CN103435621B - 螺环喹唑啉衍生物及其制备方法 - Google Patents

螺环喹唑啉衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了螺环喹唑啉衍生物及其制备方法，螺环喹唑啉衍生物分子结构式为：？其中，R1为氢、甲基、三氟甲基、氟或氯中的任意一种或两种，R2为氢、甲基或苯基。本发明螺环喹唑啉衍生物抑菌效果优良，尤其是对绿脓假单胞菌、产气肠杆菌和表皮葡萄球菌的抑菌效果尤为突出，对绿脓假单胞菌、产气肠杆菌和表皮葡萄球菌的抑菌效果优于市售杀菌剂新洁尔灭；制备方法具有过程简单，条件温和，产率高，后处理简便，所得产物活性高等优点。

Description

螺环喹唑啉衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物、其制备方法及其应用，属于机合成化学领域。
背景技术
多组分反应(Multicomponent Coupling Reactions)，即“一锅法”，是将三种或三种以上的反应物原料投到反应器中给以一定的反应条件让其反应。多组分化学反应具有操作简单、资源利用率高和高原子经济性等特点，是一类重要的有机化学反应，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中具有广泛的应用。
有机螺环类化合物具有螺共轭、螺超共轭或异投效应等一般有机化合物不具备的结构的优越性，具有毒副作用低、对环境影响小等优点。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，由于其具有许多潜在的药理活性，可用于农药及医药领域如用作杀虫剂、促生长激素分泌剂(MK-0677)、类阿片受体拮抗剂、AKT激酶抑制剂、NK-1受体拮抗剂、神经激肽Y受体拮抗剂、组织蛋白酶抑制剂、单胺类转运体功能抑制剂等，尤其对各种心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢疾病等都具有明显的治疗作用，因此，该类化合物的研究受到了国内外学者的广泛关注。
但传统的多组分反应合成螺环类化合物具有反应条件苛刻，副产物多，反应产率低，污染严重等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物、其制备方法及其应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物，其分子结构式为：
上述R1为氢、甲基、三氟甲基、氟或氯中的任意一种或两种，R2为氢、甲基或苯基。
上述螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物是全新的化合物，申请人经研究发现：上述化合物抑菌效果优良，尤其是对绿脓假单胞菌、产气肠杆菌和表皮葡萄球菌的抑菌效果尤为突出。
上述螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物由靛红或其衍生物、5-氨基-1H-四氮唑和5,5-二甲基-1,3-环己二酮，反应制得。
上述制备方法过程简单、条件温和、副产物少、产率高。
为了提高反应效率和产率，上述靛红或其衍生物、5-氨基-1H-四氮唑和5,5-二甲基-1,3-环己二酮的物质的量的比为1:(1～1.2):1。
为了保证产品的抑菌性能，靛红或其衍生物为靛红、5-氟靛红、7-氟靛红、7-氯靛红、7-三氟甲基靛红、5-甲基靛红、5，6-二氟靛红、1-甲基靛红或1-苯基靛红。
为了提高产品的产率，螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物由靛红或其衍生物、5-氨基-1H-四氮唑和5,5-二甲基-1,3-环己二酮，在反应溶剂中酸催化剂的作用下反应、提纯后，即得，反应温度为40-80℃，反应时间为12-18小时。
本发明首次将5-氨基-1H-四氮唑、靛红衍生物和5,5-二甲基-1,3-环己二酮组合，得到一种含杂原子的螺环化合物，制备简单、反应条件温和，副产物少、产率高，且所用的溶剂绿色安全，所得产物抑菌效果优异。
上述反应得到的产物可进行如下提纯步骤：将反应液冷却至40～50℃，倒入水中，离心、烘干得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物粗产物；然后用乙腈有机溶剂对螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物粗产物进行重结晶后，在温度为50～55℃、真空度为0.01～0.1Mpa的条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。
为了有利于产物的析出，上述水的温度优选0-15℃。
上述方法的反应路线具体为：
为了提高反应效率，同时保证产品的性能，酸催化剂为浓盐酸、浓硫酸、高氯酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸或对甲基苯磺酸。
5-氨基-1H-四氮唑、靛红或其衍生物、5,5-二甲基-1,3-环己二酮和酸催化剂的物质的量比为（1～1.2）:1:1:0.5。
上述比值中，酸催化剂的物质的量指的是酸中溶质的物质的量，比如：实施例中用到36%浓盐酸0.5mmol，指的是盐酸中HCl的物质的量为0.5mmol。
为了提高反应效率，同时方便产物提纯、并且不影响产物性能，反应溶剂为聚乙二醇、聚乙二醇水溶液、水、乙腈、乙醇或二氯甲烷，所述聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600；所述聚乙二醇水溶液为聚乙二醇200水溶液、聚乙二醇400水溶液或聚乙二醇600水溶液。
