NO166586B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalka-(b)-pyrazolo(3,4-d)-pyrridin-3-on-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalka-(b)-pyrazolo(3,4-d)-pyrridin-3-on-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166586B NO166586B NO874887A NO874887A NO166586B NO 166586 B NO166586 B NO 166586B NO 874887 A NO874887 A NO 874887A NO 874887 A NO874887 A NO 874887A NO 166586 B NO166586 B NO 166586B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- compound
- formula
- fused
- radical containing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- USWVJBQREXPOKZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCCC3)=C3C2=N1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C2=CNC(CCCCCC3)=C3C2=N1 USWVJBQREXPOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCIYGNATMHQYCT-OWOJBTEDSA-N cyclodecene Chemical compound C1CCCC\C=C\CCC1 UCIYGNATMHQYCT-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- HYPABJGVBDSCIT-UPHRSURJSA-N cyclododecene Chemical compound C1CCCCC\C=C/CCCC1 HYPABJGVBDSCIT-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BESIOWGPXPAVOS-UPHRSURJSA-N cyclononene Chemical compound C1CCC\C=C/CCC1 BESIOWGPXPAVOS-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 claims description 2
- GMUVJAZTJOCSND-OWOJBTEDSA-N cycloundecene Chemical compound C1CCCC\C=C\CCCC1 GMUVJAZTJOCSND-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- -1 C3-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 abstract description 12
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 24
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N Cyclododecanone Chemical class O=C1CCCCCCCCCCC1 SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001597 Alcohol interaction Diseases 0.000 description 3
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical class O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- WFLZMVIMCQPIST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 WFLZMVIMCQPIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- WDTWMEZMHUEZKH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(aminomethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN)C(=O)OCC WDTWMEZMHUEZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGUDDHWTKVHNAT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(cyclododecen-1-ylamino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CCCCCCCCCCC1 BGUDDHWTKVHNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDZQZBZHHWIINJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(cycloocten-1-ylamino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CCCCCCC1 IDZQZBZHHWIINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- PEVKQWVWUHVXQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-decahydro-1h-cyclododeca[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCCCCCC2=C1NC=C(C(=O)OCC)C2=O PEVKQWVWUHVXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUXHUHAFOSAQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1h-cycloocta[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCC2=C1NC=C(C(=O)OCC)C2=O KBUXHUHAFOSAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940084657 Benzodiazepine receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IVTRTPVMIJQUKE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1N=C2C3=C(NC=C2C1=O)CCCCCC3 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=C2C3=C(NC=C2C1=O)CCCCCC3 IVTRTPVMIJQUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOREQGNAZROOZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OCC(N(CC)CC)O1)=O Chemical compound C1(CC(=O)OCC(N(CC)CC)O1)=O GHOREQGNAZROOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- JUTWIRFBRBKEGD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(cyclodecen-1-ylamino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CCCCCCCCC1 JUTWIRFBRBKEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZEDPWAPRBGOYIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9-decahydrocyclododeca[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CCCCCCC2C(Cl)C(C(=O)OCC)CNC2=C1 ZEDPWAPRBGOYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEJQJRNPAQMBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydrocyclodeca[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCCCC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 VMEJQJRNPAQMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYNAWGBZDIBEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-1h-cyclodeca[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCCCCC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 VUYNAWGBZDIBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- FGDYAAXXBPMZDU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C(C)=O FGDYAAXXBPMZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- OCBGRKUCCSEAII-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one Chemical class C1=NC=C2C(=O)N=NC2=C1 OCBGRKUCCSEAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstillingen av 2-substituerte cykloalka-[b]-ringkondenserte pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-oner som er benzodiazepin-reseptorligander og modulatorer (agonister, antagonister eller inverse agonister).
Spesielt vedrører oppfinnelsen fremstillingen av forbindelser av formel IA
hvor A sammen med de to karbonatomene, som den er bundet til, representerer en kondensert 8-, 9-, 10-, 11- eller 12-leddet karbocyklisk ring valgt fra cyklookten, cyklononen, cyklodecen, cykloundecen og cyklododecen; Ej betyr fenyl eller fenyl substituert med en rest valgt fra C^-C^j-alkyl , C1-C4-alkoksy og halogen og trifluormetyl; eller R^ betyr pyridyl eller tautomerer derav; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre danner forbindelser av formel IA syreaddisjonssalter, som fortrinnsvis er salter av farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer, såsom sterke mineralsyrer, f.eks. hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre; alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, pyruvinsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antrani1insyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalIcylsyre, pamoinsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, sulfanilinsyre, cykloheksylsulfaminsyre; eller askorbinsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. regulerende virkninger på nervesystemet, ved blant annet å modulere benzodiazepin-reseptoraktiviteten i pattedyr. Forbindelsene er følgelige nyttige for behandling, av sykdommer i nervesystemet, f.eks. de som viser respons på benzodiazepin-reseptormodulering.
