TWI276435B - Solid-state foam of celecoxib having enhanced bioavailability - Google Patents

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TWI276435B
TWI276435B TW089125991A TW89125991A TWI276435B TW I276435 B TWI276435 B TW I276435B TW 089125991 A TW089125991 A TW 089125991A TW 89125991 A TW89125991 A TW 89125991A TW I276435 B TWI276435 B TW I276435B
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TW
Taiwan
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syracuse
amorphous
drug
serra
crystallization inhibitor
Prior art date
Application number
TW089125991A
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Michael J Hageman
Xiaorong He
Tugrul T Kararli
Lesley A Mackin
Patricia J Miyake
Original Assignee
Pharmacia Corp
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Description

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五、發明說日片（1 ) 本發明係關於選擇性環蓋仆A π ' 衣虱化駟抑制藥物塞拉庫西比， 且特別是該藥物之固態形式，4 •/式包含此種固態形式之醫藥組 :物：及其製法。本發明進-步關於治療環氧化酶-2所媒 万法，其包括對病患投予此種固態形式或其組合 物，及此種固態形式在藥劑製造上之用途。 塞拉庫西比（celec〇xib)，亦稱爲4_[5_(4_甲基苯基>3_(三氟甲 基HH_吡唑小基]苯磺醯胺（I)，爲由Phannacia公司所銷隹 ⑽奶⑧之活性成份，具有治療上與預防上有用之選刪 氧化酶-2抑制作$，及在特定環氧化酶_2所媒介之病症及 請 先 閱 讀 背 面 之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此種病症-般之治療與預防上具有利用桎。塞拉庫西比具 有以下結構： Μ
cf3 (I) 製備塞拉庫西比之方法，係在頒予Talley等人之美國專利 5,466,823中’及在頒予Zhi & Newaz之美國專利5,892,〇53中提出 ’兩案均併於本文供參考。共同歸屬之國際專利公告 W0 00/32189，併於本文供參考，揭示塞拉庫西比具有一種 結晶形悲學’其易於形成長内聚針狀物。共同歸屬之國際 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 注 意 事
1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 專利公告WOOO/42〇21，併於本文佴表 之-種溶劑化合結晶形式，及該示塞拉庫西比 法。 以、，口日曰形式去溶劑化合之方 對於新穎塞拉庫西比形式之需求， 速展開組合物之形式，炉大存在。、凡：别疋通用於製備迅 可提供優於習用劑量形式之顯著利益…傳：:手;： 立即釋出或持續釋出劑量形式比較 …、白用 短期治療或預防回應。例如，在”生=展開製劑係提供 m ^ u , •心丨生疼痛又治療上，塞拉 ^迅速展開劑量形式.，可用以提供快速疼痛減輕。 /疋，隸庫西比對於調配成迅速展開劑㈣式，特別 疋碉配成迅速展開口服劑量形式，係呈現某些挑戰。例如 ’塞拉庫西比在水性媒質中具有極低溶解度，目此當例如 以片劑或膠囊形式經口投^時，$容易在胃腸道中溶解與 分散以供快速吸收。此外，塞拉庫西比具有相對較高劑量 需要量’ $一步增加提供足夠治療上有效劑量以供快速吸 收之困難。 塞拉庫西比結晶亦呈現調配困難，此係由於獨特物理與 化學特性所造成，譬如靜電與内聚性質、低體密度、低可 壓縮性及不良泥動性質。至少部份由於此等性質，故塞拉 庫西比結晶在混合期間易於分離且黏聚在一起，而造成未 均勻摻合之組合物，含有塞拉庫西比之不想要地大的不溶 性聚集體。由於此等及其他理由，因此難以製備含有塞拉 庫西比而具有所要摻合物均勾性之可經口傳輸之迅速展開 組合物。 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -ϋ ϋ .n n I n ϋ J · ϋ n n n aa— n ϋ I - (請先閲讀背面之注意事項^:填寫本頁) ‘
1276435 A7 B7 五、發明說萌’（3 頁 經口投予藥物之生物利用率’當藉由其進入血流中之系 統循環内度量時，係依至少兩種基本過程而定：藥物在胃 腸流體中溶解（活體内藥物釋出），及經溶解藥物之隨後吸 收有數種因素會影嚮藥物自其載劑溶解，包括藥物對於 溶解溶劑媒質所呈現之表面積，藥物在特定溶劑媒質中之 轉度:及經溶解物質在溶劑媒質中飽和濃度之驅動力。 l g此等因素’ 一種強烈相互關係已被建立在藉由關於口 服劑量形式之標準檢測程序所測得之活體外溶解時間，盘 活體.内樂物釋出速率之間。.此相互關係已被如此牢固地建 互在此項技藝中，故溶解時間已變成對於特定單位劑量组 合物活性成份之藥物釋出潛力之—般性描述。 當活體内藥物釋出過程比吸收過程緩慢時，吸收係被稱 爲!解速率受限。由於在整個過程中溶解係先於吸收，故 在樂物釋出或溶解過程中之任何改變，均會接著影湾藥物 吸收。參閲，例如Liebe_等人(1989)，編量形式：片劑， 弟 1 卷，弟 34-36 頁（Marcel Dekker，New Y〇rk。因此，很明顧地， 種組合物所測得之溶解時間，係爲當評估欲供快速 展開傳輸之組合物時’重要基本特性考量之一，特別是在 藥物吸收爲溶解速率受限之情況中。 結晶固體’由於其高度组織化之晶格狀結構，故典型上 ::大量之能量以供溶解。藥物分子自晶體逃逸所需要之 所=係大於相同藥物分子自非結晶性、非晶質形式 =曰：。但是，重要的是，已被轉變成非晶質形式 性樂物形式，具有隨著時間恢復成低能量穩定狀態（ 尺度適『中國 X 297公釐） 1276435 A7 B7 五、發明說明（4 意即結晶形式）之储A ^ , 1頁向，因此可能不會具有適當存放期。夷 拉厗西比之非晶質 ^ ^ 、、 7式’攻今尚未爲此項技藝中所已知。 j 口下文^户斤4旨出 ， ， 菁’在極廣泛陣列之環氧化酶-2所媒介之 症狀與病症上，+西 、，> 而要以塞拉庫西比治療。因此，若能夠劁 備塞拉庫西比之非田辦r a & 非日曰貝形式，且特別是若包含此種塞拉庫 西比非晶質形式之辟六a > 倚存安足組合物能夠發展而顯示增強之 生物可利用性，彻4 如、.生由此樂物之迅速溶解，則將在環氧 化酶2所媒《症狀與病症之治療上，特別是在其中需要 自疼痛或八他病徵中達到早期舒解之急性病症之治療上， 獲得重要進展。 發明摘述 右在包含塞拉庫西比組合物之口服投藥時，顯示之藥物 動力學性質導致較大之最大血清濃度(Cmax)及/或在投藥 之後較短時間達到該最大値（τ_χ)，則塞拉庫西比係提供 較迅速展開之療效。#以非晶f形式而非以結晶形式提供 時，預期較大Cmax及/或較短丁max可由於塞拉庫西比之較 快速溶解而造成。 因此本發明係提供非晶質塞拉庫西比。亦提供一種塞 拉庫西比藥物，其中塞拉庫西比係以至少可測得之量，以 非晶質塞拉庫西比存在。於本文冲使用之，，塞拉庫西比藥 物’’ 一詞，係意謂塞拉庫西比本質上如其中使用此術語之 内文所認定有資格使用，且可指未經調配之塞拉庫西比， 或指有塞拉庫西比存在作爲醫藥組合物之一種成份。 作爲本發明之另一項具體實施例，其係提供一種塞拉庫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
tr. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1276435 五、發明說日^ (5 ) 西比-結晶化抑制劑複合物 、 發明之塞拉庫西比藥物〃/、I含非晶質塞拉庫西比或本 缔合之粒子。此纟士曰化人或夕種結晶化抑制劑呈密切 降低非晶質塞拉^比:制劑係經選擇’並以足以實質上 。較佳結晶化抑制劑係爲^ 聚合體複合物之聚合體。〃土拉庫西比形成塞拉庫西比_ 亦提供一種組合物，並 合物，例如塞拉庫西比結晶化抑制劑複 此組.合物包含劑量單位^心&物’如本文中所定義。 ,.t ’其可呈不連續固體物件形式，& 如片劑、小帽狀物、， T ^ ^ " 軟錠南！；或去u J、硬或軟膠囊、錠劑、小藥囊或 二I ，土組合物可呈實質上均勻可流動物質形式 械粒子或粒狀固體或液體懸浮液.，例如可飲用分散 液、1-劑量單位可自其以可度量方式移除。 亦/疋供I備非晶質塞拉庫西比，製備本發明之塞拉庫西 比樂物:及製備本發明之塞拉庫西比_結晶化抑制劑複合物 ，例如塞拉庫西比-聚合體複合物之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備本發明塞拉庫西比藥物之一種較佳方法，係包括⑷ 使基拉庫西比，例如結晶性塞拉庫西比熔解之步驟；與⑻ 使所形成之已熔解塞拉庫西比迅速冷卻，以形成塞拉庫西 比藥物之步驟，其中塞拉庫西比係以至少可測得之量，以 非日曰貝形式存在。