上述的螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物在杀菌剂制备中的应用。
本发明未特别说明的技术均为现有技术。
本发明螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物抑菌效果优良，尤其是对绿脓假单胞菌、产气肠杆菌和表皮葡萄球菌的抑菌效果尤为突出，对绿脓假单胞菌、产气肠杆菌和表皮葡萄球菌的抑菌效果优于市售杀菌剂新洁尔灭；本发明制备方法具有过程简单，条件温和，产率高，后处理简便，所得产物活性高等优点。
附图说明
图1实施例1所得化合物a的氢谱图。
图2实施例2所得化合物b的氢谱图。
图3实施例3所得化合物c的氢谱图。
图4实施例4所得化合物d的氢谱图。
图5实施例5所得化合物e的氢谱图。
图6实施例6所得化合物f的氢谱图。
图7实施例7所得化合物g的氢谱图。
图8实施例8所得化合物h的氢谱图。
图9实施例9所得化合物i的氢谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
化合物a的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、聚乙二醇4002mL、水2mL和对甲苯磺酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应12h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：86%，白色固体；mp310-312℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.88(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),6.91(dd,J=15.0,7.6Hz,2H),2.66(dd,J=35.1,17.1Hz,2H),2.15(dt,J=24.9,12.5Hz,2H),1.05(d,J=10.0Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.14,173.55,153.15,148.74,143.02,130.75,130.16,123.99,122.66,110.55,104.92,65.51,50.23,32.90,28.23,27.37;HRMS(ESI+):calcd for C17H16N6O2:336.1335,found[M+H]+:337.1411. 
实施例2：
化合物b的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、5-氟靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、聚乙二醇4004mL和36%浓盐酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌 下反应12h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：90%，白色固体；mp308-310℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.92(s,1H),7.21(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J=4.2Hz,1H),2.65(q,J=17.1Hz,2H),2.18(d,J=10.9Hz,2H),1.05(s,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.25,173.68,159.85,157.49,153.47,148.69,139.36,131.44,117.02,112.45,111.36,104.57,65.63,50.19,32.91,27.84;HRMS(ESI+):calcd for C17H15FN6O2:354.1241,found[M+H]+:355.1318. 
实施例3：
化合物c的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、7-氟靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、水4mL和98%浓硫酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应16h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：83%，白色固体；mp297-299℃; 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.47(s,1H),7.51–7.11(m,1H),7.02(d,J=7.1Hz,1H),6.98–6.66(m,1H),2.67(dd,J=38.8,17.1Hz,2H),2.18(dd,J=41.4,16.3Hz,2H),1.05(d,J=11.1Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.34,173.38,153.46,148.65,145.67,132.63,130.18,123.67,120.25,117.93,104.66,65.40,50.10,32.94,28.18,27.38;HRMS(ESI+):calcd for C17H15FN6O2:354.1241,found[M+H]+:355.1315. 
