FI86724B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalka-/b/-pyrazolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalka-/b/-pyrazolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86724B FI86724B FI875169A FI875169A FI86724B FI 86724 B FI86724 B FI 86724B FI 875169 A FI875169 A FI 875169A FI 875169 A FI875169 A FI 875169A FI 86724 B FI86724 B FI 86724B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- compound
- compounds
- formula
- radical containing
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BSMYFQNNSFTTMT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-2h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CCC=NC1 BSMYFQNNSFTTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 C3-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 abstract description 14
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 abstract description 14
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- CAMLRERHTWPKTC-UHFFFAOYSA-N C1=CNC=C2C(=O)NN=C21 Chemical class C1=CNC=C2C(=O)NN=C21 CAMLRERHTWPKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 4
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- USWVJBQREXPOKZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCCC3)=C3C2=N1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCCC3)=C3C2=N1 USWVJBQREXPOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDZQZBZHHWIINJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(cycloocten-1-ylamino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CCCCCCC1 IDZQZBZHHWIINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WFLZMVIMCQPIST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 WFLZMVIMCQPIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUXHUHAFOSAQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1h-cycloocta[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCC2=C1NC=C(C(=O)OCC)C2=O KBUXHUHAFOSAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- OCBGRKUCCSEAII-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one Chemical class C1=NC=C2C(=O)N=NC2=C1 OCBGRKUCCSEAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQBOTZNYFQWRHU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobutane Chemical compound CCC(Cl)CCl PQBOTZNYFQWRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOREQGNAZROOZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OCC(N(CC)CC)O1)=O Chemical compound C1(CC(=O)OCC(N(CC)CC)O1)=O GHOREQGNAZROOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVJARJVPVOTFU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCCC3)=C3C2=N1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCCC3)=C3C2=N1 AJVJARJVPVOTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100042676 Mus musculus Skap2 gene Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N biphenyl ether Natural products C1=C(CC=C)C(O)=CC(OC=2C(=CC(CC=C)=CC=2)O)=C1 ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XRUUVUYJUULCBQ-UHFFFAOYSA-N chembl1395823 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCC3)=C3C2=N1 XRUUVUYJUULCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
86724
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten sykloalka-[b]-pyrat-solo[3,4-d]-pyridin-3-onijohdannaisten valmistamisksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva cyklo-alka-[b]-pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-onderivat Tämä keksintö koskee menetelmää 2-substituoitujen, 8-12-jäsenisten syklo-alka-[b]-rengas-fuusioituneiden pyratso-lo[3,4-d]-pyridin-3-onien valmistamiseksi, jotka ovat bent-sodiatsepiinireseptori-ligandeja ja -modulaattoreita (ago-nisteja, antagonisteja tai käänteis-agonisteja).
Erityisesti keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten sykloalka[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava IA
i~]f7 \ 4 (IA> • · Y'- jossa A yhdessä kahden hiiliatomin kanssa, joihin se on liittynyt, tarkoittaa fuusioitunutta 8-jäsenistä karbosyk-listä rengasta, joka on syklo-okteno; tarkoittaa fenyy-liä tai fenyyliä, joka on substituoitu C1-C4-alkyylillä, Cj-C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä, tai tarkoittaa pyridyyliä; tai niiden tautomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön edullinen suoritusmuoto koskee (syklo-okta)-[b3 — pyratsolo[3,4-d]-pyridin-3-onijohdannaisia, joilla on kaava IA, jossa A tarkoittaa heksametyleeniä, ja Rx tarkoittaa samaa kuin edellä; näiden tautomeereja ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
2 86724
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat a) oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni-johdannaiset, joilla on kaava IA, jossa A tarkoittaa heksametyleeniä; ja jossa R-^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja seuraavassa.
Erityisen edullisia ovat mainitut kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja a) joissa R1 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu C1-C4-alkyylillä, C1-C4~alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä; b) joissa R^ on 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli; näiden tautomeerit ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edelleen edullisia ovat edellä mainitut, kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on monosubstituoitu C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla tai halogeenilla; näiden tautomeerit ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityinen suoritusmuoto koskee mainittuja, kaavan IA mukaisia yhdisteitä, joissa Rj^ tarkoittaa fenyyliä, joka on monosubstituoitu para-asemassa C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla tai halogeenilla; ja näiden tautomeerit ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka ovat vallitsevassa määrin bentsodiatsepiinireseptori-agonisteja. Edullisia ovat mainitut yhdisteet, joissa Rj tarkoittaa fenyyliä, joka on monosubstituoitu para-asemassa C^-C^-alkoksilla.
Toinen, erityinen suoritusmuoto koskee kaavan IA mukaisia yhdisteitä, joissa R-j^ tarkoittaa 2-pyridyyliä; A tarkoittaa samaa kuin edellä ja näiden tautomeerit ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka ovat vallitsevassa määrin bentsodiatsepiinireseptori-antagonisteja.
3 86724 Tässä käytetyillä, yleisillä määritelmillä on tämän keksinnön piirissä seuraavat merkitykset, koskien myös välituotteita ja lähtöaineita.
Käsite "alempi", kuuluessaan edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa orgaanisten ryhmien tai vastaavasti yhdisteiden yhteyteen, määrittelee nämä sellaisiksi, jotka sisältävät korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 ja edullisesti yhden tai kaksi hiiliatomia.
Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.
C1-C4-alkyyliryhmä tai sellainen, esiintyessään mainituissa C1-C4-alkoksi- tai muissa alkyloiduissa ryhmissä, on ennen muuta metyyli, mutta myös etyyli, n- tai i-(propyyli tai butyyli), esim. 2-metyylipropyyli tai 3-metyylibutyy- li.
Pyridyyli tarkoittaa 2-, 3- tai 4-pyridyyliä, edullisesti 2-pyridyyliä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voidaan esittää tautomeerisella rakenteella IA, edelleen mainitut 3-okso-yhdisteet, so. kaavan IA mukaiset yhdisteet, voivat tietyissä olosuhteissa olla myös 3-hydroksi(enoli)-tauto-meereina; kaikki nämä tautomeerit kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Mainitut yhdisteet muodostavat, erityisesti 3-hydroksi-yhdisteiden muodossa, suoloja vahvojen emästen kanssa ja suolat ovat mieluimmin 1- tai 5-substituoimatto-mien yhdisteiden alkalimetalli-, esim. natrium- tai ka-liumsuoloja.
