HU211693A9 - Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására - Google Patents
Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU211693A9 HU211693A9 HU9500268P HU9500268P HU211693A9 HU 211693 A9 HU211693 A9 HU 211693A9 HU 9500268 P HU9500268 P HU 9500268P HU 9500268 P HU9500268 P HU 9500268P HU 211693 A9 HU211693 A9 HU 211693A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- STVGZMDXLCKKHX-UHFFFAOYSA-N 5h-1,2-benzodiazepine Chemical class C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 STVGZMDXLCKKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical class C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NZKYZDCTLPYISK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)CO)C=C1OC NZKYZDCTLPYISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVNWQERDYUZCIN-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepin-4-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(CO)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 FVNWQERDYUZCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950002157 girisopam Drugs 0.000 description 12
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLBAFAUTLKTVFY-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(3-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-2-oxopropyl] acetate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CC(=O)COC(C)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XLBAFAUTLKTVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000874159 Mus musculus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000874172 Rattus norvegicus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101100294206 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) fta4 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YBNGSZJJWCPVPC-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isochromen-3-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(CO)OC1C1=CC=CC(Cl)=C1 YBNGSZJJWCPVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXXRCCLOJMDOI-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isochromen-3-yl]methyl acetate Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(COC(C)=O)OC1C1=CC=CC(Cl)=C1 SLXXRCCLOJMDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-N sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3-klór-benzaldehiddel reagáltatunk, az így kapott (III) képletű új izokromán-származékot
A találmány egy új 5H-2,3-benzodiazepin-származékra, savaddíciós sóira, azokat tartalmazó gyógyászai készítményekre és mindezek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány az említett 5H-2,3-benzodiazepin-származék betegségek kezelésére történő felhasználására is kiterjed.
A találmány célja olyan új és gyógyászatilag hatékony 5H-2,3-benzodiazepin-származékok előállítása, amelyeknek központi idegrendszeri hatása nem csupán a Grandaxinét múlja felül, hanem legalább olyan erős, mint a girisopamé, ugyanakkor terápiás indexük annál is kedvezőbb. AGrandaxin [tofisopam, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin] mind ez ideig az egyetlen kereskedelmi forgalomban lévő anixolitikum (3 736 315 sz. USA-beli szabadalmi leírás), a girisopam [l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin] egy újabb grandaxin-analogon, amely a Grandaxinnál ötször hatásosabb és klinikai kipróbálás alatt áll (4 322 346 sz. USA-beli szabadalmi leírás).
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyület
és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói kielégítik a fenti követelményeket, mivel anxiolitikus, antiagreszszív és antidepresszáns hatásuk erőssége a girisopaméhoz hasonló, és nem tanúsítanak sem izomrelaxáns, sem pedig görcsgátló hatást, akut toxicitásuk azonban kedvezőbb.
A fenti jellemzők alapján az (I) általános képletű vegyület kiváló pszichotróp molekulának tekinthető.
A találmány tehát egy új, (I) képletű 5-H-2.3-benzodiazepin-származékra, nevezetesen az 1 -(3-klór-fenil)-4-hidroxi-metil-7.8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiaz epinre vonatkozik. Az említett vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletű új 5H-2,3-benzodiazepin-származék és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, amely szerint aj) (III) képletű dl-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-l,2diolt
egy 1-5 szénatomos alifás karbonsavval vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, a kapott acilezett izokromán-származékokat krómsavval oxidáljuk, a kapott (IV) általános képletű új 1,5-diketon-származékot
- ahol R 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel közvetlenül vagy a megfelelő benzopirilium-só képzése után hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2) a (III) képletű új izokromán-származékot egy 1-5 szénatomot tartalmazó karbonsavval vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, a kapott izokromán-származékot krómsavval oxidáljuk, az így kapott (IV) általános képletű új 1,5-diketon-származékot - a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - közvetlenül vagy a megfelelő benzopirilium-só képzése után hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és kívánt eseben a kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy a3) valamely (IV) általános képletű új 1,5-diketonszármazékot - a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - közvetlenül vagy a megfelelő benzopirilium-só képzése után hidrazin-hidráttal reagáltatunk. és kívánt esetben a kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti a,) eljárásváltozat egy előnyös megvalósítási módja szerint az ismert, (II) képletű dl-3-(3.4-dimetoxi-fenil)-propán-l,2-diolt használjuk kiindulási anyagként, amit 3-klór-benzaldehiddel reagáltatunk benzolban, vízzel hígított tömény sósav katalizátor jelenlétében. A kapott (III) képletű új izokromán-származékot egy 1-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavval, vagy annak reaktív származékával (savklorid, savanhidrid) végrehajtott acilezéssel védjük meg. Különösen előnyös
HU 211 693 A9 az acilezést forró ecetsavanhidridel végezni. A védett izokromán-származékot krómsavval végrehajtott oxidációval alakítjuk a (IV) általános képletű, új
1.5- diketon-származékká. Az említett oxidációt előnyösen Jones-reagenssel, analóg módon hajtjuk végre [Bér. Deut. Chem. Ges., 75, 891 (1952); J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim. Acad., Sci. Hung. 2, 231 (1952), 41, 451 (1964); 194 529 lsz. magyar szabadalmi leírás]. Végül a kapott (IV) általános képletű új, 1,5-diketon-származékot 3-7 mólekvivalens 98-100 tömeg%-os hidrazin-hidráttal reagáltatjuk 99,5%-os etanolban, szobahőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott (I) képletű bázist önmagában ismert módon valamely savaddíciós sójává alakítjuk.
A találmány szerinti a3) eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint mindenben a fentiek szerint járunk el, kivéve, hogy az új, (IV) általános képletű
1.5- diketon-származékot először önmagában ismert módon a megfelelő 2-benzopirilium-sóvá alakítjuk, és azután reagáltatjuk hidrazin-hidráttal. Ilyen típusú reakciókat ismertetnek az 1 202 579 és a 2 034 706 lsz. nagy-britanniai szabadalmi leírások.
A találmány szerinti eljárás további kiviteli alakjait azok a reakciók képezik, amelyek során a (III) képletű új izokromán-származékból vagy a (TV) általános képletű új 1,5-diketon-származékokból indulunk ki [az a2) és a3) eljárás-változatok szerinti reakciók]. Ezeket a reakciókat előnyösen az a,) eljárás kapcsán leírtak szerint hajtjuk végre.
Az aj) eljárás-változathoz kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyület [dl-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-l,2-diol] és annak előállítási eljárása az irodalomból ismert [J. Am. Chem. Soc. 75, 4291 (1953); Canad. J. Chem. 33, 102 (1955); J. Chem. Soc. 4252 (1956)].
A a2) és a3) eljárás-változatok kiindulási vegyületei újak és a kiviteli példákban leírtak szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületet bázis formájában kapjuk. Savaddíciós sói előnyösen úgy állíthatók elő, hogy a bázist egy megfelelő oldószerben (mint pl. metanol, izopropanol vagy dietil-éter) feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő savat vagy annak inért oldószerben készült oldatát. A sókat közvetlen szűréssel vagy adott esetben az oldószer ledesztillálása útján különíthetjük el.
Amint azt már említettük, az új (I) képletű 5H2,3-benzodiazepin-származék igen számottevő központi idegrendszeri hatást tanúsít, toxicitási értékei ugyanakkor nagyon kedvezőek. A legfontosabb farmakológiai kísérletek eredményeit az alábbiakban mutatjuk be:
Magatartásvizsgálat egéren
Az (I) képletű vegyület és a referens-vegyület (girisopam) hatását Irwin módszere szerint vizsgáljuk [Psychopharmacol. 13, 222 (1968)]. Az adatokat az 1. táblázat tartalmazza.
1. Táblázat
| Vegyület | Dózis mg/kg | 60 | 120 | 180 |
| perc elteltével | ||||
| (I) képletű vegyület | 100 i.p. | sma! | smaí | smaí |
| 200 p.o. | smaJ, | smaX | smaí | |
| Girisopam referens | 100 i.p. | sma4< | smaí | smaJ, |
| 200 p.o. | sma4- | smaí | smaí |
SMA = spontán motoros aktivitás
A fenti kísérlet adatai szerint az (I) képletű vegyület a referenssel azonos mértékben csökkentette az egerek spontán motoros aktivitását.
Narkózis-potencírozó hatás vizsgálata egéren
A narkózisidő megnyúlását 50 mg/kg i.v. dózisú hexobarbital-Na-mal kezelt kontroli-csoport alvásidejéhez viszonyítva számoltuk ki. A tesztvegyületet a kezelés után 30 perccel adtuk be. Az adatokat a II. táblázatban foglaltuk össze.
//. Táblázat
| Vegyület | Dózis mg/kg p.o. | Nyújtás % |
| (I) képletű vegyület | 50 | 444 |
| 25 | 232 | |
| 12,5 | 145 | |
| Girisopam | 50 | 392 |
| 25 | 305 |
A fenti táblázat adataiból láthtó, hogy az (I) képletű vegyület hatékonysága 25 mg/kg és 50 mg/kg orális dózisokban gyakorlatilag eléri, vagy akár meg is haladja a referens-vegyület (girisopam) hatékonyságát.
Antiagresszív hatás vizsgálata egéren
Az antiagresszív hatás vizsgálatát Tedeschi és munkatársai módszerével (az ú.n. „fighting behaviour” teszttel [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959)] végeztük. A kapott eredményeket a III. táblázatban szemléltetjük.
III. Táblázat
| Vegyület | ED50 | Biztonsági határ |
| (I) képletű vegyület | 13,8 | (9,7-20,0) |
| Girisopam | 16,0 | (12,4-20,6) |
AIII. táblázat adataiból megállapítható, hogy ezen a teszten az (I) képletű vegyület hatáserőssége azonos a referens vegyületével (girisopam), vagy azt némileg felül is múlja.
Anxiolitikus hatás vizsgálata patkányon
Az anxiolitikus hatást a Vogel-féle „lick-conflict” teszt [Psychopharmacol. 21, 1 (1971)] alapján mértük. Előkezelési idő: 30 perc. Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.
HU 211 693 A9
ÍV. Táblázat
| Vegyület | Dózis mg/kg i.p. | Tolerált sokkok száma | Szignifikan- cia |
| Vehikulum | - | 5,7+0,6 | |
| (I) képletű vegyület | 50 | 13,8±3,7 | p <0,05 |
| Vehikulum | - | 5,l±0,9 | |
| Girisopam | 50 | 19,0+2,3 | p <0,01 |
A fenti vizsgálatok szerint az (I) képletű vegyület és a referens molekula azonos dózisban növelte meg szignifikánsan a tolerált sokkok számát.
Akut toxicitás
A vizsgálatokat 20-22 g súlyú, CFLP törzsből származó hím egereken és CFY törzsből származó hím patkányokon végeztük. A teszt-vegyületek egyszeri beadása után 14 napig figyeltük az állatokat. Az LD50 értékeket Lichtfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)] határoztuk meg. A vegyületeket 2-5 % Tween 80-nal szuszpendáltuk. Az állatokat 0,1 ml/10 g (egér) és 0,5 ml/100 g (patkány) volumenben kezeltük.
Az adatokat az V. táblázatban foglaljuk össze.
V. Táblázat
| Vegyület | Állatfaj | Kezelési mód | LD50 mg/kg | Biztonsági határ |
| (I) képletű vegyület | egér | i.p. | 1309 | (1074- 1595 |
| egér | p.o. | >2000 | ||
| patkány | i.p. | >1500 | ||
| Girisopam | egér | i.p. | 330 | (289-379) |
| egér | p.o. | 1250 | (1106- 1412) | |
| patkány | i.p. | 670 | (567-791) |
A fenti táblázatból kitűnik, hogy az (I) képletű vegyület akut toxicitása mindkét állatfajon jelentősen kedvezőbb, mint a referens vegyületé.
Összefoglalva megállapítható, hogy az állatkísérletes vizsgálatok szerint az (I) képletű új 5H-2,3-benzodiazepin-származék hatásspektruma és hatáserőssége eléri a referens-vegyületét (girisopam). A terápiás indexet tekintve azonban az új származék előnyösebb, mint a referens vegyület, következésképpen mind az (I) képletű bázis, mind annak gyógyásztilag alkalmas savaddíciós sói alkalmasak lehetnek központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére.
A találmány tárgyát továbbá olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák megfelelő inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módszerekkel lehet előállítani a hatóanyag és megfelelő inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyag összekeverése és a keverék galenikus formára hozatala útján.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, szilárd vagy lágy zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (pl. injekció-oldat) vagy rektális (pl. kúp) alkalmazás céljára szolgálhatnak.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és szilárd zselatin kapszulák előállításához hordozóanyagként pl. laktóz, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, talkum, magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, kalcium-karbonát, sztearinsav vagy sói, stb. alkalmazhatók. A lágy zselatin kapszulák előállításához felhasznált hordozóanyagok pl. növényi olajok, zsírok, viaszok vagy megfelelő konzisztenciájú poliolok lehetnek. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. víz, poliolok (polietilén-glikol), szacharóz vagy glukóz használható. Az injekció-oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerolt vagy növényi olajokat tartalmaznak. A kúpokat pl. olajok, viaszok, zsírok vagy megfelelő konzisztenciájú poliolok felhasználásával lehet előállítani.
