JPS63198623A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸障害の治療のための薬品の配合における改
良に関する。より詳しくは本発明はうＨＴ３レセプター
における拮抗薬活性を有する化合物及びラニチジンを含
んでなる医薬組成物に関する。

我々の英国特許明細！Ｆ２１５３８２１Ａ号において我
々は特に式（Ｉ）によっても表イブされる、１、　２．
　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−４Ｈ
−カルバゾル−４−オン及びその生理学的に許容される
塩、溶媒和物及び生理学的に許容される等値切を開示す
る： Ｉ ｅ 上記明細書において、これらの化合物は一次求心性神経
の末端に位置するタイプの、又中枢神経系にも存在する
、「ニューロン性Ｊ　５ＨＴレセブグーにおける５−ヒ
ドロキシトリプタミン（５ＨＴ）の強力且つ選択的拮抗
剤として記載されている。このタイプのレセプターは現
在５ＨＴ３レセプターと命名されいる。これらの化合物
はニューロン性５ＨＴ機能の妨害により引起こされる状
態に悩むヒト或いは動物の患者の治療において、例えば
片頭痛或いは精神分裂病などの精神病の治療に有用であ
ると説明されている。この化合物は又不安症、肥満症及
び課病などの状態の治療にもａ用である。

我々は式（１）の化合物が更に胃の空白化（ｇａｓｔｒ
ｉｃ　ｅｒｓｐｔｙｌｎｇ）を促進し、従って胃の空白
化の促進により緩和される状態の治療において有用であ
ることを見出した。その様な状態としては、胃のうっ血
、及び胃腸機能障害症候群、例えば消化不良、逆流食道
炎、消化性潰瘍及び鼓腸などが挙げられる。

式（１）の化合物は又制吐作用剤であることも判明し、
吐気及び嘔吐の治療及び予防に用いられる。式（Ｉ）の
化合物の嘔吐の治療のための使用はヨーロッパ特許明細
書２０１１６５号に記載されており、この明細書は又一
般式（Ｉ）の化合物の過敏性腸症候群の治療への使用に
も言及している。

ラニチジンは英国特許１５６５９６６号明細書に記載さ
れ、特許請求されているＮ−（２−（〔（５−（ジメチ
ルアミノ）メチル］　−２−フラニル〕メチル〕チオ〕
エチル−Ｎ′　−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミンに対する是認された名前である。それは強力な
ヒスタミンＨ２−拮抗剤であり、その塩酸塩の形態にお
いて、胃の酸性を低下することに利点がある場合の状態
の治療に広く用いられている。その様な状態としては十
二指腸及び胃潰瘍、逆流食道炎及びＺｏｌ　Ｉ　ｉｎｇ
ｃｒ−Ｅｌ　１１ｓｏｎ症候群が含まれる。ラニチジン
は又予防的に手術操作において、又、ヒスタミンが知ら
れた媒介物質であるアレルギー及び炎症状態の治療にお
いても用いられる。

式（Ｉ）の５ＨＴ３レセプター拮抗剤とＨ２−レセプタ
ー拮抗剤ラニチジンとの組合せは胃腸障害の治療の有用
且つ有利な医薬調剤を提供する。

このタイプの組合せ調剤は胃腸空白化の促進が逆流を緩
和するのに役立つことによりＨ２−レセプター拮抗剤の
治療効果を促進する逆流食道炎のような状態の治療に特
に有用である。その様な組成物は又一般的麻酔において
も有用である。より詳しくは、この組合わせ調剤が麻酔
の前或いは麻酔に際して与えられる場合に５ＨＴ３拮抗
剤による胃の空白化の促進及びセニチジンによる胃酸の
減少は麻酔時の酸吸入及び麻酔後の吐気及び嘔吐の両者
を予防する。この組合せ調剤は又過敏性腸症候群の治療
にも有用である。

