JPH0417190B2 - - Google Patents

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JPH0417190B2
JPH0417190B2 JP59161450A JP16145084A JPH0417190B2 JP H0417190 B2 JPH0417190 B2 JP H0417190B2 JP 59161450 A JP59161450 A JP 59161450A JP 16145084 A JP16145084 A JP 16145084A JP H0417190 B2 JPH0417190 B2 JP H0417190B2
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dimethylaminoethyl
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Jooji Kookaa Jofurei
Uiriamu Adeison Fuindorei Jon
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Wellcome Foundation Ltd
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Publication of JPH0417190B2 publication Critical patent/JPH0417190B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低い鎮静活性を有し、抗ヒスタミン
活性を発揮する新規化合物に関する。 米国特許第2502151号は、抗ヒスタミン活性を
有する、末端窒素原子の１つが２個のメチル基を
有し、そして他の窒素が置換ベンジルおよび複素
芳香族基を有する１群の置換エチレンジアミンを
開示しており、その最も著名なものはＮ，Ｎ−ジ
メチル−N′−（４−メトキシフエニルメチル）−
N′−２−ピリジル−１，２−エタンジアミンと
命名され、そして以後その一般名ピリラミンとし
て示す化合物である。ピリラミンはかなりの程度
の臨床的評価を獲得している；しかしながら、現
在使用されているすべての他の強力な抗ヒスタミ
ン剤と同様に、それは大部分の患者で種々の程度
に鎮静および眠む気を導く〔グツドマン（L.
Goodman）およびギルマン（A.Gilman）、ザ・
フアーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピユ
ーテイツクス（The Pharmacological Basis of
Therapeutios）、４版、640頁、マツクミラン
（Macmillan）、ニユーヨーク、1970〕。この鎮静
効果は、機械を操作し、自動車を運転し、あるい
は頭脳の機敏さを必要とする企業活動に従事しな
ければならない患者による抗ヒスタミン剤の使用
を制限する。 現在使用されている抗ヒスタミン剤、たとえば
ジフエンドラミン、フエニラミン類、ビリラミ
ン、プロメサジンおよびトリプロリジンは、種々
の程度の抗コリン活性を発揮する。そのような活
性は、口の喝き、不鮮明な視覚および頻脉を生
じ、そして望ましくないものと一般的にみなされ
る。 鎮静効果が実質的になく、また抗コリン効果が
僅かしかまたは全くなくて強力な抗ヒスタミン活
性を有する１群の新規化合物が今や発見された。 従つて、本発明は式（） 〔式中、R1は−COOH，−CH＝CH＝COOH，
−CH2COOHまたは（CH2）2COOHであり； R2はアルコキシ（１〜４炭素原子）、アルキル
（１〜４炭素原子）、水素またはハロゲンであり； R3およびR4は等しいかまたは異つたものであ
りえ、そして水素、または低級アルキル（１〜４
炭素原子）でありえ、あるいはNR3R4はピロリ
ジノである〕の化合物を提供する。 本発明はまた、式（）の化合物のエステルお
よびアミド誘導体、同時にまた酸付加塩およびカ
ルボン酸基の塩を包含する。 式（）の化合物のうち、(E)−３−（６−（Ｎ−
ジメチルアミノエチル）−４−メトキシ−ベンジ
ルアミノ）−２−ピリジル）アクリル酸（化合物
Ａ）および６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−４−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸
（化合物Ｂ）は、特に活性であることが見出され
た。 式（）の化合物およびそれらの塩は、類似構
造を有する化合物の合成につきこの技術分野にお
いて知られた方法により合成しうる。 １ R1が−CH＝CH−COOHであるとき、式
（）の化合物の製造法は、式（）の化合物
を式（）の化合物とウイツテイツヒ法〔オー
ガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）、14，270〜490（1965）およびビユ
ア・アンド・アプライド・ケミストリー
（Pure and Applied Chemistry），９，245〜
254（1964），参照〕。 式中、R2，R3およびR4は上記に限定した如
くであり、R5は低級アルキルまたはフエニル
であり、そしてR6は低級アルキルである。 R1が−CH＝CH−COOHである式（）の
化合物の別途合成は、式（）の化合物を、よ
く知られたクネークエナーゲル反応〔ハウス
（H.O.House）、モダーン・シンセチツク・リ
アクシヨンズ（Modern Synthetic
Reactions）、ベンジヤミン（W.A.Benjamin）、
カリホルニア、1972〕を介してマロン酸と反応
させることからなる。 式（）の化合物は、式（） の対応化合物をｎ−ブチルリチウムと反応さ
せ、引続いてジメチルホルムアミドで処理する
ことにより製造しうる。式の化合物は、２，
６−ジブロモピリジンを式（） の対応化合物と反応させることにより製造しう
る。式（）の化合物は、式（） の化合物をリチウムアルミニウムヒドリドのよ
うな試薬で還元することにより製造しうる。式
（）の化合物は、式（） の化合物を式（） H2N（CH2）2NR3R4 の置換エチレンジアミンと反応させることに
より製造しうる。 式（）の化合物はまた、適当なベンズアル
デヒドと式（）のエチレンジアミンとの還元
的アミノ化（たとえば、メタノール中ナトリウ
ムシアノボロヒドリドで）により製造しうる。 ２ R1が−COOHであるとき、式の化合物の
製造法は、式の対応化合物をｎ−ブチルリチ
ウムと反応させ、引続いてCO2で処理し、ある
いはアルデヒド（）を酸化銀で酸化すること
からなる。 ３ R1が−（CH2）2CO2Hであるとき、式（）
の化合物は、上記方法１）に記載した対応のア
クリル酸誘導体の還元、たとえば白金での接触
水素化により製造しうる。 ４ R1が−CH2COOHであるとき、式（）の
化合物は、式（）のアルデヒドをウイツテイ
ツヒ試薬または当量の式（）の化合物と反応
させて式（）の化合物を得、それを酸加水分
解により式（）の化合物に変換することによ
つて製造しうる。 【表】 ＊ＸおよびＹが一緒で
本発明の化合物は、現在臨床的に使用されてい
る抗ヒスタミン剤と同じ有用性を有する。それら
は風邪および血管運動性鼻炎に基く鼻づまりの症
状を軽減するため、そして鼻アレルギー、慢性鼻
炎、じんましん、血管神経性浮腫、アレルギー性
結膜炎、食物アレルギー、医薬および血清反応、
昆虫かみ傷および刺傷、を包含するすべてのアレ
ルギ状態の対症制御、ならびに脱感作反応に使用
しうる。本化合物はまた、アレルギー性皮膚炎、
神経性皮膚炎、アノジエニタル（anogenital）
痒症、および慢性湿疹のような非特異起源の痒
症、そして水痘、光過敏症および日焼けのような
特異起源の痒症を包含するその抗痒活性に感
受性のすべての状態において処方される。現在使
用されている抗ヒスタミン剤と対照的に、本発明
の化合物は鎮静作用を有せず、また抗コリン副作
用を僅かしかまたは全く有しない。 上記状態における使用のために必要とされる活
性化合物の量は、投与の経路、治療される状態、
および治療をうける哺乳動物の両方により可変で
あり、そして結局は医師の判断による。哺乳動物
のための活性化合物の適当な経口用量は、１日当
り0.3から6.0mg／Kg体重まで；好ましくは0.9から
3.0mg／Kgまでの範囲内にある。たとえば、人間
受容者のための化合物(A)の典型的用量は、１日当
り2.1mg／Kg体重である。 所望の１日用量は、好ましくは、必要とされる
１日を通して適当な間隔で投与される１から６回
までの下位用量（sub−doses）として存在する。
式（）の化合物の３回の下位用量を使用する場
合、各々は、好ましくは、0.3から1.0mg／Kg体重
までの範囲内にあり；人間受容者のための化合物
の典型的下位用量は、約50mgである。 先に記載した活性化合物は、化学物質そのもの
として単独で投与することが可能であるけれど
も、活性化合物、即ち式（）の化合物は医薬製
剤として提供するのが好ましい。動物および人間
の両方の医療用の本発明の製剤は、１種もしくは
それ以上の医薬的に受容しうる担体、および随意
に任意の他の治療成分と一緒での活性化合物から
なる。たとえば、活性化合物は、交感神経興奮剤
たとえば充血除去剤プソイドエフエドリン、鎮咳
剤たとえばコデイン、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱
剤、あるいは去痰剤とで製剤化しうる。担体は、
製剤の他の成分と相容性であり、そしてその受容
者に対し有害でないという意味において、医薬的
