DK141846B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo- eller 1-thioxo-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo- eller 1-thioxo-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141846B DK141846B DK582970AA DK582970A DK141846B DK 141846 B DK141846 B DK 141846B DK 582970A A DK582970A A DK 582970AA DK 582970 A DK582970 A DK 582970A DK 141846 B DK141846 B DK 141846B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- phenyl
- chloro
- parts
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 k 1 846 DANMARK ('” lni c|3 c 07 D 487/04 §(21) Ansøgning nr. 5829/70 (22) Indleveret døn 17· nov. 1970 (23) Løbedeg 17· HOV · 1970 (44) Ansøgningen fremlagt og ,n . 1 aftn fremlaggeisesskriftet offentliggjort den -2U * Jun * -7
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
18. nov. 1969, 92566/69, JP
(71) TAK~F.HA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-Icu, Osaka, JP.
(72) Opfinder: Kanji Me guro, 2-5, Takagihigashimachi, Nishinomiya, Hyogo, JP: Yutaka Kuwada, 4-5, Maedacho, Ashiya, Hyogo, JP.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønning.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo- eller 1-thioxo-s-triazolo(4,5-a)(1,4)benzodiazepinderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-oxo- eller 1-ti-oxo-s-triazolo^4,3-§7Zl,47benzodiazepinderivater med den almene formel 141846 2
/H
X-^ N.
- i z\
/VK
I!& I >>-R IV
^Aj^v
“ I
hvor ringene A og B uafhængigt af hinanden hver er usub-stitueret eller substitueret med et halogenatom, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med op til 4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer og X er oxygen eller svovl, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen eventuelt er forbundet med oxygen, eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
Som eksempler på substituenter på ringene A og B i formlen IV kan nævnes: halogen (såsom fluor, klor, brom og jod), nitro-, trifluormetyl-, alkylgrupper med op til 6 kulstofatomer (såsom metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,s-butyl-, t-butyl-, pentyl-, hexyl- og cyklohexyl-grupper), og alkoxygrupper med op til 4 kulstofatomer (såsom metoxy-, ætoxy-, propoxy-, butoxy-, s-butoxy- og t-butoxygrupper). En alkylgruppe repræsenteret ved R i formel IV indeholder op til 6 kulstofatomer og er f.eks. metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, s-butyl-t-butyl-, amyl- og hexylgrupper).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
1-Oxo- eller l-tioxo-s-triazolo/4,3-§7^1»47benzo-diazepinderivater med formel IV fremstilles således som vist i følgende reaktionsskemaer, hvor trin 1 viser fremstillingen af den som udgangsmateriale anvendte forbindelse med den almene formel II og trin 2 viser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
141846 3 NH-NH-
Λ β-A
\ „ ι \ π trin 1 a ι y—R _\
_*/ R'NCX
XI
B ι
X
N
NH-NHC-NHR' A I \—R' trin 2 \/ \ fl/ —;-> ^ w -R'NH2
III
A
X-—-N
— i1 2>
,ΑΑΑ* 'C
U^Xe s ™ ^-yrr— n/ B j hvor X og R er defineret ovenfor og ringene A og B er usubstitueret eller substitueret som ovenfor anført, R' er en karbonhydridgruppe, og nitrogenaternet i 4-stillingen i formlen I og III og i 5-stillingen i formlen IV eventuelt er forbundet med oxygen.
141846 4
Som eksempler på karbonhydridgrupper repræsenteret ved R' i formlerne II og III kan nævnes alkylgrupper, såsom metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, s-butyl-, t-butyl-, hexyl-, cyklohexyl- og oktylgrupper, arylgrup-per, såsom fenyl- og naftylgrupper, og aralkylgrupper, såsom benzyl- og fenætylgrupper. De aromatiske ringe i disse aryl- og aralkylgrupper kan indeholde substituen-ter, ifald disse ikke indvirker på reaktionen.
