NO126085B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126085B NO126085B NO4341/70A NO434170A NO126085B NO 126085 B NO126085 B NO 126085B NO 4341/70 A NO4341/70 A NO 4341/70A NO 434170 A NO434170 A NO 434170A NO 126085 B NO126085 B NO 126085B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- parts
- phenyl
- chloro
- volume
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 2- (4-substituted thiosemicarbazido)-1,4-benzodiazepine Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;pyridine Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=NC=C1 NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKXMIHOSZZYXDH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C(=O)NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 BKXMIHOSZZYXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNRYGYYRQVPAA-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]-3-methylurea Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(=N2)NNC(=O)NC)C2=CC=CC=C2)C1 LSNRYGYYRQVPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQUIWIVTEWQHKA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1=NCC=NC2=CC=CC=C21 QQUIWIVTEWQHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPDOVQULRSCNBK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine-1-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(S)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 CPDOVQULRSCNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISZFECZEQLODQT-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine-1-thione Chemical class S=C1N=NC=2N1C1=C(C=NC2)C=CC=C1 ISZFECZEQLODQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WULCMEBFNHGYFB-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 WULCMEBFNHGYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBRDDCNIPCLMZ-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZGBRDDCNIPCLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRDZINEBHGMC-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]-3-phenylthiourea Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(=N2)NNC(=S)NC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1 ILMRDZINEBHGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGXLBQUBTVOFM-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]-3-phenylurea Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(=N2)NNC(=O)NC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1 OUGXLBQUBTVOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZMFMFEBJSMSP-UHFFFAOYSA-N 1-[[7-chloro-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]amino]-3-methylurea Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(=N2)NNC(=O)NC)C2=CC=C(C=C2)OC)C=1 TZZMFMFEBJSMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZZWGZHSUQJNS-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(4-methoxyphenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NCC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C12 GQZZWGZHSUQJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk aktive benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-okso- eller 1-tiokso-s-tria-zolo [4 ,3-a] [T,il]benzodiazepinderivater med den generelle formel:
hvor PL er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, eller lavere alkyl, FL er hydrogen, halogen eller lavere alkoksy, X er oksygen eller svovel, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være forbundet med et oksygenatom, samt farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte derivater. 1-okso- eller 1-tiokso-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinderivater med formel (IV) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved ring-slutning av 2-(4-substituert semikarbazido)- eller 2-(4-substituert tiosemikarbazido)-l,4-benzodiazepinderivater med formel III. Denne reaksjon samt fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel III
hvor R^, og X har samme betydninger som angitt ovenfor, R' er en alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og hvor nitrogenatomet i 4-stillingen i formel I og III og i 5-stillingen i formel IV kan være forbundet med et oksygenatom. Når nitrogenatomet i 5-stillingen i det erholdte produkt er forbundet med et oksygenatom, kan
produktet om ønsket behandles med et desoksygeneringsmiddel. Det erholdte produkt kan også om ønsket omdannes til terapeutisk akseptable salter derav.
Trinn 1: Forbindelsen (I) omsettes med isocyansyreester eller en isotiocyansyreester med formel II. Vanligvis vil reaksjonen fordel-aktig skje i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. aromatiske hydrokarboner, pyridin, tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid og alkoholer (f.eks. metanol, etanol), ved romtemperatur eller under denne. Reaksjonen kan om ønsket utføres under oppvarming. Mengden av forbindelsen med formel II varierer vanligvis fra 1 til 1.5 mol i forhold til 1 mol av forbindelsen med formel I. Det resulterende 2-(4-substituerte semikarbazido)- eller 2-(4-substituerte tiosemi-karbazido)-l,4-benzodiazepinderivat (III) kan innvinnes i enhver ønsket renhet ved en i og for seg kjent metode (f.eks. destillasjon eller omkrystallisering).
Trinn 2: Forbindelsen med formel III fremstilt under trinn 1 blir så underkastet en ringslutningsreaksjon. Vanligvis skjer reaksjonen glatt ved oppvarming til ca. 120° til 250°C fulgt av en eliminering av et alkyl-, aralkyl- eller arylamin. Reaksjonen kan utføres ved å oppvarme forbindelsen III til dets smeltepunkt uten et nærvær av opp-løsningsmidler, eller ved en oppvarming i et egnet oppløsningsmiddel slik som pyridin, kollidin, dimetylformamid, xylen, tetralin eller di-fenyleter.
