DE2056174A1 - 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2056174A1
DE2056174A1 DE19702056174 DE2056174A DE2056174A1 DE 2056174 A1 DE2056174 A1 DE 2056174A1 DE 19702056174 DE19702056174 DE 19702056174 DE 2056174 A DE2056174 A DE 2056174A DE 2056174 A1 DE2056174 A1 DE 2056174A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
parts
atom
chloro
oxygen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702056174
Other languages
English (en)
Inventor
Kanji Kuwada Yutaka Hyogo Meguro (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2056174A1 publication Critical patent/DE2056174A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÜNWALd2056 1 7 4 DR.-ING, TH. MEYER DR. FUES DI PL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 12.11.1970 Kl/Ax/Hz
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chornej Higashi-ku-, Osaka (Japan).
1-Oxo- und l
derlvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle 1-Oxo- oder 1 -Thioxo-s-triazol^f, 3-ja7/^,47benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
(IV)
in der die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert sind, R für ein V/asser stoff atom oder einen niederen Alkylrest, X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist. Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen sowie ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine!erivate (IV).
109826/190 5
BAD 0W6WA1-
In der allgemeinen Formel (IV) sind die beiden Ringe A und/ oder B unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen (3.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod), Nitrogruppen, Trifluormethylrecten, Alkylresten mit bis zu 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl) oder Alkoxyreste mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy) substituiert. Der niedere Alkylrest, für den R in der Formel (IV) steht, enthält vorzugsweise bis zu 6 C-Atome (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl und Hexyl).
Die 1-Oxo- oder 1-Thioxo-s-triazol/4,3-j*7^,4;7benzodiazepinderivate der Formel (IV) können durch eine Reihe der folgenden Reaktionen hergestellt werden:
NH-NH.
Stufe 1
R'NCX
(ii)
NH-NHC-NHR1
(D
(III)
Stufe 2
-R'NH0
109826/ 1 905
(IV)
Hierin haben die Ringe A und B, R und X die oben genannte Bedeutung. R1 ist ein KohlenwasserGtoffrest, und an das Stickstoffatom in 4-Stellung der Formeln (I) und (III) urid in der 5~Stellung der Formel (IV) kann ein Sauerstoffatom gebunden sein.
Als Kohlenwasserstoffreste, für die R1 in den allgemeinen Formeln (II) und (III) steht, kommen im allgemeinen Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl und Cctyl), Arylreste (z.B. Phenyl und Naphthyl) und Aralkylreste (z.B. Benzyl und Phenyläthyl) in Frage. Die aromatischen Ringe dieser Aryl- und Aralkylreste können Substituenten enthalten, die die Jeweilige Reaktion nicht stören.
Stufe 1
Eine Verbindung (I) wird mit dem Isocyansäureester oder Isothiocyansäureester der allgemeinen Formel (II) umgesetzt. Im allgemeinen wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid und Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol). Falls erforderlich, kann die Reaktion auch unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Verbindung (II) wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol-Äquivalent pro Mol. der Verbindung (I) verwendet. Das erhaltene 2-(4-subst. -Semicarbazide)- oder 2-(4—subst. Thiosemicarbazide)-1,4—benzodiazepinderivat (III) kann in jeder gewünschten Reinheit nach an sich bekannten Verfahren (z.B. durch Abdestiliieren eines Lösungsmittels und Umkristallisation) gewonnen werden.
Stufe 2
Anschließend wird die in der Stufe 1 hergestellte Verbindung (III) der Cyclisierungsreaktion unterworfen. Diese Reaktion verläuft gewöhnlich glatt bei*etwa 120-25O0C unter Eliminierung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Arylamine. Die
109826/1905
•Reaktion kann durch Erhitzen der Verbindung (III) auf ihren Schmelzpunkt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder" durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin, Kollidin, Dimethylformamid, Xylol, Tetralin und Diphenylether durchgeführt werden.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung können die Stufen 1 und 2 nacheinander mit oder ohne Isolierung der Verbindung (III) durchgeführt werden. Wenn beispielsweise die Reaktion zwischen den Verbindungen (I) und (II) unter Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin und Kollidin durchgeführt wird, ist die gewünschte Verbindung (IV) gemäß der Erfindung unmittelbar erhältlich.
