JPS63211227A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸障害の治療の改良に関するものである。さ
らに詳しくは、本発明は、そのような症状のために、５
ＨＴ３レセプターにおいて拮抗作用を有する化合物およ
びスホチジン（ｓｕ（’ｏｔｊｄｌｎｃ）の使用、およ
びこの二つの化合物を含む医薬組成物に関するものであ
る。

本出願人の英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書に於て
、本発明者は、とりわけ、式（１）により表わされうる
、１，２．　３．Ｃ１−テトラヒドロ−９−メチル−３
−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチ
ル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン、及びその生理学
的に許容しうる塩、その溶媒和物およびその生理学的に
許容しうる等偽物を開示している。

ｅ 上記明細書に於て、この化合物は、第一次求心性神経末
端に位置するタイプのニューロン性（”ｎｅｕｒｏｎａ
ｌ”）　５　ＨＴレセプターにおける、５−ヒドロキシ
トリブタミン（５Ｉ（Ｔ）のＨ効な、選択性拮抗物とし
て記載されている。５ＨＴレセプターは又、中枢神経系
にも存在する。このタイプのレセプターを５ＨＴ３レセ
プターと呼ぶ。この化合物は、ニューロン性５ＨＴ機能
障害によって引きおこされる症状をもつ患者又は患畜の
治療、例えば、偏頭痛又は精神病、例えば、精神分裂病
、の治療、に於て使用されるものとして記載されている
。この化合物は、又、不安症、脂満病、および操病のよ
うな症状の治療にも有効である。

我々は、式（１）の化合物が、さらに、胃の空白化（ｇ
ａｓｔｒｌｃ　ｃｍｐｔｙｉｎｇ）を促進し、従って、
胃の空白化の促進によって軽減されるかもしれない症状
の治療に６効であることを見出した。そのような症状に
は、胃のうっ血、胃腸機能障害症候群、例えば、消化不
良、反物性食道炎、消化性潰瘍、及び鼓膜、が含まれる
。

式（Ｉ）の化合物は、又、制吐剤であることが見出され
、吐き気又は嘔吐の予防又は治療に用いられるかもしれ
ない。嘔吐治療のための式（１）の化合物の使用は、ヨ
ーロッパ特許第 ２０１１６５号明細書に記載されており、この明細書は
又、刺激性腸症候群の治療のための、式（１）の化合物
の使用についても言及している。

スホチジンは、１−メチル−３−メチルスルホ　。

ニル−メチル−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメ
チル）フェノキシフプロピル）−１Ｈ−１゜２．４−ト
リアゾール−５−アミンの承認上で、英国特許第２０７
５００７Ｂ号明細書に記載され、特許請求されているも
のである。これは有効な、ヒスタミンＨ２−拮抗剤で、
胃酸抑制が６用であるような症状の治療に用いられるか
もしれない。

このような症状には、胃及び十二指腸の潰瘍形成、反物
性食道炎、およびゾリンジャー・エリソン症候群が含ま
れる。スホチジンは手術に予防的に用いられてもよいし
、さらにヒスタミンが既知の媒　　−介物質である、ア
レルギー性および炎症性症状の治療にも用いられてよい
。

Ｈ２レセプター拮抗剤のスホチジンと、式（１）の５Ｈ
Ｔ３レセプター拮抗剤との組合せは、胃腸障害の治療の
ため有効かつ利点を自°する組合せである。式（Ｉ）の
化合物及び、スホチジンの投与は、特に、胃の空白化の
促進が逆流を軽減するのに役立ち、それによってＨっ−
レセプター拮抗剤の治療効果を促進するような反物性食
道炎のような症状の治療に白°効である。式（Ｉ）の化
合物とスホチジンの併合投与は、又、一般麻酔にも有効
である。さらに詳細には、この二つの化合物が、麻酔前
又は麻酔中に投与される時、５ＨＴ３拮抗剤による胃の
空白化の促進及び、スホチジンによる胃酸産生減少は、
麻酔中の酸吸入と麻酔後の吐気や嘔吐の両方を抑制する
。式（１）の化合物とスホチジンの併用は、刺激性腸症
候群の治療にも有効であろう。

本発明は、従って胃の空白化の促進によって軽減される
症状の治療および／又は吐き気や嘔吐の軽減のための方
法を提供し、これは、患者又は患畜に、式（１）の化合
物又はその生理学的に許容しつる塩又はその溶媒和物を
投与することからなる。

別の局面では、本発明は、胃の空白化の促進によって軽
減されるかもしれない症状の治療、および／又は、吐き
気や嘔吐の軽減のため、スホチジン又はその生理学的に
許容しうる塩との併用投与のための医薬品製造のために
、式（Ｉ）の’５ＨＴ３レセプター拮抗剤又はその生理
学的に許容しうる塩又はその溶媒化合物の使用を提供す
るものである。

式（１）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又は
その溶媒和物、およびスホチジン又はその生理学的に許
容しうる塩は、この二種の活性成分の有効量からなる単
一の医薬組成物として、投与されてもよい。別な方法で
は、この二種の活性成分は、同時又は連続的使用のため
の、二つの分離した医薬組成物の形で併用投与されても
よい。

本発明の使用のための、式（１）のカルバゾロンの適切
な生理学的に許容しうる塩には、有機又は無機酸で形成
される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン
酸塩、がある。溶媒和物は、例えば、水和物である。本
発明による使用のための式（１）の化合物の好ましい形
は、塩酸塩、特に水和物の形、例えば、二水物、である
。

生理学的に許容しつる、式（１）の化合物と等価のもの
、すなわち、インビボで式（１）の元の化合物に変換さ
れる生理学的に許容しうる化合物、の使用も、本発明の
範鴫に含まれる。

本発明に従って、スホチジンは、その遊離塩基の形又は
生理学的に許容しうる塩の形のいずれかで投与されてよ
い。適切な塩には、無機又は白゛機唆塩、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタン硫酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息
δ酸塩、フマール酸塩、がある。遊離塩基としてのスホ
チジンは、投与のための好ましい形を表わす。

ヒト（およそ体重が７０ｋｇ）への投与のための本発明
による使用のための、式（１）の化合物の推奨される投
与量は、Ｉｌ１位投与量当り０．０５〜２５ｍｇで、よ
り好ましくは０．０５〜２０ＩＩｇ、さらに好ましくは
０．１〜１０ｍｇであり、これは、遊離塩基の重量とし
て表現されている。

本発明による使用のためのスホチジンの好ましい投Ｌ５
量は、単位投与量当り、５０〜６００ａ＋Ｈの範囲にあ
り、これはｉ！！離塩基ｆｆｌ量として表現されている
。

単位投与量を、例えば１［１１〜４回投与してもよい。

正確な投与量は、投与経路および治療される症状に依存
し、さらに症状の型温度と同様に、患者の年令、体重に
従って、投Ｉ）量に、ありきたりの変化を加える必要が
あるかもしれないことは、理解できよう。

又別の局面に従って、本発明は、医薬又は獣医薬に於る
使用のための医薬組成物を提供し、これは、式（１）の
化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和
物、及びスホチジン又はその生理学的に許容しつる塩か
らなるものである。

上に定義されたように、生理学的に許容しうる等飾物の
形にある、式（１）の化合物を含む組成物は、又、本発
明のこの範驕に含まれる。

本発明の組成物は、一つ又は二つ以上の生理学的に許容
しうる担体又は賦形剤を用いて、通常の方法で製剤化さ
れよう。従って、この組成物は、例えば、経口、口内、
非経口投与用に製剤化されてよい。