Trinn 1 og trinn 2 kan utføres i rekkefølge med eller uten isolering av forbindelsen III. Således kan f.eks. reaksjonen mellom forbindelsene I og II utføres ved å oppvarme det hele i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som pyridin, kollidin eller lignende, hvorved den ønskede forbindelse med formel IV oppnås med en gang.
I det tilfelle at nitrogenatomet i 5-stillingen er knyttet til et oksygenatom, så kan dette som nevnt, om ønsket, fjernes ved én reduksjon med et egnet deoksygenerende middel, f.eks. et fosfortri-halogenid (f.eks. fosfortriklorrd) eller ved katalytisk hydrogener-ingi Forbindelse IV fremstilt på ovennevnte måte kan innvinnes i
ønsket renhet ved i og for seg kjent metode, f,.eks. ved omkrystallisering.
Forbindelsen.méd formel IV har basiske -nitrpgenatomer i molekylet og kan følgelig innvinnes i form av farmasøytisk akseptable syresalter (f„eks. hydroklorid, sxilfatj fosfat,, oks.alat, -malonat, succinat., tart ar at, eit rat, etc.). "
Nevnte 1-okso- eller 1-tiokso-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodi-azepinderivater med formel IV lean -danne tautomere med den generelle formel.: hvor ringene R^, R,, og X har samme betydning som angitt ovenfor, mens nitrogenatomet i 5-stillingen eventuelt kan være knyttet til et oksygenatom. Disse tautomere inngår også som fremstillingsprodukter i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene IV fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte er nye og har bemerkelsesverdige farmakologiske virkninger >på sentral-nervesystemet, nemlig ved at de er muskelavslappende, antikrampemid-ler, sedativer og søvninduserende midler, og de kan følgelig brukes som legemidler for avslapning av muskler, mot kramper, som berolig-ende middel og som sovemiddel. Nevnte forbindelser og syresalter av disse kan anvendes oralt eller parenteralt som sådanne, eller kan om ønsket blandes med farmasøytisk akseptable bærere og opparbeides i en egnet farmasøytisk form, f.eks. som et pulver, som pellets, som tab-letter eller som injeksjonsoppløsninger. Den anvendte mengde for administrasjon vil være avhengig av forbindelsene, sykdommens type og natur, etc. , men vil vanligvis variere fra 1 til 30 mg per døgn for voksne pasienter ved oral administrasjon.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler betyr deler vektdeler hvis intet annet er angitt, og forholdet mellom vektdeler og volumdeler tilsvarer forholdet mellom gram og ml.
Eksempel 1
a) En oppløsning av 1H. 2 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,1J-benzodiazepin i 250 volumdeler tetrahydrofuran ble dråpevis
tilsatt 3.5 volumdeler metylisocyanat under isavkjøling og omrøring. Etter en times omrøring ble blandingen heilt over i 2000 volumdeler vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og aceton og så tørket, hvorved man fikk fremstilt 7-klor-2-(4-metyl-semikarbazido,)-5-fenyl-3H-l,<i>J-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann gir fargeløse nåler, smeltepunkt 2iJ7°C (dekomp.).
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H-^Clf^O: C 59.73; H 4.72; N 20.49
Funnet: C 59.53; H 4.62; N 20.80.
b) 6.8 deler 7-klor-2-(4-mety.lsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som angitt i eksempel 1 a) ble oppvarmet til
250°C under omrøring, hvorved utgangsmaterialet smelter under skumdannelse. Etter oppvarming i ca. 15 minutter inntil skumdannelsen stanset opp, ble det smeltede stoff behandlet med etylacetat, hvorved man oppnådde 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-l-on som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler, smeltepunkt 252° - 253°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C-^H^CIN^O: C 61.84; H 3.57; N 18.03
Funnet: C 61.83; H 3.47; N 18.18.