本発明は、この用に式（Ｔ）の化合物或いはその生理学
的に許容し得る塩或いは溶媒和物及びラニチジン或いは
その生理学的に許容し得る塩を含んでなるヒト或いは獣
医学用医薬組成物を提供する。

本発明による組成物に導入するための式（１）のカルバ
ゾロンの適当な生理学的に許容し得る塩は有機或いは無
機酸と形成された酸付加塩例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩及びマレイ
ン酸塩などが挙げられる。溶媒和物は例えば水和物であ
る。式（１）の化合物の好ましい形態は塩酸塩特に水和
形態例えば二水和物である。

式（１）の化合物を生理学的に許容し得る等値切即ちＩ
ｎ　ｖｌｖｏで式（Ｉ）の親化合物に転換される生理学
的に許容可能な化合物も又本発明の範囲内に含まれる。

ラニチジンは本発明による組成物において生理学的に許
容可能な塩の形態で用いられるのが好ましい。その様な
塩は無機又は有機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及びフマ
ール酸塩などが挙げられる。塩酸塩が特に好ましい。

ヒト（約７０ｋｇ体重）に投与するために、本発明の医
薬組成物に導入するための式（１）の化合物の提案され
る投与量は遊離塩基の重量として表現されて、単位投与
量当り０．０５〜２５ａ＋ｇｓより好ましくは０．０５
〜２０＋ｇ、及び最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ、で
ある。

本発明の医薬組成物に好ましくは生理学的に許容可能な
塩として用いられるラニチジンの量は、遊離塩基の重量
で表わして、好ましくは単位投与量当り５０〜３００１
Ｉｇの範囲にある。

本発明による組成物は例えば毎日１〜４回投与されてよ
い。正確な投与量は投与経路及び治療される状態に応じ
て異るが、患者の年令及び体重並びに治療される状態の
重さに応じて投与量に通常の変化を加えることが必要な
場合がある。

本発明の医薬組成物は常法により１種以上の生理学的に
許容可能な担体或いは賦形剤を用いて調合される。

従って、本発明の組成物は例えば経口、口内、非経口或
いは直腸投与用に調合されてよい。

本発明による特に有用な医薬組成物は経口或いは直腸投
与用に適した形態のものである。

経口投与のためには、医薬組成物は例えば通常の手段に
より薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例、予
備ゼラチン化とうもろこしデンプン、ポリビニルピロリ
ドン或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充
填剤（例、ラクトース、微結晶セルロース、或いはリン
酸水素カルシウム）、潤滑剤（例、硫酸マグネシウム、
タルク或いはシリカ）、崩壊剤（例、ジャガイモデンプ
ン或いはナトリウムデンプングリコレート）或いは湿潤
剤（硫酸ラウリルナトリウム）を用いて調製された錠剤
或いはカプセルである。経口投与用液体調剤は溶液、シ
ロップ或いは懸濁液の形態をとつってもよく、或いはそ
れらは使用前に水その他の適当な稀釈剤で構成するため
に乾燥剤として提供されてよい。その様な液体調剤は通
常の手段により薬学的に許容可能な添加剤例えば分散助
剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体或い
は水素添加食用油脂）、乳化剤（例、レシチン或いはア
カシア）、非水性稀釈剤（例、アーモンド油、油性エス
テル、エチルアルコール或いは分別植物油）及び防腐剤
（メチル或いはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート
或いはソルビン酸）などを用いて調製されてよい。これ
らの調剤は又緩衝塩、香料、希色剤及び甘味剤を適当に
含有しても良い。

経口投与用調剤を適当に配合して、有効成分の一方或い
は両者の制御された放出を与えるようにしてもよい。

口内投与のためには組成物は常法によって配合された錠
剤或いはロゼンジの形態をとってもよい。

非経口投与のためには、これらの組成物は単回注射或い
は連続注入に適した形態で提供されてよい。注射用配合
物は例えばアンプル或いは多−投＃５．（ｍｕＨｌ−ｄ
ｏｓｅ）容器の単位投与量形態にて保存剤を添加して提
供されてよい。これらの組成物は油性或いは水性担体液
中に懸濁液或いは溶液或いはエマルジョンなどの形態を
とってもよく、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤な
どの配合剤を含有して良い。或いは又、有効成分は使用
前に適当な稀釈剤、例えば無菌の発熱物質のない水で構
成されるように粉末形態であってもよい。

直腸投与のためには、これらの組成物は座薬或いは保持
浣腸、例えばココアバター或いはグリセリド類などの通
常の座薬ベースを含有するものとして配合されてよい。

前記配合物に加えて、本発明の組成物は又デポ−調剤の
形態もとってよい。その様な長時間作用性配合物は移植
（例えば皮下、或いは筋肉内）により、或いは筋肉内注
射により投与されてよい。

従って、例えば有効成分を適当な重合体或いは疎水性材
料（例えば許容可能な油中のエマルジョン）或いはイオ
ン交換樹脂と共に配合するか或いは難溶性誘導体、例え
ば難溶性塩として配合される。

これらの組成物は必要に応じて有効成分を含有する１以
上の単位投与形態を含有するバック或いはディスペンサ
ー装置として提供されてよい。バックは例えばグリスタ
ーバックなどの金属或いはプラスチックホイルよりなる
。バック或いはディスペンサー装置には投与のための指
示事項が付属されてよい。

本発明の医薬組成物は医薬工業において良く知られた通
常の技術に従って調製されてよい。従って、例えば式（
１）の化合物或いはその塩或いは溶媒和物及びラニチジ
ン或いはラニチジン塩を一緒に必要に応じて適当な賦形
剤と共に混合する。

錠剤は例えばその様な混合物の直接打錠により調製され
る。カプセルはブレンドを適当な賦形剤と共に適当な充
填機械を用いてゼラチンカプセル中に充填することによ
り調製される。経口或いは直腸投与用の制御放出形態は
制御放出形態に伴う通常の方法で配合される。

以下の具体例は一般式（１）の化合物の製造を例示する
ものである。温度は℃で表わされる。

例１ 水（１７ｍｌ）中の３−　〔（ジメチルアミノ）メチル
）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ
−カルバゾル−４−オン塩酸塩（１，７ｇ）の溶液を２
−メチルイミダゾール（１，４ｇ）で処理し、次いで２
０時間還流加熱した。冷却した混合物を濾過し、残渣を
水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、生成物（１，７ｇ）を得
た。

融点２２１〜２２１．５’。この物質をメタノールから
再結晶して、標題化合物（１，４ｇ＞を得た。融点２３
１〜２３２’。

例２ メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和
物 イソプロパツール（９０ｍｌ）及び水（１８，３ｍ１）
の高温混合物中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ
−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−１−イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
（１８，３ｇ）を濃塩酸（６，２５ｍ１）で処理した。

この高温混合物を濾過し、ン戸液をイソプロパツール（
９０ｍｌ）で稀釈し、室温で１７時間攪拌し、２°まで
冷却し、固形分を炉別した（２１．６　ｓｒ）。試料（
６ｇ）を水（６ｍｌ　）及びイソプロパツール（１０ｍ
ｌ）の混合物から再結晶し、標題化合物を白色結晶固体
（６ｇ）として得た。融点１７８．５−１７９．５’。

元素分析値：　Ｃ，５９，４５；Ｈ，６，４５、Ｎ。

１１６５゜ 理論値　ＣＨＮＯ・ＨＣＩ・２Ｈ２０として Ｃ，５９，１、Ｈ，’６．６　；ＮＬ　　１１．５％。

水分析値：１０．２３％ 理論値　ＣＨＮ　　０−ＨＣＩ・２　Ｈ２０として：９
．８５％ 以ドの具体例は１，２．３．９−テトラヒドロ−９−メ
チル−３−〔（２−メチル−ＩＨ−イミダブルー１−イ
ル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩二
水和物（化合物Ａ）及びラニチジン塩酸塩を有効成分と
して含有する本発明による医薬組成物を例示するもので
ある。一般式（１）の化合物のその他の生理学的に許容
可能な塩及び／又は溶媒和物及びラニチジン及び／又は
その生理学的に許容可能な塩は同様にして配合される。