De nevnte fordelene gjør forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt nyttige når de administreres, alene eller i kombinasjon, til pattedyr for behandling av sykdommer f.eks. i nervesystemet, såsom angst eller konvulsive tilstander (epilepsi) for forbindelser som er hovedsakelig benzodiazepin-reseptoragonister, eller som forbedringsmidler for kognitiv ytelse og for årvåkenhet, som sovemidler, som appetitt-reduserende midler, som antagonister (antidoter) for virkningen av benzodiazepln-legemiddel-overdose på sentralnervesystemet eller som antagonister for de sedative virkningene av alkohol og benzodiazepin-legemidler i kombinasjon, for forbindelser som er hovedsakelig benzodiazepin-reseptorantagonister/inverse agonister.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bindes til benzodiazepin-reseptoren og viser f.eks. anxiolytisk og/eller antikonvulsjonsvirkninger, eller antagonisme for virkningene av benzodiazepln-legemidler. De nevnte effektene kan demon-streres ved in vitro- og in vivo-forsøk, fordelaktig ved anvendelse av pattedyr, f.eks. mus, rotter eller aper, som forsøksdyr. Forbindelsene kan tilføres enteralt eller parenteralt, fordelaktig oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. i gelatinkapsler eller i form av vandige oppløsninger eller suspensjoner. Den anvendte dosen kan variere mellom 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,5 og 30 mg/kg/dag, fordelaktig mellom 1 og 25 mg/kg/dag. Den anvendte dosen in vitro kan variere mellom en konsentrasjon på IO-<5> og lO"<1>^ M, fortrinnsvis mellom IO-<7> og 10~<9> M.
Benzodiazepin-reseptorbindingsegenskapene som er indikative for reguleringsaktivitet på nervesystemet for nevnte nye forbindelser bestemmes ved reseptor-bindingsanalyse ln vitro, f.eks. tilsvarende fremgangsmåten angitt i Nature 266. 732
(1977) eller Proe. Nat Acad. Sei. USA 74, 3805 (1977). Når tritiert flunitrazepam benyttes, kan interaksjonen for andre legemidler med nevnte reseptor lett fastslås på følgende måte: Synapsemembraner fra rotte-forhjerne inkuberes ved 0-5°C i 30 minutter med 0,5 nM tritiert f lunitrazepam og forskjellige konsentrasjoner av forsøksstoffet i et buffer-medium som holdes ved pH 7,5. Oppløsninger av de forskjellige konsentrasjonene av forsøksstoff fremstilles ved fortynning av en 4,2 mM forrådsoppløsning i dimetylacetamid-etanol (1:10) med 50 mM, pH 7,5, Tris-HCl-buffer. Membranene, inneholdende reseptorene med forskjellige mengder tritiert flunitrazepam, filtreres på glassfiberfiltre som deretter analyseres i en væskescintillasjonsteller. Konsentrasjonene av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som er påkrevet for å inhibere den spesifikke bindingen av 0,5 nM tritiert flunitrazepam med 50$, dvs. IC50, bestemmes grafisk.
In vivo-benzidiazepin-reseptorbinding bestemmes i det vesentlige som beskrevet I Eur. J. Pharmacol. 48, 213 (1978) og Nature 275, 551 (1978).
Forsøksforbindelsene administreres oralt eller intraperitonealt til mus eller rotter i en bærer bestående av maisstivelse. 30 minutter senere injiseres <3>H-flunitrazepam (2 nmol/kg i saltvann) i halevenen, og dyrene avlives 20 minutter etter injeksjonen av flunitrazepam. Hjernene analyseres deretter ved å bestemme radioaktiviteten i en væskescintillasjonsteller vedrørende bindingen av radio-liganden til reseptorene. En reduksjon av bindingen av <&>E-flunitrazepam i de legemiddel-behandlede dyrene (sammenlignet med bindingen observert I dyr behandlet med bærer alene) er en indikasjon på benzodiazepin-reseptorbinding ved hjelp av forsøksforbindelsen.
Angstdempende virkninger observeres f.eks. ved å måle antagonismen av pentylentetrazol-diskriminerende stimuli I rotte, og ifølge Cook-Davidson-konfliktfremgangsmåten, ved å anvende Wistar-hannrotter, f.eks. som beskrevet i Drug Development Research 6, 313-325 (1985).
Antikonvulsjonsvirkninger observeres f.eks. ved standard "Metrazol" (pentylentetrazol)- og audiogene krampeforsøk i rotte for å fastslå antikonvulsjonsaktivitet, f.eks. som beskrevet i Drug Development Research 6, 313-325 (1985).
Benzodiazepin-antagonismen kan bestemmes ved å måle antagonismen av antlkonvulsjonsmiddelaktiviteten av diazepam i rotte-Metrazol-modellen, eller ved måle antagonismen av diazepam i rotte ved "rotostav"-fremgangsmåten, f.eks. som beskrevet i Drug Development Research 6, 313-325 (1985).
Invers agonlstaktivitet kan bestemmes f.eks. ved å måle potensieringen av metrazol i rotte-metrazol-modellen.
Den farmakologiske agonist og/eller antagonist/inverse agonistprofilen for benzodiazepin-reseptormodulatoren fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også bestemmes ved å måle deres virkning i et rottenjernemembranpreparat på for-trengningen av ^H-flunitrazepam i nærvær eller fravær av ~ f-aminosmørsyre (GABA), på økningen av %-muskimolbindingen ved stazolat, eller på bindingen av <3>^S-butyl-bicyklofosfortionat (TBPS), f.eks. som beskrevet i J. Pharmacol. Exp. Prap. 231. 572 (1984).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som bindes til benzodiazepin-reseptoren og demonstrerer en benzodiazepin-agonistprofil er mest nyttige som angstdempende og som antikonvulsjonsmidler for behandlingen av angst og konvulsive sykdomstilstander, spesielt petit mal epilepsi. Illustrerende for disse er forbindelsene fra eksempler 1 og 2b.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som demonstrerer en benzodiazepin-agonistprofil viser anxiolytisk aktivitet, f.eks. i Cook-Davidson-konfliktfremgangsmåten, samtidig som de er i det vesentlige frie for slike virkninger som sedatering, toleranse, interaksjon med alkohol, og muskelrelaksasjon som observeres med klassiske anxiolytiske midler såsom diazepam.
