HU203346B - Process for producing cycloalka(b)pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 2-helyzetben szubsztituált 8-12 tagú cikloalka[b]gyűrűvel kondenzált pirazolo[3,4-d]piridin-3-on-származékok előállítására, amelyek benzodiazepin receptor ligandumok és szabályozók (agonisták, antagonisták, vagy inverz-agonisták) valamint eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására. Ezen vegyületek alkalmasak idegrendszeri rendellenességek kezelésére, formált alakban emlősöknek történő adagolással.

Részletesebben a találmány tárgya eljárás (IA) általános képletű vegyületek, vagy ezek tautomerjei vagy sói, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben A jelentése a hozzá kapcsolódó két szénatommal együtt kondenzált 8-, 9-, 10-, 11- vagy 12-tagú karbociklusos gyűrűt képez, amely ciklooktenocsoport, ciklononenocsoport, ciklodecenocsoport, cikloundecenocsoport és ciklododecenocsoport;

Rl jelentése piridilcsoport; fenilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (IA) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben Rl jelentése piridilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyületek az olyan (H) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Rí jelentése a fent megadott, és n jelentése 6, 7 vagy 8 egész szám és a legelőnyösebb vegyület, amelyben n jelentése 6.

Részletesebben a találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek tautomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az alábbiak:

a, a (II) általános képletű oktahidro-ciklookta[b]pirazolo-[3,4-d]piridin-3(5H)-on származékok, ahol az általános képletben n jelentése 6 egész szám;

b, a (II) általános képletű dekahidro-ciklonona[b]pirazolo-[3,4-d]piridin-3-on származékok, ahol az általános képletben n jelentése 7 egész szám;

c, a (Π) általános képletű dekahidro-ciklodeka[b]pirazolo-[3,4-d]piridin-3-(5H)-on származékok, ahol n jelentése 8 egész szám;

d, a (II) általános képletű dodekahidro-cikloundeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-on származékok, ahol n jelentése 9 egész szám, és e, a (Π) általános képletű dodekahidro-ciklododeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on származékok, ahol n jelentése 10 egész szám;

ahol Rí jelentése a fent vagy az alábbiakban megadott.

Különösen előnyös fenti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése a fent megadott; és

a) ahol Rí jelentése fenilcsoport vagy a fent megadottak szerint szubsztituált fenilcsoport,

b) ahol Rí jelentése 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport vagy 4-piridil-csoport.

Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (Π) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol Rí jelentése parahelyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, amelyek elsősorban benzodiazepin receptor antagonista hatásúak. Ezen vegyületek közül különösen előnyös, amelyben Rí jelentése parahelyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport

Más, a találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös (II) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Rj jelentése 2-piridil-csoport, amelyek elsősorban benzodiazepin receptor antagonista hatásúak.

A „kis szénatomszámú” csoportok alatt maximálisan négy szénatomot és előnyösen egy vagy két szénatomot tartalmazó csoportokat értünk.

Halogénatom elnevezés alatt előnyösen fluoratomot vagy klóratomot értünk, de lehet jelentése brómatom vagy jódatom is.

1-4 szénatomszámú alkilcsoport alatt vagy a leírt alkoxicsoportokban található ilyen csoportok alatt vagy más alkilezett csoportokban található ilyen csoportok alatt elsősorban metilcsoportot, de emellett etilcsoportot, normál- vagy izo-(propil- vagy butil-)-csoportot, például 2-metil-propil-csoportot értünk.

Piridilcsoport elnevezés alatt 2-, 3-, vagy 4-piridilcsoportot, előnyösen 2-piridil-csoportot értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (IA) és (IB) tautomer, előnyösen (IA) tautomer formában léteznek; ennélfogva a (II) általános képletű vegyületek esetében leírt 3-oxo-vegyületek bizonyos körülmények között mint 3-hidroxi-(enol) tautomerek létezhetnek; ezek a tautomer fonnák is beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe. Az ilyen elsősorban 3-hidroxi-formában előforduló vegyületek az elsősorban erős bázisokkal képzett sók, amelyeket előnyösen alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal képzünk.