経口投与用錠剤 錠剤は直接打鍵或いは湿式造粒法などの通常の方法によ
り調製される。

錠剤は適当なフィルム形成材料例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを用いて標準的技術により被覆され
てよい。

直接打錠剤　　　　　　　　　　ｒａｇ／錠剤化合物Ａ
　　　　　　　　　　　　　　５．　００＊ラニチジン
塩酸塩　　　　　　　１６８．００本本機結晶セルロー
スＮＦ　　　　　　１００．００無水ラクトースＮＦ　
　　　　　　　７５．　２５ステアリン酸マグネシウム
ＢＰ　　　　１．７５打錠重量　　　　　　　　　　　
３５０．００本　４．０Ｏａ＋ｇＲ離塩基に等価＊＊ 　　１５０．　０ＩＩＩｇ遊離塩基に等値化合物Ａ及び
ラニチジン塩酸塩を賦形剤と共にブレンドした。得られ
たミックスを９．５鰭の通常の凹型パンチを付した適当
な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮成形した。

湿式造粒錠　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤化合物Ａ
　　　　　　　　　　　　　　１０．０＊ラニチジン塩
酸塩　　　　　　　　１１２．０林ラクトースＢＰ　　
　　　　　　　　１３０．０デンプンＢＰ　　　　　　
　　　　　　　３０．０予備ゼラチン化とうもろこし　
　　　１５，０でんぷんＢＰ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３．０打鍵重量
　　　　　　　　　　　　３００．　０本　８．０ｍｇ
遊離塩基と等価 ＊＊　　１００．　０ｍｇ１ｌＮ！塩基と等価有効成分
を適当な篩を通して篩分けしラクトース、デンプン及び
予備ゼラチン化とうもろこしデンプンとブレンドした。

適当な容量の純水を添加し、粉末を顆粒化した。乾燥後
、顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレン
ドした。顆粒を次いで９，５關直径のパンチを用いて錠
剤に圧縮成形した。

その他の強度及び／又は投与量の組合せの錠剤は有効成
分及び賦形剤の二の適当な変化及び適当なパンチを用い
ることにより調製される。

カプセル　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル化合物Ａ
　　　　　　　　　　　　　　１０．０ラニチジン塩酸
塩　　　　　　　　１１２．０微結晶セルロースＮＦ　
　　　　　　　７６．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ
　　　　　２．０充填重！　　　　　　　　　　　　　
２００．０活性成分を篩分けし、賦形剤とブレンドした
。

ミックスを適当な機械を用いてサイズＮＯ，１の硬ゼラ
チンカプセル中に充填した。その他の投与量は充填重量
を変更し、及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に
変えることにより調製される。

シロップ これはスクロース有り或いはスクロース無しの例である
。

Ａ、スクロースシロップ　　　ＩＩ１ｇ１５ｍｌ投与量
化合物Ａ５．０ ラニチジン塩酸塩　　　　　　　　５６．０スクロース
ＢＰ　　　　　　　　２７５０．０グリセリンＢＰ　　
　　　　　　　５００．０緩衝剤） 香　料）　　　　　　　　　　必要に応じて着色剤） 防腐剤） 純水ＢＰ　　　　　　　　　　　５．０ｍｌまで有効成
分、緩衝剤、香料、着色剤及び防腐剤を幾らかの水中に
溶解し、グリセリンを添加した。

残りの水を加熱してスクロースを溶解し、次いで冷却し
た。これらの二つの溶液を合わせ、容量を調整し、混合
した。シロップは濾過により清澄化した。

Ｂ、スクロース無し　　　　　ｍｇ１５ｍｌ投与量化合
物Ａ５．０ ラニチジン塩酸塩　　　　　　　　５６．０ヒドロキシ
プロピルメチル セルロースＵＳＰ　（ビスコ シティタイプ−４０００）　　　　　２２．５緩衝剤） 谷　料）　　　　　　　　　　必要に応じて着色剤） 防腐剤） 甘味剤） 純水ＢＰ　　　　　　　　　　　５．０ｍｌまでヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを熱水に分散し、冷却し
次いで配合物の有効成分及びその他の成分を含有する水
溶液を混合した。得られた溶液の容量を調整し、混合し
た。シロップは濾過により清澄化した。

座薬 化合物Ａ　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇラニチジ
ン塩酸塩　　　　　１１２．０＋ａｇ’　Ｗｉｔｅｐｓ
ｏｌ　　Ｈ１５１、０ｇまで＊　Ａｄｃｐｓ　５ｏｌｉ
ｄｕｓ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、の専売品溶融したＷｉｔｅｐ
ｓｏｌ中の有効成分の懸濁液を調製し、適当な機械を用
いて適当な座薬型中に充填した。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続補正書防式） ％式％ １、事件の表示 昭和６２年特許願第２９９６５３号 ２８発明の名称 医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４、代　理　人　（郵便番号ｌ００） 東京都千代田区丸の内三丁目２番３号 電話東京（２１１）２３２１大代表 昭和６３年２月３日 （発送日　昭和６３年２月２３０） 、　　−４７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン或いはその生理学的に
   許容可能な塩或いはその溶媒和物及びラニチジン或いは
   その生理学的に許容可能な塩を含んでなることを特徴と
   するヒト或いは獣医学用医薬組成物。 ２、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オンが塩酸塩の形態で用い
   られる特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オンが塩酸塩塩二水和物の
   形態で用いられる特許請求の範囲第２項記載の医薬組成
   物。 ４、ラニチジンが塩酸塩の形態で用いられる特許請求の
   範囲第１項〜第３項のいづれか１項に記載の医薬組成物
   。 ５、単位投与量当り０．０５〜２５ｍｇの１，２，３，
   ９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−
   １Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバ
   ゾル−４−オン及び単位投与量当り５０〜３００ｍｇの
   ラニチジン（両投与量共に遊離塩基重量として表わされ
   ている）を含有する単位投与形態の特許請求の範囲第１
   項〜第４項のいづれか１項に記載の医薬組成物。 ６、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オンの単位投与量が０．０
   ５〜２０ｍｇである特許請求の範囲第５項記載の医薬組
   成物。 ７、経口、口内、非経口或いは直腸投与に適応した形態
   の特許請求の範囲第１項〜第６項のいづれか１項に記載
   の医薬組成物。 ８、錠剤形態の経口投与用特許請求の範囲第７項記載の
   医薬組成物。 ９、少なくとも一つの生理学的に許容可能な担体或いは
   賦形剤を含有する特許請求の範囲第１項〜第８項のいず
   れか１項に記載の医薬組成物。 １０、成分を通常の技術により加工して医薬組成物を形
   成することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第９項
   のいづれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。 １１、０．０５〜２０ｍｇの単位投与量の１，２，３，
   ９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−
   １Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバ
   ゾル−４−オン或いはその生理学的に許容可能な塩或い
   はその溶媒和物と共に５０〜３００ｍｇの単位投与量の
   ラニチジン或いはその生理学的に許容可能な塩（両投与
   量共遊離塩基の重量として表わされている）の胃の空白
   化の促進のための薬品製造のための使用。 １２、０．０５〜２０ｍｇの単位投与量の１，２，３，
   ９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−
   １Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバ
   ゾル−４−オン或いはその生理学的に許容可能な塩或い
   はその溶媒和物と共に５０〜３００ｍｇの単位投与量の
   ラニチジン或いはその生理学的に許容可能な塩（両投与
   量共遊離塩基の重量として表わされている）の吐き気及
   び嘔吐治療及び予防のための薬品の製造のための使用。