TW200901994A - Spiroindolinone derivatives - Google Patents

Description

200901994 九、發明說明： 【先前技術】 蛋白質p53係為在對抗癌症發展之保護中扮演重要角色 的腫瘤抑制蛋白質。其護衛細胞完整性且藉由誘發生長遏 止或細胞凋亡來防止永久受損細胞群落之繁殖。在分子等 級下，p53係為可激活一組與細胞週期之調節及細胞凋亡 有關的基因之轉譯因子。p53係為強效細胞週期抑制劑， 於細胞等級下係由MDM2嚴密調控。MDM2及p53形成回饋 控制迴路。MDM2可結合p53並抑制其反式激活由p53所調 節之基因的能力。此外，MDM2中介泛素-依賴性p53降 解。p53可激活MDM2基因之表現，因而提高MDM2蛋白質 之細胞濃度。此種回饋控制迴路確認MDM2及p53於正常 增殖中細胞中皆保持於低值。MDM2亦為E2F之輔因子， 在細胞週期調節中扮演重要角色。 許多癌症中，MDM2對p53 (E2F)比例失調。例如，在 p 1 6INK4/p 1 9ARF位置經常發生之分子缺陷顯然影響MDM2 蛋白質降解。抑制腫瘤細胞中MDM2-p53與野生型p53相互 作用應會導致p 5 3累積、細胞週期遏止及/或細胞凋亡。因 此，MDM2拮抗劑可於單一藥劑形式或與廣泛之其他抗腫 瘤治療結合而針對癌治療提供新穎解決方案。此種策略之 可行性已藉由使用不同巨分子工具抑制MDM2-p53相互作 用而得到證明（例如抗體、反義寡核苷酸、胜肽）。MDM2 亦經由如同p53之保留結合區結合E2F且激活週期素A之 E2F-依賴性轉譯，顯示MDM2拮抗劑在p53突變細胞中可 I31110.doc 200901994 能效果。 一系列作為MDM2拮抗劑之螺吲哚啉酮先前已揭示於J. Am Chem· Soc.，2005，127, 10130 中。 【發明内容】 本發明提供螺吲哚啉酮衍生物，其係為MDM2-p53相互 作用之小分子抑制劑。在無細胞及以細胞為主之檢測中， 本發明化合物顯然抑制MDM2蛋白質與P53類胜肽之相互 作用。在以細胞為主之檢測中，此等化合物顯示機理活 性。以野生型P53培育癌細胞導致p53蛋白質累積，誘發以 P53調節之p21基因’且細胞週期於⑴及⑺期遏止，於體 内產生對抗野生型p53細胞之強效抗增殖活性。相反地， 具有突變p53之癌細胞在同等化合物濃度下未觀察到此等 活性。因此，MDM2拮抗劑之活性似與其作用機理有關。 此等化合物可為強效且選擇性抗癌劑。 本發明有關下式之螺吲哚啉酮

X係選自由以下組成之群：氫 基、環丙基、曱基、L其、s t群：氫、鹵素、氰基、硝基、乙炔 乙基、異丙基、曱氧基及乙烯基， 131110.doc 200901994 R1及R2中之一係選自由 M ^ U 〇, ，·且成之群：低碳烷基、經取代 低碳烷基、低碳烯基、 * ^ ^ , 取代低妷烯基、芳基、經取代芳 基、雜方基、經取代雜 基、經取代環烧基、〜 、經取代雜環、環燒 "衣烯基及經取代環烯基且另一基團係 為IL， R3及R4中之一係選自由 山 下，、且成之群：低碳烧基、經取代 低碳烧基、低碳烯基、 、’取代低奴稀基、务基、經取代芳

基 雜方基、經取代雜笔其 ΑΛ lS 〜雊方基雜锿、經取代雜環、環烷 基'經取代環烷基、環 衣碲丞及經取代ί展烯基且另一基團係 為氣， R係選自由氫、低碳燒基及經取代低碳烧基所組成之群 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 較佳係具有式II所示之立體化學結構的式】化合物

/R

其中 X係為氫、鹵素、氰基、硝基、乙炔基、環丙基、曱基、 乙基、異丙基、曱氧基及乙烯基，

Ri係為氫， R3係為氫， 131110.doc -8· 200901994 R2/R4係獨立選自由以下組成之群：低碳烷基、經取代低 碳烷基、低碳烯基、經取代低碳烯基、芳基、經取代芳 基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環、環烷 基、經取代環烷基、環烯基及經取代 環烯基且 R係為氫、低碳烷基或經取代低碳烷基 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 更佳係式II化合物，其中 X係為氣或漠，

R1係為氫， R3係為氫， IM糸為經取代苯基或經取代雜芳基’該經取代苯基或經取 代雜芳基係選自由以下組成之群：

:、蜀立選自由以下組成之群：低碳烯基、經取代低碳稀 二：基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、環烯基 及經取代環烯基且 R係為氫、低碳烧基或經取代低碳烧基。 '種式I或II之化 本發明另一較佳具體實施態樣中，提供 合物，其中 X係為-C1 ; R1及R_3係為氫； R4係為3-氯-苯基; 131110.doc 200901994 R2係為-苯基，其未經取代或經獨立選自以下之取代基 取代一或兩次：鹵素、-OH、-c2-6炔基、-〇-C2-8烯基或-Ci-8炫基及-O-C,-8烷基’其令該 Cl-8炫基可未經取代或經-OH取代一或兩 次’或 -C2-8稀基；且 R係為氫或

Cn8烷基，其未經取代或經以下基團所取代： _N-(Cj.8 院基）2 ’ -O-C 1.8炫基’ •0-C(0)-Ci_8烷基’ OH， -NH-C^OhCu 烷基’ -C(0)-0H， -CCCO-NH-Cu烷基，該烷基係未經取代或 Ί -〇H取代一或兩次， -c(o)-nh-c3.6 環烷基’ -c(o)-nh2， -C(0)-NH·哌啶基，該旅啶基係未經取代咬 經-S(〇)2-CH3所取代；及 其醫藥上可接受之鹽及酯。 最佳係下式之化合物 消旋（6，R，3R，8，S)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-6’-(5-1-2-甲基苯基卜 2'_ 甲基-6，，7，，8’，9，-四氫螺[3Η-吲哚-3,7'-(2Η-吡啶并[2 ^ 13U10.doc -10- 200901994 c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 對掌性（6’11，311，8’8)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-6’-(5-氟-2-曱基苯 基）-2'-甲基-6',7'，8’，9’-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(21^吡啶并 [2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， 消旋（6’R,3R，8’S)-6-氣-8'-(3-氣苯基）-6'-(5-氟-2-曱基苯基）-6’，7’，8'，9'-四氫螺[3^吲哚-3,7|-(211-吼啶并[2，14][1,2,4]三 嗪）]-2,3'(1Η)-二酮， 消旋（6’11，311，8|8)-6-氣-8’-(3-氯苯基）-6'-(1-亞曱基-丙基）-21-甲基-ό',Τ’，δΎ-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-口比啶并[2，1-4[1，2,4]三嗪）]-2,3，（1^1)-二酮， 對掌性（6'R,3R,8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-6’-(1-亞甲基-丙基）-2|-曱基-6|,7，，8|，9，-四氫螺[3；«-吲哚-3,7|-(211-吡啶并[2，1-c][l,2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消旋（6’R，3R,8'S)-6-氣-8'-(3-氯苯基）-6^(1-亞甲基-丙基）-6，，7，，8，，9'-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(2^1-°比啶并[2，1<][1,2,4]三 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 對掌性（6’R，3R,8’S)-6-氯-8'-(3-氣苯基）-6’-(1-亞甲基-丙基）-6’，7’，8’，9'-四氫螺[3比吲哚-3,7|-(211-。比啶并[2,1-(：][1,2,4]三 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消旋（6’尺，311，8’3)-6-氣-8’-(3-氯苯基）-2'-(3-二甲基胺基丙 基）-6'-(1-亞曱基-丙基）-6',7'，8'，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7·-(2Η-吡啶并[2，1-。][1，2,4]三嗪）]-2,3’（1印-二酮， 消旋（6’R，3R,8’S)-6-氣-8i-(3-氣苯基）-2’-(2-甲氧基乙基）-6’-(1-亞曱基-丙基）-6’,7'，8’，9'-四氫螺[311-吲哚-3,7|-(2：«-吡啶 131110.doc -11 - 200901994 并[2,1<][1,2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮， 消旋（6’11，311，8’8)-2’-(2-乙醯氧基乙基）-6-氣-8'-(3-氣苯基）-6'-(1-亞甲基-丙基）-6’，7’，8’，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-吡 啶并[2，1-(：][1，2,4]三嗪）]-2,3|(111)-二酮， 消旋（6’11，311，83)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-2'-(2-羥基乙基）-6’-(1-亞甲基-丙基）-6’，7'，8'，9’-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(211-吡啶并 [2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3'(111)-二酮， 對掌性（64l，3R，8’S)-6-氯-843-氯苯基）-2'-(2-羥基乙基）-6·-ί (1-亞甲基-丙基）-6’，7|,8'，9’-四氫螺[311-吲哚-3,7|-(2士吡啶 并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮， 消旋（6'R,3R,8'S)-2’-(2-乙醯基胺基乙基）-6-氯-8'-(3-氯苯 基）-6’-(1-亞曱基-丙基）-6'，7'，8’,9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7'-(2Η-吼啶并[2,1-(；][1,2,4]三嗪）]-2,3’（1只）-二酮， 消旋（6'R,3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-2’-(2-羥基羰基-曱基）-6’-(1-亞曱基-丙基）-6’，7',8’,9’-四氫螺[3Η-吲 口朵-3,7’-(2Η-口比 啶并[2,1-〇][1，2,4]三嗪）]-2,3’（1^1)-二酮，

C I 消旋（6’R,3R,8’S)-6-氣-8’-(3-氯苯基）-2'-(2-氟羰基-曱基）- 6'-(1-亞甲基-丙基）-6',7',8’，9'-四氫螺[3Η-吲哚-3,7’-(2Η-吡 .啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 消旋（6’R,3R,8’S)-6-氣-8'-(3-氣苯基）-2'-[(2-羥基乙基胺基） 羰基-曱基]-6'-(1-亞甲基-丙基）-6’，7’，8’，9'-四氫螺[3Η-吲哚-3,7’-(2Η-吡啶并[2,1-〇][1,2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮， 對掌性（6'R,3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-2'-[(2-羥基乙基胺 基）羰基-曱基]-6’-(1-亞甲基-丙基）-6’,7、8',9’-四氫螺[3Η-吲 131110.doc -12- 200901994 口朵-3,7·-(2Η-η比咬并三嗪）]_2,3，（ih)二酮， 消旋㈣风㈣^叫-氯苯基^以丙基胺基成 基-曱基]-6’-(l-亞甲基-丙基）_6，，7’，8，，9，_四氫螺[3士吲哚_ 3,7’-(2^1-吡啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]_2,3，（11{)_二_， 對莩性（6 R，3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氣笨基）·2，-[(2-環丙基胺基） 幾基-甲基]-6，-(1-亞甲基-丙基）-6，，7，，81，9，_四氫螺[3}1_十朵_ 3,7，-(2Η-吡啶并[2,l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 消旋^’尺一尺一’呂广之’-^-胺基羰基-甲基^-氣以“弘氯苯基）· 6’-(1-亞曱基-丙基）_6，，7’，8，,9’-四氫螺阳_吲哚_3,7,_(2札吼 啶并[2，l-C][l，2,4]三嗪）]-2,3·(lH)-二酮， 消奴（6’11，311，8’8)-2'-(2-胺基羰基-甲基）_6_氣_8,_(3_氯苯基）_ 6’-(1_亞甲基-丙基）-6|，7|，8，，9|-四氫螺[31吲哚_3,7,_(2比吡 啶并[2，1<][1,2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二_， 消旋（6，!^，叫6_氯_8，_(3_氯苯基）_2，_[(1_曱院績酿基_旅 啶-4-基）胺基羰基-甲基]_6，_(1_亞甲基-丙基）_6|，7|，8|，9,_四 氮螺[3Η- °弓卜朵-3,7’·（2Η· °比。定并[u-cmw]三嗓）]_ 2,3’（1H)-二酮， 消旋㈣风⑴叫-氯-叫-氯苯基”仙-甲院項酿基-娘 啶-4-基）胺基羰基_甲基]_6，_(1_亞甲基_丙基）_6，，7,,8，，9,_四 氣螺[3Η·叫卜朵_3,7,_(2H_ D比啶并三嗪）卜 2,3，（1H)-二酮， 消旋（6iR，3R，8，S)-6_氣_8，_(3_氣苯基）_6，_異丙烯基_ 2,_甲基_ 6’，7'，8，，9’-四氫螺[3H_吲哚·3,7，_(2η_吡啶并 嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 131110.doc -13- 200901994 對掌性（6，R，3R，8，S)-6-氣-8，_(3_氯笨基）_6，異丙稀基_2，_甲 基-6，7’，8'，9’-四氫螺[3H-吲哚_3,7，_(2H_吡啶并「，卜 c][l，2,4]三嗪）]-2,3'(1Η)-:_， 消旋（6’R，3R，8，S)-6-氣·8ι_(3·氣笨基）_6|_異丙稀基_ 嗪）]-2,3'(m)-二酮， 消旋（6，S，3R, 8，R)-6-氣_8，_(3_氯苯基）6,_異丙烯基_ 6’，7，，8，，9，-四氣螺[3心引嘴 _3,7i_(2H_Dtt。定并[2ic][i，2,4]三 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消方疋（6iR，3R，8’S)-6’-(2’ 丙氧基 _5_換-苯基）_6_氣_8，_(3_氣 苯基）-2’-曱基四氫螺[3H吲哚_3,7，_(2Η_σ比啶并 消旋⑽凡以外卜氯-以办氣苯幻^乙炔基冬經基-苯基）-2’-曱基_6'，7’，8’，9’·四氯螺[3h_d引哚_3,7,_(2Η·吼啶并 [2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3'(1Η).二酮， 消旋（6 R’3R，8'S)-6-氣-8’-(3-氣苯基）_6，_[2_(2,3_ 二羥基-丙 氧基）-5-碘-苯基）-2’-甲基_6，，7，，8，，9，_四氫螺[3Η吲哚_3,7，_ (2Η-吼啶并οαυ〆]三嗪二酮及 消旋（6’R，3R，8'S)-6-氯-8'-(3-氯苯基）_6’_[2_(2,3_ 二羥基 _ 丙 氧基）-5-乙炔基_苯基）_2，_曱基_6，，7,，8,,9,_四氫螺[311_吲哚_ 3,7，_(2Η·° 比啶并[2,卜 c]n，2,4]三嗪）]_2,3，（1办二酮。 所出示之忒明書中，各種取代基（尺值）可經^至5個、較 佳1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基所取代：低碳 烷基、低碳烯基、低碳炔基、二側氧基-低碳伸烷基（形成 131110.doc -14- 200901994 例如笨并二氧基）、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H， 低碳烷基）、N(低碳烷基）2、胺基羰基、羧基、N02、低碳 烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯 基、低碳烷基羰基、低碳烷基羰基氧基、低碳烷氧基羰 基、低碳烷基-羰基-NH、氟-低碳烷基、氟-低碳烷氧基、 低碳烷氧基-羰基-低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、胺基甲 醯基-低碳烷氧基、羥基-低碳烷氧基、nh2-低碳烷氧基、 N(H，低碳烷基）·低碳烷氧基、N(低碳烷基）2_低碳烷氧 基、节基氧基-低碳烧氧基、經單-或二-低碳烧基取代之胺 基-磺醯基及可視情況經鹵素、羥基、NH2、N(H，低碳烷 基）或N(低碳烷基h取代之低碳烷基。芳基、雜芳基及雜環 之較佳取代基係為_素、低碳烷氧基、低碳烷基及胺基。 若院基、烯基、炔基或類似基團之兩末端皆鍵結於同一 原子團，則可能形成環狀結構，其中該原子團之兩個氫係 由該烷基、烯基、炔基或類似基團之兩末端所置換，因而 產生環狀結構’諸如四氫萘、巨環或螺化合物。 術語「烷基」係表示具有！至約2〇個碳原子之直鏈或分 支鏈飽和烴基^特定具體實施態樣中，烷基取代基可為低 碳院基取代基。術語「低⑽基」係表示具有⑴個碳原 子之烷基，且於特定具體實施態樣中為丨至4個碳原子。烷 基之實例係包括但不限於甲纟、乙基、正丙基異丙基、 正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第二戊基。 本發明所使用之「環烧基」係用以表示僅由碳原子（較 佳為3至6個碳原子）組成而其任-環係飽和之任何安定單 131110.doc 200901994 環或多環系統。環炫其奋 基之實例係包括但不限於環丙基、環 丁基、環戊基、環己其、卢电甘 土 ％庚基、金剛烷基、環辛基、 環烧基，包括雙環辛。 辛烷啫如[2·2,2]雙環辛烷或[3 3 辛院、雙環王燒諸如[,3·。]雙環王烧 ]:: [4.4.0]雙環钱（十氫萘）或螺化合物。 、邊如 術語「烯基」❹於本發明時係意指含有-個雙鍵且罝 ^2至8個’㈣2至6個❹子之^鮮直㈣ 族 「婦基」之實例有乙稀基(乙縣)、稀丙基 異丙烯基、1-丙烯基、2_ Τ基-1-丙烯基、1-丁烯基、2_丁 烯基、3-丁烯基、2_乙基 』邱基、3-甲基·2_ 丁烯基 戊稀基、2 -戊稀基、 美1… 4_戊烯基、4·甲基I戊烯 基、1-己烯基、2-己烯基、3 其。 己烯基、4-己烯基及5-己烯 術語「環烯基」係用以表 偟甶奴原子組成而其至少一 環係部分不飽和的任何安定單環或多環系統。 環浠基之貫例係包括但不限 卜吸於％戊烯基或環己烯基。 術語「炔基」使用於本發明時係意指含有—個參鍵且且 個"較佳2至4個碳原子之不飽和直鍵或分支鍵脂族 :基。該块基」之實例有乙块基…块基、2-丙蛛 基、1-丁炔基、2-丁炔基、3_ 、 丁炔基、1-戊炔基、2_戊 基、3-戊炔基、4-戊炔基、i 、 己炔基、2-己炔基、3_己 基、4-己炔基及5-己炔基。 、 定義中所使用之術語「鹵辛 ^ 佳為銳及氣。 素」蛾或漠，較 200901994 芳基」意指單價、單環或雙 為6至】〇員芳族 ^ 矢石厌娘蛵基，較佳 关其田衣系統。較佳芳基係包括但不限於裳其 奈基、甲苯基及二f苯基。 小限於本基、 ”芳基」忍指含有最多達兩個 統。較佳雜关其总u ㈣個*之方族雜環性環系 ” 土係已括但不限於噻吩基、 基、吡咯基、叫☆甘 天嚼基、口切哚 … 定基…比.基、鳴唾基、售唾基、啥咐 基、㈣基、㈣及心基。 至琳 若為雙環性之芳基或雜芳基， 而另-環係為雜芳A，且… 解一環可為芳基， 「-勹雜方基，且兩環皆經取代或未經取代。 「雜環」意指經取代或未經取代5至 芳族或非芳族炉，苴电！ 5 ^ 平衣4又％、 4其中1至3個碳原子係、由選自氮、氧或硫 '、之雜原子所置換。實例係包括口比洛咬_2_基；吼洛咬_ 3基，哌啶基，嗎啉_4_基及諸如此類者。 「雜原子」意指選自N、〇及s之原子。 「院氧基、炫氧基或低碳絲基」係表示連接於氧原子 =任一前述低碳烷基。一般低碳烷氧基係包括甲氧基、乙 氧基、異丙氧基或丙氧基、丁氧基及諸如此類I。其他包 括於烧氧基<§>、義内中者有多重烧氧基側鏈，例如乙氧基乙 氧基、曱氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基及諸如此類者 及經取代烷氧基側鏈，例如二曱基胺基乙氧基 '二乙基胺 基乙氧基、二甲氧基-磷醯基曱氧基及諸如此類者。 醫藥上可接受」，諸如醫藥上可接受載劑、賦形劑 等，意指醫藥學上可接受且對於投予特定化合物之個體實 質無毒性。 131110.doc -17· 200901994 醫藥上可接受之鹽」係表示保留本發明化合物之生物 功效及性質且自適當之無毒性有機或無機酸或有機或無機 鹼形成之習用酸加成鹽或鹼加成鹽。試樣酸加成鹽係包括 自以下無機酸衍生者：諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫 酉文、細基續酸、鱗酸及硝酸，及自以下有機酸衍生者：諸 如對-甲苯磺酸、水揚酸、曱烷磺酸、草酸、琥珀酸、擰 檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、三氟乙酸及諸如此類 者。式樣驗加成鹽係包括自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物 (諸如例如氫氧化四甲基銨）衍生者。將醫藥化合物（即藥 物）化學修飾成為鹽之方式係醫藥化學家熟知用以得到改 良之化合物物理及化學安定性、吸濕性、流動性及溶解度 的技術。參見例如Ansel事人，Pharmaceutical D〇sage

Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)^196^ 1456-1457頁。 式I或II化合物及其鹽具有至少一個不對稱碳原子，因此 可能存在為消旋混合物或不同立體異構物。各種異構物可 藉已知分離方法（例如層析）來單離。本發明包括所有立體 異構物。 本發明化合物可用於治療或控制細胞增生性病症，尤其 是腫瘤病症。此等化合物及含該等化合物之調配物可用以 治療或控制實體腫瘤’諸如例如乳房、結腸、肺及前列腺 腫瘤。 因此，本發明亦提供作為藥劑之幻仙化合物。尤其， 本發明提供用為治療癌症之藥劑之幻训化合物，特別是 131110.doc -18- 200901994 治療實體腫瘤，太、直县& „ ^ ，、疋礼房、、、，口腸、肺及前列腺腫瘤。 療有效里之本發明化合物意指有效預防、舒緩或減輕 疾病症狀或延長接受治療之個體存活期的量之化合物。治 療有效量之決定係相關技藝範圍内。 本發明化合物之治療有效量或劑量可大幅變化且可依相 關技藝已知方式決定。該劑量可在各個特定情況下依個別 需未加以調整，包括欲投藥之特定化合物、投藥路徑、待 治療之病況及待治療之患者。通常1經口或非經腸投藥 於體重、.勺70公斤之成人，則日劑量約ι〇毫克至約⑽〇〇毫 克，較佳約2GG毫克至約毫克應為適當量，唯當需要 2可超過上限。日劑量可以單—劑量或分次劑量投藥，或 右非經腸投藥時，可以連續輸液形式投予。 本發明調配物係包括適於經口、經鼻、局部(包括經頻 下）直腸陰道及/或非經腸投藥者。調配物宜呈單 ㈣型且可㈣藥界熟知之任何方法製備。可與載劑材料 結合以製得單-劑型之活性成份用㈣視待治療之宿主及 特定投藥模式而定。可與載劑材料結合產生單一劑型之活 佳成伤用S通常為產生療效之式化合物的量。通常， 在百百刀比中，此用量為約J百分比至約九十九百分比 之活性成❾，較佳約5百分比至約7G百分比，最佳約1〇百 分比至約30百分比。 製備此等調配物或組合物之方法包括將本發明化合物與 载劑及視情況選用之一或多種輔助成份結合之步驟。通 常’調配物係藉由均勾且緊密地結合本發明化合物與液體 131110.doc 19 200901994 載劑或細粉狀固體載劑或兩者，隨後(若需要)使產物成型 成。 適於經口投藥之本發明調配物可為膠囊、扁囊劑、藥 袋、丸劑、錠劑、口含片（使用經調味之基質，通常為斧 糖及阿拉伯膠或黃箸膠）、粉末、顆粒形式或為在水㈣ 非水性液體中之溶液或懸浮液形式或為菱鍵（使用惰性基 質，諸如明膠及甘油，戎兹她n k, 次庶糖及阿拉伯膠）形式且/或為漱 口水及諸如此類形式’各含有預定量之本發明化合物作為 活性成份。本發明化合物亦可於大丸藥、藥糖劑或糊劑形 式投藥。 「有效量」意指可有效、預防、舒緩或減輕疾病症狀或 延長待治療個體之存活期的量。 「ic^」係表示抑制50%特定測量活性所需之特定化合 物浪度。ICm可尤其是如下文所述般測量。 「醫藥上可接受之s旨」係表示具錢基或經基之傳統醋 化式1或11化合物，該醋保留式I化合物之生物功效及性 質’且於體内（在有機體中）個別裂解成為對應之活性叛酸 或醇。 式I或II之本發明化合物可根據以下—般流程圖來合成。 一般技術者清楚明瞭式1至11化合物可藉由置換-般合成路 徑中之試劑或用劑而製備。起始物質或為市售或可藉一般 技術者已知之公認文獻方法合成。藉對掌性層析純化，可 得到光學上純或增濃之鏡像異構物形式的式Π化合物。 13I110.doc -20- 200901994 R2 Λ Η 1) LIHMDS 2) TMSCI/NEt3

R2 流程圖1 通常適當選擇之醛丨可與六甲基二矽胺化鋰，氣三烷基 矽烷及乙醯氣依單鍋、多階方式反應以生成2_氮雜_ 1 3 丁 二烯II (流程圖I)且可以粗產物形式使用。Gh〇sez, L等人 記載2 -氮雜-1,3 -丁二烯之製備及其於用以形成雜環之氮雜 Diels-Alder反應中的用途（參考資料：心办的μ%， 11021 ; 以㈣· 5W. 1999, 2617 ;及其中所列文 獻）。適當選擇之醛I或為市售品或可藉公認之多重文獻方 法合成。

流程圖2 131110.doc -21 · 200901994

备基巧鳴III可與適當經取代之酿或酿j於驗存在下在加 熱條件下於質子性如甲醇、乙醇中或非質子性溶劑如甲 苯、鄰-二甲苯中進行反應，以產生中間物IV。一般使用 之鹼或為吡咯啶或哌啶。中間物1¥隨後可與2_氮雜-丨，3-丁 二烯II於曱苯或鄰二曱苯中在110。〇至160。〇加熱且於無水 條件下反應，產生所示螺吲哚咕酮V及V，之消旋混合物的 主要產物且連同其他少量立體異構物。6·經取代羥基吲〇朵 III起始物質或為市售品或根據文獻方法製備，例如 Kraynack, E. A. ； Dalgard, J. E. ； Gaeta, F. C. A. TVirMdr⑽ 1998, ％，7679 _ 7682 (流程圖 。

R4

VI

VII VII· 消旋混合物 流程圖3 中間物IV可加以保護，以產生中間物VI。保護基可根據 么⑽之文獻方法藉由使用氯曱酸乙酯、二碳酸二第三丁 131110.doc -22- 200901994 酿、SEM_a、苄基溴及驗如4_(二甲基胺）吼。定（DMAP)、 二乙基胺、NaH或LiH加以連接。保護基形成及其脫保護

Sons Inc中。中間物¥1可依相同方式與所選擇之流程囷1製 備的2-氮雜-丁二烯„於曱苯或鄰二甲笨中在}丨〇£>c至！ 6〇它 加熱且於無水條件下反應，以形成所示中間物νπ及νπ， 主要產物之兩種鏡像異構物消旋混合物且連同其他少量立 體異構物（流程圖3)。V及V，或VII及VII，之消旋混合物可藉 對掌性超流體層析（SFC)或對掌性HPLC或對掌性管柱層析 分離輕易離析成兩種對掌性鏡像異構物’產生兩種對掌性 鏡像異構物。 v可於受控條件下選擇性保護以產生νπ。此情況下此 處可使用之保護基Pg可為胺基曱酸乙酯或胺基甲酸第三丁 酉曰（BOC)(流程囷4)。保護基可類似流程圓3中自IV轉變成 VI般，於室溫或低溫下使用氯曱酸乙酯或二碳酸二第三丁 酉曰及鹼如4-(二甲基胺）吡啶（DMAp)於二氣曱烷中連接。

二嗪酮XII之合成係描述於流程圖5中。藉由使用有機鹼 131110.doc •23- 200901994 或無機驗如Cs2C03、LiH或NaH » 士仕上丄、、ώ 又iNaH及市售試劑溴乙酸烷酯 (BrCH^COOR,，R, =： Me Et tRn、 —r +·人 * , 士 十

，ttJu)，可於良好產率下自VII 製備N-烧基化物中間物νηι。 後續反應於甲苯中在加熱條件下藉由拉韋森氏試劑 (Lawesson's reagent)將内醯胺羰基選擇性轉化成硫代羰 基，高產率地產生中間物IX。於密封試管中在曱醇中於加 熱條件下以單水合肼或無水肼處理IX產生中間物χ。可使 用烷基化試劑R-L及驗如LiH或NaH將X轉化成中間物XI。 R係為低奴烧基、經取代低碳烧基、低碳環院基、經取代 低碳環烷基。L係為良好脫離基，諸如Cl、Br、I、〇Ms、 OTf、OTs等。此等自VII至XI之轉變中，可使用之Pg基團 有三曱基曱矽烷氧基乙氧基甲基（SEM)。三甲基甲石夕院氧 基乙氧基甲基（SEM)可藉脫保護反應依二階方式移除形成 式II之化合物ΧΠ:1)在室溫下於二氣曱烷中之三氟乙酸； 2)在加熱條件（100。(：）下於曱醇中之Hunig鹼（iPr2NEt)。

131110.doc -24- 200901994

XII 流程圖5 當R2係選自經乙炔基、1 -丙炔基取代之苯基時，可使用 備擇合成方法增加化合物ΧΠ-b之取得性。一般，具有對 應之經碘-或溴-取代之苯基Rz的類似*xn_a係先根據流程 圓15之方法I備，接著進行催化纪中介Sonogashira反 、產生”有對應之經乙稀基或其他經取代快基所取代 131110.doc -25- 200901994 之苯基的R2之XII-b (流程圊6)。

R6=H、Me、CF3、乙基、異丙 基、環丙基、第三丁基 Y=I 或 Br XII-b W係為Η或視情況經取代基團 Xll-a 試劑及條件：A)Cul, NEt3, PdCI2(PPh3)2(cat.)，10〇QC R6

B)若 R^H: Cul, NEt3,三曱基矽烷基乙炔基，PdCI2(PPh3)2(cat.〉,100°C; 則 NaOH/MeOH, rt， 流程圖6 依流程圖5所述方法之方式，可藉由以VII及VII’之消旋 混合物置換起始物質VII，而製備式I中XII及XII’之消旋混 合物。所有化合物XII及ΧΙΓ、中間物V及V’或中間物VII 及VII’原先皆以消旋混合物形式生成。前述反應流程圖中 所有此等消旋混合物皆亦可依類似流程圖7方法之方式輕 易分離成對掌性鏡像異構物。

消旋混合物 對掌性 對掌性 流程圖7 【實施方式】 實施例 131110.doc -26- 200901994 以下實施例及參考例後, 技 ’、用以幫助理解本發明，JL直實舊 係列於所附申請專利範圍中。 -真實舊

製備中間物E/Z-6-氯_3 〇隹 3-(3-氯-亞苄基）-1，3-二氫-吲嗓_2_ CI 實施例1 a 酮

M· w· 290.15 C15H9Cl2NO

氣經基十朵⑽克，92毫莫耳)(。一及3_氯_苯甲 酸（12.9克’ 92毫莫耳）(Aldrich)於曱醇（1〇9毫升）中之混合 物：逐滴添加吡咯啶(6_55克，92毫莫耳)(AldHch)。混合 物Ik之於70 c加熱3小時。冷卻至4它之後，將混合物過濾 且收集形成之沉澱物，乾燥產生£/乙_6_氣_3_(3_氯-亞苄 基）-1，3-二氫-吲哚_2_酮之混合物的亮黃色固體（產量25.2 克，95 %) 〇 實施例1 b 製備中間物E/Z-6-氣-3-(3-氣-亞苄基）-1-(2-三曱基矽烷 基··乙氧基曱基）-1，3-二氳-吲哚-2-酮

Ο

M.W. 420.41 C21H23Cl2N02Si 實施例la所製備之E/Z-6-氣-3-(3-氣-亞苄基）-l，3-二氫- 131110.doc -27- 200901994 吲哚-2-酮（2.3克’ 7,9毫莫耳）於N,N_二甲基甲醯胺（2〇毫 升）中之溶液於0 C下添加NaH (於礦油中60%)(0.32克，7.9 笔莫耳）（Aldrich) ’接著逐滴添加於四氫呋喃（2〇毫升）中之 2-(二曱基曱矽烷基）乙氧基甲基氣（132克，79毫莫耳）。 反應此合物於0 C授拌〇. 5小時，之後倒入冰水中。粗製物 以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層以Na2s〇4乾燥。移除 溶劑且殘留物藉層析純化（Et〇Ac :己烷=1:5)而產生E/z_6_ 氣-3-(3 -氣-亞苄基）-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）4,3-二氫-吲哚-2-酮之黃色油（產量3,〇克，90%)。 實施例1 c 製備中間物1 -(5-氟-2-甲基苯基）_3_三甲基甲矽烷氧基_2_ 氮雜-1,3-丁二烯

M.W. 251.38 C13H18FNOSi 1，1，3,3,3-六甲基二石夕氮烷G.w克，1〇毫莫耳）(Aldrich) 於氮下在室溫下添加7~差鋰（2.5 Μ，4毫升，1〇毫莫耳） (Aldrich)。反應混合物於室溫下攪拌1〇分鐘。隨之添加無 水四氫呋喃（30毫升），之後添加5_氟_2_曱基.苯甲醛（1 38 克，10毫莫耳）(Platte)。混合物於室溫下攪拌〇5小時後， 逐滴添加三甲基甲矽烷基氣（1,丨克，10毫莫耳）（Aldrich)。 混合物溫度隨後於冷卻冰浴上降至〇°c。於此混合物中一 次添加三乙基胺（1.4克，13.6毫莫耳），接著逐滴添加乙醯 131110.doc -28- 200901994 基氣（1克，13·6毫莫耳）於二乙醚（5〇毫升）中之溶液。移除 冷卻浴，混合物於室溫下攪拌丨小時。混合物迅速於氮下 在塞里矽藻土上過濾，濾液於減壓下濃縮而產生粗製丨_(5_ 敦-2-曱基苯基）-3-三曱基甲矽烷氧基_2_氮雜-丨^ — 丁二烯之 黃色膠狀物且在不進一步純化下使用於後續步驟。 類似轉變已記載於Gh〇sez， l.， Bayard, Ph·， Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R.，Rivers, M·，Frique-Hesbain, A.-M.及 Wynants，C.之 cm 1995，1 1021-1 1042。 實施例Id 製備中間物消旋（2卞，3尺，4,3)-6-氣-4'-(3-氣苯基）-2，-(5-氟-2-曱基苯基）_2,3-二氫-2,6'-二側氧基螺[吲哚_3,3'_哌 啶]-1-曱氧基乙基三甲基矽烷