Továbbá az (IA) és (IB) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek, amelyek általában gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, mint például erős ásványi savakkal, például hidrohalogenidekkel, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal; kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval; alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, hidroxi-maleinsavval, piroszőlősavval, fenilecetsavval, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, 4amino-szalicilsavval, pamoensavval, nikotinsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, naftolszulfonsavval, szulfanisavval, ciklohexilszulfaminsawal vagy aszkorbinsavval képzett sók lehetnek.

HU 203 346 Β

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, például idegrendszer-szabályozó hatásúak, egyebek között emlősökben a benzodiazepin receptor aktivitást szabályozzák. A vegyületek alkalmasak idegrendszeri megbetegedések kezelésére, például olyan betegségek gyógyítására, amelyek a benzodiazepin receptor módosulásából erednek.

Az előbbi tulajdonságok igen alkalmassá teszik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket arra, hogy önmagukban vagy kombinációban adagolva emlősök esetében például idegrendszeri rendellenességek, mint például szorongás, rángógörcs (epilepszia) kezelésére alkalmazzuk, az olyan vegyületek esetében, amelyek döntően benzodiazepin receptor agonisták; vagy mint észlelés- vagy éberségjavítókat, vagy mint altatók, mint étvágycsökkentőket, mint a benzodiazepin túladagolásának hatására a központi idegrendszerre kifejtett antagonistáit (ellenszereit), mint az alkohol és benzodiazepin hatóanyagok kominált alkalmazásakor fellépő nyugtatóhatás ellenszereit alkalmazzuk az olyan vegyületek esetében, amelyek elsődlegesen benzodiazepin antagonisták/ellenagonisták.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megkötődnek a benzodiazepin receptoron és például szorongásellenes és/vagy rúngógörcs-ellenes hatást fejtenek ki, vagy antagonistaként hatnak a benzodiazepin hatóanyagokkal szemben. Ezek a hatások in vitro és in vivő tesztvizsgálatokkal is kimutathatók előnyösen emlősöket, például egeret, patkányt vagy majmot alkalmazva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket bélen keresztül, vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénás vagy intraperitoneális úton, például zselatinkapszulákban vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában tehet alkalmazni. Az alkalmazott dózis általában 0,1-100 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,5-30 mg/kg/nap, különösen előnyösen körülbelül 1 mg-25 mg/kg/nap. Az in vitro alkalmazott dózis lehet körülbelül 10^-10⁴⁰ mól koncentráció, előnyösen körülbelül ΙΟ⁴-10'⁹ mól koncentráció.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek idegrendszer-szabályozó hatására jellemző benzodiazepin receptor kötődési sajátságait in vitro receptor kötődési kísérlettel határoztuk meg, például a Natúré 266, 732 (1977) vagy a Proc. Nat. Acad. Sci., USA 74, 3805 [1977] közleményekben leírt eljáráshoz hasonló módon. Amennyiben triciummal jelzett flunitrazepámot alkalmazunk, az adott receptor más hatóanyagokkal való kölcsönhatása az alábbi egyszerű módon kimutatható: patkányok előagyi synapsís membránját 30 percig, 0-5 ’C-on inkubáljuk 0,5 mólos triciummal jelzett flunitrazepámban és a vizsgált vegyület különböző koncentrációjú oldatait alkalmazzuk, amelyeket 7,5 pH értékre pufferolunk. A vizsgált vegyület különböző koncentrációjú oldatait 4,2 mmólos dimetil-acetamid-etanol (1:10) és 50 mmól pH 75 trisz-HCl puffer elegyében készült töizsoldatának hígításával készítjük. A membránokat, amelyek különböző mennyiségű triciummal jelzett flunitrazepámot tartalmaznak, üvegszűrőn leszűrjük, majd folyadékszcintillációs módszerrel analizáljuk. A találmány szerinti vegyületek azon koncentrációját, amely ahhoz szükséges, hogy a 0,5 nanomólos triciummal jelzett flunitrazepám specifikus kötődését 50%-ban inhibiálja, azaz az ICso értéket grafikusan határoztuk meg.

Az in vivő benzodiazepin receptor kötődést lényegében az EurJ.Pharmacol. 48, 213 [1978] és a Natúré 275, 551 (1978) eljárás szerint határoztuk meg.

A vizsgált vegyületeket gabonakeményítő hordozóanyagban orálisan vagy intraperitoneálisan adagoljuk egereknek vagy patkányoknak. 30 perccel a beadagolás után ³H-flunitrazepámot (2 nanomól/kg fiziológiás sóoldatban) injektálunk a farki vénába, majd ezt követő 20 pere múlva az állatokat megöljük. Az állatok agyát folyadékszcintillációs módszerrel analizáljuk és a radioaktivitást, ezzel a receptor radioaktív ligandumának mennyiségét analizáljuk. A ³H-flunitrazepám megkötött mennyiségének csökkenése a hatóanyaggal kezelt állatok esetében (az olyan állatokkal összehasonlítva, amelyek csak a hordozóanyagot kapták) jelzi a vizsgált vegyület benzodiazepin receptorra való megkötódési képességét.

A szorongással kapcsolatos hatást például a penti-_A lén-tetrazol megkülönböztető ingereltenes hatás méré.sével patkányban és a Cook-Davidson konfliktus eljárással hím Wistar patkányok alkalmazásával, például^ a Drug Development Research, 6, 313-325 (19851^ módszere szerint határozhatjuk meg.

Rángőgörcs-ellenes hatás volt megfigyelhető példá·^. ul a standard metrazol (pentilén-tetrazol) és a hang^, által kiváltott rohamok tesztvizsgálata esetében patká.-^. nyokban például a Drug Development Research 6, 313-325 (1985) eljárása szerint.

A benzodiazepin antagonista hatás patkány-metrazol modellben diazepám rángógörcs-ellenes aktivitásával szembeni antagonizmus mérésével, vagy a patkány életmúködtető rendszerében való diazepám antagonizmus mérésével, például a Drug Development Research 6, 313-325 (1985) szerinti módszerrel határozható meg.

Az ellentétes agonista hatás meghatározható például a patkány-metrazol modellben a metrazol hatás felerősítésének mérésével.

A találmány szerinti benzodiazepin receptos^nódositók gyógyszerészeti agonista és/vagy antagoo$ta inverzagonista jellege ugyancsak meghatározható azon hatásuk mérésével, amelyet patkány agy-membrán preparátum esetében kifejtenek gamma-amino-butánsav (GABA) jelenlétében vagy jelenléte nélkül, a ³Hflunitrazepám helyettesítésében, a ³H-muscimol kötődésének stazolate általi elősegítésében kifejtett hatásukkal, vagy a ³⁵S-butil-biciklo-foszforotionát (TBPS) kötődésére kifejtett hatásukkal, például a J.Pharmacol, 241, 572 (1984) közleményben leírtak szerint.

A találmány szerinti vegyületek, amelyek a bezodiazepin receptorhoz kötődnek és benzodiazepiew&ntagonista jellegűek a legelőnyösebben mint szosengásés rángógörcs-ellenes szerek alkalmazhatók, szoeengás

HU 203 346 Β és rángógörcs kezelésére, különösen a kisfokú epilepszia esetében. Ilyen alkalmazható vegyületek például az 1. és 2b. példában előállított anyagok

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek benzodiazepin agonista hatást fejtenek ki, általában szorongást okozó aktivitásúak, például a Cook-Davidson konfliktus eljárásban, és emellett nincs nyugtató, toleranciás (kábítószer), alkohollal való kölcsönhatási és izomelemyesztő hatásuk, ami általában előforduló hatás a szokásos szorongást kiváltó szerek esetében, mint például a diazepám esetében.

A nyugtatóhatást például a standard motorikus hatást kimutató tesztvizsgálattal és az alkohollal való kölcsönhatást például a patkányokban! alkohol kölcsönhatás tesztvizsgálattal, mutattuk ki.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek benzodiazepin agonista hatásúak és szorongást kiváltó hatásúak, például a Cook-Davidson modell szerint, ugyancsak nem hatnak a patkány ítélőképességi tesztvizsgálatban, amelyet a Drug Development Research 6, 313-325 (1985) eljárás szerint hajtunk végre, és amelyben a vizsgált vegyületeket orális úton adagoljuk. Például ilyen vegyület az 1. példa szerint előállított anyag.

A diazepám megkülönböztetési tesztvizsgálat ugyancsak alkalmas a benzodiazepin antagonista sajátságok kimutatására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek a benzodiazepin receptorhoz kötődnek és benzodiazepin antagonista/inverzantagonista hatást fejtenek ki legelőnyösebben mint altatók, mint észlelés elősegítők és éberség elősegítői, mint étvágycsökkentők alkalmazhatók például depresszió és elhízás ellen.