Wenn an das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom gebunden ist, kann dieses gegebenenfalls durch Reduktion mit einem geeigneten Desoxydationsmittel wie Phosphortrihalogenid (z.B. Phosphortrichlorid) oder durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Die in der oben beschriebenen Weise hergestellte Verbindung (IV) kann in gewünschter Reinheit nach an sich bekannten üblichen Verfahren (z.B. durch Umkristallisation) isoliert werden.
Die Verbindung (IV) enthält basische Stickstoffatome in ihrem Molekül und kann daher in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen (z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Oxalat, Malonat, Succinat, Tartrat und Citrat) gewonnen werden. Die 1-Oxo- oder 1-Thioxo-s-triazol/5,3-a7Z^»i!:7-benzodiazepinderivate der Formel (IV) können Tautomere der allgemeinen Formel
109826/1905
bilden, in der die Ringe A und B, R und X die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist. Diese Tautomeren fallen ebenfalls unter die Verbindungen gemäß der Erfindung.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen (III) und (IV) haben bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, z.B. muskelentspannende, antikonvulsive, sedierende und hypnotische Wirkungen und stellen wertvolle Medikamente dar, z.B. Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Tranquilizer und Schlafmittel. Die Verbindungen (III) und (IV) und ihre Salze mit Säuren können oral oder parenteral als solche oder gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern in Form von pharmazeutischen Zuberei- · tungen wie Pulvern, Granulat, Tabletten und Inoektionslösungen verabreicht werden. Die verabreichte Menge hängt von der Art der Verbindungen, vom Krankheitsbild u.dergl. ab und beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 30 mg/Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Hydrazin-1,4-benzodiazepinderivate oder ihre 4N-0xyde können leicht hergestellt werden. Beispielsweise wird 7*-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, das als Ausgangsmaterial bei dem in Beispiel 1,4 und 5 beschriebenen Versuchen verwendet wird, auf die nachstehend unter "Versuch 1", "Versuch 2" und "Versuch 3" beschriebene Weise hergestellt. Die anderen Ausgangsmaterialien können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
109826/1905
Versuch 1
Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1^-benzodiazepindihydrochlorid in 60 Haumteilen Methanol werden 1,25 Teile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten gerührt. Nach Zxisatz von V/asper wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Umkristaliisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Benzol wird 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhalten, die einen Schmelzpunkt von etwa 1700C (Bräunung) und von 202-2040C (Zers.) haben.
Elementaranalyse: H13ClN^: C 43 H N 27
Berechnet für C-^ 63, 27 4,48 19, 68
Gefunden: Versuch 63, 4,60 19,
2
Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-inethyl-mercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 70 Raurateilen Methanol werden 5 Raumteile Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, wobei sich 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen abscheidet. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Benzol werden farblose Prismen erhalten, die bei.175°C (Erweichung) und bei 2O5-2O7°C (Zers.) schmelzen.
Dieses Produkt ist mit der gemäß "Versuch 1" hergestellten Verbindung identisch.
Versuch 3
Ein Gemisch von 2,9 Teilen 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 2,5 Raximteilen Dimethylsulfoxyd, 100 Raumteilen Äthanol und 5 Raumteilen 8O/6igem Hydrazinhydrat wird 1 Tag stehengelassen. Nach Entfernung des Äthanols durch Destillation unter vermindertem Druck .
109826/1905
20561
wird das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird abgenommen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Die Behandlung des Rückstandes mit Benzol ergibt 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin in Form von Kristallen, Umkristallisation aus Methylenchlorid-Benzol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 2O5-2O7°C (Zers.).
Dieses Produkt ist identisch mit den Produkten, die in den "Versuchen 1 und 2" erhalten wurden.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 14,2 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-5H-1,4—benzodiazepin in 250 Raumteilen Tetrahydrofuran werden tropfenweise 3,5 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach 1-stündigem Rühren wird das Gemisch in 2000 Raumteile Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei 7-Chlor-2-(4—methylsemicarbazid)-5-pkenyl-3H-1,4—benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristaliisation aus Dimethylformamid-Wasser ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 24-70O (Zers.)..
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für CyJ17H 16C1N5O: 59,73 4-,72 20,4-9
Gefunden: 59,53· 4-, 62 20,80
Beispiel 2
6,8 Teile 7-Chlor-2-(4--methylsemicarbazido)-5-*phenyl-3H-1,4—benzodiazepin, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, werden unter Rühren auf 25O0C erhitzt, wobei das Ausgangsmaterial unter Schaumbildung schmilzt. Nachdem etwa 15 Minuten bis zum Aufhören des Schäumens erhitzt worden ist, wird die geschmolzene Substanz mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-1H-s-triazol/5,3-a7-/T,47benzodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten
1098 26/1905
205617A
wird. Uinkri st alii sation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Elementaranalyse: C F N
Berechnet für C^^H ΛΛ ClN4O: 61,84 3,57 18,03
Gefunden: 61,83 3,4-7 18,18
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5,1 Teilen 7-Chlor-2-(4-methylsemicarbazid)-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, und 180 Raumteilen Pyridin wird etwa 35 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis die Bildung von Methylamin kaum noch feststellbar ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Chlor~6-phenyl-2,4-dihydro~ IH-s-triazol/i, 3-a7/^*4^benzodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 4-
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl~3H-1,4—benzodiazepin in 120 Raumteilen Pyridin werden 0,7 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Es wird dann 35 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Chlor~6-phenyl-2,4~dihydro-1H-striazol^4",3-a7Z^,4:7benzodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-2530C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 2 und 3 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7~Chlor-2-hydrazin-5»phenyl-
1 09826/ 1 805
3H-1,4~benzodiazepin in 25 Raumteilen Tetrahydrofuran werden 0,65 Raumteile Phenylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach 1-stündigem Rühren wird die doppelte Wassermenge dem Gemisch zugesetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 7-Cb.!or-5-phenyl-2.-(4-phenylsemicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser ergibt feine farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 220-2210G (Zers.).
Elementaranalyse: C 42 H N
Berechnet für C22IL 3ClN5O: 65, 61 4,49 17,
Gefunden: 65, 4,30 17,
Beispiel 6
,34
,28
Eine Lösung von 4 Teilen 7-0hlo3?-5-phenyl-2~(4-phenylsemicarbazid)-3H-1»4-benzodiazepin, das gemäß Beispiel 5 hergestellt wurde, in 120 Raumteilen Pyridin wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-1H-s-triazoli/4",3-a7^fr,47benzodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Radeln vom Schmelzpunkt 252-2530C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 2, 3 und 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 3,1 Teilen 7-cblor~2-hydrazin-5(p- · methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in 40 Raumteilen Pyridin werden tropfenweise 0,7 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach einer Rührdauer von etwa 30 Minuten werden 100 Raumteile V/asser zum Gemisch gegeben» Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 7~Chlor-5*Cp-methoxyphenyl)-2-(4-methyl-semicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird.
109826/1906
Uinkristalliaation aus Bimethylformamid-V/asser ergibt farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 234—235°C (Zers.).
Elementar analyse: C H N
Berechnet für C^oTi 18C1N5O2: 58,14 4,88 18,84
Gefunden: 57,83 4,74 19,17
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 2,0 Teilen des gemäß Beispiel 7 hergestellten 7-Chlor-5-(p-methoxyphenyl)-2-(4-nethylsemi-carbazid)-3H-1,4-benzodiazepins in 70 Raumteilen Pyridin wird 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Ghlor-6-(pmethoxyphenyl)-2,4-dihydro-1H-s-triazol^,3-a7/^,47bensodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristaliisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 257-2580C.
Elementaranalyse: C 92 3 H N ,44
Berechnet für C^r7Hx J3ClN^O2: 59, 16 3 ,82 16 ,22
Gefunden: 60, ,77 16
Beispiel 9
Ein Gemisch von 2,8 Raumteilen 2-Amino~7-nitro~5-phenyl~ 3H-1,4-benzodiazepin und 2 Raumteilen Hydrazinhydrat wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 2-Hydrazin-7--nitro-5"-phenyl~3H-1,4-benzodiazepin als viskose ölige Substanz erhalten wird.
Das so hergestellte 2-Hydrazinderivat wird in 20 Raumteilen Pyridin gelöst, worauf 1,1 Raumteile Methylisocyanat zugesetzt werden, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach 1-stündigem Rühren wird das Genisch mit 80 Raumteilen Wasser gemischt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei
109826/1805
2-(4-Methylsemicarbazid)-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. TJmkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser ergibt gelbe feine Plättchen vom Schmelzpunkt 239-2400C (Zers.).
Elementaranalyse: C H fei
Berechnet für C17H7 16N603: 57,95 4,58 23,85
Gefunden: 57,98 4,47 24,14
Beispiel 10
Eine Lösung von 4,2 Teilen 2-(4-Methylsemicarbazid)-7~ nitro-5-phenyl-3H-1,4-bensodiazepin, das gemäß Beispiel 9 hergestellt wurde, in 150 Raumteilen Pyridin wird 25 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und die gebildete Fällung abfiltriert und getrocknet, wobei e-Nitro-e-phenyl^^-dihydro-IH-s-triazol^,3-&7- ^T,47benzodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus wässrigem Aceton ergibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 199-20O0G.
Elementaranalyse: C H fei
Berechnet für 0ΛαΕ, J1N5O3: 59,81 3,45 21,80
Gefunden: 60,00 3,44 21,77
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 60 Raumteilen Pyridin werden 0,7 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach etwa 30 Minuten werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 7-Chlor-2-(4-methylsemicarbazid) -ö-phenyl^H-i^-benzodiazepin-^N-oxyd in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Dimethylformamid Wasser ergibt farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 251-252°C (Zers.). .
Elementaranalyse: C H fei
Berechnet für C1^H16ClI T5O2: 57,06 4,51 19,58
Gefunden: 56,86 4,35 19,81
109826/1905
Beispiel 12
Ein Gemisch von 3 Teilen 7-Chlor-2-(4-methylseraicarbazid)-6-phenyl-3H-1,4-bensodiazepinif' aas"gemäß Beispiel 11 hergestellt wurde, 60 Raumteilen Pyridin und 140 Raumteilen Dimethylformamid wird 8,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit wässrigem Äthanol behandelt, wobei e-Chlor-ö-phenyl^^-dihydro-IH-s-triazol-Z^",5-^7/1 ,ftTbenzodiazepin-i-on^N-oxyd in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt gelbe Prismen des Monomethanolats vom Schmelzpunkt 164-166°C (Schäumen).
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:
Umkristallisation aus wässrigem Äthanol ergibt gelbe Prismen des Monohydrats vom Schmelzpunkt 173-174°C (Erweichung).
C
«Hl		 91 H 1 N 62
56, 77 4,21 1 5, 88
56, 4,02 5,
Elementaranalyse: Λ CIN4O2.H2O: »
I		 13 55 0 3 H N 25
Berechnet für 0,,,-H,, 55 ,74- 3 ,80 16, 25
Gefunden: Beispiel ,89 ,85 16,
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4~benzodiazepin in 25 Raumteilen Pyridin werden 1,5 Teile Phenyl!sothiocyanat gegeben· Das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Nach 3,5 Stunden wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 237-2380C.
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:
109826/1905
C 79 3 H N 14
58, 94 3 ,59 17, 24
58, ,29 17,
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2~h;7drazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 250 Raumteilen Äthanol werden 1,5 Teile Phenylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei 7-Chlor-5-phenyl-2-(4-phenylthiosemicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Aceton ergibt blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 199~ 2O5°C (Zers.).
Elementaranalyse: C_ H N
Berechnet für C22H18OlIT5S: 62,96 4,31 16,67 Gefunden: " 62,51 .4,31 16,65
Beispiel 15
Eine Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-5-phenyl-2-(4-phenylthiosemicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin, das gemäß Beispiel hergestellt wurde, in 25 Raumteilen Pyridin wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Ither behandelt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-1 H-s-triazol/5,3-&7^Τ» 47benzodiazepin-1 -thion in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 237-2380O.
Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung identisch,
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 3 Teilen 7--Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 20 Raumteilen Pyridin werden 1,5 Teile Phenylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wird unlösliches Material abfiltriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Umkristallinatsion des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton ergibt e-Ohlor-o-phenyl-S^-dihydro-1 H-s-tri azol^f, 3-a7^Tf47benzodiazepin-1 -thion-5N-oxyd
1 09826/1906
in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt (Zers.).
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C16F11ClN4OS1IA C2H5OH: 55,93 3,56 15,81 Gefunden: 56,09 3,74- 15,79
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,8 Teilen 8~Chlor-6-phenyl-2,4—dihydro-1H-s-triazol/4,3-a7/^,47benzodiazepin-1-on-5N-oxyd (Methanolat), das gemäß Beispiel 12 hergestellt wurde, in 200 Raumteilen Chloroform werden 2,1 Raumteile Phosphortrichlorid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Wach Abkühlung des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert. Behandlung der Kristalle mit verdünntem wässrigem Ammoniak ergibt 8-Chlor-6-phenyl-2,4— dihydro-IH-s-triazol^f,3-8.7/1",4;7benzodiazepin-1-on in freier Form. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 2, 3, 4· und 6 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 18
Ein Gemisch von 1,77 Teilen 7-Chlor-6-phenyl-2,4~dihydro-1H-s-triazol-/^,3-a7/^,4;7benzodiazepin-1-thion--5N--O3cyd (1/4- Äthanolat), das gemäß Beispiel 16 hergestellt wurde, 2,1 Raumteilen Phosphortrichlorid und 200 Raumteilen Chloroform wird 4- Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Gemisch eingeengt wird. Der Rückstand wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit ?/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthyläther behandelt', wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-iH-s-triazol/^,3-a7/fT,4-7benzodiazepin- 1-thion in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 234-2360C. j '
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 13 und I5* hergestellten Verbindung identisch. . ,*
109826/180 5 χ
ORIGINAL INSPECTED

Claims (9)

  1. ρ 20 56
    20b6T74
    Köln, den 6. Harz 1971 Kl/En
    Patentansprüche; 1· Verbindungen der allgeroe: non Formel
    in der die Ringe Λ und/oder B unsubstituiert und mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind, R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. 8-Chlor~6-phenyl-2,4-dihydro-1 H-s-^ ^ benzodiazepin-1-on.
  3. 3. 8-0hlor-6-(p-methoxyphenyl)-2,4~dihydro-1H-s-triazol-
  4. . 8-Nitro-6-phenyl-2,4-dihydro-1 H-s-triazol/ί,3-£ benzodiazepin-1-on.
  5. benzodiazopin-i-on-^N-oxyd-monomethanolat
  6. 6. 8-Ghlor-6-phenyl-2,^-diliydro-1H-s-triazol/Zf,3-ia7/T,47 benzodiazepin-i-on-^N-oxyd-monohydra-t.
  7. 7. 8-Chlor-6--phenyl--?,4-dihydro-1H-s-triazol/7r,3-a7/Ti47 benzodiazepin-1-thion.
  8. 8. e-Chlor-G-phenyl^j^-dihj'dro-IH-s benzodiaz ejiin-1 -thi on-5N-oxyd.
    109826/1905"
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von I-Oxo- oder 1-Thioxo-s-• triazol/i, 3-a7/5f>fi7benzodiazepind.erivaten der allgemeinen Formel
    in der die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind, R ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4~subst.-Semicarbazid)- oder 2-(4-subst.Thiosemicarbazid)-1,4—benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    if
    ^-NH-NH-C-NHR'
    worin die Ringe A, B, R und X die oben genannten Bedeutungen haben, R1 ein Kohlenwasnerstoffrost ist und an das Stickstoffatom in ^-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebxmden ist, der Cyclisierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls in Fällen, in denen ein Sauerstoff atom an clnrj Stickstoffatom 2 η ^-StelTung des erli'iltenen Produkts gebunden int, dns erhaltene Produkt in 31 einem DenoKydntionnnittel· behandelt.
    109826/190 5
    lo. Verfahren zur Herstellung von 1-Oxo- oder 1-Thioxo-s-. triazol^,3-a7^,4:7benzodiazepinderivaten nach Anspruch
    3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydrazin-1,4— benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    NH-NIL
    in der die Ringe A und B und E die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4—Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit einem Isocyan- oder Isothiocyansäureester der allgemeinen Formel R1ITGX, in der R1 ein Kohlenwasserstoffrest ist und X die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und anschließend das erhaltene 2~(4~3ubst.Semicarbazid)- oder 2-(4-subst.0?hiosemicarbazid)-1,4-benzodiazejdnderivat der allgemeinen Formel
    'NH-NH-C-NHR'
    -R
    in der die Ringe A und B, R1 R' und X die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4—Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, gebunden ist, der Cyclisierungsreaktion unterv/irft und gegebenenfalls in Fällen, in denen an das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom gebunden ist, das erhaltene Produkt mit einem Desoxydationsmittel behandelt·
DE19702056174 1969-11-18 1970-11-14 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE2056174A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP44092366A JPS4910958B1 (de) 1969-11-18 1969-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2056174A1 true DE2056174A1 (de) 1971-06-24

Family

ID=14052400

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702064926 Pending DE2064926A1 (de) 1969-11-18 1970-11-14 Neue Benzodiazepinderivate. Ausscheidung aus. 2056174
DE19702056174 Pending DE2056174A1 (de) 1969-11-18 1970-11-14 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702064926 Pending DE2064926A1 (de) 1969-11-18 1970-11-14 Neue Benzodiazepinderivate. Ausscheidung aus. 2056174

Country Status (15)

Country Link
JP (2) JPS5010659B1 (de)
AT (2) AT311993B (de)
BE (1) BE759099A (de)
CH (2) CH549588A (de)
DE (2) DE2064926A1 (de)
DK (1) DK141846B (de)
ES (1) ES385641A1 (de)
FI (1) FI51701C (de)
FR (1) FR2073379B1 (de)
GB (2) GB1337737A (de)
NL (1) NL167697C (de)
NO (1) NO126085B (de)
SE (1) SE363111B (de)
YU (1) YU34898B (de)
ZA (1) ZA707644B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2103531A1 (de) * 1970-08-26 1972-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd
FR2154498A1 (de) * 1971-09-13 1973-05-11 Upjohn Co

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA713364B (en) * 1970-06-18 1972-01-26 Upjohn Co Prganic compounds and process
CH545302A (de) * 1971-04-08 1974-01-13 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten
US3751426A (en) * 1971-04-28 1973-08-07 Upjohn Co 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds
BE790356A (fr) * 1971-10-21 1973-04-20 Takeda Chemical Industries Ltd Derives de benzodiazepine
JPS5418280B2 (de) * 1971-10-30 1979-07-06
BE793629A (fr) * 1972-01-03 1973-07-03 Upjohn Co Nouveaux derives de benzodiazepines et leur preparation
DE3021107A1 (de) * 1980-06-04 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CA1211437A (en) * 1981-08-12 1986-09-16 Rene Borer Benzazepines
CN111533745A (zh) * 2020-05-20 2020-08-14 成都药明康德新药开发有限公司 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH9315A (en) * 1968-11-05 1975-08-22 K Meguro Triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepine derivatives
US3987052A (en) * 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2103531A1 (de) * 1970-08-26 1972-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd
FR2103530A1 (de) * 1970-08-26 1972-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd
FR2154498A1 (de) * 1971-09-13 1973-05-11 Upjohn Co

Also Published As

Publication number Publication date
NL167697B (nl) 1981-08-17
YU282770A (en) 1979-10-31
GB1337737A (en) 1973-11-21
FR2073379B1 (de) 1974-08-23
ZA707644B (en) 1971-08-25
ES385641A1 (es) 1973-10-01
NL7016848A (de) 1971-05-21
BE759099A (fr) 1971-04-30
JPS4910958B1 (de) 1974-03-13
NO126085B (de) 1972-12-18
FI51701B (de) 1976-11-30
NL167697C (nl) 1982-01-18
FR2073379A1 (de) 1971-10-01
SE363111B (de) 1974-01-07
AT300816B (de) 1972-08-10
DK141846C (de) 1980-11-24
GB1337736A (en) 1973-11-21
FI51701C (fi) 1977-03-10
CH549588A (de) 1974-05-31
DK141846B (da) 1980-06-30
CH551432A (de) 1974-07-15
AT311993B (de) 1973-12-10
DE2064926A1 (de) 1971-07-22
JPS5010659B1 (de) 1975-04-23
YU34898B (en) 1980-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2056174A1 (de) 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH632511A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
DE2055889A1 (de) Neue Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
EP0024272B1 (de) 1,4-Benzodiazepinderivate und ihre Salze; Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE1955349C2 (de) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
DE2234620A1 (de) Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0041242B1 (de) Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0054839B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH497436A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE1445908A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten
US3865811A (en) 1,4-Benzodiazepine derivatives
DE2244573A1 (de) Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
CH615435A5 (de)
AT276400B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und von deren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen
US3864356A (en) Method for preparing S-Triazolo (4,3-A) (1,4) Benzodiazepine Derivatives
DE1923139A1 (de) Benzodiazepin-Derivate
DE1445892C3 (de) vate
DE2142301A1 (de) Triazolbenzodiazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1811831C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
AT242158B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
AT330786B (de) Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten
CH632254A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten.
AT264529B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen
AT325620B (de) Verfahren zur herstellung von neuen triazolothienodiazepinverbindungen und deren säureadditionssalzen
DE2540586A1 (de) Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
OHN Withdrawal