Sedative virkninger bestemmes f.eks. ved standard "rotostav"-ytelsesforsøket og alkoholinteraksjon bestemmes f.eks. i "rotostav"-alkoholinteraksjonsforsøket med rotte.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er benzo-diazepinagonister og demonstrerer anxiolytiske egenskaper, f.eks. bestemt ved Cook-Davidson-modellen, generaliseres heller ikke til diskrimineringsforsøket i rotte som utføres ved fremgangsmåten ifølge Drug Development Research 6, 313-325 (1985) og hvori forsøksforbindelsene administreres oralt. Illustrerende for dette er forbindelsen ifølge eksempel 1.
Benzodiazepamdiskrimineringsforsøket kan også benyttes for å bestemme benzodlazepin-antagonistegenskaper.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som bindes til benzodiazepin-reseptoren og demonstrerer en benodiazepin-antagonist/invers agonistprofil er mest nyttige som sovemidler, som forbedringsmidler for kognitiv ytelse og årvåkenhet, og som et appetitt-undertrykkende middel for behandling av f.eks. depresjon og overvekt.
Følgelig er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nyttige aktive midler for nervesystemet, f.eks. som benzodiazepin-reseptormodulatorer, f.eks. ved behandling eller helbredelse av sykdommer i nervesystemet hos pattedyr som viser respons på slik modulering.
Forbindelsene med formel IA eller salter derav, fremstilles ifølge oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter:
a) omsetning av en forbindelse av formel (III)
hvori A har den ovenfor angitte betydningen og Y er laverealkoksy, med en forbindelse av formel (IV)
hvor Ri har den tidligere angitte betydningen; eller
b) omsetning av en forbindelse av formel (V)
hvori A har den ovenfor angitte betydningen; X står for
reaktivt foretret eller forestret hydroksy; og Y står for laverealkoksy; med en forbindelse av formel IV hvor Rj har den ovenfor angitte betydningen,
eller, og om ønsket, omvandling av en resulterende forbindelse av formel I til et salt derav eller frigjøring av en fri forbindelse fra et slikt salt; eller omdanning av en resulterende forbindelse til en annen forbindelse med formel
I.
Kondensasjonen ifølge fremgangsmåte a) utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra 50°C til 180°C, fordelaktig i nærvær av Inerte oppløsningsmidler såsom alifatiske eller aromatiske hydrokarboner og etere såsom toluen, xylen, bifenyl og/eller difenyletere, fordelaktig f.eks. under avdestillering av alkanolen og vannet som genereres, eller 1 nærvær av de-hydratiseringsmidler, såsom molekylarsikter.
Utgangsmaterialene av formel III kan fremstilles ved fremgangsmåter som f.eks. er analoge fremgangsmåtene ifølge US patent nr. 3 429 887 og som beskrevet i eksemplene.
Utgangsmaterialene av formel IV er kjente eller fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente Innen teknikken.
Kondensasjonen ifølge fremgangsmåte b) ovenfor, utføres hensiktsmessig med overskudd eller en ekvivalent mengde av en forbindelse av formel IV, og avhengig av naturen av reak-tantene ved temperaturer mellom 50°C og 200°C, og fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol såsom amylalkohol, n-butylalkohol eller etanol, et amid såsom dimetylformamid eller N-metyl-pyrrolidinon, en alifatisk eller aromatisk hydrokarbon såsom toluen, xylen eller bifenyl, en aromatisk eter såsom difenyleter eller blandinger derav.
Utgangsmaterialene av formel V kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge US patent nr. 3 786 043 og som beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene fremstilt Ifølge oppfinnelsen som oppnås på denne måten kan omvandles til andre forbindelser av formel IA ved kjente fremgangsmåter.
Endelig oppnås forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten i fri form eller som et salt derav hvor dette er aktuelt. En eventuell resulterende fri base kan omvandles til et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis ved anvendelse av farmasøytisk akseptable syre- eller anionvekslingspreparater, eller et eventuelt resulterende salt kan omvandles til den tilsvarende frie basen, f.eks. ved anvendelse av en sterkere base, såsom et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller et kationvekslingspreparat. Nevnte syreaddisjonssalter er fortrinnsvis slike av farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer beskrevet tidligere.
Forbindelser av formel IA kan også omvandles til de tilsvarende metallsaltene f.eks. ved behandling med alkali-eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater.
Disse og andre salter, f.eks. pikratene, kan også benyttes for rensing av de oppnådde basene, basene omvandles til salter, saltene separeres og basene frigjøres fra saltene.
På bakgrunn av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter skal, når en forbindelse nevnes i denne sammenheng, også et tilsvarende salt forstås omfattet, forutsatt at dette er mulig eller hensiktsmessig under forholdene.
Forbindelsene, Innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller inneholde andre oppløsningsmidler som er benyttet for krystallisasjon.