A fentiek értelmében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak idegrendszeri hatóanyagok, mint például benzodiazepin receptor módosítók, és alkalmazhatók például a fenti módosítás következtében bekövetkező emlősökben! idegrendszeri rendellenesség győgyításra. Ugyancsak alkalmazhatók más használható teimékek különösen gyógyszerészeiben hatásos formált anyagok készítésére.

A találmány szerinti eljárással az (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületeket vagy tautomer izomerjeiket előnyösen az alábbi módon állítjuk elő:

egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fent megadott; X jelentése reaktív észtercsoporttá vagy étercsoporttá alakított hidroxilcsoport; és Y jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport; egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rí jelentése a fent megadott, és kívánt esetben a kapott (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk vagy sóiból szabad vegyületté felszabadítjuk; vagy egy kapott vegyületet a találmány szerinti más vegyületté alakítunk át.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek vagy ismert vegyületek vagy a szakirodalomban ismert módszerekkel előállíthatók.

Az eljárás szerinti kondenzációs reakciót előnyösen feleslegben vett vagy ekvivalens mennyiségű (IV) általános képletű vegyület jelenlétében végezzük és a reakció hőmérséklete a reagensek minőségétől függően körülbelül 50*-200'C közötti. A reakciót előnyösen inért oldószerben, például kis szénatomszámú alkanolban, mint például amil-alkoholban, butil-alkoholban vagy etanolban, valamely amidban, mint például dimetil-formamidban, vagy N-metil-pirrolidinonban, egy alifás vagy aromás szénhidrogénben, mint például toluolban, xilolban vagy difenilben, egy aromás éterben, mint például difeniléterben vagy ezek keverékében hajtjuk végre.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a 3 786 043 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi eljárással analóg módon vagy a példákban az alábbiakban leírt eljárásokkal állítjuk elő.

Az (V) általános képletű vegyületekben X jelentése reaktív észterré alakított hidroxilcsoport, amely előnyösen halogénatom, mint például klóratom, vagy brómatom, vagy kis szénatomszámú alkán-szulfoniloxi-csoport mint például metán-szulfoniloxi-csoport, vagy amennyiben X jelentése reaktív éterré alakított hidroxilcsoport, ennek jelentése előnyösen lehet kis szénatomszámú alkoxicsoport, mint például metoxiesoport, vagy ariloxicsoport mint például fenoxiesoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más (IA) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk a szakirodalomban ismert eljárásokkal.

Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kívánt esetben szabad vagy só formájúak lehetnek Minden előállított szabad bázis formájú vegyület átalakítható a megfelelő savaddíciós sóvá, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncseiés eljárás alkalmazásával, vagy bármely előállított só a megfelelő szabad bázissá alakítható például egy erősebb bázis, mint például fém-hidroxid vagy ammónium-hidroxid, vagy bázikus só, mint például alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát vagy kationcserélő preparátum alkalmazásával. A fenti savaddíciós sók előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett korábban leírt sók.

Az (IA) általános képletű vegyületek ugyancsak átalakíthatók a megfelelő fémsókká, például alkálifém vagy alkáli-földfém-hidroxidokkal vagy karbonátokkal való kezelés segítségével.

Ezek és más sók, például pikrátok alkalmazhatók az így kapott bázisok tisztítására. A bázisokat sóvá alakítjuk, a sókat elválasztjuk, majd a bázist a sóból felszabadítjuk.

A szabad vegyület és sója közötti szoros kapcsolat következtében amikor a szabad vegyületet vagy sóját említjük, a másik forma mindig beleértendő a leírásba.

A vegyületek, sóikat is beleértve, hidrát vagy más kristályosításra alkalmazott oldószerrel képzett szolvát formában is létezhetnek.

A fent leírt reakciókat a szokásosan leírt eljárások szerint hajtjuk végre, higítóanyagok jelenlétében vagy anélkül. Előnyösen olyan higítóanyagokat alkalmazva, amelyek a reagensekkel szemben inertek és ugyanakkor azok oldószerei; illetve katalizátorok jelenlétében, kondenzálószerek vagy egyéb reagensek jelenlétében végezzük a reakciót. A reakciót inért atmoszférában,

HU 203 346 Β alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspont hőmérsékletén, atmoszférikus vagy efeletti nyomáson hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatilag aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy ezek gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely formált alakok emésztőcsatornán keresztüli, parenterális, vagy bőrön keresztüli adagolásra alkalmasak.

Előnyös formált alakok a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek előállításánál az aktív hatóanyagot, a) higítóanyaggal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) kenőanyaggal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, borkősavval, ennek magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikollal; tabletta formált alak esetében továbbá c) kötőanyaggal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, metil-cellulózzal, nátriumkarboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) dezintegrátorokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsawal, vagy ennek nátriumsójával vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízesítőanya- gokkal és édesítőkkel keverjük és formált alakká alakítjuk. Az injekció formált alakok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók. A kúp formált alakot előnyösen zsír emulzióból vagy szuszpenziókból készítjük. A fenti formált alakok sterilizáltak lehetnek és/vagy adalékanyagokat, mint például stabiliziálóanyagokat, bomlásgátlókat, nedvesitőanyagokat vagy emulzifikálószereket, oldhatóságot segítő anyagokat, az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően tartalmazhatnak más gyógyszerészetileg értékes anyagokat is. A fenti gyógyszerészeti készítményeket a szokásosan alkalmazott keverési, granulálási, vagy bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő és körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50% aktív hatóanyagot tartalmaznak. A bőrön keresztüli alkalmazáshoz használható alkalmas formált alakok a találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyület hatásos mennyiségét és hordozóanyagot tartalmaznak. Előnyösen alkalmazható hordozóanyagok a felszívódó gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek segítik a beteg bőrén keresztül történő felszívódást. Jellemzően a bőrön keresztüli formált alak egy sebkötözőpólya alakú, amely egy alátámasztó egységből, a vegyületet tartalmazó tartályból, amely kívánt esetben hordozóanyagokat is tartalmaz, kívánt esetben kibocsátási sebességet szabályozó egységből, hogy a hatóanyagot a beteg bőréhez szabályozott és előre meghatározott sebességgel juttassuk el egy hosszabb időtartam alatt, valamint a formált alakot a bőrhöz erősítő egységből áll.

Emlősök esetében az egységdózis körülbelül 5070 kg-os beteg esetében körülbelül 10-200 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket a leírásban ’C-ban adjuk meg. Amennyiben másképp nem jelezzük a példákban a bepárlásokat vákuumban végezzük, előnyösen 2 és 13,3 kPa közötti nyomáson.

1. Példa

2,24 g etil-4-klór-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-3-karboxilát és 1,16 g 4-metoxi-fenil-hidrazin elegyét nitrogén atmoszférában 20 ml butanolban keverjük és 20 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml 1 n nátrium-hidroxid valamint éter és víz elegyével keverjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist éténél extraháljuk, majd 1,07 g ammónium-klorid vizes oldatával reagáltatjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 2-(4-metoxifenil)-2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,

4-d]piridin-3(5H)-ont kapunk.

O.p.: 275-277 ’C; olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben n jelentése 6 egész szám és Rí jelentése p-metoxi-fenil-csoport. További tisztítással atermék o.p.:-ja 283-285 ’C.

A kiindulási anyag előállítási eljárása:

1,39 g ciklooktanon, 103 g dietil-(amino-etilén)-malonát és 7 g diklór-ecetsav 500 ml toluolban készült elegyét 60 óráig vizelválasztó feltét alkalmazásával, nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradék olajat 1600 ml heptánnal eldolgozzuk és a heptános extraktumot szá- razra pároljuk A szárított maradékot gyorskromatog-_; ráfta segítségével tisztítjuk szilikagél oszlop és 2 % etil-acetát tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával. Ciklooktanont és dietil-N-(l-ciklooktenil)-(aminometilén)- malonátot kapunk.

g ciklooktanon és dietil-N-(l-ciklooktenil)-(amino-metilén)-malonát 20 ml Dowthermben (eutektikus difenil-éter és difenil elegy) készült oldatát hozzáadjuk 380 ml Downtheimhez nitrogén atmoszférában 250255 ‘C-on. A desztillátumot elválasztóban gyűjtjük. 0,5 óra múlva az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és etil-5,6,7,8,9,10hexahidro-4-hidroxi-ciklookta[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, o.p.: 219-222 ’C. *» g etil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-hidroxi-aWookta[b]piridin-3-karboxilát 20 ml foszfor-oxi-kleedban készült oldatát 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot jeges vízzel reagáltatjuk és 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk. Ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Etil5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-klór-ciklookta[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, amely olajos anyag, arSÉ állás közben megszilárdul. «.

O.p.: 33-36 ’C.

HU 203 346 Β

2. Példa

a) Etil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-klór-ciklookta[b]piridin-3-karboxilátot és fenilhidrazint reagáltatunk az 1. példa eljárása szerint és 2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-2-fenil-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-ont állítunk elő, o.p.: 310-312 *C.

b) Hasonlóan 2-(4-klór-fenil)-2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-ont állítunk elő, o.p: 309-311 ‘C.

3. Példa

Oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-(lH)-on-származékokat állítunk elő, amelyek (Π) általános képletűek, ahol az általános képletben n jelentése 6 egész szám, az 1. példa eljárása szerint megfelelően szubsztituált hidrazin és kívánatosán szubsztituált ciklooktanon kiindulási anyagokat alkalmazva, ahol a termékek az alábbiak:

Példa	Rí	Op., ’C
3/a.	3-piridil	296-300
3/b.	p-fluor-fenil	320-322
3/c.	2-piridil	180-188
3/d.	p-etíl-fenil	296-300
3/e.	p-etoxi-fenil	299-301
3/f.	4-piridil	320

4. Példa

Dekahidro-ciklodeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3 (5H)-on-származékot állítunk elő, amely a (Π) általános képletű vegyület, ahol n jelentése 8 egész szám, az 1. példa eljárása szerint megfelelően szubsztituált hidrazint és ciklodekanont alkalmazva kiindulási anyagként. Az előállított vegyületben

Rí p-metoxi-fenil-csoport, olvadáspontja: 143—

150 ’C.

5. Példa

Dodekahidro-ciklododeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on-származékokat állítunk elő, amelyek (Π) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben n jelentése 10 egész szám, az 1. példa eljárása szerint a megfelelő szubsztituált hidrazin és kívánt esetben szubsztituált ciklododekanon-származék kiindulási anyagok alkalmazásával. Az előállított anyagok az alábbiak:

Példa	Rí	Op.,’C
5/a.	p-metoxi-fenil	303-307
5/b.	p-klór-fenil	289-292

A 7-acetoxi-ciklododekanon kiindulási anyagot a J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1978, (9) 413-414 közlemény szerinti eljárással állítjuk elő.

Az 5/a és 5/b vegyületek előállításában alkalmazott etil-4-klór-dekahidro-ciklododeka[b]piridin-3-karboxilátót az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:

g ciklododekanon, 103 g dietil-(amino-metilén)malonát és 1,8 g diklőrecetsav 300 ml toluolban készült oldatát 72 óráig vízleválasztó feltét alkalmazásával, nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradék olajat heptánnal eldolgozzuk. A heptános extraktumot szárazra pároljuk és a szárított maradékot gyorskromatográfia segítségével, szilikagélen, dikiórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ciklododekanon és dietíl-N-(l-ciklododecenil)-(amino-metílén)malonát elegyet kapunk.

g ciklododekanon és dietil-N-(l-ciklododecenil)-(amino-metílén)-malonát elegyet 25 ml Dowthermben oldunk és az oldatot 200 ml 250 ’C-os Dowthermhez adjuk nitrogénatmoszférában. A desztillátumot vízelválasztóban gyűjtjük. 0,5 óráig az elegyet melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot éterrel eldolgozzuk és szárítjuk, etil-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14dekahidro-4-hidroxi-ciklododeka[b]piridin-3-kaiboxil átot kapunk, o.p.: 182-190 ’C.

g etil-5,6,7,8,9,10,ll,12,13,14-dekahidro-4-hidroxi-ciklododeka[b]piridin-3-karboxilát 25 ml foszforoxi-kloridban készült oldatát 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, jéggel kezeljük, majd telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór- metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium- szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Etíl-4- klór-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14dekahidro-ciklododeka[b]piridin- 3-karboxilátot kapunk olajos anyagként.

6. Példa

2,00 g etil-4-klór-5,6,7,8,9,10,ll,l2-oktahidrociklodeka[b]piridin-3-karboxilát és 1,12 g 4-metoxifenil-hidrazin elegyét 8 óráig 20 ml N-metil-pirrolidinonban keverjük 105 ’C hőmérsékleten. Az oldatot ezután 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat kétszer 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és az egyesített lúgos oldatot visszaextraháljuk éterrel. Ezután a vizes lúgos oldatot 2,14 g ammónium-klorid vizes oldatával kezeljük és addig keverjük, amíg csapadék nem válik ki. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 2-(4-metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9, 10,11,12,13-dekahidro-ciklodeka[b]pirazolo[3,4-d]-piridin-3(5H)-ont kapunk, o.p.: 143-150 ’C, a 4. példa szerinti anyag.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:

25,0 g ciklodekanon, 60,7 g dietil-(amino-metilén)malonát 1,54 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát 500 ml xilolban készült elegyét 2 hétig aigonáramban visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a desztillátumot Dean-Stark feltétben gyűjtök. Ezután az oldatot a csa-61

HU 203 346 Β padékról dekantáljuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajat kétszer hexánnal eldolgozzuk, majd az egyesített hexános extraktumot bepároljuk és olajos maradékot kapunk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével, 600 g szilikagélen, 99:1 diklór-metán/etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. Az első frakciókat, amelyek ciklodekanont tartalmaznak eldobjuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk, dietil-N-(l-ciklodecenil)-(amino-metilén)-malonátot kapunk, amely olajos anyag.

46,0 g dietil-N-(l-ciklodecenil)-(amino-metilén)-malonát 40 ml Dowthermben készült oldatát 250 ’Cos 1 liter Dowtherm-hez adjuk argonatmoszférában és a desztillátumot Dean-Stark feltétben gyűjtjük. 0,5 óra után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és etil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10, 1 l,12-oktahidro-ciklodeka[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, o.p.: 212-230 ’C.

4,0 g etil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10,ll,12-oktahidrociklodeka[b]piridin-3-karboxilát és 25 ml foszfor-oxiklorid elegyét argonatmoszférában 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot vízzel kezeljük és 10 n nátrium- hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist dildór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Etil4-klór- 5,6,7,8,9,10,1 l,12-oktahidro-ciklodeka[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, amely olajos anyag.

7. Példa

1,000 kapszulát állítunk eló, amelyek mindegyike 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:

Formált alak

2-(4-metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d] piridin-3(5H)-on 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g

Eljárás:

Valamennyi port 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk át. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal, majd ezt követően a laktózzal és a keményítővel keverjük homogén eleggyé. Kemény zselatinkapszulákat töltünk meg 300 mg fenti keverékkel kapszulatöltő gép segítségével.

Hasonló eljárással olyan kapszulákat készítünk, amelyek körülbelül 10-200 mg egyéb találmány szerinti vegyületeket tartalmaznak.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek, tautomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

   A jelentése a hozzákapcsolódó két szénatommal együtt kondenzált 8-, 9-, 10-, 11- vagy 12-tagú karbociklusos gyűrűt képez, amely ciklooktenocsoport, ciklononenocsoport, ciklodecenocsoport, cikloundecenocsoport és ciklododecenocsoport;

   Rl jelentése piridilcsoport; fenilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-trifluormetil- csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fent megadott; X jelentése reaktív észtercsoporttá vagy étercsoporttá alakított hidroxilcsoport; és Y jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport; egy (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rí jelentése a fent megadott, és kívánt esetben a kapott (IA) vagy (BB) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk vagy sóiból szabad vegyületté felszabadítjuk; vagy egy kapott vegyületet a találmány szerinti más vegyületté alakítunk át
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott, Rí jelentése piridilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubszti-. tuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) álta-, _ς lános képletű vegyületek, ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott, és Rí p-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy tautomerjei j vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, az- >

   zal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy tautomerjei előállítására, ahol A az 1. igénypontban megadott és Rí 2-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9,10,11 -oktahidro-ciklookta[b]pirazolo [3,4-d]piridin-3(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-klór-fenil)2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-piridil2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó - ahol A, R1-R3, R3’ jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerkészítmények elő7

   HU 203 346 Β állítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (IA) általános képletű hatóanyagot hígító- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-7. igénypontok szerinti eljárással előállított hatóanyagot hígító- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.