Eksempel 2
En blanding av 5.1 deler 7-klor-2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som angitt i eksempel 1 a) og l80 volumdeler pyridin ble kokt under tilbakeløp i 35 timer inntil utviklingen av metylamin ikke kunne observeres. Oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk, og residuet behandlet med etylacetat, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-on som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler, som smelter ved 252° 253°C
Dette produkt er identisk med forbindelsen oppnådd i eksempel lb).
Eksempel 3
En oppløsning av 2.8.5 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 120 volumdeler pyridin ble tilsatt 0.7 volumdeler metylisocyanat under isavkjø.ling og omrøring, hvoretter blandingen ble holdt på romtemperatur i 30 minutter. Etter koking under tilbakeløp i 35 timer ble oppløsningsmidlet fradestillert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med etylacetat, hvorved man fikk oppnådd 8-klor-6-f enyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo.[ 4,3-a] [ 1,4 ]-benzodiazepin-l-on som krystaller.. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler, .smeltepunkt 252° - 253°C.
Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstilt som angitt i eksemplene lb) og 2.
Eksempel 4
a) En oppløsning av 1.4 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 25 volumdeler tetrahydrofuran ble tilsatt 0.65
volumdeler fenylisocyanat under isavkjøling og omrøring. Etter 1 times omrøring ble den dobbelte vannmengde tilsatt blandingen. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og aceton og tørket, hvorved man fikk fremstilt 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenylsemikarbazido)-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann gir fargeløse fine nåler, smeltepunkt 220° - 221°C (dekomp.).
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^<C>l^O: C 65.42; H 4.49; N 17.34 Funnet:' C 65.6l; H 4.30; N 17.28.
b) En oppløsning av 4 deler 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenylsemi-karbazido)-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som angitt i eksempel 4 a) i
120 volumdeler pyridin ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med etylacetat, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-on som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler, smeltepunkt 252° - 253°C.
Produktet er identisk med forbindelsen fremstilt som angitt i eksemplene lb), 2 og 3.
Eksempe1 5
a) En oppløsning av 3.1 deler 7-klor-2-hydrazino-5-(p-met-oksyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin i 40 volumdeler pyridin ble dråpevis
tilsatt 0.7 volumdeler metylisocyanat under isavkjøling og omrøring. Etter ca. 30 minutters omrøring ble 100 volumdeler vann tilsatt blandingen. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvorved man fikk fremstilt 7-klor-5-(p-metoksyfenyl)-2-(4-metylsemikarbazido)-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann gir fargeløse, fine nåler, smeltepunkt 234° - 235°C (dekomp.).
Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^ClN^: C 58.14; H 4.88; N 18.84 Funnet: C 57.83; H 4.74; N 19.17.
b) En oppløsning av 2.0 deler 7-klor-5- (p--metr'--*;f snyl )-2-(4-metylsemikarbazido)-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som angitt i eksempel 5 a), i 70 volumdeler pyridin ble kokt under tilbakeløp i 36 timer. Oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med etylacetat, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6- (p-metoksyfenyl")-2 ,4-dihydro- 1H-s-triazolo[4 ,3-a] [1,4 ]-benzo-'diazepin-l-on som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir farge-løse nåler, smeltepunkt 257° - 258°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for C^H^CIN^: C 59.92; H 3.82; N l6."44 ;Funnet: C 60.16; H 3.77; N 16.-22. Eksempel 6 a) En blanding av 2.8 volumdeler 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin og-2 volumdeler hydrazinhydrat ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så heilt over i isvann. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fradestillert., hvorved man fikk fremstilt 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-bénzodiazepin som et viskøst, oljeaktig stoff. ;Det således fremstilte 2-hydrazinoderivat ble oppløst i ;20 volumdeler pyridin og så tilsatt 1.1 volumdeler metylisocyanat ved isavkjøling og omrøring. Etter 1 times omrøring blir blandingen tilsatt 80 volumdeler vann. Det frembragte bunnfall ble oppsamlet ved -filtrering, vasket med aceton og tørket, hvorved man fikk fremstilt 2-(4-metylsemikarbazido)-7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepiri som krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann gir gule, ;fine plater-, smeltepunkt 239° - 240°C (dekomp.). Elementæranalyse: ;Beregnet for C^<H>^<N>gO^: -C .57.95; H 4.5S; N 23.85 ;Funnet: C 57.98; H 4.-47; N 24.14. ;b) En oppløsning av 4.2 deler 2-("4-métylsemikarbazido)-7-nitro-5-fenyl-3H-lJ4-benzodiazepin fremstilt som angitt i eksempel 6 a) ;i 150 volumdeler pyridin ble kokt under tilbakeløp i 25 timer, hvorpå oppløsningsmidlet hie fradestillert. Residuet "ble "blandet med vann. ;-Det resulterende trunnfall. ble oppsamlet ved filtrering og tørket, "hvorved man fikk fremstilt 8-nitro-6-fenyl-2-,4-dihydro-lH-s-tria-zolo~[4 ,3-al [l,:4-]benzbdiazepin-l-on som "krystaller. Omkrystallisering fra vandig aceton gir gule nåler, smeltepunkt 199°— 20O°G. Elementæranalyse: Beregnet for C^H^t^Oy C 59.81; H 3.45; N 2.1.80 Funnet: ' C 60.00; H 3.44; N 21.77. ;Eksempel 7 ;a) En oppløsning av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd i 60 volumdeler pyridin ble tilsatt 0.7 ;volumdeler metylisocyanat under isavkjøling og omrøring. Etter ca. 30 minutter ble krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvorved man fikk fremstilt 7-klor-2-(4-metylsemikarba-zido)-6-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd som krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann gir fargeløse, fine nåler, smeltepunkt 251° - 252°C (dekomponering). ;Elementæranalyse: ;Beregnet for C-^H-^CIN^: C 57.06; H 4.51; N 19.58 ;Funnet: C 56.86; H 4.35; N 19.81. ;b) En blanding av 3 deler 7-klor-2-(4-metylsemikarbazido)-6-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd, fremstilt som angitt i eksempel 7 a), 60 volumdeler pyridin og 140 volumdeler dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 8.5 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vandig etanol, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6-feny1-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-on-5N-oksyd som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir gule prismer av monometanolatet, smeltepunkt 164° - l66°C (skumdannelse). ;Elementæranalyse: ;Beregnet for c16H11clNlj02 .CH^OH: . C 56.91; H 4.21; N 15.62 Funnet: C 56.77; H 4.02; N 15.88. ;En omkrystallisering fra vandig etanol gir gule prismer av monohydratet, smeltepunkt 173° - 174°C (mykning). Elementæranalyse: Beregnet for c16H11clNi402-^ 2°'' C 55.74; H 3.80; N 16.25 ;Funnet: C. 55.89; H 3.85; N 16.25. ;Eksempel 8 ;En oppløsning av 2.85 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 25 volumdeler pyridin ble tilsatt 1.5 deler fenylisotiocyanat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp. Etter 3.5 timer ble pyridin fradestillert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med eter, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-tion som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse prismer, smeltepunkt 237° - 238°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for C gH^ClN^S: C 58. 79; H 3.39; N 17.14 ;Funnet: C 58.94; H 3.29; N 17.24. Eksempel 9 ;a) En oppløsning av 2.85 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 250 volumdeler etanol ble tilsatt 1.5 deler ;fenylisotiocyanat, og blandingen hensatt ved romtemperatur i ca. 3 timer. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk fremstilt 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenyltiosemikarbazido)-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller, Omkrystallisering fra aceton gir blek-gule nåler som smelter ved 199° - 205°C (dekomp.). ;Elementæranalyse: ;Beregnet for C22Hl8ClN5S: C 62.96; H 4.31; N 16.67 ;Funnet: C 62.51; H 4.31; N 16.65. b) En oppløsning av 3 deler 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenyltiosemi-karbazido)-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som angitt i eksempel 9 a), ;i 25 volumdeler pyridin ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, hvorpå pyridinen ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble behandlet med eter. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-tion som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse prismer, smeltepunkt 237° - 238°C. ;Produktet er identisk med produktet fremstilt som angitt ;i eksempel 8.. ;Eksempel 10 ;En oppløsning av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd i 20 volumdeler pyridin ble tilsatt 1.5 deler fenylisotiocyanat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2.5 timer. Etter avkjøling ble uløselige stoffer fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra en blanding av etanol og aceton gir 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4 , >a] [l,4]-benzodiazepin-l-tion-5N-oksyd som gule prismer, smeltepunkt 243° - 244°C (dekomp.). Elementæranalyse: Beregnet for C^gH^ClN^OS. 1/4 C2H5OH: C 55.93; H 3.56; N 15.81 Funnet: C 56.09; H 3.74; N 15.79. ;Eksempel 11 ;En oppløsning av 1.8 deler 8-klor-6-feny1-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4.3-a] [l,4]benzodiazepin-l-on-5N-oksyd (metanolat) fremstilt som angitt i eksempel 7b), i 200 volumdeler kloroform ble tilsatt 2.1 volumdeler fosfortriklorid, og blandingen kokt under tilbake-løp i 5 timer. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering. En behandling av krystallene med fortynnet vandig ammoniakk gir 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolol4,3-a][1,4]-benzodiazepin-l-on i fri form. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler., smeltepunkt 252° - 253°C. ;Produktet er identisk med forbindelsen .fremstilt som an-.gitt i eksemplene 1 b), 2, 3 og 4 b). ;Eksempel 12 ;En blanding av 1.77 deler 7-klor-6-fenyl-2J4-dihydro-lH-s-triazolo ['4 ,3-a] [1,4 ]benzodiazepin-l-tion-5N-oksyd (1./4 etanolat), fremstilt som angitt i eksempel 10, 2.1 volumdeler fosfortriklorid og 200 volumdeler kloroform ble "kokt under tilbakeløp i ^ timer, hvorpå blandingen ble konsentrert. Residuet ble nøytralisert med fortynnet, vandig ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble behandlet med etyleter, hvorved man fikk fremstilt 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l~ tion som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler, smeltepunkt 23^4° - 236°"C. ;Produktet er identisk med produktet fra eksemplene 8 og ;9 b). ;Følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av ;.metoder i likhet med de ovenfor angitte. ;Eksempel. 1. 3 ;Omsetning av 7-klor-"5-(2-klorfenyl)-2-hydrazin-o-.3H-l,4-benzodiazepin med metylisocyanat ga 7—klor-5- (2-klorfenyl)-2- (^4-metyl-semikarbazido^-3H-JL,4-benzodiazepin (gule prismer fra vandig dimetylformamid), smeltepunkt 230° - 232°C (dekomp.), som ble kokt under til-bakeløp i pyridin-dimetylformamid hvilket ga 8~klor-6-(2-klorfenyl)-2 ,4-dihydro-lH-s-triazolo£4.,3-a]Il,4]benzodiazepin-l-on, i form av fargeløse nåler fra kloroform-metanol, smeltepunkt 205° - 208°C. Elementæranalyse: Beregnet for C^gH^ClgltyO: C 55.67"; H 2.92; "N 16.23 Purme-t:. C 55-77; « 2.76.-; H 1-6.30*
Eksempel 14
Omsetning av 2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin med metylisocyanat ga 2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiaze-pin (fargeløse, pulverformige krystaller, smeltepunkt 233° - 234°C), som ble kokt under tilbakeløp i pyridin-dimetylformamid hvilket ga
6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-on, i form av fargeløse nåler fra metanol, smeltepunkt 236° - 237°C. Elementæranalyse:
Beregnet for C^H-^N^O: C 69.55; H- 4.37; N 20.28
Funnet: C 69.39; H 4.27; N 20.12.
Eksempel 15
Omsetning av 2-hydrazino-7-metyl-5-fenyl-'3H-l,4-benzo-diazepin med metylisocyanat ga 7-metyl-2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin (lysegule prismer fra vandig dimetylformamid ) , smeltepunkt 229° - 231°C, som ble tilbakeløpskokt i pyridin-dimetylf ormamid og dette resulterte i oppnåelsen av 8-metyl-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4,3-a]t1,4]benzodiazepin-l-on i form av fargeløse prismer (fra metanol), smeltepunkt 242° - 244°C. Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^<N>^<O:> C 70.33; H 4.86; N 19.30
Funnet: C 70.18; H 4.81; N 19.36.