I utgangsforbindelser og mellomprodukter som omvandles til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, kan funksjonelle grupper som er tilstede, såsom karbonyl (formyl eller keto)-, karboksy-, amino- og hydroksygrupper, være beskyttede ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlige innen preparativ organisk kjemi. Beskyttede karbonyl-, karboksy-, amino- og hydroksygrupper er de som kan omvandles under milde betingelser til frie karbonyl-, karboksy-, amino- og hydroksygrupper uten at det molekylære gitteret ødelegges eller at andre uønskede blreaksjoner finner sted. Behovet for og valget av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon er kjent for fagmannen og avhenger av naturen av den funksjonelle gruppen som skal beskyttes (karbonylgruppe, karboksygruppe, amino-grupper osv.), strukturen og stabiliteten av molekylet hvorav substituenten er en del, og reaksjonsbetingelsene.
Velkjente beskyttelsesgrupper som oppfyller disse betingel-sene og innføring og fjernelse av disse er beskrevet f.eks. i J.F.K. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984, og også i "The Peptides", bind I, Schrbder og LUbke, Academic Press, London, New York 1965, så vel som i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
De følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen. Dersom ikke annet er angitt, ble alle inndampninger foretatt under redusert trykk, fortrinnsvis mellom 15 og 100 mm Hg.
Eksempel 1
En blanding av 2,24 g etyl-4-klor-5,6,7,8,9,10-heksahydro-cyklookta[b]pyridin-3-karboksylat og 1,16 g 4-métoksyfenyl-hydrazin omrøres og oppvarmes til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 20 timer i 20 ml n-butanol. Oppløsnings-midlet avdampes deretter under redusert trykk og det gjenværende materialet omrøres med 20 ml IN natriumhydroksyd, eter og vann. Lagene separeres, den vandige fasen ekstraheres med eter og behandles deretter med en vandig oppløsning av 1,07 g ammoniumklorid. Bunnfallet filtreres fra og vaskes med vann slik at det oppnås 2-(4-metoksyfenyl)-2,3,6,7,8,9,10,11-oktahydrocyklookta[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on, smeltepunkt 275-277°C, forbindelsen har formel II, hvori n står for heltallet 6, R4 og R5 står for hydrogen og R^ står for p-metoksyfenyl. Ytterligere rensing gir smeltepunkt 283-285°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
En oppløsning av 139 g cyklooktanon, 103 g dietylaminoetylen-malonat og 7 g dikloreddiksyre i 500 ml toluen oppvarmes til tilbakeløp i 60 timer med en vannseparator under nitrogenatmosfaere, og inndampes deretter til tørrhet. Den gjenværende oljen tritureres med 1600 ml heptan, og heptanekstraktet inndampes til tørrhet. Det tørkede materialet renses ved flammekromatografi på en silikagelkolonne med 256 etylacetat i metylenklorld som elueringsmiddel slik at det oppnås en blanding av cyklooktanon og dietyl-N-(1-cyklooktenyl )-aminometylenmalonat.
En oppløsning av 85 g av blandingen av cyklooktanon og dietyl-N-(1-cyklooktenyl )-aminometylenmalonat i 20 ml "Dowtherm" (en eutektisk blanding av difenyleter og bifenyl) tilsettes til 380 ml "Dowtherm" ved 250-255°C under nitrogen. Destillatet samles i en vannseparator. Etter 0,5 timer er blandingen avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende faste stoffet tritureres med eter slik at det oppnås etyl-5,6,7,8,9 ,10-heksahydro-4-hydroksycyklookta[b]pyridin-3-karboksylat, smeltepunkt 219-222°C.
En oppløsning av 5 g etyl-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4-hydroksy-cyklookta[b]pyridin-3-karboksylat I 20 ml fosforoksyklorid oppvarmes til tilbakeløp i en time og inndampes til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av resten 1 metylenklorld behandles med is og vann, og gjøres basisk med ION natriumhydroksyd. Lagene separeres, den vandige fasen reekstraheres med metylenklorld, og de kombinerte organiske lagene tørkes med magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fjernes ved redusert trykk slik at det oppnås etyl-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4-klorcyklookta[b]pyridin-3-karboksylat som en olje som størkner ved henstand, smeltepunkt 33-36°C.
Eksempel 2
a) Omsetning av etyl-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4-klorcyklookta-[b]-pyridin-3-karboksylat med fenylhydrazin ifølge
fremgangsmåten analog den beskrevet i eksempel 1 gir 2,3,6,7,8,9,10 , ll-oktahydro-2-fenylcyklookta[b]pyrazolo-[3,4-d]-pyridin-3(5H)-on, smeltepunkt 310-312°C. b) Tilsvarende fremstilles 2-(4-klorfenyl)-2,3,6,7,8,9,10 ,11-oktahydrocyklookta[b]pyrazolo[3,4-d]pyr i din-3(5H)-on,
smeltepunkt 309-311°C.
Eksempel 3
Oktahydrocyklookta[b]pyrazo1o[3,4-d]pyridln-3(5H)-on-derivater kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge de som er beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av et egnet substituert hydrazin og eventuelt substituert cyklooktanon som utgangsmaterialer:
Eksempel 4
Dekahydrocyklodeka[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on-derivater kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge de som er beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av et egnet substituert hydrazln og eventuelt substituert cyklodekanon som utgangsmaterialer:
Eksempel 5
Dodekahydrocyklododeka[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on-derlvater kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge de beskrevet i eksem-pel 1 ved anvendelse av et egnet substituert hydrazln og et eventuelt substituert cyklododekanon som utgangsmaterialer:
Utgangsforbindelsen etyl-4-klordekahydrocyklododeka[b]-pyridin-3-karboksylat for forbindelser 5/a - 5/b hvori R4 og R5 står for hydrogen fremstilles fra cyklododekanon på følgende måte: En oppløsning av 50 g cyklododekanon, 103 g dietylamino-metylenmalonat, og 1,8 g dikloreddiksyre i 300 ml toluen oppvarmes til tilbakeløp i 72 timer med en vannseparator under nitrogen, og inndampes deretter til tørrhet. Restoljen tritureres med heptan og heptanekstraktet inndampes til tørrhet. Det tørkede materialet renses ved flammekromatografi på en silikagelkolonne med metylenklorld som elueringsmiddel slik at det oppnås en blanding av cyklododekanon og dietyl-N-(1-cyklododecenyl)-aminometylenmalonat.
En oppløsning av 10 g av blandingen av cyklododekanon og dietyl-N-(l-cyklododecenyl)-aminometylenmalonat i 25 ml "Dowtherm" tilsettes ti 200 ml "Dowtherm" ved 250°C under nitrogen, destillatet samles i en vannseparator. Etter oppvarming i 0,5 timer avkjøles blandingen til romtemperatur og oppløsningsmidlet avdestllleres under redusert trykk. Det resulterende faste stoffer tritureres med eter og tørkes slik at det oppnås etyl-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dekahydro-4-hydroksycyklododeka[b]pyridin-3-karboksylat, smeltepunkt 182-190°C.
En oppløsning av 2 g etyl-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dekahydro-4-hydroksycyklododeka[b]pyridin-3-karboksylat I 25 ml fosforoksyklorid oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i metylenklorld, behandles med is og gjøres basisk med mettet natriumkarbonatoppløsning. Lagene separeres, den vandige fasen reekstraheres med metylenklorld, og de kombinerte organiske lagene tørkes med magnesiumsulfat, filtreres og Inndampes til tørrhet slik at det oppnås 4-klor-5,6,7,8,9,-10,11,12,13,14-dekahydrocyklododeka[b]pyridin-3-karboksylat som en olje.
Eksempel 6
En blanding av 2,00 g etyl-4-klor-5,6,7,8,9,10,11,12-okta-hydrocyklodeka[b]pyridin-3-karboksylat og 1,12 g 4-metoksy-fenylhydrazin omrøres i 8 timer i 20 ml N-metylpyrrolidinon ved 105°C. Oppløsningen fortynnes deretter med 50 ml vann og ekstraheres to ganger med eter. De kombinerte eterfraksjonene ekstraheres to ganger med 20 ml IN NaOH, og de kombinerte alkaliske fraksjonene tilbakeekstraheres med eter. Den vandige alkaliske oppløsningen behandles deretter med en vandig oppløsning av 2,14 g ammoniumklorid, omrøres inntil et fast stoff dannes, bunnfallet filtreres fra og tørkes slik at det oppnås 2-(4-metoksyfenyl)-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13-dekahydrocyklodeka[b]pyrazolo[3,4-d]pyri(iiii-3(5H)-oii, smeltepunkt 143-150°C, forbindelsen fra eksempel 4/a.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
En blanding av 25,0 g cyklodekanon, 60,7 g dietylamino-metylenmalonat, 1,54 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 500 ml xylen oppvarmes til tilbakeløp i 2 uker under argon, mens destillatet samles i en Dean-Stark-felle. Oppløsningen dekanteres deretter og oppløsningsmldlet fjernes. Restoljen tritureres to ganger med heksan og deretter konsentreres det kombinerte heksanekstraktet slik at det oppnås en olje som flammekromatograferes på 600 g silikagel ved anvendelse av 99:1 metylenklorld etylacetat som elueringsmiddel. En forfraksjon inneholdende cyklodekanon kastes og fraksjonene inneholdende produktet kombineres og konsentreres til tørrhet slik at det oppnås dietyl-N-(1-cyklodecenyl)-aminometylenmalonat som en olje.
En oppløsning av 46,0 g dietyl-n-(1-cklodedecenyl )-aminometylenmalonat i 40 ml "Dowtherm" tilsettes til en liter "Dowtherm" ved 250°C under argon, og destillatet samles i en Dean-Stark-felle. Etter 0,5 timer får blandingen avkjøles til romtemperatur og oppløsningsmldlet avdestilleres. Det gjenværende faste stoffet tritureres med eter slik at det oppnås etyl-4-hydroksy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydrocyklodeka-[b]pyrldln-3-karboksylat, smeltepunkt 212-230°C.
En blanding av 4,0 g etyl-4-hydroksy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydrocyklodeka[b]pyridin-3-karboksylat og 25 ml fosforoksyklorid oppvarmes til tilbakeløp under argon i 3 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av resten i metylenklorld behandles med is og vann °6 gjøres basisk med 10N natrlumhydroksyd. Lagene separeres, den vandige fasen reekstraheres med metylenklorld; det kombinerte organiske ekstraktet tørkes med magnesiumsulfat; filtreres og oppløsningsmldlet fjernes ved redusert trykk slik at det oppnås etyl-4-klor-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-cyklodeka[b]pyridln-3-karboksylat som en olje.
Farmakologiske forsøk
1) Undersøkte forbindelser
I. 2-(4-metoksyfenyl)-2,3,6,7,8,9,10, 11-oktahydrocyklookta-[b]pyrrazolo-[3,4-d]-pyridin-3(5H)-on (Ifølge oppfinnelsen ). II. 2-(p-metoksyfenyl)-2,3,5,6,7,8,9,10-oktahydrocyklohepta-[b]pyrrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on (ifølge europeisk patentpubllkasjon nr. 168 350).
2a) Diazepamlegemiddel- diskrimineringsparadigme
Diazepam produserer interoceptive diskriminative stimuli (IDS) i rotter. Etter omfattende undersøkelse synes det som diazepam-IDS kan være forbundet med enten anxiolytiske og/eller muskelrelakserende egenskaper for forbindelsen. Anxiolytiske legemidler fra en rekke klasser (f.eks. klordiazepoksyd, pentobarbital og meprobamat) generaliserer dose-avhengig til diazepamstimulus på en forutsigelig måte. Som sådan er diazepam-diskrimineringen nyttig for identifikasjon av forbindelser som produserer interne effekter lignende diazepam.
b) Fremgangsmåte
Forsøksobjekter: Sprague Dawley hannrotter (CrltCDBR;
Charles River, Wilmington, MA) (325-425 g) ble benyttet.
Dyrene ble huset Individuelt og holdt på en døgnvis lys-mørke-syklus, hvor all testing fant sted i den lyse fasen. Innledningsvis ble rottene gitt fri tilgang til kommersielle f6rpellets og vann. Etter ca. 2 uker ble rottene gitt 12-15 g næring pr. dag; vann var til-gjengelig ad libitum gjennom hele undersøkelsen. Kondlsjoneringskamrene var utstyrt med to hendler anbrakt i samme avstand fra nærlngsbeholderen på hver side av den samme veggen. Boksene var anbrakt i lys-tette, lydisolerte ytterkamre med vifter for ventil-ering. Registrering av data og opptegning av oppførsels-parametere ble kontrollert ved hjelp av en mikrodata-maskin .
Rotter (som beskrevet ovenfor), på forhånd opplært til å skille diazepam (10 mg/kg, p.o. ) fra bærer, ble benyttet i disse forsøkene. Kort fortalt var rottene trenet til å presse en hendel for forsterkning etter å ha mottatt en injeksjon av diazepam og til å presse på den alternative hendelen for forsterkning etter at de hadde mottatt en injeksjon av bærer. Når rottene hadde oppfylt et på forhånd bestemt kriterium for læring, startet testingen med andre forbindelser. Under forsøksdager ble den hendelen som først mottok 10 responser betraktet som den valgte hendelen og ble automatisk forsterkningshendelen for resten av forsøkssesjonen. Forsøksforbindelsen ble betraktet som generalisert til diazepamstimulus dersom rotter gjorde de 10 første kumulative hendeltrykkene på legemiddelhendelen, hvilket resulterte i avlevering av den første forsterkningen. Forbindelser ble betraktet som å ha antagonisert stimulusen dersom rotter gjorde deres første 10 kumulative responser på bærerhendelen, hvilket resulterte i avlevering av den første forsterkningen.
EDsQ-verdiene (+95 # konfidensgrenser) for generalisering ble estimert ved hjelp av probit-fremgangsmåten. Data er basert på 10 dyr for hver dose.
Forbindelse II (3,0, 10, 30 og 100 mg/kg) og forbindelse I (30 mg/kg) ble fremstilt i den forsterkede maisstivelsessuspensjonen (dvs. 3 % maisstivelse med 5 56 PEG 400 og 0,34 % Tween 80) og administrert i et samlet volum på 10 ml/kg. Forsøksforbindelser ble administrert oralt 30 min før forsøksperioden.
c) Resultater
Forbindelse II resulterte i dose-avhengig generalisering
til den diazepam-diskriminative nøkkel med en EDsg-verdi på 9,7 (4,3-21,5) mg/kg. Forbindelse I, ved 30 mg/kg, generaliserte ikke til dlazepam-stimulusen. Forbindelse II produserte også dose-avhengig antagonisme av nøkkelen med en EDsø-verdi på 13,2 (5,6-89) mg/kg. Forbindelse I, ved 30 mg/kg, antagoniserte ikke den diazepam-diskriminative nøkkelen.
3a) Virkning av undersøkte forbindelser I og II på rotorodprestasjon for rotter
Svekkelse av rotorodprestasjonen for dyr reflekterer ødeleggelse av den motoriske prestas;]onsevnen. Klassisk benzodiazepin er potente muskelrelaksasjonsmidler. Forbindelser som gir sedatering (fenobarbital og meprobamat) kan også ødelegge rotorodprestasjonen.
b) Fremgangsmåte
Forsøksobjekter; Vistar hannrotter (Crl:(WI)BR; Charles
River, Wilmington, MA) (130-190 g) ble benyttet. Dyrene ble fastet i 18 t, men fikk tilgang til vann ad libitum før testing.
RotorodprestasJon for rotter ble bedømt ved anvendelse av en tredemølle (Model 7700, UGO Basile) modifisert ved å plassere et stykke polyetylenmaterlale over stangen. Apparatet roterte med en hastighet på 16 omdreininger pr. min. Hvert dyr fikk tre forsøk på å holde seg på stangen i 30 sek. Ethvert dyr som ikke oppfylte dette kriteriet, ble betraktet som det hadde en prestasjons-mangel.
Forbindelse II (3,0, 10, 30 og 100 mg/kg) og forbindelse I (1,0, 3,0, 10, 30 mg/kg p.o. ) ble preparert i den forsterkede maisstivelsessuspensjonen og administrert 1 et volum på 10 ml/kg. Legemidler ble administrert 30 min før testing.
c) Resultater
Forbindelse II produserte Ingen rotorodsvekkelse selv
ved dosen på 100 mg/kg. Forbindelse I ved 30 og 100 mg/kg, resulterte bare i en svak svekkelse på 25 %.
4a) Virkninger av undersøkte forbindelser I og II i den dlazepam- lnduserte rotorodsvekkelsen hos rotter Prestasjon på rotorod tjener som et mål for nevrologiske mangler som manifesterer seg som manglende motorisk koordinering og/eller muskelrelaksasjon. Benzodi-azepinet, diazepam, er vist doseavhengig og pålitelig å produsere rotorodsvekkelse hos rotter. Forbindelser som er kjent for å antagonisere virkningene av benzodiazepin, er effektive ved antagoniserIng av muskel-relaksasjonen frembragt av diazepam.
b) Fremgangsmåte
Forsøksdyr: Vistar hannrotter (Crl:(WI)BR; Charles
River, Wilmington, MA) (130-190 g) ble benyttet. Dyrene ble fastet i 18 t, men fikk tilgang til vann ad libitum før testingen. Rotorodprestasjon ble vurdert ved anvendelse av en tredemølle (Model 7700, UGO Basile) modifisert ved å plassere et stykke polyetylenmaterlale over stangen. Tredemøllen roterte ved en hastighet på 16 omdreininger pr. min.
Rottene ble Injisert med logaritmisk beregnede doser av forsøksforbindelsen 30 min før det ble administrert en 30 mg/kg i.p. dose av diazepam (en dose som er kjent for
å produsere rotorodsvekkelse i 100 % av de undersøkte rottene). Rottene ble deretter plassert på rotorod
30 min etterfulgt av diazepaminjeksjon. Hvert dyr fikk 3
forsøk på å holde seg på stangen i 30 sek. Ethvert dyr som ikke oppfylte dette kriteriet ble betraktet som det hadde en prestasjonssvekkelse. ED5ø-verdien for rotorodsvekkelse med forsøksforbindelsen i kombinasjon med diazepam, ble estimert ved hjelp av probitfremgangs-måten. Data er basert på 10 dyr ved hver dose.
Diazepam (30 mg/kg) ble preparert i malsstivelsesbæreren og administrert intraperitonealt i et volum på 1 ml/kg kroppsvekt. Forbindelse II (0,1, 1, 3, 30 og 100 mg/kg) og forbindelse I (30 mg/kg, p.o.) ble preparert i maisstivelsessuspensjonen og administrert i et volum på 10 ml/kg. Forsøksforbindelser ble administrert 30 min før diazepam.
c) Resultater
Forbindelse II antagoniserer dose-avhengig muskel-relaksasjonseffekten av diazepam med en EDsQ-verdi på 7,2 (2,7-21,3) mg/kg, p.o. Forbindelse I resulterte 1 maksimalt 30 1» antagonisme ved 30 mg/kg, p.o.
5) Diskusjon
En hovedforskjell mellom profilen av disse to anxiolytiske forbindelsene fremgår klarest i diazepam-legemlddel-diskrimineringsparadigmet. Forbindelse I viste ikke generalisering til den diazepam-diskriminative stimulus, mens forbindelse II produserer dose-avhengig generalisering til diazepam-diskriminative stimuli, hvilket antyder visse felles trekk mellom diazepameffekter og forbindelse II-effekter. Ingen forbindelse induserte betydelig rotorodsvekkelse når den ble administrert alene.
Den andre hovedforskjellen mellom disse to forbindelsene var at hverken diazepamnøkkelen eller dlazepam-indusert rotorodsvekkelse ble betydelig blokkert av forbindelse I. Dette indikerer at forbindelse I ikke deler anta-gonistprofilen for forbindelse II.
