KR20090130319A - 스피로인돌리논 유도체 - Google Patents

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KR20090130319A
KR20090130319A KR1020097024251A KR20097024251A KR20090130319A KR 20090130319 A KR20090130319 A KR 20090130319A KR 1020097024251 A KR1020097024251 A KR 1020097024251A KR 20097024251 A KR20097024251 A KR 20097024251A KR 20090130319 A KR20090130319 A KR 20090130319A
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진-준 리우
주밍 장
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

하기 식(I)의 스피로인돌리논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112009071468751-PCT00104
[식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R 은 본원에 기술된 바와 같음].
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히는 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다.
세포 증식성 장애, 종양 치료, MDM2-p53 상호작용, 스피로인돌리논 유도체

Description

스피로인돌리논 유도체 {SPIROINDOLINONE DERIVATIVES}
단백질 p53 은 암의 발달에 대항하는 보호에 있어서 주요한 역할을 수행하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포를 그 상태로 보호하고, 성장 정지의 유도 또는 세포자멸사(apoptosis)에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 예방한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기의 조절 및 세포자멸사에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서, MDM2 에 의해 엄격하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프(feedback control loop)를 형성한다. MDM2 는 p53 과 결합하여, p53-조절 유전자를 전이활성화하는 이의 능력을 억제할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴-의존 분해를 중재한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화하여, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는 MDM2 및 p53 모두가 통상적인 증식성 세포에서 낮은 수준으로 유지되는 것을 보증한다. MDM2 는 또한 세포 주기 조절에서 주요한 역할을 수행하는, E2F 를 위한 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F)의 비는 수많은 암에서 조절이 곤란해진다. 예를 들어, 종종 p16INK4/p19ARF 위치에서 발생하는 분자 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향 을 주는 것으로 제시되어 왔다. 종양 세포에서 야생형(wild-type) p53 을 이용한 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사를 야기해야 한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 제제로서 또는 광범위한 기타 항종양 치료법과의 조합으로 암 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 전략의 실행 가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 상이한 거대분자 방식의 사용에 의해 제시되어 왔다 (예컨대 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드). MDM2 는 또한 p53 으로서 보존된 결합 부위를 통해 E2F 와 결합하고, MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 줄 수 있다고 제안되는, 시클린 A 의 E2F-의존 전사를 활성화한다.
MDM2 길항제로서의 일련의 스피로인돌리논은 이미 [J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130]에 개시되어 있다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 스피로인돌리논 유도체를 제공한다. 무세포 및 세포기반 검정에서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 억제하는 것으로 제시된다. 세포기반 검정에서, 상기 화합물은 메카니즘적인 활성을 입증한다. 암 세포와 야생형 p53 와의 인큐베이션은 p53 단백질의 축적, p53-조절 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 기에서의 세포 주기 정지를 야기하고, 그 결과 시험관 내 야생형 p53 세포에 대항하여 강력한 항증식성 활성을 유도한다. 이와는 대조적으로, 상기 활성은 유사한 화합물 농도에서, 암 세포와 돌연변이 p53 에서는 관찰되지 않는다. 따라서, MDM2 길항제의 활성은 이의 작용의 메카니즘과 관련이 있을 것이다. 이러한 화합물은 강력하고 선택적인 항암제가 될 수 있다.
본 발명은 하기 식의 스피로인돌리논 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112009071468751-PCT00001
[식 중,
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1 및 R2 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고,
R3 및 R4 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고,
R 은 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨].
바람직한 것은 식 II 로서 제시되는, 입체화학적 구조를 갖는 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다:
Figure 112009071468751-PCT00002
[식 중,
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 및 비닐이고,
R1 은 수소이고,
R3 은 수소이고,
R2/R4 는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R 은 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬임].
보다 바람직한 것은 하기와 같은, 식 II 의 화합물이다:
X 는 염소 또는 브롬이고,
R1 은 수소이고,
R3 은 수소이고,
R4 는 치환 페닐 또는 상기 치환 페닐을 가진 치환 헤테로아릴 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 헤테로아릴이고:
Figure 112009071468751-PCT00003
,
R2 는 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R 은 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬임.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 구현예에서는, 하기와 같은, 식 I 또는 II 에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다:
X 는 -Cl 이고;
R1 및 R3 은 수소이고;
R4 는 3-클로로-페닐이고;
R2 는 -페닐 (이는 비치환 또는 할로겐, -OH, -C2 -6 알키닐, -O-C2 -8 알케닐, 또는 -C1 -8 알킬 및 -O-C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 한번 또는 두번 치환되고, 이때 C1 -8 알킬은 비치환 또는 -OH 로 한번 또는 두번 치환될 수 있음), 또는
-C2 -8 알케닐이고;
R 은 수소, 또는
C1 -8 알킬 (이는 비치환 또는
-N-(C1 -8 알킬)2,
-O-C1 -8 알킬,
-O-C(O)-C1 -8 알킬,
-OH,
-NH-C(O)-C1 -8 알킬,
-C(O)-OH,
-C(O)-NH-C1 -8 알킬 (이때 알킬기는 비치환 또는 -OH 로 한번 또는 두번 치환됨),
-C(O)-NH-C3 -6 시클로알킬,
-C(O)-NH2,
-C(O)-NH-피페리디닐 (이때 피페리디닐은 비치환 또는 -S(O)2-CH3 로 치환됨)로 치환됨)임.
가장 바람직한 것은 하기 식의 화합물들이다:
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐- 2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'S, 3R, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-에티닐-2-히드록시-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-요오도-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 및
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-에티닐-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온.
본 명세서에서, 다양한 치환기로 표시된 기 (R 값)는 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예컨대 벤조디옥실기를 형성), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 임의 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-5 개 또는, 바람직하게는, 1-3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 환을 위한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기의 양쪽 말단이 모두 동일한 부분에 연결되는 경우, 시클릭 구조가 형성될 수 있고, 이는 상기 부분의 2 개의 수소가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기의 2 개의 말단으로 대체되어, 시클릭 구조, 예컨대, 테트랄린, 마크로사이클 또는 스피로 화합물이 형성된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 약 20 인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8, 특정 구현예에서는 탄소수 1 내지 4 인 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "시클로알킬" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 이고, 어느 환이든 포화된, 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다. 시클로알킬의 예로는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄, 비시클로노난, 예컨대 [4.3.0]비시클로노난, 및 비시클로데칸, 예컨대 [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린)을 포함하는 비시클로알킬, 또는 스피로 화합물이 포함된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알케닐" 은 1 개의 이중 결합을 함유하고, 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6 인 불포화 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기" 의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
용어 "시클로알케닐" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 이의 하나 이상의 환이 부분적으로 불포화된, 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다.
시클로알케닐의 예로는, 비제한적으로, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알키닐" 은 1 개의 삼중 결합을 함유하고, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 불포화 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소기를 의미한다. "알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
상기 정의에서 사용된 바, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴" 은 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 톨릴, 및 자일릴이 포함된다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 환을 함유하는 방향족 헤테로시클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 비제한적으로, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴이 비시클릭인 경우, 이는 하나의 환은 아릴일 수 있는 반면, 다른 하나는 헤테로아릴이고, 둘 모두는 치환 또는 비치환된다고 이해되어야 한다.
"헤테로사이클" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원, 모노- 또는 비시클릭, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등이 포함된다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 부착된 임의의 상기 저급 알킬기를 지칭한다. 통상적인 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 포함된다. 나아가 알콕시의 의미에는 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환 알콕시 측쇄, 예컨대, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등은 대상체에게 투여되는 특별한 화합물이 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비-독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적 유효성 및 본 발명의 화합물의 특성을 유지하고, 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 표본적인 산-부가 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래한 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 유래한 것들이 포함된다. 표본적인 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 수산화암모늄, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸수산화암모늄으로부터 유래한 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡수성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예컨대, [Ansel 외, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457]를 참조한다.
식 I 또는 II 의 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖기 때문에, 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대, 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예컨대, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한 약제로서 사용되는 식 I 또는 II 의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 암, 더욱 특히는 고형 종양 및 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료에서 약제로서 사용되는 식 I 또는 II 에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업계의 기술에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양화될 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정한 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 포함하는, 각각의 특별한 경우에 있어서의 개별적인 요구량에 따라 조정될 것이다. 지시되는 경우, 상한이 초과될 수 있지만, 일반적으로는, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1일 투여량이 적당할 것이다. 상기 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여를 위해, 이는 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물에는 경구, 비강, 국소적 (구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여를 위해 적합한 것들이 포함된다. 상기 제형물은 용이하게는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트, 및 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생성하는 식 I 또는 II 의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로는, 상기 양은 100 % 중에서, 활성 성분이 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 범위일 것이다.
상기 제형물 또는 조성물의 제조 방법에는 본 발명의 화합물을 담체 및, 임의로는, 하나 이상의 보조 성분과 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로는, 상기 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 철저하게 조합한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카세제, 샤세(sachet), 환약, 정제, 로젠지 (향미 기제, 통상적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말, 과립, 또는 용액 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 패스틸(pastille) (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강세정제 등의 형태일 수 있고, 이들은 각각 활성 성분으로서 선결된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"유효량" 은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"IC50" 은 측정되는 특정한 활성의 50% 를 억제하는데 요구되는 특별한 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은, 특히, 이후에 기술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 통상적으로 에스테르화된 식 I 또는 II 의 화합물을 지칭하고, 이때 에스테르는 생물학적 유효성 및 식 I 의 화합물의 특성을 유지하고, 생체 내 (유기체 내)에서 해당 활성 카르복실산 또는 알코올로 각각 절단된다.
식 I 또는 II 의 본 발명의 화합물은 하기 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 식 I-II 의 화합물이 일반적인 합성 경로에서의 시약 또는 제제의 대체에 의해 제조될 수 있다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 이의 없이 명백할 것이다. 출발 물질은 시판되거나 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 확립된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다. 카이랄 크로마토그래피에 의한 정제를 사용하여, 식 II 의 화합물이 광학적으로 순수한 또는 강화된 거울상체로서 수득될 수 있다.
Figure 112009071468751-PCT00004
일반적으로는, 적절하게 선택된 알데히드 I 을 원-팟(one-pot), 다단계 방식으로, 리튬 헥사메틸디실라지드, 클로로트리알킬실란 및 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 2-아자-1,3-부타디엔 II (반응식 I)를 생성하고, 미정제 생성물로서 사용할 수 있다. Ghosez, L. 등은 아자 Diels-Alder 반응을 사용하여 헤테로사이클을 형성하는, 2-아자-1,3-부타디엔의 제조를 보고하였다 (참고문헌: [Tetrahedron 1995, 11021; J. Am . Chem . Soc. 1999, 2617]; 및 여기에 참조된 문헌). 상기 적절하게 선택된 알데히드 I 은 시판되거나 다수의 확립된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112009071468751-PCT00005
옥신돌 III 을 염기 존재 하에서, 가열 조건 하에서, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, o-자일렌 중에서, 적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤과 반응시켜, 중간체 IV 를 수득할 수 있다. 통상적으로 사용되는 염기는 피롤리딘 또는 피페리딘이다. 그 후, 중간체 IV 를 톨루엔 또는 o-자일렌 중에서, 110 ℃ 내지 160 ℃ 로의 가열 및 무수 조건 하에서, 2-아자-1,3-부타디엔 II 와 반응시켜, 기타 부(minor) 입체이성질체와 함께 나타낸 바로서, 주 생성물로서 스피로인돌리논 V 및 V' 의 라세미 혼합물을 수득할 수 있다. 출발 물질인 6-치환 옥신돌 III 은 시판되거나 문헌 방법, 예를 들어, [Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679 - 7682]에 따라 제조된다 (반응식 2).
Figure 112009071468751-PCT00006
중간체 IV 를 보호화하여 중간체 VI 을 수득할 수 있다. 보호기를 에틸 클로로포르메이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트, SEM-Cl, 벤질 브로마이드, 및 염기, 예컨대 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, NaH, 또는 LiH 를 사용하여, 확립된 문헌 절차에 따라 부착시킬 수 있다. 보호기 형성 및 이의 탈보호의 예는 [Greene, T.W. 외, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc.]에 기술 및 포괄적으로 평론되어있다. 유사한 방식으로는, 중간체 VI 을 톨루엔 또는 o-자일렌 중에서, 110 ℃ 내지 160 ℃ 로의 가열 및 무수 조건 하에서, 반응식 1 에서 제조된, 선택된 2-아자-부타디엔 II 과 반응 시켜, 다른 부 입체이성질체와 함께인 2 가지 거울상체의 라세미 혼합물로서, 주 생성물로서 중간체 VII 및 VII' 를 형성할 수 있다 (반응식 3). V 및 V' 또는 VII 및 VII' 의 라세미 혼합물을 카이랄 수퍼 플루이드 크로마토그래피(Super Fluid Chromatography (SFC)) 또는 카이랄 HPLC 또는 카이랄 컬럼 크로마토그래피 분리에 의해 2 가지의 카이랄 거울상체로 손쉽게 분해하여, 2 가지 카이랄 거울상체를 수득할 수 있다.
V 를 제어된 조건 하에서, 선택적으로 보호하여 VII 을 수득할 수 있다. 상기의 경우, 본원에서 유용한 보호기 Pg 는 에틸 카르바메이트, 또는 tert-부틸 카르바메이트 (BOC)일 수 있다 (반응식 4). 상기 보호기를 반응식 3 에서의 IV 에서 VI 로의 변형과 유사하게, 디클로로메탄 중에서, 실온 또는 저온에서, 에틸 클로로포르메이트, 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트, 및 염기, 예컨대 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP)을 사용하여 부착시킬 수 있다.
Figure 112009071468751-PCT00007
트리아지논 XII 의 합성은 반응식 5 에 기술되어 있다. 유기 염기 또는 무기 염기, 예컨대 Cs2CO3, LiH 또는 NaH, 및 시판되는 시약 알킬 브로모아세테이트 (BrCH2COOR', R = Me, Et, tBu)를 사용하여, N-알킬레이트 중간체 VIII 를 VII 로부터 우수한 수율로 제조할 수 있다.
락탐 카르보닐을 톨루엔 중에서, 가열 조건 하에서, 로손(Lawesson) 시약을 사용하여, 티오카르보닐로 선택적으로 전환하는 다음 반응을 수행하여, 중간체 IX 를 높은 수율로 수득한다. IX 를 봉합된 튜브 내, 메탄올 중에서, 가열 조건 하에서, 히드라진 모노히드레이트 또는 무수 히드라진으로 처리하여, 중간체 X 를 수득한다. 알킬화제 R-L 및 염기, 예컨대 LiH 또는 NaH 를 사용하여, X 를 중간체 XI 로 전환할 수 있다. R 은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 치환 저급 시클로알킬기이다. L 은 우수한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTf, OTs, 등이다. VII 에서 XI 로의 상기 변형에서, 유용한 Pg 기는 트리메틸실록시에톡시메틸 (SEM)이다. 트리메틸실록시에톡시메틸 (SEM) 기를 2-단계 방식의 탈보호 반응에 의해 제거하여, 식 II 의 화합물 XII 를 형성할 수 있다: 1) 실온에서, 디클로로메탄 중에서, 트리플루오로아세트산; 2) 가열 조건 하에서 (100 ℃), 메탄올 중에서, 후니그(Hunig) 염기 (iPr2NEt).
Figure 112009071468751-PCT00008
R2 가 에티닐, 1-프로피닐로 치환된 페닐기로부터 선택되는 경우, 대안적인 합성 방법을 사용하여, 화합물 XII - b 를 수득할 수 있다. 통상적으로는, 우선 유사체 XII - a 를 해당 요오도- 또는 브로모-치환 페닐 R2 와 함께 반응식 1 - 5 의 방법에 따라 제조하고, 이어서 촉매 팔라듐 매개 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해, XII - b 를 에티닐 또는 기타 치환 알키닐기로 치환된 해당 페닐로서의 R2 와 함께 수득한다 (반응식 6).
Figure 112009071468751-PCT00009
반응식 5 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 식 I 의 XII 및 XII' 의 라세미 혼합물은 출발 물질 VII 을 VII 및 VII' 의 라세미 혼합물로 치환하여 제조할 수 있다. 화합물 XII 및 XII', 중간체 V 및 V', 또는 중간체 VII 및 VII' 는 모두 처음에는 라세미 혼합물로서 생성된다. 상기 반응식에서의 이러한 모든 라세미 혼합물은 또한 반응식 7 의 방법과 유사한 방식으로, 카이랄 거울상체 짝으로 손쉽게 분리될 수 있다.
Figure 112009071468751-PCT00010
하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하는 것으로, 이의 참 범위는 첨부된 청구항에 따른다.
실시예 1a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00011
메탄올 (109 mL) 중의 6-클로로옥신돌 (16.2 g, 92 mmol) (Crescent) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) (Aldrich)의 혼합물에, 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 4 ℃ 까지 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 수득한 침전물을 수집하고, 건조시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌- 2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (수율 25.2 g, 95 %).
실시예 1b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00012
0 ℃ 에서, N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중의 실시예 1a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.3 g, 7.9 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60%) (0.32 g, 7.9 mmol) (Aldrich)를 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.32 g, 7.9 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 얼음물에 부었다. 상기 미정제물질을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:5)로 정제하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 3.0 g, 90%).
실시예 1c
중간체 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112009071468751-PCT00013
질소 하에서, 실온에서, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol) (Aldrich)에, n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol) (Aldrich)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL)을 첨가하고, 이어서 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (1.38 g, 10 mmol) (Platte)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol) (Aldrich)를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 냉각한 얼음 배쓰 상에서, 0 ℃ 까지 낮추었다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민 (1.4 g, 13.6 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (1 g, 13.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서, 빠르게 셀리트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하 였다.
유사한 변형이 [Ghosez, L., Bayard, Ph., Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R., Rivers, M., Frique-Hesbain, A.-M. 및 Wynants, C. Tetrahedron 1995, 11021-11042]에 보고되어 있다.
실시예 1d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)- 2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00014
톨루엔 (50 mL) 중의 실시예 1c 에서 제조한 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액에, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3.0 g, 7.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 봉합된 튜브 내에서, 질소 하에서, 148 ℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 =2:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)- 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 2.1 g, 49%).
실시예 1e
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00015
실온에서, N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중의 실시예 1d 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)- 2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.0 g, 1.67 mmol)의 용액에, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.8 g, 4.1 mmol) 및 탄산세슘 (3.0 g, 9.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 4 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, Na2SO4 상에서 건조시키 고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:4)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 0.58 g, 48.7%).
실시예 1f
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00016
톨루엔 (20 mL) 중의 실시예 1e 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1 g, 1.4 mmol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (1.5 g, 3.75 mmol) (Aldrich)의 혼합물을 120 ℃ 에서 0.5 시간 동 안 가열하였다. 상기 혼합물 실온까지 냉각시킨 후, 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:1)로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 회백색 발포체로서 수득하였다 (수율 1.0 g, 92%).
실시예 1g
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00017
메탄올 (50 ml) 중의 실시예 1f 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1 g, 1.37 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (5 g, ~64 mmol) (Aldrich, 64-65%)의 혼합물을 튜브 내에 봉합하고, 110 ℃ 에서 24 시간 동안 가 열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.3 g, 34%).
실시예 1h
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00018
0 ℃ 에서, N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중의 실시예 1g 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.15 g, 0.23 mmol)의 용액에, LiH (0.2 g, 25 mmol) (Aldrich)를 첨가하고, 이어서 요오도메탄 (0.39 g, 2.74 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, NH4Cl 포화 용액으로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 통합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 수득하였다 (수율 0.15 g, 98%).
실시예 1i
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00019
디클로로메탄 (20 mL) 중의 실시예 1h 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온 )]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.15 g, 0.22 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
상기 잔류물에, 메탄올 (20 mL) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 상기 잔류물 크로마토그래피 (EtOAc:NEt3 = 100:0.1)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 85 mg, 72%).
Figure 112009071468751-PCT00020
실시예 1j
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00021
실시예 1i 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (80 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (34 mg, 42%) (RO5170566-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (33 mg, 41%) (RO5170579-000).
실시예 2
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00022
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1g 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (65 mg, 0.1 mmol)을 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 그 후 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL)과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 47% ).
Figure 112009071468751-PCT00023
실시예 3a
중간체 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112009071468751-PCT00024
실시예 1c 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 에틸아크롤레인 (2.1 g, 22 mmol) (TCI-US)을 출발 물질로서 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.9 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2 g, 27 mmol)와 반응시켜, 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 3b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)- 2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00025
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3 g, 7.1 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 중에서, 실시예 3a 에서 제조한 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (19 g, 96 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로 필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 3.5 g, 90%).
실시예 3c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00026
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3b 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (7 g, 12.8 mmol)을 실온에서, N,N-디메틸-포름아미드 (50 mL) 중에서, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 51 mmol) 및 탄산세슘 (11 g, 34 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 황색 발포체로서 수득하였다 (수율 5.7 g, 67%).
실시예 3d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00027
실시예 1f 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3c 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (4.7 g, 7.1 mmol)을 120 ℃ 에서, 톨루엔 (100 mL) 중에서, 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (6 g, 15 mmol) (Aldrich)와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 3.5 g, 73%).
실시예 3e
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00028
실시예 1g 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3d 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.9 g, 2.8 mmol)을 120 ℃ 에서, 봉합된 튜브 내에서, 메탄올 (50 ml) 중에서, 히드라진 모노히드레이트 (4 g, ~51 mmol) (Aldrich, 64-65%)와 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 1.2 g, 71%).
실시예 3f
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌- 프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00029
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3e 에서 제조한 (100 mg, 0.17 mmol) 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.11 g, 0.18 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중에서, LiH (0.2 g, 25 mmol) (Aldrich) 및 요오도메탄 (3 g, 21 mmol)과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 0.11 g, 99%).
실시예 3g
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트 리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00030
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3f 에서 제조한 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.11 g, 0.18 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이어서 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 61 mg, 70%).
Figure 112009071468751-PCT00031
실시예 3h
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00032
실시예 3g 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (58 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (19 mg, 33%) (RO5174040-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (23 mg, 40%) (RO5174041-000).
실시예 4a
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00033
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3e 에서 제조한 (100 mg, 0.17 mmol) 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.11 g, 0.18 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후, 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (43 mg, 55% ).
Figure 112009071468751-PCT00034
실시예 4b
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00035
실시예 4a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (43 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (21 mg, 50%) (RO5186112-000) 및 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (18 mg, 42%).
실시예 5a
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)- 2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00036
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.12 g, 0.20 mmol)을 100 ℃ 에서, N,N-디메틸-포름아미드 (10 mL) 중에서, LiH (0.3 g, 38 mmol) (Aldrich) 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드 (0.8 g, 5 mmol) (Aldrich)와 3 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 0.12 g, 88%).
실시예 5b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H- 인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00037
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.12 g, 0.18 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이어서 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 57 mg, 57%).
Figure 112009071468751-PCT00038
실시예 6a
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인 돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00039
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.1 g, 0.17 mmol)을 실온에서, N,N-디메틸-포름아미드 (10 mL) 중에서, LiH (0.3 g, 38 mmol) (Aldrich) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (5 g, 36 mmol) (Aldrich)와 10 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 0.1 g, 89%).
실시예 6b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시에틸)-6'-(1-메틸 렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00040
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 6a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.1 g, 0.18 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이어서 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 38 mg, 47%).
Figure 112009071468751-PCT00041
실시예 7a
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)- 6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00042
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.5 g, 0.83 mmol)을 실온에서, N,N-디메틸-포름아미드 (30 mL) 중에서, LiH (0.2 g, 25 mmol) (Aldrich) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (1.2 g, 7 mmol) (Aldrich)와 72 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 0.51 g, 90%).
실시예 7b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00043
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 6a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.51 g, 0.74 mmol)을 실온에서, 디클로로메탄 중에서, 트리플루오로아세트산과 5 시간 동안 반응시키고, 이어서 100 ℃ 에서, 메탄올 중에서, N,N'-디이소프로필에틸아민과 0.5 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.35 g, 85%).
Figure 112009071468751-PCT00044
실시예 8a
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00045
테트라히드로푸란 (25 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중의 실시예 7b 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (0.3 g, 0.54 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 수용액 (1N, 10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 수성 HCl 로 "pH" 7 까지 중화시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 분리하고, MgSO4 상에서 건조, 농축, 및 진공에서 건조시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (0.22 g, 79%).
Figure 112009071468751-PCT00046
실시예 8b
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00047
실시예 8a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (220 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (90 mg, 41%) (RO5184375-000) 및 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아 진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (98 mg, 45%) (RO5174422-000).
실시예 9a
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)- 6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00048
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (50 mg, 0.083 mmol)을 실온에서, N,N-디메틸-포름아미드 (30 mL) 중에서, LiH (0.2 g, 25 mmol) (Aldrich), NaI (0.2 g), 및 N-(2-클로로에틸)아세트아미드 (1 g, 8 mmol) (Alfa)와 72 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로 페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 32 mg, 56%).