視情況，此方法可進一步包括⑷研磨此 塞拉庫西比藥物，以形成塞拉庫西比粉末之步驟。 本發明之塞拉庫西比-結晶化抑制劑複合物可藉一種方法 製備，其包括⑻使塞拉庫西比及一或多種結晶化抑制劑， -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1276435 A7 五、發明說日ϊ ( 6 在溶劑液體中溶解以形…、 ，以形成塞拉庫西比姓’谷履足步驟；與⑼使此溶液乾燥 拉庫西比與結晶化抑制：抑制劑複合物之步驟，其中塞 拉庫西比係以非晶；=呈密切缔合’且其中大部份塞 包括⑷研磨此塞拉庫西在。視情況’此方法可進—步 塞拉庫西比晶化抑制劑複合物，以提供 根據此種方:::成:::rr之”。 西比-結晶化抑制劑複合物或二物或塞拉庫 供醫藥劑量形式。 …、' 進步调配，以提 亦提供一種在雲I c & 療醫療症狀或病症之方：乳：Τ:抑制制治療之病患中治 訂 •經口投予本發明之组合物療上有效量， 在醫潦症狀或病猛伴隨著急性 疼痛況中，此種方法特別有用。 本發明《其他特徵，一部份將是顯而易 將於後文指出。 丨 附圖簡述 圖1顯示在實例！中製成7^西比藥物〇之粉末1射 線繞射形態，與結晶性塞拉庫西比^作比較。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Θ 2颂示本發明|拉庫西比-聚合體複合物，緊接於製 備後（T1)及在4〇°C與75%相對濕度下儲存2週後（丁2)之粉末χ_ 射線繞射形態。 圖3顯示本發明塞拉庫西比_聚合體複合物以，緊接於製 備後（T1)及在4(TC與75%相對濕度下儲存2週後（丁2)之粉末& 射線繞射形態。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1276435
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖4 *项777未包含Μ合體之塞拉庫®比藥物Cl之示差掃描 卡冲法（DSC)熱解曲線。 圖5 員7JT本發明塞拉庫西比-聚合體複合物口之熱解 曲線’其中聚合體爲幾丙甲基纖維素。 圖6顯7F本發明塞拉庫西比-聚合體複合物以之熱解 曲線，其中聚合體爲聚乙烯基四氫吡咯酮。 發明詳沭 葬晶質塞拉庫西比 、本發明係、提供塞拉庫西比之，種新穎非晶質形式。於本 文中使用之非晶質”一岡，係指缺乏規則晶體結構之固態 粒子。在不文理論束縛下，咸信非晶質塞拉庫西比粒子比 類似尺寸&結晶性塞拉庫西比粒+，需$幸交少能量以供溶 胂:而此降低之溶解能量需要量，至少一部份有助於增加 心解速率，及/或降低藉由非晶質塞拉庫西比及其組合物 所顯示之治療展開時間。 主皇J之塞拉庫西比荜也 除了非晶質塞拉庫西比本身以外，本發明係提供塞拉庫 西比藥物，其包含非晶質塞拉庫西比。至少可測得量之非 晶質塞拉庫西比存在。在本發明之塞拉庫西比藥物中，較 佳爲约10。/。至約100。。，更佳爲約乃。/。至約1〇〇%，又更佳爲 約60。。至約1〇〇。。，且又更佳爲約8〇%至約ι〇〇ρ/。重量比之塞 拉庫西比爲非晶質。在一特定具體實施例中，實質上所有 基拉庫西比均爲非晶質，意即，塞拉庫西比藥物係爲實質 上純相之非晶質塞拉庫西比。 ill· — — .----iAW n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------Ψ, -10-
1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說日¥(8 ) — 較佳塞拉庫西比藥物爲一種完全固態之物質，其中不爲 非晶貝之基拉庫西比部份（若含有時）係爲結晶性。例如， 此項具體實施例之微粒子或毫微粒子塞拉庫西比藥物，除 了非晶質塞拉庫西比部份以外，可包含一部份微晶性或毫 微結晶性塞拉庫西比，惟此結晶性部份較佳係很少，例如 低於約50°。，更佳係低於約25%，且又更佳係低於約丨〇%， 以所存在之全部塞拉庫西比重量計。 在一項具體實施例中，與其中全部或大部份塞拉庫西比 爲結.晶性之其他方面類似之塞拉庫西比藥物比較，非晶質 塞拉庫西比在塞拉庫西比藥物中之量，當在標準活體外溶 解檢測中度量時，係足以提供增加之溶解速率，及/或當 在標準活體内藥物動力學研究中度量時.，提供經改良之生 物利用率（例如，在血漿中較短時間達到低限治療濃度、較 大Cmax及/或較短Tmax)。 非晶質塞拉庫西比或本發明之塞拉庫西比藥物，可藉任 何適當方法製備’而不限於本文中所述之方法。 一種説明方法包括⑻使固態塞拉庫西比，例如結晶性塞 拉庫西比熔解之步驟；與⑻使所形成之已熔解塞拉庫西比 迅速冷卻，以形成塞拉庫西比藥物之步驟，其中塞拉庫西 比係以至少可測得之量，以非晶質形式存在。此方法視情 況進一步包括（C)將步驟(b)所形成之塞拉庫西比藥物研磨， 以形成藥物粉末之步驟。 熔解步驟⑻可藉此項技藝中已知之任何技術進行，例如 藉由在約150 C至約180°C下之烘箱中加熱塞拉庫西比。加煞 K —.-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !276435 五、發明說日ϊ ( 9 ) 步驟（b)可藉任何適當方 塞拉庫西比之办π田、/進行，例如經由將保持該已熔解 各备，漂浮^ ►、么 (c)可藉任何適告方、去\成態氮上。此選用之研磨步驟 ，或經由在磨機％研磨:二例如經由在研钵與杵棒中研磨 根據上述方法或任何复侦、1貝磨機 藥物粉末，可以口服：法製成之塞拉庫西比藥物或 牛％ κ，< 直腸或非經腸方式投藥，無需進一 = :::單？巧液，在水或另-種藥學上可接受之 膠囊中，7 了&綠庫西比藥物或藥㈣末直接塡入 =:::投；。但是，係使塞拉庫西比藥物 η末接…步處理，典型上係使用-或多種職形 !卜以製備醫藥組合物，例如口服劑量形式，如下述 在本1月〈目則幸乂佳具體實施例中，係提供塞拉庫西比 結晶化t制劑複合物，其包含非晶質塞拉庫西比或具有至 少可測仔量〈非晶質塞拉庫西比之塞拉庫西比藥物，與一 或多種結晶化抑制劑呈密切缔合之粒子。於本文中之Μ 切缔合”，係包括例如與結晶化抑制劑互混之塞拉庫西： ’被包埋或摻人結晶化抑制劑中之塞拉庫西比，在結日曰 抑制劑粒子上形成塗層之塞拉庫西比，或反之，及= 西比在整個結晶化抑制劑中之實質上均勻分散體。於：、 中指稱包含多種成份之複合物或醫藥組合物之，，實質上2 勻”-詞，係意謂諸成份經充分混合，以致個別成份不^ 以不連續層存在，且不會在組合物中形成濃度梯度。曰 此具體實施例之塞拉庫西比-結晶化抑制劑複合物，較佳 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#'填寫本頁)
1276435 A7 更佳爲約 量比之塞拉庫 五、發明說确（10 ) 係包含約1%至約95%，較佳爲約1〇α。至約9〇〇/ ， 250。至約85。。，且又更佳爲約3〇。。至約8〇。〇重 西比。如上文所指出者，在此種複合物中之塞拉庫西 係以至少可測得量’以非晶質形式存在。以複合物中之丄 部塞拉庫西比之重量計，較佳爲約1〇%至約1〇〇。。， ？ 約50%至約100。。，且又更佳爲約75。。至約1〇〇%，°爲,= 塞拉庫西比。 、 日曰貝 在此具體貫訑例之複合物中，一部份塞拉庫西比可以乂 晶性或毫微結晶性塞拉庫西比存在，惟此部份較佳:^ ^ ，例如低於約50%，更佳係低於約25。/ #、很> 么人炅佳係低於 約10。。，以複合物中之全部塞拉庫西比之重量計。 結晶化抑制劑包括會實質上減少非晶質塞拉庫西比轉化 成結晶性塞拉庫西比之任何物質，例如聚合體、碳水化人 物、脂質等。關於減少此種轉化之”實質上” 一詞，係包括 完全抑制、防止、減慢、延遲、降低或限制塞拉庫西比之 結晶化作用，達可度量之程度。應明瞭的是，結晶化抑制 劑之選擇，及使用於本發明複合物中之結晶化抑制劑之量 ，均會影嚮其中非晶質塞拉庫西比之安定性。 結晶化抑制劑較佳爲聚合體，更佳爲在水中具有低溶解 度之聚合體。此種聚合體又更佳爲·實質上未經交聯。 可作爲結晶化抑制劑使用之適當聚合體，其非限制性實 例包括’操論是單獨或合併使用，聚乙晞基四氫ρ比咯酮 (PVP 或波威嗣（p〇vid〇ne)，例如 BASF 之 κ〇出d〇nT M CLM)、經丙 甲基纖維素（HPMC，例如 MethocelTME5 Premium )、HPMC 鄰苯 j-----—.-----^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13- 1276435
五、發明說日^ ( 11 一甲酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧基甲基纖維素 鈉（羧甲基纖維素鈉）、羧甲基纖維素鈣、右旋醣酐、阿拉 白膠 灰氣’言如澱粉技基醋酸鈉（SSG，例如Mendell之 Expl〇tabTMR)、々環糊精（例如 Roquette 之 KleptoseTM4PC)，環 氧乙烷與裱氧丙烷之嵌段共聚物（例如phir〇nicTMF_68與f_1〇8) ’ I乙烯醇及聚乙二醇（PEG)。波威酮與HPMC係爲作爲結 晶化抑制劑使用之較佳聚合體，且形成本發明之塞拉庫西 比聚合體複合物。 HPMC係在其纖維素主鏈之鏈長上改變，因此當例如在水 中之2重量％濃度下度量時，在其黏度上會改變。使用於 本發明塞拉庫西比-聚合體複合物中之HpMC，在水中2〇/〇下 ，應具有黏度爲約100至約l00,000cP，較佳爲約1〇〇〇至約 15,000 cP，例如約4〇〇〇 cP。使用於本發明塞拉庫西比·聚合 體複合物中之HPMC分子量，較佳係大於約1〇,〇〇〇，但較佳 係不大於約1，500,000，更佳係不大於約込㈨⑼㈨，又更佳係 不大於約500,000，且又更佳係不大於約15〇，⑻〇。 HPMC亦會在纖維素主鏈上之可取得羥基被甲氧基與羥丙 氧基之相對取代度上改變。隨著增加羥丙氧基取代，所形 成之HPMC變得較具親水性。在本發明之塞拉庫西比_ 複合物中，較佳係使用具有約15%-至約35%，較佳爲約19〇。 至約32%，且更佳爲約22%至約3〇α。之甲氧基取代度，及具 有約3%至約15%，較佳爲約4%至約12%，且更佳爲約7〇。 至約12%之羥丙氧基取代度之HpMc。 可使用於本發明之HPMC，説明上而言，可以品牌名稱 -14- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公复)""-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------ΜΨ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說¥(12 ) '