Trin 1
En forbindelse med formel I omsættes med isocyansyre-ester eller isotiocyansyreester med den almene formel II. Almindeligvis er det fordelagtigt at udføre omsætningen i et passende opløsningsmiddel som f.eks. kan være aromatiske karbonhydrider, pyridin, tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid og alkoholer, såsom metanol og ætanol, ved eller under stuetemperatur. Undertiden kan det også være fordelagtigt at udføre omsætningen under opvarmning.
Den anvendte mængde af forbindelsen II ligger sædvanligvis mellem 1 og 1,5 molækvivalenter pr 1 mol af forbindelsen I. Det fremstillede 2-(4-substituerede semikarbazido)-eller 2-(4-substituerede tiosemikarbazido)-1,4-benzodiaze-pinderivat med formel III kan udvindes med ønsket renhedsgrad på konventionel måde, f.eks. ved destillation af et opløsningsmiddel og omkrystallisation.
Trin 2
Derefter ringsluttes forbindelsen III, der er fremstillet i trin 1. Sædvanligvis skrider denne omsætning glat frem indenfor et temperaturområde fra 120°C til 250°C, idet en alkyl-, aralkyl- eller arylamin fraspaltes. Omsætningen kan udføres ved opvarmning af forbindelsen III til dens smeltepunkt uden nærværelse af et opløsningsmiddel eller ved opvarmning i et passende opløsningsmiddel, såsom pyridin, collidin, dimetylformamid, xylen, tetralin og difenylæter.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan trin 1 og trin 2 udføres successivt uden isolering af forbindelsen 141846 5 III. Når f.eks. omsætningen mellem en forbindelse med formel I og en forbindelse med formel II udføres ved opvarmning i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom pyridin og collidin, vindes forbindelsen IV i en enkelt operation.
Hvis nitrogenet i 5-stillingen er forbundet med oxygen, kan oxygenet om ønsket fjernes ved reduktion med et passende desoxygeneringsmiddel, såsom fosfortrihalogenid, f.eks. fosfortriklorid, eller ved katalytisk hydrogenering, Forbindelsen IV fremstillet på ovennævnte måde kan udvindes i ønsket renhedsgrad på konventionel måde, såsom ved omkrystallisation.
Forbindelsen IV har basiske nitrogenatomer i dens molekyle og kan derfor udvindes i form af et farmaceutisk acceptabelt syresalt, såsom hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, oxalatet, malonatet, succinatet, tartratet og citratet.
1-Oxo- eller l-tioxo-s-triazolo^4,3-a7/l,47benzodiaze-pinderivatet med formel IV kan danne en tautomer med den almene formel HZ-r..........— V»
A ,.R IV
s I
hvor R og X er defineret ovenfor, ringene A og B er usub-stitueret eller substitueret som angivet ovenfor, og nitrogenatomet i 5-stillingen er eventuelt forbundet med oxygen.
Forbindelserne III og IV er hidtil ukendte.
Forbindelserne med den almene formel IV har vist sig at have en betydelig farmakologisk virkning på det centrale nervesystem, idet de er jnuskelafslappende, antikonvul-sive, sedative og har søvndyssende virkning. Forbindelser- 6 um6 ne er således nyttige som lægemidler, f.eks. som muskelaf slappende middel, som antikonvulsivisk middel, som beroligende middel og som sovemiddel.
Som det fremgår af den nedenfor viste biologiske forsøgsrapport er de omhandlede forbindelsers biologiske virkning overraskende bedre end virkningen af tilsvarende, kendte forbindelser.
De omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt som sådanne, eller hvis det ønskes, kan de blandes med et farmaceutisk acceptabelt bærestof i passende form, f.eks. som pulvere, piller, tabletter og injektionsopløsninger. Den administrerede mængde afhænger f.eks. af den anvendte forbindelse og af sygdommens alvor, og ligger sædvanligvis på en mængde på 1-30 mg pr dag for en voksen ved oral indgift.