Edelleen kaavan IA mukaiset yhdisteet muodostavat happoad-ditiosuoloja, jotka ovat mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suo- 4 86724 loja, kuten vahvojen mineraalihappojen, esimerkiksi halo-geenivety-, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori- tai typpihapon; alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumariini-, hydroksimaleiini-, palo-rypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antra-niili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hyd-roksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniliini-, sykloheksyylisulfamidi-hapon tai askorbiinihapon suoloja.
Kaavan IA mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. keskushermostoa sääteleviä vaikutuksia, ennen muuta ne moduloivat bentsodiatsepiiniresep-tori-aktiivisuutta imettäväisillä. Näin ollen yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostosairauksien hoitamiseksi, esim. sellaisten, jotka reagoivat bentsodiatsepiinire-septorin modulaatiolle.
Edellä esitetyt ominaisuudet tekevät kaavan IA mukaiset yhdisteet erityisen käyttökelpoisiksi, annostettaessa niitä pelkästään tai yhdistelmässä imettäväisille esim. keskushermostosairauksien, kuten tuskaisuuden ja kouristustilojen (epilepsia) hoitamiseksi, jolloin kysymykseen tulevat yhdisteet, jotka ovat ensi sijassa bentsodiatsepiini-reseptori-agonisteja, tai havaintokykyä ja valppautta lisäävinä yhdisteinä, somnolyytteinä, ruokahalua vähentävinä yhdisteinä, bentsodiatsepiinilääkeaineen yliannoksen vaikutusten antagonisteina (vastamyrkkyinä) keskushermostossa tai alkoholin ja bentsodiatsepiinilääkkeiden yhdessä aikaansaamien sedatiivisten vaikutusten antagonisteina, jolloin kysymykseen tulevat ensi sijassa bentsodiatsepiini-reseptori-antagonistit/käänteis-agonistit.
5 86724
Keksinnön mukaiset yhdisteet sitoutuvat bentsodiatsepiini-reseptoriin ja aikaansaavat esim. tuskaisuutta lievittäviä ja/tai kouristuksia vastustavia vaikutuksia tai bentsodiat-sepiinilääkkeiden vaikutusten vastavaikutuksen. Mainitut vaikutukset on todettavissa in vitro- ja in vivo-testeil-lä, joissa käytetään koe-eläiminä mieluimmin imettäväisiä, esim. hiiriä, rottia tai apinoita. Mainitut yhdisteet voidaan antaa imettäväisille enteraalisesti tai parenteraali-sesti, mieluimmin oraalisesti tai subkutaanisesti, intra-venöösisti tai intraperitoneaalisesti, esimerkiksi liiva-tekapseleissa tai vesipitoisten liuosten tai vastaavasti suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi vaihdella noin 0,1 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin se on noin 0,5 - 30 mg/ kg/päivä, edullisesti noin 1-25 mg/kg/päivä. Käytetty annos in vitro voi vaihdella, konsentraation ollessa noin 10~5 - 10-1® M, mieluimmin se on noin 10“7 - 10-^ M.
6 86724
Koeselostus I Testatut yhdisteet I 2-(4-metoksifenyyli)-2,3,6,7,8,9,10,11-oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni II 2,3,5,6,7,8,9,10,1l-oktahydro-2-fenyylisyklo-okta[3,4-d ]- pyridin-3(5H)-oni III 2-(4-kloorifenyyli)-2,3,6,7,8,9,10,11-oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni IV 2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahydro-2-pyridyyli-syklo-okta-[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni
Koemenetelmä
Bentsodiatsepiinireseptori-sitoutumisominaisuudet, jotka ilmentävät mainittujen, uusien yhdisteiden keskushermostoa säätelevää aktiivisuutta, voidaan määrittää reseptorisitou-'··' tumiskokeella in vitro, esim. samanlaisella, joka on esi tetty julkaisussa Nature 266, 732 (1977) tai Proc.Nat.Acad. Sei. USA 7_4, 3805 (1977). Käytettäessä tritioitua flunit-ratsepaamia, muiden lääkeaineiden vuorovaikutus mainitun reseptorin kanssa voidaan helposti testata seuraavalla tavalla :
Rotan etuaivoista saatuja synaptosnaalimembraaneja inkuboi-daan 0-5°C:ssa 30 minuutin ajan 0,5 nM tritioidun flunit-ratsepaamin ja testattavan yhdisteen erilaisten konsent-. , raatioiden kanssa puskuroidussa väliaineessa, jolloin pH
\ . pidetään arvossa 7,5. Testattavan yhdisteen erilaiset kon- sentraatiot omaavat liuokset valmistetaan laimentamalla 4,2 mM dimetyyliasetami-dietanolivarastoliuos (1:10) 50 mM tris-HCl-puskurilla, jonka pH on 7,5. Membraanit, jotka ‘ sisältävät vaihtelevat määrät tritioitua flunitratsepaamia, 7 86724 suodatetaan lasikuitusuodattimilla, jotka sen jälkeen analysoidaan nestetuikelaskimessa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatio, joka vaaditaan, jotta 0,5 nM tritioidun flunitratsepaamin spesifinen sitoutuminen estyy 50 %:isesti, ts. IC5Q-arvo, määritetään graafisesti.
Koetulokset
Saatiin seuraavat koetulokset:
Yhdiste IC50 (nM) I 3,3 II 4,3 III 16,6 IV 9,6
Saadut tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumisomi-naisuuksia, mikä osoittaa niiden keskushermostoa säätele-‘ . viä vaikutuksia.
In vivo bentsodiatsepiinireseptori-sitoutuminen määrite-tään pääasiassa kuten julkaisuissa Eur,J.Pharmacol. 48, 213 ( 1978) ja Nature 215, 551 ( 1978) esitetään.