に受容しうるものでなければならない。 製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または
非経口（皮下、筋肉内および静脉内）投与に適当
なものを包含する。 製剤は、便宜には、単位投薬形で存在しえ、そ
して薬学の領域においてよく知られた任意の方法
により製造しうる。すべての方法は、活性化合物
を、１種もしくはそれ以上の補助成分を構成する
担体と組合せにもつていく工程を包含する。一般
に、製剤は、活性化合物を液体担体または微細に
分割された固体担体あるいは両者と均一なそして
緊密な組合せにもつていき、ついでもしも必要な
らば生成物を所望の製剤に成形することにより製
造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定
量の活性化合物（ここに限定した式（）の化合
物）を含有する分離した単位、たとえばカプセル
剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤として；粉
末または顆粒として；あるいは水性液体または非
水性液体中の懸濁液、たとえばシロツプ剤、エリ
キシル剤、乳剤または頓服水剤として存在しう
る。 錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成
分とで、圧縮または成形により製造しうる。圧縮
錠剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性
希釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した自
由流動形たとえば粉末または顆粒である活性化合
物を適当な機械で圧縮することにより製造しう
る。粉末化した活性化合物と任意の適当な担体と
の混合物からなる成型錠剤、適当な機械で成形す
ることにより製造しうる。 シロツプ剤は、任意の補助成分をまた加えうる
糖、たとえばシヨ糖の濃い水溶液に、活性化合物
を加えることにより製造しうる。そのような補助
成分は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、あ
るいは任意の他の成分の溶解性を増加させる薬
剤、たとえば、グリセロールまたはソルビトール
のような多価アルコール、そして適当な防腐剤を
包含しうる。 腸内投与用の製剤は、通常の担体、たとえばカ
カオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪カ
ルボン酸とでの坐剤として存在しうる。 非経口投与に適当な製剤は、便宜には、受容者
の血液と好ましくは等張である活性化合物の滅菌
水性製剤からなる。 鼻内噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤とでの
精製した水溶液からなる。そのような製剤は、鼻
粘膜と相容性のPHおよび等張状態に調節される。 眼用製剤は、PHおよび等張因子が眼のそれに適
合するように調節されることを除いては鼻内噴霧
剤と同様の方法で製造される。 局所製剤は、たとえば鉱油、ワセリン、多価ア
ルコール、あるいは局所医薬製剤に使用される他
の基剤のような媒質中に溶解または懸濁された活
性化合物からなる。他の補助成分（下記参照）の
添加が望ましい。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈
剤、バツフアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活
性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含
む）等から選択される１種もしくはそれ以上の補
助成分を包含しうる。 医療において使用するとき、式（）の化合物
の塩は薬理学的および医薬的の両方で受容しうる
ものでなければならないが、医薬的に受容しえな
い塩は遊離の活性化合物またはその医薬的に受容
しうる塩の製造に便宜に使用しえ、そして本発明
の範囲から除外されない。そのような薬理学的お
よび医薬的に受容しうる塩は次の酸から製造され
るものを包含するが、それらに限定さらない：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、サ
リチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コ
ハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸。また、医薬的に受容しうる塩
は、カルボン酸基のアルカリ金属またはアルカリ
土金属塩たとえばナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム塩として製造しうる。 以下の実施例は本発明を説明するために提供