Biologisk forsøgsrapport
Undersøgte forbindelser:
Forbindelse A: „
V
°- Repræsentant for de her . ^ omhandlede forbindelser.
no
Forbindelse B: ΛΤ Typisk repræsentant for de |- — nn forbindelser, der er be- ^ skrevet i de danske patent- ^\ / ' \ ansøgninger nr. 5836/69, ^ I \ 1303/70 og 5203/70.
π 141846 7
Forbindelse C:
Repræsentant for de forbin-r —NL delser,der er beskrevet i | dansk patentansøgning nr.
/ 1011/70.
I /—°H
Γ
Biologiske sanmenllgningsresultater
Forbindelse Tranquiliserende Muskelrelakse- Akut toxicitet virkning rende virkning LD^q (mg/kg) E33gQ (mg/kg) ^50 ) hos mus (p.o.)
Antimorfin- Skråtstillet virkning hos plade mus (p.o.) mus (p.o.) A 35 150 2200 B 12,4 6,1 678 C - 1500
Det fremgår af tabellen ovenfor at forbindelse A har svagere tranquiliserende virkning end forbindelse B, men at index for ED^Q (skråtstillet plade)/ED^0 (antimorfin) er højere for forbindelse A end for forbindelse B (henholdsvis ca. 4,3 og 0,5). Det fremgår således at forbindelse A har lavere forekomst af neurologiske bivirkninger ved klinisk brug. Desuden er forbindelse A væsentligt mindre toxisk sammenlignet med forbindelse B.
Det ses endvidere at forbindelse A er mindre toxisk end forbindelse C.
141846 8
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere ved hjælp af et antal udførelseseksempler, hvor eksempel 1, 5, 7, 9, 11 og 14 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer med den almene formel III/ og de øvrige eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I eksemplerne svarer forholdet mellem vægtdele og rumfangsdele til forholdet mellem gram og millimeter.
Udgangsmaterialerne 2-hydrazino-l,4-benzodiazepin- derivaterne eller deres 4N-oxyder kan let fremstilles.
F.eks. fremstilles 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som anvendes som udgangsmateriale i eksemplerne 1, 4 og 5, på den måde der er beskrevet i referenceeksemplerne 1, 2 og 3. De andre udgangsmaterialer kan fremstilles på tilsvarende måde.
Referenceeksempel· 1
Til en suspension af 3,4 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l/4-benzodiazepin,dihydroklorid, i 60 rumfangsdele metanol sættes 1,25 vægtdele 80% hydrazinhydrat, og blandingen omrøres i 40 minutter. Efter tilsætning af vand ekstraheres blandingen med metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres. Ved omkrystallisation af remanensen ud fra metylenklorid/benzen vindes 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som farveløse prismer. Smeltepunkt: ca 170°C brunfårvning, ca 202-204°C sønderdeling.
Beregnet for C^5H^3C1N4: C 63,43, H 4,48, N 19,27 fundet : C 63,27, H 4,60, N 19,68%
Referenceeksempel 2
Til en opløsning af 2 vægtdele 7-klor-2-metyl-merkap-to-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 70 rumfangsdele metanol sættes 5 rumfangsdele hydrazinhydrat, og blandingen henstår i 3 dage ved stuetemperatur, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen fortyndes med vand, hvorved der vindes 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4“benzodiazepin som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metylenklorid/ benzen vindes farveløse prismer der smelter ved 175°C (blødgøring) og 205-207°C (sønderdeling).
Dette produkt er identisk med forbindelsen opnået ved 141846 9 referenceeksempel 1.
Referenceeksempel 3
En blanding af 2,9 vægtdele 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion, 2,5 rumfangsdele di-metylsulfoxyd, 100 rumfangsdele ætanol, 5 rumfangsdele 80% hydrazinhydrat henstilles en dag. Efter fjernelse af ætanolet ved destillering under reduceret tryk, fortyndes koncentratet med vand og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridlaget opsamles og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet fjernes. Ved behandling af remanensen med benzen vindes 7-klor-2-hydra-zino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metylenklorid/benzen vindes farveløse prismer, der smelter ved 205-207°C (sønderdeling).