Testattavat yhdisteet maissitärkkelyskantoaineessa annostetaan oraalisesti tai intraperitoneaalisesti hiirille tai rotille. Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin injektoidaan häntälaskimoon 3H-flunitratsepaamia (2 nmoolia/kg suola-. . liuoksessa) ja eläimet tapetaan 20 minuutin kuluttua flu- nitratsepaami-injektioista. Sen jälkeen aivot tutkitaan määrittämällä radioaktiivisuus nestetuikelaskimessa reseptoreihin sitoutuneen radioligandin suhteen. 3H-flunitrat-sepaamin sitoutumisen vähentyminen lääkeaineella käsitellyissä eläimissä (verrattuna sitoutumiseen, joka havaitaan 8 86724 eläimillä, jotka on käsitelty vain kantoaineella), osoittaa testattavan yhdisteen bentsodiatsepiinireseptori-sitoutumista.
Tuskaa lievittävät vaikutukset havaitaan esimerkiksi mittaamalla vastavaikutus pentyleenitetratsolin diskrimina-tiiviärsytyksen suhteen rotalla ja Cook-Davidson-konflik-ti-menetelmän mukaan, käyttäen uros-wistar-rottia, esim. kuten kuvataan julkaisussa Drug Development Research 6, 313-325 (1985).
Kouristuksia vastustavat vaikutukset todetaan esimerkiksi standardi metratsoli(pentyleenitetratsoli)- ja audiogeeni-silla taudinkehitystesteillä rotalla, jolloin testataan kouristuksia vastustava aktiivisuus, esim. julkaisussa Drug Development Research 6, 313-325 (1985) kuvatulla tavalla .
Bentsodiatsepiini-vastavaikutus voidaan määrittää mittaamalla diatsepaamin kouristusta vastustavan aktiivisuuden _ vastavaikutus rotalla metratsoli-mallissa, tai mittaamalla diatsepaamin vastavaikutus rotalla "rotorod"-menetelmässä, esim. julkaisun Drug Development Research 6, 313-325 (1985) mukaan.
: · Käänteis-agonistinen aktiivisuus voidaan määrittää esim.
mittaamalla metratsolin tehostuminen rotassa metratsoli-mallissa .
Kaavan IA mukaisten bentsodiatsepiinireseptori-modulaatto-. . reiden farmakologinen, agonistinen ja/tai antagonistinen/ käänteis-agonistinen profiili voidaan määrittää myös mit-taamalla niiden vaikutus rotan aivomembraanivalmisteessa * · q JH-flunitratsepaamin korvautumisesta gamma-aminovoihapon . . (GABA) läsnäollessa tai sen puuttuessa, 3H-muskimolin si toutumisen voimistumisesta statsolaatilla tai 35S-butyyli- 9 86724 bisyklofosfori-tionaatin (TBPS) sitoutumisesta esim. kuten julkaisussa J. Pharmacol. Exp.Prap. 231, 572 (1984) kuvataan .
Kaavan IA mukaiset yhdisteet, jotka sitoutuvat bentsodiat-sepiinireseptoriin ja omaavat bentsodiatsepiini-agonisti-sen profiilin, ovat kaikkein käyttökelpoisempia tuskaa lievittävinä ja kouristuksia estävinä aineina hoidettaessa tuskaisuutta ja kouristussairauksia, erityisesti pieni-kohtauksellista kaatumatautia (petit mal epilepsy). Kuvaavia, tällaisia yhdisteitä ovat esimerkkien 1 ja 2b yhdisteet .
Kaavan IA mukaisilla yhdisteillä, joilla havaitaan bentso-diatsepiini-agonistinen profiili, on tuskaisuutta lievittävä aktiivisuus, esim. Cook-Davidson-konfliktimenetelmäs-sä, ja niiltä pääasiallisesti puuttuvat sellaiset vaikutukset, kuten rauhoittavuus, suvaitsevaisuus, vaikutus alkoholin kanssa ja lihasten rentoutuminen, jotka havaitaan klassisilla, tuskaa vastustavilla aineilla, kuten diatse-paamilla.
Rauhoittavat vaikutukset määritetään esim. vakio "rotorod"-menetelmällä ja vaikutus alkoholin kanssa määritetään esim. "rotorod" alkoholi-vaikutustestillä rotalla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat bentsodiatsepiini-agonisteja ja omaavat tuskaa lievittävät ominaisuudet, esim. kuten määritetään Cook-Davidson-mallilla, eivät myöskään käyttäydy yleispätevästi diskriminaatiotestissä rotalla, joka suoritetaan julkaisun Drug Development Research 6, 313-325 (1985) mukaan ja jossa testattavat yhdisteet annostetaan oraalisesti. Kuvaava tällainen yhdiste on esimerkin 1 yhdiste.
Diatsepaami-diskriminaatiotestiä voidaan myös käyttää bent-sodiatsepiini-antagonististen ominaisuuksien määrittämiseksi .
10 86724
Kaavan IA mukaiset yhdisteet, jotka sitoutuvat bentsodiat-sepiinireseptoriin ja omaavat bentsodiatsepiini-antagonis-tisen/käänteis-agonistisen profiilin, ovat kaikkein käyttökelpoisimpia somnolyytteinä, havaintokyvyn ja valppauden lisääjinä ja ruokahalua vähentävinä aineina hoidettaessa esim. masennusta ja liikalihavuutta.
Koeselostus II
1. Testatut yhdisteet I. 2-(4-metoksifenyyli)-2,3,6,7,8,9,10,11-oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni (keksinnön mukainen yhdiste).
II. 2-(p-metoksifenyyli)-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrosyklo-hepta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-oni (EP-hakemus-julkaisu n:o 168350).
2a) Diatsepaamin avulla suoritettava lääkkeenerottamlsmal- li
Diatsepaami saa aikaan ruumiin sisäisiin ärsykkeisiin liit-; _· tyviä tunnusomaisia ärsykkeitä (interoceptive discrimina- tive stimuli, IDS) rotilla. Laajojen tutkimusten jälkeen näyttää siltä, että diatsepaami-IDS voi olla liittynyt joko yhdisteen ahdistusta lievittäviin ja/tai lihasrelaksant-tiominaisuuksiin. Moniin luokkiin kuuluvat ahdistusta lievittävät lääkkeet (esim. klooridiatsepoksidit, pentobarbi-taali ja meprobamaatti) annoksesta riippuen yleistävät di-atsepaamiärsykkeen etukäteen ennustettavalla tavalla. Sinänsä diatsepaamin erottamismalli on käyttökelpoinen identifioitaessa yhdisteitä, jotka saavat aikaan samankaltaisia sisäisiä vaikutuksia kuin diatsepaami.