M.W. 599.61 C31H33Cl2FN203Si 實施例lc製備之1-(5-氟-2-曱基苯基）-3-三曱基曱矽烷氧 基-2-氮雜-1，3_ 丁二烯於曱苯（5〇毫升）中之溶液中添加實施 例lb製備之以2_6_氯_3_(3-氣·亞苄基三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-1,3·二氫-吲哚-2-酮（3.0克，7.14毫莫耳）。反 應混合物於氮下於密封試管中在148 °C攪拌40分鐘。溶液 冷卻至室溫後，添加甲醇（50毫升），隨後濃縮混合物。殘 131110.doc •29· 200901994 留«層析純化（Et0Ac:己院詞而產生消旋（2，r，3r,4,s)_ 6:4 -(3_氯苯基)_21_(5•氟-2_甲基苯基”，二氫Ί 丨氧土累[引。木·3,3丨-派曱氧基乙基三甲基矽烷之蒼白 色固體（產量21克，49%)。

# 製備中間物消旋（2，R，3R,4，s)_6n_(3m)_2，_(5_ 氟甲基苯基）-2,3-二氫-1，-[(茗7*真差羰基）甲基]-2,6，· 二側氧基螺H卜朵_3,3。底咬]小甲氧基乙基三甲基石夕烷

M.W. 713,76 C37H43Cl2FN205Si 實細例ld所製備之消旋（2,R’3R，4，S)-6-氯-4，-(3-氣苯基）-2 (5氟2-甲基苯基）_2,3_二氫_2,6，-二側氧基螺[。引 哌啶]小甲氧基乙基三曱基矽烷(1〇克，167毫莫耳)於 :，N-一甲基甲醯胺(2〇毫升)中之溶液在室溫下添加溴乙酸 第三丁酯（〇.8克，4.1毫莫耳）及碳酸鉋（3.0克，9.20毫莫 耳）反應/①合物於氮下攪拌4小時，隨之倒入飽和Nh4C1 水/合液中。/tti合物以乙酸乙酯萃取。結合有機層，以 NaJO4乾燥並濃縮。殘留物藉層析純化（Et〇Ac :己烷= 1.4)而產生消旋(21!1，311，4’8)_6_氣_4，_(3_氯苯基)_2，_(5>_氟_2· 甲基苯基）_2,3_二氫-「[(茗三7~真差羰基）甲基]-2,6，-二側 13II10.doc -30- 200901994 氧基螺[〇弓丨0朵-3,3 ’ - 〇展πψ 1 1田 展定]-ΐ·甲氧基乙基三曱基矽烷之白色發 泡物（產量0.58克，48 7%)。 實施例1 f 製備中間物消旋（2，R 3R 4,U < > ^ 、K，3R，4 S)·6-氣-4，-(3-氣苯基）-2，-(5-氟· 2甲基苯基）(桌2τ歲絲基）甲基]_2_側氧 基ό側石爪基螺[叫卜朵_3,3,_派咬]小甲氧基乙基三甲基石夕烷

Cl 1

-Si、 M.W. 729.82 C37H43Cl2FN204SSi

U 實把例le|L f肴之消旋（2，R,3R,4，s>6_氣-4,-(3_氯苯基）_2,-(5氣2曱基笨基）·2,3_二氯、以篇三丁歲4叛基）甲基卜 2’6 一側氧基螺卜引嗓_3,3,_旅啶]_丨_甲氧基乙基三甲基矽烷 (1克’ 1.4毫莫耳）及2,4_雙♦甲氧基苯基）-^3.二硫雜_2,4· 一鱗雜％ 丁烷2,4-二硫化物（1 5克，3 75毫莫耳）(Aldrich) 於甲苯(20毫升)中之混合物在12代加熱〇 5小時。混合物 冷卻至室溫且隨後濃縮。殘留物藉層析純化（Et〇Ac :己烷= 1.1)而產生消旋（2’11，311，4’8)-6-氣-4，-(3-氣苯基）-2|-(5-氟-2- 甲基苯基）-2,3-二氫_1，_[(茗三了我羞羰基）曱基]_2_側氧基_ 6·-側硫基螺卜引哚-3,3，-哌啶卜卜曱氧基乙基三甲基矽烷之 蒼白色發泡物（產量1.0克，92%)。 實施例lg 131110.doc •31 200901994 製備中間物消旋（6，反，3尺,8,8)_6_氯_8，_(3_氯笨基）_6,_(5_ 氟曱基笨基）-6’，7，，8,，9，-四氫-2-側氡基螺[3心引哚-3,7,_ (2H_°比咬并[2，1-C][1，2,4]三嗪-3，-酮）]-1-甲氧基乙基三甲基 矽烷

M.W. 653.66 C33H35Cl2FN403Si 實施例1 f所製備之消旋（2，R，3R，4，S)_6_氯·4，_(3_氯苯基卜 氟-2-甲基苯基）_2,3_二氫^賴基）甲 基]-2-側氧基-6’-側硫基螺[吲哚_3,3,_哌啶]曱氧基乙基 三甲基矽烷（1克，1.37毫莫耳）及單水合肼（5克，〜64毫莫 耳）(AldHch，64-65%)於曱醇（5〇 ml)中之混合物密封於試管 中且於11〇。〇加熱24小時。混合物冷卻至室溫且隨後濃 縮。殘留物藉層析純化（Et0Ac)而產生消旋（6，R3R，8,S)_6_ 氯-8 -(3-氯苯基）-6'-(5-氟-2-甲基苯基）_6，，7，，8，,9，_四氫_2_側 氧基螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-。比啶并三嗪_3，_ 酮）]1-甲乳基乙基二甲基石夕院之蒼白色固體（產量0.3克， 34%) 〇 實施例1 h 製備中間物消旋（6，11，311，8,8)-6-氣-8，_(3_氯苯基）_6,_(5· 氟-2-甲基苯基）-2’-甲基_6，，71，8，，9，_四氫_2_側氧基螺[3^吲 13III0.doc -32- 200901994 哚-3,7’-(2H-吡啶并[2,l-c][l，2,4]三嗪-3'-酮）]-1_甲氧基乙 基三甲基矽烷

M.W. 667.69 C34H37CI2FN4O3S1 r ' 實施例ig所製備之消旋消旋（6，11,311,8,8)-6-氯-8，-(3-氣苯

K 基）-6'-(5-氟-2-曱基苯基）-6'，7’，8，，9'-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪-3，-酮）]-1_曱氧基 乙基三甲基矽烷（0.15克，0.23毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯 胺（20毫升）中之溶液於〇°c下添加LiH (0.2克，25毫莫耳） (Aldrich)，之後添加碘曱烷（0.39克，2.74毫莫耳）。反應混 合物溫至室溫且於室溫下攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯 稀釋，隨後以飽和ΝΗβΙ溶液洗滌。水層以乙酸乙酯萃取 (且結合之有機層以MgS〇4乾燥。移除溶劑且殘留物藉層析 純化（EtOAc)而產生消旋（6，R,3R，8，S)-6-氣-8'-(3-氣苯基）_ 6'-(5-氟-2-甲基苯基）-2’-曱基-6'，7，，8，,9，-四氫-2-側氧基螺 [3H-吲哚 _3,7'-(2H-吡啶并[2,l-c][l,2,4]三嗪-3'-酮）]-1-甲氧 基乙基三甲基矽烷（產量0.15克，98%)。 實施例li 製備消旋（6，11，311，8,8)-6-氣-8，-(3-氯苯基）-6，-(5-氟-2-甲 基苯基）-2，-甲基-6，，7，，8'，9，·四氫螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶 131110.doc •33- 200901994 并[2,1-(；][1，2,4]三嗪）]-2,3'(11^-二酮

M.W. 537.43 C28H23CI2FN4O2 實施例lh製備之消旋（6·κ，3κ，8，δ)·6_氯_8，_(3_氣苯基）_6，_ (5-氣-2-曱基苯基）_2'-甲基_6’，7·，8’,9，-四氫-2-側氧基螺[3Η-吲哚-3,7’-(2Η-。比。定并[2,1-cni，2,4]三嗦 _3，_ 酮）]-1 _ 甲氧基 乙基二曱基石夕烧（0.15克，0.22毫莫耳）於二氯曱烧（2〇毫升） 中之溶液中添加三氟乙酸（1 〇毫升）。反應混合物於室溫下 擾拌3小時。將反應混合物濃縮。殘留物以飽和NaHC03水 溶液中和，隨後以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以MgS04 乾燥並濃縮。 於殘留物中添加甲醇（20毫升）及N，N，-二異丙基乙基胺 (1毫升，6.6毫莫耳）。反應混合物於1 〇〇°c加熱1小時，之 後冷卻至室溫，濃縮。殘留物分溶於乙酸乙酯與水之間。 分離有機層，並濃縮。殘留物藉層析純化（EtOAc : NEt3 = 100 : 0.1)而產生消旋（6'R，3R，8'S)-6-氯-8，-(3-氯苯基）-6'-(5-氟-2-甲基苯基）-2'-曱基-6'，7'，8'，9'-四氫螺[311-吲哚-3,7'-(211-°比啶并[2，1-〇][1，2,4]三嗪）]-2,3’（田）-二酮之白色固體 (產量85毫克，72%)。 HRMS(ES+) m/z計算 C28H23Cl2FN4〇2+H [(M+H)+] : 537.1255。 實驗值：537.1255。 實施例lj 131I10.doc -34- 200901994 製備對掌性（6'R 3R 8，S1 κ ^ Λ 5>)-6-虱_8，_(3_ 氣苯基）_6，_(5_ 氟 _2-

甲基苯基）-2'-甲基_ 61 71 81 ο I 土 6，7，8，9_四氫螺[3H_吲哚 _3，r-(2H-吡 定并[2，1-(;][1，2,4]三噪）]_2,3，（1印_二酮

Ci

M.W. 537 η τ. C28H23Cl2FN4〇2 來自實施例1】所製備之消旋（6，汉,况8，^冬氣_8,_(3_氯苯 基）-6-(5-氟-2-甲基苯基）_2，_甲基-a，？，』，』_四氫螺[3H-吲 ^-3,7 ^2H-Dfcb^^[2,l-c][l,2,4]^^)].2,3'(lH)-^i|5l(8〇| 克）的兩種鏡像異構物之分離係藉對掌性SFc進行 對掌性（6，R，3R，8，S)-6-氣-8i-(3_ 氣苯基，以提供 基）-2'-曱基_6’，7，，8'，9，-四氫螺[阳_吲哚_3,7，、（2^甲基笨 [2，l-c][l，2,4]二嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固題（3 定并 42%)(R〇5170566-000)及對掌性（6IS，3S，8，r)_6i^^， 苯基）_6，-(5-氟-2-甲基苯基）·2，_甲基_6. 7ι 8, 9, 8、（3、氣 w氣螺r 吲哚-3,7i-(2H-。比啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1h) L3ji、 白色固體（33毫克，41%)(R05170579-000)。 〜 實施例2 製備消旋（6’R，3R，8’S)-6-氣-8，-(3-氯苯基 V 5、氣 2 基笨基）-6，，7，，8，，9，-四氫螺[3H-吲哚-3,7·-(2Η~叫 甲 ^。定并『 (：][1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮 2ϊΚ 13lll0.doc -35^ 200901994

Ci

F

M.W. 523.40 C27H2]Cl2FN4〇2 依如同實施例U所述方法之方式，使實施例㈣備之消 旋（6，R，3R，8，S)_6-氣氣笨基）_6，_(5_ 氟 _2_ 甲基笨基）_ 6'，7’，8’，9|-四氫-2-侧氧基螺[3^吲哚_3,7，_(2比吡咬并[2，卜 c][l，2,4]三嗪-3’-酮）]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷（65毫克， 0.1毫莫耳）與三氟乙酸（10毫升）且隨之N，N，_二異丙基乙基 胺（1毫升）反應而產生消旋（6’11，311，8,8)-6-氯-8，-(3-氣笨基）_ 6'-(5-氟-2-曱基苯基）-6'，7'，8'，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7·-(2Η_ 0比°定并[2，1-。][1，2,4]三°秦）]-2,3’（111)-二鲷之白色固體（25毫 克，47% )。 HRMS(ES+) m/z計算 C27H21C12FN402+H [(Μ+Η)+] ·· 523.1099。 實驗值：523.1099。 實施例3a 製備中間物1-(1-亞曱基-丙基）-3-三曱基甲矽烷氧基-2- 氮雜-1，3-丁二烯 / τ /χ M.W. 197.36 Ci〇Hl9NOSi 依如同實施例1C所述方法之万式’使用乙基丙烯醒 (2 ·1 克，22毫莫耳）(TCI-US)取代5-氱甲基-苯曱酸作為起始 物質以與1，U1，3,3,3-六曱基二矽氮炫（3.2克’ 20毫莫耳）、 131110.doc -36- 200901994 正T差裡（2.5 Μ’ 8毫升，20毫莫耳）、三甲基曱矽烷基氣 (2.2克，20毫莫耳）、三乙基胺（2.9克’ 27毫莫耳）及乙醯基 氯（2克’ 27宅莫耳）反應而產生1-(1-亞甲基-丙基）三曱 基甲矽烷氧基-2-氮雜-1,3-丁二烯且在不進一步純化下使 用於後續步驟。 實施例3b 製備中間物消旋（2iR，3R，4’S)-6-氣-4，-(3-氣苯基）_2，_(1•亞 曱基-丙基）-2,3-二氫-2,6，-二側氧基-螺卜弓丨哚·3,3，_*啶]

甲氧基乙基三曱基矽烷

7Si M.W. 545.59 C28H34Cl2N203Si 依如同實施例id所述方法之方式，實施例11?製備之ε/ζ· 6-氣-3-(3-氯-亞苄基）_ι_(2·三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_ 1，3-二氫-吲哚-2_酮（3克，7〗毫莫耳）與實施例“所製備之 Ml-亞甲基-丙基）-3-三甲基甲矽烷氧基_2_氮雜^，夂丁二 烯（19克，96毫莫耳）於曱苯（2〇〇毫升）反應而產生消= (2’R，3R，4'S)_6·氣 _4，-(3_氣-笨基）-2，-(1-亞甲基-丙基）_2 3_ 一虱_2,6'-二側氧基螺[°引哚-3,3'-哌啶]-1-曱氧基乙基三曱 基矽烷之白色發泡物（產量3.5克，90〇/〇)。 實施例3c 製備中間物消旋（2喂，3尺，4,8)-6-氣-4，-(3-氯苯基）_2，_(1_亞 131110.doc -37. 200901994 甲基-丙基）-2,3-二氫-1’-[(篇_^歲賴基）甲基]_2，二侧 氧基嫘[+朵-3,3，-哌啶甲氧基乙基三甲基矽烷

〇 y

」，··< =〇V^ :Si' M.W. 659.73 C34H44Cl2N205Si 依如同實施例方法之方式，實施_所製備之消 旋（2’R，3R，4iS)-6-氯冬(3_氣_苯基）_2，·（ι亞甲基·丙基）_ 2,3-二氫-2,6’-二側氧基螺[，哚_3,3，_哌啶卜卜甲氧基乙基三 甲基石夕烧（7克’ 12·8毫莫耳）與漠乙酸第三丁醋（二克，5—i 毫莫耳）及碳酸絶⑴克，34毫莫耳则，N-二曱基甲酿胺 ⑼毫升）中在室溫下反應而產生消旋（2，r，3r，4，s)_6|4,_ (3-氯苯基）-2'-(l-亞甲基-两其、,。 丞内基）-2,3-二氫茗三τ歲差 幾基）甲基]-2,6'-二側氧基螺引朵 和土磲I 51 °木-3,3丨-哌啶]_卜甲氧基乙基 三甲基矽烷之黃色發泡物(產量57克，67%)。 實施例3 d 製備中間物消旋（2，R 3R 4 W a * Λ 1 ，jK，4 S)·6-乳-4，_(3-氯苯基）_2，_(卜亞 甲基-丙基）-2,3-二氫當_ 丁* y 飞 L(農二7~我差羰基）甲基]-2-側氧 基-6 T -側硫基螺f D引吟-3 ^ I α|?( β Ί 木3,3·哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷 13I110.doc -38- 200901994

M. W. 75·80 C34H44ci2N204SSi 依如同實施例1 f所述方法夕 义万法之方式，實施例3C所製備 旋（2'R，3R，4，S)-6-氣-4'-A g 4 w ^ ^

札4 (3-虱苯基）_2，_(1_亞甲基，丙基 二氫-i[(以r歲相基)甲基]_2,6,_二側氧基“ 3,3、旅朴i曱氧基乙基三曱基㈣（47克，？！毫莫 2,4-雙-(4-曱氧基苯基）十3_二硫雜_2，心二磷雜環丁烷2，心 二硫化物（6克，15毫莫耳）(Aldrich)於甲苯（1〇〇毫升）中於 120(：反應而產生消旋（2，尺，311,4,8)_6_氯_4,_(3_氣苯基）_2|_ (1-亞曱基-丙基）-2,3-二氫_卜[(篇三Γ我賴基）曱基]_2_侧 氧基-6’-側硫基螺[D引哚_3,31_哌啶]_丨_曱氧基乙基三甲基矽 烧之白色發泡物（產量3 5克，73〇/〇)。 實施例3e 製備中間物消旋（6，11，311,8,8)_6_氣_8，_(3_氣苯基）_6，_(1_亞 甲基-丙基）-6’，7’，8，，9·-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-比。疋并[2，1-(：][1，2,4]三嗪-3,-酮）]-1_曱氧基乙基三甲基矽烷 131110.doc •39· 200901994 ci