MethocelT M (Dow 化學公司）與 MetoloseT M (Shin Etsu 化學公司）取 得。具有中等黏度之特別適合HPMC之實例，包括MethocelTM E4M與MethocelTMK4M，兩者具有黏度（2 %，在水中）爲約 4000 cP。具有較高黏度HPMC之實例，包括MethocelT mE10M 、MethocelTMK15M 及 MethocelTMK100M，其具有黏度（2。/。，在 水中）個別爲 10,000 cP、15,000 cP 及 100,000 cP。 使用於本發明塞拉庫西比-聚合體複合物中之較佳波威酮 ，具有分子量爲約2,500至約3,000,000，較佳爲約8,000至約 1，000,000，且更佳爲約10,000至約400,000，例如約50,000。使 用於塞拉庫西比-聚合體複合物中之波威酮，較佳係具有動 態黏度（1〇°。，在水中，於20°C下）爲約1.3至約700，較佳爲 約1.5至約300，且更佳爲約3.5至約8.5 mPa s。 在本發明之塞拉庫西比-結晶化抑制劑複合物中，例如塞 拉庫西比-聚合體複合物，結晶化抑制劑之量較佳係爲足夠 ，以致當被保持在開放盤子中，於環境溫度下，歷經7天 期間時，非晶質塞拉庫西比轉變成結晶性塞拉庫西比，係 不大於約50°4，較佳爲不大於約25。。，且更佳爲不大於約10 %，以複合物中之全部塞拉庫西比重量計。 典型上，依所使用之特定聚合體而定，一或多種聚合體 係以總量約10°/。至約80°。，較佳爲-約15。。至約75%，且更佳 爲約25°/。至約65。。重量比，存在於意欲涵蓋之塞拉庫西比-聚合體複合物中。塞拉庫西比對聚合體之重量比，較佳爲 約1 : 1000至約10 : 1，更佳爲約1 : 10至約5 ·· 1，且又更佳 爲約1 : 2至約2.5 : 1 。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i ·ϋ n J ，B n n an I— II ϋ n I · 1276435 五、發明說日^ ( 13 塞拉庫西比-結晶化抑制劑複合物’可藉任何適 田万法製備，不限於本文中所述之方法。 :種説明方法包括⑻使塞拉庫西比與—或多種結晶化抑 :劑，溶解於溶劑液體中，以形成溶液之步驟；_使梦 落夜乾：以形成塞拉庫西比'结晶化抑制劑複合物之步： ’其中基拉庫西比與結晶化抑制劑係呈密切缔合，且其 至少可測得部份之塞拉…，係呈非晶質形式。視情況 ’ f,万法可進—步包括步驟⑷研磨塞拉庫西比·結晶化抑 制心“物’以形成塞拉庫西比-結晶化抑制劑複合物粉末。 可用以製備基拉庫西比 '结晶化抑制劑複合物，例如塞拉 厍$比-聚合體複合物之適當溶劑液體，可包括塞拉庫西比 可办解^其中（任何藥學±可接受之溶齊卜加減擾掉可 用以幫助藥物溶解於溶劑液體中。此溶劑液體亦可包含非 溶劑邵份’例如水。可使用於本發明溶劑液體中之適當溶 劑，其非限制性實例包括例如水_醇混合物、甲醇、乙醇、 異丙醇、高碳醇、丙二醇、辛酸乙醋、月桂酸丙二醇醋、 PEG、上二乙二醇單乙基醚（DGME)、四乙二醇二甲基链、三 乙二醇單乙基酸、聚花楸酸賴等。乙醇與異丙醇爲較佳 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 溶劑。 一已令人驚砑地發現，使用異丙醇作爲溶劑，允許相對較 高負載之塞拉庫西比與聚合體在欲被乾燥之溶液中；因此 ’異丙醇目前係爲尤佳溶劑。 乾燥步驟⑼可藉任何適當方式進行，例如藉由蒸發、凍 乾、習用加熱(例如在烘箱中）、噴霧乾燥等。噴霧乾燥爲 16 1276435 A7 B7
方法此項技藝中已知之任何適當噴霧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 …般d霧㈣爲—種方法，藉立/ 已㈣樂物與結晶化抑制劑之溶液，迅速地喷霧 : 氣流上方，造成乾粉形成。 、 ' 概心- ㈣進行之研磨步驟⑻可藉任何適當方法進行，例如 、.工由在研绰與杵棒中研磨式 質磨機。f‘中研m由在磨機中研磨，例如介 根據上述方法或任何其他方法製成之塞拉庫西比_ 抑制·劑複合物，例如塞拉庫西比/ 可以經卩、直腸或_腸方σ物或其粉末， m 二％万式投樂，無需進-步調配，或 :早恤液，在水或另-種藥學上可接受之液體中。： 者^將此複合物或粉末直接填入膠囊中，以供口服投藥 。但疋’較佳係使此複合物或其粉末接受進_步處理，血 型上係使用-或多種其他賦形劑，以製備醫藥組： 如口服劑量形式，如下述。 例 醫藥組合物 藥中所提供之非晶質塞拉庫西比、塞拉庫西比 方土上庫西比_結晶化抑制劑複合物，進—步與—夕 種藥學上可接受之賦形劑—起調配，以產生醫藥組合;j 賦形劑"-詞，於本文中係意謂其本身不是治療劑， 載劑或媒劑使用以傳輸治療劑至病患，或被加入醫藥組人 物中’ ！\改氣其處理性或儲存性質，或爲允許或，助組二 物I劑量單位形成不連續物件（譬如適細服投藥之膠囊: 片劑任何物質。以下列作爲説明而非限制，賦形劑係包 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 ； 297公釐）
1276435 A7 B7 五、發明說每（15 ) 括稀釋劑、崩解劑、黏合 、一 雜口刹站耆劑、潤濕劑、潤滑劑、 助流劑、'结晶化抑制劑、表面改質劑、被添加以掩蓋或中 和不愉快味道或氣味之物質、矯 _ ^ 埼味劑、染料、芳香劑及被 》小、加以改良組合物外觀之物質。 在本發明組合物中採用士 ^人 > 用义賦形劑，可爲固體或液體或兩 者。έ有賦形劑之本發明组人餉 一 、、且口物，可精任何已知製藥技術 ι備、、包括將賦形劑與藥物或治療劑互混。本發明之 合物每劑量單位含有所要量之塞拉庫西比，而若欲供口 =時，可呈例如片劑'小帽狀物、丸劑、硬或軟膠囊 ㈣、爲囊劑、可分配粉末、顆粒、懸浮液、舰劑、液 形式’或合理地適合此種投藥之任何其他形式。若欲供 投f ’則其可呈例如懸浮液形式。若欲供直腸投藥 則其可主例如栓劑形式。目前# > ' 目則較佳馬口服劑量形式，並 ^不連續劑量單位，各含有預定量之藥物，譬如片劑或 組
頁 體 非 吕丁 囊 膠 實 可用以製備本發明m H相人仏、 例如下述。*月―口物（賦形劑’其非限制性 稀 合 澱 消 本發明之組合物視情況包含—或多種藥學上可接受之 釋劑作馬賦形劑。適當稀釋劑之說明例，無論是個別或 :使用，係包括乳糖’包括無水乳糖與乳糖單水合物、 二包Μ括可直接壓縮殿粉與水解殿粉(例如Cel—TM盘 露醇；花揪醇；木糖醇；右旋糖…: ⑽"2〇〇〇)與右旋糖單水合物；二鹽基性磷酸舞二水人 庶糖系稀釋劑；糖"鹽基性硫_單水合物，·硫 I____________ - Ί8 - 本紙張尺度刺中關家規格⑽X 297 Ή 1276435 A7 五、發明說日Λ (16 ) 物；粒狀乳_三水合物；右旋糖水合物；肌 :維：:^Λ體J直鏈藏粉；纖維素，包括微晶性 ，乃柃丈Γ總、、叩貝纖維素之食品級來源（例如RexcdTM) .I及$末狀麟素；碳㈣；讀酸；膨土；聚乙晞基四 虱说㈣，及其類似物。此種稀釋劑，若存在 構成組合物總重量之約5。。至 〇 yy。，較佳為約1〇。。至約85 °。，且更佳爲約2〇。。至約，。所選擇之—或多種稀釋劑 ，較佳係顯示適當流動性質’而在需要片劑之情況中，爲 可壓.縮性。 乳糖與微晶性纖維素，無論是個別或合併使用，係爲較 佳稀釋劑。兩種稀釋劑於化學上可與塞拉庫西比相容。顆 粒外微晶性纖維素（意即，於乾燥步驟後被加人濕式造粒組 合物中之微晶性纖維素）可用以改良硬度（對片劑而勺及/ 或崩解時間。乳糖，尤其是乳糖單水合物，係爲特佳的。 乳糖典型上係在相對較低稀釋劑成本下，提供組合物具有 塞拉庫西比之適當釋出速率、安定性、預壓縮流動性及/ 或乾燥性質。其係提供高密度基質，在造粒期間幫助密緻 化（於採用濕式造粒之情況中），及因此改良摻合物流動性 質。 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之崩 解劑作爲賦形劑，特別是對片劑配方而言。適當崩解劑包 括，無論是個別或合併使用，澱粉，包括澱粉羥基醋酸鈉（ 例如PenWest之ExplotabTM)與預凝膠化玉米澱粉（例如 Nati〇nalTM1551，Nati〇nalTMl55〇 及 c〇1〇c〇mTMi5〇〇)，黏土（例如 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I / ί I n 一 δ、» ·ϋ n n I n I - 1 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（17 )