11 86724 b) Menetelmä
Koe-eläimet: Käytettiin Sprague Dawley-urosrottia (325-425 g) (Crl:CDBR; Charles River, Wilmington, MA). Eläimillä oli jokaisella oma häkki ja niitä pidettiin vuorokauden pituisessa valoisa-pimeä-kierrossa; kaikki kokeet suoritettiin valoisaan aikaan. Aluksi rotille annettiin vapaasti kaupallisia rehurakeita ja vettä. Noin kahden viikon kuluttua ruoka rajoitettiin 12-15 g:aan päivässä, vettä eläimet saivat vapaasti koko tutkimuksen ajan.
Testikammiot varustettiin kahdella vivulla, jotka olivat molemmin puolin ruokakuppia yhtä kaukana siitä samalla seinällä. Laatikot pantiin valonkestäviin, äänieristettyihin ulkokammioihin, joissa oli tuulettimet ilmastointia varten. Tiedot rekisteröitiin ja käytösparametrit taulukoitiin mikrotietokoneella.
Näissä kokeissa käytettiin (edellä kuvatun kaltaisia) rottia, jotka oli harjoitettu erottamaan diatsepaami liuotti-mesta. Lyhyesti sanottuna rotat harjoitettiin painamaan yhtä vipua saadakseen lisäruokaa, kun niille oli annettu diatsepaami-injektio ja painamaan toista vipua saadakseen : lisäruokaa, kun niille oli annettu liuotininjektio. Kun ro tat olivat saavuttaneet ennalta määritellyn oppimistason, aloitettiin testaus muilla yhdisteillä. Koepäivien aikana vipu, jolle ensin laskettiin 10 painallusta, katsottiin rotan valitsemaksi vivuksi ja siitä tuli automaattisesti koe-jakson loppuajaksi se vipu, jolla rotta sai lisäruokaa. Testiyhdisteen katsottiin yleistäneen diatsepaamiärsykkeen, mikäli rotat painoivat ensimmäiset 10 lisäpainalluskertaa lääkeainevipua, jolloin ne saivat ensimmäisen erän lisäruokaa. Yhdisteiden katsottiin vastustavan ärsykettä, mikäli rotat painoivat ensimmäiset 10 lisäpainalluskertaa liuotin-vipua, jolloin ne saivat ensimmäisen erän lisäruokaa.
ED50-arvot (+95 %:n luotettavuusraj at) yleistymiselle ar vioitiin probittimenetelmällä. Tuloksien perustana on 10 eläintä kutakin annosta kohti.
i2 86724
Yhdiste II (3,0, 10, 30 ja 100 mg/kg) ja yhdiste I (30 mg/ kg) valmistettiin väkevöityyn maissitärkkelyssuspensioon (so. 3 % maissitärkkelystä, 5 % PEG 400 ja 0,34 % Tween 80) ja annettiin tilavuudessa 10 ml/kg. Testiyhdisteet annettiin oraalisesti 30 minuuttia ennen koejaksoa.
c) Tulokset
Yhdiste II sai aikaan annoksesta riippuvan diatsepaamiär-sykkeen yleistymisen ED50-arvolla 9,7 ((4,3-21,5) mg/kg. Yhdiste I, annoksella 30 mg/kg, ei yleistänyt diatsepaami-ärsykettä (Kuva 2). Yhdiste II sai myös aikaan ärsykkeen annoksesta riippuvaisen antagonismin ED50-arvolla 13,2 (5,6-89) mg/kg. Yhdiste I, annoksella 30 mg/kg, ei osoittanut antagonismia diatsepaamiärsykkeelle (Kuva 3).
3a) Testattujen yhdisteiden I ja II vaikutukset rottien suoriutumiseen rotorod-testissä
Eläinten suoriutumisen heikkeneminen rotorod-testissä hei-;; jastaa häiriötä motorisessa suoriutumiskyvyssä. Klassiset bentsodiatsepiinit ovat voimakkaita lihasrelaksantteja. Rauhoittavat yhdisteet (fenobarbitaali ja meprobamaatti) voivat myös häiritä suoriutumista rotorod-testissä.
b) Menetelmä Käytettiin Wistar-urosrottia (Crl:(WI)BR; Charles River, Wilmington, MA)(130-190 g). Eläimiä pidettiin paastolla 18 tuntia, mutta niille annettiin vapaasti vettä ennen koetta.
Rottien rotorod-suoriutumista arvioitiin käyttämällä polku-myllyä (malli 7700, UGO Basile) jota oli muunnettu panemal- i3 86724 la sauvan päälle polyetyleenimateriaalipalanen. Laite pyöri nopeudella 16 rpm. Kullekin eläimelle annettiin kolme mahdollisuutta pysyä sauvan päällä 30 sekuntia. Niillä eläimillä, jotka eivät täyttäneet tätä kriteeriä, katsottiin olevan alentunut suoriutumiskyky.
Yhdiste li (3,0, 10, 30 ja 100 mg/kg) ja yhdiste I (1,0, 3,0, 10, 30 ja 100 mg/kg p.o.) valmistettiin väkevöityyn maissitärkkelyssuspensioon ja annettiin tilavuudessa 10 ml/kg. Lääkkeet annettiin 30 min. ennen koetta.
c) Tulokset
Yhdisteellä II ei ollut heikentävää vaikutusta rotorod-testissä suoriutumiseen edes 100 mg/kg annoksella. Yhdisteellä I oli annoksilla 30 ja 100 mg/kg pieni, 25 %:n heikentävä vaikutus (Kuva 1).