实施例4：
化合物d的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、7-氯靛红1mmol、5,5-二甲基 -1,3-环己二酮1mmol、乙腈4mL和乙酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应16h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：79%，白色固体；mp299-302℃; 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.38(s,1H),7.37(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),7.03–6.84(m,1H),2.67(dd,J=39.5,17.1Hz,2H),2.19(dd,J=42.5,16.3Hz,2H),1.05(d,J=11.3Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.35,173.59,153.51,148.64,140.82,131.68,130.80,124.04,122.86,114.80,104.65,65.88,50.09,32.95,28.18,27.39;HRMS(ESI+):calcd for C17H15ClN6O2:370.0945,found[M+H]+:371.1021. 
实施例5：
化合物e的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、7-三氟甲基靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、乙醇4mL和高氯酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应16h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：89%，白色固体；mp305-308℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.78(s,1H),7.07(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),2.66(d,J=3.6Hz,2H),2.36–2.02(m,5H),1.05(d,J=4.0Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.36,174.12,153.81,148.76,140.51,131.73,128.27,127.25,125.29,122.96,112.68,111.37,104.50,64.27,50.04,32.96,28.13,27.44;HRMS(ESI+):calcd for C18H15F3N6O2:404.1209,found[M+H]+:405.1283. 
实施例6：
化合物f的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、5-甲基靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、二氯甲烷4mL和三氟乙酸0.5mmol，升温至40℃，并在搅拌下反应12h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：77%，白色固体；mp281-283℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.78(s,1H),7.07(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),2.66(d,J=3.6Hz,2H),2.36–2.02(m,5H),1.05(d,J=4.0Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.15,173.52,153.01,148.69,140.56,131.70,130.96,130.24,124.46,110.30,104.97,65.63,50.25,32.93,28.07,27.60,20.93;HRMS(ESI+):calcd for C18H18N6O2:350.1491,found[M+H]+:351.1570. 
实施例7：
化合物g的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、5,6-二氟靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、聚乙二醇2002mL、水2mL和三氟甲磺酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应18h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：75%，白色固体；mp330-332℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.05(s,1H),7.51(dd,J=9.7,8.0Hz,1H),7.00(dd,J=10.4,6.6Hz,1H),2.65(q,J=17.1Hz,2H),2.32–2.07(m,2H),1.05(s,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.32,173.80,153.65,148.70,139.99,125.81,114.60,114.39,104.38,100.46,100.19,65.22,50.16,32.91,28.06,27.63;HRMS(ESI+):calcd for C17H14F2N6O2:372.1146,found[M+H]+:373.1223. 
实施例8：
化合物h的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、1-甲基靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、聚乙二醇6002mL、水2mL和对甲苯磺酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应18h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：88%，白色固体；mp331-334℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.39(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.27–7.09(m,2H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),3.25(s,3H),2.67(q,J=17.1Hz,2H),2.15(dd,J=34.6,16.2Hz,2H),1.05(d,J=10.2Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.16,172.23,153.26,148.80,144.39,130.93,129.37,123.73,123.40,109.47,104.89,65.03,50.18,32.93,28.15,27.43,27.14;HRMS(ESI+):calcd for C18H18N6O2:350.1491,found[M+H]+:351.1567. 
实施例9：
化合物i的制备：
在25mL单口烧瓶中依次加入5-氨基-1H-四氮唑1mmol、1-苯基靛红1mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1mmol、聚乙二醇4002mL、水2mL和对甲苯磺酸0.5mmol，升温至80℃，并在搅拌下反应18h。将反应液冷却至40～50℃后倒入30mL冷水中，离心得到固体。固体用4mL乙腈重结晶，重结晶所得固体在真空度为0.1Mpa、温度为50℃条件下进行真空干燥，得到螺环[二氢吲哚-3,9'-四唑[5,1-b]喹唑啉]-2,8'(5'氢)-酮衍生物产品。收率：87%，白色固体；mp327-329℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.65(t,J=7.7Hz,2H),7.53(t,J=7.5Hz,3H),7.32(dd,J=14.2,7.4Hz,2H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),2.71(q,J=17.1Hz,2H),2.23(dd,J=37.7,16.3Hz,2H),1.07(d,J=6.1Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.60,171.85,153.49,148.88,144.22,134.61,131.08,130.34,129.01,127.04,124.45,124.07,109.87,105.23,65.25,50.07,33.01,28.25, 27.40;HRMS(ESI+):calcd for C23H20N6O2:412.1648,found[M+H]+:413.1724. 