VeegUmTMHV)，纖維素，譬如純纖維素、微晶性纖維辛、 甲基誠維素、羧甲基纖維素與竣甲基纖維素鈉、交聯幾甲 基纖維素納（例如FMC2Ac__tm)，海漠酸鹽，交聯波威 酮，7及膠質，譬如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、 果膠及西黃蓍樹膠。 崩解劑可在組合物製備期間之任何適當步驟下添加，特 料j造粒之前，或在壓縮前之潤滑步驟期間。此種崩解 剑，右存在時，總計係構成組合物總重量之約0·2。。至約卯 %二較佳爲约〇·2%至約10% .，且更佳爲約〇·2。。至約5。。/ 交聯羧甲基纖維素鈉爲供片劑或膠囊崩解用之較佳崩解 训，且若存在時，較佳係構成組合物總重量之約0.2。/。至約 ，更佳爲約〇·2。。至約7。。，且又更佳爲約〇.2%至^ 5% 。交聯羧甲基纖維素鈉係對本發明之粒狀組合物賦予優^ 顆粒内崩解能力。 文 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之黏 合劑或黏著劑作爲賦形劑，特別是對片劑配方。此種黏合 劑與黏著劑較佳係對欲被壓片之粉末賦予足夠内聚力’，以 允终正常處理操作，譬如上膠、潤滑、壓縮及包装，铲仍 然允許片劑崩解及組合物在攝食時被吸收。適當點人劑與 黏著劑包括，無論是個別或合併使用，阿拉伯膠；西黃着 樹膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；澱粉，譬如但不限於預凝膠 化殿粉（例如National1 Μ 1511與NationalTM 1500);纖維素，症如 但不限於甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉（例如Tyl〇seT M) ·海 藻酸及海藻酸鹽；矽酸鎂鋁·，PEG ;瓜爾膠；多醣酸；瞭土 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------AWI. 1276435 A7 .¾ 局 員 工 消 費 社 印 製 五、發明說明（18 ) ' ;波威酮（povidone)，例如波威酮κ·ι5, κ_3〇及κ·29/32 ;聚甲基 丙締酸酉旨；HPMC; #丙基纖維素（例如KiucdTM);及乙. 維素（例如EthocelTM)。此種黏合劑及/或黏著劑，若^在 時，總計係構成組合物總重量之約〇5。。1約25。。，較佳 約0.75。。至約15%，且更佳爲約丨。。至约ι〇。。。 :發明之組合物視情況包含_或多種藥學上可接受之潤 濕劑作爲賦形劑。此種潤濕劑較佳係經選擇，以保持塞浐 庫西比與水呈密切缔合，此爲—種咸信會改良組合物= 利用岸之狀態。 可在本發明組合物中作爲潤濕劑使用之界面活性劑之非 限制性實例’包括四級銨化合物’例如氯化爷燒氧按，氯 化节乙氧録，及氯化韓螺基，比錠，丁二酸二辛基確酸納， 聚氧化乙締燒基苯基酿類，例如壬苯醇鍵9、壬苯醇㈣ 及辛苯醇趟9 ’聚氧體（poloxamer)(聚氧化乙埽與聚氧化丙埽 嵌段共聚物），聚氧化乙晞脂肪酸甘油酷與油類，例如聚氧 化乙缔⑻辛酸/癸酸甘油單酿與二酯（例如_隱之 I^asoP) ’聚氧化乙缔（35)菌麻油與聚氧化乙締⑽氫化 昆麻油’·聚氧化乙晞统基_ ’例如聚氧化乙浠⑽料 硬脂基鍵，聚氧化乙晞脂肪酸醋類，例如聚氧化乙婦⑽ 硬脂，醋，聚氧化乙晞花楸聚糖酿類，例如聚花揪酸㈣ 與聚花楸酸酷80(例如ία之TweenrM8〇)，丙二醇脂肪酸醋類 ’例如月桂酸丙二醇醋（例如Gattef〇sse之L_办c〇iTM)，月 桂基硫酸鈉，脂肪酸類及其鹽，例如油酸、油酸鋼及三乙 醇胺油酸酷，甘油基脂肪酸醋類，例如單硬脂酸甘油酉旨， 訂 ♦ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 五、發明說明（19 ) 花楸聚糖酯類，例如單月桂酸花楸聚糖酯、單油酸花楸聚 糖酯、單棕櫚酸花楸聚糖酯及單硬脂酸花楸聚糖酯，提洛 沙波（tyloxapol)及其混合物。此種潤濕劑若存在時，總計係 構成組合物總重量之約〇.25%至約15。。，較佳爲約〇.4。。至約 10。。，且更佳爲約0.5%至約5。/。。 陰離子性界面活性劑之潤濕劑係爲較佳的。月桂基硫酸 鈉爲特佳潤濕劑。月桂基硫酸鈉若存在時，係構成组合物 總重量之約0_25。。至約7%，更佳爲約〇·4。。至約4。。，且又更 佳爲約0.5%至約20/。。 _ 本發明之組合物視情況包含一或多種藥學上可接受之潤 滑劑（包括防黏劑及/或助流劑）作爲賦形劑。適當潤滑劑 包括，無論是個別或合併使用，比哈·皮酸甘油酯（例如 C〇mPrit〇lTM888);硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸之鎂、鈣及鈉 鹽；氫化植物油（例如SterotexTM);膠態二氧化碎；滑石； 藝"朋酸；苯甲酸鋼；醋酸納；反丁缔二酸鋼；氣化鈉 ;DL-白胺酸；PEG (例如 Carb_xTM4〇_ ㈤QwaxTM6_ ; 油酸鈉；月桂基硫酸鈉·，及月桂基硫酸鎂。此種潤滑劑， 右存在時，總計係構成組合物總重量之約〇1 %至約川。〇， 較佳爲約0.2%至約8%，且更佳爲約〇 25%至約5%。 硬脂酸鎂爲較佳潤滑劑，例如在片劑配方壓^期間，用 以降低設備與粒狀混合物間之摩擦。 適當防黏劑包括滑石、玉米澱粉、DL_白胺酸、 酸鋼及金屬硬脂酸鹽。滑石係爲較佳防黏劑或助流劑二例 如用以減少配方黏附至設備表面，以及降低摻合物中之靜 -------：-------------訂--------- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ -22- 1276435 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 發明說明（2〇 右存在時，係構成組合物總重量之約0.1。。至约 二’更佳爲約G.25。。至約5%，且又更佳爲約α5。。至约2。/ 範他賦形劑，譬如著色劑、編及增甜劑，係爲醫藥 上所已知’並可使料本發明之组合物中4 =例如使用腸溶性塗層，或未經塗覆。本發明之組： ^ 步包含例如緩衝劑。 况可使用一或多種起泡劑作爲崩解劑及，或加強 ::组合物之功能性質。—或多種起泡劑當存在於本發明 ==1日#，係用以促進劑量形式崩解作用，其較佳係以 •.且&物重量之約30%至約75%，且較佳爲約450/〇至約， 例如约60。。之總量存在。 。 曰根據本發明之特佳具體實施例’起泡劑係存在於固體劑 量开/式中，其量係低於有效促進該劑量形式崩解之量，提 供^拉庫西比在水性媒f中之經改良分散性。在不受理= ，縛下，咸信起泡劑係有效加速塞拉庫西比自劑量形式分 散於胃腸道中，μ進-步增強吸收及迅速展開療效^ 存在於本發明之醫藥組合物中，以促進胃腸内分散，而： 加強朋解時，一或多種起泡劑較佳係以約2·5〇/。至約Η。，， 更佳爲約5%至約1〇。/。之量存在，以組合物之重量計。。 適當起泡劑，無論是單獨或合併使用，係包括例如碳酸 氫鈉、無水擰檬酸、酒石酸及磷酸氫二鈉。碳酸氫鈉與無 水‘檬故係爲較佳起泡劑。 本發明之固體劑量形式，可藉任何適當方法製備，不限 於本文中所述之方法。 裝 訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -23 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明說明（21 ) ' 一種説明方法係包括⑻將本發明> . j <非晶質塞拉庫西价、 塞拉庫西比藥物或塞拉庫西比结晶 ^ ^ _ 日曰化抑制劑複合物，盥一 或多種賦形劑摻合，以形成摻合物 ^ 切 < 步驟，與⑻將摻人 製成藥片或包膠，以個別形成片劑< 口物 4 '如囊之步驟。 在一較佳方法中，固體劑量形式佴 ,,/ 、 係耗一種万法製成，並 C*括⑻將本發明之非晶質塞拉庫西 ’、 —^ 士 早四比、塞拉庫西比藥物或 基拉庫西比-結晶化抑制劑複合物，與—或多種賦形劑接= ，以形成摻合物之步驟，⑼使該摻合物粒化，以形： (步驟，及(C)將該掺合物製成藥片或包膠，以個別形成： 劑或膠囊之步驟。步驟⑼可藉此项技藝中已知之任何 或，式造粒技術達成，但較佳爲濕式造粒步驟，接著2 = 成藥片或包膠之前’使所形成之顆粒乾燥之步驟。—戈夕 種稀釋劑'-或多種崩解劑及-或多種黏合劑，較佳係^ 例如摻合步驟中添加，潤濕劑可視情況在例如粒化步驟中 添加，而一或多種崩解劑較佳係在粒化後，但在製成藥片 或包膠之前添加。潤滑劑較佳係在製藥片之前添加。接人 與粒化可獨立在低或高剪切下進行。較佳係選擇一種方S ，以形成一種顆粒，其在藥物内容物上均勻，易於崩解， 足夠易於流動，因此重量偏差可在膠囊充填或製藥片期間 可信賴地加以控制，且整體上足夠密緻，因此可在經選擇 之設備中處理批料，且個別劑量吻合特定膠囊或片劑孔模。 、在一項替代具體實施例中，固體劑量形式係藉由一種$方 法製成，其包括噴霧乾燥步驟，其中係將非晶質塞拉庫西 比、塞拉庫西比藥物或塞拉庫西比-結晶化抑制劑複合物， -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • i I J / I I n 一-口，I n n - - n - - ϋ I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 1276435
、發明說明（22 與一或多種賦形劑，— 較佳爲非水性可,，起懸浮於一或多種可噴霧液體中， 流上方。用以製備:；!體’然後迅速喷霧乾燥於溫熱空氣 除了如上述用於製:二組合物之此種喷霧乾燥方法’可在 何噴霧乾燥步驟以..外2庫西比-結晶化抑制劑複合物之任 合物之形成，較佳#广’但塞扛庫西比-結晶化抑制劑複 併。 係與製備醫藥組合物之噴霧乾燥步驟合 可將任何上述今明 ，壓.縮或模！^製成之㈣或經讀乾燥粉末 中已知之習用4=:’或包膠以製備膠囊。此項技藝 片劑之产.，尸φ ^ 技術’均可採用。在需要塗層 ^ ^ /L ，習用塗覆技術係爲適當的。 供：發明片劑組合物用之賦形劑，較佳係經選擇，以在 ^準朋解檢測中，p也山&