Dette produkt er identisk med produktet opnået i referenceeksemplerne 1 og 2.
Eksempel 1
Til en opløsning af 14,2 vægtdele 7-klor-2-hydrazi-no-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 250 rumfangsdele tetra-hydrofuran sættes 3,5 rumfangsdele metylisocyanat dråbevis under isafkøling og omrøring. Efter en times omrøring hældes blandingen i 2000 rumfangsdele vand. Bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med vand og acetone og tørres derefter, hvorved der vindes 7-klor-2-(4-metylsemi-karbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin scan krystaller.
Ved omkrystallisation ud fra dimetylformamid/vand vindes farveløse nåle der smelter ved 247°C (sønderdeling).
Beregnet for ci7Hi6ClN50: C 59,73, H 4,72, N 20,49 fundet : C 59,53, H 4,62, N 20,80%.
Eksempel 2 6,8 vægtdele 7-klor-2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet i eksempel 1 opvarmes ved 250°C under omrøring, hvorved udgangsmaterialet smelter under opskumning. Efter opvarmning i ca 15 minutter indtil skummet synker sammen behandles den smeltede sub- ίο 141846 stans med ætylacetat, hvorved der opnås 8-klor-6-fenyl- 2,4-dihydro-lH-s-triazolo^4,3-a/^l,47benzodiazepin-l-on som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle der smelter ved 252-253°C.
Beregnet for C^H^ClN^Oi C 61,84, H 3,57, N 18,03 fundet : C 61,83, H 3,47, N 18,18%.
Eksempel 3
En blanding af 5,1 vægtdele 7-klor-2-(4-metylsemi-karbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet i eksempel 1 og 180 rumfangsdele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i ca 35 timer, indtil der næsten ikke mere observeres frembringelse af metylamin. Opløsningsmidlet afdestil-leres under reduceret tryk, og remanensen behandles med ætylacetat, hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo/4,3-a7</benzodiazepin-l-on som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle, der smelter ved 252-253°C.
Dette produkt er identisk med forbindelsen opnået i eksempel 2.
Eksempel 4
Til en opløsning af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino- 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 120 rumfangsdele pyridin sættes 0,7 rumfangsdele metylisocyanat under isafkøling og omrøring, og blandingen holdes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 35 timer afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk hvorved der som remanens vindes rå 7-klor-2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin.
Remanensen behandles med ætylacetat hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo/4,3-§7^1,47benzo-diazepin-l-on som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle, der smelter ved 252-253°C.
Dette produkt er identisk med forbindelsen opnået i eksemplerne 2 og 3.
Eksempel 5
Til en opløsning er 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino- 141846 11 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 25 rumfangsdele tetrahydro-furan sættes 0,65 rumfangsdele fenylisocyanat under isafkøling og omrøring. Efter 1 times omrøring sættes den dobbelte mængde vand til blandingen. De fremkomne krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og acetone og tørres, hvorved der vindes 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenylsemi-karbazido)-3H-1,4-benzodiazepin som krystaller. Ved amkrystallisation ud fra dimetylformamid/vand vindes farveløse fine nåle der smelter ved 220-221°C (sønderdeling).
Beregnet for C22H18C1N50: C 65,42, H 4,49, N 17,34 fundet : C 65,61, H 4,30, N 17,28%.
Eksempel 6
En opløsning af 4 vægtdele 7-klor-5-fenyl-2-(4-fen-ylsemikarbazido)-3H-1,4-benzodiazepin fremstillet ifølge eksempel 5 1 120 rumfangsdele pyridin koges under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk, hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo/?,3-a7/l,47benzodxazepin-l-on som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle som smelter ved 252-253°C.
Dette produkt er identisk med forbindelsen opnået i eksemplerne 2, 3 og 4.
Eksempel 7
Til en opløsning af 3,1 vægtdele 7-klor-2-hydrazino- 5-(p-metoxyfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin i 40 rumfangsdele pyridin sættes 0,7 rumfangsdele metylisocyanat dråbevis under isafkøling og omrøring. Efter ca 30 minutters omrøring sættes der 100 rumfangsdele vand til blandingen.