本発明による使用のため、特に有用な医薬組成物は、経
口又は直腸投与用に適した形のものである。

経口投与のためには、この医薬組成物は、例えば、錠剤
やカプセルの形をとってもよく、これらは、医薬的に許
容しうる賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化
とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラ
クトース、微結晶セルロース、又はリン酸水素カルシウ
ム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク又はシリカ）、分解剤（例えばばれいしょでんぷん
又は、でんぷんグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、と共に、通常の方
法で調製されてもよい。錠剤は、当業界に於て公知の方
法でコーティングされてもよい。経ロ投グ用の液体調製
物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形をとって
もよく、又、水又は他の適切な媒体で使用前に構成され
るための乾燥製品として提供されてもよい。そのような
液体調製物は、医薬的に許容しうる添加物、例えば、浮
遊剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体
、又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又は
、アカシア）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油
脂エステル、エチルアルコール、又は分画植物油）及び
保存剤（例えば、メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート又はソルビン酸）、と共に通常の方法で調
製されてもよい。

経口投与用の調製物は、一つ又は両ｈ°の活性成分が制
御された状態で放出されるように、適切に製剤化されて
いてもよい。

口内投与用には、この組成物は、通常の方法で製剤化さ
れた錠剤又はロゼンジの形をとってもよい。

非経口投与用には、この組成物は、単回注入に適した形
、又は連続注入に適した形で提（致されてもよい。注射
用製剤は単位服用量の形で、例えばアンプル又はマルチ
ドース（ａ＋ｕ　Ｉ　ｔ　ｆ−ｄｏｓｃ）を含む容器で
、添加保存料と共に提供されてもよい。この組成物は、
油性又は水性媒体中の浮遊液、溶液又は乳剤のような形
を取ってもよいし、製剤に必要な物質、例えば浮遊剤、
安定剤、および／Ｘは分散剤、を含んでいてもよい。別
な方法では、活性成分は、適切な担体、例えば滅閑、発
熱物非混入水、で使用前に構成するために粉末の形であ
ってもよい。

直腸投与用には、この組成物は、生薬又は保持浣腸、例
えばココアバターや他のグリセリドのような生薬基剤を
含んでいるものとして製剤化されていてもよい。

上に述べた製剤に加えて、本発明による組成物は、デポ
−剤の形をとってもよい。そのような長時間作用性製剤
は、移植によって投与されてもよい（例えば、皮下又は
筋肉内）し、筋肉注射によって投与されてもよい。従っ
て、例えば、活性成分は、適切なポリマー又は疎水性物
質（例えば許容しうる油中の乳剤として）又はイオン交
換樹脂と共に、又は難容性誘導体、例えば難溶性塩、と
して製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、製薬工業に於て公知の通常技術
に従って調製されよう。従って、例えば、式（１）の化
合物又はその塩又は溶媒和物及びスホチジン又はスホチ
ジン塩を、必要ならば、適切な賦形剤と共に混合しても
よい。錠剤は、例えば、そのような混合物の直接打錠法
によって調製してもよい。カプセルは、適切な賦形剤と
の混合物を、適切な充填機を用いてゼラチンカプセルに
充填することにより調製してもよい。経口又は直腸投与
用の制御された放出のためのものは、制御放出形状と関
連した通常の方法で、製剤化されてもよい。

本発明の使用のための組成物は、もし必要ならば、１個
の包装物として、又は、活性成分を含む一つ又は二つ以
上の１１位服用量を含みうる分与具入りの形で提供され
てもよい。この包装物は、例゛えば、金属又はプラスチ
ック薄、例えばバブルバック、から成っていてもよい。

この包装物又は分与具は、投与についての指示を伴って
いてもよい。

式（Ｉ）の化合物及びスホチジンが、二つの分離した組
成物として投与される場合には、これらは、例えば、ツ
インパックの形で提供されてもよい。

以下の例は、式←しの化合物の調製を説明するものであ
る。温度は摂氏である。

例′１ 水（１７ｍｌ）中の３−　〔（ジメチルアミノ）メチル
）　　−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩（１，７ｇ）を、２
−メチルイミダゾール（１，４ｇ）で処理し、還流で２
０時間熱した。

冷却混合物を濾過し、残渣を水（３Ｘ１５ｍｌ）で洗浄
して、ｍ、ｐ、２２１〜２２１．５６の物質を得た。こ
の物質をメタノールで再結晶化して、ｍ、ｐ、２３１〜
２３２’の表記化合物（１，４ｇ）を得た。

例２ 水和物 イソプロパツール（９０ｍｌ）及び水（１８，３ｍ１）
の熱混合物中の１．２．　３．９−テトラヒドロ−９−
メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−
イル）メチル）−４Ｈ−力ルバゾル−４−オン（１８，
３ｇ）を、濃塩酸（６，２５ｍ１）で処理した。この熱
混合物を濾過し、ン戸液をイソプロパツール（９０ｍｌ
）で希釈し、室温で１７時間攪拌し、２″まで冷却し、
固形物（２１，６ｇ）をン戸遇した。サンプル（６Ｅ）
を水（６ｍｌ　）とインプロパツール（１０ｍｌ）との
混合物で、再結晶化して、表記化合物を、ｍ、　　ｐ。

１７８、５−１７９．５°で、白色の結晶性固形物（６
ｇ）として得た。

分析値はＣ，５９，４５、Ｈ，６，４’５　、Ｎ。

１１．５％゛であった。Ｃ，８Ｈ１９Ｎ３０．ＨＣ１゜
２Ｈっ０の計算値はＣ，５９，１；Ｈ，６，６。

Ｎ、１１．５％である。

含水量分析値は、１０．２３％であった。

Ｃ，８Ｈ１９Ｎ３０．ＨＣｌ、２Ｈ２０の含水量の計算
値は９．８５％である。

以上の例は、１．２．３．９−テトラヒドロ−９−・メ
チル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩、
二水和物（化合物Ａ）及びスホチジン（遊離塩基）を活
性成分として含む、本発明の医薬組成物を説明するもの
である。式（１）の化合物の他の生理学的に許容しうる
塩、および／又はその溶媒和物、及びスホチジン又はそ
の生理学的に許容しうる塩は、類似の方法で製剤化され
よう。

経口投与用錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば直接打錠法又は湿式造粒法
、で調製される。錠剤は、適切な薄層形成物質、例えば
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで、標準的な手
技で薄層コーティングしてもよい。

直接打錠剤　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　　　５．００＊スホチジン　　
　　　　　　　　１００．００微細結晶セルロースＮＦ
　　　　　１００．００無水ラクトースＮＦ　　　　　
　　　９３．　５０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　
　　１．５０打鍵重ｊｌ　　　　　　　　　　　３００
．００＄４．Ｏａ＋ｇの遊離塩基に匹敵する。

化合物Ａ及びスホチジンを賦形剤と混ぜあわせる。生成
混合物を、９．５ｍ＋ｓ径の通常の凹面型抜器に適合さ
せた、適切な錠剤プレス機を用いて、打錠する。

湿式造粒錠　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　　　１０．　０＊スホチジン　
　　　　　　　　　　２００．　０ラクトースＢＰ　　
　　　　　　　　１２６．０でんぷんＢＰ　　　　　　
　　　　　　４０．０ゼラチン化とうもろこし でんぷんＢＰ　　　　　　　　　　　２０．０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　４．　０打錠重ｊｉｌ　
　　　　　　　　　　　４００．　０本８．０ｍｇの遊
離塩基に匹敵する。

活性成分を適切なふるいで、ふるい分けし、ラクトース
、でんぷん及びゼラチン化とうもろこしでんぷんと混ぜ
あわせる。精製水の適量を加え、粉末を顆粒化する。乾
燥後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ
合わせる。この顆粒を、径１１ａｍの型抜器で、打錠す
る。

異なった強度および／又は服用量の異なった組合せの錠
剤を、適切な型抜器を用いて、活性成分及び賦形剤の量
を適切に変えることにより、調製してもよい。

カプセル剤　　　　　　　　　ｗａｇ／カプセル化合物
Ａ　　　　　　　　　　　　　　１０．０スホチジン　
　　　　　　　　　　２００．０微細結晶セルロースＮ
Ｆ　　　　　　　Ｓ７．０ステアリン酸マグネシウムＢ
Ｐ　　　　　３．０全ｆｆ１ｆｆｉ　　　　　　　　　
　　　　３００．０活性酸分をふるい分けし、賦形剤と
まぜあわせる。混合物を適切な機器を用いて、サイズ磁
０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。異った服用量を
、全重量を変えることにより、さらに、もし必要ならば
、適切なカプセルサイズを変えて調製してもよい。

シロップ これは、蔗糖含有又は非含有調製物であってもよい。

Ａ、蔗糖シロップ　　　　　　　ｍｇ１５ｍ１服用量化
合服用量化合 物本５ジン　　　　　　　　　　１００．０蔗糖ＢＰ　
　　　　　　　　　　２７５０．０グリセリンＢＰ　　
　　　　　　　５００．０緩衝剤） 香　料） 着色料）　　　　　　　　　　必要に応じて、保存料） 精製水ＢＰで　　　　　　　５．０ｍｌとする。

活性成分、緩衝剤、香料、着色料及び保存料を適量の水
に溶かし、グリセリンを添加する。残りの水を熱し、蔗
糖を溶解し、さらに冷却する。この二つの溶液を一つに
まとめ、容量を調節し、混ぜあわせる。シロップをン濾
過１ごより清澄１こする。

Ｂ、蔗糖非含有シロップ　　　　ｍｇ１５ｍ１服用量化
合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５．　０スホチ
ジン　　　　　　　　　　１００．０ヒドロキシプロピ
ルメチル セルロースＵＳＰ （粘度タイプ４０００）　　　　　２２．　５緩衝剤） 香　料） 着色料）　　　　　　　　　　必要に応じて保存料） 甘味料） 精製水ＢＰ　　で　　　　　　５．０ｍｌとする。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、熱水に懸濁さ
せ、冷却し、さらに、活性成分及び、この網形の他の成
分とを含む水溶液と混合する。生成溶液の容量を調整し
、混ぜあわせる。シロップをン濾過で清澄とする。

生薬 化合物Ａ　　　　　　　　　　　１０．０１ｇスホチジ
ン　　　　　　　　２００．Ｏ麿ｇ本つィテブゾル（Ｗ
ｌｔｃｐｓｏｌ） Ｈ２Ｓで　　　　　　　　　　　１．５ｇとする。

＊アデブスソリダス（Ａｄｃｐｓ　５ｏｌｉｄｕｓ　）
　Ｐｈ、　Ｅｕｒ。

の専売品グレード。

融解ウィテブゾル中の活性成分の浮澹物を調製し、適切
な機器を用いて、適切な生薬鋳型に充填する。

生物学的データ 「ニューロン性Ｊ　５ＨＴレセプターに於る５ＨＴ誘導
反応の、本発明の化合物による拮抗作用は、アイルラン
ドらの記載する方法（ＩｒｅｌａｎｄＳ、Ｊ、、　ＳＬ
ｒａｕｇｌｌａｎ　Ｄ、Ｗ、およびＴｙｅｒｓ　Ｍ、Ｂ
、　、Ｂｒｉ　Ｌｉ５ｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｌ
＋ａｒｍａｃｏ１ｇｙ、７５．１８ページ、　　＋９８
２）によって、インビトロで決定することができる。

このようなテストの結果はｐＡ２値として表現される。

この値は、ＥＤ５ｏの二倍量の５ＨＴによる効果を、拮
抗剤非存在下で、Ｅ　Ｄ　５ｏの５ＨＴによって煮上さ
れる効果にまで減少させるに必要な、拮抗剤のモル濃度
の負の対数値として定義される。

例１．６．８．９．１０，２３．２５．２６及び２７の
化合物のｐ　Ａ　２値は、８６５〜１１．７の範囲にあ
った。例えば、例８の化合物のｐ　Ａ　２は１０．２で
あった。

本発明の化合物による、「ニューロン性」５ＨＴレセプ
ターに於る５ＨＴ誘導反応拮抗作用は、インビボでは、
ネコに於る５ＨＴ誘発ベツォルト・ヤリッシュ反射（Ｂ
ｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｌｓｃｈ　ｒｅ「ｌｅｘ　）に於る
、本化合物の効果を決定することによって評価すること
ができる。このテストは、コリンら（Ｃｏｌｌｉｎｃ　
Ｄ、Ｐ、およびＰｏｒＬｕｎｃ　Ｒ，Ｈ，、Ｂｒ１ＬＩ
ｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏ「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
８０，５７０ページ、１９８３　）によって記載された
方法に従って実施される。結果はＤＲ，ｏとして表わさ
れ、これは、２−メチル−５ＨＴに対するドースレスポ
ンス曲線を右側に１０倍移動させるに要する。おおよそ
の投与量である。このテストでは、静脈注射では、例８
の化合物のＤＲｌｏは０．２１１ｇ／ｋｇであった。

毒性 一般には、この化合物は、治療効果を生じる投与量では
無毒である。例えば、例８の化合物は、イヌに経口的に
与えた時、少くとも５１ｇ／ｋｇまでの投与量では、又
、ネコに経口的に与えた時には、１０＋ａｇ／ｋｇまで
の投与量では、副作用は生じなかった。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続補正書 １　事件の表示 昭和６２年　特許願　第２９９６５４号２　発明の名称 医　　　薬 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４代理人 明細書の浄書（内容に変更なし） 手続補正書 昭和６３年２月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メ
   チル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、Ｘはその生
   理学的に許容しうる塩、又はその溶媒和物及びスホチジ
   ン又はその生理学的に許容しうる塩を含む、医薬又は獣
   医薬に於る使用のための医薬組成物。 ２、該１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）
   メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オンが、塩酸塩
   二水和物の形で用いられる、特許請求の範囲第１項記載
   の医薬組成物。 ３、該スホチジンが遊離塩基の形で用いられる、特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の医薬組成物。 ４、単位服用量当り、１，２，３，９−テトラヒドロ−
   ９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾ
   ル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
   を０．０５から２５ｍｇ含み、さらに、単位服用量当り
   、スホチジンを５０〜６００ｍｇ含む単位投与形にある
   、特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記
   載の医薬組成物（ここに於て、両服用量は遊離塩基の重
   量であらわされている）。 ５、単位服用量当り、１，２，３，９−テトラヒドロ−
   ９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾ
   ル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−
   オンを０．０５から２０ｍｇ含むものである、特許請求
   の範囲第４項記載の医薬組成物。 ６、経口、口内、非経口、又は直腸投与に適した形にあ
   る、特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか１項に
   記載の医薬組成物。 ７、錠剤の形にある、経口投与のための、特許請求の範
   囲第６項に記載の医薬組成物。 ８、胃の空白化の促進によって軽減されうる症状の治療
   、および／又は吐き気又は嘔吐の軽減に於て、スホチジ
   ン又はその生理学的に許容しうる塩と併用して投与され
   る、医薬又は獣医薬に於て使用されるための治療剤であ
   って、活性成分として、１，２，３，９−テトラヒドロ
   −９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダ
   ゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４
   −オン又はその生理学的に許容しうる塩またはその溶媒
   和物からなる治療剤。 ９、胃の空白化の促進によって軽減されうる症状の治療
   に於て、スホチジン又はその生理学的に許容しうる塩と
   併用して投与される、特許請求の範囲第８項記載の治療
   剤。 １０、５０から６００ｍｇの単位服用量のスホチジンと
   の併用投与のための０．０５から２０ｍｇの単位服用量
   の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔
   （２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチ
   ル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オンからなる単位服
   用形にある、特許請求の範囲第８項又は第９項記載の治
   療剤（ここに於て、両服用量は、遊離塩基の重量として
   表現されている）。 １１、該１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
   ３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル
   ）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オンが塩酸塩
   二水和物の形である、特許請求の範囲第８項から第１０
   項のいずれか１項に記載の治療剤。 １２、該スホチジンが遊離塩基の形で用いられる、スホ
   チジンとの併用投与のための、特許請求の範囲第８項か
   ら第１１項のいずれか１項記載の治療剤。 １３、分離投与用に組合された１，２，３，９−テトラ
   ヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−
   イミダゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾ
   ル−４−オン又はその生理学的に許容される塩又はその
   溶媒和物及びスホチジン又はその生理学的に許容しうる
   塩の分離された単位服用形からなるツインパック。