4a) Testiyhdisteiden I ja II vaikutus diatsepaamilla indusoituun rotorod-suoriutumisen heikentymiseen rotilla • ' Suoriutuminen rotorod-testissä toimii neurologisten vaja- ··· vuuksien mittana, mikä ilmaistaan motorisen koordinaatio- kyvyn puutteena ja/tai lihasrelaksaationa. Bentsodiatse-piinin, diatsepaamin, on osoitettu annoksesta riippuvasti . . ja luotettavasti aikaansaavan rotorod-suoriutumiskyvyn heikentymisen rotilla. Yhdisteet, joiden tiedetään vastustavan bentsodiatsepiinien vaikutusta, ovat tehokkaita diatsepaamin aikaansaaman lihasrelaksaation antagonisteina.
b) Menetelmä Käytettiin Wistar-urosrottia (Crl:(WI)BR; Charles River, Wilmington, MA)(130-190 g). Eläimiä pidettiin paastolla 18 tuntia, mutta niille annettiin vapaasti vettä ennen koetta. Rotorod-suorTutumista arvioitiin käyttämällä polkumyllyä i4 86724 (malli 7700, UGO Basile) jota oli muunnettu panemalla sauvan päälle polyetyleenimateriaalipalanen. Laite pyöri nopeudella 16 rpm.
Rotille injektoitiin logaritmisesti lasketut annokset tes-tiyhdisteitä 30 min ennen kuin niille annettiin 30 mg/kg i.p. annos diatsepaamia (annos, jonka tiedetään saavan aikaan rotorod-suoriutumisen heikentymisen 100 %:lla testatuista rotista). Rotat pantiin sitten pyörivälle sauvalle 30 min kuluttua diatsepaami-injektiosta. Kullekin eläimelle annettiin 3 mahdollisuutta pysyä tangolla 30 sekuntia. Jokaisella eläimellä, joka ei täyttänyt tätä kriteeriä, katsottiin olevan suoriutumisvajavuus. ED50-arvo rotorod-suoriutumisen heikentymiselle arvioitiin koeyhdisteille, annettuna yhdessä diatsepaamin kanssa, probitti-menetel-mällä. Tuloksien perustana on 10 eläintä kutakin annosta kohti.
Diatsepaami (30 mg/kg) valmistettiin maissitärkkelys-apu-aineeseen ja annettiin intraperitoneaalisesti tilavuudessa 1 ml/kg ruumiinpainoa. Yhdiste II (0,1, 1, 3, 30 ja 100 mg/kg) ja yhdiste I (30 mg/kg p.o.) valmistettiin maissi-tärkkelyssuspensioon ja annettiin tilavuudessa 10 ml/kg. Testiyhdisteet annettiin 30 min ennen diatsepaamia.
. c) Tulokset
Yhdiste II vastusti annoksesta riippuvaisesti diatsepaamin lihasrelaksanttivaikutusta ED50-arvolla 7,2 (2,7 - 21,3) mg/kg, p.o. Yhdiste I sai aikaan korkeintaan 30 %:n antagonismin annoksella 30 mg/kg, p.o. (Kuva 4).
5) Tulosten tulkinta Pääasiallinen ero näiden kahden anksiolyyttisen aineen vai-kutusprofiilissa näkyy selvästi diatsepaamin avulla suori- is 86724 tettavassa lääkkeenerottamismallissa. Yhdisteellä I ei havaittu diatsepaamiärsykkeen yleistämistä, kun taas yhdiste II saa aikaan annoksesta riippuvaisen diatsepaamiärsykkei-den yleistämisen, mikä viittaa joihinkin yhtäläisyyksiin diatsepaamin ja yhdisteen II vaikutuksissa. Kumpikaan yhdiste ei indusoinut huomattavaa rotorod-suoriutumisen heikentymistä, kun niitä annettiin yksinään.
Toinen pääasiallinen ero näiden kahden yhdisteen välillä oli se, että yhdiste I ei merkittävästi estänyt diatsepaa-miärsykettä eikä diatsepaamin indusoimaa rotorod-suoriutumisen heikkenemistä. Tämä osoittaa, että yhdisteellä I ei ole samanlaista antagonismivaikutusta kuin yhdisteellä II.
Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoa aktivoivina aineina, esim. bentsodiat-sepiinireseptori-modulaattoreina, esimerkiksi hoidettaessa tai käsiteltäessä imettäväisten keskushermostosairauksia, jotka ovat herkkiä mainitulle modulaatiolle. Ne ovat myös käyttökelpoisia muiden, arvokkaiden tuotteiden, erityisesti farmakologisesti aktiivisten, farmaseuttisten koostu-: : musten valmistuksessa.
: .· Kaavan IA mukaiset yhdisteet ja niiden suolat tai niiden tautomeerit valmistetaan edullisesti seuraavan menetelmän • mukaan:
Yhdiste, jonka kaava III on ϊ
/\/0Y
• * · v\ (III) i6 86724 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, Y on alempialkoksi ja X on hydroksi tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa NH2-NH-R1 (IV) jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä; ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste suolakseen tai vapautetaan vapaa yhdiste tällaisesta suolasta.
Menetelmän mukainen kondensaatio suoritetaan mieluimmin lämpötilassa, joka on noin 50°C - 180°C, edullisesti inert-tien liuottimien, kuten alifaattisten tai aromaattisten hiilivetyjen ja eettereiden, kuten tolueenin, ksyleenin, bifenyylin ja/tai difenyylieetterin läsnäollessa, edullisesti esim. muodostuvaa alkanolia ja vettä poistislaamal-la, tai vettä poistavien aineiden, kuten molekyyliseulojen läsnäollessa.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogiset esim. US-patentin 3,429,887 kanssa ja kuvataan tässä esimerkeissä.
• ’ Kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan alalla tunnetuilla menetelmillä.
Kun X on kloori, menetelmän mukainen kondensaatio suoritetaan käyttäen edullisesti ylimäärin tai ekvivalenttista määrää kaavan IV mukaista yhdistettä ja riippuen reagoivien aineiden luonteesta lämpötiloja, jotka ovat noin 50°C - 200°C, ja mieluimmin inertissä liuottimessa, esim. alem-pialkanolissa, kuten amyylialkoholissa, n-butyylialkoho-lissa tai etanolissa, amidissa, kuten dimetyyliformamidis-sa tai N-metyylipyrrolidinonissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa, ksyleenissä i7 86724 tai bifenyylissä, aromaattisessa eetterissä, kuten dife-nyylieetterissä tai näiden seoksissa.
Tällä tavalla saadut, keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi, kaavan IA mukaisiksi yhdisteiksi tunnetuilla menetelmillä.
Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai suolansa muodossa, sen ollessa käyttökelpoista. Mikä tahansa muodostunut, vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai anioninvaihtovalmis-tetta tai mikä tahansa muodostunut suola voidaan muuttaa vastaavaksi, vapaaksi emäkseksi, esimerkiksi käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia tai emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai kationinvaihtovalmistetta. Mainitut hap-poadditiosuolat ovat mieluimmin aikaisemmin kuvattujen, farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja.
; Kaavan IA yhdisteet voidaan myös muuttaa vastaaviksi me- tallisuoloiksi, esim. käsittelemällä alkalimetalli- tai : ·. maa-alkalimetallihydroksideilla tai -karbonaateilla.
Näitä ja muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistamiseksi, emäkset muutetaan suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.
Koska vapaat yhdisteet ja yhdisteet suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, tässä tekstissä viitattaessa yhdisteeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa edellyttäen, että se niissä olosuhteissa on mahdollista tai sopivaa.
yhdisteet, mukaan luettuna niiden suolat, voidaan saada myös hydraattiensa muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
ie 86724
Jos saadaan minkä tahansa edellä mainitun yhdisteen isomeerien seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislaamalla, -kiteyttämällä ja/tai kromatografoimal la. Mitkä tahansa ra-seemiset tuotteet voidaan erottaa yksittäisiksi, optisiksi antipodeiksi.
Mitkä tahansa raseemiset tuotteet tai välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-(tartraatti, dibentsoyylitartraatti, mandelaatti tai kamferisulfonaatti)-suolat.
välituotteiden mitkä tahansa raseemiset tuotteet voidaan erottaa esim. erottamalla d- ja 1-(metyylibentsyyliamiini, kinkonidiini, kinkoniini, kiniini, kinidiini, efedriini, dehydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolat.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman, mie-: luimmin käytetään sellaisia, jotka ovat inerttejä reagens- seihin nähden ja liuottavat niitä, katalysaattoreiden, kon-densaatioaineiden tai vastaavasti muiden, mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä, ja/tai inerttiat-mosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpöti-. lassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluimmin lähellä käytettyjen liuottimien kiehumispistettä, ilmakehän paineessa tai ylipaineessa.
Keksintö koskee edelleen näiden menetelmien mitä tahansa muunnosta, jossa missä tahansa menetelmävaiheessa välituotteena saatua yhdistettä käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessaan, tai jossa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai jossa reaktiokomponentteja käytetään suolojensa tai puhtaiden isomeerien muodossa. Pää- i9 86724 asiassa mainituissa reaktioissa tulisi käyttää niitä lähtöaineita, joista saadaan sellaisia yhdisteitä, joiden edellä on osoitettu olevan erityisen arvokkaita.
Lähtöaineissa ja välituotteissa, jotka muutetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä kuvatulla tavalla, esiintyvät, funktionaaliset ryhmät, kuten karbonyyli- (formyyli- tai keto-), karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät, voidaan suojata tavanomaisilla, preparatiivisessa, orgaanisessa kemiassa yleisesti käytetyillä suojaryhmillä. Suojatut karbonyy li-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät ovat sellaisia, jotka voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi karbonyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiksi, ilman että molekyylin rakenne tuhoutuu tai tapahtuu muita, ei-toivottuja sivureaktioita. Suojaryhmien tarpeen ja valinnan tiettyyn reaktioon alan ammattimies osaa tehdä ja se riippuu suojattavan, funktionaalisen ryhmän (karbonyyli-ryhmän, karboksiryhmän, aminoryhmän, jne.) luonteesta, sen molekyylin, jonka osa substituentti on, rakenteesta ja stabiilisuudesta ja reaktio-olosuhteista.
Hyvin tunnettuja suojaryhmiä, jotka tulevat kysymykseen näissä olosuhteissa, ja niiden liittämistä ja poistamista : kuvataan esimerkiksi julkaisuissa J.F.K. McOmie, "Protec- J tive Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, . New York 1973 , T.W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley, New York 1984, ja myös julkaisussa "The Peptides", Vol.I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York 1965, sekä Houben-Weyl, "Methoden der Or-ganischen Chemie", Vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 19 74.
Kaavan IA mukaiset, farmakologisesti aktiiviset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yhdessä - tai seoksessa enteraaliseen, parenteraaliseen tai trans- :dermaaliseen annostukseen sopivien täyteaineiden kanssa.
20 86724
Edullisia ovat tabletit ja liivatekapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä a) laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa; b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium-tai kalsiumsuolan ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa; tableteissa myös c) sideaineiden, esim. magnesiumaluminiumsi-likaatin, tärkkelystahnan, liivatteen, tragantin, metyyli-selluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja/tai po-lyvinyylipyrrolidonin kanssa; haluttaessa d) hajottavien aineiden, esim. tärkkelysten, agarin, alginiinihapon tai sen natriumsuolan, tai kuohuseoksien kanssa; ja/tai e) absorboivien aineiden, väriaineiden, makuaineiden ja makeu-tusaineiden kanssa. Injektoitavat koostumukset ovat mieluimmin vesipitoisia, isotonisia liuoksia tai suspensioita ja suppositoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Mainitut koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabiloimisaineita, kostuttavia aineita tai emulgoimisaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suolaa ·' · osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita. Li- : · säksi ne voivat sisältää myös muita, terapeuttisesti ar- vokkaita aineita. Mainitut koostumukset valmistetaan tava-; . nomaisilla sekoitus-, rakeistamis-tai vastaavasti päällys- tämismenetelmillä ja ne sisältävät aktiiviainetta noin 0,1-75 %, mieluimmin noin 1-50 %. Sopivat valmisteet transder-maaliseen annostukseen sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista, farmakologisesti aktiivista yhdistettä yhdessä kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboituvat, farmakologisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka auttavat kulkeutumista hoidettavan ihon läpi. Tyypillisesti transdermaaliset laitteet ovat siteen muodossa, joka sisältää tukiosan, säiliön, joka sisältää yhdisteen mah-.. dollisesti kantoaineiden kanssa, mahdollisesti annostusno- . . peutta kontrolloivasta sulusta yhdisteen jakamiseksi poti laan iholle kontrolloidulla ja etukäteen määrätyllä nopeu- 21 86724 della pidemmän ajanjakson kuluessa, ja kiinnikkeistä laitteen kiinnittämiseksi iholle.
Yksikköannos noin 50-70 kg painavalle imettäväiselle voi sisältää aktiiviainetta noin 10 - 200 mg.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on kuvata keksintöä, niitä ei ole laadittu rajoittamaan keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Ellei toisin mainita, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluimmin noin 15-100 mmHg:ssä.
Esimerkki 1 2-(4-metoksi-fenyyli)-2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni
Seosta, jossa on 2,24 g etyyli-4-kloori-5,6,7,8,9,10-heksa-hydrosyklo-okta[b]pyridiini-3-karboksylaattia ja 1,16 g 4-metoksifenyylihydratsiinia, sekoitetaan ja kuumennetaan pa-• ·' lautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 20 tuntia 20 ml:ssa : n-butanolia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa • - paineessa ja jäännöksenä saatu aine sekoitetaan 20 ml:n kanssa 1 N natriumhydroksidia, eetteriä ja vettä. Kerrokset erotetaan, vesifaasi uutetaan eetterillä, jonka jälkeen käsitellään 1,07 g:11a ammoniumkloridin vesipitoista liuosta. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä, saadaan otsikkoyh-diste, sul.p. 275-277°, kaavan IA mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa heksametyleeni ja R-^ tarkoittaa p-metoksife-nyyliä. Puhdistamalla edelleen saadaan sul.p. 283-285°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 139 g syklo-oktanonia, 103 g dietyyliami-noetyleenimalonaattia ja 7 g dikloorietikkahappoa 500 ml: ssa tolueenia, keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmos- 22 8 6 72 4 fäärissä 60 tuntia, käyttäen vedenerotinta, sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy hierretään 1600 ml:n kanssa heptaania ja heptaaniuute haihdutetaan kuiviin. Kuivattu aine puhdistetaan pikakromatografisesti piihappogeelipylväässä, eluointiaineena 2 %:inen etyyli-ametyleenikloridissa, saadaan syklo-oktanonin ja dietyyli-N-(1-syklo-oktenyyli)-aminometyleenimalonaatin seos.
Liuos, jossa on 85 g syklo-oktanonin ja dietyyli-N-(1-syk-looktenyyli)-aminometyleenimalonaatin seosta 20 mlrssa Dowtherm:ia® (difenyylieetterin ja bifenyylin eutektinen seos), lisätään 380 ml:aan Dowtherm:ia® 250-2550:ssa typpi-atmosfäärissä. Tisle kerätään vedenerottimeen. 0,5 tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu, kiinteä aine hierretään eetterin kanssa, saadaan etyyli- 5,6,7,8,9,10-heksahydro-4-hydroksisyklo-okta[b]pyridiini- 3-karboksylaatti, sul.p. 219-222°.
Liuosta, jossa on 5 g etyyli-5,6,7,8,9,lO-heksahydro-4-hyd-roksisyklo-okta[b]pyridiini-3-karboksylaattia 20 ml:ssa fos-forioksikloridia, keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti ja -· haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksen me- tyleenikloridiliuos käsitellään jäällä ja vedellä ja tehdään emäksiseksi 10 N natriumhydroksidilla. Kerrokset erotetaan, vesifaasi uutetaan uudestaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa, saadaan etyyli-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4-kloo-risyklo-okta-[b]pyridiini-3-karboksylaatti öljynä, joka muuttuu kiinteäksi seisotettaessa, sul.p. 33-36°.
23 86724
Esimerkki 2 2.3.6.7.8.9.10.11- oktahydro-2-fenyylisyklo-okta[b]pyratsolo-[3,4-d]pyridin-3(5H)-oni a) Etyyli-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4-kloorisyklo-okta[b]py-ridiini-3-karboksylaatin reaktio fenyylihydratsiinin kanssa esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti tuottaa ot-sikkoyhdisteen, sul.p. 310-312°.
2 b) Samalla tavalla valmistetaan 2-(4-kloorifenyyli)- 2.3.6.7.8.9.10.11- oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]-py-ridin-3(5H)-oni, sul.p. 309-311°.
Esimerkki 3
Kaavan IA mukaiset oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]-pyridin-3(5H)-onijohdannaiset, joissa A tarkoittaa heksa-metyleeniä ja jotka voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvattujen menetelmien mukaisesti, käyttäen lähtöaineina sopivasti substituoitua hydratsiinia ja mahdollisesti substi-tuoitua syklo-oktanonia:
Esimerkki Rx ’P· 3/a 3-pyridyyli 296-300° 3/f p-fluorifenyyli 320-322° 3/i 2-pyridyyli 180-188° 3/j p-etyylifenyyli 296-300° 3/k p-etoksifenyyli 299-301° 3/1 4-pyridyyli >320°
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten syk-loalkafb] -pyratsolo[3,4-d]pyridin-3-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava IA i y7* /\/\ \ YN jossa A yhdessä kahden hiiliatomin kanssa, joihin se on liittynyt, tarkoittaa fuusioitunutta 8-jäsenistä, karbo-syklistä rengasta, joka on syklo-okteno; tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu C1-C4-alkyy-lillä, C^-C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyy-lillä, tai tarkoittaa pyridyyliä; tai niiden tautomee-rien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava III on f /\/cor ^ (III) v\ jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, Y on alempialkoksi ja X on hydroksi tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 25 86724 NHj-NH-Rj (IV) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä; ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste suolakseen tai vapautetaan vapaa yhdiste tällaisesta suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-metoksifenyyli)- 2,3,6,7,8,9,10,11-oktahydrosyklo-okta[b]pyratsolo[3,4-d]-pyridin-3(5H)-oni tai sen tautomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93475486A | 1986-11-25 | 1986-11-25 | |
| US93475486 | 1986-11-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875169A0 FI875169A0 (fi) | 1987-11-23 |
| FI875169A7 FI875169A7 (fi) | 1988-05-26 |
| FI86724B true FI86724B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86724C FI86724C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=25466008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875169A FI86724C (fi) | 1986-11-25 | 1987-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalka-/b/-pyrazolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0270494B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63141979A (fi) |
| AT (1) | ATE79621T1 (fi) |
| AU (1) | AU606899B2 (fi) |
| CA (1) | CA1306258C (fi) |
| DD (1) | DD275244A5 (fi) |
| DE (1) | DE3781249T2 (fi) |
| DK (1) | DK617087A (fi) |
| ES (1) | ES2051774T3 (fi) |
| FI (1) | FI86724C (fi) |
| GR (1) | GR3006305T3 (fi) |
| HU (1) | HU203346B (fi) |
| IE (1) | IE59817B1 (fi) |
| NO (1) | NO166586C (fi) |
| NZ (2) | NZ222644A (fi) |
| PT (1) | PT86184B (fi) |
| ZA (1) | ZA878798B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957915A (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-18 | Biomeasure, Inc. | Benzodiazepine analogs |
| GB9806102D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-05-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1263651A (en) * | 1984-07-09 | 1989-12-05 | Ciba-Geigy Ag | Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives |
| EP0193329A3 (en) * | 1985-02-22 | 1987-08-19 | Beecham Group Plc | Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-11-19 DE DE8787810678T patent/DE3781249T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-19 AT AT87810678T patent/ATE79621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 EP EP87810678A patent/EP0270494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-19 ES ES87810678T patent/ES2051774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 PT PT86184A patent/PT86184B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 DD DD87309347A patent/DD275244A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 NZ NZ222644A patent/NZ222644A/xx unknown
- 1987-11-23 FI FI875169A patent/FI86724C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 NZ NZ222649A patent/NZ222649A/xx unknown
- 1987-11-23 CA CA000552423A patent/CA1306258C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-24 HU HU875249A patent/HU203346B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-24 IE IE318487A patent/IE59817B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-24 AU AU81639/87A patent/AU606899B2/en not_active Ceased
- 1987-11-24 JP JP62294260A patent/JPS63141979A/ja active Granted
- 1987-11-24 ZA ZA878798A patent/ZA878798B/xx unknown
- 1987-11-24 NO NO874887A patent/NO166586C/no unknown
- 1987-11-24 DK DK617087A patent/DK617087A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-11-20 GR GR920401773T patent/GR3006305T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ222649A (en) | 1990-08-28 |
| ATE79621T1 (de) | 1992-09-15 |
| NZ222644A (en) | 1989-07-27 |
| EP0270494A2 (en) | 1988-06-08 |
| DK617087D0 (da) | 1987-11-24 |
| DE3781249T2 (de) | 1992-12-17 |
| DK617087A (da) | 1988-05-26 |
| GR3006305T3 (fi) | 1993-06-21 |
| DE3781249D1 (de) | 1992-09-24 |
| EP0270494B1 (en) | 1992-08-19 |
| AU8163987A (en) | 1988-05-26 |
| IE59817B1 (en) | 1994-04-06 |
| FI875169A7 (fi) | 1988-05-26 |
| NO874887L (no) | 1988-05-26 |
| FI875169A0 (fi) | 1987-11-23 |
| EP0270494A3 (en) | 1988-07-06 |
| ZA878798B (en) | 1988-10-26 |
| JPH0546347B2 (fi) | 1993-07-13 |
| NO166586B (no) | 1991-05-06 |
| HU203346B (en) | 1991-07-29 |
| NO166586C (no) | 1991-08-14 |
| HUT46006A (en) | 1988-09-28 |
| PT86184B (pt) | 1990-08-31 |
| NO874887D0 (no) | 1987-11-24 |
| AU606899B2 (en) | 1991-02-21 |
| FI86724C (fi) | 1992-10-12 |
| IE873184L (en) | 1988-05-25 |
| JPS63141979A (ja) | 1988-06-14 |
| DD275244A5 (de) | 1990-01-17 |
| PT86184A (en) | 1987-12-01 |
| ES2051774T3 (es) | 1994-07-01 |
| CA1306258C (en) | 1992-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
| CA2113424C (en) | Muscarinic agonists | |
| JP2009541392A (ja) | アルファ７受容体サブタイプ選択的なニコチン性アゴニスト、その製造方法およびそれの医薬組成物 | |
| KR20120093940A (ko) | 중추신경계 및 혈관계에 대한 활성을 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 시스템 | |
| WO1996022990A2 (en) | Aza and aza (n-oxy) analogs of glycine/nmda receptor antagonists | |
| RS62533B1 (sr) | Farmakološki aktivni aliciklično-supstituisani derivati pirazolo[1,5-a]pirimidina | |
| AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| CS227039B2 (en) | Method of preparing new azepine derivatives | |
| FI86724B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalka-/b/-pyrazolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| KR20200091422A (ko) | 피리디논 유도체 및 선택적 alk-2 억제제로서의 그의 용도 | |
| FI80695C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-substituerade /b/-ringfusionerade pyratzolo/3,4-d/-pyridin-3-onderivat. | |
| EP0128415B1 (en) | Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives and methods of preparing them | |
| PT98123A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0338989B1 (en) | Heterotetracyclic lactam derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| Zellou | Synthesis and pharmacological study of 4-(2-oxopropylidene)-1, 5 benzodiazepin-2-one and its alkylated derivatives | |
| US5521200A (en) | 2-oxo-pyrrolo[1,2-A]benzimidazole-3-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| FI85477C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin- 1-acylaminometylderivat. | |
| US5015645A (en) | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives | |
| HRP20010913A2 (en) | Tricyclic analgesics | |
| US4826854A (en) | Certain cycloalka-(b)-pyrazolo(3,4-d)-pyridin-3-one derivatives | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| IE51498B1 (en) | Novel polyazaheterocyclic compounds,process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |