BG65239B1 - Полиморфни кристалинни форми на целекоксиб - Google Patents

Полиморфни кристалинни форми на целекоксиб Download PDF

Info

Publication number
BG65239B1
BG65239B1 BG105808A BG10580801A BG65239B1 BG 65239 B1 BG65239 B1 BG 65239B1 BG 105808 A BG105808 A BG 105808A BG 10580801 A BG10580801 A BG 10580801A BG 65239 B1 BG65239 B1 BG 65239B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
celecoxib
cyclooxygenase
compositions
celecoxib form
present
Prior art date
Application number
BG105808A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105808A (bg
Inventor
Leonard Ferro
Patricia Miyake
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2000/032760 external-priority patent/WO2001042222A1/en
Priority claimed from PCT/US2000/032434 external-priority patent/WO2001041760A2/en
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of BG105808A publication Critical patent/BG105808A/bg
Publication of BG65239B1 publication Critical patent/BG65239B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Съставите включват една или повече дозирани единици, които се приемат орално, като всяка от тях включва съединение, селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 със слаба водоразтворимост в терапевтичноефективни количества, при които съединението присъства под формата на твърди частици, приблизителноот 25 до 100% тегл., които са по-малки от 1 mm. Съставите са полезни за лечение или профилактика на състояния и заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, и имат предимства, когато е желан бърз терапевтичен ефект. Описват се новите кристални форми на целекоксиб – Форма I и Форма II, които притежават уникални химични и физични свойства, отнасящисе до други форми на твърдо състояние на целекоксиб и се охарактеризират чрез тяхната прахова дифрактограма с рентгенови лъчи (РХRD), с диференциалнисканиращи калориметрични термограми (DSC) и другифизични характеристики.

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, които се доставят орално, които съдържат лекарствено средство, инхибиращо циклооксигеназа-2, като активна съставка, до метод за получаване на такъв състав, до методи за лечение на заболявания медиирани от циклооксигеназа-2, включващи прилагане върху субект на такива състави, както и до използуването на такива състави при производството на лекарствени средства.
Настоящото изобретение е в областта на фармацевтичните средства, инхибиращи циклооксигеназа-2, и специфично се отнася до новите кристални форми на целекоксиб - Форма I и Форма II, до методите за получаване на тези кристални форми на целекоксиб, до фармацевтични състави, съдържащи тези кристални форми на целекоксиб, и до методи за лечение и/или профилактика на състояния медиирани от цикло-оксигеназа-2 и/или заболявания, включително състояния и заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
За много съединения има данни, че притежават терапевтично и/или профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на циклооксигеназа-2, и са описани като полезни при прилагане за лечение на или предпазване от специфични заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, или от такива заболявания по принцип. Измежду такива съединения има голям брой заместени пиразолил бензенсулфонамиди, както се посочва в US 5,760,068 на Talley et al., включително например, съединението 4-[5-(4метилфенил)-3-(трифлуорометил)-1 Н-пиразол1-ил]бензенсулфонамид, също посочен в настоящето като целекоксиб, и съединението 4-[5(3-флуоро-4-метоксифенил)-3-дифлуорометил)1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид, използувано в настоящето като деракоксиб. Целекоксиб има следната структура
Други съединения, за които са посочени данни, че имат терапевтичен и/или профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на циклооксигеназа-2, са заместен изоксазолил бензенсулфонамиди, както се посочва в US 5,633,272 на Talley et al., включително например, съединението 4-[5-метил-3-фенилизоксазол)-4ил]бензен-профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на сулфонамид, също посочен в настоящето като валдекоксиб, който притежава следната структура
Други съединения, за които има съобщестния за терапевтичен и/или профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на циклооксигеназа-2 са заместени (метилсулфонил)фенил фуранони, както е описано в US 5,474,995 на Ducharme et al., включително например, съединението 3-фенил-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он, също посочен в настоящето като рофекоксиб, което притежава следната структура
US 5,981,576 на Belley et al., описва други серии на (метилсулфонил)фенил фуранони, за които е известно, че са полезни като инихибитори на циклооксигеназа-2, включително 3(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он и 3-(1цикропропилокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсулфонил)фенил] -5Н-фупан-2-он.
ЕР No 0 863134 описва съединението 2(3,5 -дифлуорофенил)-3 - [4-(метилсулфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, за което се твърди, че се използва като инхибитопр на циклооксигеназа-2.
Във WO 1999/055380 се описва, между другото, съединение, притежаващо следната структура
за което се твърди, че се използува като инхибитор на циклооксигеназа-2.
Много съединения, селективни инхибитори на цикло-оксигеназа-2, включително целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб са хидрофобни и имат малка разтворимост във вода. Това е представяло практически трудности при получаването от такива съединения на лекарствени форми за орално прилагане, особено когато се желае или е необходим бърз терапевтичен ефект.
За илюстрация, лекарствената форма на целекоксиб за ефективно орално прилагане върху субект е било досега усложнено от уникалните физични и химични свойства на целекоксиб, особено неговата ниска разтворимост, както и фактори, свързани с неговата кристална структура, включително кохезионност, нисък обем на плътност и ниска способност за пресоване. Целекоксиб обикновено е неразтворим във водна среда. Неприведеният в лекарствена форма целекоксиб не се разтваря лесно, нито се диспергира за бързо абсорбиране в гастроинтестиналния тракт, когато се прилага орално, например под формата на капсули. Освен това, неприведеният в лекарствена форма целекоксиб, който има кристална морфология, която има склонност да образува дълги свързани игли, характерно се стопява в монолитна маса, при пресоване в таблетиращ поансон. Даже когато е размесен с други вещества, кристалите на целекоксиба имат склонност да се отделят от другите вещества и да се агломерират заедно по време на смесването на състава, което води до неравномерно размесен състав, съдържащ нежелателно големи агрегати на целекоксиб. Поради тази причина е трудно да се получи фармацевтичен състав, съдържащ целекоксиб, който да притежава желаната еднородност на сместа. Освен това се появяват и проблеми с манипулирането по време на получаването на фармацевтични състави, включващи целекоксиб. Например, ниската плътност в насипно състояние на целекоксиба го прави трудно обработваем за малките количества, необходими по време на получаването на лекарствените форми на фармацевтичните състави. Съответно, съществува необходимост от разрешаване на многобройни проблеми, свързани с получаването на подходящи фармацевтични състави и дозирани форми, включващи целекоксиб, особено прилаганите през устата единични дози за еднократно приложение.
По-общо, съществува необходимост от лекарствена форма за орално прилагане на лекарствени средства, инхибиращи циклооксигеназа2, с ниска водоразтворимост, включително целекоксиб, като тези лекарствени форми притежават една или повече от следните характеристики, отнасящи се до състави на целекоксиб не приведени в лекарствени форма:
(1) подобрена разтворимосто (2) по-късо време на разпадане(дезинтегриране)о (3) по-късо време на разтварянео (4) намалена разпрашимост на таблеткитео (5) увеличена здравина на таблеткитео (6) подобрена умокряемосто (7) подобрена способност за пресованео (8) подобрени свойства на текливост на течните и особено на твърдите съставно (9) подобрена физична стабилност на завършените съставно (10) намален размер на таблетките или капсулитео (11) подобрена еднородност на сместао (12) подобрена еднородност на единичната доза за еднократно приложениео (13) подобрен контрол на вариациите на теглото по време на капсулирането и/или таблетиранетоо (14) увеличена плътност на гранулите за мокро гранулирани съставно (15) намалена необходимост от вода при мокро гранулиранео (16) намалено време на мокро гранулиране;и (17) намалено време за сушене за мокро гранулираните смеси.
Освен това, съществува специална необходимост от лекарствени форми от инхибитори на циклооксигеназа-2 за орално прилагане, с ниска водоразтворимост, включително целекоксиб, като такива лекарствени форми доставят по-бърз терапевтичен ефект отколкото съответните неприведени в лекарствена форма лекарствени средства или известни лекарствени форми на тези лекарствени средства. Бързият терапевтичен ефект се свързва с фармакокинетичните параметри, като висока максимална концентрация на лекарственото средство в кръвния серум (С^) и кратко време от оралното прилагане до достигането на такава максимална концентрация в кръвния серум (T.J, съществува специална необходимост при лекарствените форми за орално прилагане на инхибиращи циклооксигеназа-2 лекарствени средства с ниска водоразтворимост, включително целекоксиб, като такива лекарствени форми предоставят по-голям Сшах и/или по-ранен Т1пах, отколкото съответните неприведсни в лекарствена форма лекарства или известни лекарствени форми на тези лекарства.
Както се посочва в настоящето по-долу, лечение със селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, включително целекоксиб, е показано или потенциално показано при много широк обхват от състояния и заболявания медиирани от циклооксигеназа-2. От полза е да се предоставят лекарствени форми, които проявяват фармакокинетика, в съгласие с бързото действие на терапевтичния ефект, по-специално за лечение на остри заболявания, когато се желае бързо отстраняване на болката или на други симптоми.
Такива лекарствени форми биха представлявали значителен напредък при лечението на състояния и заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2.
Лекарствените средства, инхибиращи циклооксигеназа-2, включително целекоксиб, които са с ниска водоразтворимост, по-удобно се привеждат в лекарствена форма на твърди частици. Отделните или първичните частици на лекарственото средство могат да бъдат диспергирани в течна среда, както и в лекарствена форма под формата на суспензия, или могат да се агрегират, за да образуват вторични частици или гранули, които могат да бъдат инкапсулирани, за да предоставят капсулна дозирана форма за еднократно приложение, или да са пресовани, или да се отлеят, за да се осигури таблетна дозирана форма за еднократно приложение.
От предшестващото състояние на техниката са известни и се използуват многобройни методи за получаване на лекарствени форми, които да притежават размер на първичните частици в желаните граници, или да притежават желан среден размер на частиците, или да притежават разпределение на частиците, охарактеризирано чрез параметър като D90, който се дефинира в настоящето като линейна мярка на диаметъра, която има такива стойности, че 90% обемни, от частиците в лекарствената форма, при най-големия размер на частиците, да са по-малки от този диаметър. За практически цели се използува по-често определянето на D90, на основата на 90% тегловно, вместо обемно.
В съгласие с предходни публикации, термините “микрочастици” и “наночастици” са дефинирани в настоящето така както в US 5,384,124 на Courteille et al., и да се отнасят до частици с диаметър съответно между 1 mm и 2000 mm, и диаметър под 1 mm (1000 nm). Изготвянето на микрочастици и наночастици, съгласно US 5,384,124 “се използува по принцип за забавяне на разтварянето на активните съставки”. Въпреки това, US 5,145,684 на Liversidge et al., описва състави от наночастици, за които се твърди, че доставят “неочаквано висока биодостьпност” на лекарствените средства, по-конкретно на лекарства, притежаващи ниска разтворимост в течна среда, като вода. Публикация на международна заявка No WO 1993/025190 предоставя фармакокинетични данни от изследване на плъх, които показват по-висока явна скорост на абсорбция при орално прилагане на наночастици (среден размер на частиците 140-300 nm), отколкото при орално прилагане на дисперсия от микрочастици (размер на частиците в границите на 20 - 30 mm) на напроксен.
Известни са голям брой методи за получаване на състави на терапевтични средства с наночастици. Характерно, тези методи използуват механични начини, като смилане или натрошаване, за намаляване размера на частиците до нанообхват (по-малки от 1 mm), или да се утаят от разтвора частиците с наноразмери. Илюстративни методи са описани в следващите отделни литературни справкиЮБ 4,826,689 на Violanto & Fischer, горепосоченият US 5,145,684 на Liversidge et al., US 5,298,262 на Na & Rajagopalan, US 5,302,401 на Liversidge et al., US
5.336.507 на Na & Rajagopalan, US 5,340,564 на illig & Sarpotdar, US 5,346,702 на Na & Rajagopalan, US 5,352,459 на Hollister et al., US 5,354,560 на Lovrecich, горе-посоченият US 5,384,124 на Courteille et al., US 5,429,824 на June, US 5,510,118 на Bosch et al., US 5,518,738 на Eickhoff et al., US 5,503,723 на Ruddy & Eickhoff, US 5,534,270 на De Castro, US
5.536.508 на Canal et al., US 5,552,160 на Liversidge et al., US 5,560,931 на Eickhoff et al.,
US 5,560,932 на Bagchi et al., US 5,565,188 на Wong et al., US 5,569,448 на Wong et al., US 5,571,536 на Eickhoff et al., US 5,573,783 на Desieno & Stetsko, US 5,580,579 на Ruddy et al., US 5,585,108 на Ruddy et al., US 5,587,143 на Wong, US 5,591,456 на Franson & Snyder,US 5,662,883 на Bagchi et al., US 5,665,331 на Bagchi et al., US 5,718,919 на Ruddy & Roberts, US 5,747,001 на Wiedman et al., публикация на международна заявка No WO 1993/025190, публикация на международна заявка WO 1996/024336, публикация на международна заявка No 1998/ 035666.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящето изобретение, слабо водоразтворимо във вода съединение, селективно инхибиращо цикло-оксигеназа-2, като целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, осигурява по-бързо действие на терапевтичния ефект, ако при орално прилагане на състав, съдържащ съединението, съединението прояви фармакокинетични параметри, водещи до по-голяма максимална концентрация в кръвния серум (Сгаах) и/или по-кратко време след оралното приемане за достигането на такава максимум (Ттах). Смята се, че по-голяма максимална концентрация (С^) и/или по-кратко време (Т^) се получават чрез намаляване размера на твърдите частици, включващи съединението, така че една съществена тегловна част от частиците са по-малки от 1 mm в диаметър, при най-дългите размери на частиците. Без да се свързва с теория, смята се, че по-голямата (С^) и/или по-краткото (Т. J са резултат от по-бързо разтваряне на съединението, когато се намали размера на частиците до под 1 mm.
В съответствие с това, сега се предоставя фармацевтичен състав, съдържащ една или повече орално доставяни единици дози за еднократно приложение, всяка от които съдържа съединение с ниска водоразтворимост, селективно инхибиращо циклооксигеназа-2, в терапевтично ефективно количество, при което съединението присъствува под формата на твърда частици с D90 размер на частиците от приблизително 0,01 до приблизително 200 mm, като съществена тегловна част от частиците са по-малки от 1 mm, за да се осигури значително по-висока (Сшах) и/или значително по-кратко (1^) при сравняване с иначе подобен състав, в който по същество почти всички частици са с дължина над 1 mm.
Предоставя се, също така, фармацевтичен състав, съдържащ една или повече орално приложими единици дози за еднократно приложение, всяка от които съдържа съединение с ниска водоразтворимост, селективно инхибиращо цикло-оксигеназа-2, в терапевтично ефективно количество, при което съединението присъства под формата на твърди частици с D90 размер на частиците от приблизително 0,01 до приблизително 200 mm, и където приблизително 25% до 100% тегло на частиците са по-малки от 1 mm.
Единиците дози за еднократно приложение, съдържащи съединението, могат да се под формата на дискретни твърди артикули, като таблетки, пилюли, твърди или меки капсули, таблетки за смучене (ромбчета), пликчета с прахове, или пастили; алтернативно, съставът може да е под формата на по същество хомогенна теклива маса, като твърдо вещество от частички или гранули, или течна суспензия, от която се отделя измерима единична доза за еднократно приложение.
Предоставя се, също така, метод за лечение на медицинско състояние или заболяване при субект, при който е показано лечение с инхибитор на циклооксигеназа-2, който се състои в орално прилагане на една или повече единици дози за еднократно приложение от състава на изобретението, един или два пъти на ден. Един такъв метод е особено полезен, когато медицинското състояние или заболяване е придружено от остра болка.
Настоящето изобретение също така включва нова твърда форма на целекоксиб, целекоксиб Форма I. Настоящето изобретение включва, освен това, друга форма на целекоксиб в твърдо състояние, целекоксиб Форма II. Всяка от тези нови форми на твърдо състояние включва разтворени кристални форми, неразтворени и нехидратирани кристални форми. Тези нови форми на целекоксиб, описани в настоящето изобретение, притежават едно или повече от гореописаните предимства на химични и/или физични свойства, отнасящи се до други форми на твърдо състояние, описани в настоящето или описани в литературата.
Друг вариант за изпълнение на настоящо то изобретение включва нова кристална форма на целекоксиб. Например, един вариант за изпълнение на настоящето изобретение включва целекоксиб Форма I на кристална форма на целекоксиб, за предпочитане кристална форма, притежаваща прахова дифракгограма с рентгенови лъчи с пикове на 5,5, 5,7, 7,2 и 16,6 градуса две тита.
При един друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя фармацевтичен състав, включващ терапевтично ефикасно количество от целекоксиб Форма I на кристална форма на целекоксиб, и поне един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредител.
При друг вариант за изпълнение, настоящето изобретение предоставя метод за лечение, или за предпазване от състояние, или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 при субект, като методът се състои в прилагане върху субекта на терапевтично ефективно количество от целекоксиб Форма I
При друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който се състои в изкристализирате на целекоксиб из смес, съдържаща целекоксиб и разтворител, при което изкристализирането се провежда при температура, близка до температурата на енантиотропно превръщане на целекоксиб Форма I, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
При един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на кристална форма на целекоксиб, който метод включва загряване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
При друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, при което методът се състои в смилане или натрошаване на целекоксиб Форма III, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
При друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод, който включва смилане или натрошаване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
При друг вариант за изпълнение, насто6 ящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който метод се състои в стопяване на целекоксиб Форма II, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
При друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който метод се състои в стопяване на целекоксиб Форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
При един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който метод се състои в изпаряване на разтворителя от разтвора на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение включва нова кристална форма на целекоксиб. Например, един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение включва целекоксиб Форма II от кристална форма на целекоксиб, за предпочитане кристална форма, притежаваща прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи с пикове на 10,3,13,8, или 17,7 градуса две тита.
При един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от кристалната форма на най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредител.
При друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение се предоставя метод за лечение или за предпазване от състояние или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 при субект, като методът включва прилагане върху субекта на терапевтично ефективно количество на целекоксиб форма П.
При един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, включващ изкристализиране на целекоксиб из смес, съдържаща целекоксиб и разтворител, при което изкристализирането се провежда при температура над температурата на енантиотропното превръщане на целекоксиб Форма II, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.
При още един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на кристална форма на целекоксиб, при което методът включва загряване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.
При друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма И, като методът включва смилане или натрошаване на целекоксиб Форма III, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, като методът се състои в смилане, или натрошаване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.
При един друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, при което методът се състои в стопяване на целекоксиб Форма I, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.
При един друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, при което методът се състои в стопяване на целекоксиб Форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма I, и целекоксиб Форма II.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма I, и целекоксиб Форма III.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма II, и целекоксиб Форма III.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма I, целекоксиб Форма II, и целекоксиб Форма III.
Тук по-долу ще се изяснят и ще бъдат подчертани други характеристики на настоящото изобретение.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 показва сравнение на експери ментални PXRD модели между целекоксиб Форма I, (фигура 1а), смес на целекоксиб Форма II и целекоксиб Форма III, (фигура 1Ь), и целекоксиб Форма Ш (фигура 1с).
Фигура 2 показва сравнение на IR спектри на целекоксиб Форма I, смес на целекоксиб Форма I и целекоксиб Форма III, и целекоксиб Форма III.
Фигура 3 показва сравнение на DSC термограми, сканирани при 0,5°C/min за отделни Форми с лежащите отгоре (ендотермите слизат надолу).
Описание на предпочитаните варианти за изпълнение
Терминът “селективен инхибитор на циклооксигеназа-2” или “съединение селективен инхибитор на циклооксигеназа-2”, използувани в настоящото, означават съединение, което инхибира циклооксигеназа-2 до терапевтично полезна степен, като същевременно причинява подчертано по-слабо инхибиране на циклооксигеназа2, отколкото конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (NSAIDs).
Терминът “слабо водоразтворим” или “със слаба разтворимост във вода”, като се има предвид селективния инхибитор на циклооксигеназа2, означават в настоящето разтворимост в дестилирана вода при 25 °C, по-ниска от приблизително 10 g/Ι, за предпочитане по-ниска от приблизително 1 g/1.
Терминът “орално прилагане” в настоящото означава всяка форма на доставяне на терапевтично средство или негов състав върху субект, при което средството или съставът се поставя в устата на субекта, когато средството или съставът са, или не са, за гълтане. Следователно, “орално прилагане” включва устно и подезично, така както и езофагиално прилагане. Абсорбирането на средството може да се състои в която и да е част или части на стомашно-чревния тракт, включително устата, хранопровода, стомаха, дуоденума, илеума и дебелото черво.
Терминът “доставен през устата” означава в настоящото подходящ за орално прилагане.
“Субект”, използуван в настоящото описание, върху който терапевтично средство или негов състав може да се прилага, включва пациенти хора без разлика от пола и възрастта, и включва също така, което и да е животно, раз лично от човек, по-специално домашни животни, или животни компаньони, като илюстрация котка, куче или кон.
Терминът “единица доза за еднократно приложение” означава тук част от фармацевтичен състав, която съдържа едно количество от терапевтичното средство, в настоящия случай селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, подходяща за еднократно орално прилагане за доставка на терапевтичен ефект. Характерно, една единица доза за еднократно приложение, или малко множество (до приблизително 4) единици дози за еднократно приложение, осигурява едно достатъчно количество от средството, за постигане на желания ефект.
Терминът “присъстващо в твърди частици” се прилага към съединението, селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, включващо в настоящето състави, при които твърдите частици се състоят предимно от съединението, и съставите, в които твърдите частици включват съединението в хомогенна смес с една или повече други съставки. Тези други съставки могат да включват едно или повече терапевтични средства, различни от съединението - селективен инхибитор на цикло-оксигеназа-2 и/или един или повече фармацевтично приемливи инертни пълнители.
Терминът “инертен пълнител” означава в настоящото което и да е вещество, самото то не е терапевтично средство, използувано като носител или вехикулум за доставка на терапевтично средство върху субект, или прибавено към фармацевтичен състав за подобряване на неговите свойства за боравене или съхранение, или за да позволи, или да улесни образуването на единици дози за еднократно приложение на състава в дискретен продукт, като капсула или таблетка, подходящи за орално прилагане. Инертните пълнители могат да включват, за илюстриране, но без да се ограничават от, разредители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, адхезивни средства, омокрящи средства, омазняващи средства, средства за приплъзване, вещества добавяни за да маскират или да противодействат на неприятния вкус или мирис, средства, подобряващи вкуса, багрила, аромати, и вещества, прибавяни за да се подобри външния вид на състава.
Терминът “хомогенен по същество”, по отношение на фармацевтичен състав, който включва няколко съставки, означава, че съставките са достатъчно добре смесени, така че да не присъстват отделни съставки като дискретни слоеве, и да не образуват концентрационни градиенти в състава.
Терминът “чистота” означава химичната чистота на целекоксиб, съгласно конвенционално ВЕТХ изследване.
Терминът “фазова чистота” означава чистотата на твърдото вещество целекоксиб, като се има предвид определената кристална, или аморфна форма на целекоксиба, както е определена чрез аналитичните методи на инфрачервена спектроскопия, описани тук.
Терминът “температурата на енантиотропно превръщане” означава температурата, при която протичат термодинамично стабилни полиморфни промени от една форма в друга. Например, за два полиморфа, Форма А и Форма В, под температурата на енантиотропно превръщане, Формата А може да е термодинамично стабилна форма, но над тази температура Формата В може да е термодинамично стабилната форма.
Нови фармацевтични състави, съгласно настоящото изобретение включват една или повече орално доставени единици дози за еднократно приложение. Всяка единица доза за еднократно приложение съдържа селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстиране целекоксиб, в терапевтично ефективно количество, което за предпочитане е от приблизително 10 mg до приблизително 1000 mg.
Ще бъде ясно, че терапевтично ефективно количество на селективния инхибитор на циклооксигеназа-2 за субекта зависи, между другото, от телесното тегло на субекта. Когато инхибиторът на циклооксигеназа-2 е целекоксиб, а субектът е дете, или малко животно (например, куче), например, едно количество целекоксиб, едно относително ниско количество в предпочитаните граници от приблизително 10 mg до приблизително 1000 mg, е вероятно да достави концентрация в кръвния серум, в съгласие с терапевтичната ефективност. Когато субектът е възрастен човек, или голямо животно (например, кон), постигането на такава концентрация на целекоксиб в кръвния серум е вероятно да изисква единици дози за еднократно приложение, съдържащи относително по-големи количества целекоксиб.
Типични единици дози за еднократно приложение в състава на изобретението съдържат приблизително 10,20,25,37,5,50,75,100,125, 150,175,200,250,300,350 или 400 mg инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб. За един възрастен човек, терапевтично ефективно количество целекоксиб за единица доза за еднократно приложение в един състав от настоящото изобретение е характерно приблизително от 50 mg до приблизително 400 mg. Специално предпочитаните количества целекоксиб за единици дози за еднократно приложение е приблизително от 100 mg до приблизително 200 mg, например приблизително 100 mg или приблизително 200 mg.
Съставите на настоящото изобретение съдържат селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, самостоятелно или в хомогенна смес с един или повече инертни пълнители, под формата на наночастички, т.е, под формата на твърди частици с диаметър по-малък от 1 mm в най-дългия си размер на частиците.
Ефектите на фармакокинетични свойства за намаляване размера на частиците от границите на микрочастици (по-голям от 1 mm диаметър) до границите на наночастички, обикновено е непрадсказуем за което и да е определено лекарствено средство или клас лекарствени средства. Съгласно настоящето изобретение, селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 с ниска водоразтворимост, съставите с наночастички проявяват по-висок С и/или по-късо Т , отколкото съставите с микрочастички. При един вариант за изпълнение, следователно, тегловния процент на частиците, които са наночастици, е достатъчен да предостави съществено по-висок С iiax и/или по същество по-кратко Ттах, при сравнение със състав за сравнение, в който по същество всички частици са по-големи от 1 mm. За предпочитане, съставът на посочения вариант за изпълнение има достатъчен тегловен процент на наночастици за доставяне на съществено по-късо Т^, и още по-предпочитано, достатъчен тегловен процент на наночастици за да осигури и двете, доставяне на съществено по-висока Сшах, и съществено по-късо Тшах, спрямо състава за сравнителния.
Когато се прилага орално върху гладуващ възрастен човек, 100 mg единици дози за еднократно приложение за предпочитане проявяват Ттах, приблизително под 90 min, по-предпочитано под приблизително 60 минути и най-предпочитано под приблизително 45 min, а най-малко от приблизително 100 ng/ml, по-предпочитано поне 200 ng/ml. Характерно, съставът на изобретението предоставя концентрация на селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 в кръвния серум от най-малко приблизително 50 ng/ml за 30 min след оралното приемане;като предпочитаните състави достигат една такава концентрация само за 15 min. Това ранно покачване на концентрацията в кръвния серум се предполага, че е свързано с бързото начало на терапевтичния ефект, постигнат от съставите на настоящето изобретение.
При един друг вариант за изпълнение на изобретението, селективният инхибитор на циклооксигеназа-2, илюстриран с целекоксиб, присъства под формата на твърди частици, притежаващи D90 размер на частиците от приблизително 0,01 до приблизително 200 mm, при което около 25% до 100% тегло от частиците са наночастици. Когато тегловният процент на наночастиците е относително нисък, например, около 25% до приблизително 50%, за предпочитане D90 размер на частиците е приблизително 0,001 до приблизително 100 mm, по-предпочитано приблизително 0,01 до приблизително 75 mm, а още по-предпочитано приблизително 0,01 до приблизително 40 mm, а даже по-предпочитано приблизително 0,01 до приблизително 25 mm. Размерът на частиците може да варира непрекъснато между границите на наночастичките и границите на микрочастичките, или съставът може да има бимодално или мултимодално разпределение на размера на частиците, с един комплект от частици, които притежават D90 размер на частиците по-малък от 1 mm, и друга група частици, които притежават D90 размери на частиците съществено по-големи от 1 mm. Обикновено се предпочита най-малко приблизително 50% тегловни, и по-специално предпочитано най-малко приблизително 75% тегловни от частиците да са наночастици. При един вариант за изпълнение, всички частици са помалки от 1 mm, т.е., тегловният процент на наночастиците е 100%, или близко до 100%.
Първоначално, частиците, генерирани например чрез смилане или натрошаване, или чрез утаяване из разтвор, могат да се агломерират за да образуват вторични агрегатни частици. Терминът “размер на частица”, както се използва в настоящето, се отнася до размер, по дължината, на първични частици, ако контекста не диктува друго значение.
Като се разглежда единствено съставката на състава съгласно изобретението, която е под формата на наночастички, средният размер е за предпочитане приблизително от 0,1 до приблизително 0,8 mm (приблизително от 100 до приблизително 800 mm), по-предпочитано приблизително от 0,15 до приблизително 0,6 mm (приблизително от 150 до приблизително 600 mm), и за предпочитане приблизително от 0,2 до приблизително 0,4 mm (приблизително от 200 до приблизително 400 mm). Селективният инхибитор на циклооксигена-за-2, илюстриран с целекоксиб, може да е в кристална форма, или в аморфна форма в наночастиците. Методите за изготвяне на наночастици, които изискват смилане или натрошаване, характерно предоставят лекарственото средство в кристална форма, при което методите, които изискват утаяване из разтвор, характерно предоставят лекарственото средство в аморфна форма.
Съставите на изобретението включват селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 с ниска водоразтворимост, например целекоксиб, при желание заедно с един или повече инертни пълнители, избрани измежду разредители, дезинтегратори, свързващи средства, омокрящи средства и омазняващи средства. При един вариант за изпълнение, наночастиците, съдържащи селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, притежават модифициращо повърхността средство, абсорбирано върху повърхността. При един друг вариант за изпълнение, наночастиците, съдържащи селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, са включени в матрикс, образуван от полимер. За предпочитане, поне един от инертните пълнители е водоразтворим разредител или омо!фящо средство. Едно такова водоразтворимо средство или омокрящо средство помага при диспергирането и разтварянето на наночастиците, съдържащи инхибитора на циклооксигеназа-2, когато се храносмила състав на изобретението. За предпочитане присъстват и двете - и водоразтворим разредител, и омокрящо средство.
Състав на изобретението може да представлява съществено хомогенна теклива маса, като такава под формата на частички, или гранулирано твърдо вещество, или може да бъде под формата на дискретни продукти, като капсули или таблетки, като всяка една съдържа единица доза за еднократно приложение. В един състав, който е съществено хомогенна теклива маса, ед иниците дози за еднократно приложение могат да се отстраняват и да се измерват, при използуване на подходящо устройство за измерване на обема, като лъжица, или чаша. Подходяща съществено хомогенна теклива маса включва, но без да се ограничава до, прахове и гранули. Алтернативно, текливата маса може да е суспенсия, включваща инхибитор на циклооксигеназа-2 в твърда фаза на частици, диспергирана в течна фаза, за предпочитане водна фаза. Поне една част от фазата на частичките е от наночастици. За да е благоприятно, вероятно е при приготвянето на такава суспенсия да се използва омокрящо средство, като полисорбат 80, или други подобни. Суспензия може да се получи чрез диспергиране на инхибитор на циклооксигеназа-2 под формата на наночастички, или отчасти като наночастички, в течна фаза;алтернативно, инхибиторътна циклооксигеназа-2, за илюстрация целекоксиб, може да се утаи из разтвора в разтворител, като алкохол, за предпочитане етанол. Водната фаза за предпочитане включва подобряващи вкусовите качества вихикулуми, като вода, сироп или плодов сок, например ябълков сок.
Съставите на настоящото изобретение са полезни за лечението, или при предотвратяването на голяма гама заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2. Разглежданите настоящи с ставиви са полезни за, но без да се ограничават до, лечение на възпалителни процеси в субект, като аналгетични средства, например, при лечението на болка и главоболие, и като антипиретично средство при лечението на треска. Например, такива състави са полезни за лечение на артритни заболявания, включително, но без да се ограничава до, ревматоиден артрит, спондалоартропатии, подагричен атриц остеоартрит, системен еритематозен лупус, и младежки артрит. Такива състави са полезни, също така, за лечение на астма, бронхит, менструални крампи, преждевременно раждане, тендонит, бурсит, алергичен неврит, инфекция с цитомегаловирус, апоптоза, включително индуцирана otHIV апоптоза, ломбаго, заболяване на черния дроб, включително хепатит, свързани с кожата състояния, като псориазис, екзема, акне, UV увреждане, изгаряне и дерматит, и следоперативно възпаление, включително след офталмологична операция, като операция на катаракт или рефрактивна операция. Разглежданите състави са полезни за лечение на стомашно-чревни състояния, като възпалителна болест на червата, болест на Crohn, гастрит, синдром на раздразнителни черва, и язвен колит. Разглежданите състави са полезни за лечение на възпаление при такива болести, като мигренозно главоболие, нодозен периартерит, тироидит, апластична анемия, болест на Hodgkin, склеродома, ревматична треска, диабет тип I, заболяване на невромускулния синапсис, включително миастения гравис, болест на бялото вещество, включително мултиплена склероза, саркоидоза, нефротичен синдром, синдром на Behcet, полимиозит, гингивит, нефрит, свръхчувствителност, отичане вследствие нараняване, включително мозъчен оток, исхемия на миокарда, и други подобни. Разглежданите състави са полезни за лечение на офталмологични заболявания, като ретинит, конюкгивит, ретиноптия, увеит, зрителна фотофобия, и остро нараняване на очната тъкън. Разглежданите състави са полезни за лечение на белодробно възпаление и циститна фиброза, както и при резорбция на костно вещество, като асоциираното с остеопороза. Разглежданите състави са полезни за лечение на някои заболявания в централната нервна система, като деменция на кората, включително болестта на Alzheimer, невродегенерация, и нараняване на централната нервна система, резултат от удар, исхемия и травми. Терминът “лечение” в настоящия контекст включва тотално, или частично инхибиране на деменция, болестта на Alzheimer, васкуларна деменция, мултиинфарктна деменция, пресенилна деменция, алкохолна деменция и сенилна деменция.
Съставите на изобретението са изключително полезни като противовъзпалителни средства, както и за лечение на артрит, с допълнителното предимство, че са със значително по-малко болезнени странични ефекти, отколкото съставите на конвенционалните противовъзпалител ни лекарствени средства под формата на наночастички (NSAIDs).
Разглежданите състави са полезни за лечение на алергичен риниг, синдром на респираторен дистрес, ендотоксинов шок синдром, и чернодробно заболяване. Разглежданите състави са полезни за лечение на болка, включително, но без да се ограничават до, постоперативна болка, зъбобол, мускулна болка, и болка в резултат на рак.
Разглежданите състави са полезни за, но без да се ограничават до, лечение и предпазване от причинени от възпаление сърдечносъдови заболявания при субект. Такива състави са полезни за лечение и предпазване от съдови заболявания, болести на коронарната артерия, аневризма, съдово отхвърляне, артериосклероза, атеросклероза, включително атеросклероза на сърдечен трансплантант, инфаркт на миокарда, емболия, удар, тромбоза, включително венозна тромбоза, ангина, включително нестабилна ангина, коронарно тромбоцитно възпаление, възпаление, индуцирано от бактерии, включително възпаление, индуцирано от Хламидии, възпаление, индуцирано от вируси, и възпаление, асоциирано с хирургични процедури, като съдово присаждане, включително операция за байпас на коронарната артерия, процедури за реваскуларизиране, включително ангиопластика, поставяне на stent, и артериаектомия, или други инвазивни процедури, включващи артерии, вени и капиляри. Такива състави са полезни за, но без да се ограничават до, лечение в субект на заболявания, свързани с ангиогенезата. Съставите на изобретението могат да се прилагат на субект, страдащ от инхибиране на ангиогенезата. Такива състави са полезни за лечение на неоплазия, включително метастази;офталмологични състояния, като отхвърляне на присадена роговица, очна неоваскуларизация, неоваскуларизация на ретината, включително неоваскуларизация след нараняване или инфекция, диабетна ретинопатия, разграждне на макулата, ретролентална фиброплазия и неоваскуларна глаукома;язвена болест, като стомашна язва;патологични, но незлокачествени състояния, като хемангиома, включително инфантилна хемангиома, ангиофиброма на назофаринкса и аваскуларна некроза на костите;както и заболявания в женската репродуктивна система, като ендометрит.
Разглежданите състави са полезни за предпазване или лечение на доброкачествени и злокачествени тумори/неоплазия, включително рак, като колоректален рак, рак на мозъка, епителна клетъчно-производна неоплазия (епителна карцинома), като карцином на базалните клетки, аденокарцином, стомашно-чревен рак, като рак на устните, рак на устата, рак на хранопровода, рак на тънките черва и рак на стомаха, рак на дебелото черво, рак на черния дроб, рак на пикочния мехур, рак на панкреаса, рак на яйчниците, рак на сервикса, рак на белите дробове, рак на гърдата и кожен рак, като рак на сквамозните клетки и рак на базалните клетки, рак на простатата, карцином на бъбречните клетки, и други известни видове рак, които засягат епителните клетки в цялото тяло, Неоплазмите, за които съединенията на изобретението се разглеждат като изключително полезни, представляват стомашно-чревен рак, хранопровод на Barrett, рак на черния дроб, рак на пикочния мехур, рак на панкреаса, рак на яйчниците, рак на простатата, рак на сервикса, рак на белите дробове, рак на гърдата и рак на кожата, като рак на сквамозните клетки и рак на базалните клетки. Съставите на изобретението могат, също така, да се използуват за лечение на фиброза, вследствие на лъчева терапия. Тези състави могат да се използуват за лечение на субекти, притежаващи аденоматозни полипи, включително тези, които имат наследствени аденоматозни полипи (FAP). Допълнително, такива състави могат да се използуват за предотвратяване на образуването на полипи при пациенти с риск от FAP.
Съставите от настоящето изобретение имат противовъзпалителни, антиперигични и аналгични свойства, подобни на или надвишаващи тези на съставите на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства. Разглежданите състави също така инхибират индицираните от хормоните контракции на матката и притежават силно противораково действие, но с намалена способност за индуциране на някои от страничните ефекти, основаващи се на механизмите на конвенционалните NSAIDs. Поспециално, съставите на изобретението притежават намалена сила за гастроинтестиналната токсичност и гастроинтестиналното дразнене, включително язви и кървене на горния гастро интестинален тракт, намалена сила за бъбречните странични ефекти, като намаление на бъбречната функция, водещо до задържане на течности и изостряне на повишено кръвно налягане, намалено действие върху времето на кървене, включително инхибиране действието на тромбоцитите, и възможност за по-малка способност за индуциране на атаки от астма при асматичните субектите, чувствителни към аспирин, в сравнение със състави на конвенционални NSAIDSs.
Разглежданите състави са полезни за облекчаването на болки, треска и възпаление при различни състояния, включително ревматична треска, симптоми, асоциирани с инфлуенца или други вирусни инфекции, простуда, болки в долната част на гърба и врата, дисменореа, главоболие, зъбобол, дисторзия и навяхване, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративно заболяване на ставите (остеопороза), подагра и анкилозна спондилаза, бурсит, изгаряне, и наранявания, в следствие на хирургическа намеса и зъболекарски процедури. Освен това, разглежданите състави инхибират клетъчните неопластични трансформации и растежа на метастази на тумори, и следователно могат да се използуват при лечението на рак, като рак на дебелото черво. Разглежданите състави са полезни, също така, за лечение на и/или за предпазване от пролиферативни заболявания, медиирани от циклооксигеназа, които могат да се получат при диабетна ретинопатия и туморен ангиогенезис.
Разглежданите състави инхибират простаноид-индуцираните контракции на гладката мускулатура, чрез предпазване от синтез на контрактилни простаноиди, и следователно могат да се използуват при лечението на дисменорея, преждевременно раждане, астма и заболявания, свързани с еозинофилите. Те могат, също така, да са от полза при лечението на болеста на Alzheimer, за намаляване на загубата на костно вещество, по-специално при жени след периода на менопаузата (т.е., лечение на остеопорозата), и за лечение на глаукома.
Благодарение на тяхната висока активност за инхибиране на циклооксигеназа-2 (СОХ-2), и/или на тяхната специфичност за инхибиране на циклооксигеназа-2 пред циклооксигеназа-1 (СОХ-1), съставите на изобретението са полез ни като алтернатива на конвенционалните NSAIDSs, по-специално, ногата такива NSAIDSs са противопоказани, например при пациенти с пегпична язва, гастрит, местен ентерит, язвен колит, дивертикули или с рецидивираща история на гастроинтестинални увреждания;гастроинтестинален кръвоизлив, нарушение на коагулирането, включително анемия, като хипопротромбинемия, хемофилия или други кръвоизливни проблеми;заболявания на бъбреците;или пациенти преди операция или пациенти, приемащи антикоагуланти. Кратко описание на същинската полза от инхибитори на циклооксигеназа-2 е посочено в статията на John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216,1994, и статията в Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp. 502-512, 1994.
Предпочитаното използуване на фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение е за лечение на ревматоиден артрит и остеопороза, обикновенно за контролиране на болка (най-вече срещу болки след операция в устата, при болки след обща операция, ортопедични постоперативни болки, и остри избухвания на остеопороза), лечението на болеста на Alzheimer, и химиопревенция на рак на дебелото черво.
Благодарение на бързото начало на терапевтичния ефект, проявен от съставите на изобретението, тези състави притежават определени предимства над предходните състави от инхибитори на циклооксигеназа-2 за лечение на остри заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, по-специално за облекчаване на болката.
Настоящите състави могат да бъдат използувани в комбинирани терапии с, измежду други, опиоиди и други аналгетици, включително наркотични аналгетици, Ми рецептор антагонисти, Капа рецептор антагонисти, ненаркотични (т.е., без привикване) аналгетици, инхибитори на извличането на монамин, средства регулиращи аденозина, производни на канабидоида, антагонист на вещество Р, антагонисти на рецептора на неврокинин-1 и блокери на натриевия канал. Предпочитани комбинационни терапии включват използуване на съставите от изобретението със съединения, избрани измежду морфин, меперидин, кодеин, пентазоцин, бупрен-орфин, буторфанол, дезоцин, мептазинол, хидрокодон, окси-кодон, метадон, DuP-747, динорфин А, енадолин, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI204448, ацетаминофен (парацетамол), пропоксифен, Е-4018, филенадол, мирфентанил, амитриптилин, DuP-631, GP-531, акадезин, ΑΚΙ-1,ΑΚΙ-2, GP-1683, GP-3269,4030W92, трамадол рацемат и изолирани (+) и (-) енантиомери, АХС-3742, SNX-111, ADL2-1294, СТ-3, и СР-99994.
Единица доза за еднократно приложение, съдържаща определено количество инхибитор на циклооксигеназа-2, например целекоксиб, може да бъде избрана така, че да отговаря на каквато и да е честота на прилагане, използвана за достигане на желаната дневна доза. Дневната доза и честотата на прилагане, и следователно избора на подходяща единица доза за еднократно приложение зависи от многобройни фактори, включително възраст, тегло, пол и медицинско състояние на субекта, както и естеството и сериозността на състоянието или заболяването, и поради това може да варира в много широки граници.
В случая с целекоксиб, режимът на прилагане един път дневно или два пъти дневно за доставяне на необходимата дневна доза целекоксиб проявява подобрена ефикасност, в сравнение с други режими на прилагане, за съставите на настоящето изобретение. В съответствие с това, за осигуряване на терапевтично или профилактично ефективно инхибиране на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, се предпочита един режим от един път дневно или два пъти дневно орално прилагане на състав от изобретението.
За лечение на ревматоиден артрит могат да се използуват състави от изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 600 mg, по-предпочитано приблизително от 175 до приблизително 400, например, 200 mg. Дозата може да е за прилагане един път дневно, два пъти дневно, три пъти дневно или повече. Например, дозата може да е от 200 mg два пъти дневно. Дневна доза целекоксиб от приблизително 1,33 до приблизително 8,00 mg/kg, телесно тегло, по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 6,67 mg/kg, телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 2,67 mg/kg телесно тегло. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Прилагането на състава от изобретението в обхват от 100 mg единици дози за еднократно приложение два пъти дневно се предпочита за повечето пациенти, но някои пациенти могат да получат подобрение от прилагането на една единица доза за еднократно приложение или от 200 mg, или две единици дози за еднократно приложение по 100 mg, два пъти дневно.
За лечението на остеоартрити могат да се използуват състави на изобретението за доставяне на дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 600 mg, по-предпочитано приблизително от 150 mg до приблизително 500 mg, още по-предпочитано, приблизително от 175 mg до приблизително 400 mg, например приблизително 200 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително
13,3 mg/kg телесно тегло, по-предпочитано приблизително от 1,33 до приблизително 8,00 mg/ kg, и още по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 6,67 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 2,67 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Предпочита се прилагането на състава съгласно изобретението в обхват на 100 mg единици дози за еднократно приложение два пъти дневно или на 200 mg единици дози за еднократно приложение, или две единици дози за еднократно приложение по 100 mg един път дневно.
За лечение на болестта на Alzheimer могат да се използуват състави от изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 800 mg, по-предпочитано приблизително от 175 до приблизително 400, например, 400 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително 13,3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане приблизително от 1,33 до приблизително 10,67 mg/kg телесно тегло, по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 8,00 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Прилагането на състава съгласно изобретението в обхват от 200 mg единица доза за еднократно приложение, или 100 mg единица доза за еднократно приложение два пъти дневно се предпочита за повечето пациенти.
За лечение на рак, могат да се използуват състави от изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 800 mg, по-предпочитано приблизително от 150 до приблизително 600, и по-предпочитано приблизително от 175 до приблизително 400, например, 400 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително 13,3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане приблизително от
1.33 до приблизително 10,67 mg/kg, и по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 8,00 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително
5.33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Прилагането на състава от изобретението в обхват от 200 mg единица доза за еднократно приложение или две единици дози за еднократно приложение по 100 mg, два пъти дневно се предпочита за повечето пациенти.
За облекчаване на болка могат да се използуват състави съгласно изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 600 mg, по-предпочитано приблизително от 150 до приблизително 500, и попредпочитано, от 175 mg до приблизително 400, например 200 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително 13,3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане приблизително от 1,33 до приблизително 8,00 mg/kg, по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 6,67 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 2,67 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден. Предпочита се прилагането на състава от изобретението в обхват от 5 0 mg единици дози за еднократно приложение четири пъти дневно, една единица доза за еднократно приложение от 100 mg, или две единици дози за еднократно приложение по 50 mg два пъти дневно или една 200 mg единица доза за еднократно приложение, две единици дози за еднократно приложение по 100 mg, или четири единици дози за еднократно приложение по 50 mg един път дневно.
Най-общо, съставът съгласно изобретението за предпочитане се прилага при доза и честота, подходящи да доставят една средна концентрация в кръвния серум на целекоксиб от приблизително 100 ng/mi в субект, през един период от време приблизително 24 часа след прилагането.
Докато количеството целекоксиб в съставите съгласно изобретението за предпочитане е в границите, описани в настоящото, съставът може, също така, да е полезен за прилагане при едно количество целекоксиб, попадащо извън описаните граници. За други селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, подходящите дози могат да се избират при справка с патентната литература, цитирана в настоящето.
Наночастиците, включващи или състоящи се предимно от съединение със слаба водоразтворимост, което е селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, като целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, могат да се получат съгласно който и да е метод, прилаган преди това при производството на други слабо водоразтворими лекарствени средства под формата на наночастици. Подходящи методи, без никакви ограничения, са описани илюстративно за такива други лекарствени средства в долуописаните US 4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,510,118, 5,518,738, 5,503,723, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456,
5,662,883, 5,665,331, 5,718,919 и 5,747,001, и горе цитираните публикации на международни заявки No WO 1993/025190, WO 1996/024336 и WO 1998/035666, части от описанието на които е включено в настоящото за справка. Обикновеният специалист в областта на техниката лесно ще адаптира описаните в тях методи за получаването на слабо водоразтворим селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, например целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, под наночастична форма.
Използуваните в състава инертни пълнители могат да бъдат твърди или течни, или и двете. Съставът съдържа, за предпочитане, приблизително 1%, по-предпочитано приблизително 30% до приблизително 80% тегловно от селективния инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб. Състави на изобретението, които съдържат инертни пълнители могат да се получат по каквато и да е добре известна във фармацията техника, което включва размесване на инертния пълнител с лекарственото средство или терапевтичното средство, с изключение на това, че в настоящия случай лекарственото средство или терапевтичното средство, а имено селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, поне отчасти се получава, по желание, заедно с един или повече инертни пълнители, под формата на наночастички, както е посочено по-горе.
Съставът съгласно изобретението съдържа желаното количество инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстрация целекоксиб, за единица доза за еднократно приложение, и може да е под формата на, например, таблетка, пипюла, твърда или мека капсула, бонбон за смукане, хапче, разтворим прах, гранули, суспенсия, еликсир, течност, или каквато и да е друга форма, разумно приспособена за орално приложение. Един такъв състав обикновено се прави под формата на дискретни единици дози за еднократно приложение, като всяка от тях съдържа предварително определено количество инхибитор на циклооксигеназа-2, под формата на таблетки, или капсули. Тези орални форми за еднократно дозиране могат да включват, освен това, например буфериращо средство. Таблетките, пилюлите и другите подобни могат да се приготвят със или без покритие.
Състави съгласно изобретението, подходящи за прилагане нустага, или под езика включват, например, бонбони за смукане, които съдържат инхибитор на циклооксигеназа-2 във вкусна основа, като захароза, и акация, или трагант, и пастили, съдържащи инхибитора на циклооксигеназа-2 в инертна основа, като желатин или глицерин, или захароза и акация.
Течните форми за еднократно дозиране при орално приложение включват фармацевтично приемливи суспензии, сиропи, и еликсири, съдържащи инертни разредители, обикновено използувани в предшестващото състояние на техниката, като вода. Такива състави могат да включват, също така, например, омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, и подсладители, средства за подобряване на вкуса, и ароматизиращи средства.
Както бе посочено по-горе, съставите съгласно изобретението, съдържащи инертни пълнители, могат да се получат по какъвто и да е подходящ фармацевтичен метод, който включва етапа на довеждане на инхибитора на циклооксигеназа-2 поне отчасти, под формата на наночастички, в асоциация, с инертният(ите) носител (носител и). Най-общо, такива състави се получават чрез еднородно и хомогенно разбъркване на съединението, инхибиращо циклооксигеназа-2, което е частично, или изцяло под формата на наночастички (тук по-долу, понякога се посочва като “съединение под формата на наночастички”), с течен или фино нанесен разредител, или и двете, след което, ако е необходимо или е желателно, продуктът се инкапсулира или му се придава форма. Например, може да се получи таблетка чрез пресоване или стопяване на прах, или на гранули от съединение под формата на наночастички, заедно с един или повече инертни пълнители. Пресованите таблетки могат да се получат чрез пресоване, в подходящо устройство, неразпрашаващ се състав, като прах или гранули, съдържащ съединението под формата на наночастички, по желание смесено с едно или повече свързващо(и) средство(а), омазняващо(и) средство(а), инертен^) разредител(и), омокрящо(и) средство(а), и/или диспергиращо(и) средство(а). Излети таблетки могат да се направят чрез стопяване, в подходящо устройство, като съединението, което е под формата на наночастички, се овлажнява с инертен течен разредител.
Както бе отбелязано по-горе, съставите съгласно настоящето изобретение включват съединение, частично, или напълно под формата на наночастички, което е сективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстрация целекоксиб, в терапевтично или профилактично ефективни количества за единица доза за еднократно приложение, в комбинация с един, или повече фармацевтично приемливи инертни пълнители, подходящи за орално приложение. Съставите съгласно настоящето изобретение включват, за предпочитане, съединение под формата на наночастички в желаното количество, смесено с един или повече инертни пълнители, избрани от групата, състояща се от фармацевтично приемливи разредители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, адхезивни средства, омокрящи средства, омазняващи средства, и противослепващи средства. Освен това, самите наночастици могат по желание да съдържат един или повече матриксни полимери и/или повърхностно модифициращи средства, както е описано в някои от горе-цитираните литературни справки. По-предпочитано такива състави се таблетират или се капсулират за по-удобно прилагане под формата на капсули за незабавно отделяне, или таблетки.
Чрез подходящ избор и комбиниране на инертни пълнители, съставите могат да осигурят проявяване на подобрени качества, що се касае до, измежду другите свойства, на ефикасност, биодостъпност, време на прочистване, стабилност, съвместимост на целекоксиб и продукти носители, профил на разтваряне, профил на разграждане и/или друга фармакокинетика, физични и/или химични свойства. Инертните пълнители за предпочитане са водоразтворими или вододиспергируеми, и притежават омокрящи свойства за да компенсират ниската водоразтворимост и хидрофобност на инхибитора на циклооксигеназа-2. Когато съставът се приведе в лекарствена форма, във вид на таблетка, комбинацията от подбрани инертни пълнители предоставя таблетки, които могат да проявят подобрения, измежду други свойства, профил на разтваряне и профил на разграждане, твърдост, сила на разтрошаване и/или трошливост.
Съставите на изобретението, при желание, могат да включват един или повече фармацевтично приемливи разредители като инертни пълнители. Подходящите разредители включват или отделно, или комбинирано, лактоза USP;6e3водна лактоза USP, пулверизационно сушена лактоза и8Р;нишесте USP; директно пресовано нишесте; манигол USP; сорбитол; декстроза монохидрат; микрокристална целулоза NF; двуосновен калциев фосфат дихидрат NF; разредители на базата на захароза; сладкарска захар; едноосновен калциев сулфат монохидрат; калциев сулфат дихидрат NF; гранулиран калциев лактат трихидратИБ; NF дектстрати (наприемр, Emdex); Celutab; декстроза (например, Cerelose); инозитол; хидролизирани зърнени твърди частици, като Maltrons и Mor-Rex; амилоза; Rexcel; целулоза на прах (например, Elcema); калциев карбонат; глицин; бентонит; поливинилпиролидон; и други подобни. Такива разредители, ако присъстват, съставят като цяло приблизително 5% до приблизително 99%, за предпочитане приблизително 10% до приблизително 85%, и по-предпочитано приблизително 20% до приблизително 80%, от общото тегло на състава. Избраният или избраните разредители проявяват подходящи свойства на текливост, и когато са желани таблетките, на способност за пресоване.
Лактоза, или микрокристална целулоза, били по отделно, били в комбинация, са предпочитани разредители. И двата разредители са химически съвместими с целекоксиб. Използването на свръхгранулирана микрокристална целулоза (това е, когато микрокристална целулоза се прибавя към влажен гранулиран състав след етапа на сушене), може да се използва за подобряване на здравината (при таблетки), и/или времето на дезинтегриране. Лактоза, по-специално лактоза монохидрат, е особено предпочитана. Лактозата характерно осигурява състави, имащи подходяща скорост на отделяне на инхибитора на циклооксигеназа-2, стабилност, текливост при високо сгъстяване, и/или свойства на изсушаване, при относително ниска цена на разтворителя. Тя осигурява субстрат с висока плътност, който подпомага сгъстяването по време на гранулирането (когато се използва влажно гранулиране), и поради това подобрява свойствата на текливост на сместа.
Съставите съгласно изобретението по избор съдържателно, или повече дезинтегриращи средства, като инертни пълнители, по-специално за приготвянето на таблетки. Подходящите дезинтегриращи средства включват, било по отделно, било в комбинация, нишестета; натриево скорбелен гликолат; глини (такива като Veegum HV); целулози (такива като пречистена целулоза, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и карбоксиметилцелулоза); алгинати; предварително желирани царевични нишестета (такива като National 1551 и National 1550); crospovidone USP NF; и смоли (такива като агар, инфузорна пръст, зърна от рожков, Кагауа, пектин, и трагакант). Дезинтегриращи средства могат да се прибавят в който и да е подходящ етап, по време на получаването на състава, поспециално преди гранулирането, или по време на етапа на прибавянето на омазняващите средства, преди пресоването. Такива дезинтегриращи средства, ако присъствуват, съставляват общо около 0,2 % до около 30 %, за предпочитане около 0,2 % до около 10 %, и по-за предпочитане около 0,2 % до около 5 %, от общото тегло на състава.
Натриева кроскарамелоза е предпочитано дезинтегриращо средство за таблетки, или дезинтегриращо средство за капсули, и, ако присъствува, за предпочитане съставлява около 0,2 % до около 10 %, по-за предпочитане около 0,2 % до около 6 %, и още по-за предпочитане около 0,2 % до около 5 %, от общото тегло на състава. Натриевата кроскарамелоза придава превъзходни вътрегрануларни дезинтеграционни способности на съставите съгласно настоящето изобретение.
Съставите съгласно изобретението по избор съдържат едно, или повече фармацевтично приемливи свързващи средства, или слепващи средства, като инертни пълнители, по-специално при приготовляването на таблетките. Такива свързващи средства и слепващи средства за предпочитане придават достатъчна кохезия на праховете, които трябва да се преработят в таблетки, за да позволят нормални технологични операции, такива като оразмеряване, омазняване, пресоване, и опаковане, но също така позволяват на таблетките да се дезинтегрират, и съставът да се абсорбира след храносмилане. Подходящите свързващи и слепващи средства включват, било по отделно, било в комбинация, акация; трагакант; захароза; желатин; глюкоза; нишесте; целулозни продукти, такива като, но без да се ограничават от метилцелулоза и натриева карбоксиметилцелулоза (например, Тилоза); алгинова киселина и соли на алгиновата киселина; магнезиево алуминиев силикат; полиетилен гликол; инфузорна пръст; полизахаридни киселини; бентонити; поливинилпиролидон; полиметакрилати; хидроксипропилметилцелулоза (НРМС); хидроксипропилцелулоза (Klucel); етилцелулоза (Ethocel); предварително желирано нишесте (такива като National 1551 и National 1550). Такива свързващи и/или слепващи средства, ако присъствуват, съставляват общо около 0,5 % до около 25 %, за предпочитане около 0,75 % до около 15 %, и по-за предпочитане около 1 % до около 10 %, от общото тегло на състава.
Поливинилпиролидон е предпочитано свързващо средство, използувано за придаване кохезионни свойства на праховата смес на инхибитора на циклооксигеназа-2, и други инертни пълнители за гранулиране. Поливинилпиролидонът, ако присъствува, за предпочитане съставлява около 0,5 % до около 10 %, по-за предпочитане около 0, 5 % до около 7 %, и още поза предпочитане около 0,5 % до около 5 %, от общото тегло на състава. Поливинилпиролидон с вискозитет до приблизително 20 cPs може да се използува, въпреки че се предпочита вискозитет от порядъка на около 6 cPs, или по-нисък, по-специално от порядъка на около 3 cPs, или по-нисък. Поливинилпиролидонът осигурява кохезионност на праховата смес, и улеснява необходимото слепване, за да се образуват гранули, по време на влажно гранулиране.
Съединенията, инхибитори на циклооксигеназа-2, използвани съгласно настоящето изобретение, по-специално целекоксиб, са много неразтворими във водни разтвори. Като се има пред вид това, съставите съгласно изобретението по избор, но за предпочитане съдържат едно, или повече фармацевтично приемливи омокрящи средства като инертни пълнители. Такива омокрящи средства за предпочитане се избират да поддържат инхибитора на циклооксигеназа-2 в тясна асоциация с вода, условие, за което се смята, че подобрява относителната биопригодност на състава. Подходящите омокрящи средства включват, било по отделно, било в комбинация, олеинова киселина; глицерил моностеарат; сорбитан моноолеат; сорбитан монолаурат; триетаноламин олеат; полиоксиетилен сорбитан моноолеат; полиоксиетилен сорбитан монолаурат; натриев лаурат; и натриев лаурил сулфат. Омокрящи средства, които са анионни повърхностно активни вещества, са за предпочитане. Такива омокрящи средства, ако присъствуват, съставляват общо около 0,25 % до около 15 %, за предпочитане около 0,4 % до около 10 %, и по-за предпочитане около 0,5 % до около 5 %, от общото тегло на състава.
Натриев лаурил сулфат е предпочитано омокрящо средство. Натриев лаурил сулфат, ако присъства, съставлява около 0,25 % до около 7 %, по-за предпочитане около 0,4 % до около 6 %, и по-за предпочитане около 0,5 % до около 5 %, от общото тегло на състава.
Съставите съгласно изобретението по избор съдържат едно, или повече фармацевтично приемливи омазняващи средства, и/или плъзгащи средства като инертни пълнители. Подходящите омазняващи средства, и/или плъзгащи средства включват, било по отделно, било в комбинация, глицерил бехапат (Compritol 888); стеарати (магнезий, калций и натрий); стеаринова киселина; хидрогенирани растителни масла (например, Стеротекс); талк; восъци; Stearowet; борна киселина; натриев бензоат; натриев ацетат; натриев фумарат; натриев хлорид; DL-левцин; полиетилен гликоли (например, Carbowax 4000 и Carbowax 6000); натриев олеат; натриев лаурил сулфат; и мегнезиев лаурил сулфат. Такива омазняващи средства, ако присъствуват, съставлява общо около 0,1 % до около 10 %, за предпочитане около 0, 2 % до около 8 %, и поза предпочитане около 0,25 % до около 5 %, от общото тегло на състава.
Магнезиев стеарат е предпочитано омазняващо средство, използвано, например, за намаляване на триенето между оборудването и гранулираната смеска, по време на пресоването на лекарствени средства под формата на таблетки.
Други инертни пълнители (такива като противоприлепвагци средства, оцветители, подобряващи вкуса средства, подсладители и консервиращи средства) са познати в областта на фармацевтичната техника, и могат да бъдат включени в съставите съгласно изобретението. Например, железен оксид може да се прибави към състава, за да придаде жълт цвят.
Съгласно един вариант за изпълнение на настоящето изобретението, съставът е под формата на капсули, или таблетки от единица доза за еднократно приложение, и съдържа частично, или изцяло под формата на наночастици селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, в желаното количество, заедно със свързващо средство. Такива състави за предпочитане съдържат още един, или повече инертни пълнители, избрани от групата, състояща се от фармацевтично приемливи разредители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, омокрящи средства и омазняващи средства. Попредпочитано, съставът съдържа един, или повече инертни пълнители, избрани от групата, състояща се от лактоза, натриев лаурил сулфат, поливинилпиролидон, натриева кроскарамелоза, магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Още по-предпочитано, съставът съдържа лактоза монохидрат, и натриева кроскарамелоза. Още по-предпочитано, съставът съдържа още един, или повече от продуктите носители - натриев лаурил сулфат, магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.
Въпреки че капсули и таблетки със състав съгласно изобретението от единица доза за еднократно приложение могат да се получат, например, чрез директно капсулиране, или чрез директно пресоване, те за предпочитане се подлагат на мокро гранулиране преди да бъдат капсулирани, или пресовани. Мокрото гранулиране, освен другите ефекти, уплътнява смлените състави, получени с подобрени свойства на текливост, подобрени характеристики на пресоване, и по-лесно измерване, или тегловно разпределение на съставите за капсулиране, или таблетиране. Вторичният размер на частичките, получен от гранулирането (тоест, размер на гранулите) не е тясно критичен, като той е важен само, ако средният размер на гранулите за предпочитане е такъв, че да позволи удобно манипулиране и технологично преработване, и, за таблетките, да позволи образуването на смес, която е в състояние да се пресова директно, която да образува фармацевтично приемливи таблетки.
Желаните плътности в опаковка и в насипно състояние на гранулите са обикновено около 0,3 g/ml до около 1,0 g/ml.
Инертните пълнители за съставите за капсули и таблетки съгласно изобретението за предпочитане се избират така, че да осигурят време за дезинтегриране по-малко от приблизително 30 min, за предпочитане приблизително 25 mim или по-малко, по-предпочитано приблизително 20 min, или по-малко, и още по-предпочитано приблизително 15 min, или по-малко.
За лекарствените форми под формата на таблетки, цялата смес в количество, достатъчно, за да направи еднородна партидата на таблетките, се под лага на таблетиране в конвенционална мащабна апаратура за правене на таблетки при нормално налягане на пресоването (например, прилагане на сила от порядъка на около 1 kN до около 50 KN в характерна пресформа за правене на таблетки). Която и да е твърдост на таблетките, подходяща по отношение на манипулирането, производството, съхраняването и смилането и усвояването, може да се използува. За 100 mg таблетки, твърдостта за предпочитане е най-малко 4 кР, по-предпочитано най-малко 5 кР, и още по-предпочитано най-малко 6 кР. За 200 mg таблетки, твърдостта за предпочитане е най-малко 7 кР, по-предпочигано най-малко 9 кР, и още по-предпочитано най-малко 11 кР. Сместа, обаче, не трябва да се пресова до такава степен, тъй като в резултат на това ще има трудност при осъществяването на хидратирането, когато е изложена на действието на стомашните сокове. За лекарствените форми под формата на таблетки, крехко стта на таблетките за предпочитане е помалка от около 1,0 %, по-предпочитано по-малко от около 0,8 %, и още по-предпочитано помалко от около 0,5 % в стандартен тест.
Настоящето изобретение също така се отнася до терапевтичен метод за лечение на състояние, или заболяване, при което е показано лечение с инхибитор на циклооксигеназа-2, като методът се състои в орално приложение на една, или повече единици дози за еднократно приложение от състав съгласно изобретението върху субекта, който се нуждае от това. Режимът на дозиране за предотвратяване, за да се даде облекчение, или да се подобри състоянието, или заболяването, за предпочитане съответствува на еднократен дневен прием, или на двукратни дневни приеми за лечение, обсъдени по-горе, но може да се модифицира, в зависимост от различни фактори. Те включват вида, възрастта, теглото, пола, хранителния режим, и медицинското състояние на субекта, както и природата на заболяването, и колко тежко е заболяването. Така че, актуално използуваният режим на дозиране може да варира в широки граници, и поради това може да се отклонява от предпочитаните ре жими на дозиране, посочени по-горе.
Първоначалното лечение на субект, страдащ от болестно състояние, или заболяване, при което е показано лечение с инхибитор на циклооксигеназа-2, може да започне с единици дози за еднократно приложение, посочени по-горе. Лечението обикновено продължава според необходимостта, за период от няколко седмици, до няколко месеци, или години, през което време болестното състояние, или заболяване може да бъде конролирано, или да бъде елиминирано. Субектите, провеждащи лечение със състав съгласно изобретението, могат да бъдат рутинно контролирани посредством който и да е от методите, добре познати в областта на техниката, за да се определи ефективността на лечението. Продължителният анализ на такива данни позволява модифициране на режима на лечение по време на терапията, така че оптимално ефективни количества от инхибитор на циклооксигеназа-2 да се прилагат във всеки момент от времето, и така, че продължителността на лечението може да се определи доста добре. По този начин, режим на лечение/схема на дозиране може рационално да се модифицира по време на курса на лечение по такъв начин, че да се приложи най-малкото количество от инхибитор на циклооксигеназа-2, показващо задоволителна ефективност, и по такъв начин, че приложението да продължи само толкова дълго, колкото е необходимо, за успешно лечение на болестното състояние, или заболяване.
Настоящето изобретение също така се отнася до методи за получаване на състави, съдържащи слабо разтворим във вода селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, частично, или изцяло под формата на наночастички, съгласно изобретението. По-специално, изобретението се отнася до методи за получаване на такива състави под формата на дискретни единици дози за еднократно приложение таблетки, или капсули, така че всяка таблетка, или капсула съдържа количество от инхибитор на циклооксигеназа-2, достатъчно да осигури бързо начало на терапевтичния ефект, както е описано по-горе тук, и за предпочитане продължителен терапевтичния ефект в продължение на 12 до 24 часа. Всяка таблетка, или капсула за предпочитане съдържа приблизително от 50 mg до около 200 mg, например, приблизително от 50 mg до около 100 mg, или около 200 mg от инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб. Съгласно настоящето изобретение, могат да се използват методи на мокро гранулиране, сухо гранулиране, или директно пресоване, или капсулиране, за получаването на таблетки, или на капсули, съдържащи състави съгласно изобретението.
Мокрото гранулиране е предпочитан метод за получаване на фармацевтични състави съгласно настоящото изобретение. При метода на мокрото гранулиране каквато и да е порция от инхибитор на циклооксигеназа-2, която не се включва под формата на наночастички (при желание, заедно с един, или повече продукти носители първоначално се смила, или се натрошава до желаната степен на размера на частичките, по-голям от 1 mm. Обаче, могат да се използуват различни конвенционални мелници, или раздробяващи машини, ударна мелница, такава като овалваща мелница за лекарства осигурява подобрена еднородност на сместа на крайния състав, в сравнение с другите видове мелници. Изстудяването на продукта, който трябва да се смели, например, използване на течен азот, може да е необходимо по време на смилането, за да се избегне загряването на инхибитора на циклооксигеназа-2 до нежелателна температура. Размерите на частичките Dgo по време на този етап на смилане за предпочитане се намалява до по-малко от около 25 mm.
Смленият, или натрошен инхибитор на циклооксигеназа-2, след това се смесва с желаното количество инхибитор на циклооксигеназа-2 под формата на наночастички, получен чрез който и да е метод, познат в областта на техниката, както е посочено тук по-горе, за да се осигури частично, или цялостно привеждане на съединението, което е инхибитор на циклооксигеназа-2, под формата на наночастички (“съединение под форма на наночастички”).
Едновременно с това, или след това, съединение под форма на наночастички се смесва, например в апаратура с висок модул смес/ гранулатор, планетарен смесителен апарат, двубарабанен смесител, или сигма смесител, с един, или повече инертни пълнители, включително инертни пълнители, които са смлени заедно с целекоксиб, или присъствуват под формата на наночастици, за да се получи суха прахообраз на смес. Характерно, съединението под форма на наночастички се смесва с един, или повече разредигел(и), дезинтегриращо(и) средство(а) и/ или свързващо(и) средство(а), и, при желание, с едно, или повече омокрящо(и) средство(а) в този етап, но алтернативно целият, или част от един, или повече от инертните пълнители може да се прибави в по-късен етап. Например, при лекарствените форми под формата на таблетки, когато се използува натриева кроскарамелоза като дезинтегриращо средство, е установено, че прибавянето на част от натриевата кроскарамелоза по време на етапа на смесването (осигуряващ интрагрануларна натриева кроскарамелоза), и прибавянето на останалата част след етапа на ушене, обсъден по-долу (осигуряващ екстрагрануларна натриева кроскарамелоза), може да подобри дезинтегрирането на получените таблетки. При тази ситуация, за предпочитане около 60 % до около 75 % от натриева кроскарамелоза се прибавя интрагрануларно, и около 25 % до около 40 % от натриева кроскарамелоза се прибавя екстрагрануларно. По подобен начин, за лекарствените форми под формата на таблетки, е установено, че прибавянето на микрокристална целулоза след етапа на сушене по-долу (екстрагрануларна микрокристална целулоза) може да подобри способността за пресоване на гранулите, и твърдостта на таблетките, получени от гранулите.
Този етап на смесване на метода за предпочитане се състои в смесване на съединение под форма на наночастички, лактоза, поливинилпиролидон, и натриева кроскарамелоза. Установено е, че време на смесване, толкова кратко, като 3 min може да осигури суха прахова смес, имаща достатъчно еднородно разпределение на инхибитори на циклооксигеназа-2.
След това към сухата прахова смес се прибавя вода, за предпочитане пречистена вода, и сместа се размесва в продължение на още един допълнителен период от време, за да се образува мокро гранулирана смес. За предпочитане се използува омокрящо средство, и то за предпочитане най-напред се поставя във вода, и се разбърква най-малко в продължение на 15 min, за предпочитане най-малко в продължение на 20 min преди да се прибави водата към сухата прахообразна смес. Водата може да се прибави към сместа наведнъж, постепенно за определен пе риод от време, или на няколко порции за определен период от време. Водата за предпочитане се прибавя постепенно за определен период от време. Алтернативно, омокрящото средство може да се прибави към сухата прахообразна смес, и след това водата да се прибави към получената смеска. Предпочита се още един допълнителен период от време за размесване, след като е завършило прибавянето на водата, за да се гарантира еднородното разпределение на водата в сместа.
Мокро гранулираната смес за предпочитане след това се подлага на мокро смилане, например, със скринингова мелница, за да се отстранят агломерати на продукта, които се оформят като вторичен продукт при операцията на мокрото смилане. Ако не се отстранят, тези агломерати ще удължат следващата операция на сушене в кипящ слой, и ще намалят промяната в зависимост от контрола на влажността.
Мокро гранулираната, или мокро смляната смес след това се суши, например, в сушилня, или в сушилня в кипящ слой, за да се образуват сухи гранули. При желание, мокро гранулираната смес може да се екструдира, или да се сферодизира преди сушенето. За процеса на сушене, условията, такива като входящата температурата на въздуха и времето на сушене се регулират, за да се постигне желаната съдържима влага на сухите гранули. Може да е желателно да се комбинират две, или повече секции на гранулиране за този етап на сушене, и следващите етапи на метода.
При необходимост, големината на сухите гранули след това се редуцира при получаването за пресоване, или капсулиране. Може да се използува конвенционална апаратура за редуциране размера на частичките, такава като осцилатори, или импактна мелница (такава като мелница на Fitz).
Слабо намаляване на размера на гранулите е наблюдавано, при удължаване на времето на размесване при смеси, съдържащи по-малко количество вода. Съществува хипотеза, че където концентрацията на водата е съвсем ниска, за пълното активиране на свързващото средство, кохезионните сили между основните частички в гранулите са недостатъчни, за да превъзмогнат силите на разделяне, генерирани от размесващите лопатки, и се появява по-скоро износване на раз мерът на частичките, вместо нарастване. Обратното, увеличаването на количеството на водата за пълното активиране на свързващото средство, предоставя кохезионни сили между основните частички в гранулите, които да превъзмогнат силите на разделяне, генерирани от размесващите лопатки, и се появява по-скоро нарастване, отколкото износване на размерът на частичките, колкото е по-дълъго времето на размесване и/или скоростта на прибавянето на водата. Вариацията на номера на ситото за мокро смилане е с тенденцията да има по-голямо ударно съпротивление на размера на гранулите, отколкото вариацията на скоростта на захранването и/или скоростта на смилането.
След това сухите гранули се поставят в подходящ смесителен апарат, такъв като двубарабанен смесител, и при желание се прибавя омазняващо средство (такова като магнезиев стеарат), и каквито и да са допълнителни продукти като носители (такива като свръхгранулирана микрокристална целулоза и/или свръхгранулирана натриева кроскарамелоза в някои лекарствени форми като таблетки), за да се образува крайната смес. Установено е, че когато разредителите включват микрокристална целулоза, прибавянето на част от микрокристалната целулоза по време на този етап, съществено повишава способността за пресоване на гранулите, и здравината на таблетките. Обаче, повишаването на количеството на магнезиевия стеарат над приблизително 1 % до приблизително 2 % има тенденцията да намалява здравината на таблетките, и да повишава трошливостга и времето на разграждане.
Тази крайна разбъркана смес след това се капсулира (или, ако трябва да се правят таблетки, се пресова във вид на таблетки с желаното тегло и здравина, използувайки подходящият комплект от апаратура). Могат да се използуват конвенционални техники на пресоване и на капсулиране, познати на специалистите в областта на техниката. Подходящи резултати за капсулите се получават, когато се използува височина на слоя в границите на от около 20 mm до около 60 mm, плътността на пълнежа в границите на от около 0 mm до около 5 mm, и скорости от около 60,000 капсули на час, до около 130,000 капсули на час. Образуването на слъг може да се сведе до минимум, или да се елиминира, като се използува по-ниска плътност на пълнежа, при която може да се упражнява контрол на теглото на капсулата. Когато се желае получаването на таблетки с покритие, могат да се използуват конвенционални техники за покриване, познати на специалистите в областта на техниката.
Това комбиниране на отделни операции води до получаването на гранули, които са еднородни по отношение на инхибигора на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, съдържащ се в нивото на единица доза за еднократно приложение, което лесно се дезингегрира, което се флуидизира с достатъчна леснота, така че вариация в теглото може лесно да се контролира по време на пълненето на капсулите, или таблетките, и които са достатъчно плътни в насипно състояние, така че дозирането може да протече в селективна апаратура, и отделни дози да се напълнят в специални матрици за капсули, или таблетки.
Настоящето изобретение се отнася също така до използването на състави съгласно изобретението за получаването на лекарствени средства, използувани при лечението и/или профилактиката на състояния и заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, по-специално такива състояния и заболявания, при които е желателно, или належащо бързото постигане на терапевтичен ефект.
Настоящето изобретение обхваща също така нова твърда форма на целекоксиб, целекоксиб форма I. Настоящото изобретение обхваща също така друга твърда форма на целекоксиб, целекоксиб форма II. Всяка една от тези нови твърди форми включва солватирани кристални форми, несолватирани и нехидратирани кристални форми. Тези нови твърди форми на целекоксиб, описани в настоящето описание притежават едно, или повече от описаните по-горе поблагоприятни химически и/или физически свойства, в сравнение с другите твърди форми, описани тук, или описани където и да е в литературата.
Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма съдържа целекоксиб форма I. Без да се ограничава изобретението, смята се, че целекоксиб форма I има по-висока разтворимост и по-голяма скорост на разтваряне, от колкото форма III, понеже форма III е тер модинамично по-стабилна, от колкото форма I, и понеже форма III има по-ниска свободна енергия, отколкото форма I. Голямата скорост на разтваряне е полезна, повишаването на скоростта на разтваряне на лекарството характерно повишава неговата биоприложимост.
Целекоксиб форма I е кристална форма на целекоксиб, имаща прахова дифракгограма с рьонтгенови лъчи с пикове при около 5,5, 5,7,
7,2 и 16,6 градуса две тита. Целекоксиб форма I има прахова дифракгограма с рьнггенови лъчи в основни линии, както е показано в горната крива на фигура 1а. Целекоксиб форма I има точка на топене от порядъка на около 162,5 °C, за предпочитане около 163 °C, за предпочитане около 162,8°С. Целекоксиб форма I има максимум на сканираща калориметрична ендотерма при около 163,3°С, когато е сканиран при 0,5°C/min, както е на фигура 3. Целекоксиб форма I се характеризира с IR спектър, показан на фигура 2, с пик между приблизително 3250 и 3260 cm1, и друг между приблизително 3350 и 3360 cm’1, за предпочитане пиковете са при приблизително 3256 cm1 и 3356 cm1, съответно. Твърдата форма съгласно настоящето изобретение има фазова чистота от най-малко около 5 % целекоксиб форма I, за предпочитане най-малко около 10 % целекоксиб форма I, по за предпочитане най-малко около 25 % целекоксиб форма I, още по-за предпочитане най-малко около 50 % целекоксиб форма I, още по за предпочитане най-малко около 75 % целекоксиб форма I, още по-за предпочитане най-малко около 90 % целекоксиб форма I, и още по за предпочитане имащ в основни линии фазово чиста форма на целекоксиб форма I.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, осигурява се фармацевтичен състав, който съдържа терапевтично-ефективно количество от твърда форма на целекоксиб, и най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство, или разредител, където твърдата форма на целекоксиб съд ържа наймалко 2 % от целекоксиб форма I, и за предпочитане 10 % целекоксиб форма I, или по-за предпочитане 50 % целекоксиб форма I, а още по-за предпочитане 98 % целекоксиб форма I. Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма на целекоксиб доминиращо е целекоксиб форма I.
Съгласно още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение, описва се метод за лечение, или за предотвратяване на състояние, или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 в даден субект, който метод се състои в приложение върху субекта на терапевтично-ефективно количество от целекоксиб форма
I. За предпочитане, медиираното от циклооксигеназа-2 състояние, или заболяване, което трябва да се лекува, е болка, възпаление, артрит, туморен растеж, метастази, или наследствена аденоматозна полипоза.
Друг вариант за изпълнение на изобретението, е метод за получаване на целекоксиб форма I, който метод се състои в изкристализиране на целекоксиб форма I из смес от целекоксиб и разтворител, като изкристализирането протича при температура над енантиотропната температура на превръщане на целекоксиб форма I. Преди изкристализирането на целекоксиб форма I, разтворителят може да се захрани със зародишни кристали на целекоксиб форма I, което води до получаването на целекоксиб форма I с най-малко 5 тегловни процента фазова чистота, за предпочитане най-малко около 10 тегловни процента фазова чистота, по-за предпочитане най-малко около 25 тегловни процента фазова чистота, още по-за предпочитано най-малко около 50 тегловни процента фазова чистота, и най-за предпочитане най-малко около 90 тегловни процента фазова чистота.
Настоящото изобретение се отнася също така до получаването на кристална форма на целекоксиб, като методът се състои в нагряване на солват на целекоксиб, при което се получава целекоксиб форма I. Солватът може да се нагрява, например, до температура от порядъка на около 50°С до около 160°С, за предпочитане до температура от порядъка на около 150°С, по-за предпочитане до температура от порядъка на около 140°С, още по-за предпочитане до температура от порядъка на около 180°С до около 130°С, а още по-за предпочитане до температура от порядъка на около 85°С до около 120°С, още по-за предпочитане до температура от порядъка на около 90°С до около 110°С, и по-за предпочитане до температура от порядъка на около 100°С . Нагряването може да протече в продължение на какъвто и да е период от време, например, в продължение на повече от около 1 min, за предпо читане в продължение на повече от около 5 min, по за предпочитане в продължение на повече от около 60 min, още по-за предпочитане в продължение на около 2 h, и по-за предпочитане в продължение на 4 h, или по-продължително. Също така, този метод може да се осъществи при каквото и да е налягане, за предпочитане под атмосферното налягане. Солватът, използван съгласно настоящето изобретение, съдържа целекоксиб и разтворител. Например, разтворителят може да бъде амиден разтворител. Използуваните амидни разтворители включват
N.N-диметил-формамид, Ν,Ν-диметилацетамид,
1-метил-2-пиролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, и 1,1,3,3-тетраметил-уреа, или смес от тези разтворители. Предпочитан разтворител е 1,1,3,3 -тетраметилуреа. Друг предпочитан разтворител е 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н) -пиримидинон. Друг предпочитан разтворител е 1 -метил-2-пиролидин-он. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилацетамид.
Солватът може да се получи съгласно метод, който се състои в смесване на целекоксиб с амиден разтворител, избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, или каквато и да е смес от тези разтворители. Предпочитан разтворител е 1,1,3,3-тетраметилуреа. Друг предпочитан разтворител е 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон. Друг предпочитан разтворител е 1-метил-2пиролидинон. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилацетамид.
Настоящето изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в смилане, или раздробяване на целекоксиб форма III. Използуваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използуваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.
Настоящето изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в смилане, или раздробяване на солват на целекоксиб.
Използваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.
Друг вариант съгласно настоящото изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма II, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма I.
Друг вариант съгласно настоящето изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма I.
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в изпаряване на разтворителя от разтвора на целекоксиб. Например, разтворителят може да бъде етер и въглеводород. За предпочитане, разтворителят съдържа етил ацетат и хептан, за предпочитане в съотношение 15:85. Настоящият метод може да се осъществи при каквото и да е налягане, за предпочитане пониско от атмосферното налягане. Методът може да се осъществи в широки температурни граници, за предпочитане при около 35°С,
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма съдържа целекоксиб форма II. Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма, съдържа целекоксиб форма I. Без да се ограничава изобретението, смята се, че целекоксиб форма II има по-висока разтворимост и по-голяма скорост на разтваряне, от колкото форма III, понеже форма III е термодинамично по-стабилна, отколкото форма II, и понеже форма III има пониска свободна енергия, отколкото форма II. Голямата скорост на разтваряне е полезна, понеже повишаването на скоростта на разтваряне на лекарството характерно повишава неговата биосъвместимост. Целекоксиб форма II има прахова дифракгограма с рьонтгенови лъчи с пикове при около 10,3, 13,8, 17,7 градуса две тита. Смес от целекоксиб форма I и целекоксиб форма II има пикове, както е показано в горната крива на фигура lb. Целекоксиб форма II има точка на топене от порядъка на около 161 °C до око ло 162°С, за предпочитане около 161,5°С. Целекоксиб форма II има максимум на сканираща калориметрична ендотерма при около 162°С, когато е сканиран при 0,5°C/min. Смята се, че целекоксиб форма II има по-висока разтворимост и по-голяма скорост на разтваряне, от колкото форма III. Твърдата форма съгласно настоящето изобретение има фазова чистота от наймалко около 5 % целекоксиб форма II, за предпочитане най-малко около 10 % целекоксиб форма II, по-за предпочитане най-малко около 25 % целекоксиб форма II, още по-за предпочитане най-малко около 50 % целекоксиб форма II, още по-за предпочитане най-малко около 75 % целекоксиб форма II, още по-за предпочитане наймалко около 90 % целекоксиб форма II, и още по-за предпочитане имащ в основни линии фазово чиста форма на целекоксиб форма II.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, осигурява се фармацевтичен състав, който съдържа терапевтично-ефективно количество от твърда форма на целекоксиб, и най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство, или разредител, където твърдата форма на целекоксиб съдържа наймалко 2 % от целекоксиб форма II, и за предпочитане 10 % целекоксиб форма II, или по-за предпочитане 50 % целекоксиб форма II, а още по-за предпочитане 98 % целекоксиб форма II. Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма на целекоксиб доминиращо е целекоксиб форма II.
Съгласно още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение, описва се метод за лечение, или за предотвратяване на състояние, или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 в даден субект, който метод се състои в приложение върху субекта на терапевтично-ефективно количество от целекоксиб форма II. За предпочитане, медиираното от циклооксигеназа-2 състояние, или заболяване, което трябва да се лекува, е болка, възпаление, артрит, луморен растеж, метастази, или наследствена аденоматозна полипоза.
Друг вариант за изпълнение на изобретението, е метод за получаване на целекоксиб форма II, из смес, съдържаща целекоксиб и разтворител, като изкристализирането протича при температура над енантиотропната температура на превръщане на целекоксиб форма II, при което се получава целекоксиб форма II. Преди изкристализирането на целекоксиб форма II, разтворителят може да се захрани със зародишни кристали на целекоксиб форма II, което води до получаването на целекоксиб форма II с най-малко 5 тегловни процента фазова чистота, за предпочитане най-малко около 10% тегл. фазова чистота, по-за предпочитане най-малко около 25% тегл. фазова чистота.
Настоящето изобретение се отнася също така до получаването на кристална форма на целекоксиб, като методът се състои в нагряване на солват на целекоксиб, като методът включва нагряване на солват на целекоксиб, при което се получава целекоксиб форма II. Солватьт може да се нагрява, например, до температура от порядъка на около 50°С до около 160°С, за предпочитане до температура от порядъка на около 60°С да около 145°С, по-за предпочитане до температура от порядъка на около 70°С до около 140°С, още по-за предпочитане от порядъка на около 80°С до около 140°С, а още по за предпочитане при температура от порядъка на около 90°С до около 140°С, още по-за предпочитане при температура от порядъка на около 100°С до около 140°С, по за предпочитане при температура от порядъка на около 110°С до около 140°С, по-за предпочитане при температура от порядъка на около 120°С до около 140°С, по-за предпочитане при температура от порядъка на около 125°С до около 135°С, а по-за предпочитане при температура от порядъка на около 130°С. Нагряването може да протече в продължение на какъвто и да е подходящ период от време, например, в продължение на повече от около 1 min, за предпочитане в продължение на повече от около 5 min, по-за предпочитане в продължение на повече от около 60 min, още по-за предпочитане в продължение на около 2 h, и по-за предпочитане в продължение на 4 h, или по-продължително. Също така, този метод може да се осъществи при каквото и да е налягане, за предпочитане по-ниско от атмосферното налягане. Солватьт, използуван съгласно настоящето изобретение, съдържа целекоксиб и разтворител. Например, разтворителят може да бъде амиден разтворител. Използуваните амидни разтворители включват Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, и 1,1,3,3-теграметил уреа, или смес от тези разтворители. Предпочитан разтворител е 1,1,3,3-тетраметилуреа. Друг предпочитан разтворител е 1,3-диметил3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон. Друг предпочитан разтворител е 1-метил-2-пиролидинон. Друг предпочитан разтворител е Ν,Νдиметилформамид. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилацетамид.
Съгласно друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение, където целекоксиб форма II се получава при нагряване на солват на целекоксиб, за да се получи целекоксиб форма II, солватьт се получава посредством метод, който се състои в смесване на целекоксиб с амиден разтворител, избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3-ди-метил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, и
1,1,3,3-тетраметилуреа, или смес от тези разтворители, за предпочитане 1,1,3,3тетраметилуреа, по-за предпочитане 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, още по-за предпочитане 1-метил-2-пиролидинон, още по-за предпочитане Ν,Ν-диметилформамид, и още по-за предпочитане Ν,Ν-диметил-ацетамид.
Друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма I и целекоксиб форма II.
Още един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма I и целекоксиб форма III.
И още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма II и целекоксиб форма III.
Още един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма I, целекоксиб форма II и целекоксиб форма III.
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма И, като методът се състои в смилане, или раздробяване на целекоксиб форма II. Използуваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в смилане, или раздробяване на солват на целекоксиб. Използваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.
Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма II, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма I, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма II.
Друг вариант съгласно настоящото изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма II, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма II.
Целекоксиб форма III се получава посредством изкристализиране на целекоксиб из разтворител, съдържащ изопропанол и вода (виж например US 5,910,597).
Целекоксиб форма III има сложна диференциална сканираща калориметрична ендотерма на превръщане при стопяване. Когато се сканира при 0,5°C/min, точката на топене на целекоксиб форма III се наблюдава при около 160,8°С, последвано от прекристализиране до целекоксиб форма II, и следващо стопяване на целекоксиб форма II при около 162°С. Целекоксиб форма III е термодинамично стабилната форма на целекоксиб.
Характеристика на полиморфните кристални форми на целекоксиб
За охарактеризиране на форми I и форми II са използвани прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи (PXRD), инфрачервена абсорбционна спекгроскопия (IR), и диференциална сканираща калориметрия (DSC), така както и раманова спекгроскопия.
Прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи (PXRD) Различни кристални форми на целекоксиб могат да се анализират било с апаратура
Siemens D5000 Powder Diffractometer, било с Inel Multipupose Diffractometer. Когато се използува Siemens D5000 Powder Diffractometer, суровите данни могат да се измерят при 2-тита стойности от 2° до 50°, със степен от 0,02°, и периоди на степента от 2 s. Когато се използува Inel Multipupose Diffractometer, пробите се поставят в алуминиев държател на пробите, и суровите данни се събират за 30 min при всички стойности на две тита едновременно.
Както е илюстрирано на фигура 1, трите форми лесно се различават по PXRD. Като се използува Си източник на рьонтгенови лъчи (1,54 nm), характерните дифракции се наблюдават при 2-тита стойности от порядъка на около 5,5°, 5,7°, 7,2°, и 16,6° за целекоксиб форма I, и при около 10,3°, 13,8°, и 17,7° за целекоксиб форма П.
Температура на топене/разграждане
Температурата на топене/разграждане на не-солватираните кристални форми на целекоксиб се определят, като се използува диференциален сканиращ калориметър от вида ТА Instruments 2920 differential scanning calorimeter. Всяка една проба (1-2 mg) се поставя било в запечатана, било в незапечатана алуминиева тава, и се нагрява при 0,5°/min. Границите на температурите на топене/разграждане се определят чрез екстраполирането на началото на максимума на ендотермата топене/разграждане.
Три полиморфни форми на целекоксиб са идентифицирани. Полиморфна форма на целекоксиб форма I се стопява при около 162,8°С; целекоксиб форма II се стопява при около 161,5°С; и целекоксиб форма III се стопява при около 160,8°С; При стопяване, при целекоксиб форма III се наблюдава частично прекристализиране в целекоксиб форма II, или в целекоксиб форма I.
Три полиморфни форми и солвати на Ν,Νдиметил-ацетамид (DMA) и на Ν,Νдиметилформамид(ОМР) са идентифицирани. Физичните свойства и отличителните характеристики на новите полиморфни форми са показани в таблица 1.
Таблица 1
Форма Точка на Топене (°C) ΔΗ (J/9) Отличителни превръщания*
IR Raman PXRD (2-тита)
1 162,8 72 3256 cm1 3356 cm’1 ΝΑ 5,5°, 5,7°, 7,2° и 16,6°
| 161,5 <84 няма 712 cm’1 10,3°, 13,8° и 17,7°
III 160,8 91 — i
*Характеристични превръщания, които не се наблюдават при другите форми. **Чисти проби от целекоксиб форма II не са получени.
Диференциална сканираща калориметрия (DSC)
DSC се използува, за да се охарактеризират полиморфните форми на целекоксиб. Целекоксиб форма I е полиморфна форма с найвисока точка на топене, при 162,8°С с максимум на ендотермата при 163,3°С. Целекоксиб форма II се топи при 161,5°С и има максимум на ендотермата при 162,0°С. Наблюдава се сложно превръщане за целекоксиб форма III. Сложността на това превръщане, което се наблюдава само при малки скорости на сканиране, представлява стопяване на целекоксиб форма III, последвано от прекристализиране до целекоксиб форма II, и следващо стопяване на целекоксиб форма II. Като имаме предвид само началното ендотермично превръщане, целекоксиб форма II се топи при 160,8°С, и има максимум на ендотермата при 161,5 °C. DSC открива ниски нива на целекоксиб форма I в целекоксиб форма II.
Инфрачервена абсорбционна спектроскопия IR разграничава целекоксиб форма I от целекоксиб форма II и целекоксиб форма III, (виж фигура 2).
Без по-нататъшно усъвършенствуване, смята се, че специалистите в областта на техниката могат, ползвайки предшестващото описание, да използуват настоящето изобретение в неговата цялост. Следователно, следващите предпочи25 тани специфични варианти за изпълнение на изобретението трябва да се приемат само като илюстративни, и не са ограничаващи за останалата част от обсъждането по какъвто и да е начин
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери съдържат подробни описания на методите за получаване на кристална форма на целекоксиб форма I и целекоксиб форма II, описани в това изложение. Тези подробни описания влизат в обхвата на изобретението, и служат като примери на изобретението.
Тези подробни описания са представени единствено с илюстративна цел, и не се смятат като ограничение на обхвата на изобретението. Всички части са тегловни, а температурите са в градуси със стоградусна скала, освен в случаите, когато се посочва друго. Изходният продукт целекоксиб, използван във всеки един от следващите примери е получен съгласно U. S. 5910597.
Примери за получаване
Пример 1: Получаване на DMA солват на целекоксиб (съотношение 1:1 целекоксиб - DMA)
Метод А. В облодънна колба 4,84 g от целекоксиб се комбинира с приблизително 125 ml DMA. Разтворителят се отстранява при пониже50 но налягане и при 60°С, за предизвикване на изкристализиране. Сухите твърди продукти се събират върху филтър. Този метод получава 5 g солват 1:1. Съгласно определяне чрез TGA при 10 °C/min, разграждането започва при около 100°С с максимум при около 148°С, и обща загуба на тегло 17 %.
Метод В. В 1 1 чаша се поставят 38,2 g целекоксиб в приблизително 1000 ml DMF при разбъркване. Получения разтвор се прехвърля в 21 чаша. Прибавят се приблизително 400 ml вода, за да се предизвика изкристализиране. Кристалите се изолират чрез филтриране. Влажният добив е 5,44 g. Генерира се допълнително образуване на кристали посредством прибавяне на вода към филтрата. TGA при 10°C/min показва разграждане, започващо при около 100°С с максимум при 150°С, и с обща загуба на тегло 18 % разтворител.
Пример 2: Получаване на DMF солват на целекоксиб (съотношение 1:1 целекоксиб-DMF)
В блюдо за изкристализиране, се разтваря около 1 g целекоксиб в 50 ml DMF. Блюдото за изкристализиране, покрито с алуминиево фолио, което е перфорирано на малки дупки, се поставя в лабораторна камина, и се оставя да се изпари до сухо. При този метод се получава около 1,02 g. TGA при 10 °C/min показва две тегла загуба по време на разграждане, започващо при около 75 °C, и продължило с втори е максимум при около 156°С. Общата загуба на тегло е 13,4%.
Работни примери:
Пример 1: Общ метод за получаване на целекоксиб форма I
A. Получаване на целекоксиб форма I чрез нагряване на солват на целекоксиб
Отворен контейнер със солват на целекоксиб се нагрява в пещ при най-ниската температура, при която се наблюдава дисолватиране. Накратко, 0,3 g целекоксиб DMA се нагрява в пещ при 100°С в продължение приблизително на 48 h. PXRD на получената проба показва характеристични рефлекции, дължащи се на целекоксиб от целекоксиб форма I, така както и рефлекции на целекоксиб - DMA; TGA показва 9,6 % тегловни загуба, съсредоточена при около 147°С, показваща около 50 % конвертиране във форма I.
B. Получаване на целекоксиб форма I чрез изпаряване:
Проба с висока чистота на целекоксиб изкристализира из разтворител етил ацетат-хептан посредсдгвом изпаряване. Целекоксиб 16,03 g) се пречиства посредством препаративна течна хроматография, използувайки 15/18 (v/v) етил аце-тат/хептан и 150 mm колона (50,8 mm id) с 40 - 63 mcm силикагел. Фракциите между 270 ml и 900 ml се събират и се комбинират. Разтворителят се отстранява при около 35°С във вакуум, за да се предизвика изкристализиране, и се изпарява до сухо. При този метод се получават 8,6 g целекоксиб форма I. Кристалите са свободни от разтворител, което се определя чрез TGA, и имат PXRD от типа, показан на фигура 1 а.
С. Получаване на целекоксиб форма I чрез стопяване:
Обикновено, целекоксиб се поставя в отворен контейнер и се стопява, и след това се оставя да се охлади. По-точно, чаша, съдържаща целекоксиб се нагрява върху гореща плоча до 170°С, и целекоксиба се оставя да се стопи напълно. След това стопеният целекоксиб се излива в наблюдателно стъкло и се оставя да се охлади. Посредством DSC, сканиран при 0,5°С/ min, стопилка на форма I се наблюдава при около 163 °C. Стопилка на форма ΠΙ, и прекристализирането до форма II, и стопилка на форма II, също се наблюдава.
Пример 2: Общ метод за получаване на целекоксиб форма II
А. Получаване на целекоксиб форма II чрез нагряване на солват на целекоксиб:
1. Използуване на DMA солват.
Обикновено, отворен контейнер със солват на целекоксиб - DMA се нагрява в пещ близо до пиковата температура, при която се наблюдава дисолватиране. Накратко, в пещ при около 130°С, 0,3 g целекоксиб - DMA се нагрява в продължение приблизително на 48 h. PXRD на получената проба показва характеристични рефлекции, дължащи се на целекоксиб от целекоксиб форма II, така както и рефлекции на целекоксиб форма III; DSC при 0,5°C/min, показва единична ендотерма на топене с начало при 161,4°С, и максимум при 161,9°С; TGA не показва тегловна загуба под 200°С. Типът на праховата дифрактограма с рьонтгенови лъчи на сместа е показана на фигура lb.
2. Използване на DMF солват.
Обикновено, отворен контейнер със сол ват на целекоксиб - DMF се нагрява в пещ близо до пиковата температура, при която се наблюдава дисолватиране. Накратко, в пещ при около 130°С, приблизително 0,2 g целекоксиб - DMF се нагрява в продължение на една нощ. PXRD на получената проба показва характеристични рефлекции, дължащи се на целекоксиб от целекоксиб форма II, така както и рефлекции на целекоксиб форма III; DSC при 0,5°C/min, показва една ендотерма на топене с начало при 161,5 °C, и максимум при 161,8°С, и малко ендотермично превръщане с максимум при около 1бЗ,8°С (форма I); ТОАне показва тегловна загуба под 200°С.
B. Получаване на целекоксиб форма II от целекоксиб форма III, чрез механично конвертиране.
Обикновено, целекоксиб форма III се смила в топкова мелница. Накратко, използвайки wiggle-bug, целекоксиб форма III се раздробява при максимален интензитет за 30 s. Че получените твърди продукти са смес от форма III и форма II, се определя посредством прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи.
C. Получаване на целекоксиб форма II чрез стопяване
Целекоксиб се стопява в епруветка при 170 максимум на ендотермата при 163,3°C, използвайки маслена баня. В стопения целекоксиб се потапя тефлонова шпатула, шпатулата се отстранява, скрапира се, и сухите твърди продукти от шпатулата се събират. Изсушените твърди продукти са смес от форма II и форма Ш, както се определя посредством прахова рентгенограма. DSC при 10 %/min също показва присъствие на форма I.
Патентни претенции

Claims (19)

1. Полиморфна кристална форма на целекоксиб,имаща:
(i) прахова дифрактограма с рентгенови лъчи с пик при около 10.3, 13.8 или 17.7 градуса дветита, (й) граница на топене от около 159°С до около 164°С, (iii) максимум на диференциална сканираща калориметрична ендотерма от приблизително 160°С до приблизително 164°С.
2. Кристална форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има фазова чис тота най-малко около 75% на целекоксиб Форма II.
3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се това, че съдържа терапевтично-ефективно количество от кристална форма съгласно претенция 1 или 2 и най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредител.
4. Използване на терапевтично-ефективно количество от целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2 за получаване на лекарствено средство за лечение или за предотвратяване на състояние или заболяване медиирано от циклооксигеназа-2 в даден субект.
5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращ се това, че състоянието или заболяването е болка, възпаление, артрит, туморен растеж, метастази или наследствена аденоматозна полипоза.
6. Метод за получаване на кристална форма на целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че се състои в нагряване на солват на целекоксиб до температура от порядъка на около 50°С до около 160°С в продължение на повече от около минута, при което се получава целекоксиб Форма II.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се това, че нагряването се осъществява при налягане по-ниско от атмосферното налягане.
8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се това, че солватьт на целекоксиб съдържа целекоксиб и амиден разтворител.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се това, че амидният разтворител се избира от групата, състояща се от Ν,ΝдиметилформамидДМ-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон и 1,1,3,3тетраметилурея.
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се това, че амидният разтворител се получава посредством метод, който се състои в смесване на целекоксиб с амиден разтворител избран от групата, състояща се οτΝ,Ν-диметилформамид,М,М-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3 -диметил-3,4,5,6-тетрахидро2(1Н)-пиримидинони 1,1,3,3-тетраметилурея.
11. Твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб Форма II съгласно претенция 2 и целекоксиб Форма III.
12. Метод за получаване на целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2, харакге- 5 ризиращ се това, че методът се състои в смилане или раздробяване на целекоксиб Форма III, при което се получава целекоксиб Форма II.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се това, че смилането е мокро смилане.
14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се това, че смилането се извършва в топкова мелница.
15. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се това, че раздробяването се осъ ществява посредством разклащане.
16. Метод за получаване на целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се това, че методът се състои в смилане или раздробяване на солват на целекоксиб, при което се получава целекоксиб Форма II.
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се това, че смилането е мокро смилане.
18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се това, че смилането се извършва в топкова мелница.
19. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се това, че раздробяването се осъществява посредством разклащане.
Приложение: 3 фигури
BG105808A 1999-12-08 2001-08-09 Полиморфни кристалинни форми на целекоксиб BG65239B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032760 WO2001042222A1 (en) 1999-12-08 2000-12-01 Polymorphic crystalline forms of celecoxib
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105808A BG105808A (bg) 2002-09-30
BG65239B1 true BG65239B1 (bg) 2007-09-28

Family

ID=22617480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105808A BG65239B1 (bg) 1999-12-08 2001-08-09 Полиморфни кристалинни форми на целекоксиб

Country Status (21)

Country Link
KR (1) KR100717570B1 (bg)
CN (1) CN1216869C (bg)
AR (2) AR027897A1 (bg)
AU (1) AU2041201A (bg)
BG (1) BG65239B1 (bg)
CO (1) CO5251445A1 (bg)
CZ (1) CZ20012875A3 (bg)
EA (1) EA200401397A1 (bg)
EC (1) ECSP003807A (bg)
ES (1) ES2236011T3 (bg)
HU (1) HUP0200580A3 (bg)
MY (2) MY128971A (bg)
NZ (1) NZ529933A (bg)
OA (1) OA11831A (bg)
PE (1) PE20010911A1 (bg)
PT (2) PT1150960E (bg)
SV (1) SV2002000235A (bg)
TW (1) TWI276435B (bg)
WO (1) WO2001041536A2 (bg)
YU (1) YU57801A (bg)
ZA (2) ZA200107146B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2303452C2 (ru) * 2000-07-20 2007-07-27 Леурас Ас Применение ингибиторов сох-2 для предупреждения иммунодефицита
ATE444060T1 (de) 2001-06-22 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7078526B2 (en) 2002-05-31 2006-07-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2004041243A2 (en) * 2002-05-13 2004-05-21 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
JP2006500377A (ja) * 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003303591A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2572359C (en) * 2004-06-29 2010-08-03 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
GB0423103D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
AU2006224623A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Nycomed Gmbh Method for preventing cardiovascular diseases
CN103462920A (zh) * 2012-06-06 2013-12-25 南京亿华药业有限公司 一种口服环加氧酶-2抑制剂塞来昔布的组合物
CN103524416B (zh) * 2013-10-29 2016-08-17 湖北华世通生物医药科技有限公司 一种塞来昔布新晶型a及其制备方法
CN103539739B (zh) * 2013-10-30 2016-02-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法
CN103508958A (zh) * 2013-10-30 2014-01-15 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种塞来昔布新晶型c及其制备方法
KR101476096B1 (ko) * 2014-03-28 2014-12-24 대원제약주식회사 용해도가 향상된 쎄레콕시브의 약제학적 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5760068A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1999055380A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Pacific Northwest Cancer Foundation Nr-CAM GENE, NUCLEIC ACIDS AND NUCLEIC ACID PRODUCTS FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USES FOR TUMORS
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL185544B1 (pl) * 1995-02-13 2003-05-30 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5760068A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1999055380A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Pacific Northwest Cancer Foundation Nr-CAM GENE, NUCLEIC ACIDS AND NUCLEIC ACID PRODUCTS FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USES FOR TUMORS

Also Published As

Publication number Publication date
ES2236011T3 (es) 2005-07-16
TWI276435B (en) 2007-03-21
AR030039A1 (es) 2003-08-13
EA200401397A1 (ru) 2005-08-25
CZ20012875A3 (cs) 2002-02-13
KR100717570B1 (ko) 2007-05-15
WO2001041536A2 (en) 2001-06-14
CN1411447A (zh) 2003-04-16
SV2002000235A (es) 2002-06-13
AU2041201A (en) 2001-06-18
MY128971A (en) 2007-03-30
ECSP003807A (es) 2005-07-06
YU57801A (sh) 2005-07-19
BG105808A (bg) 2002-09-30
CO5251445A1 (es) 2003-02-28
OA11831A (en) 2005-08-23
ZA200107146B (en) 2002-08-29
HUP0200580A2 (hu) 2002-11-28
NZ529933A (en) 2005-06-24
KR20020002386A (ko) 2002-01-09
PT1150960E (pt) 2005-06-30
CN1216869C (zh) 2005-08-31
PT1150959E (pt) 2008-04-21
MY128366A (en) 2007-01-31
AR027897A1 (es) 2003-04-16
PE20010911A1 (es) 2001-09-10
HUP0200580A3 (en) 2002-12-28
ZA200107149B (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7476744B2 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
BG65239B1 (bg) Полиморфни кристалинни форми на целекоксиб
KR100501034B1 (ko) 셀레코시브 조성물
KR100664479B1 (ko) 발데콕시브 조성물