실시예 9b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00049
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 9a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (32 mg, 0.047 mmol)을 실온에서, 디클로로메탄 중에서, 트리플루오로아세트산과 1 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 15 mg, 57%).
Figure 112009071468751-PCT00050
실시예 10a
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-tert-부톡시카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00051
실온에서, N,N-디메틸-포름아미드 (50 mL) 중의 실시예 3e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.75 g, 1.25 mmol)의 용액에, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 15 mmol) 및 탄산세슘 (1 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 5 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:2)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-tert-부톡시카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.7 g, 78%).
실시예 10b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00052
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 10a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-tert-부톡시카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.59 g, 0.83 mmol)을 실온에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중에서, 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 18 시간 동안 반응시키고, 이어서 100 ℃ 에서, 메탄올 (10 mL) 중에서, N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL)과 1 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.3 g, 69%).
Figure 112009071468751-PCT00053
실시예 11a
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00054
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중의 실시예 10b 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (1 g, 1.9 mmol)의 용액에, 시아누릭 플루오 라이드 (1 g, 7.3 mmol) (Alfa) 및 피리딘 (2 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 H2O 와 디클로로메탄 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 통합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다 (수율: 0.61 g, 60%).
실시예 11b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00055
봉합된 튜브 내, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 실시예 11a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)- 6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (0.2 g, 0.57 mmol)의 용액에, 2-아미노에탄올 (0.3 g, 4.9 mmol) (Aldrich), N-메틸모르폴린 (0.3 g, 3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (7 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에서, 100 ℃ 에서 30 분 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 1:8)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 92 mg, 28%).
Figure 112009071468751-PCT00056
실시예 11c
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00057
실시예 11b 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (80 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (28 mg, 35%) (RO5185374-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (30 mg, 38%) (RO5185375-000).
실시예 12a
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00058
실시예 11b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 11a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (0.15 g, 0.28 mmol)을 시클로프로필아민 (Aldrich), N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 85 mg, 54%).
Figure 112009071468751-PCT00059
실시예 12b
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00060
실시예 12a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (75 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (27 mg, 36%) (RO5185379-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (23 mg, 31%).
실시예 13a
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00061
실시예 11a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (0.2 g, 0.38 mmol)을 실온에서, 메탄올성 암모니아 용액 (7N, 20 mL) 중에서, 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH=9:1)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 98 mg, 49%).
Figure 112009071468751-PCT00062
실시예 13b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00063
실시예 13a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (90 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (36 mg, 40%) (RO5185390-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (38 mg, 42%) (RO5185391-000).
실시예 14a
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00064
실시예 11b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 11a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (0.2 g, 0.38 mmol)을 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세트산 염 (0.2 g), N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 45 mg, 17%).
Figure 112009071468751-PCT00065
실시예 14b
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히 드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00066
실시예 14a 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (40 mg)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (15 mg, 38%) (RO5185394-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 백색 고체로서 제공하였다 (15 mg, 38%) (RO5185395-000).
실시예 15a
중간체 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112009071468751-PCT00067
실시예 1c 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-메타크롤레인 (2 g, 20 mmol) (Acros)을 출발 물질로서 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2.0 g, 27 mmol)와 반응시켜, 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 15b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00068
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (8 g, 20 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 중에서, 실시예 15a 에서 제조한 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (21 g, 99 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 검으로서 수득하였다 (3.5 g, 33%).
실시예 15c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00069
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15b 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (3 g, 5.64 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 중에서, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 및 탄산세슘과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율: 2.98 g, 79%).
실시예 15d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00070
실시예 1f 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15c 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.6 g, 2.48 mmol)을 120 ℃ 에서, 톨루엔 (100 mL) 중에서, 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (3 g, 7.5 mmol) (Aldrich)와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 1.5 g, 91%).
실시예 15e
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00071
실시예 1g 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15d 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.5 g, 2.27 mmol)을 120 ℃ 에서, 봉합된 튜브 내에서, 메탄올 (20 ml) 중에서, 히드라진 모노히드레이트 (9 g, ~0.1 mol) (Aldrich, 64-65%)와 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.9 g, 68%).
실시예 15f
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00072
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.9 g, 1.54 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 중에서, LiH (Aldrich) 및 요오도메탄과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.9 g, 97%).
실시예 15g
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐- 2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00073
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15f 에서 제조한 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.9 g, 1.5 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이어서 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.6 g, 85%).
Figure 112009071468751-PCT00074
실시예 15h
카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00075
실시예 15g 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (0.6 g)으로부터의 2 가지 거울상체를 카이랄 SFC 에 의해 분리하여, 카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 (0.24 g, 40%) (RO5202217-000) 및 카이랄 (6'S, 3S, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 제공하였다 (0.24 g, 40%) (RO5202218-000).
실시예 16
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00076
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15e 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (24 mg, 0.04 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후, 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 99%).
Figure 112009071468751-PCT00077
실시예 17a
중간체 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00078
실시예 15b 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (420 mg, 1 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에서, 실시예 15a 에서 제조한 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2 g, 10.5 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 검으로서 수득하였다 (170 mg, 32%).
수득한 기타 생성물은 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란: 백색 발포체 (160 mg, 30%)였다.
실시예 17b
중간체 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00079
실시예 15c 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 17a 에서 제조한 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (160 mg, 0.3 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 중에서, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 및 탄산세슘과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율: 110 mg, 56%).
실시예 17c
중간체 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00080
실시예 15d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 17b 에서 제조한 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (110 mg, 0.17 mmol)을 110 ℃ 에서, 톨루엔 중에서, 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (Aldrich)와 반응시켜, 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 70 mg, 62%).
실시예 17d
중간체 라세미 (6'S, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00081
실시예 15e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 17c 에서 제조한 라세미 (2'S, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2-옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (70 mg, 0.11 mmol)을 120 ℃ 에서, 봉합된 튜브 내에서, 메탄올 (2 ml) 중에서, 히드라진 모노히드레이트 (6 g, 2.1 mmol) (Aldrich, 64-65%)와 24 시간 동안 반응시켜, 라세미 (6'S, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 33 mg, 51%).
실시예 17e
라세미 (6'S, 3R, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00082
실시예 16 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 17d 에서 제조한 라세미 (6'S, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (33 mg, 0.056 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후, 100 ℃ 에서, 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'S, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 82% ).
Figure 112009071468751-PCT00083
실시예 18a
중간체 2-알릴옥시-5-요오도-벤즈알데히드의 제조
Figure 112009071468751-PCT00084
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 2-히드록시-5-요오도-벤즈알데히드 (16 g, 64.5 mmol) (Aldrich)의 용액에, K2CO3 (16 g, 115 mmo) 및 알릴 브로마이드 (20 g, 165 mmol) (Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물 및 염수로 세정, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켜, 2-알릴옥시-5-요오도-벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 18 g, 97 %).
실시예 18b
중간체 1-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112009071468751-PCT00085
실시예 1c 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18a 에서 제조한 2-알릴옥시-5-요오도-벤즈알데히드 (19 g, 65 mmol)를 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 대신 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (11 g, 68 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 17 mL, 68 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (7.4 g, 68 mmol), 트리에틸아민 (9.4 g, 92 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (7.2 g, 92 mmol)와 반응시 켜, 1-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 18c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00086
실시예 1d 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (6 g, 15 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중에서, 실시예 18b 에서 제조한 1-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (26 g, 65 mmol)과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (5 g, 44%).
실시예 18d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-1'-[(tert-부톡시카 르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)- 2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00087
실시예 1e 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18c 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (5 g, 6.6 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 중에서, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 및 탄산세슘과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)- 2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율: 2.8 g, 49%).
실시예 18e
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2-디옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00088
실시예 1f 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18d 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (2.8 g, 3.3 mmol)을 120 ℃ 에서, 톨루엔 (50 mL) 중에서, 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (2 g, 5 mmol) (Aldrich)와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2-디옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 1.8 g, 62%).
실시예 18f
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00089
실시예 1g 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18e 에서 제조한 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-2'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2-디옥소-6'-티옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.8 g, 2.0 mmol)을 120 ℃ 에서, 봉합된 튜브 내에서, 메탄올 (20 ml) 중에서, 히드라진 모노히드레이트 (8 g, ~89 mmol) (Aldrich, 64-65%)와 반응시켜, 라세미(6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.73 g, 45%).
실시예 18g
중간체 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112009071468751-PCT00090
실시예 1h 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18f 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.73 g, 0.9 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 중에서, LiH (Aldrich) 및 요오도메탄과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.66 g, 90%).
실시예 18g
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00091
실시예 1i 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18g 에서 제조한 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로-2-옥소 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진-3'-온)]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.41 g, 0.5 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이어서 메탄올 중의 N,N'-디이소프로필에틸아민과 반응시켜, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.31 g, 90%).
Figure 112009071468751-PCT00092
실시예 19
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-에티닐-2-히드록시-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00093
무수 테트라히드로푸란 (14 mL) 중의 실시예 18g 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (20 mg, 0.2 mmol) (Alfa), CuI (39 mg, 0.2 mmol) (Aldrich), 및 트리에틸아민 (21 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 10 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (14 mg, 0.02 mmol) (Strem)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 100 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물 및 염수로 세정, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다.
상기 잔류물에, 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 수성 NaOH (1 N, 2 ml, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물 및 염수로 세정, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-에티닐-2-히드록시-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 21 mg, 38%).
Figure 112009071468751-PCT00094
실시예 20
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-요오도-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00095
실시예 18 g 에서 제조한 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(2-히드록시-5-요오도-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (118 mg, 0.17 mmol)의 용액에, OsO4 (H2O 중의 4%, 0.22 g, 0.03 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (40 mg, 0.34 mmol) (Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH=9:1)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-요오도-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 80 mg, 65%).
Figure 112009071468751-PCT00096
실시예 21
라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-에티닐-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온의 제조
Figure 112009071468751-PCT00097
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 실시예 20 에서 제조한 백색 고체로서의 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-요오도-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액 에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (22 mg, 0.22 mmol) (Alfa), CuI (42 mg, 0.22 mmol) (Aldrich), 및 트리에틸아민 (22 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 10 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (15 mg, 0.02 mmol) (Strem)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물 및 염수로 세정, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다.
상기 잔류물에, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 수성 NaOH (1 N, 1 ml, 10 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 통합하고, 물 및 염수로 세정, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-에티닐-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 51 mg, 64%).
Figure 112009071468751-PCT00098
실시예 22
시험관 내 활성 검정
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 재조합 GST-태그 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩티드와 결합하는, HTRF (균일 시간-분해 형광(homogeneous time-resolved fluorescence)) 검정에 의해 측정하였다 (Lane 외). GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (이의 N-말단 끝이 비오티닐화됨)의 결합을 유로퓸 (Eu)-라벨 항-GST 항체와 스트렙타비딘(streptavidin)-공액 알로피코시아닌(Allophycocyanin) (APC) 사이에서의 FRET (형광 공명 에너지 전이)에 의해 기재하였다.
시험은 흑색 평면바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 내에서, 90 nM 비오티닐레이트 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-라벨 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 식염수 (TBS) 완충액을 함유하는, 총 부피 40 μL 로 하기와 같이 수행하였다: 반응 완충액 중의 10 μL 의 GST-MDM2 (640 ng/ml 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하였다. 10 μL 희석 화합물 (반응 완충액 중에 1:5 로 희석)을 각각의 웰에 첨가하고, 진탕하여 혼합하였다. 반응 완충액 중의 20 μL 비오티닐레이트화 p53 펩티드 (180 nM 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하고, 진탕기 상에서 혼합하였다. 37 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 0.2% BSA 가 함유된 TBS 완충액 중의, 20 μL 의 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작동 용액)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕하고, TRF-가능 플레이트 판독기를 사용하 여 665 및 615 nm 에서 판독하였다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 달리 명시되지 않는 한, 시약들은 Sigma Chemical Co. 에서 구입하였다.
본 발명의 생물학적 활성을 나타내는 IC50 은 약 10 μM 미만의 활성을 나타냈다.
생물학적 값의 예는 하기와 같다:
Figure 112009071468751-PCT00099

Claims (13)

  1. 하기 식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    Figure 112009071468751-PCT00100
    [식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고;
    R3 및 R4 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고;
    R 은 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    Figure 112009071468751-PCT00101
    [식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고;
    R3 및 R4 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이 루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고;
    R 은 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  3. 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1 은 수소이고,
    R3 은 수소이고,
    R2/R4 는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R 은 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    X 는 염소 또는 브롬이고,
    R4 는 치환 페닐 또는 상기 치환 페닐을 가진 치환 헤테로아릴 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 헤테로아릴이고:
    Figure 112009071468751-PCT00102
    ,
    R2 는 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    X 는 -Cl 이고;
    R1 및 R3 은 수소이고;
    R4 는 3-클로로-페닐이고;
    R2 는 -페닐 (이는 비치환 또는 할로겐, -OH, -C2 -6 알키닐, -O-C2 -8 알케닐, 또는 -C1 -8 알킬 및 -O-C1 -8 알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 한번 또는 두번 치환되고, 이때 C1 -8 알킬은 비치환 또는 -OH 로 한번 또는 두번 치환될 수 있음), 또는
    -C2 -8 알케닐이고;
    R 은 수소, 또는
    C1 -8 알킬 (이는 비치환 또는
    -N-(C1 -8 알킬)2,
    -O-C1 -8 알킬,
    -O-C(O)-C1 -8 알킬,
    -OH,
    -NH-C(O)-C1 -8 알킬,
    -C(O)-OH,
    -C(O)-NH-C1 -8 알킬 (이때 알킬기는 비치환 또는 -OH 로 한번 또는 두번 치환됨),
    -C(O)-NH-C3 -6 시클로알킬,
    -C(O)-NH2,
    -C(O)-NH-피페리디닐 (이때 피페리디닐은 비치환 또는 -S(O)2-CH3 로 치환됨)로 치환됨)임.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1- c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(3-디메틸아미노프로 필)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온, 및
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세톡시에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시에틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아세틸아미노에틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-히드록시카르보닐 -메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-(2-플루오로카르보닐-메틸)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-히드록시에틸아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(2-시클로프로필아미노)카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온, 및
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-2'-(2-아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]-6'-(1-메틸렌-프로필)-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    카이랄 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'S, 3R, 8'R)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-이소프로페닐-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6'-(2-알릴옥시-5-요오도-페닐)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-(5-에티닐-2-히드록시-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온,
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-요오도-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온, 및
    라세미 (6'R, 3R, 8'S)-6-클로로-8'-(3-클로로페닐)-6'-[2-(2,3-디히드록시-프로폭시)-5-에티닐-페닐)-2'-메틸-6',7',8',9'-테트라히드로 스피로[3H-인돌-3,7'-(2H-피리도[2,1-c][1,2,4]트리아진)]-2, 3'(1H)-디온.
  9. 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 하기 식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하는 약학적 제형물:
    Figure 112009071468751-PCT00103
    [식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1 및 R2 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고,
    R3 및 R4 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고,
    R 은 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료에서, 약제로서 사용되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도.
  13. 실질적으로 앞서 기술된 바와 같은 신규 화합물, 방법, 절차 및 용도.
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