し、そしてそれを限定するものとはどのようにも
考えられるべきでない。示したすべての温度は摂
氏度である。 例 １ （Ｅ−３−（６−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−４−メトキシベンジルアミノ）−２−ピリジ
ル）アクリル酸 テトラヒドロフラン500mlおよび2M水酸化ナト
リウム500ml中のunsym−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン（100ｇ、1.13モル）の溶液を氷浴
中で冷却し、そしてｐ−アニソイルクロライド
（99ｇ、0.58モル）を撹拌しつつ滴下した。反応
混合物を室温まで加温し、そして１夜撹拌した。
溶液をエーテル300mlずつで４回抽出し、それを
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除
去した、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
メトキシベンズアミド107ｇ（83％）を淡黄色液
体として得、それは放置により結晶化した。１部
分をエーテルから再結晶して、白色結晶性固体を
得た、融点53〜54゜。 元素分析値：C12H18N2O2として 計算値：C64.84 H8.16 N12.60 測定値：C64.84 H8.19 N12.57 上記アミド（103.5ｇ、0.466モル）を窒素下に
乾燥テトラヒドロフラン1000mlに溶かし、そして
リチウムアルミニウムヒドリド18ｇ（0.47モル）
を０℃で滴下した。反応混合物を16時間加熱還流
し、ついで室温に冷却した。硫酸ナトリウムの飽
和水溶液（35ml）を１時間かかつて滴下し、そし
て溶液を濾過し、顆粒状沈澱をメチレンクロライ
ドで洗滌した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして溶媒を真空中で除去して、液体86ｇを
得、それは所望生成物と出発物質の３：１混合物
であつた。上記還元方法を混合物に対しリチウム
アルミニウムヒドリド23ｇで繰返して、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−N′−（４−メトキシベンジル）−１，
２−エタンジアミン65ｇを淡黄色液体として得
た。 上記ジアミン（30.6ｇ、0.147モル）を、２，
６−ジブロモピリジン35ｇ（0.147モル）を含む
乾燥ピリジン120mlに溶かし、そして窒素下18時
間加熱還流した。ピリジンを真空中で除去し、そ
して残渣をメチレンクロライド700mlに再溶解し、
1N水酸化ナトリウム300mlで洗滌し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発して黒色油61
ｇを得た。生成物をウオーターズ・プレプ
（Waters Prep）500装置上、シリカゲルクロマト
グラフイ（エタノール0.1％およびトリエチルア
ミン0.1％を含有するメチレンクロライド）によ
り精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２−ピリジル）−
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−N′，N′−ジメチ
ル−１，２−エタンジアミン8.2ｇを褐色油とし
て得た。この油をメチレンクロライドに溶かし、
そして塩化ナトリウム２〜3Mである1M塩酸と振
盪することにより塩酸塩を製造した。メチレンク
ロライド溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して溶媒を除去して塩酸塩8.20ｇ（13％）を褐色
泡状物として得た。イソプロパノールおよびエー
テルからの１部分の結晶化は、ベージユ色の結晶
を与えた、融点102〜106゜。 元素分析値：C17H22BrN3O・HCl・0.5H2Oとし
て 計算値：C49.83 H5.90 N10.25 測定値：C49.81 H5.93 N10.25 上記ブロモピリジン誘導体の遊離塩基（7.00
ｇ、19.2ミリモル）を窒素下に無水テトラヒドロ
フラン100mlに溶かし、そして4A分子篩上24時間
乾燥した。溶液を窒素下に乾燥フラスコに移し、
そして−78゜に冷却し、ついでヘキサン中の
1.5Mn−ブチルリチウム13ml（19.5ミリモル）を
滴下した。反応混合物を−10゜に加温し、ついで
再び−78゜に冷却し、そしてジメチルホルムアミ
ド1.6ml（20.6ミリモル）を加えた。0゜に加温した
後、反応混合物を1M塩酸75mlに注入し、そして
エーテル150mlで抽出した。エーテル抽出液を水
50mlずつで３回逆抽出した。合せた水性および酸
性の溶液を1M水酸化ナトリウムで塩基性にし、
そしてエーテル100mlずつで４回抽出し、それを
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発して、暗
色油5.65ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフイ
（ウオーターズ・プレプ500、エタノール１％およ
びトリエチルアミン0.1％を含有するメチレンク
ロライド）は、６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）−４−メトキシベンジルアミノ）ピコリン
アルデヒド2.25ｇ（38％）を提供した。 ベンゼン10ml中のトリエチルホスホノアセトー
ト（0.88ml、4.4ミリモル）を、ベンゼン10ml中
の50％ナトリウムヒドリド分散液200mgに滴下し、
そしてガス発生が止むまで室温で撹拌した。メチ
レンクロライド10ml中の上記アルデヒド（1.18
ｇ、3.77ミリモル）の溶液を反応混合物に加え、
そして室温で１夜撹拌した。1M水酸化ナトリウ
ム水溶液（20ml）を反応混合物に加え、そして混
合物をクロロホルム25mlずつで３回抽出し、それ
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発して、
粗生成物1.36ｇを得た。シリカゲル上のクロマト
グラフイ（ウオーターズ・プレプ500、エタノー
ル0.5％およびトリエチルアミン0.1％を含有する
メチレンクロライド）は、（Ｅ）−エチル３−（６
−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メト
キシベンジルアミノ）−２−ピリジル）アクリレ
ート297mg（20％）を黄色ゴム状物として与えた。 上記エステル（297mg、0.77ミリモル）を、1M
水酸化カリウム４mlを含むメタノール10mlに溶か
し、そして室温で１夜撹拌した。溶媒を真空下に
除去し、そして残渣を水20mlに再溶解し、そして
エーテル20mlずつで２回抽出した。水性層を1M
塩酸でPH７に調節し、そして粉末性沈澱を濾過に
より採取して、（Ｅ）−３−（６−（Ｎ−（２ジメチ
ルアミノエチル）−４−メトキシベンジルアミノ）
−２−ピリジル）アクリル酸165mgをジヒドレー
トとして得た、融点75〜81゜。 元素分析値：C20H25N3O3・2H2Oとして 計算値：C61.36 H7.47 N10.73 測定値：C61.26 H7.44 N10.67 例 ２ ６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸 テトラヒドロフラン35ml中のＮ−（５−ブロモ
−２−ピリジル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）
−N′，N′−ジメチル−１，２−エタンジアミン
〔マリアン（D.H.Marrian）、ヒル（S.J.Hell）、
サンダーズ（J.K.M.Sanders）およびヤング（J.
M.Jang）、ジヤーナル・オブ・フアーマシー・ア
ンド・フアーマコロジ−（J.Pharm.Pharmacol.）、
30，660（1978）〕（4.26ｇ、11.7ミリモル）を窒素
雰囲気下に−78゜に冷却し、そしてヘキサン中の
1.55Mn−ブチルリチウム7.6ml（11.7ミリモル）
を滴下した。暗褐色溶液を−78゜で５分間撹拌し、
ついで二酸化炭素ガスを反応混合物に色が輝黄色
に変化するまで吹き込んだ。反応混合物を室温に
加温し、そして溶媒を真空中蒸発した。残渣を水
100mlに溶かし、そしてPHを1M水酸化ナトリウム
で11に調節した。溶液をクロロホルム75mlで抽出
し、ついでクロロホルム溶液を0.1M水酸化ナト
リウム50mlずつで２回逆抽出した。合せた水層を
アスピレーター真空下に手短かに加温して懸濁し
たクロロホルムを除去し、ついでPHを1M塩酸で
８に調節した。氷浴中で１時間冷却した後、濾過
は６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸2.20ｇ（56
％）を白色粉末として与えた、融点188〜190゜。 元素分析値：C18H23N3O3・0.25H2Oとして 計算値：C64.75 H7.09 N12.58 測定値：C64.80 H7.09 N12.59 例 ３ 抗ヒスタミン活性 インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋
（longitudi−nal muscle）を、モルモツト〔ハー
トレー（Hartley）、雄250〜400ｇ）の無傷の回
腹から摘出し、そして300mg張力（tension）下に
器官浴に入れた。１時間の平衝の後、ヒスタミン
に対する累積濃度応答曲線〔バン・ロツサム（J.
M.Van Rossum）、アルヒーブ・アンテルナシヨ
ナール・ド・フアルマコジナミー・エ・ド・セラ
ピー（Arch.．Int. Pharmcodyn．Ther．）、143，
299〜330，1963〕を得た。洗滌に引続いて、組織
を試験化合物と１時間インキユベートし、ついで
第２のヒスタミン濃度応答曲線を取つた。拮抗薬
によつて導かれる作用薬濃度応答曲線の右方向へ
の移動を、シルド・プロツト（Schild plots）
〔アルンラクシヤナ（O.Arunlakshana）および
シルド（H.O.Schild）、ブリテイツシユ・ジヤー
ナル・オブ・フアーマコロジー（Br．Ｊ．
Pharmacol．），14，48〜58，1959〕を作図する
ために使用した。そのdrが拮抗薬の存在および不
存在における等活性応答であり、そして〔Ｂ〕が
拮抗薬のモル濃度である場合のLog〔Ｂ〕に対す
るLog（dr−１）の回帰はpA2の評価を許容し、
即ち、拮抗薬の濃度の負の対数は、対照ヒスタミ
ン剤濃度応答曲線を右方向に２×移動させる。 表：抗ヒスタミン剤検定の結果 化合物 pA2 ピリラミン 9.4＊ Ａ 6.6 Ｂ 5.9 ＊ バルロー（R.B.Barlow）、イントロダクシヨ
ン・ツー・ケミカル．フアーマコロジー
（Introduction to Chemical Pharmacology，第
２版，357頁，ウイレー（Wiley），ニユーヨー
ク，1964。 例４：製剤 (A)−注射剤 成分 １アンプル当りの量 式（）の化合物 50.0mg 注射用水 適量 全量 1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を、注射用水に溶か
した。溶液を濾過し、そしてオートクレーブ処理
により滅菌した。 (B)−坐剤 成分 坐剤１個当りの量 式（）の化合物 50.0mg カカオ脂 またはウエコビー（商標）基剤 適量
全量2.0ｇ ウエコビー（Wecobee）は商標であり、そし
て水素化脂肪カルボン酸である。 微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤
〔カカオ脂またはウエコビー（商標）基剤のいず
れか〕と混合し、型に注入し、そして冷却して、
所望の坐剤を生成させた。 (C)−シロツプ 剤 成分 ５ml当りの量 式（）の化合物 50.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適 量 着色料 適 量 水 適量 全量 5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メ
チルパラベンおよび香料を、総バツチ量の70％の
水と組合せた。着色料および活性化合物を残りの
水に溶かし、ついで２つの溶液を混合し、そして
濾過により清澄化した。 (D)−錠剤 成分 １錠当りの量 式（）の化合物 50.0mg 乳 糖 60.0mg ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した
賦形薬乳糖、コーンスターテ、バレイシヨデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムと緊密に混合
した。調合物をついで圧縮して、重量125mgの錠
剤を生成させた。 (E)−カプセル剤 成分 １カプセル当りの量 式（）の化合物 50.0mg 乳 糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬
乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸と混合
し、そしてゼラチンカプセル中に充填した。 (F)−錠剤 成分 １錠当りの量 式（）の化合物 50.0mg プソイドエフエドリンHCl 60.0mg 乳 糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から、先の例７(D)に記載し
た方法により製造した。 (G)−シロツプ剤 成分 ２ml当りの量 式（）の化合物 50.0mg プソイドフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香 料 適量 着色料 適量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 適量 全量 5.0ml 式（）の化合物に加えて他の活性成分を含有
するシロツプ剤を、上記成分から、先の例７(C)に
記載したと同様の方法により製造した。 (H)−鼻噴霧剤 成分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 ５ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 精製水 適量 全量 100.0ml 防腐剤を加温精製水に溶かし、そして25゜〜30
℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式（）
の化合物を加えた。PHをついで5.5〜6.5に調節
し、そして精製水を加えて最終容量100.0mlとし
た。 (I)−点眼溶液 成分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 1.0ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 注射用水 適量 全量 100.0ml この製剤は、鼻噴霧剤と同様の方法で製造し
た。 (J)−局所クリーム 成分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 5.0ｇ 乳化ワツクスN.F. 15.0ｇ 鉱 油 5.0ｇ 白色ワセリン 5.0ｇ 防腐剤 0.25ｇ 精製水 適量 全量 100ｇ 防腐剤を加温精製水約50ｇに溶かし、そして約
25゜〜30゜に冷却した後、式（）の化合物を加え
た。別の容器で、乳化ワツクス、鉱油および白色
ワセリンをよく混合し、そして約70゜〜80゜に加熱
した。式（）の化合物を含有する水溶液を、乳
化ワツクス、鉱油および白色ワセリンの加温混合
物に、激しく撹拌し、25゜に冷却しながら加えた。
追加精製水を混合物に加えて重量100.0ｇとした。 (K)−局所ローシヨン 成分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 50.0ｇ カルボマーN.F. 0.15ｇ トリエタノールアミン 0.15ｇ 防腐剤 0.5ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ 精製水 適量 全量 100ｇ 防腐剤を加温精製水約50ｇに溶かし、そしてこ
の溶液を25゜〜30℃に冷却した後、式（）の化
合物を加えた。次にカルボマーを、引続いてトリ
エタノールアミンおよびプロピレングリコールを
混合した。精製水を加えて重量100ｇとし、そし
て製剤をよく混合した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R1は−COOH，−CH＝CH＝COOH，
    −CH2COOHまたは（CH2）2COOHであり、 R2はアルコキシ（１〜４個の炭素原子）、アル
    キル（１〜４個の炭素原子）、水素またはハロゲ
    ンであり、 R3およびR4は同一または異つたものであり、
    そして水素または低級アルキル（１〜４個の炭素
    原子）であり、あるいはNR3R4はピロリジノで
    ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
    またはアミド。 ２ 式（ａ） 〔式中、R1〜R4は上記のとおりである〕の化
    合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミ
    ドである、特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 式（ｂ） 〔式中、R2aはC1-4アルキルまたはC1-4アルコ
    キシ基であり、そしてR1，R3およびR4は上記の
    とおりである〕の化合物、あるいはそれらの塩、
    アミドまたはエステルである特許請求の範囲第１
    項の化合物。 ４ 式（ｃ） 〔式中、R1aは基−CO2Hまたは−CH＝
    CHCO2Hであり、そしてR2a，R3およびR4は上
    記のとおりである〕の化合物、あるいはそれらの
    塩、エステルまたはアミドである、特許請求の範
    囲第１項の化合物。 ５ 式（ｄ） 〔式中、R3aおよびR4aは同一または異つたも
    のであり、そして各々はC1〜4アルキル基であり；
    R1aおよびR2aは上記のとおりである〕の化合物、
    あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドであ
    る、特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ R2aがC1〜4アルコキシである、特許請求の範
    囲第５項の化合物。 ７ R3およびR4が各々メチルである、特許請求
    の範囲第５項の化合物。 ８ R2aがメトキシである、特許請求の範囲第５
    項の化合物。 ９ R2aがメトキシである、特許請求の範囲第７
    項の化合物。 １０ (E)−３−（６−（Ｎ−（ジメチルアミノエチ
    ル）−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−ピリ
    ジル）アクリル酸またはその塩である、特許請求
    の範囲第１項の化合物。 １１ （６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
    −４−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸また
    はその塩である、特許請求の範囲第１項の化合
    物。 １２ 式（） 〔式中、R1は−COOH，−CH＝CH−COOH，
    −CH2COOHまたは（CH2）2COOHであり、 R2はアルコキシ（１〜４個の炭素原子）、アル
    キル（１〜４個の炭素原子）、水素またはハロゲ
    ンであり、 R3およびR4は同一または異つたものであり、
    そして水素または低級アルキル（１〜４個の炭素
    原子）であり、あるいはNR3R4はピロリジノで
    ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステル
    またはアミドおよび１種以上の医薬として使用で
    きる担体、および場合により他の治療成分からな
    る医薬製剤。 １３ 式（）の化合物が(E)−３−（６−（Ｎ−
    （ジメチルアミノエチル）−４−メトキシ−ベンジ
    ルアミノ）−２−ピリジル）アクリル酸またはそ
    の塩である特許請求の範囲第１２項の製剤。 １４ 式の化合物が（６−（Ｎ−（２−ジメチル
    アミノエチル）−４−メトキシベンジルアミノ）
    ニコチン酸またはその塩である特許請求の範囲第
    １２項の製剤。
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