ο

M.W. 599.64 C3〇H36Cl2N4〇3Si 依如同實施例“所述方法之方式，實施例3d所製備之、、肖 旋⑽，3IM’S)冬氣本(3_氯苯基）_2, (卜亞甲基_丙基 ^氫-l-[(著三y歲顧基）甲基]_2_側氧基-6,-側硫基螺[。引 0木_3,3’-哌啶]_卜曱氧基乙基三甲基矽烷（19克，2·8毫莫耳） 與早水合肼（4克，〜51毫莫耳）（Aldrich，64-65。/。）於甲醇（5〇 宅升）中在密封試管中於丨2(rc下反應而產生消旋（6，r,3r，8，s)_ 6-氣-8 -(3·氯苯基）_6，_(1_亞甲基·丙基）_6,，7，，8,，9，_四氫_2_側 氣土螺[3H- η弓卜朵 _3,7'-(2H- 0比咬并[2,l-c][l,2,4]三嗓-3，· 明）]1 -甲氧基乙基三曱基矽烷之白色發泡物（產量1 2克， 71%) 〇 實施例3f t備中間物消旋 甲基-两基）_2，_甲基_6，，7，，8,，9,四氫_2_侧氧基螺[3H_吲哚_ ，7 "^^^比啶并[2,l-c][l,2,4]三嗪-31-酮）]-1-甲氧基乙基三 甲基矽烷 131110.doc 200901994

7Si、 M.W. 613.67 C3lH38Cl2N4〇3Si 依如同實施例lh所述方法之方式，實施例化所製備之消 旋（6’R，3R，8'S)-6-氣-8'-(3-氯苯基^，-(卜亞曱基_丙基）_ 6|，7'，8|，9'-四氫-2-側氧基螺[311-吲哚_3,7，-(2^1-。比啶并[2，1-c][l，2,4]三嗪-3'-酮）]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷（0.11克， 0.18毫莫耳）與LiH (0.2克’ 25毫莫耳）(Aldrich)及破甲烧（3 克，21毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中反應而產生 消旋^^匕笆⑴^-氣-以七-氣笨基:^^-亞曱基-丙基）-2，-甲基_6，，7，，8’，9'-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7·-(2Η-"比啶 并[2，l-c][l，2,4]三嗪-3，-酮）]-1_曱氧基乙基三曱基矽烷之白 色發泡物（產量〇·11克’ 99%)。 實施例3g 製備消旋（6，R，3R，8，S)-6-氯-8'-(3-氯苯基）-6'-(l-亞曱基-丙基）-2，_甲基_6,，7，，8，，9，-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并 [2,1<][1，2,4]三嗪）]-2,3|(11^)-二酮

M.W. 483.40 C25H24CI2N4O2 131110.doc -41 - 200901994 依如同實施例li所述方法之方式，實施例打所製備之 (6，R，3R，8，S)-6-氣-8匕(3_ 氣苯基）_6’-(1-亞甲基-丙基）-2，-曱 基-6，，7，，8，，9，-四氫-2-側氧基螺引α木-3,7 -(2H-。比η定并 [2，1-(；][1,2,4]三嗪-3'-酮）]-1-甲氧基乙基二曱基矽烷（0.11 克，0.18毫莫耳）與三氟乙酸反應’接著與Ν，Ν，-二異丙基 乙基胺於曱醇中反應’而產生消旋（6'R，3R，8'S)·6·氣-8'-(3-氯苯基）-6，-(1-亞甲基-丙基）-2'_曱基_6'，7'，8'，9'-四氫螺[3Η_ 吲哚-3,7’-(2Η-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之 白色固體（產量61毫克，70%)。 HRMS(ES+) m△計算 C25H24C12N402+H [(Μ+Η)+] : 483.1349。 實驗值：483.1348。 實施例3h 製備對掌性（6'R，3R，8'S)-6-氣-8，-(3-氯苯基）_6，_(1_亞甲 基-丙基）-2，-曱基-6I，7，，8，，9，-四氫螺[3H-吲哚·3,7，_(2H_吡啶 并[2，1-(：][1，2,4]三嗪）]_2,3，（111)-二_1

M.W. 483.40 C25H24C12N402 來自實施例3g所製備之消旋（6,r，3R，8，s)_6 -乳·8’-(3 -風^苯

131110.doc •42- 200901994 2，-甲基-6'，7，，8’，9’-四氫螺[3只-吲哚-3,7'_(21^吡啶并[21_ e][l，2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固體（19亳克， (R05 174040-000)及對掌性（6,8,38,8，幻-6-氣-8|-(3_氣苯基）_ 6'-(1-亞甲基-丙基）-2'-曱基_6，，7，，8’，9，-四氫螺[3H_0引〇朵_ 3,7’-(211-吡啶并[2，1-(：][1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二_之白色 固體（23 毫克，40%)(R05174041-〇〇〇)。 實施例4a

製備消旋（6’R，3R，8'S)-6-氯_8，·（3_氯苯基）_6ι_(1_亞曱基 丙基）-6’，7'，8’，9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7'-(2Η-吡咬并[2卜 〇][1，2,4]三嗪）]_2,3，（11^)-二酮

>

CI M.W. 469.37 C24H22C12N402 依如同實施例li所述方法之方式，實施例3e所製備之消 旋（6’R，3R，8'S)-6-氣-8’-(3-氯苯基）_6，_(1_ 亞曱基 _ 丙基）_ 6’，7’，8’，9，-四氫-2-側氧基螺[3札吲哚_3,7,_(211_吡啶并[2，1_ c][l，2,4]二嗪-3 -酮）]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷（〇」丨克， 0.18毫莫耳）（100毫克，0.17毫莫耳）與三氟乙酸反應且隨之 與Ν，Ν·-二異丙基乙基胺於甲醇中反應，以產生消旋 (6'R，3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氯笨基）6, (^ 亞甲基-丙基）_ 6'，7’，8’，9'-四氫螺[3H-叫卜朵_3,7，_(2Η_ο比啶并 嗪）]-2,3，（1Η)-二酮之白色固體（43毫克，55%)。 HRMS(ES+) w/z計算 C24H22C12N4〇2+h [(μ+η)+] : 469.1 193。 131U0.doc -43. 200901994 實驗值：469.1 189 實施例4b Ι-Ν ίΙ Ί··^·〇1 製備對掌性（6，R，3R，叫6-氯-8，-(3-氣苯基）_6，·（1_亞甲 基-丙基”’^^-四氫螺阳令^叫心定并… c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)_ 二酮

CI M.W. 469.37 C24H22Cl2N4〇2 來自實施例4a所製備之消旋（6%311，8外6_氯_8，七_氣“ 基亞甲基·丙基）_6，，7，，8，，9，_ 四氫螺[3Η,^ = (2Η-^^#[2,1-0][1,2,4]^〇#)].253.( 1 Η).^^(43€^)^ ' 種鏡像異構物之分離係藉對掌性SFC進行以提供對掌性 (6’R，3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氣苯基）_6，仆亞甲基-丙基 6，，7，，8，，9'-四氫螺[3H_吲哚 _3,7，_(2h吡啶并[u-cm，2,4]三 嗪）]-2,3，（1Η)-二酮之白色固體（21毫克，5〇%)(r〇5i86ii2_ 〇〇〇)及對掌性（6，R，3R，8，S)_6-氣-8，_(3_氣苯基）_6|_(卜亞甲 基-丙基）-6’，7'，8，，9，-四氫螺[3H_吲哚_3,7，_(2h_吡啶并[2，卜 c][l，2,4]三嗪）]-2,3'(1Η)-二酮之白色固體（18毫克，42%)。 實施例Sa 製備中間物消旋（6，11，311，8,8)-6-氣-8|-(3-氣苯基）_2，_(3_二 甲基胺基丙基）-6’-(1-亞甲基·丙基）_61，71，8，，91_四氫_2_側氧 基螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，l-c][l,2,4]三嗪_3ι_酮）；I-l_ 曱氧基乙基三甲基矽烷 131110.doc • 44 - 200901994

M.W. 684.79 C35H47ci2N503Si

依如同實施例lh_方法之方式，實_3作製#以 旋（6’R，3R，8，S)-6_ 氯-8|_(3_ 氯笨基）·6，_(1 亞甲基丙基）_ 6’，7’，8|，9’_四氫_2_側氧基螺[3Η_吲哚_3,7|_(2Η_吡啶并[2山 c][l，2,4]三嗓_3，·_)]小甲氧基乙基三甲基矽烷（〇」2克’， 0.20¾莫耳）與LiH (〇 3克，38毫莫耳）（Aldrieh)及3二甲基 胺基丙基氣鹽酸鹽（0·8克，5毫莫耳）（Aldrich)於N，N_二曱 基曱醯胺（10毫升）中在1〇〇。(：反應3小時，而產生消旋 (6'H，3R，8’S)-6-氯-8'-(3-氣苯基）-2’-(3-二甲基胺基丙基）-6·-(1_亞曱基-丙基）_6，，7',8，，9'-四氫-2-側氧基螺[31'1-吲哚-3,7，-(211-"比啶并[2，1<][1，2,4]三嗪-3，-酮）]-1-曱氧基乙基三甲基 石夕烧之白色發泡物（產量0.1 2克，88%)。 實施例5b 製備消旋（6，11,311，8,8)-6-氯-8,-(3-氣苯基）-2，-(3-二甲基胺 基丙基）-6，-(1-亞甲基-丙基）-6，,7，，8',9，-四氫螺[314-吲哚· 3,7’-(211-吡啶并[2，1-。][1，2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮 131110.doc -45- 200901994 ci

M-W. 554.52 C29H33C12N502

依如同實施例H所述方法之方式，實施心所製備之消 旋（6'R，3R，8,S)_6•氣·8,·(3·氣苯基）·2，·(3·二甲基胺基丙基）_ 6 -(1-亞甲基-丙基）>61，71，8’,9’_四氫_2_側氧基螺[3^吲哚· 3,7’_(2Η♦定并[2，1<][1，2,4]三嗪-3’-_)]-1-甲氧基乙基三 甲基石夕院（0·12克’ 〇·18毫莫耳）與三敗乙酸反應，接著與 Ν，Ν’_二異丙基乙基胺於甲醇中反應，而產生消旋（6，R，3R，8，S)-6-氣-8’-(3-氯苯基）·2，_(3_二甲基胺基丙基）_6,_(1_亞甲基丙 基）·6’，7’，8'，9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7'-(2Η-吡啶并[2，1_ c][l，2,4]二嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固體（產量57毫克， 5 7%)。 HRMS(ES+) m/z計算 C29h33C12N5〇2+h [(Μ+Η)+] : 554 2〇84 實驗值：554.2083。 實施例6a 製備中間物消旋（6喂，3心8,8)-6-氣-8，_(3_氯苯基）_2，_(2_甲 氧基乙基）-6’-(1-亞甲基_丙基卜6'，7，，8，，9，_四氫_2_側氧基螺 [3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2,l-c][l，2,4]三嗪·3，-酮）]-1_ 甲氧 基乙基三甲基碎燒 131110.doc • 46- 200901994

M.W. 657.72 C33H42CI2N4O4S1 依如同實施例lh所述方法之方式，實施例化所製備之消 旋（6 R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-6’-(1-亞甲基-丙基 > 6，7’，8’，9’-四氫-2-側氧基螺[3H_吲哚-3,7，-(2H-吡啶并（^，卜 c][l，2,4]三嗪-3’-酮）]-1_甲氧基乙基三甲基矽烷（〇1克， 0.17毫莫耳）與LiH (〇3克，38毫莫耳八八丨心“…及〕·溴乙基 曱基醚（5克，36毫莫耳）(Aldrich)於N，N-二甲基甲醯胺（10 笔升）中在室溫下反應1〇小時，而產生消旋（6，R，3R，8，S)_6_ 氣8 -(3-氣苯基）_2’-(2-曱氧基乙基亞甲基-丙基）_ 6'，7’，8’，9’-四氫_2·側氧基螺[3H_吲哚_3,7，_(2h_吡啶并[2，^ ][1’2’4]二嗪_3’-酮）]_丨_甲氧基乙基三甲基石夕烧之白色發泡 物（產量0.1克，89%)。 實施例6b 氣備消旋（6'R，3R,8'S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）·2'_(2-曱氧基乙 土）6-(1-亞甲基-丙基）_6丨，7|，8’，9丨_四氫螺[3『吲哚_37,_ (2Η-吡啶并三嗪）]_2 3,(ιη)_二酮 131II0.doc •47- 200901994

M.W. 527.46 C27h28c12N403

V 依如同實施例iim述方法之方式，實施例6a所製備之消 旋（6'11，3尺，8’8)-6-氣-8’-(3-氣笨基）_2,_(3_二曱基胺基丙基）_ 6’-(1-亞曱基-丙基）-6'，7'，8’，9’_四氫_2_側氧基螺[3H•吲哚_ 3,7’-(2H-。比啶并[2，l-c][l，2’4]三嗪_3,_酮曱氧基乙基三 甲基矽烷（0.1克，0.18毫莫耳）與三氟乙酸反應，接著與 N，N’-二異丙基乙基胺於甲醇中反應，而產生消旋 (6’R，3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氯笨基）_2’_(2_甲氧基乙基）-6，-(卜亞 甲基-丙基）-6|，7|，8，，9|-四氫螺[3扎吲哚_3,7，-(2H_吡啶并 [2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固體（產量π毫 克 ’ 47%)。 HRMS(ES ) m/zsf # C27H28CI2N4O3+H [(M+H)+] ： 527.161 1 0 實驗值：527.1610。 實施例7a 製備中間物消旋（6，R，3R，8，S)-2，_(2_乙醯氧基乙基）_6氯_ 8 -(3-氯苯基）-6 -(1-亞甲基-丙基）_6，，7,，8,，9,_四氫_2_側氧基 螺[3H令朵-3,7’-(2H-吼咬并[以-叩’^三嗪士則小甲 氧基乙基三甲基石夕燒 131I10.doc -48- 200901994

M.W，685.73 C34H42ci2N4〇5Si 依如同實施例Ih所述方法之方式，實施例>所製備之消 旋（6，R，3R，8，S)_6_ 氯 氯苯基）_6，_(1_ 亞甲基 _丙基）_ 6’，7’，8’，9’-四氫_2_側氧基螺[3H-吲哚_3,7，_(2h_吡啶并[2,^ c][l，2,4]三嗪_3，_酮）]_!_甲氧基乙基三甲基矽烷（〇5克， 0.83宅莫耳）與LiH (0.2克，25毫莫耳）(Aidrich)及乙酸2溴 乙酯（1.2克，7毫莫耳XAldrich)於N，N_二曱基甲醯胺（3〇毫 升）中在室溫下反應72小時，而產生消旋（6，R，3R8,S)_2，_(2_ 乙醒氧基乙基）_6_氯_8’-(3 -氣苯基）_6，_(丨_亞甲基-丙基）_ 6，7，8'，9’-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚_3,7’-(2H-吡啶并[2，ι_ c][l，2,4]三嗪-3’-酮）]-l-甲氧基乙基三曱基矽烷之白色發泡 物（產量0.51克，90%)。 實施例7b 製備消旋 苯基）-6’-(1-亞甲基-丙基）_61，7，，8，，9，_四氫螺[311_吲哚_3,7,_ (2H-吡啶并 131110.doc -49- 200901994

Cl

ο M'W- 555.47 C28H28C12N404 依如同實施例_述方法之方式，實施

(1亞曱基-丙基）·6，7'，8，，9、四氫_2_側氧基螺[3H“弓卜朵 即-㈣根卜叩^三嘹^叫^基乙基三甲-克’ 0·74毫莫耳）在室溫下與於二氣甲烧中之^ 氟乙酸反應5小時，接著與Ν，Ν,·二異丙基乙基胺於曱醇中 在1 00 C反應0_5小時，而產生消旋（6，r，3R，8，s)_2，_(2_乙醯 氧基乙基）-6-氯-8'-(3-氯苯基）_6，_(1_亞甲基_丙基）_6，，7，，8，，9，_ 四氯螺[3H- °引》朵-3,7’-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]_ 2,3·(1Η)-二酮之白色固體（產量〇 35克，85%)。 HRMS(ES+) w/z計算 C28H28C12N404+H [(Μ+Η)+] : 555.1561。 實驗值：55 5.1 558。 實施例8a 製備消旋（6’R，3R，8’S)-6-氣-8，-(3-氯苯基）-2，-(2_羥基乙 基）-6’-(1-亞甲基-丙基）_6，，7，，8,,9，-四氫螺[311-吲哚-3,7,-(2H-吡啶并[2,1-c][i，2,4]s，）]_2,3'(1H)-:_

M.W. 513.43 C26H26Cl2N4〇3 131110.doc -50. 200901994 貝施例7b所製備之消旋（6,R，3R，8，sp2in 基）-6-氣-8,-(3-氣茉A^ 醯氧基乙 軋本基）-6-(1_亞曱基-丙基）_6，， 螺[則…如亀

^(0.3克’ 0.54毫莫耳）於四氮咬喃（25毫升）及甲醇…毫 升）中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液U N，1G毫升）。反庫 混合物於室溫下授拌2小時，隨之藉HC1水溶液中和至"pH" 7此口物隨之以乙酸乙酿萃取。分離有機層，以MgS〇4 乾燥，濃縮且於真空中乾燥，而產生消旋消旋MU叫 ό氣8 (3氣笨基）_2,_(2羥基乙基卜6，_(1亞甲基_丙基）_ 秦)]2,3 (1Η)-_ _ 之白色固體(〇 22克，79%)。 HRMS(ES ) m/z 汁真 c26H26C12N4〇3+H [(M+H)+] : 513.1455。 實驗值：513.1452。 實施例8b '4- i4(6，Rs3R»8'S)-6-tJ-8,-(3-a^^)-2,-(2-ml. L· 基）-6 -(1-亞曱基_丙基）_6,，7，，8，，9，-四氫螺[3h叫丨哚3，' (2H-。比。定并

M-W. 513.43 C26H26C12N403 來自實施例8a所製備之消旋（仏况^^冬氯冬士氯苯 基）-2 -(2-經基乙基）_6，_(1_亞甲基-丙基）_6，,7i,8，,9|-四氫螺 [3Η-Μ _3,7，_(2H_Dttn定并[2，卜e][i，2,4]三嘹）]_2,3，（ιη)二 131110.doc -51 - 200901994

酮（220毫克）的兩種鏡像異構物之分離係藉對掌性SFC進 行，以提供對掌性（6%311，8,8)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-2|-(2-羥 基乙基亞曱基-丙基）-6’，7'，8’，9'-四氫螺[311-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮之白色 固體（90 毫克，41%)(R〇5184375-000)及對掌性（6，R,3R，8'S)_ 6-氣- 8'-(3-氣本基）-2’-(2-輕基乙基）-6’-(1-亞甲基-丙基）_ 6，，7，，8，，9’-四氫螺[311-吲哚-3,7，-(211-吡啶并[2,1-(：][1，2,4]三 嗪）]-2,3，（1Η)-二酮之白色固體（98 毫克，45%)(R〇51 74422-GOO) ° 實施例9a 製備中間物消旋^^尺”^丨一^-乙醯基胺基乙基）·、 氯-8'-(3-氣苯基）-6'-(1-亞甲基-丙基）_6i，7，，8i，9，_四氫_2_側 氧基螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并三嗪·3，_

酮）]-1-曱氧基乙基三甲基石夕烧

M.W. 684.74 C34H43Cl2N5〇4Si 依如同實施例lh所述方法之方式，實施例 > 所製備之消 旋（6’R，3R,8，S)-6-氯-8’-(3-氯苯基） ' 6，，7，，8|，9|-四氫-2-側氧基螺[3H-呷哚 _3,7,_(2H_ntb。定并 p 卜 I31110.doc -52. 200901994 c][l，2,4]三嗪-3’-酮）]-l -曱氧基乙基三甲基矽烷（5〇毫克， 0.083 毫莫耳）與 LiH (0.2 克，25 毫莫耳）(Aldrich)、Nal (0.2 g)及N-(2-氣乙基）乙醯胺（丨克，8毫莫耳）（Alfa)於Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（30毫升）中在室溫下反應72小時，而產生消旋 (6’尺，311，8'8)-2|-(2-乙醯基胺基乙基）-6-氣-8’-(3-氣苯基）-6，-(1 -亞甲基-丙基9'-四氫-2-側氧基螺[3Η-吲哚-3，7，-(2?1-。比啶并[2，1<][1，2,4]三嗪-3'-酮）]-1-曱氧基乙基三甲基 矽烷之白色發泡物（產量32毫克，56%)。 實施例9b 製備消旋（6’11，311，8’8)-2，-(2-乙醯基胺基乙基）-6-氣-8,-(3-氣苯基）-6’-(1-亞甲基-丙基）·6，，7，，8，，9，_四氫螺[3H_吲哚-3,7’-(2?1-°比啶并[2，14][1，2,4]三嗪）]-2,3,(111)-二酮

M.W. 554.48 C28H29C12N503 依如同實施例1 i所述方法之方式，實施例9a所製備之消 旋（6'11，311,8’8)-2’-(2-乙醯基胺基乙基）_6-氣-8'-(3-氣苯基）-6'-(1-亞曱基-丙基）-6，，7，，8，，9’-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7’-(2^^吡啶并[2，1<][1，2,4]三嗪-3，-酮）]-1_曱氧基乙基三 曱基矽烷（32毫克，0.047毫莫耳）在室溫下與於二氣曱烷中 之二氟乙酸反應1小時’而產生消旋（6'R，3R，8'S)-2'-(2-乙 醯基胺基乙基）-6-氣-8，-(3-氣苯基）_6，-(1-亞曱基-丙基）_ 13I110.doc -53· 200901994 6^7^,8^-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2,1_c][i,2,4]三 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固體（產量15毫克，57%)。 HRMS(ES+) m/z 計算 C28H29C12N503+H [(M+H)+] : 554.1720。 實驗值：554.1716。 實施例10a 製備中間物消旋（6'R，3R，8'S)-2^(2-第三丁氧基羰基-曱 基）-6 -氯- 8'-(3 -氣苯基亞甲基-丙基）-6'，7’,8’，9'-四氫_ 2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2，1<][1，2,4]三噪-3，- 酮）]-l-曱氧基乙基三甲基矽烷

M.W. 713.78 C36H46Cl2N405Si 實施例3e所製備之消旋（6'R，3R，8'S)-6-氯-8，-(3-氯苯基）_ 6'-(1-亞曱基-丙基）-6，，7，，8'，9'-四氫-2-側氧基螺[31^吲哚_ 3,7’-(2H-吡啶并[2,l-c][l，2,4]三嗪-3’-酮）]-1_曱氧基乙基三 甲基矽烷（0.75克，1.25毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫 升）中之溶液在室溫下添加溴乙酸第三丁酯（3克，丨5毫莫 耳）及碳酸铯（1克，3 _ 1毫莫耳）。反應混合物於氮下授掉5 小時，隨之倒入飽和ΝΗβΙ水溶液中。混合物以乙酸乙酉t 萃取。結合有機層，以NajO4乾燥並濃縮。殘留物藉芦析 131110.doc •54- 200901994 純化（EtOAc :己烷= 1:2)而產生消旋（61,31^83)-2^(2^^ = 丁氧基羰基-甲基）-6-氯-8’-(3-氣苯基）-6’-(1·亞甲基基） 6’，7’，8’，9’-四氫_2_側氧基螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2 i 〇][1，2,4]三嗪_3’_酮）]_1-甲氧基乙基三甲基矽烷之白色固體 (產量 0.7克，78%)。 實施例10b 製備消旋（6，11，311，8,8)-6-氯-8'-(3-氯苯基）-2，-(2-羥基幾 基-曱基）-6，-(1_亞曱基-丙基 3,7’-(2H-吡啶并[2，1-<：][1，2,4]三嗪）]-2,3’（11^)-二酮

M.W· 527.41 C26H24C12N404 依如同實施例li所述方法之方式，實施例10a所製備之 消旋（6'尺，3尺，8,5)-2，-(2-第三丁氧基羰基-曱基）_6_氣_8，_(3_ 氣苯基亞甲基-丙基）_6，，7，，8，，9，_四氫-2_側氧基螺 [3H-n弓j 哚_3,7’_(2}1_吡啶并三嗪 _3，，）]_^ 曱氧 基乙基三曱基矽烷（0·59克，〇·83毫莫耳）與三氟乙酸（1〇毫 升）於二氣甲烷（20毫升）中在室溫下反應18小時，接著與 Ν,Ν 一異丙基乙基胺（1宅升）於甲醇（1〇毫升）中在1〇〇。〇反 應1小時’而產生消旋（6’11,311，818)_6_氯_8，_(3_氯苯基）_21_ (2-經基幾基-甲基）_6，_(1_亞曱基-丙基）_6,，7,，8，，9，_四氫螺 [3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并 酮之白色固體（產量0.3克，69。/〇)。 131110.doc •55· 200901994 HRMS(ES ) w/zs十真 C26H24Cl2N404+H [(M+H)+] : 527.1248 實驗值：527.1247。 實施例11 a 製備消旋（6’R，3R，8’S)-6-氯-8'-(3-氯苯基）-2’-(2-氟羰基-甲基）-6’-(l-亞甲基-丙基）-6’，7’，8’，9，-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(211-吼啶并[2，1-(^[1，2,4]三嗪）]_2,3，（111)-二酮

M.W. 529.40 C26H23Cl2FN4〇3 實施例10b所製備之消旋（6，R，3R,8’S)-6-氯-8，-(3-氯苯 基）-2'-(2-羥基羰基-甲基）-6’-(1_亞甲基·丙基）_6'，7',8，,9，-四 氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-吡啶并[2，i-c][i,2,4]三嗪）]-2,3’（1H)-二酮（1克，1.9毫莫耳）於二氣甲烷（3〇毫升）中之溶 液於0°C下添加氰尿醯氟（1克，7.3毫莫耳）（Alfa)及吡啶（2 克’ 25毫莫耳）。混合物於0°C攪拌2小時後，混合物分溶 於Ηζ〇與二氣甲烷之間。分離有機層且水層以二氣甲烷萃 取。結合有機層，以MgSCU乾燥，濃縮而產生消旋 (6'R，3R,8'S)-6-氣-8'-(3 -氣苯基）_2，-(2-氟羰基-曱基）-6，-(1-亞甲基·丙基）-6’，7’，8’，9’-四氫螺[3士吲哚-3,7'-(211-吡啶并 [2，1<][1,2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二嗣之黃色固體且在不進一 步純化下使用於後續步驟（產量：0.61克，60%)。 實施例11 b 製備消旋（6'R，3R，8'S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-2'-[(2-羥基乙 131ll0.doc -56· 200901994 基胺基）羰基-甲基]-6’-(l-亞甲基_丙基）_6，，7,，8，，9,四氫螺 [311-吲'^卞_3,7’-(211-*比咬并[2，1-(；][1，2,4]三嗓）]-2,3,(111)·

M.W. 570.48 C28H29Cl2N5〇

Ha所製備之消旋（6'R，3R，8’S)-6-氣 _8，_(3_ 氯苯基）_2，_(2_ 氟Ik基-甲基）-6'-(1-亞甲基-丙基）-6’,7'，8，，9，-四氫螺[3H-0引 哚-3,7’-(21^-吡啶并[2，1-〇][1，2,4]三嗪）]_2,3，（1^1)-二酮（0.2 克，0.57毫莫耳）於四氫呋喃（3〇毫升）中之溶液於密封試管 中添加2-胺基乙醇（0.3克，4.9毫莫耳）（Aldrich)、&甲基嗎 琳（0.3克’ 3毫莫耳）及4-二甲基胺基吡啶（7毫克，〇.〇75毫 莫耳）。混合物於微波照射下在l〇(TC加熱3〇分鐘後，混合 物以乙酸乙酯稀釋，以Ηβ洗滌。分離有機層，以Na2S〇4 乾燥並濃縮。殘留物藉層析純化（Me〇H : EtOAc = 1:8)而 產生消旋（6’11，311，8’8)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-2,-[(2-羥基乙基 胺基）羰基-甲基]-6'-(l-亞曱基-丙基）_6’，7，，8，,9，-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3，（11~1)-二酮之 白色固體（產量：92毫克，28%)。 HRMS(ES+) m/z計算 C28H29C12N504+ Η [(M+H)+] : 570.1670。 實驗值：570.1671。 實施例11 c 131110.doc •57- 200901994 製備對‘性（6 R，3R，8’S)-6-氯- 8'-(3 -氣苯基）-2'-[(2-經基 乙基胺基）羰基-曱基]-6’-(1-亞甲基-丙基）_6，，7，,8，，9，-四氫螺 [3H-吲哚-3,7i-(2H-吼啶并[2，l-C][l，2,4]三嗪）]-2,3，（lH)- 二酮 广OH HN〆^

M.W. 570.48 C28H29C12N504 來自實施例1 lb所製備之消旋（6，R，3R，8，S)-6-氣-8'-(3-氣 本基）-2-[(2-經基乙基胺基）艘基-甲基]亞甲基-丙 基）-6’，7’，8'，9'-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-吡啶并[2,1-仁][1，2,4]三嗪）]_2,3|(111)-二酮（80毫克）的兩種鏡像異構物 之分離係藉對掌性SFC進行，以提供對掌性（6'R，3R，8'S)-6-氯氣苯基）·2，-[(2-羥基乙基胺基）羰基-甲基]_6，-(1_亞 曱基-丙基）-6，，7，，8|，9，-四氫螺[3Η-吲哚-3,7，-(2Η-吡啶并 dcniJ〆]三嗪）]-2,3·(1Η)-二明之白色固體（2 8毫克， 35%)(R〇5185374_〇〇〇)及對掌性（6,5,3：5,8，11)_6_氣_8，_(3_氣 苯基）-2’-[(2-羥基乙基胺基）羰基-甲基]-6，-(l-亞甲基_丙 基）_6’，7’，8’，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-。比啶并[2 κ c][l，2,4]三嗪）]_2,3，（111)-二酮之白色固體（30 毫克，38〇/。) (RO5185375-000)。 實施例12a 製備消旋（6'R，3R，8，S)-6-氣-8’-(3-氯苯基環丙基 131110.doc 58· 200901994 胺基）羰基-甲基]-6，-(卜亞甲基-丙基）-6'，7’，8’，9'_四氮螺[311 吲哚-3,7'-(2H-吡啶并[2,卜c][l，2,4]三嗪）]_2,3'(1H)_一'嗣

M.W. 566.49 C29H29CI2N5O3 依如同實施例11 b所述方法之方式’實施例113所裝備之 ^ 消旋（6，R，3R，8，S)-6-氯-8，-(3-氣苯基）-2，-(2-氟幾基-甲基）_ 641-亞甲基-丙基）_6，，7，，8，，9，-四氫螺[31^吲哚-3,7,-(211-吡 啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3,(111)-二酮（〇.15克，〇.28毫莫 耳）與環丙基胺（Aldrich)、N-甲基嗎啉及4-二曱基胺基°比"定 反應’而產生消旋（（6'R,3R，8，S)-6-氯-8，-(3-氯苯基）_2_[(2 環丙基胺基）羰基-甲基]_6，-(1-亞甲基-丙基）_6’，7'，8'，9’-四氮 螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，l-c][l,2,4]三嗪）]-2,3’（ΐΗ)-二酮之黃色固體（產量85毫克，54°/〇)。 HRMS(ES+) w/z計算 c29H29C12N503+H [(Μ+Η)+] : 566.Π20 ° 實驗值：566.1721。 實施例12b 製備對掌性（6'R,3R，8'S)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-2，-[(2-環丙 基胺基）羰基-曱基]_6，-(1-亞甲基-丙基）-6，，7'，8',9’-四氫螺 [3H-吲哚-3,7，-(2H-。比啶并[2，1-(：][1，2,4]三嗪）]-2,3’（1^)- 二酮 131110.doc •59· 200901994

M.W. 566.49 C29H29C12N503 來自實施例12a所製備消旋（以尺’从……-卜氣_8、3 & 基）-2’-[(2-環丙基胺基）羰基-甲基]_6，_〇_亞甲基_丙虱本 6,,7^8^-四氫螺[3H_吲哚 _3,7，_(2h 吡啶并[2，1_C][1 2 4土） 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮（75毫克）的兩種鏡像異構物之分離係1二 對掌性SFC進行，以提供對掌性（6111,311,8,8)_6_氣_8|_(3'^ 苯基）-2'-[(2·環丙基胺基）羰基_甲基]_6，_(1_亞甲基_丙基卜 6’，7’，8’，9’-四氯螺[31^-吲哚-3,7，-(211-吡啶并[2，1-(；；1[1,2,4]三 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固體（27 毫克，36%)(r〇5 185379_ 000)及對掌性（6’8,38,8'11)-6-氣-8'-(3-氯苯基）-2，-[(2-環丙 基胺基）羰基-甲基]-6，-(l-亞曱基-丙基）·6，,7，，8，，9，_四氫螺 [311-口引哚_3,7'-(211-。比啶并[2，1_(；][1，2,4]三嗪）]-2,3,(111)-二 酮之白色固體（23毫克，3 1%)。 實施例13a 製備消旋（6%3尺，8,8)-2，-(2-胺基羰基-曱基）-6-氣-8|-(3-氣苯基）-6'-(1-亞曱基-丙基）_6ι，7Ι,8，，9，·四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(211-吡啶并[2,1-(；][1，2,4]三嗪）]-2,3，（11^)-二酮

M.W. 526.43 C26H25C12N503 131110.doc -60- 200901994 實施例1 la所製備之消旋（6，R，3R，8’S)_6_氣-8，·(3_氣苯 基）-2'-(2-氟羰基-曱基）-6，-(1-亞甲基-丙基）_6，，7，，8，，9，-四氫 螺[3Η-口引哚-3,7’-(2Η-吡啶并三嗪）]_2,3，（1Η)_ 一酮（0.2克’ 0.38毫莫耳）在氨之甲醇溶液（7Ν，20毫升）中 在室溫下攪拌24小時。將反應混合物濃縮且殘留物藉層析 純化（EtOAc : MeOH=9:l)而產生消旋（6，R,3R，8，S)-2，-(2^ 基羰基-甲基）-6-氣-8·-(3-氯苯基）-6，-(l-亞甲基-丙基）_ 6’，7’，8'，9'-四氫螺[3只-吲哚_3,7'-(211-吡啶并[2，1<][1，2,4]三 嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色固體（產量98毫克，49%)。 HRMS(ES+) m/z計算 C26H25C12N503+H [(M+H)+]: 526.1407。 實驗值：526.1408。 實施例13b 製備消旋（61，311，83)-2，-(2-胺基羰基-甲基）-6-氯-8，-(3-氣苯基）-6’-(1-亞甲基-丙基）_6i，7i,8|，9，-四氫螺[3H-弓卜朵_ 3,7，-(211-吼啶并[2，1-(；][1，2,4]三嗪）]-2,3，（11^-二酮

M.W. 526.43 C26H25Cl2N5〇3 來自實施例13a所製備之消旋（6，尺，311，8,8)-2，-(2-胺基幾 基-曱基）-6-氣-8，-(3-氣笨基亞甲基-丙基 四氫螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]_ 2,3'(1H)-二酮（90毫克）的兩種鏡像異構物之分離係藉對掌 性SFC進行’以提供對掌性（6，尺，311，8,8)-2，-(2-胺基羰基_甲 131U0.doc -61 - 200901994 基）-6-氣-8，-(3-氯苯基）-6'-(l-亞曱基-丙基四氫 螺[3H-吲哚 _3,7'-(2H-吡啶并[2，l-c][l,2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮之白色固體（3 6毫克，40%)(RO5 18 53 90-000)及對掌性 (6'8,38,8’11)-2’-(2-胺基羰基-曱基）-6-氣-8’-(3-氣苯基）-6，- (1-亞甲基-丙基）_6，，7，，8|，9|_四氫螺[31^_吲哚_3,7，_(2比吡啶 并[2，1<；|[1，2,4]三嗪）]-2,3，（11^)-二酮之白色固體（38毫克， 420/〇)(R〇5185391-000)。 實施例14a

製備消旋（6，11，311,8,5)-6-氯-8，-(3-氣苯基）-2匕[(1-甲烷磺 醯基-哌啶-4-基）胺基羰基-甲基]_6，_(1_亞甲基-丙基）_ 6’，7’，8’，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7，_(2H_吡啶并

-.w. 687.65 c32H36C12N605S 依如同實施例m所述方法之方式，實施例iu所製備之 Ί (6 R，3R，8，S)-6·氯 氣苯基）_2、(2_氟幾基-乙基）_ 6'-(1-亞甲基-丙基）_6, 7， ，9-四氣螺[3H_吲哚 _3,7，_(2H_ 啶并[2，1-C][1，2,4]三嗪）]_2νΜΗ、 2,3 (1Η)-二酮（0.2 克，〇_38 毫莫 耳）係與1 _甲烷磺醯基 田* 足-4-基胺三氟乙酸鹽（0.2 g)、N- 甲基嗎啉與4-二甲基胺基 .. b嘴反應’而產生消旋（6'R，3R,8，S)- 6-氣-8，-(3-氣苯基’ 曱烷石《醯基-哌啶-4-基）胺基羰 131110.doc •62· 200901994 基-曱基]-6，-(l-亞曱基-丙基）-6，，7，，8，,9，-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮之白色 固體（產量45毫克，17%)。 HRMS(ES+) m/z計算 C32H36C12N605S+H [(M+H)+] : 687.1918。 實驗值：687.1918。 實施例14b 製備消旋（6，11，311，8,8)-6-氯-8，-(3-氣苯基）-2，-[(1-曱烷磺 醯基-哌啶-4-基）胺基羰基-曱基]-6，-(l-亞甲基-丙基）-6'，7’，8’，9'-四氫螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2,1-〇][1,2,4]三

M.W. 687.65 C32H36C12N6〇5s 來自實施例14a所製備之消旋（6，尺,311，8,8)_6_氯_8,_(3_氯 苯基）-2 -[(1_曱烷磺醯基-哌啶_4_基）胺基羰基-甲基]_6|_(卜 亞甲基-丙基四氫螺[3H_吲哚_3 7，_(2h-吼啶并 三嗓）]-2,3，（叫二_ (4〇毫克）的兩種鏡像異 構物之分離係藉對掌性SPC進行，以提供對掌性（6，r，3r，叫 ：(氯苯基）_2 甲烷磺醯基-哌啶-4-基）胺基羰 基-甲基]亞甲基-丙基)_6，，7，,8，，9ι·四氫螺[則哚_ 3’7’仰·㈣并[2，丨·叩，2,4]三嗪）]_2,3，（叫二酮之白色 固體05毫克，則)(R〇5185394__)及對掌性（MM，叫 131110.doc -63- 200901994 6-氣- 8^(3-氣苯基）-2'-[(l -甲烧績酿基-α底咬-4 -基）胺基幾 基-甲基]-6^(1-亞甲基-丙基）-6’，7\8’，9’-四氫螺[3Η-吲嗓. 3,7’-(211-。比啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮之白色 固體（15 毫克，38%)(R05185395-000)。 實施例15a 製備中間物1-異丙烯基-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜- 1,3-丁二烯

M.W. 1 83.33 C9H17NOS1 依如同實施例1 c所述方法之方式’使用2-曱基丙稀醛（2 克’ 20毫莫耳）(Acr〇S)取代5-氟-2-甲基-苯曱醛作為起始物 質’以與1，1，1，3,3,3-六甲基二石夕氮燒（3.2克，20毫莫耳）、 正7~差鐘（2.5 Μ，8毫升，20毫莫耳）、三甲基甲石夕烧基氯 (2.2克，20毫莫耳）、二乙基胺（2.7克，27毫莫耳）及乙醯基 氯（2.0克，27毫莫耳）反應，而產生丨_異丙烯基_3_三曱基甲 矽烷氧基-2-氮雜-1,3-丁二烯且在不進一步純化下使用於 後續步驟。 實施例15b 製備中間物消旋（之’匕从/^-心氣-^^-氣苯基卜广異丙 烯基-2,3-二氫-2,6，-二側氧基螺[。引哚^’^哌啶卜卜甲氧基 乙基三甲基矽烷 131110.doc -64- 200901994

M, W. 511 ^ ^1.56 C27H32Cl2N2〇3Si

技同汽施例1d所述方法之方式’實施例lb製備之Ε/ζ· 6::-3-(3_氣亞苄基)小(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲基η，％ -氫弓卜木-2-晒(8克，20毫莫耳)與實施例I5a所製備之卜異 丙烯基-3-三f基甲㈣氧基·2_氮雜_丨，3_ 丁二烯(21克，99 毫^耳）於甲苯（200亳升）中反應，而產生消旋（2iR，3r，4，s)_ 6-氣-4 -(3-氣苯基）_2'-異丙烯基_2,3_二氫·2,6，二側氧基螺 [吲哚-3,3，-哌啶卜丨-曱氧基乙基三甲基矽烷之白色膠狀物 (3.5克，33%) 〇 實施例15c 製備中間物消旋（2，11，311，4,3)-6-氯-4，-(3-氣笨基）_2，-異丙 烯基-2,3-二氫-I1-[(弟·三Τ'輿基羰基）曱基]-2,6，-二側氧基螺 [吲哚-3,3'-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷 Λ ο.

M.W. 645.7 1 C33H42CI2N2O5S1 依如同實施例1 e所述方法之方式，實施例1外所製備之 131110.doc -65 - 200901994

石夕院（3克’ 5.64毫莫耳）與溴乙酸第三丁酯及碳酸鉋於N，N_ 一甲基甲酿胺中反應’產生消旋（2,尺，3尺，4，^6_氣_4，_(3_氯 本基）_2，·異丙烯基-2,3_二氫]，[(者2 7*裘差羰基）曱基]- 2,6'-二側氧基螺[π引哚_3,3，_哌啶甲氧基乙基三甲基矽烷 之白色發泡物（產量：2 98克，79%)。 實施例15d 製備中間物消旋（2，R,3R，4，S)-6-氣-4，-(3-氣苯基）-2，-異丙 烯基_2,3_二氫―1'·[(茗三7~歲差羰基）甲基]-2-側氧基-6，-側 硫基螺[吲哚哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷

M.W. 661.77 C33H42CI2N2O4SS1 依如同實施例1 f所述方法之方式，實施例1 5 c所製備之 消旋 U’R，3R，4，S)-6-氣-4'-(3-氯苯基）-2，-異丙烯基 _2,3_ 二 氯-1’-[(第三丁氧基羰基）甲基]_2,6'_二側氧基螺[吲哚_3,3，_ 0底咬]-1-曱氧基乙基三曱基矽烷（1·6克，2.48毫莫耳）與2,4_ 雙_(4-甲氧基苯基）-1，3-二硫雜-2,4-二磷雜環丁烷2,4-二硫 化物（3克，7_5毫莫耳）(Aldrich)於曱苯（1〇〇毫升）中在12〇。〇 反應’而產生消旋（2，R，3R，4'S)-6-氣-4，-(3-氣苯基）_2，_異丙 131110.doc -66- 200901994 烯基-2,3-二氫-1’-[(茗_Ξ 了真基羰基）甲基；ι_2-側氧基-6i-側 硫基螺[吲哚-3,3’·哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷之白色發 泡物（產量1.5克，91%)。 實施例lSe 製備中間物消旋（6，R,3R，8，S)-6-氣-8，-(3-氯苯基）-6，-異丙 烯基-6'，7’，8'，9'-四氫-2-側氧基螺[3Η-吲哚-3,7'-(2Η-吡啶并 [2,l-c][l，2,4]三嗪_3，_酮）]-1_甲氧基乙基三曱基矽烷

M.W. 585.61 C29H34CI2N4O3S1 依如同實施例1 g所述方法之方式，實施例15d所製備之 消旋（2，R，3R，4，S)-6-氯氣苯基）·2'-異丙稀基 _2,3_ 二 氫-I1-[(第三丁氧基羰蓁）甲基]_2_側氧基-6'-側硫基螺[吲 哚-3,3、哌啶]-i_甲氧基乙基三甲基矽烷（1_5克’ 2_27毫莫 耳）與單水合肼（9克，〜0·1 mol)(Aldrich，64-65%)於曱醇（20 毫升）中在密封試管中於120°C下反應，而產生消旋 (6，R，3R，8，S)-6-氯-8，-(3-氯苯基）-6'_ 異丙烯基-6'，7，，8，，9，-四 氫_2-側氧基螺[3H-吲哚_3,7’_(2Η-°比啶并[2，l-c][l,2,4]三 嗪-3，-酮）]-1_甲氧基乙基三甲基矽烷之白色固體（產量〇.9 克，68%)〇 實施例15f 131110.doc -67· 200901994 製備中間物消旋（6，R，3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-6，-異丙 晞基-2’-甲基-6，，7，，8',9'-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚·3,7，-(2Η-吡啶并[2，1<][1，2,4]三嗪-3，-酮）]-1_曱氧基乙基三甲基 矽烷

M.W. 599.64 C30H36CI2N4O3S1 依如同實施例lh所述方法之方式，實施例I5e所製備之 消旋（6’R，3R，8，S)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-6，-異丙烯基_ 6'，7'，8、9’-四氫-2-側氧基螺[311-吲哚-3,7’-(211-吡啶并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-3’-酮）]-1_曱氧基乙基三甲基矽烷（0.9克， 1.54毫莫耳）與LiH (Aldrich)及块甲烷於N，N-二曱基甲醯胺 中反應，產生消旋（6'R，3R，8'S)-6-氯-8'-(3-氣苯基）-6'-異丙 烯基-2·-曱基-6·，7·，8'，9·-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7’-(211-吡啶并[2，1-(^][1，2,4]三嗪-3，-酮）]-1-甲氧基乙基三甲基 矽烷之蒼白色固體（產量0.9克，97°/〇)。 實施例Mg 製備消旋（6，R,3R，8’S)-6-氣-8·-(3-氯苯基）-6’-異丙烯基_ 2，-曱基-6|，7,，8，,9，-四氫螺[31^-吲哚-3,7’-(21^-吡啶并[2，1-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮 131110.doc -68- 200901994

M.W. 469.37 C24H22C12N40 依如同實施例Π所述方法之方式，實施例1^所製備之 (6'R，3R，8’S)-6-氣-8'-(3-氣苯基）-6’-異丙烯基-2'-曱基 _ 6’，7’，8，，9，-四氫-2-側氧基螺[311-吲哚-3,7’-(2比吡啶并[2，1_ c][l，2,4]三嗪-3'-酮）]-1-曱氧基乙基三曱基矽烷（0.9克，1 5 毫莫耳）與二氣乙k反應’接者與Ν,Ν1-二異丙基乙基胺於 甲醇中反應，而產生消旋 6-異丙稀基-2-曱基_6|，7’，8'，9’-四氫螺[311-0弓丨〇朵-3,7'-(21·!-吡啶并[2，1-(：][1，2,4]三嗪）]_2,3，（1^{)-二酮之白色固體（產量 0.6 克，8 5 % )。 HRMS(ES+) w/z 計算 C24H22C12N402+H [(Μ+Η)+] : 469.1193。 實驗值：469.1 189。 實施例15h 製備對掌性（6’R，3R，8，S)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-6’-異丙烯 基-2’-曱基_6’，7’，8’，9’-四氫螺[3Η_吲哚_3,7Ι_(2Η_吡啶并口丄 〇][1，2,4]三嗪）]_2,3，（111)_二酮

M.W. • 469.37 C24H22C12N402

131110.doc •69- 200901994 苯基）6異丙稀基_2'-甲基_6，，7,,8,，9，_四氣螺[讯_。引11朵_3,7，_ (2H * ^ ^ ^)]_2,3'(1H)-_i. gig (0.6 g) ^ 1¾ 種鏡像異構物之分離係藉對掌性SFC進行，以提供對掌性 (6’R，3R，8’S)-6-氯-8’·(3_ 氯苯基）_6ι·異丙烯基 _2，_ 甲基 _ 6，7，8，9 -四氯螺[3Η-吲哚_3,7ι_(2Η_„比啶并口山以丨又糾三 秦）]2,3 (1Η)-一 酮之白色固體（〇24 克，4〇%)(r〇52〇2217_ 000)及對掌性（6 S，3S，8'R)_6_氯_8'_(3_氯笨基）_6，_異丙烯基_ 2’-甲基-6·，7，，8，，9，·四氫螺[3H_吲哚·3,7，_(2Η吡啶并[2,卜 c][l，2,4]二。秦）]-2,3'(1Η)-二酮之白色固體（〇24 克，4〇0/〇) (R05202218-000)= 實施例16 製備消旋（6，R，3R，8，S)-6-氣-8，-(3-氣苯基）_6，_異丙烯基_ 6’，7’，8’，9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7，-(2Η-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三 嗪）]-2,3'(1Η)-二酮

M.W. 455.35 C23H2〇C12N4〇2 依如同實施例1 i所述方法之方式，實施例1 5 e所製備之 消旋（61,311,85)-6-氣-8’-(3-氣苯基）_6，_異丙稀基_ 6'，7’，8'，9'-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-°比咬并[2 ι_ c][l，2,4]三嗪-3’_酮）]-1-曱氧基乙基三甲基矽烷（24毫克， 0,04毫莫耳）與三氟乙酸反應且隨之與n，n'-二異丙基乙基 胺於甲醇中反應，以產生消旋（6，R，3R，8，S)-6-氣-8'-(3-氣苯 131110.doc -70· 200901994 基）-6·-(1-亞曱基-丙基）-6，，7，，8，，9'-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（lH)-二酮之白色固體 (18毫克，99% )。 HRMS(ES+) w/z計算 C23H20C12N4〇2+H [(M+H)+] : 455.1036。 實驗值：455.1038。 實施例17a 製備中間物消旋（2，S，3R，4，S)-6-氣-4，-(3-氯苯基）-2，-異丙 烯基-2,3·二氫-2,6'-二側氧基螺[吲哚_3,3、哌啶卜卜曱氧基 乙基三甲基石夕烧

M.W, 53 1.56 C27H32Cl2N203Si 依如同實施例15b所述方法之方式，實施例11?所製備之 E/Z-6-氣-3-(3-氣亞苄基）_丨_(2_三甲基矽烷基_乙氧基曱基）_ 1，3-一氫-叫丨哚_2_酮（42〇毫克’ 1毫莫耳）與實施例所製 備之1-異丙稀基_3_三曱基曱矽烷氧基_2_氮雜],3_ 丁二稀（2 克’ 10.5毫莫耳）於曱苯（1〇毫升）中反應，而產生消旋 (2 R’3R，4 S)-6-氯 _4’-(3-氣苯基）_2'_異丙烯基-2,3-二氫-2,6’- 一側氧基螺[叫丨嘴_3,3，_哌啶]-卜曱氧基乙基三曱基矽烷之白 色膠狀物（170毫克，32%)。 所付之另一種產物係為消旋（23,311，4,8)-6-氣-4，-(3-氣苯 基）-2’-異丙嫌其。, 那& -2,3-二氫_2,6，-二側氧基螺[吲哚-3,3，-哌 131110.doc •71 · 200901994 疋]1甲氧基乙基三甲基矽烷：白色發泡物（160毫克， 3 0%) ° 實施例17b 製備中間物消旋 烯基-2,3·二氫-广[(|三Γ歲產羰基）曱基]_2,6,_二側氧基螺 [引°朵-3，3哌啶]_丨_甲氧基乙基三曱基矽烷

M，W. 645.71 C33H42Cl2N205Si 依如同實施例15c所述方法之方式，實施例17a所製備之 消旋（2 S，3R，4 S).6-氣-4’-(3-氯苯基）_2，_異 @ 稀基.2,3-二氫_ 2,6’-二側氧基螺[D引嗓_33，_旅啶]_丨_甲氧基乙基三甲基矽烷 (160毫克，〇.3毫莫耳）與溴乙酸第三丁酯及碳酸铯於 -曱基甲醯胺中反應，產生消旋（2,8,3尺，4,3)_6_氣_4,_(3_氯 本基）-2’-異丙稀基·2,3_υ,_[(篇三r真差羰基）甲基]_ 2,6 側氧基螺卜弓卜朵·3,3,_η底啶]小甲氧基乙基三甲基矽烷 之白色發泡物（產量：110毫克，56〇/〇)。 實施例17c 製備中間物消旋（2，S，3R，4iS)_6_氯冬（3_氣苯基）2ι_異丙 稀基-2,3-一氫-Γ-[(篇三j•我差幾基）▼基]_2·側氧基_6，_側 硫基螺[十朵.3,3、旅幻小甲氧基乙基三甲基石夕烷 131110.doc -72· 200901994

M. W. 661 77 Ρ ττ C33H42Cl2N204SSi 依如同實施例1 5 d所述方法夕士 a 之方式，實施例17b所絮偌> 消旋（25,311，415)-6-氯-4，-(3-氣苯美）：>,3$1^* 備之 v乳本暴）-2 -異丙稀基·2 3 - & 1，-[(茗三7~歲差羰基）甲基]_2 6i _ ，―氧- 土 J Ί一側乳基螺[吲哚_3 3丨 咬甲氧基乙基三甲基錢⑴G毫克，G17毫莫耳 2’4-雙_(4_甲氧基苯基）_丨，3_二硫雜心工磷雜環丁烷2 * 二硫化物（Aldrich)於甲苯中在11〇。〇反應，而產生^旋 (2’S，3R，4’S)-6-氣-4，-(3-氣苯基）·2，_ 異丙烯基_2,3_ 二氣^ [(農二τ'歲差羰基）曱基]_2_側氧基_6，_側硫基螺[吲嗓3, 咬]I-甲氧基乙基三甲基石夕烧之白色發泡物（產量7〇毫 克，62%)〇 實施例17d 製備中間物消旋（6,8,311,8’8)-6-氯-8|-(3-氣笨基）_6，-異丙 歸基-6’，7，，8|，9'-四氫·2-側氧基螺[3H-吲哚·3,7，-(2Η_^交并 [2，l-c][i，2,4]三嗪_3'_酮）]-1_曱氧基乙基二甲基石夕燒 131110.doc -73- 200901994

7Si、 M.w. 585.61 C29H34Cl2N403Si ，依如同實把例1 5e所述方法之方式，實施例丨7c所製備之 消旋（2'S，3R,4，S)_6-氣-4，-(3-氣苯基）_2，_異丙稀基_2 3_二氫_ 1 _[(茗二7~我差羰基）甲基]_2_側氧基_6，_側硫基螺Η丨哚_ 3,3 _哌啶卜丨_甲氧基乙基三曱基矽烷（7〇毫克，〇丨1毫莫耳） 與單水合肼（6克，2.1毫莫耳）（Aldrich，64_65%)於甲醇（2毫 升）中在密封試管中於12〇°c下反應24小時，而產生消旋 (6 s，3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氣苯基）_6，_異丙烯基 _6，，7，，8，，9,_ 四 氫-2-側氧基螺[3H_吲哚·3,7ι_(2η_。比啶并三 秦3-嗣）]-1-曱氧基乙基三甲基矽烧之白色固體（產量33毫 克，51%)0

實施例17e 製備消旋（6'S，3R，8，R)-6-氣-8，-(3-氣苯基）-6'-異丙稀基. 6'，7'，8|，9’-四氫螺[3^吲哚-3,7'-(2仏咐)啶并[2,1-(：][1，2,4]三 嗪）]-2,3'(ih)-二酮

M.W* 455.35 C23H20CI2N4O2 依如同實施例16所述方法之方式’實施例1 所製備之 I31110.doc -74. 200901994 /肖旋（6 S，3R，8 S)-6-氯-8'-(3-氯苯基）_6，_ 異丙稀基_6,,7,,8,，9, 四風-2-側氧基螺阳-0引0朵_3,7，_(2Η·〇比咬并，卜^[^4]三 嗪-3’-酮）]-ΐ-甲氧基乙基三甲基矽烷（33毫克，〇 〇56毫莫 耳）與三氟乙酸反應且隨之與Ν,Ν,-二異丙基乙基胺於甲醇 中在i〇〇°c反應、’而產生消旋（6’8,311，818)_6_氣_81_(3_氣苯 基）-6 -(1-亞甲基·丙基）_6,，7，，8，，9，_四氫螺吲哚·3,7，_ (2Η-吼咬并嗪）]_2,3，（1Η)_二酮之白色固體 (21 毫克，82% )。 HRMS(ES ) w/z計算 C23H2()Cl2N4〇2+H [(Μ+Η)+] : 455.1036。 實驗值：455.1036。 實施例18a 製備中間物2-烯丙氧基_5_碘_苯甲醛

M.W. 288.09 Ci〇H9I02 2_羥基-5-碘-苯甲醛（16克，64.5毫莫耳）(Aldrich)於N，N- 二曱基曱醯胺（100毫升）中之溶液中添加K2CO3(16克，l15 mmo)及烯丙基溴（20克，165毫莫耳）(Aldrich)。反應混合 物於l〇〇°C攪拌3小時，之後冷卻至室溫且倒入水中，以乙 酸乙酯萃取。結合有機層，以水、鹽水洗滌，以MgS〇4乾 燥’過渡並濃縮而產生2 -烯丙氧基_5_換-苯甲搭之白色固 體（產量：18克，97 %)。 實施例18b 131110.doc •75- 200901994 製備中間物1-(2-烯丙氧基_5_碘_苯基）_3_三曱基甲矽烷 氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯

M.W. 401.32 C15H2〇IN02Si 依如同實施例lc所述方法之方式，使用實施例l8a所製 備之2_烯丙氧基碘-苯曱醛（19克，65毫莫耳）取代5-氟-2-曱基-苯甲醛作為起始物質，以與^，^弘六曱基二矽 氮烧（11克，68毫莫耳）、正鋰（2.5 Μ，17毫升，68毫 莫耳）、三曱基曱矽烷基氣（7.4克，68毫莫耳）、三乙基胺 (9.4克，92毫莫耳）及乙醯基氯（7.2克，92毫莫耳）反應，產 生1-(2-烯丙氧基碘-苯基）_3_三曱基曱矽烷氧基_2_氮雜_ 1，3_ 丁一稀且在不進一步純化下使用於後續步驟。 實施例18c 製備中間物消旋（2，R，3R，4，S)-2'-(2-烯丙氧基_5_碘_苯基）_ 6-氣-4'-(3-氯苯基）_2,3-二氫-2,6，-二側氧基螺[吲哚_3,3，_派 啶]-1-曱氧基乙基三甲基矽烷

N 〇 > 7Si、 M.W. 749.55 C33H35Cl2IN2〇4Si 依如同實施例1 d所述方法之方式，實施例1 b所製備之 131110.doc -76- 200901994 6乳- 3- (3 -乳亞卡基）_ι_(2-三甲基石夕院基-乙氧基甲基）_ 1，3-二氫-吲哚_2_酮（6克’ 15毫莫耳）與實施例1朴所製備之 烯丙氧基-5-碘-苯基）-3-三曱基甲矽烷氧基_2_氮雜_丨，3_ 丁二烯（26克，65毫莫耳）於曱苯（100毫升）中反應，而產生 消旋（2’11，311,4,8)-2，-(2-烯丙氧基-5-碘_苯基）-6-氯-4，-(3-氯 本基）2,3-一風-2,6-一側乳基螺[11引〇朵_3,3|-派咬]_1_曱氧美 乙基三甲基矽烷之白色發泡物（5克，44〇/〇)。 實施例18d 製備中間物消旋（2，匕311，4,5)-2，-(2-烯丙氧基_5_碘_苯基）_ 三7*義差羰基）曱基]-6-氣-4，_(3-氣笨基）_2 3_二氫· 2,6'-二側氧基螺[吲哚_3,3··哌啶]_丨_甲氧基乙基三曱基矽烷

7Si- M.W. 863.70 C39H45Cl2IN206Si 依如同實施例le所述方法之方式，實施例18〇所製備之 消旋（2，11，3匕45)-2’-(2-烯丙氧基_5_碘_笨基）_6_氣_4,_(3_氣 本基）-2,3-二氫-2,6’-二側氧基螺[吲11朵_3,3’_旅11定]_1_曱氧基 乙基三曱基矽烷（5克，6.6毫莫耳）與溴乙酸第三丁酯及碳 酸绝於N，N-二甲基曱醯胺中反應，產生消旋（2，R，3R,4，S)_ 2，-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基）-Γ-[(茗三7歲j羰基）甲基]_6_ 氣-4’-(3-氣苯基）-2,3-—氫-2,6'-二側氧基螺[吲哚_3,3，-哌 131110.doc •77- 200901994 咬]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷之白色發泡物（產量：2.8 克，49°/〇)。 實施例18e 製備中間物消旋^^^匕^^卞-烯丙氧基^蛾-苯基）-丨'-[(漭三T真差羰基）甲基]-6-氯-4，-(3-氣苯基）_2,3_二氫_2_ 二側氧基-6’-側硫基螺[吲哚-3,3’-哌啶]-1-曱氧基乙基三甲 基矽烷

M.W, 879.76 C39H45Cl2IN205SSi 依如同實施例1 f所述方法之方式，實施例1以所製備之 消旋（2’R，3R，4’S)-2’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基茗三^我 羞羰基）甲基]-6-氣-4，-(3-氯苯基）-2,3-二氫-2,6，-二側氧基 螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三曱基矽烷（28克，3.3毫 莫耳）與2,4-雙-(4-甲氧基苯基）二硫雜_2,4_二磷雜環丁 院2,4-一硫化物反應（2克，5毫莫耳）(Aldrich)於甲笨（5〇亳 升）中在l2〇t：反應，而產生消旋（2，11，3|1，4’|§)_2、2_烯丙氧 基-5-碘-苯基）-1’-[(茗三τ~歲基羰基）甲基]_6_氯_4、3_氯笨 基）-2,3-二氫-2-二側氧基-6，·側硫基螺卜引哚_3,3,_哌啶] 甲氧基乙基三甲基矽烷之白色發泡物（產量18克’ 62%)。 實施例18f 131110.doc -78· 200901994 製備中間物消旋（6’R，3R，8'S)-6'-(2-烯丙氧基-5_碘-苯基）_ 6-氣-8’-(3-氣苯基）-6|，7'，8'，9'-四氫-2-側氧基螺[31^-13弓卜朵_ 3,7’-(2H-°比σ定并[2,1 -c][ 1，2,4]三嘹- 3’-綱）]-1 -甲氧基乙基三 曱基石夕烧

M.W. 803.61 C35H37CI2IN4O4S1 依如同實施例1 g所述方法之方式’實施例1 8 e所製備之 消旋（2’11，311，4’8)-2'-(2-烯丙氧基-5-破-苯基）_1，_[(篇三7~歲 基爹厌基）曱基]-6 -氣-4'-(3 -乳苯基）-2,3 -二氮-2-二側氧基-61-側硫基螺[吲哚-3,3，-哌啶]-1-甲氧基乙基三曱基矽烷〇 8 克，2_0毫莫耳）與單水合肼（8克，〜89毫莫耳）(Aldrich, 64· 65°/〇)於曱醇（20毫升）中在密封試管中於12〇〇c反應，而產 生消旋（6’11，311，8|8)-6，-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基）_6_氣_8，_(3_ 乳本基）-6'，7’，8'，9'-四氫-2 -側氧基螺[3H- °引〇朵-3,7'-(2H- 口比 啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪-3，-酮）]-1_甲氧基乙基三曱基矽烷之 白色固體（產量0.73克，45%)。 實施例18g 製備中間物消旋（6’R，3R,8'S)-6，-(2-烯丙氧基_5_蛾_苯基）_ 6_氣_8’-(3-氣苯基）-2，-甲基-6'，7’，8，，9，-四氫_2_側氧基螺[3Η· 吲哚-3,7’-(2Η-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪-3，-酮）]」_甲氧基 乙基三甲基石夕烧 131110.doc •79· 200901994

M.W. 817.63 C36H39CI2IN4O4S1 依如同實施例1 h所述方法之方式’實施例1 8 f所製備之 消旋（6，R，3R，8，S)-6，-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基）-6-氯-8，_(3'氣 苯基）-6’，7·，8’，9’-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7’-(2H.叹咬 90%) 〇 并[2,l-c][l，2,4]三嗪-3’-酮）]-l-甲氧基乙基三甲基石夕燒 (0.73克’ 0.9毫莫耳）與LiH (Aldrich)及碘甲烷於N，N•二甲 基甲龜胺中反應，產生消旋（6，11，311，8,3)-6|-(2-烯丙氧基_5_ 峨-苯基）-6-氣-8，-(3-氣苯基）-2，-甲基-6，，7，，8，，9'-四氣_2_側 氧基螺[311-吲哚_3,7，_(211-吡啶并[2，1-(;][1，2,4]三嗪_3,_ 酮）]-ι·甲氧基乙基三甲基矽烷之白色固體（產量0 66克， 實施例18g 製備消旋（6，R，3R，8，S)-6 氣苯基）_2’_ 甲基 _6,，7, 篆基）-2’-甲基_6，，7，，8，，91_四氣螺[3士十朵_3,7._阳 0比啶并[2,l-c][1，2,4]三嗅）]_2,3ι(1Η)_ 二酮

S M.W.

687.37 C30H25CI2IN4O 131110.doc 200901994 依如同實施例1 i所述方法之方式，實施例1 8 g所製備之 (6’R，3R，8’S)-6'-(2-烯丙氧基 _5_ 碘·苯基）-6-氯-8，-(3-氯苯 基）-2’-甲基 _6，，7’，8i，9f-四氫-2-側氧基螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，1-〇][1,2,4]三嗪-3’-酮）]-1-甲氧基乙基三甲基矽烷 (0.41克，0.5毫莫耳）與三氟乙酸反應，接著與N，N'-二異丙 基乙基胺於甲醇中反應’而產生消旋（6，R，3R，8，S)-6，-(2-_ 丙氧基-5-碘-苯基）-6-氯-8’-(3 -氣苯基）-2，-曱基-6，，7，，8，，9，-四氫螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3'(1H)-二酮之白色固體（產量0.31克，90%)。 HRMS(ES+)所/z計算 C30H25Cl2IN4O3+H [(M+H)+] : 687.0421。 實驗值：687.0421。 實施例19 製備消旋（6，R，3R，8，S)-6-氯-8，-(3-氯笨基乙炔基-2-备基-笨基）-2’-曱基-6’，7’，8'，9'-四氫螺[31^-〇弓丨〇朵-3,7'-(211-口比啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3，（11^-二酮

M.W. 545.43 C29H22Cl2N4〇3 實施例18g所製備之消旋（6，尺，311，8,8)_6，_(2_烯丙氧基_5_ 碘-苯基）-6_氣·8，-(3·氯苯基）-2'-甲基-6，，7，，8'，9，-四氫螺[3士 »弓卜朵-3,7’-(2心比啶并三嗪）]_2,3，（1Η)_二酮（7〇 毫克，0.1¾莫耳）於無水四氫呋喃（14毫升）中之溶液中添 加一曱基甲矽烷基乙炔（20毫克，〇·2毫莫耳）(Alfa)，Cul 131I10.doc 81 200901994 (39毫克，0_2毫莫耳）（AMrich)及三乙基胺（21毫克，〇2毫 莫耳）。反應混合物於氮下脫氣1〇分鐘後，添加二氣雙（三 苯膦）鈀（11)(14毫克，〇.〇2毫莫耳）（Strem)且反應混合物於 1 〇〇 C在氮下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫並以水稀 釋，以乙酸乙酯萃取。結合有機層，以水、鹽水洗滌，以 MgS04乾燥’過濾並濃縮。 於殘留物中添加甲醇（2毫升）且添加Na〇H水溶液（1 N , 2 毫升，2 0毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌i小時。移除 /谷知彳且殘留物以水稀釋並以乙酸乙g旨萃取。結合有機層， 以水、鹽水洗滌’以MgS04乾燥，過濾並濃縮。殘留物以 層析（EtOAc)純化’產生消旋（6'R，3R，8，S)-6-氣-8，-(3-氣苯 基）-6'-(5-乙炔基-2-羥基-苯基）·2，-曱基四氫螺 [3士口引哚-3,7’-(2^1-吡啶并[2,1-(：][1，2,4]三嗪）]-2,3'(111)-二 酮之蒼白色固體（產量21毫克，38%)。 HRMS(ES+) 計算 C29H22C12N403+ Η [(M+H)+] : 545.1 142。 實驗值：545.1 142。

實施例20 製備消旋（6，R，3R，8'S)-6-氣-8，-(3-氯苯基）-6'-[2-(2,3-二羥 基-丙氧基）-5-碘-苯基）-2，-甲基-6，，7',8',9,-四氫螺[31^吲哚- 3,7’-(21^-吡啶并[2，1-(：][1，2,4]三嗪）]-2,3'(11^)-二酮 131110.doc

M.W. 721.38 C30H27CI2IN4O5 82· 200901994 實施例18g所製備之消旋（6，r，3R，8，S)_6·氣_8，_(3_氣苯 基）-6’-(2-羥基_5_碘-苯基）_2，·曱基_6，，7’，8，，9，_四氫螺[3丨吲 哚-3,7，-(2H-吡啶并三嗪）μ23，（1Η)_ 二酮（118 毫克’ 0.1 7毫莫耳）的溶液中添加〇s〇4 (於η2〇中4〇/0，〇 22 克’ 0.03耄莫耳）、Ν-曱基嗎琳Ν-氧化物（4〇毫克，〇 34毫 莫耳）（Alddch)。反應混合物於室溫下攪拌18小時。濃縮混 合物且殘留物藉層析純化（Et〇Ac : MeOH=9:1)而產生消旋 (6’R，3R，8’S)-6-氯-8'-(3-氣苯基）-6，-[2-(2,3-二羥基·丙氧 基）-5-碘-笨基]_2，·曱基·6，，7ι，8.，9，_四氫螺[3H“引哚_37，_ (211-°比啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3|(1只）-二酮之白色固體 (產量80毫克，65%)。 HRMS(ES+) m/2計算 c30H27C12IN4O5+H [(M+H)+] : 721.0476。 實驗值：72 1.0478。 實施例21

製備消旋（6’R，3R，8’S)-6-氣-8，-(3-氯苯基）-6，-[2-(2,3-二羥 基-丙氧基）-5-乙炔基_苯基）_2'_曱基_6，，7，，8，，9'-四氫螺[3 H-11引嗓-3,7’-(2H“比啶并^^[丨一川三嗪卟^^^^二酮

M.W. 619.51 C32H28C12N405 實施例2〇所製備之消旋 6’-[2-(2,3-二經基·丙氧基）_5_峨_苯基]_2，_ 甲基_6·，7，，8，，9,_四 131110.doc -83- 200901994 氫螺[3H，哚 _3,7，_(2h-吼啶并 嗅）] 2,3|(ιη)· 一酮之白色固體（8〇毫克，〇1丨毫莫耳）於無水四氫呋喃（2〇 笔升）中之溶液中添加三甲基曱矽烷基乙炔（22毫克，〇 22 毫莫耳）(Alfa)、CuI (42毫克，〇 22毫莫耳）(AMrich)及三乙 基胺（22毫克，0.22毫莫耳）。反應混合物於氮下脫氣1〇分 鐘後’添加二氣雙（三苯膦）鈀（11)(15毫克，〇〇2毫莫 耳）（Strem)且反應混合物於i〇(rc在氮下加熱1小時。反應 混合物冷卻至室溫並以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。結合有 機層’以水、鹽水洗滌’以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。 於殘留物中添加甲醇（1 〇毫升）且添加NaOH水溶液（1 N， 1毫升’ 10毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌1小時。移 除溶劑且殘留物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。結合有機 層’以水、鹽水洗滌，以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。殘留 物以層析（EtOAc)純化，產生消旋（6，R，3R，8，S)-6-氣1-(3-氣笨基）-6’-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）-5-乙炔基-苯基）_2，_曱 基-6'，7’，8’，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7，-(2H-吡啶并[2，1_ 〇][1，2,4]三嗪）]_2,3’（111)-二酮之蒼白色固體（產量51毫克， 64%) ° HRMS(ES+) m/z計算 C32H28C12N405+ Η [(M+H)+] : 619.1510。 實驗值：619,1505。 實施例22 體外活性檢測 化合物抑制p53及MDM2蛋白質間相互作用之能力係藉 HTRF (均相時間分辨螢光）檢測加以測量，其中重組具 131110.doc -84- 200901994 GST標籤之MDM2結合於類似p53之MDM2-相互作用區的 胜肽（Lane等人）。GST-MDM2蛋白質及p53-胜肽（其N末端 經生物素化）之結合係藉由經銪（Eu)-標記之抗-GST抗體及 與親和素共輥之別藻藍素（APC)之間的FRET (螢光共振能 量轉移）來記錄。 如下於黑色平底384孔板（Costar)中進行試驗，在40微升 總體積中含有：90 nM生物素化胜肽，1 60毫微克/毫升 GST-MDM2，20 nM親和素-APC (PerkinElmerWallac)，2 nM Eu-標記抗-GST-抗體（PerkinElmerWallac)，0.2% 牛血 清蛋白（BSA)，1 mM二硫蘇糖醇（DTT)及20 mM Tris-硼酸 鹽鹽水（TBS)緩衝劑：將1 0微升在反應黏合劑中之GST-MDM2 (640毫微克/毫升操作溶液）添加於各孔中。於各孔 中添加10微升稀釋化合物（於反應緩衝劑中1:5稀釋），搖盪 混合。在各孔中添加20微升於反應缓衝劑中之經生物素化 p53胜肽（180 nM操作溶液）並於搖動器上混合。於37°C培 育1小時。添加20微升於含0.2% BS A之TBS緩衝劑中之親 和素-APC及Eu-抗-GST抗體混合物（6 nM Eu-抗-GST及60 nM親和素-APC操作溶液），在室溫下搖盪30分鐘且使用 TRF型板式讀取機（Victor 5，Perkin ElmerWallac)於 665及 615奈米讀取。若未詳細說明，則試劑係購自Sigma Chemical Co。 顯示本發明之生物活性的IC5G在低於1 0 μΜ時展現活 性。 生物值之實施例如下： 131110.doc -85 - 200901994 實施例編號 Ι〇5〇,μΜ li 0.191 5b 0.1001 7b 0.89 11c 0.293 18g 0.272 131110.doc -86-

Claims (1)

1. 200901994 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物 R

   其中

   氰基、硝基、乙 、甲氧基及乙烯 X係選自由以下組成之群：氫、齒素、 炔基、環丙基、甲基、乙基、異丙基 基； ^2中之-係選自由以下組成之群：低錢基、 代低碳烷基、低碳烯基、經取代低碳烯基、芳基、麫 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取：雜：取 環院基、經取代環院基、環稀基及經取代環稀基且另— 基團係為氫； 中之一係選自由以下組成之群：低碳烷基、經取 代低奴烷基、低碳烯基'經取代低碳烯基、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環、 環烷基、經取代環烷基、環烯基及經取代環烯基且另— 基團係為氫； R係選自由氲、低碳烷基及經取代低碳烷基所組成之 群； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 131110.doc 200901994 下式

   2 如凊求項1之化合物，其具有 其中 X係選自由以下組成之群. 块基、環丙基、甲基、乙氛基、石肖基、乙 基； 、丙基、甲氧基及乙烯 Ri及R2中之一係選自由以下組 仲柄# θ ,山 鮮•低碳燒基、叙佐 代“院基、低碳縣、經取代低碳職 、、:取 代方基、雜芳基、經取代雜芳基·"經取 環烧基、經取代環烧基、環 $代雜％、 埽基及經取代環烯基且另 基團係為氫； 且另一 1 r3及r4中之一係選自由以下組 、且成•之群.低碳烷基、經取 代低破烧基、低碳烯基、經取代低碳職、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環、 %烧基心取代壤烧基、環烯基及經取代環稀基且另— 基團係為氮； R係選自由氫、低碳烷基及經取代低碳烷基所組成之 群； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 131110.doc 200901994 3.如請求項2之化合物其中 X係選自由以下組成之群：氫 快基、環丙基、甲基 '乙基 基， R1係為氫， R·3係為氫， R2/R4係獨立選自A τ z i & 山 下·'且成之群：低碳烧基、經取代低 碳烧基、低碳烯基、 、、工取代低石反烯基、芳基、經取代芳 ”芳基，歪取代雜芳基、雜環、經取代雜環、環烷 土 /、’i取代j衷烧基、環稀基及經取代環稀基且 R係選自由氫、低碳烷基及經取代低碳烷基所組成之 群。 4·如請求項3之化合物，其中 X係為氣或溴， R4係為智取代苯基或經取代雜芳基 取代雜芳基係選自由以下組成之群 Br — Clv F 且 2系獨立選自由以下組成之群：低碳烯基、經取代低碳 烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、環 烯基及經取代環烯基。 5 ·如請求項1或2之化合物，其中x係為-C1 ; 、鹵素、氰基、硝基、乙 、異丙基、甲氧基及乙烯 該經取代苯基或經

   CI

   s及。丨 分 131110.doc 200901994 R1及Κ~3係為氫； R4係為3-氣-苯基； R2係為-苯基’其未經取代或經獨立選自以下之取代基 R係為 取代一或兩次：南参 n 囪素、-OH、-C2-6炔基、-〇· C2·8烯基或_c,·8烷基及-0_Cl-8烷基’其中 該Cl_8烷基可未經取代或經_0H取代一或兩 次，或 -c2_8稀基；且 氫或 c,-8烷基，其未經取代或經以下基團所取代： -N-(Ci-8 烧基）2， -O-C 1 -8烧基， -0-(3(0)-(^.8 院基， • OH， -NH-qCO-Cw烷基， -C(0)-0H， -C^CO-NH-C,·8烷基，該烷基係未經取代或 經-OH取代一或兩次， -C(0)-NH-C3.6環烷基， -c(o)-nh2， -C(0)-NH展啶基，該略π定基係未經取代或 經-S(〇)2-CH3所取代；及 其醫藥上可接受之鹽及g旨。 6.如請求項^化合物，其係選自由以下化合物“之 131110.doc 200901994 群： 消旋（6'R,3R,8'S)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-6’-(5-氟-2-甲基苯 基）-2’-曱基-6’，7’，8’,9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并 [2，1-〇][1,2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， 基）-2’-甲基-6’,7，，8，,9'-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(2：^吡啶并 [2,1<][1,2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， 消旋（6’R,3R,8’S)-6-氯-8'-(3-氯苯基）-6’-(5-氟-2-甲基苯 基）-6’，7’，8|,9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2,1-c][l,2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 消旋（6’R,3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氣苯基）-6'-(1-亞曱基-丙基）-2’-曱基-6^,8^-四氫螺[3H-口引哚-3,7’-(2H-口比啶并[2，1-c][l，2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 對掌性（6|尺，3尺,8|8)-6-氣-8’-(3-氯苯基）-6’-(1-亞甲基-丙 基）-2’-甲基-6^,8^-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-吡啶并 [2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮， 消旋（6’11,311，8’8)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-6’-(1-亞曱基-丙基）-6'，7'，8’,9，-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2，l-c][l,2,4] 三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 對掌性（6’R，3R,8’S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-6'-(1-亞曱基-丙 基）-6，，7’，8，，9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-吡啶并[2,1-<:][1，2,4]三嗪）]-2,3'(111)-二酮， 消旋（6'R，3R，8’S)-6-氯-8'-(3-氯苯基）-2·-(3-二曱基胺基丙 基）-6'-(1-亞曱基-丙基丨^^’^^-四氫螺^士吲哚-],?’- 131110.doc 200901994 (2H-吡啶并[2,14][1,2,4]三嗪）]-2,3’（1!1)-二酮， 消旋（6’R,3R,8’S)-6-氯-8'-(3-氣苯基）-2·-(2-甲氧基乙基）-6’-(1-亞曱基-丙基）-6'，7’，8’,9’-四氫螺[311-口引哚-3,7’-(21·!-口比啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3|(111)-二酮及 消旋（6’R,3R，8’S)-2'-(2-乙醯氧基乙基）-6-氣-8’-(3-氣苯 基）-6'-(1-亞曱基-丙基）-6’,7',8|，9’-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(2Η-吡啶并[2,1<][1,2,4]三嗪）]-2,3，（1^1)-二酮。 7.如請求項1之化合物，其係選自由以下化合物組成之 ί ' 群： 消旋（64l,3R,8’S)-6-氣-8'-(3-氣苯基）-2^(2-羥基乙基）-6^ (1-亞曱基-丙基）-6'，7、8',9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2H-口比 啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮， 對掌性（6’R，3R,8’S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-2’-(2-羥基乙基）-6’-(1-亞甲基丙基）-6^,7^,8^-四氫螺[3H-吲哚-3，7'-(2H-吡啶并[2,1<][1，2,4]三嗪）]-2,3|(111)-二酮， 消旋（6'11,311,8'8)-2’-(2-乙醯基胺基乙基）-6-氯-8’-(3-氣苯 / 基）-6’-(1-亞甲基-丙基）-6’,7’，8’，9’-四氫螺[31^吲哚-3,7'-(2H-吡啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， -消旋（6’R,3R，83)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-2’-(2-羥基羰基-曱 基）-6^(1-亞甲基-丙基）-6|,7’,8’，9'-四氫螺[3^1-吲哚-3,71-(2H-吡啶并[2，1<][1，2,4]三嗪）]-2,3’（11^)-二酮， 消旋（6’R,3R,8’S)-6-氣-8'-(3-氯苯基）-2’-(2-氟羰基-甲基）-6'-(1-亞甲基-丙基）-6’,7’，8|,9|-四氫螺[31^-吲哚-3,7’-(2^1-。比啶并[2,1-4[1，2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， 131110.doc -6· 200901994 消旋（6’11,311，8’8)-6-氣-8'-(3-氯苯基）-2’-[(2-羥基乙基胺 基）羰基-甲基]-6’-(l-亞甲基-丙基）-6',7’，8’,9'-四氳螺[31€-吲哚-3,7，-(2Η·吡啶并[2，l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二 酮， 對掌性（6’11，311,8’8)-6-氯_8’-(3-氣苯基）-2^[(2-羥基乙基 胺基）羰基-甲基]-6’-(卜亞曱基-丙基）-6、7',8’,9’-四氫螺 [31^吲哚-3,7’-(2^1-吼啶并[2，1-(^[1，2,4]三嗪）]-2,3|(1}1)-二酮， 消旋（6'R，3R，8’S)-6-氣-8’-(3-氯苯基）-2'-[(2-環丙基胺基） 羰基-曱基]-6^(1-亞曱基-丙基）-6’,7’，8Ύ-四氫螺[3H-吲 哚-3,7’-(2Η-吡啶并[2,1<][1，2,4]三嗪）]-2,3'(1印-二酮， 對掌性（6'R,3R,8S)-6-氯-8’-(3-氣苯基）-2’-[(2-環丙基胺 基）羰基-曱基]-6'-(1-亞曱基-丙基）-6',7’,8’,9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7，-(2Η-。比啶并[2,l-c][l，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二 酮，及 消旋^^心以呂^之’-^-胺基羰基-曱基:^-氣-各^-氣苯 基）-6’-(1-亞甲基-丙基）-6’,7’，8’，9'-四氫螺[3Η-吲哚-3,7'-(2Η-吡啶并[2,1-<;；1[1,2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮。 8.如請求項1之化合物，其係選自由以下化合物組成之群 消旋（6’R,3R,8’S)-2’-(2-胺基羰基-曱基）-6-氯-8’-(3-氣苯 基）-6’-(1-亞甲基-丙基）-6’,7’，8’,9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7’-(2Η-吼啶并[2，l-cni,2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消旋（6’R，3R，8’S)-6-氣-8'-(3-氯苯基）-2’-[(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基）胺基羰基-曱基]-6’-(1-亞甲基-丙基）-6|，7’,8’，9’- 131110.doc 200901994 四氫螺[3H-吲哚-3,7’-(2Η-α比啶并[2,l-c][l,2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮， 消旋（61,311,85)-6-氣-8'-(3-氯苯基）-2’-[(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基）胺基羰基-曱基]-6'-(l-亞甲基-丙基）-6’,7',8',9l-四氫螺[3Η-吲哚-3,7’-(2Η-吡啶并[2,l-c][l,2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消旋（6'R，3R,8'S)-6-氣-8’-(3 -氯苯基）-6'-異丙烯基-2’-曱 基-6’,7’，8'，9’-四氫螺[3Η- 口引哚-3,7'-(2Η-吡啶并[2,1-c][l,2,4]三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 對掌性（6iR，3R，8'S)-6-氣-8’-(3-氯苯基）-6'-異丙烯基-2^曱 基-6’,7',8'，9’-四氫螺[3Η-吲哚-3,7’-(2Η-吼啶并[2,1-〇][1，2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， 消旋（6’R,3R,8’S)-6-氯-以-(3-氯苯基）-6^異丙烯基-6’，7，,8，，9'-四氫螺[311-吲哚-3,7’-(211-吡啶并[2，1-(；][1,2,4] 三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消旋（6'S,3R,8'R)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-6'-異丙烯基-6’,7，,8，,9’-四氫螺[3H-吲哚-3,7'-(2H-口比啶并[2,l-c][l,2,4] 三嗪）]-2,3’（1Η)-二酮， 消旋（6'11，311，8’8)-6’-(2-烯丙氧基-5-碘-苯基）-6-氣-8'-(3-氣苯基）-2’-甲基-6，，7i,8’,9’-四氫螺[3H-口引哚-3,7’-(2H-吡 啶并[2,1<][1，2,4]三嗪）]-2,3’（111)-二酮， 消旋（64l,3R，8’S)-6-氯-8’-(3-氯苯基）-6^(5-乙炔基-2-羥 基-苯基）-2'-甲基^’，了’”^-四氫螺口士吲哚^^-^仏吡 啶并[2,1<；|[1，2,4]三嗪）]-2,3，（111)-二酮， 131110.doc 200901994 消旋（6，11，311，8’8)-6-氯-8，-(3-氣苯基）-6，-[2-(2,3-二羥基_ 丙氧基）-5-碘-苯基）-2'-曱基-6，,7，，8'，9|-四氫螺[3札吲11朵_ 3,7’-(2H-吡啶并[2，1-Cni，2,4]三嗪）]-2,3，（1Η)-二酮，及 消旋（6’R，3R,8，S)-6-氯-8，-(3-氯苯基）-6'-[2-(2,3-二羥基 _ 丙氧基）-5-乙炔基-苯基）-2，-甲基-6，,7，，8，，9，-四氫螺[31^弓丨 口朵-3,7，·（2Η-吡啶并[2，l-c][l，2,4]S.)]-2,3，（lH)-:_。 9. 一種醫藥調配物，其包含下式之化合物 R I

   其中 X係選自由以下組成之群：氫、齒素、氰基、硝基、乙 块基、環丙基、甲乙基、異丙基、甲氧基及乙稀 基，

   RAR2中之—係選自由以下組成之群：低碳烷基、經取 代2碳烧基、低碳烯基、經取代低料基、芳基、經取 、芳土雜芳纟經取代雜芳基、雜環、經取代雜環、 環烧基、經取代我基、«基及經取代環烯基且另一 基團係為氫， 代低下組成之群：低碳烧基、經取 =烧基、低碳稀基、經取代低碳稀基、芳基、經取 代方基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環、 131110.doc 200901994 環烷基、 ，·.二取代環烷基、環烯基及經取 基®係為Α， Μ烯基且另 R係選自ώ θ ^ 風、低碳烷基及經取代低碳烷基所組成群， 之 ίο. 及其醫藥上可接受之鹽及酯 連同醫藥上可接受之賦形劑。 月求項1至4及6至8中任一項之化合物，其係用為藥 11. 12. 士 π求項1至4及6至8中任一項之化合物，其係用為治療 癌症之藥劑，特定言之實體腫瘤，更特定言之乳房、結 腸 '肺及前列腺腫瘤。 種如凊求項1至8中任一項之化合物的用途，其係用以 製造供治療癌症使用之藥劑，特定言之實體腫瘤，更特 定言之乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤。 131110.doc 10· 200901994 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   131110.doc