彳疋仏朋解時間低於约30分鐘，較佳爲约 25刀I里或較少，更伟R 分鐘或較少。 -氣-或較少，且又更佳爲約15 均：理、製造儲存及攝食均合宜之任何片劑硬度， " Μ如’對100愛克塞拉庫西比片劑而言，硬度較 佳爲至⑽更佳爲至少約5kP，且又更佳爲至少約⑽ 對200笔克基拉庫西比片劑而言，硬度較佳爲至少約w ’更佳爲至少約9kP，JL又更佳爲至少約Ukp。但是，欲 被壓片〈物質不應被壓縮至隨後當曝露於胃流體時，在達 成水合作用上有困難之程度。 片劑碎度，在標準試驗中，較佳係低於約ι 〇σ/。，更佳係 低於0.8%，且又更佳係低於約〇 5。。。 -25 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 4 項再填. --- 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（23) ~ 塞拉庫西比劍I 本發明之塞拉庫西比劑量 ，其曰服劑量爲約10毫克至丄庫西比 古。克，更佳爲约25毫克 至、.力40〇笔克，且取佳馬約5〇亳克至約2〇〇亳克。 本發明之組合物包含-或多種可經口傳輸之劑量單位。 各劑量單位係以治療上有畤吾4入， ^ ^ ^ 一 緊上百欢I包含塞拉庫西比，立較佳爲 約10耄克至約1000毫克。，，劑 一 /、 ’·· 謂醫藥組合物之-部份含有―數二、於本又中係意 丨切口哥數f必治療或預防，，力太 =.中：塞拉庫西比，其適合單一口服投藥，以提 量單位，在單次投藥中，係提件包:足數達約4_ 2作用〈劑里。此種劑量之投藥可按需要重複，典 母天1至約4次之劑量頻率下。 :明瞭的是，供病患用之治療上有效量之塞拉庫西比， 係特別依病患體重而定。可對其投予治療劑或其组合物之 病心”，於本文中係包括任一性別及任何年齡之人類病志 ，且亦包括任何非人類動物，特別是溫血動物，更特別: 家庭或伴但動物，其説明例爲猫、狗或馬。當病患爲例: 小孩或小動物（例如狗）時，塞拉庫西比之量相對較低，在 :毫克至約麵毫克之較佳範圍内，可能提供與治療有 效致之血清濃度。在病患爲成年人類或大動物（例如 浞中，塞拉庫西比之此種血清濃度之達成，可能需 含有相對較大量塞拉庫西比之劑量單位。 在本發明組合物中之典型劑量單位，係含有約ι〇,2〇,25 26 木纸七尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 ^ --------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 1276435 A7 五、發明說畦（24 ) ' 37·：)’ 50’ 75’ 1〇〇, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 或 400 毫克之塞拉庫 西 對成年人類而& ’在本發明組合物中，每劑量單位 之…療上有效量之塞拉庫西比，典型上爲約50毫克至約400 毛克。每劑量單位之塞拉庫西比之尤佳量爲約1〇〇毫克至約 2〇〇 t克，例如約100毫克或約2〇〇毫克。 έ有特疋量基拉庫西比之劑量單位可經選擇，以順應用 以達成所要日服劑量之任何所要之投藥頻率。日服劑量與 技藥頻率，及因此是適當劑量單位之選擇，係依多種因素 而疋·’包括病患之年齡、體重、性別及醫療狀態，以及症 狀或病症之性質與嚴重性，因此可廣泛地改變。 當經口投予斷食中之成年人類時，1〇〇毫克劑量單位較佳 係顯示Tmax低於約90分鐘，更佳係低於約⑹分鐘，且最佳 係低於約45分叙，及cmax爲至少約1〇〇毫微克/毫升，更佳 爲”、約·毫微克/毫升。典型上，本發明組合物在口服 投藥30分鐘内，係提供塞拉庫西比之血清濃度爲至少約5〇 毫微克/毫升；較佳組合物係在低達15分鐘内，達成此種 濃度。此種在血清濃度上之早期上升，咸認係與藉由本發 明組合物所達成之迅速展開療效有關聯。 ”口服投藥”一詞，於本文中係包括傳輸治療劑或其組合 物至病患之任何形式，其中該藥劑或組合物係置於病患口 中，無論該藥劑或組合物是否立即被呑服。因此，"口服 投藥”係包括面頰與舌下，以及食管投藥。此藥劑之吸收 可發生於胃腸道之任一部份或—些部份中，包括嘴巴、食 道、胃、十二指腸、迴腸及結腸。，，可經口傳輸"一詞，於 一 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π A7 B7 五、發明說明（25 ) 本文中係意謂適於口服投藥。 ^發明組合物之利用性 本發明之組合物可用於治療與預防極廣範圍之被C0X-2所 媒介之病症，包括但不限於其特徵爲發炎、疼痛及/或發 熱之病症。此種組合物尤其可作爲消炎劑使用，譬如在關 節炎之治療上，而另一項利益是比缺乏對C〇x-2之選擇性 勝過對COX-1之習用非類固醇消炎藥物（NSAID)組合物，具 有顯著較少有害副作用。特定言之，經由與習用NSAID組 合物此較，本發明組合物具有降低胃腸毒性與胃腸刺激（包 括上胃腸潰瘍與出血）之可能性，降低腎副作用之可能性， 譬如降低會導致流體滯留及高血壓惡化之腎功能，降低對 於’瓦血時間之作用’包括抑制血小板功能，及可能減少在 對阿斯匹靈敏感之氣喘病患中引致氣喘發作之能力。因此 ，本發明組合物特別可在NSAID爲禁忌之情況中，作爲習 用NSAID之替代物使用，例如在具有消化性潰瘍、胃炎、 區域性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎，或具有胃腸損害再 發生病歷·’胃腸出血，凝固病症，包括貧血，譬如血内凝 血酶原過少、血友病或其他出血問題；腎臟疾病之病人； 或在手術前之病人，或採用抗凝血劑之病人中。 意欲涵蓋之組合物可用以治療多種關節炎病 但 $限於風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關 節炎、全身性紅斑狼瘡及幼年關節炎。 此種組合物可用於治療氣喘、枝氣管炎、月經痛性痙攣 、早期分娩、腱炎、黏液囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病 -28- 本纸張尺度適財目國家辟（CNS)A4規格（2li 297公釐） i_l Hi n I* -- I II ϋ —· n m ϋ —Ml in an n 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 1276435 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 五、明說明（26 每慼朵，分離 ......... 肝臟疾病’包括肝炎’皮膚相關症狀，譬如牛皮癬、濕邊 、粉刺、灼傷、皮炎，及紫外線輻射傷害，包括晒斑，及 手術後發炎’包括在眼部手術後，譬如白内障手術或折光 手術。 此種組合物可用以治療胃腸症狀，譬如炎性腸疾病、克 隆氏病、胃炎、刺激性腸徵候蔟及潰瘍性結腸炎。 此種組合物可用於治療一些疾病上之發炎，譬如偏頭痛 、節.結性動脈外層炎、慢性甲狀腺炎、再生障礙性貧血、 Hodgkin氏疾病、硬皮病、風濕熱、第"糖尿病，神經肌肉 接合處疾病’包括重症肌無力，自質疾病，包括多發性硬 化、結節病、腎病徵候誤、Behcet氏徵候.蔟、多月几炎 '齒齦 炎、腎炎、過敏性，於傷害後發生之膨服，包括腦部水腫 、心肌絕血等。 此種組合物可❹治療眼部疾病，譬如視網膜炎、結合 膜炎、視網膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光，及對眼睛組織之 急性傷害。 可用於治療肺發炎，譬如與病毒感染及膽囊 有關聯者。 及“貝耗知上，譬如與骨質疏鬆症 質#1二° %可用於治療某些中樞神經系統病症，譬如皮 :包括阿耳滋海默氏疾病，神經變性，及由於中 於t :外傷所造成之中框神經系統傷害。"治療"-詞 又係包括痴呆症之部份或全部抑制，該痴呆症包 本紙張尺度適用 -29 乂 297¾ )— ^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說咱（27 ) 括阿耳滋海默氏疾病、血管痴呆症、多梗塞痴呆症、初老 期痴呆症、酒精性痴呆症及老年痴呆症。 此種組合物可用於治療過敏性鼻炎、呼吸困難徵候簇、 内毒素休克徵候簇及肝臟疾病。 此種組合物可用於治療疼痛，包括但不限於手術後疼痛 、牙痛、肌肉疼痛及癌症所造成之疼痛。例如，此種組合 物可用於減輕多種症狀中之疼痛、發熱及發炎，包括風濕 熱.、流行性感冒及其他病毒感染，包括一般感冒、下背與 頸邵界痛、痛經、頭痛、牙痛_、扭傷與勞傷、肌炎、神經 痛、滑膜炎，關節炎，包括風濕性關節炎、變性關： 骨關節炎）、痛風及關節黏連脊椎炎，黏液囊炎、灼傷及在 外科與牙科程序後之損傷。 — ^種組合物可用於治療與預防和心與血管病症有關聯之 裔炎，包括血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥 動脈硬化’動脈粥瘤硬化，包括心臟移植動脈粥瘤硬化 ，’二肌梗塞'插塞、中風’血栓形成’包括靜脈血检形成 ::::包括不安定绞痛’冠狀斑發炎，細菌引致之發炎 序有問：原版屬引致《發炎、病毒引致之發炎及與手術程 序發炎，譬如血管移植，包括冠狀動脈分流手術 内膜二成長序，包括血管造形術，移植膜安置，動脈 Γ種Γ或涉及動脈、靜脈及微血管之其他侵入程序。 症，例：广:可用於治療在病患中與血管生成有關聯之病 增生，包技蝻於· 成此種組合物可用於治療細胞 ”夕’眼科學症狀，譬如角膜移植排斥、眼睛 -30 (210 X 297 公釐） --------η----^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1276435 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 ) 新血管生成、視網膜新血管生成，包括在傷害或感染後之 新血I生成’糖尿病患者之視網膜病、斑點變性、後晶狀 體纖維組織形成及新血管青光眼；潰瘍疾病，譬如胃潰瘍 ，病理學但非惡性之症狀，譬如血管瘤，包括幼兒血管瘤 、鼻咽之血管纖維瘤及骨頭之無血管壞死；及女性生殖系 統足病症，譬如子宮内膜組織異位形成。 此種、、且二物可用於預防與治療良性與惡性腫瘤及細胞增 ^括癌症，譬如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞 ^生之、，田胞增生（上皮癌），譬如基底細胞癌、腺癌、胃腸 癌：言如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、 肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌…肺癌、乳癌 皮膚癌，譬如鱗狀細胞與基底細胞癌.，前列腺癌、腎細 胞癌’及其他已知會影嚮全身上皮細胞之癌症。預期本發 明組合物可特別對其使用之細胞增生，係爲胃腸癌、如越 =食Μ、肝癌、膀胱癌、胰癌、即巢癌、前列腺癌、子 ::員癌、肺癌、乳癌及皮膚癌。此種組合物亦可用以治療 隨耆放射療法而發生之纖維變性。此種組合物可用以治療 具有腺瘤息肉之病患、，包括具有家族腺瘤息肉病(FAP)者:、 此外’此種組合物可用以預防息肉在處於FAP危險下之病 人中形成。 _ 亡種組合物係藉由抑制能收縮類前列腺素之合成 素，致之平滑肌收縮作用，因此可用於治療痛 、^、 孔P而及與嗜伊紅血球有關聯之病症。其亦可用 以減少骨質耗損，特別是在斯 订⑴疋在斲、.工傻締女中（意即治療骨質疏 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-31 - 1276435 A7 五、發明說明（29 ) 鬆症），及治療青光眼。 :發明組合物之較佳用途，係爲用於治療風濕性 與月關節炎’用於-般疼痛處理（特別是，口腔手術後 、-般手術後疼痛、整形手術後疼痛及骨 性 開），用料療阿耳滋海默氏疾病，及科結腸癌化學;防 :了可用於人類治療之外’本發明之組合物可用於伴侣 動物、外來動物、農場動物等，特別是哺乳動物 ^更特定言之，本發明之組合物可在馬、狗及描乙； 於治.療C0X-2所媒介之病症.。- 治療方法 本發明進一步針對治瘠並中愛 、此斗 潦其中而要以⑽2抑制藥物治療之 訂 =或病…療方法，此方法包括本發明組合物對需要 7口潦〈病患〈口服投藥。爲預防、獲得舒解或改大 或…劑量服法，較佳係相當於—天—次或一天… 療，但可根據多種因素作修正。其包括病患之類型: % 祕體重、性別、飲食及醫療狀態’以及病症之性質與嚴重 性。因此’實際上採用之劑量服法可廣泛地 可偏離上文所提出之較佳劑量服用法。 /初治療可由如上文所指出之劑量服用法開始。治療通 二要：續數週至數個月或數年期間，直到 症已被控制或消除爲止。以本發明組合物進行治療之病患 仃：地猎任何此項技藝中所習知之方法監測，以測 U療（有效性。得自此種監測之數據之連續分析， 修正治療期間之治療服用法，因此最適宜有效劑量係在任 -32 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說# ( 30) 何時點及時投予，且因此可測定治療之延續時間。依此方 式，治療服用法與服藥時間表可在治療過程中合理地修正 ，因此係投予會顯示令人滿意有效性之最低量組合物，且 因此投藥僅持續會成功地治療症狀或病症所必須之時間。 本發明組合物可與類阿片及其他止痛劑，一起使用於組 合療法中，其中特別包括麻醉止痛劑、Mu受體拮抗劑、λ: 受體拮抗劑、非麻醉性（意即非上癮性）止痛劑、單胺吸收 抑制劑、腺甞調節劑、類大蔴甞衍生物、物質ρ拮抗劑、 神經.激肽-1受體拮抗劑及納通道阻斷劑。較佳組合療法包 括使用本發明組合物與一或多種化合物，選自阿謝可洛吩 拿克（aceclofenac)、阿謝美塔辛（acemetacin)、e-乙醯胺基己酸 、乙酿胺吩（acetaminophen)、乙醯胺薩蘿；乙酿苯胺、乙醯 柳酸（阿斯匹靈）、S-腺站曱硫胺酸、阿可洛吩拿克（alclofenac) 、阿粉它尼爾（alfentanil)、晞丙基普洛汀（allylprodine)、阿米語 丙吩、氧化鋁縮乙醯柳酸、α普洛汀、雙（乙醯柳酸）鋁、 胺吩拿克（amfenac)、胺氣新今啡（aminochlorthenoxazin)、3-胺基-4-¾ 丁酸、2-胺基-4-甲基ρ比淀、胺丙隆（aminopropylon)、胺基 比林、阿米克西林（amixetrine)、柳酸铵、安比洛西肯 (ampiroxicam)、安托美叮瓜西爾（amtolmetin guacil)、胺爷喊替咬 、安替比林、柳酸安替比林、安搓非寧（antrafenine)、炎爽痛 (apazone)、苯達傑克（bendazac)、苯諾里酸酯、苯氧丙吩、苯 幷嗓里隆（benzpiperylon)、炎痛靜（benzydamine)、爷嗎啡、伯墨 丙吩（bermoprofen)、苯吉搓醯胺（bezitramide)、沒藥醇、溴吩 拿克（bromfenac)、對·溴乙醯苯胺、5-溴基柳酸醋酸鹽、溴柳 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------Φ! 1276435 A7 ____B7_ 五、發明說明（31 ) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 醇、布西叮（bucetin)、布可洛西酸、布可洛美（bucolome)、布 非沙美克（bufexamac)、丁丙二苯肼、丁 潑語吩（buprenorphine) 、丁醋苯胺、布提布吩（butibufen)、布托吩醇（butophanol)、乙 酿柳酸J弓、St胺咪_、卡必芬、卡丙吩、苯$ p井二酮、氣 丁醇、氣新g p井（chlorthenoxazin)、柳酸膽驗、2-苯基-峻琳-4-叛酸、辛美塔辛（cinmetacin)、西拉馬多（ciramadol)、克利達拿 克（clidanac)、克羅美塔辛（clometacin)、克羅尼塔津（clonitazene) 、氣胺煙酸、克羅皮拉克（clopirac)、丁香、可待因、可待因 溴化.甲烷、可待因磷酸鹽·、可待因硫酸鹽、克羅丙醯胺 (cropropamide)、克羅特乙醯胺（crotethamide)、去氧嗎啡、迪克 梭沙醇（dexoxadrol)、右旋嗎醯胺、迪坐辛（dezocine)、二胺丙 醯胺（diampromide)、二氣苯胺苯乙酸鈉、立吩胺嗅（difenamizole) 、二吩比醯胺（difenpiramide)、二氟苯柳酸、二氫可待因、二 氫可待因酮酷酸晞醇g旨、二氫嗎p非、乙醯柳酸二經基|呂、 二門 σ号醇（dimenoxadol)、二美吩坦醇（dimepheptanol)、二甲基口塞 姆丁婦、丁酸二氧非替基酯、二皮盼酮（dipipanone)、二普羅 些替（diprocetyl)、二ρ比隆（dipyrone)、雙苯哇醇、卓克西肯 (droxicam)、耶莫法宗（emorfazone)、恩滅酸（enfenamicacid)、甲 口密淀°坐、耶塔坐辛（eptazocine)、耶特沙列特（etersalate)、乙柳 醯胺、乙氧庚辛（ethoheptazine)、乙氧津（ethoxazene)、乙基甲基 噻姆丁烯、乙基嗎啡、依托多拉克（etodolac)、依托滅酸酯、 依托尼塔津（etonitazene)、丁香紛、非賓拿克（felbinac)、聯苯 丁嗣酸、氣苯ρ塞峻乙酸、吩多索（fendosal)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、芬太尼（fentanyl)、吩提查克（fentiazac)、非普拉 >’丁 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276435 A7 ___B7 _ 五、發明說明（32 ) 醇（fepradinol)、戊晞保泰松、弗可塔非寧（floctafenine)、氟滅酸 、弗蘭氧丙吩（flunoxaprofen)、螢光酮（fluoresone)、弗柏汀 (flupirtine)、弗丙奎宗（fluproquazone)、氟雙丙吩、弗斯弗薩 (fosfosal)、龍膽酸、葛拉非寧（glafenine)、葡卡美塔辛 (glucametacin)、柳酸二醇醋、癒創奠、二氫可待因酮、氫莫 風（hydromorphone)、經基佩西汀（hydroxypethidine)、對異 丁基苯 乙酸、異丁苯丙酸（ibuprofen)、異丁丙肯（ibuproxam)、咪唑柳 酸鹽、41嗓美薩辛（indomethacin)、吲嗓丙吩（indoprofen)、異非 坐拉克（isofezolac)、異拉醇（isoladol)、異美 沙東（isomethadone)、 異尼克辛（isonixin)、異克西百克（isoxepac)、異氧胺、酮基貝 米酉同（ketobemidone)、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac) 、對-乳酸酷替乙氧基苯胺、列非特胺（lefetamine)、經甲左 嗎南（levorphanol)、若吩塔尼爾（lofentanil)、隆那左拉克 (lonazolac)、洛嗓克西肯（lomoxicam)、若克梭丙吩（loxoprofen)、 離胺酸乙醯柳酸鹽、乙醯柳酸鎂、甲氯滅酸、甲滅酸、唪 咬、美塔p井醇（meptazinol)、美沙胺（mesalamine)、美塔坐辛 (metazocine)、美沙酮鹽酸鹽、甲氧三美拉 _ (meth〇trimeprazine) 、美替畊酸（metiazinic acid)、美托弗林（metofoline)、5-甲基二 氫嗎啡酮、莫非布塔宗（mofebutazone)、莫非坐拉克（mofezolac) 、莫拉宗（morazone)、嗎啡、鹽酸嗎啡、嗎啡硫酸鹽、嗎福 4木柳酸鹽、麥洛吩（myrophine)、那布美東（nabumetone)、那布 吩（nalbuphine)、1-柳酸萘酚、那丙新（napr〇xen)、那碎因、内 弗片（nefopam)、莫吩（nicomorphine)、於吩酮（nifenazone)、尼 滅酸酸、尼美沙利得（nimesulide)、51-石肖基-2’-丙氧基乙醯苯胺 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公犛） 夏----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33) " 、去甲經甲左嗎南（norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone) 、去甲嗎啡、去甲皮阶酉同（norpipanone)、歐沙口井（olsalazine)、 阿片、崎西普羅（oxaceprol)、0号美塔辛（oxametacine)、0号普羅 辛（oxaprozin)、羥基二氫待因酮、氧基莫風（oxymorphone)、氧 基苯基保泰松、巴巴維瑞坦（papaveretum)、巴拉尼林(paranyline) 、巴沙廳胺（parsalmide)、戊σ坐星（pentazocine)、培利索克沙 (perisoxal)、非那西汀、苯那多宗（phenadoxone)、苯那坐辛 (phenazocine)、苯偶氮基吡啶鹽酸鹽、胺基乙醯對胺基苯乙 _、苯阿柏尼丁（phenoperidine)、-苯 ρ比拉宗（phenopyrazone)、乙 S盈柳冬@旨、苯基保泰松、柳酸苯酯、苯尼酿胺醇 (phenyramidol)、皮酮基丙吩（piketoprofen)、皮密諾定（piminodine) 、皮佩布酮（pipebuzone)、喊培利g同（pipeiylone)、皮普洛吩 (piprofen)、皮拉坐克（pirazolac)、皮利搓醯胺（piritramide)、π比氧 胺（piroxicam)、普南丙吩（pranoprofen)、普羅葡美塔辛 (proglumetacin)、普羅庚哨（proheptazine)、二甲喊替咬、普羅乙 酿摩（propacetamol)、丙 ρ比胺、丙氧吩、丙吩宗（propyphenazone) 、普羅查宗（proquazone)、普羅提畊酸(protizinicacid)、瑞米吩那 宗（ramifenazone)、瑞米吩塔尼爾（remifentanil)、利馬唑貅美替 硫酸鹽（rimazolium metilsulfate)、乙醯柳醯胺、柳：y：、柳醯胺、 柳醯胺鄰-醋酸、柳酸硫酸酯、-柳沙特（salsalte)、沙活靈 (salverine)、西美賴得（simetride)、柳酸鈉、硫吩塔尼爾 (sufentanil)、硫酸沙 0井（sulfasalazine)、沙林達克（sulindac)、超氧 化歧化酶、I禾丙吩（suprofen)、蘇克西布宗（suxibuzone)、塔尼 弗滅特（talniflumate)、天尼達普（tenidap)、天氧胺（tenoxicam)、 -36- 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 1276435
、發明說明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 天羅吩美特（terofenamate)、漢防己鹼、噻唑啉丁宗 (· zolinobutazone)、^疋晋若吩克酸（tiapr〇fenic &咖）、提芳醯胺 (iaramide)、痛立足、提諾利定（tin〇ridine)、甲苯滅酸、四苯 I 吡咯乙酸（tolmetin)、搓馬哚（tramad〇1)、搓培新（tr〇pesin)、托 吴 >丁（tolmetin)、先布辛（xenbucin)、克西莫丙吩（xim〇pr〇fen)、薩 托丙吩（zaltoprofen)及周美皮克（z〇mepiracx參閲Merck索引，第12 版，^療種類與生物活性指數，s Budavari編著（丨996)，頁數丁 2至Ther-3及Ther-12 (止痛劑（牙科用），止痛劑（麻醉藥），止 痛㈣（非麻醉藥）’消炎劑（非類，固醇））。 特佳組合療法包括使用本發明之組合物與類阿片化合物 ，更特別是其中類阿片化合物爲可待因、唪啶、嗎啡或其 衍生物。 . 本發明之塞拉庫西比組合物亦可併用第二種選擇性c〇x_2 抑制藥物一起投藥，例如維德庫西比（valdec〇xib)、羅費庫西 比（rofecoxib)等。 欲與塞拉庫西比合併投藥之化合物，可與塞拉庫西比個 別凋配，或與基扭庫西比共同調配在本發明組合物中。在 將塞拉庫西比與第二種藥物（例如類阿片藥物）共同調配之 情況中，可將该第一種藥物以立即釋出、迅速展開、持續 釋出或雙重釋出形式調配。 - 下述貫例係詋明本發明之各方面，但不應被解釋爲限制。 實例1 塞拉庫西比藥物ci與塞拉庫西比_聚合體複合物C3及q -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1Γ衣--------訂---------^^^1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1276435 A7 B7 五、發明說明（35) ，係藉由下述噴霧乾燥方法製成。將呈結晶形式之塞拉庫 西比（先前技蟄之塞拉庫西比藥物C2)加入溶劑中，並在7〇_ 75。。之溫度下攪拌，以製備具有表1中所示組成之溶液、 S3及S4。溶液S1與S4係在95%乙醇中製成。溶液％係在％ %異丙醇中製成。 成份 S1 S3 S4 基拉庫西比 30 100 30 HPMC - 50 波威酉同 - 15 ▼裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將各溶液S1、S3及S4個別在室溫下，使用丫啦伽㈤以噴 務乾fe备噴袼乾燥，以個別形成粉末C1、C3及，在下列 條件下進行：⑻液體流率爲10毫升/分鐘；⑻入口空氣溫 度爲115°C ; (c)出口空氣溫度爲75°C，及⑷乾燥空氣流量爲 3.75TMF。粉末C3與C4爲本發明之塞拉庫西比_聚合體複合 物，各包含67。'。塞拉庫西比與33。/。聚合體。實例2 塞拉庫西比藥物C10係藉由下述熔解/驟冷方法製成。 將大約5克結晶性塞拉庫西比（先前技藝之塞拉庫西比藥 訂---- Φ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物C2)稱重置於金屬箔淺盤中，並將其放置在18〇。〇下之烘 箱中5分鐘，以熔解塞拉庫西比。''然後，經由將此含有已 溶解塞拉庫西比之箔盤漂浮在液態氮上，使其驟冷，造成 本發明之塞拉庫西比藥物CIO形成。可將此藥物藉由研绰 與杵棒溫和地研磨，以產生塞拉庫西比藥物粉末。 38- 本纸張尺度適用中國國家標準（C1NTS)A4規格（210 X 297公釐） 1276435
發明說明（36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例3 使用粉末X-射線繞射（PXRD)分析，以測定按實例丨中製成 <塞拉庫西比藥物C1及塞拉庫西比·聚合體複合物C3與C4 之相對〜曰曰性與非晶質塞拉庫西比含量，並與結晶性塞拉 庫西比藥物C2作比較。使用在ScintagDMS/NT軟體下操作之 Scinta^先進繞射系統，收集資料。此系統係使用珀耳帖冷 卻固怨偵檢益，及被保持在45 kv與4〇㈤八下之銅X射線源， 、&仏在1.5406 A下之CuKa丨發射。射束孔係使用個別爲2與 4耄米之管件發散與抗散射狹縫加以控制，同時偵檢器抗 散射與接收狹縫係個別設定在〇·5與0.3毫米。資料係從2〇至 3了，使用掃描步階〇〇3。/點，及一秒/點整合時間進行 收集、。試樣係使用Scintag圓形上方裝填式不銹鋼試樣杯製 成，並裝上12耄米直徑鋁插入物，以調節小試樣體積。 PXRD分析之結果係以吸收帶示於圖丨_3中。於吸收帶上較 大變尖吸收峰之出現，表示結晶性，而壓縮吸收峰爲非: 質物質之表徵。 ^ 圖1顯示自乙醇溶液經噴霧乾燥之單獨塞拉庫西比（未使 用聚合體）(C1)，係產生強結晶性信號，類似結晶性塞拉庫 西比對照物（C2)。若有非晶質成份在塞拉庫西比藥物C1中 ，則其爲較少成份。 - 圖2顯示當塞拉庫西比與HPMC (2: 1重量比）一起噴霧乾 燥時，所形成之塞拉庫西比-聚合體複合物C3於最初（在時 間T1下）爲非結晶性，意即在此複合物中之塞拉庫西比爲 貫質上純相非晶質塞拉庫西比。當在已於40°C及75%相對 ______-39- 本紙張尺度適財國gii^(CNS)A4規格⑽χ 297公髮）---___ —.-----訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 1276435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^^^_BZ__ 五、發明說初（37 ) " 一一-- ，/阳作用，如由結晶性吸收峰之存在所顯示者。 心不當塞拉庫西比與波威酮（2: 1重量比）一起噴霧乾 斤形成之塞拉庫西比·聚合體複合物c4於最初（在時 爲非結晶性’意即在此複合物中之塞拉庫西比爲 具貝上純相非晶質塞拉庫西比。當在已於40°C及75%相對 濕度下儲存兩週（在時間T2下）之試樣上進行分析時，基本 上無再結晶作用發生，如由結晶性吸收峰不存在所示者。 實例.4 使用示差掃描卡計法（Dsc)，以測定按實例1中所製成之 塞拉庫西比藥物C1及塞拉庫西比-聚合體複合物C3與C4之 相對結晶性與非晶質塞拉庫西比含量。DSC係使用TA儀器 DSC 2920示差掃描卡計進行，其中參數設定如下：⑻溫度 範圍50-200 C ; (b)加熱速率2°C /分鐘，每30秒調整土 〇.5。〇 ;⑷試樣量3毫克；（d)不透氣密封鋁淺盤。 圖4-6顯示實例丨經噴霧乾燥粉末之DSC熱解曲線。 圖4展現塞拉庫西比藥物產物C1之熱解曲線，其顯示大 的熔解吸熱峰在159.4°C處（開始），具有96.42焦耳/克之面 積。未証實其他轉移。吸熱峰之量指出大部份C1均爲結晶 性。任何存在於此試樣中之非晶質塞拉庫西比，並未能藉 此項技術測得。 圖5展現塞拉庫西比-聚合體複合物C3 (2 ·· 1之塞拉庫西比 :HPMC比例）之熱解曲線。此物質顯示表觀玻璃轉移在 122.9°C處（開始），接著爲小的熔解吸熱峰在150.1°C處，具有 __ -40- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） H —.-----^--------- (請先閱讀背面之注音？事項#<填寫本頁) · 1276435
五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·379焦耳/克之面積。此吸熱峰表示在c3中之大部份塞拉 庫西比係爲非晶質，但有少量結晶性塞拉庫西比存在。 圖6展現塞拉庫西比-聚合體複合物c4(2:丨之塞拉庫西比 :波威酮比例）之熱解曲線。此物質顯示表觀玻璃轉移在 111.4 C處（開始）。未狂實其他轉移，這表示此物質爲實質 上純相非晶質塞拉庫西比。 實例5 亦使用DSC以測定按實例2製成之塞拉庫西比藥物c 1〇之 相對.結晶性與非晶質含量。.Dsc•係使用TA儀器廳％示差掃 描卡計，在掃描速率爲5°C /分鐘下進行。 發現第-個顯著熱事件在約54。。下，這代表非晶質塞拉 庫西比之玻璃轉移溫度表徵。在1〇〇_1〇5。〇下發現之放熱峰 ，係與結晶化事件一致，且表示非晶質塞拉庫西比轉化成 結晶狀態。正如由吸熱峰之存在所顯示者，所形成之結晶 性塞拉庫西比係於約165°C下溶解。 實例6 具有表2中所示組成之片劑，係藉下述程序，製自塞拉庫 西比·聚合體複合物C4。將複合物C4、月桂基硫酸鈉及起 泡劑（擰檬酸與碳酸氫鈉）互混，並在McCr〇ne磨機中研磨1〇 刀鐘’以开）成粉末混合物。將此粉末混合物與乳糖、微晶 性纖維素及澱粉羥基醋酸鈉，使用研缽與杵棒一起研磨， 以形成經研磨之粉末混合物。然後，將此經研磨之粉末混 合物使用Carver壓機壓縮，以形成片劑，其係爲本發明醫藥 組合物之説明例。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " "'—-- F ---.-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1276435 實例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一本 A7 五、發明說日月（39 ) 表2·製自塞拉庫西比_1 合體複合物C4々拉濟丨組成 成份 量/片劑（亳杳.、 複合物C4 300 月桂基硫酸鈉 ------ 3 才争檬酸 15.9 碳酸氫鈉 25.2 乳糖 50 微晶性纖維素 57 澱粉羥基醋酸鈉 48 總計 ' 499 將按實例6中所述製成之片劑\與結晶性塞拉庫西比膠囊 ，在狗中，於活體内生物利用率檢測中作比較。在交叉設 計中，使六隻小獵犬各接受2〇〇毫克劑量之塞拉庫西比，呈 貝例6片劑組合物形式，接著在沖失期後，使每一隻狗接 又200毛克劑里之塞拉庫西比，呈市售eg咖eX®2〇〇毫克膠囊 形式，其含有完全呈結晶形式之塞拉庫西比。於服藥前， 及在服藥後0.25, 0.5, 0.75, 1，1.5, 2, 3, 5, 8及24小時下，收集血槳 。使2液相層析法/質量光譜法，度量塞拉庫西比在血漿 中之/辰度。Cmax、丁 max及AUC (於曲線下之面積，總生物利 用率之一項度量）係根據此項技藝之標準程序，計算自數據 。所有狗之平均結果係示於表3中_。 製自非晶質塞拉庫西比之實例6片劑，比起由結晶性夷浐 庫西比所調配之膠囊，顯示顯著較大之Cmax(最大血黎^彡 ，相當之丁max，及顯著較大之AUC。_以下述作爲相對展開 時間 < 一項度量，本發明片劑達到血漿濃度等於結晶性爽 拉庫西比膠囊之cmax所花費之時間只有〇·5小時，與其作二 -42- &張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1276435 A7 B7 五、發明說¥ (40 ) _ 較，結晶性塞拉庫西比膠囊之Tmax爲1.2小時。 表3. 實例6非晶質塞拉庫西比片劑之生物利用率，與結 晶性塞拉庫西比之膠囊作比較 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 片劑，非晶質 膠囊，結晶性 丁 max(小時） 1.4 1.2 cmax(毫微克/毫升） 2130 1011 AUC (毫微克/毫升*小時） 17900 8470 相對展開時間（小時） 0.5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 1·種非曰一曰質基拉庫西比（celecoxib)，其中該非晶質塞拉庫 2比顯示可由示差掃描卡計法測得之破璃轉移。 2. -種塞拉庫西比藥物，其中非晶質塞拉庫西比之存在量 為塞拉庫西比重量之10%至100%。 3. 根據中請專利範圍第2項之藥物，纟包含實質上純相非 晶質基拉庫西比。 4·種赢拉庫西比·結晶化抑制劑複合物，其包含非晶質 基拉庫西比或根據申請專利範圍第2或3項之塞拉庫西 比藥物，與一或多種結晶化抑制劑呈密切缔合之粒子， 該抑制劑之量係有效降低非晶質塞拉庫西比轉化成結晶 性基拉庫西比。 5.根據申明專利範圍第4項之複合物，其中結晶化抑制劑 為聚合體。 6·根據申明專利範圍第5項之複合物，其中聚合體係選自 聚乙烯基四氫吡咯酮與羥丙甲基纖維素。 7·根據申4專利|色目第5項之複合物，其中聚合體為聚乙 晞基四氫Ρ比Ρ各酮。 8.根據申請專利範圍第4項之複合物，其中結晶化抑制劑 係以複合物重量之10%至8〇%之總量存在。 9· 一種具有增強生物可利用性之醫藥組合物，其包含⑻非 晶質塞拉庫西比、根據申請專利範圍第2或3項之塞拉 庫西比藥物或根據申請專利範圍第4項之塞拉庫西比-結 晶化抑制劑複合物，塞拉庫西比總劑量為1〇毫克至1〇〇〇 晕克’與（b) —或多種藥學上可接受之賦形劑。 67909-950920.DOC _ 1 _ 本紙張尺度適用巾目s家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱) " ----- A8 B8 C8 D8 1276435 申請專利範園 10. —種製備塞拉庫西比藥物之方法，此方法包括： (a) 熔解塞拉庫西比； (b) 迅速冷卻所形成之已熔解塞拉庫西比，以形成塞拉 庫西比藥物，其中塞拉庫西比係以至少可測得之 量，以非晶質形式存在；及視情況 (c) 研磨塞拉庫西比藥物，以形成塞拉庫西比藥物粉末。 11· 一種製備塞拉庫西比·結晶化抑制劑複合物之方法，此 方法包括 (a) 使塞拉庫西比與一或多種結晶化抑制劑，溶解於溶 劑液體中，以形成溶液，其中該結晶化抑制劑係包 含’供論是單獨或合併使用，聚乙烯基四氫吡咯 酮、羥丙甲基纖維素、HPMC鄰苯二甲酸酯、乙基纖 維素、羥乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉（羧甲基纖 維素鈉）、羧甲基纖維素鈣、右旋醣酐、阿拉伯膠、 殿粉、A %糊精、環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚 物、聚乙烯醇或聚乙二醇（PEG); (b) 使該溶液乾燥，以形成塞拉庫西比-結晶化抑制劑複 合物’其中塞拉庫西比係以至少可測得之量，以非 晶質形式存在；及視情況 (c) 研磨▲拉庫西比藥物，以形成塞拉庫西比-結晶化抑 制劑複合物粉末。 12.根據申請專利範圍第丨丨項之方法，其中乾燥步·驟⑻係 藉由喷霧乾燥進行。 13·根據申請專利範圍第1 1或1 2項之方法，其中溶劑液體 67909-950920.DOC -2 - 1276435 園 、申請專利範 包括異丙醇。 14·—種製備且非曰 方法包括 ^赛拉庫西比之醫藥組合物之方法，此 (1=塞拉庫根據中請專利範，或3項 =或根據申請專利範固第4項之 西】3 ()::ί::成藥片或包膠’以個別形成塞拉庫西 根據申清專利範圍第丨4 藥片或包膠十义 、<万法，其進一步包括在製 16 &擁多則，使摻合物粒化以形成顆粒。 .根據申請專利範圍第 甘士立 式迕_/ 固罘。疋万法，其中粒化係藉由濕 以形成潮濕顆粒，且其中係在製藥片或包 ，义則，使潮濕顆粒乾燥。 '一種用於在以環氧化酶_2抑制劑治療之病患中治療 猛狀或病症之醫藥組合物，其包含⑻非晶質塞拉庫西 比、根據申請專利範圍第2或3項之塞拉庫西比藥物或 根據申f專利範圍第4項之塞拉庫西比-結晶化抑制劑複 泛物基拉庫西比總劑量為10毫克至1〇〇〇毫克，與（b) 一 或多種藥學上可接受之賦形劑。 18· —種製備用於在以環氧化酶_2抑制劑治療之病患中治療 醫療症狀或病症之藥劑的方法，其係使用非晶質塞拉庫 西比、根據申請專利範圍第2或3項之藥物或根據申請 專利範圍第4項乏塞拉庫西.比-結晶化抑制劑複合物。 3- 67909-950920.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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