A gyógyszerformák tartalmazhatnak továbbá a gyógyszergyártásban általában alkalmazott segédanyagokat, pl. nedvesítő-, édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, stb.
Az (I) képletű vegyületek napi dózisa tág határok között változhat és több tényezőtől függ, pl. a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától stb. Az orális dózis általában
1-1000 mg/nap, előnyösen 100-300 mg/nap. Hangsúlyozni kell, hogy ezek a dózisértékek csupán tájékoztató jellegűek, és az alkalmazott dózist mindig a kezelést végző orvos határozza meg.
A találmány tárgya továbbá az (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmas sóinak felhasználása főképpen központi idegrendszeri hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány további tárgyát egy anxiolitikus, antiagresszív és/vagy antidepresszáns kezelési eljárás képezi, amely abból áll, hogy a betegnek az (I) képletű vegyületnek vagy valamely gyógyászatilag alkalmas sójának hatékony mennyiségét adjuk be.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk.
/. példa l-(3-Klór-fenil)-4-hidroximetil-7,8-dimetoxi-5H2,3-benzodiazepin (I)
6,7 g (17,3 mmól) 2-(3-acetoxi-acetonil)-3’-klór4,5-dimetoxi-benzofenont [(IV), R = CH3] 70 ml 99,5%-os etanolban szuszpendálunk, majd keverés közben 5,2 1 (104 mmól) 100%-os hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, aktív szénnel derítjük, szűrjük és a szűrlethez 82 ml desztillált vizet adunk. Ezután a világossárga oldathoz jeges-vizes hűtés közben 4 ml
HU 211 693 A9 jégecetet csepegtetünk. Kaparásra kristálykiválás indul meg. A szuszpenziót másnapig 1-5 °C-on tartjuk, szűrjük, ötször 5 ml jéghideg 50%-os etanollal mossuk és a terméket 80-100 ’C-on szárítjuk. így 4,64 g nyersterméket nyerünk. 5
O.p.: 158-160’C (bomlik)
Hozam: 77,8%
Analízis a C18H]7C1N2O3 képlet alapján (mólsúly: 344,807):
Számított: C% 62,70 H% 4,97 N%8,12 10
Talált: C% 62,77 H% 4,99 N% 8,00
A nyerstermék hatóanyagtartalma legalább 97%-os.
E tennék 99,5%-os etanolból való átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton (adszorbens: 0,063-0,2 mm-es Kieselgel 60, az eluens etilacetát-benzol 4:1) to- 15 vább tisztítható. A tisztított (I) képletű bázis bomláspontja 59-161 ’C. A vegyület hidroklorid-sója 193-195 ’Con, metánszulfonát-sója 186 °C-tól kezdődően bomlik.
A példa kiindulási anyagául szolgáló új 2-(3-acetoxi-acetonil)-3’-klór-4,5-dimetoxi-benzofenont az 20 alábbi módon állíthatjuk elő:
/. lépés
-(3-klór-fenil)-3-hidroximetil-6,7-dimetoxi-izokromán (111) 25
15,64 g (73,6 mmól) dl-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-l,2-diolt (II) oldunk 200 ml benzolban, hozzámérünk 8,03 ml (73,6 mmól) 3-klór-benzaldehidet és 4,6 ml (56 mmól) cc. sósavat, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az 30 oldatot vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 200 ml 99,5%-os etanolban oldjuk, forrón derítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A fenti módon eljárva 23,19 g (94%) nyersterméket nyerünk olaj formájában, amely a további munkához megfelelő 35 minőségű (legalább 95%-os tisztaságú).
2. lépés
2-( 3-acetoxi-acetonil)-3 '-klór-4,5-dimetoxi-benzofenon/(lV),R= CHj/ 40
23,19 g (69,2 mmól) l-(3-klór-fenil)-3-hidroximetil-6,7-dimetoxi-izokrománt feloldunk 100 ml ecetsavanhidridben. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtés közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradék mézgáról még háromszor 50 ml 45 99,5%-os etanolt desztillálunk le vákuumban. Ily módon 24,8 g nyers l-(3-klór-fenil)-3-acetoxi-metil-6,7dimetoxi-izokrománt kapunk. Hozam: 95%.