Eksempel 16
Omsetning av 7-klor-5-(^-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd med metylisocyanat ga 7~klor-5-(4-klorfenyl)-2-(4-metylsemikarbazido)-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd (fargeløse pulverformige krystaller, smeltepunkt 256° - 257°C), som ble tilbake-løpskokt i pyridin-dimetylformamid hvilket ga 8-klor-6-(4-klorfenyl)-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-on-5N-oksyd, fargeløse krystaller (fra metanol), smeltepunkt 188° - 190°C. Elementæranalyse: Beregnet for C16H10C12NH°2: C 53.20; H 2.79; N 15.51 Funnet: C 52.92; H 2.62; N 14.89.
Eksempel 17
Omsetning av 2-hydrazino-7-nitro-5~fenyl-3H-l,4-benzo-diazepin-4N-oksyd med metylisocyanat ga 2-(4-metylsemikarbazido)-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd (gule nåler fra vandig dimetylformamid, smeltepunkt 243° - 244°C (dekomp.)), som ble til-bakeløpskokt i pyridin og dette ga 8-nitro-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo[4, 3-a] [1,4]benzodiazepin- 1-on-5N-oksyd, gule prismer (fra etylacetat), smeltepunkt 234° - 237°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^N^: C 56.97; H 3.29; N 20.77
Funnet: C 57.00; H 3.20; N 20.83.
Eksempel 18
Omsetning av 2-hydrazino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd med metylisocyanat ga 2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd (fargeløse pul-
verformige krystaller fra vandig dimetylformamid, smeltepunkt 240° -
242°C (dekomp.)), som ble tilbakeløpskokt i pyridin og dette ga 6-fenyl-8-trifluormetyl-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zepin-l-on-5N-oksyd, fargeløse prismer (fra aceton-n-heksan), smelte-
punkt 171° - 173°C
Elementæranalyse:
Beregnet for c17^ 11F^ i^ 02: C 56.67; H 3.08; N 15.55
Funnet: C 56.74; H 3.27; N 15.65.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskaktive 1-okso- eller l-tiokso-s-triazolo[4,3-a]|l,4]benzodiazepinderivater med den generelle formel: hvor R^er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl eller lavere alkyl, R2 er hydrogen, halogen eller lavere alkoksy, X er oksygen eller svovel, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være forbundet med et oksygenatom, samt terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved at 2-(4-substituert semikarbazido)- eller 2-(4-substituert tiosemikarbazido)-l,4-benzodiazepinderivater med den generelle formel; hvor R^, R2 og X har den ovenfor angitte betydning, R' er en alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og hvor nitrogenatomet i bi-stillingen kan være forbundet med et oksygenatom, ringsluttes, og, om ønsket, når nitrogenatomet i 5-stillingen i det erholdte produkt er forbundet med et oksygenatom, behandles produktet med et deoksygener-ingsmiddel, og videre, om ønsket, omdannelse av det erholdte produkt til terapeutisk akseptable salter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP44092366A JPS4910958B1 (no) | 1969-11-18 | 1969-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126085B true NO126085B (no) | 1972-12-18 |
Family
ID=14052400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4341/70A NO126085B (no) | 1969-11-18 | 1970-11-13 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5010659B1 (no) |
| AT (2) | AT311993B (no) |
| BE (1) | BE759099A (no) |
| CH (2) | CH549588A (no) |
| DE (2) | DE2056174A1 (no) |
| DK (1) | DK141846B (no) |
| ES (1) | ES385641A1 (no) |
| FI (1) | FI51701C (no) |
| FR (1) | FR2073379B1 (no) |
| GB (2) | GB1337736A (no) |
| NL (1) | NL167697C (no) |
| NO (1) | NO126085B (no) |
| SE (1) | SE363111B (no) |
| YU (1) | YU34898B (no) |
| ZA (1) | ZA707644B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA713364B (en) * | 1970-06-18 | 1972-01-26 | Upjohn Co | Prganic compounds and process |
| JPS494470B1 (no) * | 1970-08-26 | 1974-02-01 | ||
| CH545302A (de) * | 1971-04-08 | 1974-01-13 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten |
| US3751426A (en) * | 1971-04-28 | 1973-08-07 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| BE790356A (fr) * | 1971-10-21 | 1973-04-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
| JPS5418280B2 (no) * | 1971-10-30 | 1979-07-06 | ||