De fremkomne krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med metanol og tørres, hvorved der opnås 7-klor-5-(p-metoxyfenyl) -2-(4-metylsemikarbazido)-3H-1,4-benzodiazepin som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra dimetylformamid/vand vindes farveløse nåle som smelter ved 234-235°C (sønderdeling).
Beregnet for C18H18C1N302: C 58,14, H 4,88, N 18,84 fundet : C 57,83, H 4,74, N 19,17%.
12 14-18 46
Eksempel 8
En opløsning af 2,0 vægtdele 7-klor-5-(p-metoxyfen-yl)-2-(4-metylsemikarbazido)-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet ifølge eksempel 7 i 70 rumfangsdele pyridin koges under tilbagesvaling i 36 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen behandles med ætylacetat, hvorved der vindes 8-klor-6-(p-metoxyfen-yl) -2,4-dihydro-lH-s-triazolo^4,3-a//l, 4/benzodiazepin-l-on som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle som smelter ved 257-258°C.
Beregnet for C17H13C1N402: C 59,92, H 3,82, N 16,44 fundet : C 60,16, H 3,77, N 16,22%.
Eksempel 9
En blanding af 2,8 rumfangsdele 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 2 rumfangsdele hydrazinhydrat omrøres ved stuetemperatur i en time og hældes i isvand. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidler afdestilleres, hvorved der vindes 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzo-diazepin som en viskos olieagtig substans.
Det således fremstillede 2-hydrazinoderivat opløses i 20 rumfangsdele pyridin, hvorpå der tilsættes 1,1 rumfangsdele metylisocyanat under isafkøling og omrøring.
Efter en times omrøring tilsættes 80 rumfangsdele vand.
Det således fremstillede bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres, hvorved der vindes 2—(4— metylsemikarbazido)-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra dimetylform-amid/vand vindes gule fine plader som smelter ved 239-240°C (sønderdeling).
Beregnet for C17H16N603: C 57,95, H 4,58, N 23,85 fundet : C 57,98, H 4,47, N 24,14%.
Eksempel 10
En opløsning af 4,2 vægtdele 2-(4-metylsemikarbazido)-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet ifølge eksempel 9 i 150 rumfangsdele pyridin koges under tilba- 141866 13 svaling i 25 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdestille-res. Remanensen blandes med vand. Det resulterende bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der vindes 8-nitro-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo/4,3-a/-</1,4/benzodiazepin-l-on som krystaller. Ved amkrystallisation ud fra vandigt acetone vindes gule nåle der smelter ved 199-200°C.
Beregnet for C16H11N503: c 59,81, H 3,45, N 21,80 fundet : C 60,00, H 3,44, N 21,77%.
Eksempel 11
Til en opløsning af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino- 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 6o rumgangsdele pyridin sættes 0,7 rumfangsdele metylisocyanat under isafkøling og omrøring. Efter ca 30 minutters forløb opsamles de resulterende krystaller ved filtrering, vaskes med metanol og tørres, hvorved der vindes 7-klor-2-(4-metylsemikarbazido)-6-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd som krystaller. Ved amkrystallisation ud fra dimetyl-formamid/vand vindes farveløse fine nåle, der smelter ved 251-252°C (sønderdeling).
Beregnet for C17H16C1N502: C 57,06, H 4,51, N 19,58 fundet : C 56,86, H 4,35, N 19,81%.
Eksempel 12
En blanding af 3 vægtdele 7-klor-2-(4-metylsemikarb-azido)-6-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd fremstillet ifølge eksempel 11, 60 rumfangsdele pyridin og 140 rumfangsdele dimetylformamid opvarmes under tilbagesvaling i 8½ time, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen behandles med vandigt ætanol, hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo^4,3-a7^1,47benzodiazepin-l-on-5N-oxyd som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra vandigt metanol vindes gule prismer af moncmetanolatet, der smelter ved 164-166°C (skumning).
Beregnet for ci6HiiclN4°2'CH3OH: C 56,91, H 4,21, N 15,62 fundet : C 56,77, H 4,02, N 15,88%.
14 161866
Ved omkrystallisation ud fra vandigt ætanol vindes gule prismer af monohydrat, der smelter ved 173-174°C (blødgøring).
Beregnet for C^gH^ClN^c^*E^O: C 55,74, Η 3,8ο, N 16,25 fundet : C 55,89, H 3,85, H 16,25%.
Eksempel 13
Til en opløsning af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino- 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 25 rumfangsdele pyridin sættes 1,5 vægtdele fenylisotiocyanat, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 3½ timers forløb af-destilleres pyridin under reduceret tryk, hvorved der som remanens vindes rå 7-klor-5-feny1-2-(4-fenyl-tiosemikarbazido)-3H-1,4-benzodiazepin. Remanensen behandles med æter, hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo^4,3-a//l,4/benzodiazepin -1-tion som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse prismer, der smelter ved 237-238°C.
Beregnet for c16hiic1N4S: C 58,79, H 3,39, N 17,14 fundet : C 58,94, H 3,29, N 17,24%.
Eksempel 14
Til en opløsning af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino- 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 250 rumfangsdele ætanol sættes 1,5 vægtdele fenylisotiocyanat, og blandingen henstilles ved stuetemperatur i ca 3 timer. De bundfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvorved der vindes 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenyltiosemikarbazido)-3H-1,4-benzodiazepin som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra acetone vindes bleggule nåle, der smelter ved 199-205°C (sønderdeling).
Beregnet for C22H1gClN^S: C 62,96, H 4,31, N 16,67 fundet : C 62,51, H 4,31, N 16,65%.
Eksempel 15
En opløsning af 3 vægtdele 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenyltiosemikarbazido) -3H-1,4-benzodiazepin fremstillet ifølge eksempie 14 i 25 rumfangsdele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå opløsningsmidlet af-destilleres under reduceret tryk. Remanensen behandles med æter. De resulterende krystaller opsamles ved filtre- 141866 15 ring og tørres, hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo^4,3-a//I,47benzodiazepin-l-tion som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse prismer der smelter ved 237-238°C.
Dette produkt er identisk med produktet opnået i eksempel 13.
Eksempel 16
Udgangsforbindelsen 7-klor-5-fenyl-2-(4-fenyltiosemi-karbazido)-3H-benzodiazepin-4N-oxyd (formel III) fremstilles in situ ved at sætte 1,5 vægtdele fenylisotiocyanat til en opløsning af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 20 rumfangsdele pyridin, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 i timer hvorved den in situ dannede udgangsforbindelse ringsluttes. Efter afkøling af blandingen fjernes det uopløselige materiale ved filtrering. Filtratet koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Ved oønkrystallisation af remanensen ud fra en blanding af ætanol og acetone vindes 8-klor-6-f enyl-2,4-d ihydro-lH-s-tr iazolo</4,3 -a//l, 47benzodiazepin-l-tion-5N-oxyd som gule prismer, der smelter ved 243-244°C (sønderdeling).
Beregnet for ci6HllClN4OS'C2H50H: C 55,93, H 3,56, N 15,81 fundet : C 56,09, H 3,74, N 15,79%.
Eksempel 17
Til en opløsning af 1,8 vægtdele 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo74,3-a771f47benzodiazepin-l-on-5N-oxyd.(metanolat) fremstillet ifølge eksempel 12 i 200 rumfangsdele kloroform sættes 2,1 rumfangsdele fosfortriklo-rid, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling af blandingen opsamles de bundfældede krystaller ved filtrering. Ved behandling af krystallerne med fortyndet vandig ammoniak vindes 8-klor-6-fen-yl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo74,3-a77l> ^benzodiazepin-l-on i fri form. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle, der smelter ved 252-253°C.
Dette produkt er identisk med forbindelsen opnået i eksemplerne 2, 3, 4 og 6.
141846 16
Eksempel 18
En blanding af 1,77 vægtdele 7-klor-6-fenyl-2,4-di-hydro-lH-s-triazolo^?,3-a//l,47benzodiazepin-l-tion-5N-oxyd (1/4 ætanolat) fremstillet ifølge eksempel 16, 2,1 rumfangsdele fosfortriklorid og 200 rumfangsdele kloroform opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter blandingen koncentreres. Remanensen neutraliseres med fortyndet vandig ammoniak og ekstraheres med kloroform. Klo-r of omlaget vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres. Remanensen behandles med ætylæter, hvorved der vindes 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazo-lo/4,3-a//l,4/benzodiazepin-l-tion som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra metanol vindes farveløse nåle, der smelter ved 234-236°C.
Dette produkt er identisk med forbindelsen opnået i eksemplerne 13 og 15.
Claims (2)
141846 17 Analog if remgangsmå de til fremstilling af l-oxo-* eller 1-tioxo-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepinderlvater med den almene formel Ϊ x I i ~2\ - N-Jr \
9 I 4 >—R iv i sy hvor ringene A og B uafhængigt af hinanden hver er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en nitrogruppe, en trifluor-metylgruppe, en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med op til 4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer og X er oxygen eller svovl, og hvor nitrogenatomet i 5-stilliugen eventuelt er forbundet med oxygen, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved at et 2-(4-substitueret semikarbazido)- eller 2-(4-substitueret tiosemikarbazido)-l,4-benzodiazepinderivat med den almene formel X „ ^-NH-NH-fi-NHR' o A \_R «I B I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP44092366A JPS4910958B1 (da) | 1969-11-18 | 1969-11-18 | |
| JP9236669 | 1969-11-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141846B true DK141846B (da) | 1980-06-30 |
| DK141846C DK141846C (da) | 1980-11-24 |
Family
ID=14052400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK582970AA DK141846B (da) | 1969-11-18 | 1970-11-17 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo- eller 1-thioxo-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepinderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5010659B1 (da) |
| AT (2) | AT311993B (da) |
| BE (1) | BE759099A (da) |
| CH (2) | CH549588A (da) |
| DE (2) | DE2056174A1 (da) |
| DK (1) | DK141846B (da) |
| ES (1) | ES385641A1 (da) |
| FI (1) | FI51701C (da) |
| FR (1) | FR2073379B1 (da) |
| GB (2) | GB1337736A (da) |
| NL (1) | NL167697C (da) |
| NO (1) | NO126085B (da) |
| SE (1) | SE363111B (da) |
| YU (1) | YU34898B (da) |
| ZA (1) | ZA707644B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA713364B (en) * | 1970-06-18 | 1972-01-26 | Upjohn Co | Prganic compounds and process |
| JPS494470B1 (da) * | 1970-08-26 | 1974-02-01 | ||
| CH545302A (de) * | 1971-04-08 | 1974-01-13 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten |
| US3751426A (en) * | 1971-04-28 | 1973-08-07 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| BE790356A (fr) * | 1971-10-21 | 1973-04-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
| JPS5418280B2 (da) * | 1971-10-30 | 1979-07-06 | ||
| BE793629A (fr) * | 1972-01-03 | 1973-07-03 | Upjohn Co | Nouveaux derives de benzodiazepines et leur preparation |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CA1211437A (en) * | 1981-08-12 | 1986-09-16 | Rene Borer | Benzazepines |
| CN111533745A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 成都药明康德新药开发有限公司 | 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI50981C (fi) * | 1968-11-05 | 1976-09-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Menetelmä unilääkkeinä ja rauhoittavina lääkkeinä vaikuttavien s-triat solo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
-
0
- BE BE759099D patent/BE759099A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-11-17 JP JP44092336A patent/JPS5010659B1/ja active Pending
- 1969-11-18 JP JP44092366A patent/JPS4910958B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-11-11 ZA ZA707644A patent/ZA707644B/xx unknown
- 1970-11-13 NO NO4341/70A patent/NO126085B/no unknown
- 1970-11-14 DE DE19702056174 patent/DE2056174A1/de active Pending
- 1970-11-14 DE DE19702064926 patent/DE2064926A1/de active Pending
- 1970-11-17 DK DK582970AA patent/DK141846B/da unknown
- 1970-11-17 FR FR7041215A patent/FR2073379B1/fr not_active Expired
- 1970-11-17 NL NL7016848A patent/NL167697C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-17 ES ES385641A patent/ES385641A1/es not_active Expired
- 1970-11-18 GB GB5479770A patent/GB1337736A/en not_active Expired
- 1970-11-18 AT AT995571A patent/AT311993B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 CH CH1060273A patent/CH549588A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 GB GB2860172A patent/GB1337737A/en not_active Expired
- 1970-11-18 SE SE15638/70A patent/SE363111B/xx unknown
- 1970-11-18 YU YU2827/70A patent/YU34898B/xx unknown
- 1970-11-18 CH CH1708170A patent/CH551432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 AT AT1038070A patent/AT300816B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 FI FI703096A patent/FI51701C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2064926A1 (de) | 1971-07-22 |
| YU282770A (en) | 1979-10-31 |
| DK141846C (da) | 1980-11-24 |
| JPS5010659B1 (da) | 1975-04-23 |
| ZA707644B (en) | 1971-08-25 |
| CH549588A (de) | 1974-05-31 |
| GB1337736A (en) | 1973-11-21 |
| AT311993B (de) | 1973-12-10 |
| NL167697C (nl) | 1982-01-18 |
| NL7016848A (da) | 1971-05-21 |
| AT300816B (de) | 1972-08-10 |
| NL167697B (nl) | 1981-08-17 |
| DE2056174A1 (de) | 1971-06-24 |
| NO126085B (da) | 1972-12-18 |
| SE363111B (da) | 1974-01-07 |
| FR2073379B1 (da) | 1974-08-23 |
| FR2073379A1 (da) | 1971-10-01 |
| FI51701B (da) | 1976-11-30 |
| BE759099A (fr) | 1971-04-30 |
| YU34898B (en) | 1980-04-30 |
| ES385641A1 (es) | 1973-10-01 |
| FI51701C (fi) | 1977-03-10 |
| GB1337737A (en) | 1973-11-21 |
| CH551432A (de) | 1974-07-15 |
| JPS4910958B1 (da) | 1974-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2005105805A1 (fr) | Carbamoylase-heterocycles anneles, bibliotheque focalisee, compositions pharmaceutiques et procedes de fabrication correspondants | |
| EP0005205A1 (de) | Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DK141846B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo- eller 1-thioxo-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepinderivater. | |
| IE914369A1 (en) | Benzodiazepinones | |
| US3580915A (en) | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives | |
| US3674790A (en) | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants | |
| US3647800A (en) | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants | |
| EP0602097B1 (de) | Tricyclische thiazol- und oxazol-derivate mit antiviraler wirkung | |
| NO126799B (da) | ||
| NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
| US3780047A (en) | Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines | |
| EP2007773B1 (de) | Thiazolyl-dihydro-indazole | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1955349A1 (de) | Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| US3523947A (en) | 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process | |
| DE2838846A1 (de) | Imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| KR20210146296A (ko) | 티민 핵산 염기를 베이스로 하는 트리아졸로피리미딘류 및 그 제조 방법 | |
| US3865811A (en) | 1,4-Benzodiazepine derivatives | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US3864356A (en) | Method for preparing S-Triazolo (4,3-A) (1,4) Benzodiazepine Derivatives | |
| US3328406A (en) | Amide and piperazides of carbazole-9-glyoxylic acid | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3177201A (en) | Substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepines and hydrogenation products thereof | |
| US3215694A (en) | Quinazoline-z-carboxaldehydes, acids, intermediates and process |