A fenti acetilezett nyerstermékből 24,0 g-ot (63,6 mmól) 240 ml acetonban oldunk, majd 10-15 ’C-on tart- 50 va a belső hőmérsékletet keverés közben 30 perc alatt becsepegtetünk 47,6 ml (127 mmól krómsavat tartalmazó) Jones-reagenst, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül tovább kevertetjük. Ebből 800 ml desztillált vízzel való hígítást követően kristályos kiválás indui meg. A reakció- 55 elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, kivált kristályokat másnap szűrjük, háromszor 100 ml jéghideg desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. így 20,43 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 98-102 ’C (90 °C-tól zsugorodik). A nyersterméket 80 ml 99,5%-os etanolból átkristá- 60 lyosítjuk. A fentiek szerint eljárva 12,0 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 48,7%.
O.p.: 104-105 ’C.
2. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása mg l-(3-klór-fenil)-4-hidroximetil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó és az alábbi öszszetételű tablettákat vagy osztott tablettákat készítünk a gyógyszeripar szokásos módszereivel.
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 50 mg
Burgonyakeményítő 106 mg
Laktóz 300 mg
Polivinil-pirrolidon 12 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Talkum 30 Π12
3. példa
Gyógyszerkészítmény mg l-(3-klór-fenil)-4-hidroximetil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó tablettákat vagy drazsékat készítünk a szokásos módon, az alábbi összetétellel:
Komponens
Hatóanyag
Burgonyakeményítő
Laktóz
Polivinil-pirrolidon
Mg-sztearát
Talkum
Mennyiség mg/tabletta 25 mg 43 mg 160 mg 6 mg mg 30 ms
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű l-(3-klór-fenil)-4-hidroximetil7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 2. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) (II) képletű dl-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-l,2dioltHU 211 693 A9
- 3-klór-benzaldehiddel reagáltatunk, az így kapott (III) képletű új izokromán-származékot egy 1-5 szénatomos alifás karbonsavval vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, a kapott acilezett izokromán-származékot krómsavval oxidáljuk, a kapott (IV) általános képletű új 1,5-diketon-származékot közvetlenül vagy a megfelelő benzopirilium-só képzése után hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy a;) a (III) képletű új izokromán-származékot egy 1-5 szénatomot tartalmazó karbonsavval vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, a kapott izokromán-származékot krómsavval oxidáljuk, az így kapott (IV) általános képletű új 1,5-diketon-származékot - a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - közvetlenül vagy a megfelelő benzopirilium-só képzése után hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy a3) valamely (IV) általános képletű új 1,5-diketonszármazékot - a képletben R 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - közvetlenül vagy a megfelelő benzopirilium-só képzése után hidrazin-hidráttal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) képletű bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű izokromán-származékot ecetsavanhidriddel acilezzük.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt Jones reagenssel hajtjuk végre.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű diketont, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 mólekvivalens mennyiségű, 98-100%-os hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza megfelelő inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve.
- 7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját megfelelő inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük.
- 8. Az (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójának felhasználása főképpen központi idegendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500268P HU211693A9 (hu) | 1990-10-17 | 1995-06-20 | Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906469A HU207055B (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU9500268P HU211693A9 (hu) | 1990-10-17 | 1995-06-20 | Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211693A9 true HU211693A9 (hu) | 1995-12-28 |
Family
ID=26317878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500268P HU211693A9 (hu) | 1990-10-17 | 1995-06-20 | Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211693A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-20 HU HU9500268P patent/HU211693A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| FR2561244A1 (fr) | Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| EP0000220B1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| AU648111B2 (en) | A new 5H-benzodiazepine derivative, pharmaceutical compositions containing same and process for preparing them | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US3655737A (en) | 1-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)-propylamine (-2) and the salts thereof | |
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| US4598093A (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
| US3312733A (en) | Optically active naphthylethanolamines and the salts thereof | |
| JPH0441149B2 (hu) | ||
| JPH03246282A (ja) | トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法 | |
| HU211693A9 (hu) | Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| JPH0784439B2 (ja) | ヒドロキシアルコキシ―４―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤 | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| KR850001038B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
| US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives | |
| US4980352A (en) | Gem-dimethyl substituted bicyclic compounds useful as eukalemic diuretics | |
| HU188170B (en) | Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives | |
| CH661272A5 (fr) | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant. |