Claims (1)
- i.Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cykloalka-[b]-pyrrazolo-[3,4-d]-pyridin-3-on derivat av formelen:hvor A sammen med de to karbonatomene, som den er bundet til, representerer en kondensert 8-, 9-, 10-, 11- eller 12-leddet karbocyklisk ring valgt fra cyklookten, cyklononen, cyklodecen, cykloundecen og cyklododecen; R^ betyr fenyl eller fenyl substituert med en rest valgt fra C^-C^-alkyl, C1-C4-alkoksy og halogen og trifluormetyl; eller R^ betyr pyridyl eller tautomerer derav; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter: a) omsetning av en forbindelse av formel (III)hvori A har den ovenfor angitte betydningen og Y er laverealkoksy, med en forbindelse av formel (IV)hvor R} har den tidligere angitte betydningen; eller b) omsetning av en forbindelse av formel (V)hvori A har den ovenfor angitte betydningen; X står for reaktivt foretret eller forestret hydroksy; og Y står for laverealkoksy; med en forbindelse av formel IV hvor har den ovenfor angitte betydningen,eller, og om ønsket, omvandling av en resulterende forbindelse av formel I til et salt derav eller frigjøring av en fri forbindelse fra et slikt salt; eller omdanning av en resulterende forbindelse til en annen forbindelse med formel I. 2.Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-metoksyfenyl)-2,3,6,7,8,9,10,ll-oktahydrocyklookta[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on eller en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93475486A | 1986-11-25 | 1986-11-25 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874887D0 NO874887D0 (no) | 1987-11-24 |
NO874887L NO874887L (no) | 1988-05-26 |
NO166586B true NO166586B (no) | 1991-05-06 |
NO166586C NO166586C (no) | 1991-08-14 |
Family
ID=25466008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874887A NO166586C (no) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalka-(b)-pyrazolo(3,4-d)-pyrridin-3-on-derivater. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0270494B1 (no) |
JP (1) | JPS63141979A (no) |
AT (1) | ATE79621T1 (no) |
AU (1) | AU606899B2 (no) |
CA (1) | CA1306258C (no) |
DD (1) | DD275244A5 (no) |
DE (1) | DE3781249T2 (no) |
DK (1) | DK617087A (no) |
ES (1) | ES2051774T3 (no) |
FI (1) | FI86724C (no) |
GR (1) | GR3006305T3 (no) |
HU (1) | HU203346B (no) |
IE (1) | IE59817B1 (no) |
NO (1) | NO166586C (no) |
NZ (2) | NZ222649A (no) |
PT (1) | PT86184B (no) |
ZA (1) | ZA878798B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4957915A (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-18 | Biomeasure, Inc. | Benzodiazepine analogs |
GB9806102D0 (en) * | 1998-03-20 | 1998-05-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1263651A (en) * | 1984-07-09 | 1989-12-05 | Ciba-Geigy Ag | Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives |
EP0193329A3 (en) * | 1985-02-22 | 1987-08-19 | Beecham Group Plc | Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-11-19 AT AT87810678T patent/ATE79621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 ES ES87810678T patent/ES2051774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-19 DE DE8787810678T patent/DE3781249T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-19 EP EP87810678A patent/EP0270494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 PT PT86184A patent/PT86184B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 FI FI875169A patent/FI86724C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 CA CA000552423A patent/CA1306258C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 DD DD87309347A patent/DD275244A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 NZ NZ222649A patent/NZ222649A/xx unknown
- 1987-11-23 NZ NZ222644A patent/NZ222644A/xx unknown
- 1987-11-24 AU AU81639/87A patent/AU606899B2/en not_active Ceased
- 1987-11-24 IE IE318487A patent/IE59817B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-24 NO NO874887A patent/NO166586C/no unknown
- 1987-11-24 HU HU875249A patent/HU203346B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-24 JP JP62294260A patent/JPS63141979A/ja active Granted
- 1987-11-24 ZA ZA878798A patent/ZA878798B/xx unknown
- 1987-11-24 DK DK617087A patent/DK617087A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-11-20 GR GR920401773T patent/GR3006305T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT46006A (en) | 1988-09-28 |
JPH0546347B2 (no) | 1993-07-13 |
DE3781249D1 (de) | 1992-09-24 |
CA1306258C (en) | 1992-08-11 |
FI875169A0 (fi) | 1987-11-23 |
AU606899B2 (en) | 1991-02-21 |
PT86184B (pt) | 1990-08-31 |
EP0270494A3 (en) | 1988-07-06 |
NZ222649A (en) | 1990-08-28 |
IE873184L (en) | 1988-05-25 |
NO166586C (no) | 1991-08-14 |
EP0270494A2 (en) | 1988-06-08 |
DK617087D0 (da) | 1987-11-24 |
DD275244A5 (de) | 1990-01-17 |
PT86184A (en) | 1987-12-01 |
JPS63141979A (ja) | 1988-06-14 |
FI86724C (fi) | 1992-10-12 |
DE3781249T2 (de) | 1992-12-17 |
NO874887D0 (no) | 1987-11-24 |
IE59817B1 (en) | 1994-04-06 |
ES2051774T3 (es) | 1994-07-01 |
EP0270494B1 (en) | 1992-08-19 |
FI86724B (fi) | 1992-06-30 |
FI875169A (fi) | 1988-05-26 |
AU8163987A (en) | 1988-05-26 |
DK617087A (da) | 1988-05-26 |
ATE79621T1 (de) | 1992-09-15 |
NO874887L (no) | 1988-05-26 |
ZA878798B (en) | 1988-10-26 |
NZ222644A (en) | 1989-07-27 |
GR3006305T3 (no) | 1993-06-21 |
HU203346B (en) | 1991-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090215746A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
KR20010087361A (ko) | [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 유도체 | |
DE2221558A1 (de) | Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2609486C2 (no) | ||
EP0217748B1 (en) | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
DE69823493T2 (de) | Tetrahydropyridoverbindungen | |
CH682151A5 (no) | ||
DD202577A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen azepinderivaten | |
CN112823157B (zh) | 螺色满衍生物 | |
EP0126970A2 (en) | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives | |
NO159170B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazin-forbindelser. | |
NO126085B (no) | ||
NO166586B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalka-(b)-pyrazolo(3,4-d)-pyrridin-3-on-derivater. | |
JP4141499B2 (ja) | 縮合した2,3―ベンゾジアゼピン誘導体及びampa―レセプター抑制剤としての使用 | |
JPS61106577A (ja) | フロ−〔3,2−c〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
US3846443A (en) | 1H-IMIDAZO{8 1,2a{9 {8 1,4{9 BENZO-DIAZEPINE-1,2(3H)-DIONES | |
EP0233800B1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
Indumathi et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of bromo phenyl substituted carbazoles | |
US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
JPS62135475A (ja) | 2−置換−e−融合−〔1,2,4〕トリアゾロ−〔1,5−C〕ピリミジン | |
NO177749B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner | |
US3294817A (en) | Octahydroindolobenzazepines and compounds intermediate thereto |