JPS6056957A - エチレンジアミン誘導体 - Google Patents

エチレンジアミン誘導体

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JPS6056957A
JPS6056957A JP59161450A JP16145084A JPS6056957A JP S6056957 A JPS6056957 A JP S6056957A JP 59161450 A JP59161450 A JP 59161450A JP 16145084 A JP16145084 A JP 16145084A JP S6056957 A JPS6056957 A JP S6056957A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低い鎮静活性を有し、抗ヒスタミン活性を発
揮する新規化合物に関する。
米国特許第２，５０２，１５１号は、抗ヒスタミン活性
を有する、末端窒素原子の１つが２個のメチル基を有し
、そして他の窒素が置換ベンジルおよび複素芳香族基を
有する１群の置換エチレンジアミンを開示しており、そ
の最も著名なものはＮ。
Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メトキシフェニルメチル）
−Ｎ’−２−ビリジルー１，２−エタンジアミンと命名
され、そして以後その一般名ビリラミンとして示す化合
物である。ピリラミンはかなりの程度の臨床的評価を獲
得している；しかしながら、現在使用されているすべて
の他の強力な抗ヒスタミン剤と同様に、それは大部分の
患者でイｊｌｌ々の程度に鎮静および眠む気を導く〔グ
ツ１ｓマン（Ｌ。
Ｇｏｏｄｍａｎ　）およびギルマン（Ａ、（）ｉｌｍａ
ｎ　）、ス・ン（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ　）、ニューヨー
ク、１９７０）。
この鎮静効果は、機械を操作し、自動車を運転し、ある
いは頭脳の機敏さを必要とする企業ｌ占！１山に従事し
なければならない患者による抗ヒスタミン１ｉＩＪの使
用を制限する。
現在使用されている抗ヒスタミン剤、たとえｃ、ｒジフ
ェンヒドラミン、フェニラミン類、ビリラミン、プロメ
サジンおよびトリゾロリジンは、種々の程度の抗コリン
活性を発揮する。そのような活性は、口の喝き、不鮮明
な視覚および頻脈を生じ、そして望才しくないものと一
般的にみなされる。
鎮静効果が実質的になく、また抗コリン効果が僅かしか
または全くなくて強力な抗ヒスタミン活性を有する１群
の新規化合物が今や発見された。
従って、本発明は式（１） 〔式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｈ１
−ＣＨ２ＣＯＯＨ才たは（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり； Ｒｓ　ハアルコキシ（１〜４炭素原子）、アルキル（１
〜４炭素原子）、水素韮たはハロゲンであり；Ｒ３およ
びＲ４は等しいか丈たは異ったものでありえ、そして水
素、または低級アルキル（１〜４炭素原子）でありえ、
あるいはＮＲ３Ｒ４はピロリジノである〕の化合物を提
供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のエステルおよびアミ
ド誘導体、同時に才た酸付加塩およびカルボン酸基の塩
を包含する。
式（１）の化合物のうち、（’Ｅ）　＝　３−　（６−
（Ｎ−ジメチルアミンエチル）−４−メトキシ−ベンジ
ルアミノ）−２−ピリジル）アクリル酸（化合物Ａ）お
よび６−、（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸（化合物Ｂ）は、
特に活性であることが見出された。
式（１）の化合物およびそれらの塩は、匁”１似４Ａ造
を有する化合物の合成につきこの技術分！Ｉｊｆにおい
て知られた方法により合成しうる。
１）Ｒ１が−ＣＨ：ＣＨ−ＣＯＯａであるとき、式（１
）の化合物の製造法は、式（１）の化合物を式（１）の
化合４９０（１９６５）およびピュア・アンド・アブ参
照〕。
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に限定した如くであ
り、Ｒ５は低級アルキルまたはフェニルであり、そして
Ｒ６は低級アルキルであるＯＲ１が−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｃ
ＯＯＨである式（１）の化合物の別途合成は、式（１１
）の化合物を、よく知られたクネークエナーｒル反応〔
ハウス（Ｈ，Ｏ，Ｈｏｕｓｅ　）、ｉＢｅｎｊａｍｉｎ
　）、カリホルニア、１９７２）を介してマ西ン酸と反
応させることからなる。
式（Ｉｆ）の化合物は、式（ＩＶ） ｒ の対応化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させ、引続い
てジメチルホルムアミドで処理することにより製造しう
る。式１ｖの化合物は、２，６−シグロモビリジンを式
（Ｖ） Ｏ の対応化合物と反応させることにより１１μ造しうる。
式（■）の化合物は、式（Ｖｌ） の化合物をリチウムアルミニウムヒドリドのような試薬
で還元するこきにより製造しうる。
式（Ｖｌ）の化合物は、式（■） １ の化合物を式（ＩＩＩ） Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＲ３Ｒ４■ の１崖換エチレンジアミンと反応させることにヨリ製造
しうる。
式（Ｖ）の化合物は才た、適当なベンズアルデヒドト式
（■）のエチレンジアミンとの還元的アミン化（たとえ
ば、メタノール中すトリウムシアノボロヒドリドで）に
より製造しうる。
２）　Ｒ１が−ＣＯＯＨであるとき、式Ｉの化合物の製
造法は、式■の対応化合物をｎ−ブチルリチウムと反応
させ、引続いてＣＯ２で処理し、あるいはアルデヒド（
ＩＩ）を酸化銀で酸化することからなる。
３）　Ｒ１が−（ｃＨ２）２Ｃ’０２Ｈであるとき、式
（ｆ）ノ化合物は、上記方法１）に記載した対応のアク
リル酸誘導体の還元、たとえば白金での接触水素化ｌこ
より製造しうる。
４）　Ｒ□が−ｃＨ２ｃｏ、ｏＪ（テ、ｔｒ　ル（！：
　ｅｘ、式（Ｄ　］化介ｒｌｌｖは、式（Ｉｔ）のアル
デヒドをつ／ｆ゛ンティ゛ンにＪ・いｆｉｌ、：ｔたは
当量の式（ＩＫ）の化合物と反応させて式（Ｘ）の化合
物を得、それを酸加水分解ｃこより式（１）の化合物に
変換することによって製造しうる。
本発明の化合物は、現在臨床的に使用されている抗ヒス
タミン剤と同じ有用性を治する。それらは風邪および血
管連動性鼻炎に茫く鼻づ才りの症状を軽減するため、そ
して鼻アレルギー、慢性鼻炎、じん才しん、血管神経性
浮腫、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、医薬＃６
よび血清反応、昆虫かみ傷および刺傷、を包含するすべ
てのアレルギー性の対症制御、ならびに脱感作反応に使
用しうる。本化合物はまた、アレルギー性皮腐炎、神経
性皮膚炎、アノジエニタル（ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ　）
痛痒症、および慢性湿疹のような非特異起源の儂痒症、
そして水痘、光過敏症および日焼けのような特異起源の
痛痒症を包含するその抗痰痒活性に感受性のすべての状
態において処方される。現在使用されている抗ヒスタミ
ン剤と対照的に、本発明の化合物は鎮静作用を有ぜす、
また抗コリン副作用を僅かしかまたは全く有しない。
上記状態における使用のために必要とされる活性化合物
の量は、投与の経路、治療される状態、お、よｑ治療を
うける哺乳動物の両方により可変であり、そして結局は
医師の判断による。哺乳動物のための活性化合物の適当
な経口用量は、１日当り０．３から６．０ｍ９／勿体重
才で；好ましくζ：ｔＯ，９から３．０ｍｙ／ｋｙまで
の範囲内にある。たとえば、人間受容者のための化合物
（Ａ）の典型的用ＩＩｌ：は、１日当り２．１ダ／ｉｃ
ｙ体重である。
所望の１日用量は、好ましくは、必要とされる１日を通
して適当な間隔で投与される１から６１！！１談での下
位用量（５ｕｂ−ａｏｓｅｓ　）として存在する。
式（Ｉ）の化合物の６回の下位用量を使用する場合、各
々は、好ましくは、０．３から１．０Ｉｎ！／／に！＋
＋体＋−ＩＣまでの範囲内にあり；人間受容者のための
化合物の典型的下位用量は、約５０〜である。
先に記載した活性化合物は、化学物質そのものとして単
独で投与することが可能であるけれども、活性化合物、
即ち式（１）の化合物は医薬製剤として提供するのが好
ましい。動物および人間の両方の＠療用の本発明の製剤
は、１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体、
およびＦｍ意に任意の他の治療成分と一緒での活性化合
物からなる０たとえば、活成化合物は、交感神経興奮剤
たきえば充血除去剤シンイドエフェドリン、鎮咳剤たと
えばコディン、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、あるいは去
痰剤とで製剤化しうる。担体は、製剤の他の成分と相容
性であり、そしてその受容者に対し有害でないという意
味において、医薬的に受容しうるものでなければならな
い。
製剤は、経口、腸内、局所、社内、眼内または非経口（
皮下、筋肉内および靜詠内）投与に適当なものを包含す
る。
製剤は、便宜には、単位投薬形で存在しえ、そして薬学
の領域においてよく知られた任意の方法により製造しう
る。すべての方法は、活性化合物を、１種もしくはそれ
以上の補助成分を構成する担体と組合せにもっていく工
程を包含する。一般に、製剤は、活性化合物を液体担体
または微細に分割された固体担体あるいは両者と均一な
そして緊密な組合せにもっていき、ついでもしも必要な
らば生成物を所望の製剤に成形することにより製造され
る。
経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定量の活性
化合物（ここに限定した弐〇）の化合物）を含有する分
離した単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤、錠剤才た
はトローチ剤として；粉末または顆粒として；あるいは
水性液体または非水性液体中の懸濁液、たとえばシロッ
プ剤、エリキシル剤、乳剤または頓服水剤として存在し
うる。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以」：の補助成分とで
、圧ｍまたは成形により製造しうる。ハ―縮錠剤は、随
意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性
剤才たは分散化剤と混合した自由流動形たとえば粉末菫
たは顆粒である活性化合物を適当な機械で圧縮すること
により！Ｉ（“！造しうる。
粉末化した活性化合物と任意の適当な４１１体との混合
物からなる成型錠剤は、造渦な機械で成形することによ
り製造しうる。
シロップ剤は、任意の補助成分をまた加えうる糖、たと
えばショ糖の濃い水溶液に、活性化合物を加えることを
こより製造しうる。そのＪ：うな−１１１１助成分は、
香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、あるいは任意の他
の成分の溶解性を増加させる薬剤、たとえば、グリセロ
ールまたはソルビトールのような多価アルコール、そし
て適当な防腐剤を包含しうる。
腸内投与用の製剤は、通常の担体、たとえばカカオ脂、
または水素化脂肪、談たけ水素化脂肪カルボン酸とでの
坐剤として存在しうる。
非経口投与に適当な製剤は、便宜には、受容者の血液と
好才しくは等張である活性化合物の滅菌水性製剤からな
る。
鼻内噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤とでの精製した
水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜と相容性の
−および等張状態に調節される。
眼用製剤は、ＰＨおよび等張因子が眼のそれに適合する
ように調節されることを除いては鼻内噴霧剤と同様の方
法で製造される。
局所製剤は、たとえば鉱油、ワセリン、多価アルコール
、あるいは局所医薬製剤に使用される他の基剤のような
媒質中に溶Ｍまたは懸濁された活性化合物からなる。他
の補助成分（下記参照）の添加が望才しい。
上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１
種もしくはそれ以上の補助成分を包含しうる。
医療において使用するとき、式（１）の化合物の塩は薬
理学的および医薬的の両方で受答しうるものでなければ
ならないが、医薬的に受容しえない塩は遊離の活性化合
物またはその医４ｒ的に受容しうる塩の製造に便宜に使
用しえ、そして本発明の範囲から除外されない。そのよ
うな薬ｊｇｉ学的および医薬的に受容しうる塩は次の酸
から製造されるものを包含するが、それらに限定されな
い：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン
酸、サリチルａ、ｐ−）ルエンスルホンｒｙｔ　、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、キ酸、マロン酸、コ
ハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンス
ルホン酸。また、医薬的に受容しうる塩は、カルボン酸
基のアルカリ金属またはアルカリ出金属塩たとえばナト
リウム、カリウムまたはカルシウム塩として製造しうる
。
以下の実施例は本発明を説明するために提供し、そして
それを限定するものとはどのようＣども考えられるべき
でない。示したすべての温度は摂氏度である。
例　１ テトラヒドロフラン５ＱＱｍＡ’および２Ｍ水酸化ナト
リウム５００ｍｇ中のｕｎａｙｍ　−Ｎ　、　Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミン（１００，Ｌｌ、１５モル）の溶
液を水浴中で冷却し、そして旦−アニソイルクロライド
（９９ｇ、０．５８モルンを攪拌しつつ滴下した。反応
混合物を室温まで加温し、そして１夜攪拌した。溶液を
エーテル３００ｍ６ずつで４回抽出し、ぞれを硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、Ｎ−（
２−ジメチルアミンエチル）−４−メトキシベンズアミ
ド１０７ｇ（８６％）を淡黄色液体として得、それ【ま
放置により結晶化した。１部分をエーテルから１ｇ結晶
して、白色結晶性固体を得た、融点５３〜５４°。
元素分析値：　Ｃｘ２）ｈｅＮ２０ｇとして計算値：　
ｃ　６４．８４　Ｈ８，１／）　Ｎ　１２．６０測定値
：　ｃ　６４．８４　）Ｉ　８．１９　１ｑ　１２．５
７上記アミド（１０５，５１、０，４６６・−Ｔ＝ｉｖ
　）を窒素下に乾燥テトラヒドロフラン１０１００（Ｊ
に溶かし、そしてリチウムアルミニウムヒドリド１８ｇ
（、０，４７モル）を０°で滴下した。反応混合物を１
６時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。６ｆｊ酸す
）　ＩＪウムの飽和水溶液（５５ｍｅ）を１　ｕ；７０
間かかつて滴下し、そして溶液を４＠遇し、顆粒状沈澱
をメチレンクロライドで洗滌した。濾液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、液体８
６ｇを得、それはｒＭ望生成！吻と１Ｊ」発物質の６：
１混合物であった。上記還元方法を混合物に対しリチウ
ムアルミニウムヒドリド２６ｙで繰返して、Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−１，２−エ
タンジアミン６５ｇを淡黄色液体として得た。
上記ジアミン（５０，６ｇ、０．１４７モル）を、２．
６−ジゾロモビリジン５５　ｇ（０，１４７モル）を含
む乾燥ピリジン１２０Ｍに溶かし、そして窒素下１８時
間加熱還流した。ピリジンを真空中で除去し、そして残
液をメチレンクロライド７００―に再溶解し、１Ｍ水酸
化す）　ＩＪウム６００Ｍで洗滌し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして溶媒を蒸発して黒色油６１９を得た。
生成物をウォーターズ・プレプ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ
ｐ　）　５００装置上、シリカゲルクロマトグラフィ（
エタノ−Ｊし０．１％およびトリエチルアミン０．１％
を含有するメチレンクロライド）により精製して、ｙ−
（６−ｆ。
モー２−ピリジル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）　
−Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン
８．２．９を褐色油として得た。この油をメチレンクロ
ライドに溶かし、そして塩化ナトＩＪウム２〜６Ｍであ
る１Ｍ塩酸と振盪することにより塩酸塩ヲ製造した。メ
チレンクロライド溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして溶媒を除去して塩酸塩８．２０１　（１３％）を
褐色泡状物として得た。
インプロパツールおよびエーテルからの１部分の結晶化
は、ベージュ色の結晶を与えた、融点゛１０２〜１０６
°。
元素分析ｉｉ　：　Ｃ１７Ｈ２２ＥｒＮ３０−ＨＣＪ・
Ｑ、５Ｈ２０として計算値：　Ｃ４９，８３Ｈ５，９０
Ｎ　１０．２５測建値：　Ｃ４９，８１Ｈ５，９３Ｎ　
１０．２３・上記ブロモピリジンｄ導体の遊１ｉｌＩＦ
塩基（７，［Ｊ　Ｏｐ、１９．２　ミＩＪモル）を窒素
下に’ＪＪｉｂ水デトラヒドロフラン１［１［１ｍｌに
溶かし、そして４人分子篩上２４時＋ｊｊ乾燥した。、
溶液を窒素下に乾燥フラスコに移し、そして−７８°に
冷却し、ついでヘキサン中の１．ｓ　Ｍ　ｎ−ブチルリ
チウム１５　ｒｕｅ　（１９，５ミリモル）を滴下した
。反応混合物を一１０Ｌ′に加温し、ついで丹び一７８
°に冷却し、そしてジメチルホルムアミド１．６　＃Ｌ
ｌ（２０，６ミリ七）１ノ）を加えた。Ｏｏに加温した
後、反応４１′１合物を１ｕＪｉ＄　７５　ｍｌに注入
し、そしてエーテル１５０　ｒｎｄで抽出した。エーテ
ル抽出液を水５１Ｊ　ｍｌずつで６回逆抽出した。合せ
た水性および酸性の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基
性にいそしてエーテル１００！ＩＩＡ’ずつで４回抽出
し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発して
、１１Ｗ色油５．６５　、Ｆ中 を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ウーＡ−−タズ
・ゾレゾ５００、エタノール１％およびＩ−ＩＪエチル
アミン肌１％を含有するメチレンクロライド）は、６−
（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシベ
ンジルアミノ）ピコリンアルデヒド２．２５．９　（３
８％）を提供した。
ベンセン１０ａ中のトリエチルホスホノアセテ−）　（
０，８８ＩＮ、４．４ミリモル）を、ベンゼン１０ゴ中
の５０％ナトリウムヒドリド分散液２００■に滴下いそ
してガス発生が止む才で室温で攪拌した。メチレンクロ
ライド１０ｍ１中の上記アルデヒド（１，１Ｂ　、９．
５．７７ミリモル）の溶液を反応混合物に加え、そして
室醍で１夜攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２
ｏｍｇ）を反応混合物に加え、そして混合物をクロロｒ
Ｊ、）レム２５ｍ１ｉずつで６回抽出し、それを６ｆｅ
　酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、そして蒸発して、粗生
成物１．３６１を４９た。
シリカゲル上のクロマトグラフィ（ウォーターズ・ルプ
５０ｏ１エタノール０．５％およびトリエチルアミン肌
１％を含有するメチレンクロライド）は、（！り一エチ
ル６−（６−ＣＮ−（，２−ジメチルアミノエチル）−
４−メトキシベンジルアミノ）−２−ピリジ／Ｌ／　）
アクリＬ／　−１−２９７ｒｎｙ（２０％）を黄色ゴム
状物として与えた。
上記エステル（２９７ｍ？ＸＯ，７７ミリ七ル）を、Ｉ
Ｊｋ駿化カリウム４ｄを含むメタノールｌＱ＃＋／に治
かし、そして室温で１夜攪拌した。溶媒をＪｊＣを１゛
Ｍ塩酸でｐＨ７に調節し、そして栃末性沈澱を濾過によ
り採取して、（三）−３−（６−（凶−（２ジメチルア
ミンエチル）−４−メトキシベンジルアミノ）−２−ピ
リジル）アクリ’ｌ’　ｒｌ＊　１６５　ｍｇ　ヲヒド
レードとして得た、融点７５〜８１°。
元素分析値：　Ｃ２ｏＨｚｓＮ３０ｓ・２Ｈ２０として
計算値：　Ｃ６１，３６Ｋ　７．４７　Ｎ　１０．７３
測定値：　ｃ　６１．２６　Ｈ７，４４Ｎ　１０．６７
例２ ６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４テトラヒ
ドロフラン６５ｍｅ中のＮ−（５−ゾロモー２−ピリジ
ル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）　−Ｎ’　、　Ｎ
’−ジメチル−１，２−エタンジアミン〔マリアン（Ｄ
、Ｈ，Ｍａｒｒｉａｎ　）、ヒル（Ｓ、Ｊ、Ｈｅ１ｌ）
、サンダーズ（Ｊ、に、Ｍ、５ａｎｄｅｒｓ　）および
ヤング（、Ｔ　、Ｍ。
３０．６６０（１９７８））（４，２６，！ｉ’、１１
．７ミリモル）を屋素朗囲気下に一７８°に冷却し、モ
してヘキサン中の１．５５Ｍｎ−ジチルリチウム７．６
ｍ／　（１１，７ミ！Ｊモル）を滴下した。暗褐色溶液
を一７８°で５分間攪拌し、ついで二酸化炭素がスを反
応混合物に色が輝黄色に変化するまで吹き込んだ。反応
混合物を室温に加温し、そして溶媒を真空中蒸発した。
残渣を水１ｏｏｍｌに器かし、そして−を１Ｍ水酸化ナ
トリウムで１１に調節した。溶液をクロロホルム７５ｍ
１で抽出し、ついでクロロホルム溶液を肌１Ｍ水酸化ナ
トリウム５０ａすつで２回逆抽出した。合せた水層をア
スピレータ−真空下に手短かに加温して懸濁したり［１
ロホルムを除去し、ついでＰＩ４を１Ｍ塩師゛で８に１
ｊＬｊｌ会１′ｉした。水浴中で１時間冷却した後、？
、＋Ｊ過は６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
４−ノドキシベンジルアミノ）ニコチンＩ’Ｊ’２２−
２−Ｏｊｌ　（５６％）を白色粉末として与えた、融点
１８８〜１９０°。
元素分析値：　Ｃ１ａＨ＋３１Ｊ３０３・０＝２５ｕ２
ｏとして計算値：　Ｃ６４，７５Ｈ７，０９Ｎ　１２．
５８測定値：　Ｃ６４，８０Ｈ７，０９Ｎ　１２．５９
例　６ 抗ヒスタミン宿性 インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋（］、ｏｎｇｉｔｕ
ｄｉ　−ｎａｌ　ｍｕｓｃｌｅ　）を、モルモット〔ハ
ートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ　）　、雄２５０〜４００ｇ
）の無傷の同腹から摘出し、そして３００　ｍ９張力（
ｔｅ＋１ｓｉｏｎ　）下に器官浴に入れた。１時間の平
衡の後、ヒスタミンに対する累積濃度応答曲線〔パン・
Ｕツ→ノムラビ−（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍ
ｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　）　、１４３．２９９〜６
６ｏ、１９６６：Ｊを４４４な。洗滌に引紐いて、組絨
を試験化合物と１時間インキュベートし、ついで第２の
ヒスタミン濃暦応答曲線を取った。拮抗薬によって導か
れる作用薬濃度応答曲線の右方向への移νｂを、シルト
・プロット（ＳＣｈｉｌｄｐｌｏｔｓ）　（７ＪＬ／　
ンラクシャナ（０，Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　）作図
するために筺用した。そのｃｌｒが拮抗薬の存在および
不存在における等活性応答であり、そして（Ｂ）が拮抗
薬のモル濃度である場合のＬｏｇＣＢ：１に対するＬｏ
ｇ　（ｄｒ　−１）の回帰はｐＡ２の評価を許拝し、即
ぢ、拮抗り１１≦の濃度の負の対数は、対照ヒスタミン
濃度応答曲線を右方向に２×移動させる。
表■：抗ヒスタミン検定の結果 化合物　ｐＡ２ ピリラミン　９．４１ Ａ６．６ 米　パルロー（Ｒ，Ｂ、Ｂａｒｌｏｗ　）、イントログ
クション・ツー・ケミカル・ファーマコロジー（Ｉｎｔ
ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏＨｙ　、　ｉｍｐ、’２版、３５７頁、
ウィレー（Ｗｌｌｅｙ　）、ニューヨーク、１９６４゜ 例４：製剤 （Ａ）−注射剤 式（１）の化合物　５０．０ｍ９ 注射用水　適量　全量　１．ＣＪｔｎｅ微細に粉砕した
活性化合物を、注射用水に溶かした。溶液を濾過し、そ
してオートクレーブ処理により滅菌した。
（Ｂ）−止剤 成　分　止剤１個当りの景 式（１）の化合物　５０．０７ｎ９ カカオ脂 韮たはウニコピー（商標）基剤　適層、全量２．ＤＩウ
ニコピー（Ｗｅｃｏｂｅｅ　）は商標であり、そして水
素化脂肪カルボン酸である。
微細に粉砕した活性化合物を溶融した止剤基剤〔カカオ
脂またはウニコピー（商標）基剤のいずれか〕と混合し
、型に注入し、そして冷却して、所望の止剤を生成させ
た。
（Ｃ）−シロップ剤 式（１）の化合物　５０．Ｏｍｙ エタノール　０．５ｍｙ ショ糖　２．Ｑｎｔ！／ メチルパラベン　０．５〃ｌν 安息香酸ナトリウム　ｏ、５１１Ｉ７ チエリー香料　嫡　１，１ 着色料　、ｉζ４ハ１− 水　適量　全Ｊｔｉ４　５　、　（Ｊ　ｍｅエタノール
、ショ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよび
香料を、総バッチ；、ｉ、の７ｏ９９の水と組合せた。
着色料および活１イト比合物を残りの水に溶かし、つい
で２つの浴液をｌＪ八へし、そして濾過により清澄化し
た。
（【リ　−錠剤 式（１）の化合物　５０．０■ 乳糖　６０．０＃Ｉ９ ゼラチン化コーンスターチ　２．５タ バレイシヨデンノン　１２．ｏゲ ステアリン酸マグネシウム　０．５　ｍ９活性化合物を
微細に粉砕し、そして粉末化した賦形薬乳糖、コーンス
ターチ、バレイショデンプンおよびステアリン酸マグネ
シウムと緊密に混合した。調合物をついで圧縮して、Ｉ
ＫＲ１２５ｒｎｙの錠剤を生成さぜな。
式（Ｉ）ノ化合物　５０．０　ｍｇ 乳糖　４４０．０　ＩＱ ステアリン酸マグネシウム　５．０ 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬乳糖、コ
ーンスターチおよびステっ′リン酸と混合し、そしてゼ
ラチンカプセル中に充、１真した。
（１つ　−錠剤 成　分　１錠当りの１１１ 式（υの化合物　・５ｉ　、　Ｑ　ｌｌ１９グソイドエ
フエドリ７　ＨＣｌ　Ｏ（３，［Ｊ　ｈＩ！、Ｉ乳糖　
６２　、５　／Ｉ１１／ バレイショデンゾン　１４．ｔＪ＋＋＋ｒノステアリン
巌マグネシウム　１　、　□　ｎｒｙゼラチン　２．（
３ｕｔｙ 錠剤を、上記調合物から、先の例７（ｏ）にｄｔ：　Ａ
ｋした方法により製造した。
（０）−シロップ剤 成分　５ｄ当りの儀 式（Ｉ）の化合物　５０．０ダ プソイドフエドリンＨＣＪ、　３０．０９リン酸コデイ
ン　１０．０〜 グアイフエネシン　１００１ｖ メチルパラベン　０．５〜 安息香酸ナトリウム　０．５１ｎ９ 香料　適量 着色料　適量 グリセロール　５００ダ シヨ糖　２０００１＋’５７ 精製水　適量　全量　５．Ｏａ 式（１）の化合物に加えて他の活性成分を含有するシロ
ップ剤を、上記成分から、先の例７（Ｃ）に記載したと
同様の方法により製造した。
（Ｈ）−葬噴霧剤 式（１）の化合物　５ｇ 塩化ナトリウム　（＋、８　！／ 防腐剤　０．５ｇ 精製水　適量　全量　１００．０ｍｌ 防腐剤を加温精製水に溶かし、そして２５°〜６０℃に
冷却した後、塩化ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物を
加えた。−１をついで５．５〜６．５に調節し、そして
精製水を加えて最終界ｉｉ１：　１０　［Ｊ、Ｏｄとし
た。
式（１）の化合物　１．０ｇ 塩化ナトリウム　ｏ、ａ　ｇ 防腐剤　０．５ｇ 注射用水　適量　全ｉ’ｆｉ：　１００．０ＩＩＬｅこ
の製剤は、鼻噴霧剤と同様の方法で製造した。
（Ｊ）−局所クリーム 式（１）の化合物　５．０ｇ 乳化ワックスＮ、Ｆ、−１５，０ｇ 鉱油　５．０ｇ 白色ワセリン　５．Ｏｙ 防腐剤　０．２５　ｇ 精製水　適量　全量　１００ｇ 防腐剤を加温精製水的５０．９に浴かし、そして約２５
°〜３０°に冷却した後、式（夏）の化合物を加えた。
別の容器で、乳化ワックス、鉱油および白色ワセリンを
よく混合し、そして約７０°〜８０°に加熱した。式（
Ｉ）の化合物を含有する水浴液を、乳化ワックス、鉱油
および白色ワセリンの加温混合物に、徴しく撹拌し、２
５°に冷却しながら加えた。追加精製水を混合物をこ加
えて総重量１００．０　＃とした。
（Ｋ）−局所ローション 式（１）の化合物　５０．Ｌｌ　、！／カルボマーＮ、
Ｆ、　０．１５　１ トリエタノールアミン　０．１５　１ 防腐剤　０．５．ジ プロピレングリコール　５．Ｏｙ 精製水　適量　全１１℃　１００＆ 防腐剤を加温精製水約５（Ｌ９に溶か１２、そしてこの
溶液を２５°〜６０°Ｃ１こ冷却した俵、式（１）の化
゛合物を加えた。次にカルボマーを、引続いてトリエタ
ノールアミンおよびゾロビレンダリコールを混合した。
零′＃製氷を加えて総コ（４ち１．１００．９とし、そ
して製剤をよく混合した。
代理人浅村　晧

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） 〔式中、Ｒｏは−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝＝ＣＨ−ＣＯＯＨ
    、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり
    、 Ｒ２はアルコキシ（１〜４個の炭素原子）、アルキル（
    １〜４個の炭素原子）、水素またはハロゲンであり、 Ｒ３およびＲ４は等しいか才たは異ったものであり、そ
    して水素または低級アルキル（１〜４個の炭素原子）で
    あり、あるいはＮＲ３Ｒ４はピロリジノである〕の化合
    物、あるいはそれらの塩、エステルオたはアミド。 （２）　式（Ｉａ） １：＋１ 〔式中、Ｒ１へＲ４は上記に限定した如くである〕の化
    合物、あるいはそれらの塩、エステルまたｉｔアミドで
    ある、特許請求の範囲第１項（と従う化合物０ （３）式（Ｉｂ） ｌ 〔式中　Ｈ２ａは０１〜４アルキル才たｋｉｃ１〜４ア
    ルコキシ基であり、そしてＲ１，ＨａおよびＲ４は上記
    に限定した如くである〕の化合物、あるいはそれらの塩
    、アミドまたはエステルである％許請求の範囲第１項に
    従う化合物。 （４）式（Ｉｃ） 〔式中、Ｈｌａは基−Ｃｏ２Ｈ談たは−ＣＩ（＝＝ＣＨ
    ＣＯ２Ｈであへ　そしてＨ２ａ、　Ｒ３およびＲ４は上
    記に限定した如くである〕の化合物、あるいはそれらの
    ｊＪｌｃ　、エステルまたはアミドである、特許請求の
    範囲第１項に従う化合物。 （５）式（Ｉｄ） 　ｌ　ａ 〔式中　１３ａおよびＲ４ｆ″は等しいかまたは異った
    ものであり、そして各々は０１〜４アルキル基であり；
    　ＨｌａおよびＲ２へは上記に限定した如くである〕の
    化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドで
    ある、特許請求の範囲第１項に従う化合物。 （５）　Ｒ２ｅＬがｃｌ＋−４アルコキシである、特許
    請求の範囲第５項に従う化合物。 （７）　Ｒ３およびＲ４が各々メチルである、特許請求
    の範囲第５項に従う化合物。 （８７Ｒ２へがメトキシである、特許請求の範囲第５項
    に従う化合物。 （９）　Ｒ２へがメトキシである、特許請求の範囲第７
    項に従う化合物。 α１ｌＩ（Ｅ）　−３−（６−Ｎ−ジメチルアミノエチ
    ノリー４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−ピリジル
    ）アクリル酸才たはその塩である、１１も許請求の範囲
    第１項に従う化合物。 ａυ　（６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４
    −メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸才たはその塩で
    ある、特許請求の範囲第１項に従う化合物。 Ｃ２１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体お
    よび随意に任意の他の治療成分と一緒での、上記に限定
    した如き式（１）の化合物からなる医薬製剤。 Ｃ３１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体お
    よび随意に任意の他の治療成分吉−緒での、特許請求の
    範囲第１０項に従う化合物からなる医薬製剤。 （１４１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体
    および随意に任意の他の治療成分と一緒での、特許請求
    の範囲第１１項に従う化合物からなる医薬製剤。 （Ｌ！９　アレルギー状態の対症治療における使用のた
    めの、式（１）の化合物、あるいはそれらの塩、エステ
    ルまたはアミド。 αｅ　風邪および血管運動性鼻炎に基く鼻づ才りの対症
    治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、あるい
    はそれらの塩、エステルオたはアミド。 αη　式（りの化合物の製造法において、ａ）　Ｒ１が
    −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ２Ｈである式（１）の化合物を製造
    することが望まれるときには、式（Ｉ［）〔式中、Ｒ２
    −Ｒ４は上記に限定した如くである〕の化合物を、式（
    Ｒ５０）２Ｐ（０）ＣＨＣＯ，Ｒ６（式中、Ｒ５はＣ１
    −４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ６はｃｌ
    −＋４アルキルである〕の化合物；才たは弐〇ＨＩ！（
    Ｃｏ２Ｈ）ｓの化合物と反応さぜ；ｂ）　Ｒ，カーＣｏ
    ２Ｈである化合物を製造することが望才れるときには、 １）式（ｆｆ） ｒ 〔式中、Ｒ２−Ｒ４は上記に限定した如くである〕の化
    合物をアルキルリチウム♂反応さぜ、引ゎ１；いてＣｏ
    、で処理し； ｉ）上記に限定した如き式（１）の化合物を酸化し：Ｃ
    ）　Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである武（１）の化合物を
    製造することが望才れるときには、式ＣＸ）〔式中、Ｒ
    ２−Ｒ４は上記に限定した如くであり、物を加水分解し
    ； ｄ）式（１）の１化合物を、この技術分野において熟練
    している者によく知られた方法により式（１）の他の化
    合物に変換し、その方法はカルボン酸からのエステルま
    たはアミドの形成、エステルまたはアミドの加水分解、
    およびＲ１がＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｈである式（１）の化合
    物のＲ１がＣＨ２ＣＨ，Ｃ０２Ｈである対応の化合物へ
    の還元を包含することからなる方法。 ＱＦｊ　式（１）、（ＩＶ）および（Ｘ）の新規化学中
    間体。
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