JPS6144884A - フエノチアジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
フエノチアジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物Info
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- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6544—Six-membered rings
- C07F9/6547—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活性を発抹
する新規化合物、それらの製造法、それらの製造に言ま
れる！ｌＴ規中間体、それらを言Ｍする医薬組成物、８
よび医療におけるそれらの使用に関する。
する新規化合物、それらの製造法、それらの製造に言ま
れる！ｌＴ規中間体、それらを言Ｍする医薬組成物、８
よび医療におけるそれらの使用に関する。
米国特許第２，５３０，４５１号は抗ヒスタミン活性馨
有する１群の９−（ジアルキルアミノアルキルラフエッ
チアシンを開示し℃おり、その最も著明なものは、以後
その一般名プロメサジン（１〇−（２−ジメチルアミノ
プロピル）フェノチアジン）により示される化合物であ
る。プロメサジンは、トランキライブ−および抗ヒスタ
ミンとし℃かなりの程度の臨床上の容認を獲得し℃いる
。
有する１群の９−（ジアルキルアミノアルキルラフエッ
チアシンを開示し℃おり、その最も著明なものは、以後
その一般名プロメサジン（１〇−（２−ジメチルアミノ
プロピル）フェノチアジン）により示される化合物であ
る。プロメサジンは、トランキライブ−および抗ヒスタ
ミンとし℃かなりの程度の臨床上の容認を獲得し℃いる
。
ジンエンヒドラミン、ンエニラミン類、ビリラミン、プ
ロメサジンおよびトリゾロリジンを包含する現在使用さ
れ℃いる抗ヒスタミン剤は、共通に１つの強い欠点を有
し℃いる；それらは丁べて１若干の患者におい℃鎮静ま
たは馳む気を生じる。
ロメサジンおよびトリゾロリジンを包含する現在使用さ
れ℃いる抗ヒスタミン剤は、共通に１つの強い欠点を有
し℃いる；それらは丁べて１若干の患者におい℃鎮静ま
たは馳む気を生じる。
プロメサゾンはまた、それが強い抗コリン活性を有する
という付加的欠点を有し℃いる。
という付加的欠点を有し℃いる。
７ナノイラキシ一様活性の遮断により限定されるインビ
ボ抗アレルギー活性を有する新規な１群の化合物が今や
発見された。それら化合物の若干のものはまた、よい抗
ヒスタミン活性を有し、そしてＣＮＳ副作用が実質的に
なく、またプロメサゾンに比し著しく低い仇コリン活性
しか有しないようである。
ボ抗アレルギー活性を有する新規な１群の化合物が今や
発見された。それら化合物の若干のものはまた、よい抗
ヒスタミン活性を有し、そしてＣＮＳ副作用が実質的に
なく、またプロメサゾンに比し著しく低い仇コリン活性
しか有しないようである。
本発明に従えば、式（１）
１（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜、の２価の脂肪族炭化水素基または単結
合であり； Ｒ２およびＲ３は、咎しいかまたは異ったものであり、
そし又各々水素、Ｃ１−４アルキルであり、あるいは輩
木と一緒で４から６貝を有する輩素含有複素壌を形成し
； ’ａ＋＋ｓ、、水素、ハロゲン、Ｃユ〜４アルコキシ、
１から３個までの）・ロダン原子により随意に置換され
℃いてもよいＣ１−４アルキル；あるいは上記に限定し
た如き基ＲＩＣｏ ２Ｈであり；そし℃、を形成し； Ｂは、同様な化学的環境において、カルボン酸基と同程
度談たはより大きな酸強度のモノカルボン酸以外の酸性
基である；ただし、スルホンアミド基があれば、それは
少（とも１個のＮ−Ｈ結合を含有する〕の化合物、ある
いはそれらの塩、エステルまたはアミドが提供される。
合であり； Ｒ２およびＲ３は、咎しいかまたは異ったものであり、
そし又各々水素、Ｃ１−４アルキルであり、あるいは輩
木と一緒で４から６貝を有する輩素含有複素壌を形成し
； ’ａ＋＋ｓ、、水素、ハロゲン、Ｃユ〜４アルコキシ、
１から３個までの）・ロダン原子により随意に置換され
℃いてもよいＣ１−４アルキル；あるいは上記に限定し
た如き基ＲＩＣｏ ２Ｈであり；そし℃、を形成し； Ｂは、同様な化学的環境において、カルボン酸基と同程
度談たはより大きな酸強度のモノカルボン酸以外の酸性
基である；ただし、スルホンアミド基があれば、それは
少（とも１個のＮ−Ｈ結合を含有する〕の化合物、ある
いはそれらの塩、エステルまたはアミドが提供される。
式（１）の化合物のうち、式（ＩＩ）
〔式中、Ｒ１からＲ４まで、ムおよびＢは、式ＣＩ）に
胸して限定した如（であり、ただしスルホンアミド基が
あれはそれは少くとも１伽のＮ−Ｈ結合な含有する〕の
化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドで
ある。
胸して限定した如（であり、ただしスルホンアミド基が
あれはそれは少くとも１伽のＮ−Ｈ結合な含有する〕の
化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドで
ある。
Ｒよは直鎖または分枝鎖で、飽和または不飽和の炭化水
素基、あるいは単結合でありうる。適当には、Ｒ□は、
Ｃ□〜３炭化水累基または単結合である。適当には、Ｒ
４は、多くて１個の二重結合ビ官有する。好ましくは、
Ｒ□は、ｎが整ｆＩ１．０から６までである基（ＣＨ２
）ｎ、 または基ＣＨ＝ＣＨ、あるいはｍが０または１
である基−ｃＨ（ＣＨ３）、（ＣＨｇ）ｍ 。
素基、あるいは単結合でありうる。適当には、Ｒ□は、
Ｃ□〜３炭化水累基または単結合である。適当には、Ｒ
４は、多くて１個の二重結合ビ官有する。好ましくは、
Ｒ□は、ｎが整ｆＩ１．０から６までである基（ＣＨ２
）ｎ、 または基ＣＨ＝ＣＨ、あるいはｍが０または１
である基−ｃＨ（ＣＨ３）、（ＣＨｇ）ｍ 。
または基−Ｃ＜ＣＨ３ｈ−である。
適当には、Ｒ２および狗は、等しいかまたは異ったもの
であり、そし℃各々はメチルまたはエチルであり、ある
いはそれらか結合する電電原子と一緒で４から６負まで
の複累猿、好ましくは飽和複素環、たとえばピロリジン
、ピペリジンまたはモルホリンを形成する。ＮＲ２Ｒ３
は、最も適当には、ジメチルアミノ基、またはジエチル
アミノ基であり、そして好ましくはジメチルアミノ基で
ある。
であり、そし℃各々はメチルまたはエチルであり、ある
いはそれらか結合する電電原子と一緒で４から６負まで
の複累猿、好ましくは飽和複素環、たとえばピロリジン
、ピペリジンまたはモルホリンを形成する。ＮＲ２Ｒ３
は、最も適当には、ジメチルアミノ基、またはジエチル
アミノ基であり、そして好ましくはジメチルアミノ基で
ある。
遍尚には、Ｒ４は、水素、ノ）ログン、Ｃ１−４アルキ
ルまたはトリフルオロメチルである。最も適当には、Ｒ
４は、水素、メチル、エチル、クロロまたはフルオ日で
ある。好ましくは、Ｒ４は、水素である。Ｒ４が水素以
外のものであるとき、それはフェノチアジン壌の７−ま
たは８−位、そして便宜には７−位に結合する。
ルまたはトリフルオロメチルである。最も適当には、Ｒ
４は、水素、メチル、エチル、クロロまたはフルオ日で
ある。好ましくは、Ｒ４は、水素である。Ｒ４が水素以
外のものであるとき、それはフェノチアジン壌の７−ま
たは８−位、そして便宜には７−位に結合する。
適当には、Ａは、ｎ−またはイソ−プロピレン基であり
、あるいはＡＮＲ２Ｒ，は、次式の基を形成する。
、あるいはＡＮＲ２Ｒ，は、次式の基を形成する。
適当ニは、Ｂは、スルホンｔＪＲまたはホスホン酸基、
あるいはそれらの酸性アミド、即ち、たとえば、少（と
も１イーのＮ−Ｈ結合を含有する一８Ｏ２ＮＨ２、ある
いは酸性ヒドロキシル基を宮Ｍするホスホ／アミドであ
り；あるいはＢは、ヒドロキサム酸基、シカルざン酸基
たとえばマロン酸基、または画性水素なＶ有する随意に
置換され工い℃もよい５または６員のａ索撫、たとえば
テトラゾールである。
あるいはそれらの酸性アミド、即ち、たとえば、少（と
も１イーのＮ−Ｈ結合を含有する一８Ｏ２ＮＨ２、ある
いは酸性ヒドロキシル基を宮Ｍするホスホ／アミドであ
り；あるいはＢは、ヒドロキサム酸基、シカルざン酸基
たとえばマロン酸基、または画性水素なＶ有する随意に
置換され工い℃もよい５または６員のａ索撫、たとえば
テトラゾールである。
好ましくは、Ｂは、テトラゾール基、スルホン酸基また
はホスホン酸基である。
はホスホン酸基である。
従って、本発明の１つの好ましい態様においては、式（
１） 〔式中、 Ｒ五〜Ｒ４は、上記に限定した如くである〕の化合物、
あるいはそれらの塩が提供される。
１） 〔式中、 Ｒ五〜Ｒ４は、上記に限定した如くである〕の化合物、
あるいはそれらの塩が提供される。
特に好ましい式（岨の化合物は Ｒ１が単結合または基
−ＣＭｅ２−であるものである。
−ＣＭｅ２−であるものである。
他の好ましい態様においては、式（１ｖ）１
（ＩＶ）〔式中、 Ｒ１−ＰＬ４は、上記に限定した如（である〕の化合物
、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドが提供さ
れる・ なお他の好ましい態様におい℃は、式（Ｖ）１（ｖ） 〔式中、 Ｒ１へＲ４は、上記に限定した如くである〕の化合物、
あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドが提供され
る。
（ＩＶ）〔式中、 Ｒ１−ＰＬ４は、上記に限定した如（である〕の化合物
、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドが提供さ
れる・ なお他の好ましい態様におい℃は、式（Ｖ）１（ｖ） 〔式中、 Ｒ１へＲ４は、上記に限定した如くである〕の化合物、
あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドが提供され
る。
本発明は、他の好ましい態様におい１式（Ｖｌ）〔式中
、 Ｒ１〜Ｒ’ ）工、上記に限定した恕＜であり、そし℃
Ｒ５は、水素またはｃｌ−４アルキルである」の化合物
を提供する。
、 Ｒ１〜Ｒ’ ）工、上記に限定した恕＜であり、そし℃
Ｒ５は、水素またはｃｌ−４アルキルである」の化合物
を提供する。
式（１）の化合物の溶媒化合物はまた、本発明の範囲内
に包含される。′Ａｆましい溶媒化合物は、水和物およ
びＣよ〜４フルカル−トを包合する。
に包含される。′Ａｆましい溶媒化合物は、水和物およ
びＣよ〜４フルカル−トを包合する。
式ＣＩ）の化合物のエステルおよびアミドは、本来若干
の抗ヒスタミン活性を有し℃いるが、また、式（１）の
カルボキシ化合物の製造における有用な中間体でありう
る。過当なエステルは、カルボン酸基の保趙のために嚇
用であることが知られていル通常のエステル基、たとえ
ばアルキル基が直鎖または分枝鎖でありそしてハロゲノ
により随意に置換され℃いてもよいＣ１〜６アルキルエ
ステルを包含する。アルキルエステル（Ｃｚ−４）が特
に好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩、筐た
は酸基とで形成される塩のいずれかでありうる。酸付加
塩が好ましいが、酸基とで形成される塩は対応の酸性化
合物の製造におい”Ｃ％に有用である。
の抗ヒスタミン活性を有し℃いるが、また、式（１）の
カルボキシ化合物の製造における有用な中間体でありう
る。過当なエステルは、カルボン酸基の保趙のために嚇
用であることが知られていル通常のエステル基、たとえ
ばアルキル基が直鎖または分枝鎖でありそしてハロゲノ
により随意に置換され℃いてもよいＣ１〜６アルキルエ
ステルを包含する。アルキルエステル（Ｃｚ−４）が特
に好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩、筐た
は酸基とで形成される塩のいずれかでありうる。酸付加
塩が好ましいが、酸基とで形成される塩は対応の酸性化
合物の製造におい”Ｃ％に有用である。
医薬的に受容し５る塩が好ましい。
医療において使用するとき、式（Ｉ）の化合物の塩は薬
理的および＠条約の両方で受容しうるもので７よけれは
ならないが、医薬的に受容しえない塩は遊離の活性化合
物またはそれらの医薬的に受容しうる塩の製造に便宜に
使用でき、そし℃本発明の範囲から排除されない。七の
よプな薬理学的および医薬的に受容しうる酸付加塩は、
次の酸から製造されるものを包含するが、それらに限定
されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サ
リチル酸、トルエン−ｐ−スルホン戚、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソチオン酸
、コハク酸、ナ７メレン−２−スルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸。また、医薬的に受答しうる塩は、アルカ
リ金縞またはアルカリ出金Ｍ塩、たとえば酸基のナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウム塩としｚＨ造しうる＠
式（１）の化合物が酸基に終る側鎖中に二重結合
を含有するとき、それらはＶＸまたはトランス異性形（
芳香環に胸係して）のいずれかで存在する。
理的および＠条約の両方で受容しうるもので７よけれは
ならないが、医薬的に受容しえない塩は遊離の活性化合
物またはそれらの医薬的に受容しうる塩の製造に便宜に
使用でき、そし℃本発明の範囲から排除されない。七の
よプな薬理学的および医薬的に受容しうる酸付加塩は、
次の酸から製造されるものを包含するが、それらに限定
されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サ
リチル酸、トルエン−ｐ−スルホン戚、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソチオン酸
、コハク酸、ナ７メレン−２−スルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸。また、医薬的に受答しうる塩は、アルカ
リ金縞またはアルカリ出金Ｍ塩、たとえば酸基のナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウム塩としｚＨ造しうる＠
式（１）の化合物が酸基に終る側鎖中に二重結合
を含有するとき、それらはＶＸまたはトランス異性形（
芳香環に胸係して）のいずれかで存在する。
それら化合物の異性体および異性体混ぜ物は共に、本発
明の範囲内に包含される。ＲＩＢか二重結合を含有する
とき、好ましい異性体は＃を基か芳香環に対しトランス
であるものである。
明の範囲内に包含される。ＲＩＢか二重結合を含有する
とき、好ましい異性体は＃を基か芳香環に対しトランス
であるものである。
好ましい式（１）の化合物は、次のもの馨包含する：
２−（５−テトラゾリル） −１０−（３’−社、凡−
ジメチルアミノノロビルノンエノテアジン、２−（１０
−（５−ジメチルアミノプロピル）フェノチアゾンホス
ホン酸、 １Ｏ−（３’−（Ｎ、Ｎ−シメチルアミノプロビルンフ
エノチアジン−２−スルホン酸、 ２−（２−（５−テトラゾリル）−ゾロノー２−イル）
−１０−（３’−Ｎ、五−ジメチルアミノノロビル）フ
ェノチアゾン あるいはそれらの塩、エステルまたは酸性アミド。
ジメチルアミノノロビルノンエノテアジン、２−（１０
−（５−ジメチルアミノプロピル）フェノチアゾンホス
ホン酸、 １Ｏ−（３’−（Ｎ、Ｎ−シメチルアミノプロビルンフ
エノチアジン−２−スルホン酸、 ２−（２−（５−テトラゾリル）−ゾロノー２−イル）
−１０−（３’−Ｎ、五−ジメチルアミノノロビル）フ
ェノチアゾン あるいはそれらの塩、エステルまたは酸性アミド。
本発明はまた、式（１ンの化合物の類似製造法を提供す
る；たとえば： ａ） Ｂかテトラゾリルまたはヒドロキザム酸基であ
る式（Ｉ）の化合物を製造することが必要であるとき、
基Ｒ” Ｃｏ ２Ｈにより置換されている式（１）の化
合物を、Ｂが上記に限定した如き酸基である式（１）の
化合物に変換する。
る；たとえば： ａ） Ｂかテトラゾリルまたはヒドロキザム酸基であ
る式（Ｉ）の化合物を製造することが必要であるとき、
基Ｒ” Ｃｏ ２Ｈにより置換されている式（１）の化
合物を、Ｂが上記に限定した如き酸基である式（１）の
化合物に変換する。
ない式（１ンの化合物を製造することが必要であるとき
、式＜ｍ） （■ン の化合物またはそれらのエステルを、アミンＨＮＲ２Ｒ
，と反応させる〔上記式中、Ａ１およびＲ１からＲ４ま
では、上記に限定した如（であり為モしてＬは、除去さ
れる基である〕。
、式＜ｍ） （■ン の化合物またはそれらのエステルを、アミンＨＮＲ２Ｒ
，と反応させる〔上記式中、Ａ１およびＲ１からＲ４ま
では、上記に限定した如（であり為モしてＬは、除去さ
れる基である〕。
ｃ） Ｂがテトラゾリル基（υである式（ｉ）の化合
物を製造することが必要であるとき、式（ｆｆ）〔式中
、 Ｒ１からＲ４まで、およびＡは、上記に限定した如（で
ある〕の化合物を、ヒドラゾ酸またはその塩と反応させ
る。
物を製造することが必要であるとき、式（ｆｆ）〔式中
、 Ｒ１からＲ４まで、およびＡは、上記に限定した如（で
ある〕の化合物を、ヒドラゾ酸またはその塩と反応させ
る。
ｅＬ） Ｒ１が（ＣＨ２）ａＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｇ）ｂ
）であり、そし”Ｃａか０であり、そし”（ｂが０から
５までである式（１）の化合物を製造することが必要で
あるとき、式（Ｖ） 〔式中、 Ｒ２、Ｈ４およびＡは、上記に限定した如くであり、そ
してＲ１は、単結合である〕の化合物を、Ｂが上記に限
定した如き酸、エステルまたはアミド基である側鎖ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ２）ｂＢを結合するのに適当なウイツテイ
ツヒ試薬と反応させ、引続い又、もしも所望ならば酸基
な脱保護する。
）であり、そし”Ｃａか０であり、そし”（ｂが０から
５までである式（１）の化合物を製造することが必要で
あるとき、式（Ｖ） 〔式中、 Ｒ２、Ｈ４およびＡは、上記に限定した如くであり、そ
してＲ１は、単結合である〕の化合物を、Ｂが上記に限
定した如き酸、エステルまたはアミド基である側鎖ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ２）ｂＢを結合するのに適当なウイツテイ
ツヒ試薬と反応させ、引続い又、もしも所望ならば酸基
な脱保護する。
ｅ）式（Ｖｌ）
Ｈ（Ｖｌ）
〔式中、
ＲユおよびＲ４は、上記に限定した如くであり、そして
Ｂ′は、基Ｂのエステルまたはアミドである〕の化合物
をアルキル化する。
Ｂ′は、基Ｂのエステルまたはアミドである〕の化合物
をアルキル化する。
ｆ） Ｂが少くとも１個の酸性ヒドロキシル基を含有
する場合、たとえばＢがスルホン酸、ホスホン酸または
マロン酸である式（１）の化合物を製造することが必要
であるとき、それらの対応のエステルまたはアミドを加
水分解する。
する場合、たとえばＢがスルホン酸、ホスホン酸または
マロン酸である式（１）の化合物を製造することが必要
であるとき、それらの対応のエステルまたはアミドを加
水分解する。
ｇ）武（１）の１化会物を、式（１）の他の化合物に随
意に変換する。
意に変換する。
ａ）壌を含有するＸ上の置換基がＲＩＣｏ２Ｈである対
応化合物からの八（１）のヒドロキサムｊｌ［たはテト
ラゾリル化名物の装造は、この技術分野において熟練し
℃いる者にはよく知られ℃いる通常の条件下に行われる
。カルボン酸基は、この反応の第１工程において、活性
化誘導体、たとえば酸無水物または酸ハライドに、便宜
に変換される。これは、標準条件下、即ちアプロチック
溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、エーテル、あるい
は双極性アプロチック溶媒中、−５０°から１００℃ま
での間の極端でない温度、好ましくは定温で行われる。
応化合物からの八（１）のヒドロキサムｊｌ［たはテト
ラゾリル化名物の装造は、この技術分野において熟練し
℃いる者にはよく知られ℃いる通常の条件下に行われる
。カルボン酸基は、この反応の第１工程において、活性
化誘導体、たとえば酸無水物または酸ハライドに、便宜
に変換される。これは、標準条件下、即ちアプロチック
溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、エーテル、あるい
は双極性アプロチック溶媒中、−５０°から１００℃ま
での間の極端でない温度、好ましくは定温で行われる。
活性化酸誘導体を、ついで、式（１）の化合物またはそ
の中間体を与えうる物質と反応させる。この技術分野に
おいて熟練している者は、異った酸基Ｂを与えるために
使用することが必要な物質を知りうるで、あろう。たと
えば、Ｂがテトラゾールである式（Ｉ）の化合物は、次
の反応式により製造される。
の中間体を与えうる物質と反応させる。この技術分野に
おいて熟練している者は、異った酸基Ｂを与えるために
使用することが必要な物質を知りうるで、あろう。たと
えば、Ｂがテトラゾールである式（Ｉ）の化合物は、次
の反応式により製造される。
Ｒ８＝ ｃ１〜６アルキル
Ｈａｔ＝ハロゲン、たとえば塩素
他り複素環酸基は、同様な方法で製造しうる。
ヒドロキサム酸は、次の如く製造しうる。
置換基かＲＩＣｏ２Ｈである武（１）の化せ物は、英国
％昨出願帛Ｂ６６２０６６号中に記載された如くに製造
される。
％昨出願帛Ｂ６６２０６６号中に記載された如くに製造
される。
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物中の通西な除去される基りは
、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、第２版、６８６および８
９５頁、マグロ−・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｌｌｌ ）
、ニュー・ヨーク、１９７７Ｊにより限定された如き
もの、たとえば−Ｂｒ、 −Ｃ２％ トルエンスルホ
ネート、メタンスルホネート、アシルオキシ（たとえは
、アセテ−ト）等である。
、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、第２版、６８６および８
９５頁、マグロ−・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｌｌｌ ）
、ニュー・ヨーク、１９７７Ｊにより限定された如き
もの、たとえば−Ｂｒ、 −Ｃ２％ トルエンスルホ
ネート、メタンスルホネート、アシルオキシ（たとえは
、アセテ−ト）等である。
この反応は、通常、そのような置換反応を行うのに過当
な溶媒、たとえば、極性温媒たとえば０１〜４アルカノ
ール、または極性アプロチック溶媒たとえはＤＭＳＱ中
、０から１８０℃までの間の温度で行われる。
な溶媒、たとえば、極性温媒たとえば０１〜４アルカノ
ール、または極性アプロチック溶媒たとえはＤＭＳＱ中
、０から１８０℃までの間の温度で行われる。
式（Ｉｌｌ）の化合物は、酸基Ｂが保＠され℃おり、そ
し”ＣＩＪがヒドロキシ基である対応のＥ ＜ｍ）の化
合物を１．敵ｆたは過当な反応性成誘導体と反応させる
ことにより製造し兄、引続い℃もしも所蓋ならは酸基を
脱ｉＭ賎゛する。過当な反応体は、ノ１０デン化水素、
ノ・ロダン化すン化合物だとえｔ’ｚｉ塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適ｉ７よスルホニルクロライド（たと
えばメタンスルホニルクロライドｌたはｐ−トルエンス
ルホニルクロライド）、するいは酸無水物たとえば無水
酪酸を包宮する。反応は、この技術分野において熟練し
”ＣＩ、する者に＆まよく知られた条件下、通鮨な溶媒
、たとえをよ、非プロチック浴媒たとえはエーテル、ま
たはノ１０ｒン化炭化水素中、塩基たとえば第三級アミ
ン（たとえばトリエチルアミン）の存在におい℃、極端
でない温度、たとえばＯｏから１００℃までの間、そし
て便宜には室温で、便宜に行われる。第三級アミンを塩
基とし℃使用するとき、このものの過剰を溶媒とし７て
使用しうる。
し”ＣＩＪがヒドロキシ基である対応のＥ ＜ｍ）の化
合物を１．敵ｆたは過当な反応性成誘導体と反応させる
ことにより製造し兄、引続い℃もしも所蓋ならは酸基を
脱ｉＭ賎゛する。過当な反応体は、ノ１０デン化水素、
ノ・ロダン化すン化合物だとえｔ’ｚｉ塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適ｉ７よスルホニルクロライド（たと
えばメタンスルホニルクロライドｌたはｐ−トルエンス
ルホニルクロライド）、するいは酸無水物たとえば無水
酪酸を包宮する。反応は、この技術分野において熟練し
”ＣＩ、する者に＆まよく知られた条件下、通鮨な溶媒
、たとえをよ、非プロチック浴媒たとえはエーテル、ま
たはノ１０ｒン化炭化水素中、塩基たとえば第三級アミ
ン（たとえばトリエチルアミン）の存在におい℃、極端
でない温度、たとえばＯｏから１００℃までの間、そし
て便宜には室温で、便宜に行われる。第三級アミンを塩
基とし℃使用するとき、このものの過剰を溶媒とし７て
使用しうる。
ヒドロキシ化合物は、１〇−位が装置ｇ４（即ち基ＡＬ
によりンのフェノチアゾンを、強塩基たとえばアルカリ
アル：レートの存在におい℃、極端でない温度、たとえ
ば０から１００℃までの間で、アルキレンオキサイドた
とえばエチレン（またはより嶋級）オキサイド、あるい
は除去される基をまた有するアルカノールのいずれかと
反応させることにより製造しうる。
によりンのフェノチアゾンを、強塩基たとえばアルカリ
アル：レートの存在におい℃、極端でない温度、たとえ
ば０から１００℃までの間で、アルキレンオキサイドた
とえばエチレン（またはより嶋級）オキサイド、あるい
は除去される基をまた有するアルカノールのいずれかと
反応させることにより製造しうる。
リ ヒドラゾ酸は、過当な給源、たとえば、アンモ−ニ
ウム塩たとえは塩化アンモニウム、およびアチドイオン
たとえばナトリウムアテドからその場で遊離させるか、
または遊離酸とし℃加えるかのいいずれかであり５る。
ウム塩たとえは塩化アンモニウム、およびアチドイオン
たとえばナトリウムアテドからその場で遊離させるか、
または遊離酸とし℃加えるかのいいずれかであり５る。
反応は、通常、双極性アプロチック溶媒たとえばジメチ
ルホルムアミド中、極端でない温間、たとえば０から２
００°ａｔでの間、適当には５０〜１５０℃、そして便
宜には約１ｏｏＬ′Ｃで行われる。
ルホルムアミド中、極端でない温間、たとえば０から２
００°ａｔでの間、適当には５０〜１５０℃、そして便
宜には約１ｏｏＬ′Ｃで行われる。
Ｒ１がＣ工〜、の２価の脂肪族炭化水素基である式（１
ｖ）の化合物は Ｒ１が上記に限定した如ぎ２価の炭化
水素基である式（ｖ）の化合物を Ｌｍがスルホニルオ
キシ基たとえはトシルである化せ物ＬＩＣＨ２ＮＧと、
塩基、たとえば之アルカリ金属アルコキサイドたとえは
カリウムブトキサイドの存在において、アプロチック溶
媒たとえばジメチルスルホキサイド中、極端でない温度
、たとえば−２０°から１００“ａｔでの間、そして便
宜には２０’Ｏで反応させることにより製造し５る。鉛
か単結合である式（ＩＶ）の化合物はまた、式＜Ｖｆｉ
）（■） の化合物を、英国特許第９０３，７２５号中に開示され
そしてここに方法（６Ｊにつぎ記載されたのと実質的に
同様な条件下にアルキル化することにより＃造しうる。
ｖ）の化合物は Ｒ１が上記に限定した如ぎ２価の炭化
水素基である式（ｖ）の化合物を Ｌｍがスルホニルオ
キシ基たとえはトシルである化せ物ＬＩＣＨ２ＮＧと、
塩基、たとえば之アルカリ金属アルコキサイドたとえは
カリウムブトキサイドの存在において、アプロチック溶
媒たとえばジメチルスルホキサイド中、極端でない温度
、たとえば−２０°から１００“ａｔでの間、そして便
宜には２０’Ｏで反応させることにより製造し５る。鉛
か単結合である式（ＩＶ）の化合物はまた、式＜Ｖｆｉ
）（■） の化合物を、英国特許第９０３，７２５号中に開示され
そしてここに方法（６Ｊにつぎ記載されたのと実質的に
同様な条件下にアルキル化することにより＃造しうる。
式（’Ｖｎ）の化合物は、対応の−・口置換フェノチア
ジンたとえば対応のりｎ−置換フェノチアジンを、塩基
たとえばＮ−メチルピロリドン中、シアン化第−銅と反
応させることにより製造しうる。
ジンたとえば対応のりｎ−置換フェノチアジンを、塩基
たとえばＮ−メチルピロリドン中、シアン化第−銅と反
応させることにより製造しうる。
ｄ）この反応は通常のウイツテイツヒ反応であり、そし
てそれ自体オーガニツク・リアクションズ（ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ）、１４．２７ ［Ｊ〜４
９０９．２４５〜２５４（１９６４）中に記載されたと
同様である。反応は、使用する反応条件下に不活性な無
水溶媒、たとえは、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、グリコールエーテル類および０１
〜６アルキルエーテルたとえばエチルエーテル中、−８
０℃から１００°Ｃまでの間の温度で適自に行われる。
てそれ自体オーガニツク・リアクションズ（ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ）、１４．２７ ［Ｊ〜４
９０９．２４５〜２５４（１９６４）中に記載されたと
同様である。反応は、使用する反応条件下に不活性な無
水溶媒、たとえは、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、グリコールエーテル類および０１
〜６アルキルエーテルたとえばエチルエーテル中、−８
０℃から１００°Ｃまでの間の温度で適自に行われる。
ウイツテイツヒ臥薬は、通常、ホスホニウム塩な、たと
えは上記に特定したものの如き遇轟な不活性溶媒中、強
塩基、たとえば、Ｃ１−４アルキルまたはアリールリチ
ウム化合物たとえばジチルリチウム、あるいは金属ヒド
リドたとえばナトリウムヒドリドで処理することにより
製造しうる。
えは上記に特定したものの如き遇轟な不活性溶媒中、強
塩基、たとえば、Ｃ１−４アルキルまたはアリールリチ
ウム化合物たとえばジチルリチウム、あるいは金属ヒド
リドたとえばナトリウムヒドリドで処理することにより
製造しうる。
反応（ロ））におげ乞つイツテイツヒ試薬は、Ｒ６か上
記に限定した如くであり、Ｒｅがｃｌ−４フルコキシ基
であり、そし″（ｄが１から６までである式（Ｒａ）２
Ｐｏ、（ＣＨ２）ａｃＯ２Ｒａの化合物、あるいはＲ６
が上記に限定した如くであり、’Ｒ９がＣ１−４アルキ
ルまたはフェニルであり、モしてｄが１から６までたと
えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中、０
°から５０″Ｇまでの間の温度、便宜には室温で反応さ
せることにより、便宜に製造し５るＯ ウイツテイツヒ試薬と式（Ｖ）の化合物との間の反応は
、式（ｖ）の化合物をクイツテイツヒ試薬に、０°から
５０°Ｃまでの間の温度、そして便宜には室温におい℃
加えることにより、便宜に竹われる。
記に限定した如くであり、Ｒｅがｃｌ−４フルコキシ基
であり、そし″（ｄが１から６までである式（Ｒａ）２
Ｐｏ、（ＣＨ２）ａｃＯ２Ｒａの化合物、あるいはＲ６
が上記に限定した如くであり、’Ｒ９がＣ１−４アルキ
ルまたはフェニルであり、モしてｄが１から６までたと
えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中、０
°から５０″Ｇまでの間の温度、便宜には室温で反応さ
せることにより、便宜に製造し５るＯ ウイツテイツヒ試薬と式（Ｖ）の化合物との間の反応は
、式（ｖ）の化合物をクイツテイツヒ試薬に、０°から
５０°Ｃまでの間の温度、そして便宜には室温におい℃
加えることにより、便宜に竹われる。
式ｆｆ）の化合物は、対応のアルコールを、フェノチア
ジン壌の成分の酸化を廊かない条件下に酸化することに
より、たとえば不活性炭化水素溶媒たとえばベンゼン中
、極端でない温度たとえば０゜から１００℃までの間、
便宜には還流下に、クイ礫土上の炭酸銀で酸化すること
により、適当に製造される。このアルコールは、英国特
許出願出８３３２０６０ 最中に記載された如くに製
造しうる対応の一カルボン酸またはそのエステルの還元
により製造し５る。この還元は、金属ヒドリド。
ジン壌の成分の酸化を廊かない条件下に酸化することに
より、たとえば不活性炭化水素溶媒たとえばベンゼン中
、極端でない温度たとえば０゜から１００℃までの間、
便宜には還流下に、クイ礫土上の炭酸銀で酸化すること
により、適当に製造される。このアルコールは、英国特
許出願出８３３２０６０ 最中に記載された如くに製
造しうる対応の一カルボン酸またはそのエステルの還元
により製造し５る。この還元は、金属ヒドリド。
たとえばリチウムアルミニウムヒドリドを使用し、不活
性溶媒、たとえば、エーテルたとえばジエチルエーテル
中、０から７５゛Ｃまでの間、そし℃適当には還流下に
、適当に行いうる。
性溶媒、たとえば、エーテルたとえばジエチルエーテル
中、０から７５゛Ｃまでの間、そし℃適当には還流下に
、適当に行いうる。
ｅ）式（ＶＩ）の化合物のアルキル化は、そのような反
応の技術分野におい℃熟練している肴にはよく知られ℃
いる条件下に行われる。アルキル化剤ＬＡＮＲ２Ｒ３（
式中、ＩＪ％ Ａ％ Ｒ２は、上記に限定した如くであ
る」を、塩基の存在におい℃、極端でない温度たとえは
０°から１５０℃家での間で、不活性溶媒中、式（Ｖｌ
）の化合物と反応させる。
応の技術分野におい℃熟練している肴にはよく知られ℃
いる条件下に行われる。アルキル化剤ＬＡＮＲ２Ｒ３（
式中、ＩＪ％ Ａ％ Ｒ２は、上記に限定した如くであ
る」を、塩基の存在におい℃、極端でない温度たとえは
０°から１５０℃家での間で、不活性溶媒中、式（Ｖｌ
）の化合物と反応させる。
強塩基、たとえば、アルコキサイドたとえばｔ−ブトキ
サイド、ヒドリドたとえはナトリウムヒドリドまたはソ
ーダアミドが、便宜に使用される。
サイド、ヒドリドたとえはナトリウムヒドリドまたはソ
ーダアミドが、便宜に使用される。
温度は便宜には２０°から９０°ａｔでの間であり、そ
し−１溶媒は適当には炭化水素たとえはトルエン、エー
テルたとえはテトラヒドロフラン、あるいは双極性アプ
ロチック温媒たとえはジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキサイドである。
し−１溶媒は適当には炭化水素たとえはトルエン、エー
テルたとえはテトラヒドロフラン、あるいは双極性アプ
ロチック温媒たとえはジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキサイドである。
別途に、２層アルキル化系が使用でき、その系は層転移
触媒の存在における、炭化水素溶媒（たとえばトルエン
）中の固体または水性塩基（たとえはＫＱＨ）のいずれ
かからなる。塩基が固体であるとき、適当な触媒はクラ
ウンエーテル類であり、そし℃塩基の水性溶液が使用さ
れるとき、適当な層転移触媒は（ｎ Ｂｕ）４Ｎ”Ｈ８
Ｏ４の如きものである。
触媒の存在における、炭化水素溶媒（たとえばトルエン
）中の固体または水性塩基（たとえはＫＱＨ）のいずれ
かからなる。塩基が固体であるとき、適当な触媒はクラ
ウンエーテル類であり、そし℃塩基の水性溶液が使用さ
れるとき、適当な層転移触媒は（ｎ Ｂｕ）４Ｎ”Ｈ８
Ｏ４の如きものである。
式（Ｖｌ）の化合物は、類似化合物の製造のためのこの
技術分野におい℃熟練している者にはよく知られている
方法により製造しうる。
技術分野におい℃熟練している者にはよく知られている
方法により製造しうる。
ｆ）式（Ｉ）のアミドおよびエステルの加水分解は、こ
の技術分野におい℃熟練している者にはよ（知られてい
る条件下に行５ことができる。たとえば、基Ｂがマロン
酸エステルであるとき、加水分解は塩基たとえは水酸化
ナトリウムの存在におい１行われ、脱カルボキシル化が
庄じないように注意する。
の技術分野におい℃熟練している者にはよ（知られてい
る条件下に行５ことができる。たとえば、基Ｂがマロン
酸エステルであるとき、加水分解は塩基たとえは水酸化
ナトリウムの存在におい１行われ、脱カルボキシル化が
庄じないように注意する。
スルホンアミドの加水分解は、便宜には、塩基たとえば
、ナトリウムアルコキサイドたとえばアミルまたはイソ
アミルアルコールのナトリウム塩の存在において加熱す
ることにより達成される。
、ナトリウムアルコキサイドたとえばアミルまたはイソ
アミルアルコールのナトリウム塩の存在において加熱す
ることにより達成される。
反応は一般に、極性溶媒、たとえば、アルコールたとえ
ばイソアミルアルコール中、そし”Ｃｍ和に褐い温度た
とえは約１６０℃で行われる。
ばイソアミルアルコール中、そし”Ｃｍ和に褐い温度た
とえは約１６０℃で行われる。
式（１）のスルホン酸のジアルキルアミドは、標準方法
、たとえは英国特許第８１４，５１２号中に記載され℃
いるものに従い製造することができる。
、たとえは英国特許第８１４，５１２号中に記載され℃
いるものに従い製造することができる。
従つ℃、たとえば、それらは次の反応式に示す経路に従
い製造することができる。
い製造することができる。
Ｅ （１）のホスホン酸のエステルを加水分解すること
が必要であるとき、これは極端でない温度においＣ酸で
処理することにより便宜に達成することができる。従っ
て、たとえば、そのような加水分解は、トリンルオロ酢
酸中、はは罠温におい１行うことができる。
が必要であるとき、これは極端でない温度においＣ酸で
処理することにより便宜に達成することができる。従っ
て、たとえば、そのような加水分解は、トリンルオロ酢
酸中、はは罠温におい１行うことができる。
式（Ｉ）のホスホン酸のエステルは、式ＣＸｍ）の化合
物を、ＡＬｋがＣ□〜４アルキル基、好ましくはｔ−ブ
チル基である式ＨＰ（す（（Ｍｔｋ） ｇのリン化合物
と反応させることにより製造することができる。反応は
、パラジウム触媒たとえば（ｐｈ３ｐ）、ｐａの存在に
おい℃、そし″Ｃ第三級アミンたとえばトリエチルアミ
ンの存在におい１行われる。
物を、ＡＬｋがＣ□〜４アルキル基、好ましくはｔ−ブ
チル基である式ＨＰ（す（（Ｍｔｋ） ｇのリン化合物
と反応させることにより製造することができる。反応は
、パラジウム触媒たとえば（ｐｈ３ｐ）、ｐａの存在に
おい℃、そし″Ｃ第三級アミンたとえばトリエチルアミ
ンの存在におい１行われる。
式＜Ｘｍ）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０１１７
５Ｌ］２号中に記載されたと同様の方法に従い製造する
ことができる。
５Ｌ］２号中に記載されたと同様の方法に従い製造する
ことができる。
ｇ）二重結合の還元は、もしも基Ｒ１中に存在するなら
ば、遷移金属触媒たとえば戻素上白金の存在における氷
菓化により便宜に行いうる。対応の酸からのエステルま
たはアミドの製造およびその逆は、この技術分野におい
℃熟練し℃いる者にはよく知られた方法により同様に行
いうる。
ば、遷移金属触媒たとえば戻素上白金の存在における氷
菓化により便宜に行いうる。対応の酸からのエステルま
たはアミドの製造およびその逆は、この技術分野におい
℃熟練し℃いる者にはよく知られた方法により同様に行
いうる。
新規であ心それら中間体は、本発明の史に他のＭ要な態
様を形成する。
様を形成する。
抗アレルギー活性な庸する本発明の化合物は、臨床的に
使用され又いる抗喘息化合物と同じ通用のために、ＲＩ
Ｊちアレルギー性喘息および違勤訪導喘息（ｅｃｅｒｃ
ｉｓｅ １ｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ ）に特徴的な
気管支収縮または丸冒支痙傘、ならびに急性または慢性
のＡ管支炎から生じる気管支収紬８よび気管支痙傘の制
御を助けるために使用しうる。本化合物は、マスト細胞
からのオータコイド（即ち、ヒスタミン、セロトニン等
）の放出を阻害し、そし℃ヒスタミンの抗原酵専産生な
＠接阻害するものと信じられる。従って、それらは、抗
ヒスタミン作用を有するマスト細胞安定剤として分類し
うる。
使用され又いる抗喘息化合物と同じ通用のために、ＲＩ
Ｊちアレルギー性喘息および違勤訪導喘息（ｅｃｅｒｃ
ｉｓｅ １ｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ ）に特徴的な
気管支収縮または丸冒支痙傘、ならびに急性または慢性
のＡ管支炎から生じる気管支収紬８よび気管支痙傘の制
御を助けるために使用しうる。本化合物は、マスト細胞
からのオータコイド（即ち、ヒスタミン、セロトニン等
）の放出を阻害し、そし℃ヒスタミンの抗原酵専産生な
＠接阻害するものと信じられる。従って、それらは、抗
ヒスタミン作用を有するマスト細胞安定剤として分類し
うる。
抗ヒスタミン活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用されている抗ヒスタミン剤と同じ適用に、即ち風邪
および血管運動性鼻炎に起因する鼻づまりのＭ害７よ症
状（ヒスタミン放出により主しる）な軽減するため、そ
し℃鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんましん、血管神経
性浮腫、アレルギー性結膜炎、貢物アレルギー、医業お
よび血清反応、昆虫の咬傷および刺傷を包含するアレル
ギー状態の対症制御、ならびに脱感作のために使用しう
る。本化合物はまた、アレルギー性湿珍、神経性擺珍、
７ノジエニタル（ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ ）痛痒症、な
らびに非特異起原の痛痒症たとえば慢性湿疹、および％
異起原たとえば水位、元過敏症および日やげの痛痒症を
包含するその抗瘍眸活性に応答する状態において使用し
うる。従つ℃、本発明は、情効量の式（Ｉ）の化合物の
投与によるアレルギー状態の対症治療法を提供する。本
発明はまた、有効量り式（１）の化合物の投与による内
因的に放出されるヒスタミンの拮抗方法を提供する。本
発明の若干の化合物は、鎮静作用を実質的に有しないこ
とおよび抗コリン効果を僅かしかまたは全（有しないこ
とが誌められた。
使用されている抗ヒスタミン剤と同じ適用に、即ち風邪
および血管運動性鼻炎に起因する鼻づまりのＭ害７よ症
状（ヒスタミン放出により主しる）な軽減するため、そ
し℃鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんましん、血管神経
性浮腫、アレルギー性結膜炎、貢物アレルギー、医業お
よび血清反応、昆虫の咬傷および刺傷を包含するアレル
ギー状態の対症制御、ならびに脱感作のために使用しう
る。本化合物はまた、アレルギー性湿珍、神経性擺珍、
７ノジエニタル（ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ ）痛痒症、な
らびに非特異起原の痛痒症たとえば慢性湿疹、および％
異起原たとえば水位、元過敏症および日やげの痛痒症を
包含するその抗瘍眸活性に応答する状態において使用し
うる。従つ℃、本発明は、情効量の式（Ｉ）の化合物の
投与によるアレルギー状態の対症治療法を提供する。本
発明はまた、有効量り式（１）の化合物の投与による内
因的に放出されるヒスタミンの拮抗方法を提供する。本
発明の若干の化合物は、鎮静作用を実質的に有しないこ
とおよび抗コリン効果を僅かしかまたは全（有しないこ
とが誌められた。
上記状態における使用に必要とされる活性化合物の菫は
、選択した化合物、投与経路および治療を５げる哺乳動
物の状態により可変であり、そし℃究極的には医師の判
断による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口用
量は、１日当り０．００５から１．０９／ｋｇ体ＴＬま
での範囲内；好ましくは０．０４から０．２４〜／＃！
での範囲内にある。たとえは、化合物（１）（後記例２
忘よび表１参照）の人間患者のための典型的用量は、１
日当り０．０６から１．０ｊ＋ｆ／〜体電までの間であ
る。
、選択した化合物、投与経路および治療を５げる哺乳動
物の状態により可変であり、そし℃究極的には医師の判
断による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口用
量は、１日当り０．００５から１．０９／ｋｇ体ＴＬま
での範囲内；好ましくは０．０４から０．２４〜／＃！
での範囲内にある。たとえは、化合物（１）（後記例２
忘よび表１参照）の人間患者のための典型的用量は、１
日当り０．０６から１．０ｊ＋ｆ／〜体電までの間であ
る。
所望の１日量は、好ましくは、必要に応じ１日を通し℃
適当７．１： ｔｊｊ Ｆｈで投与される１から６回ま
での分割量とし゛Ｃ存在する。式（１）の化合物の６回
の分割量が使用される場合、各々は、好ましくは、［Ｊ
、０１４か・ら０．０８７Ｖ／／１ｇ体Ｘｔでの範囲内
にあり；牟とえば、人間怠者のためのそのような化合物
の典型的分割量は、１から２０ダまでの範囲内、たとえ
ば４または８ダである。
適当７．１： ｔｊｊ Ｆｈで投与される１から６回ま
での分割量とし゛Ｃ存在する。式（１）の化合物の６回
の分割量が使用される場合、各々は、好ましくは、［Ｊ
、０１４か・ら０．０８７Ｖ／／１ｇ体Ｘｔでの範囲内
にあり；牟とえば、人間怠者のためのそのような化合物
の典型的分割量は、１から２０ダまでの範囲内、たとえ
ば４または８ダである。
式（１）の化合物は、化学物質そのものとし℃単独で投
与することも可能であるけれども、医薬調合物とし℃存
在するのが好ましい。従って、本発明はまた、動物およ
び人間の医療用の両方の医薬真合物を提供し、それは１
徳もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体、および
随意に任意の他の治療成分と一緒で、式ＣＩ）の化合物
を包含する。
与することも可能であるけれども、医薬調合物とし℃存
在するのが好ましい。従って、本発明はまた、動物およ
び人間の医療用の両方の医薬真合物を提供し、それは１
徳もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体、および
随意に任意の他の治療成分と一緒で、式ＣＩ）の化合物
を包含する。
たとえは、本油性化合物は、又感神経興奮剤たとえば充
血除去剤プソイドエンニドリン、鎮咳剤たとえばコディ
ン、鎮菊剤、抗炎症剤、解熱剤または去辰剤とでｗ＠台
しうる。担体は、−合物の他の成分と相容性てあり、そ
し℃その受容者に対し有害でないといつ意味において医
薬的に受容しうるものでなけれはならない。
血除去剤プソイドエンニドリン、鎮咳剤たとえばコディ
ン、鎮菊剤、抗炎症剤、解熱剤または去辰剤とでｗ＠台
しうる。担体は、−合物の他の成分と相容性てあり、そ
し℃その受容者に対し有害でないといつ意味において医
薬的に受容しうるものでなけれはならない。
調合物は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または非経口
（皮下、筋肉内および靜詠内ン投与に適当なものを包含
する。
（皮下、筋肉内および靜詠内ン投与に適当なものを包含
する。
調合物は単位投薬形におい℃便宜に存在しえ、そし℃薬
学の技術分野におい℃よく知られ℃いる任意の方法によ
り製造し５る。丁′へ℃の方法は、活性化合物を１種も
しくはそれ以上の補助成分を構成する担体との組合せに
もっ℃い（工程を包含する。一般に、調合物は、活性化
合物を液体担体または微細に分割した固体担体または両
者と均一なぞし″Ｃ緊密な組合せにもっ℃いき、ついで
もしも必要なうは生成物を所望の調合物に成形すること
により製造される。
学の技術分野におい℃よく知られ℃いる任意の方法によ
り製造し５る。丁′へ℃の方法は、活性化合物を１種も
しくはそれ以上の補助成分を構成する担体との組合せに
もっ℃い（工程を包含する。一般に、調合物は、活性化
合物を液体担体または微細に分割した固体担体または両
者と均一なぞし″Ｃ緊密な組合せにもっ℃いき、ついで
もしも必要なうは生成物を所望の調合物に成形すること
により製造される。
経口投与に適当な本発明の調合物は、各々が所定量のこ
こに式（Ｉ）の化合物とし℃駆足した活性化合物を含有
する分離した単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤、錠
剤またはトローチ剤；粉末剤または顆粒剤；あるいは、
水性液体または非水性液体中の懸濁液たとえばシロップ
剤、エリキシル剤、乳剤またはドラフト剤とし℃存在し
プる。
こに式（Ｉ）の化合物とし℃駆足した活性化合物を含有
する分離した単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤、錠
剤またはトローチ剤；粉末剤または顆粒剤；あるいは、
水性液体または非水性液体中の懸濁液たとえばシロップ
剤、エリキシル剤、乳剤またはドラフト剤とし℃存在し
プる。
錠剤は、ｌ！１ｍ意に１種もしくはそれ以上の補助成分
と一緒で、圧縮または成形により製造しうる。
と一緒で、圧縮または成形により製造しうる。
圧縮錠剤は、ｌ！ｌｋｍに結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不
活性希釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合され℃い
てもよい自由流動形たとえば粉末または顆粒である活性
化合物を、適当な機械で圧縮することにより製造しうる
。粉末化した活性化合物と任意の適当な担体との混合物
からなる成形錠剤は、適当な機械で成形することにより
製造し５る。
活性希釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合され℃い
てもよい自由流動形たとえば粉末または顆粒である活性
化合物を、適当な機械で圧縮することにより製造しうる
。粉末化した活性化合物と任意の適当な担体との混合物
からなる成形錠剤は、適当な機械で成形することにより
製造し５る。
シロップ剤は、活性化合物を糖たとえばショ糖の濃厚水
溶液に加えることにより製造しえ、それはまた任意の補
助成分を加えうる。そのような補助成分は、賦香剤、糖
の結晶化を遅延させるだめの薬剤、または任意の他の成
分の′＃！解度な増加させるための薬剤、たとえば、多
価アルコールたとえばグリセロールまたはソルビトール
、および適当な防腐剤を包含し５る。
溶液に加えることにより製造しえ、それはまた任意の補
助成分を加えうる。そのような補助成分は、賦香剤、糖
の結晶化を遅延させるだめの薬剤、または任意の他の成
分の′＃！解度な増加させるための薬剤、たとえば、多
価アルコールたとえばグリセロールまたはソルビトール
、および適当な防腐剤を包含し５る。
腸内投与のための調合物は、通常の担体、たとえはカカ
オ脂、筐たは水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン酸
との坐剤として存在しうる。
オ脂、筐たは水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン酸
との坐剤として存在しうる。
非経口投与に適当な調合物は、便宜には、受容者の血液
と好ましくは等張である活性化合物の滅菌水性製剤から
なる。
と好ましくは等張である活性化合物の滅菌水性製剤から
なる。
鼻噴ｊ１真合物は、防腐剤および′９張化剤とでの活性
化合物の精製した水溶液からなる。七のよ５な調合物は
、鼻粘換と相容性の−および等張状態に調節される。
化合物の精製した水溶液からなる。七のよ５な調合物は
、鼻粘換と相容性の−および等張状態に調節される。
眼用調合物は、−および等張因子が眼のそれに適合する
ように調節することを除い℃は、鼻噴霧剤と同様な方法
で製造される。
ように調節することを除い℃は、鼻噴霧剤と同様な方法
で製造される。
局所詞合物は、１棟もしくはそれ以上の媒質、たとえば
鉱油、石油、多価アルコール、あるいは局所医薬調合物
に使用される他の基剤中溶解または懸濁した活性化合物
からなる。他の補助成分の添加（下記参照）が望ましい
。゛ 上記成分に加え℃、本発明の調合物は、更に、希釈剤、
バッファー、賦香剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃
化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択さ
れる１種もしくはそれ以上の補助成分を包含する。
鉱油、石油、多価アルコール、あるいは局所医薬調合物
に使用される他の基剤中溶解または懸濁した活性化合物
からなる。他の補助成分の添加（下記参照）が望ましい
。゛ 上記成分に加え℃、本発明の調合物は、更に、希釈剤、
バッファー、賦香剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃
化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択さ
れる１種もしくはそれ以上の補助成分を包含する。
本発明はまた、医療における式（１）の化合物の第１の
使用を提供する。
使用を提供する。
以下の実施例は、木兄８Ａを説明するにめに提供し、そ
してその限定とはいかようにも考えられるべきではない
。
してその限定とはいかようにも考えられるべきではない
。
示したすぺ℃の温度は、摂氏度である。
例 １
２−クロロフェノチアジン（７０，１２，９）、シアン
化銅山（３２，２４ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン
（１５０ｄ）の混合物を、２６時間還流加熱した。反応
混合物をついで水（９００ｄ）で反応停止させ、そして
シアン化ナトリウム（２９，４ｇ）を加えた。混合物を
６０〜４０℃に加熱した後、黒色ゴム状生成物を酢酸エ
チル（３Ｘ２５０１）で抽出した。合せた酢酸エチル層
をついで水（２ｘ３００ｙ）で洗滌し；各洗滌の間に形
成する乳化を破壊するために若干の塩水を使用した。
化銅山（３２，２４ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン
（１５０ｄ）の混合物を、２６時間還流加熱した。反応
混合物をついで水（９００ｄ）で反応停止させ、そして
シアン化ナトリウム（２９，４ｇ）を加えた。混合物を
６０〜４０℃に加熱した後、黒色ゴム状生成物を酢酸エ
チル（３Ｘ２５０１）で抽出した。合せた酢酸エチル層
をついで水（２ｘ３００ｙ）で洗滌し；各洗滌の間に形
成する乳化を破壊するために若干の塩水を使用した。
ついで、溶液を乾燥し、引続いて回転蒸発した後、粗２
−シアノフェノチアジンの黄褐色固体生成物（５１＃）
が得られた。この物質をエタノール中の溶液として活性
炭を加えて還流加熱することにより精製した。熱溶液を
ハイフロ・（Ｈｙｆｌｏ ）に通して濾過した後、はぼ
乾燥まで回転蒸発し、それは精製された黄色生成物の泥
状物を生成し、それを濾過しそして乾燥した（ ５３．
３ ｇ）。
−シアノフェノチアジンの黄褐色固体生成物（５１＃）
が得られた。この物質をエタノール中の溶液として活性
炭を加えて還流加熱することにより精製した。熱溶液を
ハイフロ・（Ｈｙｆｌｏ ）に通して濾過した後、はぼ
乾燥まで回転蒸発し、それは精製された黄色生成物の泥
状物を生成し、それを濾過しそして乾燥した（ ５３．
３ ｇ）。
例１Ａの２−シアノフェノチアジン（！Ｍ）をジメチル
ホルムアミＩＦ（２０ｄ）に溶かし、ついでナトリウム
ヒドリド（０，５６，９）を加えて、暗色溶液が形成し
た。ついでこの溶液に、２− Ｎ 。
ホルムアミＩＦ（２０ｄ）に溶かし、ついでナトリウム
ヒドリド（０，５６，９）を加えて、暗色溶液が形成し
た。ついでこの溶液に、２− Ｎ 。
Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロライド（２，８９ｇ）
を加えて赤色溶液が生成し、そｈを攪拌しつつ室温に１
８時間放置した。ついで反応混合物を７０℃で２．５時
間加熱し、冷却し、ついで水（２５０１ｒＬｅ）で反応
停止させ、その後酢酸エチル（２Ｘ１２５ｍＡ）で抽出
した。合せた酢酸エチル抽出液をついで２ｎａｃ／（５
０＋＋＋Ｊ）で抽出した。
を加えて赤色溶液が生成し、そｈを攪拌しつつ室温に１
８時間放置した。ついで反応混合物を７０℃で２．５時
間加熱し、冷却し、ついで水（２５０１ｒＬｅ）で反応
停止させ、その後酢酸エチル（２Ｘ１２５ｍＡ）で抽出
した。合せた酢酸エチル抽出液をついで２ｎａｃ／（５
０＋＋＋Ｊ）で抽出した。
酸抽出液を酢酸エチル（４Ｘ１００ＷｌＩＶ）で洗滌し
、２ ＮＮａＯＨ（５’０１）で塩基性にし、そして生
成油を酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＡ）で抽出した。合せ
た酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして回転
蒸発して黒色粗面体６．２ｇを得た。この固体をエーテ
ルと研和して、黄色の２−シアノ−１０−（３−ＮＩＮ
−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジン１．２４
ｇを得た（融点−８２〜８４°０１石油エーテル４０
／６０から結晶化の後）。
、２ ＮＮａＯＨ（５’０１）で塩基性にし、そして生
成油を酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＡ）で抽出した。合せ
た酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして回転
蒸発して黒色粗面体６．２ｇを得た。この固体をエーテ
ルと研和して、黄色の２−シアノ−１０−（３−ＮＩＮ
−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジン１．２４
ｇを得た（融点−８２〜８４°０１石油エーテル４０
／６０から結晶化の後）。
ン塩酸塩
２−シアノ−１０−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピル）フェノチアジン（１ｇ）、ナトリウムアチ）’
（０，２３ｇ） 、塩化アンモニウム（０，２１，９）
およびジメチルホルムアミド（２罰）の混合物を、１０
４℃で１６時間加熱した。生成した溶液をほぼ乾燥まで
回転蒸発し、そして残渣を２ＮＨｃｌ（４０ｍｇ）と混
合し、ついで全体を再びほぼ乾燥まで回転蒸発した。残
渣をアセトンと研和して、粉末状オレンジ色固体１．１
ｇが生成した。
ピル）フェノチアジン（１ｇ）、ナトリウムアチ）’
（０，２３ｇ） 、塩化アンモニウム（０，２１，９）
およびジメチルホルムアミド（２罰）の混合物を、１０
４℃で１６時間加熱した。生成した溶液をほぼ乾燥まで
回転蒸発し、そして残渣を２ＮＨｃｌ（４０ｍｇ）と混
合し、ついで全体を再びほぼ乾燥まで回転蒸発した。残
渣をアセトンと研和して、粉末状オレンジ色固体１．１
ｇが生成した。
このオレンジ色固体をメタノール／エーテルから２回結
晶化して、生成物テトラゾール肌１７Ｉを得た。融点２
３５−７２３７℃（融点において窒素発生）。
晶化して、生成物テトラゾール肌１７Ｉを得た。融点２
３５−７２３７℃（融点において窒素発生）。
元素分析値： Ｃ４８Ｈ２１ＣＩＮ６Ｓ、ＨＣＡ！とし
て計算（ｉ ： ｃ ５５．９１ ； Ｈ５，４４；
Ｎ ２１．６１ ； ｃｌ９．１２測定値： ｃ ５５
．３５ ； Ｈ５，４２； Ｎ ２１．２５ ； ｃｌ
９．０５例 ２ チアジンオキサレート エタノール（２１０ｍ）中のＮ、Ｎ−ジメチル−４−１
０ロー６−ニトロベンゼンスルホンアミド（２Ｂ、９）
に、ナトリウム２−ブロモフェニルチオレート（２−ブ
ロモチオフェノール（２０＃）、水酸化ナトリウム（４
，４Ｎ ）、水（９１Ｌｅ）およびエタノール（１００
１１Ｌｅ）のエタノール性溶液を加えた。全体をつ（・
で緩和に２０時間還流し、その後エタノールの大部分を
真空下に除去して、黄色ペーストが残留した。固体を濾
過し、エタノール、ついで水、そして最後にエタノール
で洗滌した。
て計算（ｉ ： ｃ ５５．９１ ； Ｈ５，４４；
Ｎ ２１．６１ ； ｃｌ９．１２測定値： ｃ ５５
．３５ ； Ｈ５，４２； Ｎ ２１．２５ ； ｃｌ
９．０５例 ２ チアジンオキサレート エタノール（２１０ｍ）中のＮ、Ｎ−ジメチル−４−１
０ロー６−ニトロベンゼンスルホンアミド（２Ｂ、９）
に、ナトリウム２−ブロモフェニルチオレート（２−ブ
ロモチオフェノール（２０＃）、水酸化ナトリウム（４
，４Ｎ ）、水（９１Ｌｅ）およびエタノール（１００
１１Ｌｅ）のエタノール性溶液を加えた。全体をつ（・
で緩和に２０時間還流し、その後エタノールの大部分を
真空下に除去して、黄色ペーストが残留した。固体を濾
過し、エタノール、ついで水、そして最後にエタノール
で洗滌した。
生成物を真空炉中、６０℃で乾燥した、４２．１５Ｉ、
収率９５％、融点−１４２〜１４４℃。
収率９５％、融点−１４２〜１４４℃。
ニトロ化合物（２Ａ）（２０ｇ）、鉄粉末（９，３７，
９）、酢酸（１９，３ｔＪ）およびエタノール（１２０
罰）を、６．２５時間還流加熱した。冷却した後、反応
混合物を水（６００ｄ）に注入し、そして鉄火雑固体を
濾過し、そして水で洗滌した。
９）、酢酸（１９，３ｔＪ）およびエタノール（１２０
罰）を、６．２５時間還流加熱した。冷却した後、反応
混合物を水（６００ｄ）に注入し、そして鉄火雑固体を
濾過し、そして水で洗滌した。
固体をついでＳＶＭに溶かし、そしてハイフロに通して
濾過した。ＳＶＭをついで真空下に除去し、乾燥した後
、灰白色固体（１５，５、！ｉ＋ ）を得た、 ・８４
％、融点＝１４０〜１４２℃。
濾過した。ＳＶＭをついで真空下に除去し、乾燥した後
、灰白色固体（１５，５、！ｉ＋ ）を得た、 ・８４
％、融点＝１４０〜１４２℃。
ブロモアニリン（２Ｂ）（１５，９）を、ジメチルホル
ムアミド（５０ｄ）中の銅ブロンズ（２，４８ｇ）およ
び炭酸カリウム（５，９ｇ）と混合し、そして全体を２
時間還流した。反応混合物を冷却し、そして水（３００
ｍｇ）に注入し、そして生成物を酢酸エチル（２Ｘ１５
０ｄ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして最後に酢酸エチルを
真空下に除去して褐色固体（１１，７Ｆ）を得た、粗収
率９９％。
ムアミド（５０ｄ）中の銅ブロンズ（２，４８ｇ）およ
び炭酸カリウム（５，９ｇ）と混合し、そして全体を２
時間還流した。反応混合物を冷却し、そして水（３００
ｍｇ）に注入し、そして生成物を酢酸エチル（２Ｘ１５
０ｄ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして最後に酢酸エチルを
真空下に除去して褐色固体（１１，７Ｆ）を得た、粗収
率９９％。
この組物質をエタノール活性炭処理で精製して、フェノ
チアジン（Ｃ）の黄色粉末状固体４ｇを得た、融点−１
７５〜１７７℃。
チアジン（Ｃ）の黄色粉末状固体４ｇを得た、融点−１
７５〜１７７℃。
ピル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）アル
キル化表題フェノチアジンを、ＮｑＨ／ ＤＭＦ／ Ｃ
Ａ！（ＣＨ２）３ＮＭθ２を使用し、７０℃において、
（２Ｃ）の標準アルキル化により製造し、そしてオキサ
レート塩として単離した、融点＝２０１〜２８３℃。
キル化表題フェノチアジンを、ＮｑＨ／ ＤＭＦ／ Ｃ
Ａ！（ＣＨ２）３ＮＭθ２を使用し、７０℃において、
（２Ｃ）の標準アルキル化により製造し、そしてオキサ
レート塩として単離した、融点＝２０１〜２８３℃。
レート
イソアミルアルコール（１５０ｄ）中のナトリウム（１
４，３ｇ）の溶液に、スルホンアミド（２Ｄ）（７，８
３Ｆ）を加え、っ（・で全体を攪拌しつつ１６０℃で７
時間加熱した。反応混合物をついで冷却し、そして１５
％塩酸（１４０ｄ）を加えた。反応液体をついで真空下
に除去して、固体残渣が残留した。この残渣に、水（，
１５０ｄ）および２Ｎ水酸化ナトリウムをＰ）（７に達
するまで加えた。この水性溶液をついでクロロホルムで
洗滌し、そして最後に水を真空下に除去した。生成物ス
ルホン酸を、残渣からエタノールで抽出した。エタノー
ル抽出から得られた粗生成物を、ついでメタノールから
活性炭で２回結晶化して、０．８３ Ｆを得た、融点＝
２０６〜２０７℃、ヘミヒトレートとして、乾燥後。
４，３ｇ）の溶液に、スルホンアミド（２Ｄ）（７，８
３Ｆ）を加え、っ（・で全体を攪拌しつつ１６０℃で７
時間加熱した。反応混合物をついで冷却し、そして１５
％塩酸（１４０ｄ）を加えた。反応液体をついで真空下
に除去して、固体残渣が残留した。この残渣に、水（，
１５０ｄ）および２Ｎ水酸化ナトリウムをＰ）（７に達
するまで加えた。この水性溶液をついでクロロホルムで
洗滌し、そして最後に水を真空下に除去した。生成物ス
ルホン酸を、残渣からエタノールで抽出した。エタノー
ル抽出から得られた粗生成物を、ついでメタノールから
活性炭で２回結晶化して、０．８３ Ｆを得た、融点＝
２０６〜２０７℃、ヘミヒトレートとして、乾燥後。
例 ６
エタノール（６００ｗＬｌ）中の２，５−ジデロモニト
ロベンゼン（８４，２７ｇ）を、エタノール（３００ｄ
）中の２−ブロモナトリウムチオフェル−） （６３，
３９）の溶液に加えた。反応混合物を１７時間還流加熱
し、ついで溶媒を真空下に除去した。固体の黄色生成物
をついで濾過し、そして乾燥した、融点＝８５〜８６℃
、１０６．８９゜２−デ０モー４’−／’ロモー７−二
トロビフェニルチオエーテル（５０ｇ）を、鉄粉末（２
５，２，９）および氷酢酸（５２ｍｅ）と混合した。全
体をついで２３時間還流加熱した。反応混合物を冷却し
、そして水（１０Ｄａｕ）で反応停止させた。生成物を
ついで酢酸エチル（３ｘ３００ｙ、）で抽出した。
ロベンゼン（８４，２７ｇ）を、エタノール（３００ｄ
）中の２−ブロモナトリウムチオフェル−） （６３，
３９）の溶液に加えた。反応混合物を１７時間還流加熱
し、ついで溶媒を真空下に除去した。固体の黄色生成物
をついで濾過し、そして乾燥した、融点＝８５〜８６℃
、１０６．８９゜２−デ０モー４’−／’ロモー７−二
トロビフェニルチオエーテル（５０ｇ）を、鉄粉末（２
５，２，９）および氷酢酸（５２ｍｅ）と混合した。全
体をついで２３時間還流加熱した。反応混合物を冷却し
、そして水（１０Ｄａｕ）で反応停止させた。生成物を
ついで酢酸エチル（３ｘ３００ｙ、）で抽出した。
合せた酢酸エチル抽出液を水、ついで塩水で洗滌し、そ
して最後にＭｇ５Ｏ，上乾燥し、溶媒を除去した。粗物
質をついでイソゾロパノールから結晶化して、純２−ゾ
ロモー４′−ゾロモー２−アミノビフエニルチオエーテ
ル５０％を得た、融点＝７九ｐＭＦ（１５０ａＡ’）中
のこのアミノ化合物４２ｇ、銅ブロンズ（７，４３ｇ）
および炭酸カリウム（１７，７１１）を、６．２５時間
還流加熱した。反応混合物を室温の一寸上まで冷却し、
ついで水（１１）に注入した。生成物をついで酢酸エチ
ル（４Ｘ ２５０ｄ）で抽出し、そして合せた抽出液を
ハイフロに通して濾過した。酢酸エチル層をついで水で
洗滌し、乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。残渣
をついでベンゼンから結晶化して、２−ブロモフェノチ
アジン（１７ｇ）を得た、融点−１９８〜１９９℃。
して最後にＭｇ５Ｏ，上乾燥し、溶媒を除去した。粗物
質をついでイソゾロパノールから結晶化して、純２−ゾ
ロモー４′−ゾロモー２−アミノビフエニルチオエーテ
ル５０％を得た、融点＝７九ｐＭＦ（１５０ａＡ’）中
のこのアミノ化合物４２ｇ、銅ブロンズ（７，４３ｇ）
および炭酸カリウム（１７，７１１）を、６．２５時間
還流加熱した。反応混合物を室温の一寸上まで冷却し、
ついで水（１１）に注入した。生成物をついで酢酸エチ
ル（４Ｘ ２５０ｄ）で抽出し、そして合せた抽出液を
ハイフロに通して濾過した。酢酸エチル層をついで水で
洗滌し、乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。残渣
をついでベンゼンから結晶化して、２−ブロモフェノチ
アジン（１７ｇ）を得た、融点−１９８〜１９９℃。
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロライドでアルキ
ル化して、表題フェノチアジンを得た。
ル化して、表題フェノチアジンを得た。
２−ブロモ−１０−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンゾロ
ビル）フェノチアジン（２，１＆ ） 、ジ−ｔ−ジチ
ルホスファイト〔チャツプマン（Ｔ、 Ｍ。
ビル）フェノチアジン（２，１＆ ） 、ジ−ｔ−ジチ
ルホスファイト〔チャツプマン（Ｔ、 Ｍ。
Ｃｈａｐｍａｎ ）およびクライト（０，Ｇ、 Ｋｌｅ
ｉｄ ）、ず６８．２５０ ） （２，９３，９）１．
トリエチルアミン（０，８８ｄ）、パラジウムテトラキ
ストリフェニルホスフィン（０，３４！ｉ）およびトル
エンを混合し、そして窒素下、攪拌しつつ９５℃で１６
時間加熱した。この段階において、反応はＴＬＣにより
判定して不完全であり、そこで追加のトリエチルアミン
（０，８１ｍ ）およびパラジウム触媒（０，６，９）
を加え、そして反応を２４時間継続した。反応混合物を
ついで２ＮａｃＡ！（７０ｍｇ）に注入し、そしてこの
水性層をエーテルで洗滌した。
ｉｄ ）、ず６８．２５０ ） （２，９３，９）１．
トリエチルアミン（０，８８ｄ）、パラジウムテトラキ
ストリフェニルホスフィン（０，３４！ｉ）およびトル
エンを混合し、そして窒素下、攪拌しつつ９５℃で１６
時間加熱した。この段階において、反応はＴＬＣにより
判定して不完全であり、そこで追加のトリエチルアミン
（０，８１ｍ ）およびパラジウム触媒（０，６，９）
を加え、そして反応を２４時間継続した。反応混合物を
ついで２ＮａｃＡ！（７０ｍｇ）に注入し、そしてこの
水性層をエーテルで洗滌した。
水性層をつ（・で２ Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そし
て生成物をエーテルで抽出した。合せたエーテル層をつ
いで水で洗滌し、乾燥し、そしてエーテルを真空下に除
去して粗生成物ジ−ｔ−ブチル−ホスホネートフェノチ
アジンを得、それを乾燥カラムシリカ（３０，９）に注
入し、そしてシリカカラムに通して溶出して、純ジ−ｔ
−ブチルホスホネートフェノチアジン０．９ｇを得た。
て生成物をエーテルで抽出した。合せたエーテル層をつ
いで水で洗滌し、乾燥し、そしてエーテルを真空下に除
去して粗生成物ジ−ｔ−ブチル−ホスホネートフェノチ
アジンを得、それを乾燥カラムシリカ（３０，９）に注
入し、そしてシリカカラムに通して溶出して、純ジ−ｔ
−ブチルホスホネートフェノチアジン０．９ｇを得た。
ジ−ｔ−ブチルホスホネートフェノチアジン（０，９，
９）を、ついでトリフ ｋ オｌ：ｌ酢酸（１０ｄ）と
混合し、そして室温で２２時間攪拌した。トリフルオロ
酢酸をついで真空下に除去し、そして残渣を２ Ｎ Ｎ
ａＯＨ（６ｍｌ ）および水（３１）で処理した。生成
した黄色溶液をエーテルで洗滌し、ついでｐＨ１に酸性
化し、それにより暗色の粘稠な油が沈澱した。水性層を
傾斜除去した。残渣をついでメタノール（５１）で抽出
し、ついでエーテル（５０ｄ）で沈澱させた。粘着性固
体沈澱をついでアセトンと研和して、赤れんが色の粉末
状固体（０，３６Ｎ ）が得られた。この赤れんが色固
体をメタノールから結晶化して表題ホスホン酸フェノチ
アゾン（０，１７，ｌを得た、融点＝２６８〜２６９℃
。
９）を、ついでトリフ ｋ オｌ：ｌ酢酸（１０ｄ）と
混合し、そして室温で２２時間攪拌した。トリフルオロ
酢酸をついで真空下に除去し、そして残渣を２ Ｎ Ｎ
ａＯＨ（６ｍｌ ）および水（３１）で処理した。生成
した黄色溶液をエーテルで洗滌し、ついでｐＨ１に酸性
化し、それにより暗色の粘稠な油が沈澱した。水性層を
傾斜除去した。残渣をついでメタノール（５１）で抽出
し、ついでエーテル（５０ｄ）で沈澱させた。粘着性固
体沈澱をついでアセトンと研和して、赤れんが色の粉末
状固体（０，３６Ｎ ）が得られた。この赤れんが色固
体をメタノールから結晶化して表題ホスホン酸フェノチ
アゾン（０，１７，ｌを得た、融点＝２６８〜２６９℃
。
例 ４
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍ）中のナ
トリウムヒドリド（油中６０チ懸濁液、５０ｇ、１．２
５ ｆｉ ）の懸濁液に、窒素下、攪拌しつつ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４００ｄ）中の４−プロモフ
ェニルアセトニ・トリルの溶液を、６０から４０℃まで
の間の温度を保ちながら加えた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中のヨウトメタン（２１３，９，１，５０７１
！ ）の溶液を、ついで６５℃以下の温度を保ちながら
徐々に加え、そして室温で１夜攪拌した。氷冷しつつ、
２Ｎ水性塩ｉ！１２（，８ＤＯｖ）を徐々に加え、つい
で混合物を水（１２００ｍｇ）で希釈した。生成物をエ
ーテルで抽出し、そして抽出液を水、飽和重炭酸ナトリ
ウム、水性亜硫酸ナトリウム、再び水、そして最後に塩
水で洗滌した。乾燥しそして真空中で濃縮した後にオレ
ンジ色の油が得られ、それを真空中で蒸留して、表順化
合物を無色の油（９８，０５ｇ、８７．５％）として得
た、沸点９８〜１００°１０．４１１１１０ 濃硫酸（８０ｄ）を、攪拌および氷冷しつつ、濃硝ｉ！
！（８０ｄ）にゆっくり加えた。先の生成物（７７ｇ、
０．３４４ ｍ ）を、ライで冷却して５５’Ｃ以下の
温度を保ちながら滴下した。黄色溶液なついで注意深く
８５℃に加熱し、ついで室温に冷却した。混合物をつい
で砕氷に注入し、そして生成した固体を濾過し、水で洗
滌し、真空中、塩化カルシウム上で乾燥した。粗生成物
をついで沸騰メタノール（３００ｔＡ’）に溶かし、そ
して溶液を冷却して、表題化合物を黄色結晶の形（５２
，０６１１゜５６％）で得た、融点８７〜８８℃。
トリウムヒドリド（油中６０チ懸濁液、５０ｇ、１．２
５ ｆｉ ）の懸濁液に、窒素下、攪拌しつつ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４００ｄ）中の４−プロモフ
ェニルアセトニ・トリルの溶液を、６０から４０℃まで
の間の温度を保ちながら加えた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中のヨウトメタン（２１３，９，１，５０７１
！ ）の溶液を、ついで６５℃以下の温度を保ちながら
徐々に加え、そして室温で１夜攪拌した。氷冷しつつ、
２Ｎ水性塩ｉ！１２（，８ＤＯｖ）を徐々に加え、つい
で混合物を水（１２００ｍｇ）で希釈した。生成物をエ
ーテルで抽出し、そして抽出液を水、飽和重炭酸ナトリ
ウム、水性亜硫酸ナトリウム、再び水、そして最後に塩
水で洗滌した。乾燥しそして真空中で濃縮した後にオレ
ンジ色の油が得られ、それを真空中で蒸留して、表順化
合物を無色の油（９８，０５ｇ、８７．５％）として得
た、沸点９８〜１００°１０．４１１１１０ 濃硫酸（８０ｄ）を、攪拌および氷冷しつつ、濃硝ｉ！
！（８０ｄ）にゆっくり加えた。先の生成物（７７ｇ、
０．３４４ ｍ ）を、ライで冷却して５５’Ｃ以下の
温度を保ちながら滴下した。黄色溶液なついで注意深く
８５℃に加熱し、ついで室温に冷却した。混合物をつい
で砕氷に注入し、そして生成した固体を濾過し、水で洗
滌し、真空中、塩化カルシウム上で乾燥した。粗生成物
をついで沸騰メタノール（３００ｔＡ’）に溶かし、そ
して溶液を冷却して、表題化合物を黄色結晶の形（５２
，０６１１゜５６％）で得た、融点８７〜８８℃。
元素分析値： Ｃ１ｏＨｐ釘０１ａとして計算値： ｃ
４４．６ ； Ｈ３，４； Ｎ １０．４ ； Ｂｒ
２９．７測定値： Ｃ４４，６； Ｈ３，３； Ｎ
１０．２ ； Ｂｒ ２９．８チオフエノール（９，０
９Ｐ、０．０８２６ ＷＬ）、２−メチル−２−（６−
ニトロ−４−ブロモフェニル）ｆロビオニトリル（１８
，６８ｇ、０．０６９４７７Ｌ）、炭酸ナトリウム（１
６，０＃、［１，１５１ｍ ）および無水エタノール（
３００ｍＡ）の混合物を、５時間攪拌しそして還流加熱
した。冷却した混合物をついで氷水に注入し、そして生
成した黄色固体を濾過した。粗面体を水／ＳＶ、Ｍ（１
：１．３００ｍｇ）で泥状化し、そして固体を濾過し、
そして水／８ＶＭ（１：１．１５０ｄ）と混合した。
４４．６ ； Ｈ３，４； Ｎ １０．４ ； Ｂｒ
２９．７測定値： Ｃ４４，６； Ｈ３，３； Ｎ
１０．２ ； Ｂｒ ２９．８チオフエノール（９，０
９Ｐ、０．０８２６ ＷＬ）、２−メチル−２−（６−
ニトロ−４−ブロモフェニル）ｆロビオニトリル（１８
，６８ｇ、０．０６９４７７Ｌ）、炭酸ナトリウム（１
６，０＃、［１，１５１ｍ ）および無水エタノール（
３００ｍＡ）の混合物を、５時間攪拌しそして還流加熱
した。冷却した混合物をついで氷水に注入し、そして生
成した黄色固体を濾過した。粗面体を水／ＳＶ、Ｍ（１
：１．３００ｍｇ）で泥状化し、そして固体を濾過し、
そして水／８ＶＭ（１：１．１５０ｄ）と混合した。
固体をメタノールから結晶化して、黄色針状晶（１４，
７８＆、６５チ）を得た、融点１４６〜１４７℃。
７８＆、６５チ）を得た、融点１４６〜１４７℃。
元素分析値： Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ＳＯ２として計算値：
ｃ ６４．４ ； Ｈ４，７； Ｎ ９．４ ； ８
１０．７測定値： ｃ ６４．５ ； Ｈ４，６； Ｎ
９．６； ｓ １０．８上記生成物（１５，０Ｊ？、
０．０５０３ｙｘ）、トリエチルホスファイト（３３，
５ｇ、０．２０１ ｍ ）およびＮ−プロピルベンゼン
（１５０ｍｇ）の混合物を、窒素下に１０時間還流加熱
した。溶媒をつ（・で真空中で除去し、そして暗色残渣
をシリカゾルのカラムに入れ、そしてカラムをベンゼン
で溶出した。適当な画分からの溶媒の除去は、淡褐色固
体を与え、それをエタノールから結晶化して、表題化合
物（５，５４＆、４４％）を黄褐色結晶として得た、融
点１１６〜１１４℃。
ｃ ６４．４ ； Ｈ４，７； Ｎ ９．４ ； ８
１０．７測定値： ｃ ６４．５ ； Ｈ４，６； Ｎ
９．６； ｓ １０．８上記生成物（１５，０Ｊ？、
０．０５０３ｙｘ）、トリエチルホスファイト（３３，
５ｇ、０．２０１ ｍ ）およびＮ−プロピルベンゼン
（１５０ｍｇ）の混合物を、窒素下に１０時間還流加熱
した。溶媒をつ（・で真空中で除去し、そして暗色残渣
をシリカゾルのカラムに入れ、そしてカラムをベンゼン
で溶出した。適当な画分からの溶媒の除去は、淡褐色固
体を与え、それをエタノールから結晶化して、表題化合
物（５，５４＆、４４％）を黄褐色結晶として得た、融
点１１６〜１１４℃。
元素分析値二Ｃ工６Ｈ１４Ｎ２Ｓとして計算値： Ｃ７
２，２； Ｈ５，３； Ｎ １０．５ ； ８１２．０
測定値： ｃ ７２．４ ； Ｈ５，４； Ｎ １０．
５ ； ｓ １２．６上記生成物（１，６ろ５Ｉ！、０
．００５ ｍ ）、カリウムｔ−ブトキサイド（０，６
１６ｇ、［１，０［１５５ｍ）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍＪ ）の混合物を、窒素下、室温
で１時間攪拌した。
２，２； Ｈ５，３； Ｎ １０．５ ； ８１２．０
測定値： ｃ ７２．４ ； Ｈ５，４； Ｎ １０．
５ ； ｓ １２．６上記生成物（１，６ろ５Ｉ！、０
．００５ ｍ ）、カリウムｔ−ブトキサイド（０，６
１６ｇ、［１，０［１５５ｍ）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍＪ ）の混合物を、窒素下、室温
で１時間攪拌した。
この混合物に、ついでＮ、Ｎ−ジメチル−６−クロロプ
ロピルアミン（０，６１６ｇ、０．０．０５５ ｍ）を
加え、ついで混合物を６５〜７０℃に４時間加熱した。
ロピルアミン（０，６１６ｇ、０．０．０５５ ｍ）を
加え、ついで混合物を６５〜７０℃に４時間加熱した。
冷却の後、溶液を氷水に注入し、そして生成物を酢酸エ
チルで抽出した。乾燥した抽出液を真空中で濃縮して赤
色ゴム状物を得、それをシリカブ９ル上カラムクロマト
グラフィにより精製した。カラムをメタノールで溶出し
、そして適当な画分な真空中で濃縮して、表題化合物を
粘稠なゴム状物（１，５３，９，８７％）とし・て得た
。
チルで抽出した。乾燥した抽出液を真空中で濃縮して赤
色ゴム状物を得、それをシリカブ９ル上カラムクロマト
グラフィにより精製した。カラムをメタノールで溶出し
、そして適当な画分な真空中で濃縮して、表題化合物を
粘稠なゴム状物（１，５３，９，８７％）とし・て得た
。
４Ｆ、５−［１−（ｌｏ−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチ上記生
成物（１，５３，！９．０．００４２７ ｍ ）、ナト
リウムアチド（０，３０ｇ、０．００４６９７Ｋ ）、
塩化アンモニウム（０，２５Ｎ、０．００４６９ｍ）お
よびＮ、Ｎジメチルホルムアミド（’２．５ｍ７）の混
合物を、攪拌しつつ１３０℃で１８時間加熱した。混合
物をつ（・で氷水に注入し、そして有機物質をクロロホ
ルムで抽出した。′乾燥した抽出液を真空中で濃縮して
暗色の半固体を得、そｈをシリカデル上カラムクロマト
グラフィにより精製した。
成物（１，５３，！９．０．００４２７ ｍ ）、ナト
リウムアチド（０，３０ｇ、０．００４６９７Ｋ ）、
塩化アンモニウム（０，２５Ｎ、０．００４６９ｍ）お
よびＮ、Ｎジメチルホルムアミド（’２．５ｍ７）の混
合物を、攪拌しつつ１３０℃で１８時間加熱した。混合
物をつ（・で氷水に注入し、そして有機物質をクロロホ
ルムで抽出した。′乾燥した抽出液を真空中で濃縮して
暗色の半固体を得、そｈをシリカデル上カラムクロマト
グラフィにより精製した。
メタノールでの溶出、および適当な画分の濃縮は泡状物
を与え、それをアセトンに溶かした。僅に過剰のエーテ
ル性塩化水素を加え、そして混合物をエーテルで更に希
釈して、白色固体を得た。この固体をつ（・でメタノー
ル／エーテルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を白
色針状晶として得た、融点１８４〜１８５℃。
を与え、それをアセトンに溶かした。僅に過剰のエーテ
ル性塩化水素を加え、そして混合物をエーテルで更に希
釈して、白色固体を得た。この固体をつ（・でメタノー
ル／エーテルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を白
色針状晶として得た、融点１８４〜１８５℃。
元素分析値： ｃ２１ａ２６Ｎ６Ｓ、ＨＣｌとして計算
値： ｃ ５８．５ ； Ｈ６，５； Ｎ １９．５
； ｓ ７．４ ；Ｃ１８，２ 測定値： Ｃ５８，５； Ｈ６，２： Ｎ １９．３
； ｓ ７．６ ；ｃｌ ８．３ 例 ５ ２−メチル−２−（フェノチアジン−２−イル）ゾロビ
オニトリル（２，９０ｇ、０．０１０９ ｍ、）、カリ
ウムｔ−ブトキサイド（２，４４１１，０，０２１８ｍ
）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０１）の混
合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物に、ついで
２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノゾロビルアミン（
２，６５ｇ、０．００１７８ｍ）を加え、そして混合物
を室温で２４時間攪拌した。
値： ｃ ５８．５ ； Ｈ６，５； Ｎ １９．５
； ｓ ７．４ ；Ｃ１８，２ 測定値： Ｃ５８，５； Ｈ６，２： Ｎ １９．３
； ｓ ７．６ ；ｃｌ ８．３ 例 ５ ２−メチル−２−（フェノチアジン−２−イル）ゾロビ
オニトリル（２，９０ｇ、０．０１０９ ｍ、）、カリ
ウムｔ−ブトキサイド（２，４４１１，０，０２１８ｍ
）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０１）の混
合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物に、ついで
２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノゾロビルアミン（
２，６５ｇ、０．００１７８ｍ）を加え、そして混合物
を室温で２４時間攪拌した。
追加量（２，０ｇ）のアミンをついで加え、そして混合
物を更に４８時間攪拌しそして６５〜７５゜に加熱した
。冷却の後、溶液を氷水に注入し、そして生成物を酢酸
エチルで抽出した。乾燥した抽出液を真空中で濃縮し、
そして２種の異性体および若干の出発物質からなる粗生
成物をシリカデル上カラムクロマトグラフィにより精製
した。メタノールでの溶出は、適当な両分の濃縮の後に
、主異性体を粘稠なゴム状物（１，９３ｇ、５０％）と
して与えた。この主異性体か表題化合物であることは、
ｎ、ｍ、ｒ、により、副異性体（２−ＮＩＮ−ジメチル
アミノ−１−メチル）エチル置換基を有する）と比較し
て確認した。
物を更に４８時間攪拌しそして６５〜７５゜に加熱した
。冷却の後、溶液を氷水に注入し、そして生成物を酢酸
エチルで抽出した。乾燥した抽出液を真空中で濃縮し、
そして２種の異性体および若干の出発物質からなる粗生
成物をシリカデル上カラムクロマトグラフィにより精製
した。メタノールでの溶出は、適当な両分の濃縮の後に
、主異性体を粘稠なゴム状物（１，９３ｇ、５０％）と
して与えた。この主異性体か表題化合物であることは、
ｎ、ｍ、ｒ、により、副異性体（２−ＮＩＮ−ジメチル
アミノ−１−メチル）エチル置換基を有する）と比較し
て確認した。
ゾール
上記化合物（主異性体、１．９３ｇ、０．００５４９ｍ
）、ナトリウムアチド（０，５４Ｇ、Ｉ：１．００８２
４ｍ）、塩化アンモニウム（０，４４１！、０．００８
２４−）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ）
■−■■■■■■■−■呻■■−−１ドの混合物を攪拌
し、そして１６℃で２５時間、ついで１５０°Ｃで２時
間加熱した。冷却した混合物をついで氷水に注入し、そ
して生成物をクロロホルムで抽出した。乾燥した抽出液
を真空中で濃縮して褐色泡状物を得、それをシリカデル
りクロマトうラフィにより精製した。エタノールでの溶
出および適当な両分の濃縮は、クリーム色の泡状物を与
えた。これをアセトンに溶かし、そして僅かに過剰のエ
ーテル性塩化水素を加え、そして混合物をエーテルで更
に希釈して白色固体を得た。これをついでメタノール／
エーテルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を白色結
晶として得た、融点１６２〜１６６℃。
）、ナトリウムアチド（０，５４Ｇ、Ｉ：１．００８２
４ｍ）、塩化アンモニウム（０，４４１！、０．００８
２４−）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ）
■−■■■■■■■−■呻■■−−１ドの混合物を攪拌
し、そして１６℃で２５時間、ついで１５０°Ｃで２時
間加熱した。冷却した混合物をついで氷水に注入し、そ
して生成物をクロロホルムで抽出した。乾燥した抽出液
を真空中で濃縮して褐色泡状物を得、それをシリカデル
りクロマトうラフィにより精製した。エタノールでの溶
出および適当な両分の濃縮は、クリーム色の泡状物を与
えた。これをアセトンに溶かし、そして僅かに過剰のエ
ーテル性塩化水素を加え、そして混合物をエーテルで更
に希釈して白色固体を得た。これをついでメタノール／
エーテルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を白色結
晶として得た、融点１６２〜１６６℃。
例 ６
リル
４−クロロチオフェノール（６，５Ｎ、 ０．０４５
−）、２−メチル−２−（３−ニトロ−４−ブロモフェ
ニル）プロピオニトリル（１１，０，９゜０．０４１
ｍ ）、炭酸ナトリウム（８，６７１゜０．０８２ ｍ
）および無水エタノール（１５０耐）の混合物を、４
時間攪拌しそして還流加熱した。
−）、２−メチル−２−（３−ニトロ−４−ブロモフェ
ニル）プロピオニトリル（１１，０，９゜０．０４１
ｍ ）、炭酸ナトリウム（８，６７１゜０．０８２ ｍ
）および無水エタノール（１５０耐）の混合物を、４
時間攪拌しそして還流加熱した。
混合物を冷却し、そして氷水に注入し、そして生成した
黄色固体を濾過した。この固体をついで水およびＳ Ｖ
Ｍ（７）混合物（１：１．１５０ｄ）中に泥状化し、そ
して再濾過し、そして水／ＳＶＭ（１：１．１５０ｍＪ
）で洗滌した。固体をエタノールから結晶化して、黄色
結晶（１１，８６，９゜８７％）を得た、融点１５９〜
１６０℃。
黄色固体を濾過した。この固体をついで水およびＳ Ｖ
Ｍ（７）混合物（１：１．１５０ｄ）中に泥状化し、そ
して再濾過し、そして水／ＳＶＭ（１：１．１５０ｍＪ
）で洗滌した。固体をエタノールから結晶化して、黄色
結晶（１１，８６，９゜８７％）を得た、融点１５９〜
１６０℃。
上記化合物（１１，４２ｉ、ｏｌｏ６ａｓｍ＞、トリエ
チルホスファイト（２２，８，９，０，１３；７ｙｔ）
およびｎ−プロピルベンゼン（’１１５ｍＡ）の混合物
を、窒素下に４時間還流加熱した。溶媒をついで真空中
で除去し、そして残留暗色油をシリカゲル上クロマトグ
ラフィにより精製した。ベンゼンでの溶出および適当な
両分の濃縮は、黄褐色固体を与え、それをエタノールか
ら結晶化してからし色の固体（２，８７ｇ、２８チ）を
得た、融点１５３〜１５４℃。
チルホスファイト（２２，８，９，０，１３；７ｙｔ）
およびｎ−プロピルベンゼン（’１１５ｍＡ）の混合物
を、窒素下に４時間還流加熱した。溶媒をついで真空中
で除去し、そして残留暗色油をシリカゲル上クロマトグ
ラフィにより精製した。ベンゼンでの溶出および適当な
両分の濃縮は、黄褐色固体を与え、それをエタノールか
ら結晶化してからし色の固体（２，８７ｇ、２８チ）を
得た、融点１５３〜１５４℃。
ジメチルアミノゾロビル）−７−クロロフェッチ上記化
合物（２，７０，９，０，００９０ｍ ）、カリウムｔ
−ブトキサイド（１，１２ｇ、０．００９９ ｍ）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｄ）の混合物を
、窒素下室源で１時間攪拌した。この混合物に、ついで
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−クロロゾロビルアミン（１，６
４ｇ、０．０１３５７７１）を加え、そして混合物を１
時間攪拌し、ついで７５℃で６時間加熱した。冷却した
混合物をついで氷水に注入し、そして生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。
合物（２，７０，９，０，００９０ｍ ）、カリウムｔ
−ブトキサイド（１，１２ｇ、０．００９９ ｍ）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｄ）の混合物を
、窒素下室源で１時間攪拌した。この混合物に、ついで
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−クロロゾロビルアミン（１，６
４ｇ、０．０１３５７７１）を加え、そして混合物を１
時間攪拌し、ついで７５℃で６時間加熱した。冷却した
混合物をついで氷水に注入し、そして生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。
乾燥した抽出液を真空中で濃縮して暗色油を得、それを
シリカゲル上クロマトグラフィにより精製した。メタノ
ールでの溶出および適当な画分の濃縮は、表題化合物を
粘稠なゴム状物（２，５＆、７２チ）として与えた。
シリカゲル上クロマトグラフィにより精製した。メタノ
ールでの溶出および適当な画分の濃縮は、表題化合物を
粘稠なゴム状物（２，５＆、７２チ）として与えた。
上記生成物（２，５０ｇ、０．００’６５ｍ）、ナトリ
ウムアチド（０，６３ｇ、０．００９７ ｍ ）、塩化
アンモニウム（０，５’２，９，０．００９７７ｒＬ）
およびＮ、、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｄ）の混
合物を、７時間還流加熱した。追加量のナトリウムアチ
ドおよび塩化アンモニウム（０，５当量）を加え、そし
て加熱を更に６時間継続した。冷却の後、混合物を氷水
に注入し、そして生成物をクロロホルムで抽出した。乾
燥した抽出液を真空中で濃縮して褐色油を得、それをシ
リカゲル上クロマトグラフィにより精製した。メタノ゛
−ルでの溶出および適当な両分の濃縮はゴム状物を与え
、それをアセトンに溶かし、ついで僅かに過剰のエーテ
ル性塩化水素を加えた。溶液を真空中で濃縮し、そ１−
て残渣をメタノールに取り、そしてエーテルで希釈し、
冷却により白色粉末を得た。この固体をメタノール／エ
ーテルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を伯だ、融
点１８６〜１８４℃。
ウムアチド（０，６３ｇ、０．００９７ ｍ ）、塩化
アンモニウム（０，５’２，９，０．００９７７ｒＬ）
およびＮ、、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｄ）の混
合物を、７時間還流加熱した。追加量のナトリウムアチ
ドおよび塩化アンモニウム（０，５当量）を加え、そし
て加熱を更に６時間継続した。冷却の後、混合物を氷水
に注入し、そして生成物をクロロホルムで抽出した。乾
燥した抽出液を真空中で濃縮して褐色油を得、それをシ
リカゲル上クロマトグラフィにより精製した。メタノ゛
−ルでの溶出および適当な両分の濃縮はゴム状物を与え
、それをアセトンに溶かし、ついで僅かに過剰のエーテ
ル性塩化水素を加えた。溶液を真空中で濃縮し、そ１−
て残渣をメタノールに取り、そしてエーテルで希釈し、
冷却により白色粉末を得た。この固体をメタノール／エ
ーテルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を伯だ、融
点１８６〜１８４℃。
例 ７
Ａ、 インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋（１ｏｎｇ
ｉ−ｔｕｄｉｎａｌ ｍｕｓｃｌｅ ）をモルモット〔
ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ ）、雄２５０〜４００１
１）の無傷の回腸から単離し、そして器官浴中に６００
■圧力下に入れた。１時間の平衡化の後、ヒスタミンに
対する累積濃度応答曲線を得た〔パン・ロツサムＰｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ、 Ｔｈｅｒ、 ）、１４６．２９９
〜６６０１１９６３］。洗滌に引続いて、組織を試験化
合物と１時間インキュベートし、ついで第２のヒスタミ
ン濃度応答曲線を得た。拮抗剤によって誘導されるアゴ
ニストｅ度応答曲線の右方への移動を、シールド・プロ
ット（８ｃｈｉｌｄ ｐｌｏｔｓ ）を構成するために
使用した〔アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋ−−Ｂｈ
ａｎｅＬ ｒ Ｏ−）およびシールド（８ｃｈｉｌｄ
、 Ｈ，Ｏ，）、ブリティッシュ・ジャーナル・オン・
ファーマコロジ−（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 ）、１４．４８〜５８．１９５９）。そのｃｌｒが
拮抗剤の存在および不存在における等活性応答であ・す
、そして〔Ｂ〕が拮抗剤のモル濃度であるＬｏｇ ［Ｂ
ｌに対するＬｏｇ（ｄｒ−１）の退縮は％ＰＡ２％即ち
対照ヒスタミン濃度応答曲線を右方に２×移動する拮抗
剤の濃度の負のｌｏｇの評価を許容した。
ｉ−ｔｕｄｉｎａｌ ｍｕｓｃｌｅ ）をモルモット〔
ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ ）、雄２５０〜４００１
１）の無傷の回腸から単離し、そして器官浴中に６００
■圧力下に入れた。１時間の平衡化の後、ヒスタミンに
対する累積濃度応答曲線を得た〔パン・ロツサムＰｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ、 Ｔｈｅｒ、 ）、１４６．２９９
〜６６０１１９６３］。洗滌に引続いて、組織を試験化
合物と１時間インキュベートし、ついで第２のヒスタミ
ン濃度応答曲線を得た。拮抗剤によって誘導されるアゴ
ニストｅ度応答曲線の右方への移動を、シールド・プロ
ット（８ｃｈｉｌｄ ｐｌｏｔｓ ）を構成するために
使用した〔アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋ−−Ｂｈ
ａｎｅＬ ｒ Ｏ−）およびシールド（８ｃｈｉｌｄ
、 Ｈ，Ｏ，）、ブリティッシュ・ジャーナル・オン・
ファーマコロジ−（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 ）、１４．４８〜５８．１９５９）。そのｃｌｒが
拮抗剤の存在および不存在における等活性応答であ・す
、そして〔Ｂ〕が拮抗剤のモル濃度であるＬｏｇ ［Ｂ
ｌに対するＬｏｇ（ｄｒ−１）の退縮は％ＰＡ２％即ち
対照ヒスタミン濃度応答曲線を右方に２×移動する拮抗
剤の濃度の負のｌｏｇの評価を許容した。
２７．８
ｆシリ８
調合物
囚−注射剤
成分 １アンプル当りの鈑式１１＋
の化合物 １．０＃り注射用水
適量 全景 １．０ｍｇ微細に粉砕した活
性化合物を、注射用水に溶かした。溶液を濾過し、そし
てオートクレーブにより滅菌した。
の化合物 １．０＃り注射用水
適量 全景 １．０ｍｇ微細に粉砕した活
性化合物を、注射用水に溶かした。溶液を濾過し、そし
てオートクレーブにより滅菌した。
（Ｂｌ−坐剤
犬山の化合物 １．ｏＩｖカカオ
脂、または ウニコピー 基剤 適１ 全量 ２．０９ウニコピー
（Ｗｅｃｏｂθθ）は商標であり、そして水素化脂肪カ
ルボン酸である。
脂、または ウニコピー 基剤 適１ 全量 ２．０９ウニコピー
（Ｗｅｃｏｂθθ）は商標であり、そして水素化脂肪カ
ルボン酸である。
微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤（カカオ
脂またはウニコピー１基剤）と混合し、型に注入し、そ
して冷却して所望の坐剤を生じさせた。
脂またはウニコピー１基剤）と混合し、型に注入し、そ
して冷却して所望の坐剤を生じさせた。
式（［１の化合物 １．０〜エタ
ノール ０．３〜シヨ糖
２．１］ｒｙメチルパラベン
０．５叩安息香酸ナトリウム
０．５ダチエリー香料
適 量着色料 適 量水
適量 全量 ５．０１エタノール
、ショ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよび
香料を、総バッチ量の７０％の水中で組合せた。着色料
および活性化合物を残りの水に溶かし、ついで２つの溶
液を混合し、そして濾過により清好化した。
ノール ０．３〜シヨ糖
２．１］ｒｙメチルパラベン
０．５叩安息香酸ナトリウム
０．５ダチエリー香料
適 量着色料 適 量水
適量 全量 ５．０１エタノール
、ショ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよび
香料を、総バッチ量の７０％の水中で組合せた。着色料
および活性化合物を残りの水に溶かし、ついで２つの溶
液を混合し、そして濾過により清好化した。
Ｅｌ−錠剤
式ｉｌ＋の化合物 １．０■乳糖
１１０．０ｍ？ コーンスターチ、予ゼラチン化 ２．
５即ポテトスターチ １２．０■ス
テアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ活性化合
物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形剤、乳糖、コ
ーンスターチ、ポテトスターチおよびステアリン酸マグ
ネシウムと緊密に混合した。調合物をついで圧縮して、
重量１２＜Ｓ１ｖの錠剤を生じさせた。
１１０．０ｍ？ コーンスターチ、予ゼラチン化 ２．
５即ポテトスターチ １２．０■ス
テアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ活性化合
物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形剤、乳糖、コ
ーンスターチ、ポテトスターチおよびステアリン酸マグ
ネシウムと緊密に混合した。調合物をついで圧縮して、
重量１２＜Ｓ１ｖの錠剤を生じさせた。
式ｉｌ＋の化合物 １．０即乳糖
４４０．０■ ステアリン酸マグネシウム ５．０■微細に粉
砕した活性化合物を、粉末化した賦形剤、乳糖、コーン
スターチおよびステアリン酸と混合し、そしてゼラチン
カプセル中に充填した。
４４０．０■ ステアリン酸マグネシウム ５．０■微細に粉
砕した活性化合物を、粉末化した賦形剤、乳糖、コーン
スターチおよびステアリン酸と混合し、そしてゼラチン
カプセル中に充填した。
ＩＦＩ−錠剤
式＋１１の化合物 １．０■デソ
イドエ７工ｒリンＨＣＡ！ ６０．０〜乳糖
６２．５ ｍ９ ポテトスターチ １４．０〜ステア
リン酸マグネシウム １．ＯＦｎｇゼラチン
２．８Ｉｎ９錠剤を、上記調
合物から、上記例１１１ＤＩに記載した方法により製造
した。
イドエ７工ｒリンＨＣＡ！ ６０．０〜乳糖
６２．５ ｍ９ ポテトスターチ １４．０〜ステア
リン酸マグネシウム １．ＯＦｎｇゼラチン
２．８Ｉｎ９錠剤を、上記調
合物から、上記例１１１ＤＩに記載した方法により製造
した。
式（ＩＩの化合物 １．０ηプソ
イドエフエドリンＨＣＡ！ ３０．［］ ｍ
９リン酸コディン １０．［１ｍ
９グアイアフエネクン １００ ■メチル
パラベン ０．５〜安息香醒ナトリ
ウム ０．５１ｖ香料 適
量 着色料 適 量グリセロール
５００ダシヨ糖
２００ｏ午精製水 適量 全
景 ５．０＃＋６式＋Ｉ＋の化合物に加えて他の活性成
分を含有するシロップ剤を、上記成分から、上記例８（
Ｃ）に記載したと同様の方法により製造した。
イドエフエドリンＨＣＡ！ ３０．［］ ｍ
９リン酸コディン １０．［１ｍ
９グアイアフエネクン １００ ■メチル
パラベン ０．５〜安息香醒ナトリ
ウム ０．５１ｖ香料 適
量 着色料 適 量グリセロール
５００ダシヨ糖
２００ｏ午精製水 適量 全
景 ５．０＃＋６式＋Ｉ＋の化合物に加えて他の活性成
分を含有するシロップ剤を、上記成分から、上記例８（
Ｃ）に記載したと同様の方法により製造した。
式ｔｌ＋の化合物 １＆塩化ナト
リウム ０．８ｇ防腐剤
０．５ｇ精製水 適量
全量１０［］、０罰防腐剤を温精製水に溶がし、そし
、て２５ｃ〜６０℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよ
び成田の化合物を加えた。−をついで５．５〜６．５に
調節し、そして精製水を加えて最終容量１００．Ｏｍｔ
′とした。
リウム ０．８ｇ防腐剤
０．５ｇ精製水 適量
全量１０［］、０罰防腐剤を温精製水に溶がし、そし
、て２５ｃ〜６０℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよ
び成田の化合物を加えた。−をついで５．５〜６．５に
調節し、そして精製水を加えて最終容量１００．Ｏｍｔ
′とした。
ｔＩｌ一点眼溶液
式＋１１の化合物 ０．１１塩
化ナトリウム ０．８ｇ防腐剤
０．５ ＆注射用水
適量 全量１００．０１この調合物を、鼻唄多
剤と同様の方法で製造した。
化ナトリウム ０．８ｇ防腐剤
０．５ ＆注射用水
適量 全量１００．０１この調合物を、鼻唄多
剤と同様の方法で製造した。
ＩＪ＋−局所クリーム剤
Claims (9)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は、Ｃ＿１＿〜＿７の２価の脂肪族炭化水素基ま
たは単結合であり； Ｒ＾１およびＲ＾３は、等しいかまたは異ったものであ
り、そして各々水系、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルであり、
あるいは窒素と一緒で４から６員までを有する窒素含有
複素環を形成し； Ｒ＾４は、水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ
、１から３個までのハロゲン原子で随意に置換されてい
てもよいＣ＿１＿〜＿４アルキルであり；あるいは上記
に限定した如き基Ｒ＿１ＣＯ＿２Ｈであり；そして、ム
は、Ｃ＿１＿〜＿４アルキレンであり、あるいはＡＮＲ
＿２Ｒ＿３は、基▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼を形成し； Ｂは、同様な化学環境中においてカルボン酸基と同等か
またはより大きな酸強度のモノカルボン酸以外の酸性基
である；ただし、スルホンアミド基があればそれは少く
とも１個のＮ−Ｈ結合を有する〕の化合物、あるいはそ
れらの塩、エステルまたはアミド。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿１からＲ＿４まで、ＡおよびＢは、式（ I ）に関
して限定した如くである；ただし、スルホンアミド基が
あればそれは少くとも１個のＮ−Ｈ結合を含有する〕の
化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドで
ある、特許請求の範囲第１項の化合物。 - （３）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、 Ｒ＾１〜Ｒ＾４は、上記に限定した如くである〕の化合
物、またはそれらの塩である、特許請求の範囲第１項の
化合物。 - （４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、 Ｒ＾１〜Ｒ＾４は、上記に限定した如くである〕の化合
物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミドである
、特許請求の範囲第１項の化合物。 - （５）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、 Ｒ＾１〜Ｒ＾４は、上記に限定した如くである〕の化合
物、あるいはそれらの塩、エステルまたは酸性アミドで
ある、特許請求の範囲第１項の化合物。 - （６）１０−（３′−￥Ｎ￥，￥Ｎ￥−ジメチルアミノ
プロピル）フェノチアジン−２−スルホン酸； ２−（２−（５−テトラゾリル）−プロプ−２−イル）
−１０−（３′−￥Ｎ￥，￥Ｎ￥−ジメチルアミノプロ
ピル）フェノチアジン； ２−（５−テトラゾリル）−１０−（３′−￥Ｎ￥，￥
Ｎ￥−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン；２−
（１０−（３−ジメチルアミノプロピル））フェノチア
ジンホスホン酸； からなる群から選択される化合物、あるいはそれらの塩
、エステルまたは酸性アミドである、特許請求の範囲第
１項の化合物 - （７）式（ I ）の化合物の製造法において、ａ）Ｂが
テトラゾリルまたはヒドロキサム酸基である式（ I ）
の化合物を製造することが必要であるとき、基Ｒ＾１Ｃ
Ｏ＿２Ｈにより置換されている式（ I ）の化合物を、
Ｂが上記に限定した如き酸基である式（ I ）の化合物
に変換し； ｂ）ＡＮＲ＿２Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等がありま
す▼または▲数式、化学式、表等があります▼でない式
（ I ）の化合物を製造することが必要であるとき、式
（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物またはそれらのエステルをアミドＨＮＲ＿２Ｒ
＿３と反応させ〔上記式中、ＡおよびＲ＿１からＲ＿４
までは上記に限定した如くであり、そしてＬは除去され
る基である〕； ｃ）Ｂがテトラゾリル基（１）である式（ I ）の化合
物を製造することが必要なとき、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、 Ｒ＾１からＲ＾４までおよびＡは、上記に限定した如く
である〕の化合物を、ヒドラゾ酸またはその塩と反応さ
せ； ｄ）Ｒ＿１が（ＣＨ＿２）＿ａＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）
＿ｂ）であり、そしてａが０であり、そしてｂが０から
５までである式（ I ）の化合物を製造することが必要
であるとき、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡは、上記に限定した如
くであり、そしてＲ＾１は、単結合である〕の化合物を
、Ｂが上記に限定した如き酸、エステルまたはアミド基
である側鎖ＣＲ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｂＢを結合するの
に過当なウィッティッヒ試薬と反応させ、引続いてもし
も所望ならば酸基を脱保護し； ｅ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾４は、上記に限定した如くであり、Ｂ
′は、基Ｂ′のエステルまたはアミドである〕の化合物
をアルキル化し、引続いて随意にエステルまたはアミド
基を加水分解し； ｆ）Ｂが少くとも１個の酸性ヒドロキシル基を含有する
式（ I ）の化合物を製造することが望ましいとき、そ
れらの対応のエステルまたはアミドを加水分解し；そし
て、 ｇ）式（ I ）の１化合物を、式（ I ）の他の化合物に
随意に変換することからなる方法。 - （８）式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の新規
化学中間体。 - （９）１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうるそれ
らの担体および随意に任意の他の治療成分と一緒で式（
I ）の化合物を包含する医薬調合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848413915A GB8413915D0 (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Phenothiazine compounds |
| GB8413915 | 1984-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144884A true JPS6144884A (ja) | 1986-03-04 |
Family
ID=10561750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60118690A Pending JPS6144884A (ja) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | フエノチアジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705854A (ja) |
| EP (1) | EP0163551B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6144884A (ja) |
| DE (1) | DE3586468D1 (ja) |
| GB (1) | GB8413915D0 (ja) |
| SU (1) | SU1731052A3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5034796A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-23 | Ixys Corporation | Simplified current sensing structure for MOS power devices |
| WO1997033871A1 (fr) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Eisai Co., Ltd. | Composes azotes tricycliques et medicaments les contenant |
| JP2011210909A (ja) * | 2010-03-30 | 2011-10-20 | Orion Denki Kk | 筐体を備えた電子機器 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5024774A (en) * | 1987-06-09 | 1991-06-18 | The Lubrizol Corporation | Nitrogen containing anti-oxidant compositions |
| US5547952A (en) * | 1993-12-09 | 1996-08-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives |
| KR100712006B1 (ko) * | 1999-10-11 | 2007-04-27 | 유니버시티 칼리지 더블린 | 나노다공성 나노결정 막, 상기 막을 포함한 전극, 상기 전극을 포함한 전기변색 장치, 상기 전기변색 장치의 제조 방법 및 상기 막에 포함된 화합물 |
| AU2004200554B2 (en) * | 1999-10-11 | 2005-05-19 | University College Dublin | Electroactive Compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2956996A (en) * | 1960-10-18 | Alkylated phenotfflazenecarboxamede | ||
| US2530451A (en) * | 1950-11-21 | Phenothiazines | ||
| US2789978A (en) * | 1954-07-15 | 1957-04-23 | Rath Stephen | Dimethylaminopropyl-dipyridothiazane |
| BE554020A (ja) * | 1956-01-10 | |||
| FR1344593A (fr) * | 1961-11-25 | 1963-11-29 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'alcoxy-pipéridine et de leurs sels |
| US3112310A (en) * | 1962-01-15 | 1963-11-26 | Searle & Co | 10-alkylaminoalkylphenothiazine-2-carboxamides |
| US3987042A (en) * | 1969-03-03 | 1976-10-19 | Claude Gueremy | Phenothiazine derivative |
| JPS55111483A (en) * | 1979-02-22 | 1980-08-28 | Eisai Co Ltd | Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it |
| FR2509307A1 (fr) * | 1981-07-10 | 1983-01-14 | Pharmindustrie | (aza-1 bicyclo-(2,2,2) octyl-3)-10 10h phenothiazine-sulfonamide-2, ses derives, procede pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4425337A (en) * | 1981-12-30 | 1984-01-10 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug |
| GB2132194A (en) * | 1982-12-02 | 1984-07-04 | Wellcome Found | Phenothiazines |
| DE3381689D1 (de) * | 1982-12-02 | 1990-08-02 | Wellcome Found | Phenothiazin-derivate. |
| US4634699A (en) * | 1983-11-30 | 1987-01-06 | Burroughs Wellcome Co. | Branched chain phenothiazine |
-
1984
- 1984-05-31 GB GB848413915A patent/GB8413915D0/en active Pending
- 1984-12-27 SU SU843829883A patent/SU1731052A3/ru active
-
1985
- 1985-05-28 US US06/738,846 patent/US4705854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 JP JP60118690A patent/JPS6144884A/ja active Pending
- 1985-05-31 DE DE8585303875T patent/DE3586468D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-31 EP EP85303875A patent/EP0163551B1/en not_active Expired - Lifetime
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|---|---|---|---|---|
| US5034796A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-23 | Ixys Corporation | Simplified current sensing structure for MOS power devices |
| WO1997033871A1 (fr) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Eisai Co., Ltd. | Composes azotes tricycliques et medicaments les contenant |
| US6333322B1 (en) | 1996-03-13 | 2001-12-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
| US6489336B2 (en) | 1996-03-13 | 2002-12-03 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
| US6703388B2 (en) | 1996-03-13 | 2004-03-09 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
| JP2011210909A (ja) * | 2010-03-30 | 2011-10-20 | Orion Denki Kk | 筐体を備えた電子機器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0163551B1 (en) | 1992-08-12 |
| DE3586468D1 (de) | 1992-09-17 |
| SU1731052A3 (ru) | 1992-04-30 |
| GB8413915D0 (en) | 1984-07-04 |
| US4705854A (en) | 1987-11-10 |
| EP0163551A1 (en) | 1985-12-04 |
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