实施例10：
采用平板二倍稀释法，测定化合物的最低抑菌浓度（MIC）。MH培养基，北京三药科技开发公司，按配方配制高压灭菌后，56℃水浴恒温。对照药物选择新洁尔灭和氨苄青霉素钠。
试验菌株选取致病菌6株，菌株如下：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、产气杆菌、肺炎克雷伯杆菌。
分别称取样品适量，置于无菌试管，加入无水乙醇溶解，得2560ug/ml溶液，取2ml加入2ml无菌水，得1280ug/ml溶液；同法依次取2ml加入2ml无菌水系列倍比稀释，得浓度分别为640、320、160、80、40ug/ml的系列样品溶液。分别取上述样品溶液1ml加入9cm无菌平板，加入MH琼脂培养基9ml，立即混匀，置水平台待凝后得到浓度依次为256、128、64、32、16、8、4ug/ml的含药平板。
将培养好的6种菌种用无菌水配制成菌悬液，与0.5号麦氏比浊管比浊，适当稀释至浓度约108CFU/ml。用移液管向每个含药平板中各加入2μl菌悬液，倒置放人培养箱内，在30℃下培养30h后，观察细菌生长情况。
表1：化合物a-j的抑菌活性(μg/mL)
A:大肠杆菌(CMCC-44102),B:金黄色葡萄球菌(CMCC-26003),C:肺炎克雷伯细菌(GIM-1.279),D:绿脓假单胞菌(CMCC-10104),E:产气肠杆菌(GIM-1.234),F:表皮葡萄球菌(CMCC-26069)。
实验结果表明化合物a、b、c、d、e、f、g、h和i对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯细菌、绿脓假单胞菌、产气肠杆菌、表皮葡萄球菌具有一定的抑制作用，部分抑菌效果高于市售杀菌剂新洁尔灭和氨苄青霉素钠。

Claims (9)

1.螺环喹唑啉衍生物，其特征在于：其分子结构式为：
其中，R1为三氟甲基或氯，R2为苯基。
2.权利要求1所述的螺环喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：螺环喹唑啉衍生物由靛红或其衍生物、5-氨基-1H-四氮唑和5,5-二甲基-1,3-环己二酮反应制得。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：靛红或其衍生物、5-氨基-1H-四氮唑和5,5-二甲基-1,3-环己二酮的物质的量的比为1:(1～1.2):1。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于：靛红或其衍生物为：靛红、7-氯靛红、7-三氟甲基靛红或1-苯基靛红。
5.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于：螺环喹唑啉衍生物由靛红或其衍生物、5-氨基-1H-四氮唑和5,5-二甲基-1,3-环己二酮，在反应溶剂中酸催化剂的作用下反应、提纯后，即得，反应温度为40-80℃，反应时间为12-18小时。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：酸催化剂为浓盐酸、浓硫酸、高氯酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸或对甲基苯磺酸。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于：反应溶剂为聚乙二醇、聚乙二醇水溶液、水、乙腈、乙醇或二氯甲烷，所述聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600；所述聚乙二醇水溶液为聚乙二醇200水溶液、聚乙二醇400水溶液或聚乙二醇600水溶液。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于：提纯包括如下步骤：
A、将反应产物冷却至40～50℃，倒入水中，离心、烘干得到螺环喹唑啉衍生物粗产物；
B、用乙腈对螺环喹唑啉衍生物粗产物进行重结晶后，在温度为50～55℃、真空度为0.01～0.1Mpa的条件下进行真空干燥，得到螺环喹唑啉衍生物。
9.权利要求1所述的螺环喹唑啉衍生物在杀菌剂制备中的应用。
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