| BE793629A (fr) * | 1972-01-03 | 1973-07-03 | Upjohn Co | Nouveaux derives de benzodiazepines et leur preparation |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CA1211437A (en) * | 1981-08-12 | 1986-09-16 | Rene Borer | Benzazepines |
| CN111533745A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 成都药明康德新药开发有限公司 | 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI50981C (fi) * | 1968-11-05 | 1976-09-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Menetelmä unilääkkeinä ja rauhoittavina lääkkeinä vaikuttavien s-triat solo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
-
0
- BE BE759099D patent/BE759099A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-11-17 JP JP44092336A patent/JPS5010659B1/ja active Pending
- 1969-11-18 JP JP44092366A patent/JPS4910958B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-11-11 ZA ZA707644A patent/ZA707644B/xx unknown
- 1970-11-13 NO NO4341/70A patent/NO126085B/no unknown
- 1970-11-14 DE DE19702056174 patent/DE2056174A1/de active Pending
- 1970-11-14 DE DE19702064926 patent/DE2064926A1/de active Pending
- 1970-11-17 DK DK582970AA patent/DK141846B/da unknown
- 1970-11-17 FR FR7041215A patent/FR2073379B1/fr not_active Expired
- 1970-11-17 NL NL7016848A patent/NL167697C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-17 ES ES385641A patent/ES385641A1/es not_active Expired
- 1970-11-18 GB GB5479770A patent/GB1337736A/en not_active Expired
- 1970-11-18 AT AT995571A patent/AT311993B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 CH CH1060273A patent/CH549588A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 GB GB2860172A patent/GB1337737A/en not_active Expired
- 1970-11-18 SE SE15638/70A patent/SE363111B/xx unknown
- 1970-11-18 YU YU2827/70A patent/YU34898B/xx unknown
- 1970-11-18 CH CH1708170A patent/CH551432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 AT AT1038070A patent/AT300816B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 FI FI703096A patent/FI51701C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2064926A1 (de) | 1971-07-22 |
| YU282770A (en) | 1979-10-31 |
| DK141846C (no) | 1980-11-24 |
| JPS5010659B1 (no) | 1975-04-23 |
| ZA707644B (en) | 1971-08-25 |
| CH549588A (de) | 1974-05-31 |
| GB1337736A (en) | 1973-11-21 |
| AT311993B (de) | 1973-12-10 |
| NL167697C (nl) | 1982-01-18 |
| NL7016848A (no) | 1971-05-21 |
| AT300816B (de) | 1972-08-10 |
| NL167697B (nl) | 1981-08-17 |
| DE2056174A1 (de) | 1971-06-24 |
| SE363111B (no) | 1974-01-07 |
| FR2073379B1 (no) | 1974-08-23 |
| FR2073379A1 (no) | 1971-10-01 |
| FI51701B (no) | 1976-11-30 |
| DK141846B (da) | 1980-06-30 |
| BE759099A (fr) | 1971-04-30 |
| YU34898B (en) | 1980-04-30 |
| ES385641A1 (es) | 1973-10-01 |
| FI51701C (fi) | 1977-03-10 |
| GB1337737A (en) | 1973-11-21 |
| CH551432A (de) | 1974-07-15 |
| JPS4910958B1 (no) | 1974-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61165386A (ja) | トリアゾロキナゾリン化合物、その製法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| US3763179A (en) | 2-imidazol-1-yl benzophenones | |
| US3778433A (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives | |
| NO126085B (no) | ||
| US3818003A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| NO126325B (no) | ||
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| US3707539A (en) | 5-phenyl-7-trifluoromethyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-diones | |
| DE2220623A1 (de) | Neue 4H-s-Triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine | |
| NO126799B (no) | ||
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| US3849405A (en) | Thieno-(2,3-e)(1,4)diazepin-2-ones | |
| US4395409A (en) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepines and medicaments containing these compounds | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US4175079A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3847935A (en) | 5-substituted 1-(3h,1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-imidazolidinones | |
| US3864356A (en) | Method for preparing S-Triazolo (4,3-A) (1,4) Benzodiazepine Derivatives | |
| US3856802A (en) | 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3721666A (en) | 1-(phenyl or pyridyl)-4-(alkyl or alkenyl)-3h-1,4-benzodiazepine-2,5-(1h,4h)-diones | |
| NO177749B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates |