DE2540586A1 - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen

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DE2540586A1
DE2540586A1 DE19752540586 DE2540586A DE2540586A1 DE 2540586 A1 DE2540586 A1 DE 2540586A1 DE 19752540586 DE19752540586 DE 19752540586 DE 2540586 A DE2540586 A DE 2540586A DE 2540586 A1 DE2540586 A1 DE 2540586A1
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Pradeep B Madan
Robert Y Ning
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

2540588
PATENTANWALT DR. FRANZ LEOERER
H Sep. 1975
RAN 4008/285AE
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von !heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R eine Abgangsgruppe der Formel
-OP-(NR1R2)2
bedeutet, worin R-, und Rp je niederes Alkyl, Allyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten
Kit/Pa 20.8.75
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oder substituierten lieterocyclischen Ring mit 3-8 Gliedern, z.B. Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, 3-Pyrrolin, Piperidin, 4-Methyl-piperidin, Piperazin, Morpholin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin, "bilden.
G-emäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhält man Verbindungen der Formel III durch Reaktion cyclischer Amid-Verbindungen der Formel
H O
I Il
N C
U "
mit einer starken Base und anschliessende Behandlung mit einem entsprechenden Phosphorylierungsmittel, wie Dicycloaminophosphin Halogenid oder bis-di-nieder-Alkylaminophosphinsäure Halogenid.
Die Verbindungen der Formel III können dann mit Nucleophilen des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoff-Typs zur Reaktion gebracht werden, wobei Austausch der Abgangsgruppe R und Bildung von C-N-, C-O-, C-S- und C-C-Bindungen entsteht. Nach der Natur des verwendeten Nucleophiles erhält man Verbindungen der Formel
n:
worin X eine nucleophile Gruppe des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoff-Typs bedeutet,
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oder Tautomere davon, welche eine exocyclische Doppelbindung aufweisen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" oder "Alkyl" umfasst sowohl gerade wie verzweigte Eohlenwasserstoffreste mit 1-7 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, wie Methyl, Propyl, Aethyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Unter dem Begriff "Dicycloamino" ist ein 3 bis 8-gliedriges heterocyclisches Ringsystem , wie Dipiperazino, Dipiperidino, Dipyrrolidino oder Dimorpholino zu verstehen.
Unter dem Begriff "cyclisches Amid" ist ein Ringsystem von 4 bis 10 Gliedern zu verstehen, welches heterocyclischer Natur ist, und welches eine Amidgruppe enthält. G-emäss vorliegender Beschreibung kann ein solches Ringsystem monocyclisch sein oder es kann zwei oder mehr gebundene Ringe enthalten mit einer Amidgruppe,wie z.B. ein Benzodiazepin.
Nucleophile Agenzien, d.h. Verbindungen, welche die Phosphinylgruppe unter Bülung der C-K-, C-O-, C-S- oder C-C-Bindung ersetzen, sind vom Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefeloder Kohlenstoff-Typ. ITucleophile Agenzien des Stickstoff-Typs umfassen Ammoniak, primäre und secundäre Amine, oder Alkali— metallsalze von primären oder secundären Aminen. Beispiele davon umfassen Konoalkylamine, wie Monomethylamin und Monoäthylamin, Dialkylamine, wie Diäthylamin, aromatische primäre und secundäre Amine, wie Anilin und Monomethylanilin, cyclische Amine, wie Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, Hydrazin, 2- Ijjrdrazinopyridin und substituierte Hydrazin , wie 1,1-Dimethylhydrazin, 1,2-Dimethylhydrazin, Methylhydrazin, 4-Nitrophenylhydrazin,
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Phenylhydrazin und 2,2,2-Trifluoräthylhydrazin, funktioneile Derivate der oben erwähnten Amine, wie 2-Hydroxyäthylamin
(Aethanolamin), 2-Aminoäthylamin (Aethylendiamin), Carbalkoxymethylamin, G-lycinester, Hydroxylamin, N-Methylhydroxylamin und N-Aethylhydroxylamin ; Alkoxylamine, wie Methoxylamin, Aethoxylamin ; Acyl-und Aroylhydrazid , wie Acetylhydrazid, Methylhydrazincarboxylat, Butylcarbazat, Carbohydrazin,
p-Aminobenzoylhydrazid und Cyanoacetohydrazid. Ebenfalls
umfasst sind andere Amino- und Hydrazinogruppen enthaltende multi-funktionelle Moleküle, wie N-Acetyl-L-tyrosinhydrazid und dergleichen. Ebenfalls umfasst als Nucleophile des Stickstoff-Typs sind anionische Stickstoffreste hergeleitet von der Behandlung von Oximen, Amiden, Harnstoffen und Iminen
mit geeigneten starken Basen, wie Alkalimetallhydriden oder n-Butyllithium, so z.B. die Anionen hergeleitet vom Acetonoxim, Acetamid, Ν,Ν-Dimethylharnstoff und 2-Iminopropan.
Nucleophile Agenzien des Schwefel-Typs umfassen
Schwefelwasserstoff, Thiole (Mercaptane), wie Allylmercaptan, N-Acetylcystein, Benzylmercaptan, Cyclohexylmercaptan, Purfurylmercaptan, Thiomilchsäure,
Mercaptobernsteinsäure und dergleichen oder Mercaptogruppen enthaltende Verbindungen in Verbindung mit tertiären Aminen, wie Pyridin oder Triäthylamin als Protonen-Akzeptoren.
Die Thiole können aliphatische Thiole, wie Aethyl- oder Methylmercaptan, Arylthiole, wie Th.ioph.enol, und heteroaromatische Thiole, wie Mercaptopyiidin, sein.
Als nucleophile Agenzien des Schwefel-Typs sind ebenfalls umfasst die Anionen, welche durch Behandlung von Thioamiden und Thioharnstoffen mit geeigneten starken Basen, wie Alkalimetallhydriden (z.B. Natriumhydrid) gebildet werden, z.B. die
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Anionen hergeleitet von Thioharnstoff, NjN-Dimethyltiiioharnstoff, Thioformamid, Thiοacetamid, N-Methylthioacetamid und dergleichen.
Nucleophile Agenzien des Kohlenstoff-Typs beziehen sich auf die bekannte Klasse von anionischen Kohlenstoffgruppen, die gewöhnlich Carbanionen genannt werden, oder auf Kombinationen mit dem metallischen G-egenkation, wie Salze oder organometallische Reagenzien. Carbanionen werden gewöhnlich aus entsprechenden Wasserstoff-tragenden Kohlenstoffverbindungen durch Behandeln mit starken Basen (z.B. ^—
R (od.H) R (od.H) R (od.H)
Y-C-H starke y· Y-C © γ-C-Halogen
R (od.H) Base R (od.H) (li' Mg' Zn) R (od. H)
wie Methyllithium, Natriumhydrid, Kaliumterbutoxyd und Methylmagnesiumchlorid, erzeugt. Andererseits, können die entsprechenden Halogen-tragenden Verbindungen 3 durch Behandeln mit gewissen nullwert igen Metallen, wie Lithium und Magnesium (z.B. J|—} 2.), in dieselben Anionen 2 übergeführt werden. G-emäss der vorliegenden Erfindung soll der Begriff des Metallgegenkations J^, auf Kalium, Natrium, Lithium und Magnesium begrenzt sein. Die Reaktivität dieser Carbanionen wird bekanntermassen durch die Substituenten des die negative Ladung tragenden C-Atoms modifiziert. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung müssen Carbanionen geeigneter Reaktivität ausgewählt werden ; Die Wahl des Carbanions wird primär dadurch gegeben, dass das Carbanion genügend Reaktivität hat, um die Abgangsgruppe R im einzelnen Molekül der Verbindung II zu ersetzen, und secundär, dass das Carbanion nicht so reaktiv ist, dass es mit den Verbindungen der Formel III van mit den beabsichtigten Verbindungen der Formel I nicht kompatibel wäre.
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Die gebräuchlichsten Carbanionen für. die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formel ^, in welcher Y für eine der nachfolgend erwähnten Gruppen (a-q) steht, und die übrigen zwei Substituenten unabhängig voneinander je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten. Ebenfalls angegeben wird ein Beispiel in jeder Kategorie von ,g, der entsprechenden Verbindung 1, von welcher diese Anionen hergeleitet sind :
(a) A Jkoxy carbonyl oder Aryl oxy carbonyl (ROG -),, z.B. Aethylacetat q
l|
(b) Acyl oder Aroyl (RC-), z.B. Aceton
(c) Dialkylaminocarbonyl (R2NC"^-), z.B. Ν,Ν-Dimethylacetamid
(d) Cyano (UT=C-), zfB. Acetonitril
(e) Nitro (O2IT-), z.B. Nitromethan
(f) N-Alkyl-N-nitrosoamino (ONN-), z.B. N-Nitrosodiäthylamin
(g) Pyridinium ( ^N+ -), z.B. 1-Methalpyridiniumiodid
(h) Tripheny !phosphonium ( (CgHc) -z P+ -), z.B. Methyltriphenylphosphoniumbromid 0
(i) Dialkylphosphonyl or DiaryIphosphonyl ( (RO)2 P-), z.B. Dimethylmethylphosphonate Q
(j) Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl (RS -), z.B. Dirnethylsulfon
δ ρ
(k) Alkylsulfinyl oder Arylsulfinyl (R^ -), z.B. Dirnethylsulfoxid
(1) Dialkylsulfonium (R2S-), z.B. Trimethylsulfoniumiodid
(m) Dialkylsulfpxonium (R2S -), z.B. Trimethylsulfoniumiodid
^ Il
(n) ΙίΓ,Ν-Dialkylsulfamoyl oder N,N-Diarylsulfamoyl (R2^S -), z.B. Ν,Ν-Dimethylmethänsulfonamid
(o) Ν,Ν-Dialkylaminosulfinyl (R2N^ -), z.B. N,N-Dimethylmethansulfonamid
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(ρ) Dihydro-l,3-oxazin-2-yl ( uJL )-» z.B. 4,5-Dihydro-2-methyl-6H-l,3-oxazin
(q) Phenyl und substituiertes Phenyl ( \_/ ), z.B. 4-Nitrotoluol.
Ebenfalls geeignete Carbanionen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind solche, worin das die negative Ladung tragende Kohlenstoffatom an zwei stabilisierende Gruppen gebunden ist und die dritte Gruppe Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, das heisst Verbindungen der Formel
RiH)
In der !Formel ^, bedeuten Y und Y1 unabhängig voneinander eine der folgenden Gruppen : Alkyloxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio und Substituenten gemäss a, b, c, d, f, und q wie vorstehend für die mono-substituierten Carbanionen angegeben. Andererseits, können Y und Y1 gemeinsam ein heterocyclisches Ringsystem mit 5 bis 8 Gliedern bilden. Beispiele von Carbanionen des Typs^4, sind die wohlbekannten Anionen, die hergeleitet sind von Malonsäurediestern, wie Dimethylmalonat, Acetessigsäureester, wie Aethylacetoacetat, 1,3-Pentandion, Malonnitril, N,N,N1,N'-Tetramethylmalonamid, 1-Cyanoacetylpiperidin, 2-Cyano-essigsäure äthylester und 2-Phenylessigsäuremethylester.
Gewisse Carbanionen mit drei stabilisierenden Substituenten sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ebenfalls geeignet. Beispiele dieser Gruppe sind die Anionen von 2-Acetamidomalonsäuredimethylester und der entsprechenden Diäthylester.
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Zusätzlich zu den oben erwähnten Carbanionen fallen die Anionen von Alkenen (Olefinen, d.h. Verbindungen der Formel 5) und Alkynen (Acetylenen, d.h. Verbindungen der Formel 6) ebenfalls in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
R-CS=C O R1
Beispiele von Reagenzien dieses Typs sind Vinylmagnesiumchlorid, Lithiumphenylacetylid, Viny!lithium und Propynyllithium.
Nucleophile Agenzien des Sauerstoff-Typs umfassen Alkalimetallsalze von Alkoholen, wie Natriummethoxid und ITatriumäthoxid. Andererseits können frei Alkohole, wie Methanol und Propanol, und Diole,' wie Aethylenglucol und Propylenglucol, zusammen mit einem tertiären Amin als Protonenakzeptor, wie Pyridin und Triäthylamin, verwendet werden.
Der Ausdruck "niederes Alkanoyl", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf eine Acylrest einer 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisenden Alkancarbonsäure, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen, d.h. Reste der Formel R-C-, worin R eine
Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen, vorzugsweise 1-6 C-Atomen, bedeutet oder Wasserstoff darstellt.
Der Ausdruck "Halogen, Halogenid oder Halo" bedeutet die vier Formen Iod, Fluor, Brom und Chlor, wobei die beiden letzeren bevorzugt sind.
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Der Ausdruck "Alkalimetall" bedeutet einwertige Elemente, wie Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet Reste wie Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl und dergleichen.
In einer bevorzugten Ausführungsweise der vorliegenden Erfindung ist das Ausgangsmaterial der Formel II ein l,4-Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel
worin Ä die Gruppe
H
-C-N , -C=N' oder -CaN
D 6 · υ
R4 R4 R4
bedeutet, worin R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rp- Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Amino, Hydroxy-niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R. Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, mono-substituiertes Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder 1-Cyclohexenyl, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl oder niederes Alkoxycarbonyl bedeuten.
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LO
Nach dem neuen Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung .erhält man demnach Verbindungen der allgemeinen Formel
ill A
worin R, IL,,
A und R^ die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel IIIA können dann mit bekannten Nucleophilen, welche die Abgangsgruppe R ersetzen und andere reaktive Stellen des Moleküls nicht beeinträchtigen, zur Reaktion gebracht werden, wobei Verbindungen der Formel
IA
worin R~, Rc, A und X die oben erwähnte Bedeutung haben, entstehen.
Die Verbindungen der Formeln iXJAund IA sind als Sedativa, Antikonvulsiva und Muskelrelaxantien aktiv. Weiterhin, können Verbindungen der Formel IA zur Herstellung anderer Verbindungen mit sedativer, antikonvulsiver und muskelrelaxierender Wirkung verwendet werden, z.B. zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinen, welche ausgehend von Verbindungen der Formel IA hergestellt werden können. Ein solches Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel IA ist im U.S. Patentgesuch Nr. 504.924, welches am. 11. September 1974 hinterlegt wurde, beschrieben.
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Eine andere Klasse von Verbindungen, welche unter Verwendung von Verbindungen der Formel IA hergestellt werden können, sind die bekannten Triazolobenzodiazepine, welche von pharmazeutischem Wert sind. Das Verfahren gemäss vorliegender Anmeldung ist besonders wertvoll in diesem Zusammenhang, da die Endprodukte gemäss vorliegendem Verfahren nicht isoliert werden müssen, d.h. dass die Triazolobenzodiazepine ohne Isolierung der Verbindungen der Formel IA, welche in situ gebildet werden, hergestellt werden können.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist im nachstehenden Schema beschrieben :
1) Alkalimetallhydrid Q
2) C1P-4-O h
3)
CH-R.
worin R-?, R,- und A die oben erwähnte Bedeutung haben und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, COO-niederes Alkyl, ein Rest der Formel
H O-R
O-R
worin RQ niederes Alkyl ist,
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oder ein Rest der Formel
C (CHJ
worin η 2 bis 5 bedeutet, darstellt.
Obwohl in der oben erwähnten Reaktion ein Dimorpholinophosphinsäurechlorid verwendet wird, kann jedes geeignete Dicycloaminophosphinsäurehalogenid oder bis-di-nieder-Alkylaminophosphinsäurehalogenid verwendet werden. Gleicherweise kann an Stelle vom Alkalimetallhydrid ein Alkalimetallalk oxyd, wie Kalium-1ert.-butoxyd oder Natriummethoxyd, oder eine Alkyllithium-Verbindung, wie n-Butyllithium, verwendet werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind diejenigen, worin R5 in der 7-Stellung ist und Halogen, z.B. Chlor, bedeutet und worin A -C=N bedeutet, wobei R- Vorzugs-
R4
weise mono-substituiertes Phenyl, und besonders bevorzugt ortho-substituiertes Phenyl, bedeutet, z.B. die Verbindung 7-Chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IA' sind diejenigen, worin R1- in der 8-Stellung ist und Halogen, z.B. Chlor, bedeutet und worin A -C=N darstellt, wobei R. Vorzugs-
E4
weise mono-substituiertes Phenyl oder besonders bevorzugt ortho-substituiertes Halogen-,z.B. Fluor oder Chlor, Phenyl bedeutet und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, wie
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G-(2-chlorphenyl)~l-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a]
[l, 4]benzodiazepin.
"Vertreter von Benzodiazepin-2-onen, welche als Ausgangsmaterialien. (Verbindungen der Formel HA) verwendet werden können, sind die folgenden "bekannten "Verbindungen, welche im Handel erhältlich sind oder in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen hergestellt werden können :
7-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on · 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ·
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on · 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on , 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodia-
zepin-2-on und
7-Brom-5-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Gemäss einem anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Ausgangsmaterial ein l,4-Benzodiazepin-5-on der allgemeinen Formel
NHCH3
worin B -C-MH bedeutet und R, und R1- die oben erwähnte
0
Bedeutung, haben,
so dass man gemäss dem neuen Verfahren der vorliegenden Erfindung
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Verbindungen der Formel
,NHCH.
CH-R,
111 B
worin D -C ist und R, R- und R1- die oben erwähnte I 3 5
R
Bedeutung haben,
erhält.
Verbindungen der Formel IHB können dann wie oben erwähnt mit Nucleophilen zur Reaktion gebracht werden, welche die Abgangsgruppe R^ ersetzen, wobei Verbindungen der Formel
NHCH-
CH-R-
IB
worin R^, R,- und X die oben erwähnte Bedeutung haben
und B -
bedeutet,
erhalten werden.
Verbindungen der Formel IB sind aktiv als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva, vgl. z.B. U.S. Patentschrift Nr. 3.678.038.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IB sind diejenigen, worin R1- in der 7-Stellung fixiertes Halogen, z.B, Chlor, bedeutet und worin E die Gruppe -G=N darstellt, wobei
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X Methylamine» bedeutet, z.B.
7-Chlor-2,5-bisme thylamino-3H-l, 4-benzodiazepin.
Verbindungen der Formel IB können als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener bekannter 5-substituierter Benzodiazepin-Verbindungen verwendet werden, z.B. zur Herstellung von Verbindungen der Formel
IB1
worin R~ die oben erwähnte Bedeutung hat, G- -C
bedeutet, Rq Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R11 HH(C^) N(CH^)2 oder ORq bedeutet und η eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet.
Die Verbindungen der Formel IB1 zeigen stimulierende und antidepressive Aktivität, vgl. z.B. die Französische Patentschrift Er. 5.614 M, welche am 15. Januar 1968 publiziert wurde,
Die l^-Benzodiazepin-S-on-Verbindungen, welche als Ausgangsmaterialien verwendet werden können (Verbindungen der Formel IIB), sind bekannte Verbindungen oder können.in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen hergestellt werden, vgl. z.B. die U.S. Patentschrift Hr. 3.678.038.
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Nach einem weiteren "bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Ausgangsmaterialien Carbostyrile der Formel
nc
worin R/ und R die oben erwähnte Bedeutung haben, so dass man nach dem neuen Verfahren gemäss vorliegender Erfindung Verbindungen der Formel
IHC
worin R, R^ und R,- die oben erwähnte Bedeutung haben,
erhält.
Verbindungen der Formel IIIC können dann mit einem der oben definierten Nucleophile zur Reaktion gebracht werden, welche die Abgangsgruppe R ersetzen, und Verbindungen der Formel
IC
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■worin R., Rr und X die oben erwähnte Bedeutung haben, liefern.
Verbindungen der Formel IC können zur Herstellung von Indolochinolinen weiter reagiert werden. Diese Verbindungen sind wertvoll als Antitumormittel, d.h. sie verhindern das Wachstum transplantabler Tumore. Solch ein weiteres Verfahren und die Verwendung der obigen Endprodukte (Verbindungen der Formel IC) zur Herstellung von Indolochinolinen sind z.B. im Belgischen Patent ITr. 805.199 beschrieben.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IC sind diejenigen, worin Rp- in der 6-Stellung fixiert ist und Halogen, z.B. Chlor, bedeutet, und worin R^ Phenyl und X Methylthio bedeutet, z.B.
^-Amino-ö-chlor^-methylthio-^phenyl-chinolin.
Die Ausgangsmeterialien des Typs der Formel HC sind bekannte Verbindungen. Beispiele solcher Verbindungen sind beschrieben in der Publikation betitelt "Synthetic Methods for the Preparation of 3-Amino-2-[lH]-quinolones" von Fryer et al., Journal of the Chemical Society (London), Seiten 3097-3101, 1964.
In einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Ausgangsmaterialien 3-Benzazepin-2-one der Formel
UD
worin R^ die oben erwähnte Bedeutung hat,
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so dass man gemäss dem neuen Verfahren der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R,- die oben erwähnte Bedeutung haben, erhält.
Die Verbindungen der Formel IIID können dann mit Fucleophilen der oben definierten Art umgesetzt werden und liefern Verbindungen der Formel
.X
ID
worin R1. und X die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die Endprodukte der Formel ID sind wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzazepin-Derivaten, welche analgetische Wirksamkeit zeigen, z.B. Benzazepin-Derivate, welche in der U.S. Patentschrift Hr. 3.719.669, welche am 6. März 1973 publiziert wurde, und in J. Hetero, Chem. 2, 26-36, 1965, beschrieben sind.
Die Ausgangsmaterialien der Formel HD sind bekannte Verbindungen ; vgl. z.B. I.L. Knunyants und B,P. Fabrichnyi, Doklady Akad. Nauk SSSR 68, 523 (1949) j Chem. Abs tr. 44,1469 (1950).
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In einem anderen "bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Ausgangsmaterialxen Verbindungen der Formeln
und
HE1
■worin B.5 die oben erwähnte Bedeutung hat,
so dass man nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung Verbindungen der Formeln
und
HlE IUE*
worin Rc und R die oben erwähnte Bedeutung haben, erhält.
Die Verbindungen der Formeln IHE und IHE'
können dann mit den bekannten, oben beschriebenen Nueleophilen zur Reaktion gebracht werden, welche die Abgangsgruppe R ersetzen, jedoch andere reaktive Stellen des Moleküls nicht angreifen, und Verbindungen der Formeln
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N .X
und
IE
worin liefern.
und X die oben erwähnten Bedeutung haben,
Die Verbindungen der Formeln IE und IE' zeigen Aktivität als Antitumormittel. d.h. sie verhindern das Wachstum transplantabler Tumore.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel II mit einem Phosphorylierungsmittel zum Herstellen entsprechender Verbindungen der Formel III wild nach Behandeln von Verbindungen der Formel II mit einer starken Base durchgeführt, welche fähig ist, die Verbindung der Formel II zu ionisieren und das entsprechende Anion zu bilden. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallalkoxyde, wie Kalium-tertr-butoxyd oder Natriummei;hoxyd, und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Verbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr O0C bis ungefähr 1000C , vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines aproüschen polaren inerten Lösungsmittels durchgeführt, d.h. eines Lösungsmittels, welches die Salze der Verbindungen der Formel II ganz oder wenigstens teilweise löst. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Aether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und tertiäre Amide, wie Dimethylformamid (DMF). In einem besonders bevorzugten Aspekt der obigen Reaktion wird das Ausgangsmaterial zu Beginn mit einem Moläquivalent einer starken Base behandelt.
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Die nucleophile Austauschreaktion von Verbindungen der Formel III mit verschiedenen nucleophilen Agenzien wird bevorzugt bei Temperatures von ungefähr -800C bis ungefähr lOOoc durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Raumtemperatur. Wie oben erwähnt, kann ein aprotisches polares inertes Lösungsmittel zur Lösung der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und tertiäre Amide, wie Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien dieses Verfahrens verwendet werden, sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Die Temperaturen sind, soweit nicht anders angegeben, in Celsius-Graden angegeben.
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Beispiel 1
7-Chlor-2-rbis-(morpholino)phosphinyloxyl-5-phenyl-3H-lt4-"benzodiazepin
Zu einer Lösung von 5,4 g (20 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Tetrahydrofuran werden "bei Raumtemperatur 1,2 g einer 50^igen Dispersion von Natriumhydrid in OeI (25mMol Hydrid) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff während ungefähr einer Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 7,5 g (30 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert zur Entfernung unlöslicher Salze und dampft das Lösungsmittel ein. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 189-191°. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether/ Petroläther hergestellt und liefert farblose Prismen vom Smp. 184-186° (Zers.).
Beispiel 2
7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin
(a) Aus 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 487 mg (1,0 mMol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur während 10 Minuten ein Methylamin-Strom eingeleitet. Während dieser Zugabe fallen Feststoffe aus. Das Lösungsmittel wird eingedanpft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch
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Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man in zwei Portionen das gewünschte Produkt vom Smp. 245-247°.
(b) Aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 271 mg (l mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran werden "bei Raumtemperatur 57,6 mg einer 50$igen Dispersion von Eatriumhydrid in OeI (1,2 mMol Hydrid) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während ungefähr einer Stunde auf dem Dampfbad leicht erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Zum Reaktionsgemisch werden 382 mg (1,5 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf während 20 Minuten ein Strom von Methylamin-G-as (im Ueberschuss) eingeleitet wird. Das Tetrahydrofuran wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft, Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man das oben erwähnte Endprodukt.
Beispiel 5 7-Chlor-l,5-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
Zu einer gerührten Lösung von 245 mg (0,5 mMol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 10 ml Tetrahydrofuran enthaltend 0,5 ml Triäthylimin wird bei Raumtemperatur ein Schwefelwasserstoff-Strom eingeleitet, bis die Dünnschicht-Chromatographie zeigt, dass alles Ausgangsmaterial verbraucht wurde (15 Minuten). Das Tetrahydrofuran wird eingedampft, und ider Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man in zwei Portionen
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das Produkt vom Smp. 243-245°.
.''·. ' Beispiel 4 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-l,4-b enz odiaz ep in
Zu einer Lösung von 24,5 mg (0,5 mMol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 5 ml Methanol werden bei Raumtemperatur 82 mg (1,5 mMol) Natriummethoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Aether verrieben. Unlösliche Salze werden durch Filtrieren entfernt. Die klaren Aether-Fraktionen werden eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Petroläther erhält man das Endprodukt vom Smp. 94-97°.
Beispiel 5 7-Chlor-l<3-dihydro-2-nitromethylen-5"-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin
Zu einem Gemisch von 1,0 ml Nitromethan und 5 trockenem Dimethylformamid werden 53 mg einer 50$igen Dispersion von Natriumhydrid in mineral OeI (1,1 mMol Hydrid).gegeben. Nach einer Stunde werden unter Stickstoff 489 mg (1,0 mMol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach zwei-stundigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Dimethylformamid eingedampft (ungefähr 80°). Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und einer wässerigen Phase, welche mit einem' Ueberschuss an Essigsäure angesäuert wurde, verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt-G-emisch wird durch preparative Dünnschicht-Chromatographie (Silicagel, entwickelt.in einer lO^igen Lösung von Methanol in Essigester) getrennt und liefert reines Endprodukt, welches nach Kristallisation aus Methanol den Smp. 178-180° zeigt.
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Beispiel 6
7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 489 mg (1,OmMoI) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-b enz od iaζ epin in 5 ml trockenem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 130 mg (1,15 mMol) Kalium-tert.-butylalkohollat und 0,5 ml Dimethylmalonat gegeben. Das erhaltene dunkle Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann während 0,5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das gewünschte Bndprodukt wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie isoliert. Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man das Produkt vom Smp. 130-133°.
Beispiel 7 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a"iri«4lbenzodiazepin
(a) Aus 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 74 mg (l mMol) Acethydrazid in 5 ml Butanol werden 245 mg (0,5 mMol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino) phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchloridäther kristallisiert und liefert in zwei Portionen das Endprodukt vom Smp. 226-228°.
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(b) Aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-plienyl-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 1,08 g. (4 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 230 mg einer 50^igen Dispersion von Eatriumhydrid in OeI (4»8 mMol Hydrid) gegeben. Das Reaktionsgemisch, wird auf dem Dampfbad während ungefähr einer Stunde leicht erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Dann wird mit 1,53 g (6 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 593 mg (8 mMol) Acethydrazid in 5 ml Butanol gegeben, worauf das Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt wird, Die Lösungsmittel werden eingedampft, und der Rückstand wird in 10 ml Butanol gelöst und während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert und liefert das Endprodukt vom Smp.. 223-225°.
Beispiel 8 7-Chlor-2-(2-hydroxyäthoxy)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
line Suspension von 1,95 g (4,0 mMol) 7-Chlor-2-[bis (morpholino )phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-"benzodiazep in in 10 ml Aethylenglycol enthaltend 4 ml Triäthylamin wird während 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Sofort nach Beginn des Erwärmens wird eine klare Lösung erhalten. Das Triäthylamin wird im Vakuum entfernt. Die Aethylenglycol-Lösung wird auf Eiswasser gegossen, wobei ein Peststoff ausfällt, welcher gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Restliches Wasser wird vom Feststoff durch Lösen in Aether, Trocknen
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über Natriumsulfat und Eindampfen des Aethers entfernt. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan erhält man farblose Prismen vom Smp. 142-144°.
Beispiel 9
7-Chlor-2-(2-methoxycarbonyl)hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-
i benzodiazepin
Zu einer gerührten lösung von 9f8 g (20 mMol) 7-Chlor-2-£bis- (morpholino) phosphinyloxy) -5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin in 200 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur
5,6 g (40 mMol) Methylhydrazinocarboxylat gegeben. Die erhaltene orange Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man das gewünschte Endprodukt vom Smp. 198-200° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom Smp. 201-203° (Zers.).
Beispiel 10
7-Chlor-l,3-dihydro-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin via Phosphorylierung des entsprechenden Lactams mit bis-Dimethylaminophosphinsäurechlorid
Ein Gemisch von 540 mg (2,0 mMol ) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on, 120 mg einer 50$igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (2,5 mMol Hydrid) und 10 ml aluminium getrocknetem Tetrahydrofuran wird während 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Nach Zugabe von 340 mg (2,0 mMol) bis-(Dimethylamino)phosphinsäurechlorid wird das Reaktionsgemisch während
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einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine 2,8-molare Lösung von Methylamin in IO ml Tetrahydrofuran wird zugegeben, worauf man während 0,5 Stunden weiterrührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie auf sechs 20 cm ζ 20 cm χ 1,5 nun Silicagel-Platten, welche mit Essigester entwickelt werden, getrennt. Es wird etwas unverändertes Ausgangs-Lactam (Smp. 212-215° j Rf 0,61) wiedergewonnen. Das Produkt von Rf 0,39 wird isoliert. Nach Kristallisation aus Aether zeigt das Produkt den Smp. 240-242°, Dieses Produkt ist mit einer autentischen Probe des Titel-Produktes gemäss Dünnschicht-Chromatographie und Mischschmelzpunkt identisch.
Das bis-(Dimethylamine)phosphinsäurechlorid wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 360 g (8,0 mMol) wasserfreiem Dimethyl-.amin in 1200 ml wasserfreiem Aether wird in einem trockenen Eis-Aceton-Bad abgeschreckt. Zu dieser Lösung wird während einer Stunde eine Lösung von 307 g (2,0 mMol) Phosphorylchlorid in 122 ml wasserfreiem Aether gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das trockene Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Hydrochloridsalz wird durch Filtrieren entfernt, und das Aetherfiltrat wird zu einem OeI eingedampft. Bei fraktionnierter Destillation des OeI bei 3 mm Hg erhält man bei Siede-Bereich von 90-92° 257 g (75$) eines farblosen OeIs, N^4 1,4645.
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Beispiel 11
8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-r4,5-al-5-tria2iolo-l,4-'benzodia2epin via Phosphorylierung eines entsprechenden Lactams mit bis-(Dimethylamino)phosphinsäurechlorid
Ein Gemisch von 540 mg (2,0 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, 120 mg (2,5 mMol) einer 50$igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (2,5 mMol an Hydrid) und 10 ml Tetrahydrofuran (über Aluminium getrocknet) wird während 0,5 Stunden gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Zu diesem Gemisch werden 680 mg (4,0 mMol) bis-(Dimethylamino)phosphinsäurechlorid gegeben, worauf während zwei Stunden weitergerührt wird. Zum Gemisch werden 296 mg (4,0 mMol) Acethydrazid in 10 ml warmen Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml n~Butanol gelöst, und die Lösung wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Butanol eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonate-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreim Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Aether lederfarbene Prismen, welche gemäss Dünnschicht-Chromatographie und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe identisch sind.
Beispiel 12
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-FbJs-(morpholino)-phosphinyloxyl-3H-l,4-benzodiazepin
Zu einer gerührten Lösung von 915 mg (3,0 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 173 mg einer 50$igen Dispersion von Natriumhydrid in OeI (3,6 mMol an Hydrid) gegeben.
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Das Reaktionsgemisch wird während.ungefähr einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Nach Zugabe von 1,5 g Dimorpholinphosphinsäurechlorid (6,0 mMol) wird das erhaltene Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Tetrahydrofuran wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert farblose Nadeln vom Smp. 185-187°.
Beispiel 13
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl^H-s-triazolo Γ4,3-a]Γ1,41-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 610 mg (2 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl )-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 115 mg einer 50$agen Dispersion von Natriumhydrid in OeI (2,4 mMol an Hydrid) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad während einer Stunde leicht erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Nach Zugabe von 764 mg (3 mMol) Dimorpholinophospinsäurechlorid wird das erhaltene Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wird dann eine Lösung von 296 mg (4 mMol) Acethydrazid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, worauf während weiteren 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Lösungsmittel werden eingedampft, und der Rückstand wird in 20 ml Butanol gelöst und während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Isopropanol/Aether/Petroläther erhält man in zwei Portionen das Endprodukt vom Smp. 225-227°.
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Beispiel 14
8-Aethyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl^H-s-triazolo F 4,3-aif1,41-benzodiazepin-5-oxid
Ein Gemisch von 1,00 g (5,36 mMol) l,3--Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, 194 mg einer 50$igen Dispersion von ETatriumhydrid in OeI (4,0 mMol) und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden während 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 1,8 g (7,0 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt wird.
Zu diesem Gemisch wird dann eine Lösung von 520 mg (7,0 mMol) Acethydrazid, welches in 5 ml warmem Tetrahydrofuran gelöst wurde, gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 20 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit 20 ml n-Butanol versetzt. Das Gemisch wird für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelbraune OeI wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie an zwanzig 20 cm χ 20 cm χ 2 mm Silicagel-Platten getrennt. Die Platten werden mit einem 50^igen Gemisch von Aethanol und Essigester entwickelt. Das Band entsprechend dem gewünschten Produkt wird abgekratet und mit einem 50^igen Gemisch von Methanol und Essigester eluiert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid/ Hexan kristallisiert und liefert das Endprodukt als strohfarbene Prismen vom Smp. 114-117-°«
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Beispiel 15
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin ■
Zu einer Lösung von 577 mg (2 mMol) 7-Chlor-l,5-dihydro-5-(2~fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran "werden bei Raumtemperatur 96 mg einer 5Q$igen Dispersion von Natriumhydrid in OeI (2 mMol an Hydrid) gegeben. Das Reaktionsgemsich wird "während ungefähr einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Wasserstoffentwicklung mehr beobachtet wird. Hierauf werden 610 mg (2,4 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann ohne Isolierung weiterverwendet. Das Zwischenprodukt 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin vom Smp. 143° kann jedoch zu diesem Zeitpunkt isoliert werden.
Zu einem gerührten Gemisch von 1,5 ml Nitromethan in 5 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff und unter Kühlen im Eisbad (5°) in Portionen 220 mg (9,6 mMol) Lithiumamid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wird die obige Tetrahydrofuran-Suspension sorgfältig zugegeben, wobei die Temperatur bei 5-10o gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf kalte wässrige Essigsäure (20 mMol) gegossen, die ausgefallenen Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Diese Peststoffe (l g) werden in Tetrahydrofuran gelöst und durch Säulen-Chromatographie (100 g Silicagel gepackt in Aether) getrennt. Das gewünschte Produkt wird als eine erste gelbe Komponente mit Aether (275 ml) eluiert. Der getrocknete Rückstand liefert nach Kristallisation aus Aether/Hexan in zwei Portionen das gewünschte Produkt, welches durch präparative Dünnschicht-Chromatographie und durch Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe (Smp. 173-175°) identifiziert wurde.
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Beispiel 16
1,4-benzodiazepin
Zu einer gerührten Lösung von 4,74 g (15 mMol)
5- (2-Chlorphenyl) -1,3-dihydro-7-nitro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden "bei Raumtemperatur 875 mg einer 5O^igen Dispersion von Natriumhydrid in OeI (18 mMol an Hydrid) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde "bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist, Bs werden 7,5 g (30 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Peststoffe (Gemisch an gewünschtem Produkt und Salze) werden gesammelt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, Die Methylenchlorid-Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man farblose Nadeln vom Smp. 214-216°.
Beispiel 17
7-Chlor-2-rbis-(morpholino)phosphinyloxy1-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzodiazepin
Zu einer gerührten Lösung von 6 g (0,02 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-f luorphenyl) ^-methyl^H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,05 g (0,25 M) einer 57^igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben, Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 7,4 g (0,03 M) Dimorpholinophosphinsäurechlorid behandelt und während weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Gummi-ähnlichen
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Rückstand eingedampft. Durch Rühren dieses Gummis mit 100 ml wasserfreiem Aether erhält man weisse Kristalle, welche durch Filtrieren gesammelt, mit wenig Aether gewaschen und an der Luft getrocknet werden. Das Endprodukt zeigt einen Smp. von 90-95°.
Beispiel 18
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-nitro-methylen-2H-l,4-benzodiazepin
Eine gerührte Lösung von 2,4 g (0,04 m) Nitromethan in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur und unter Argon mit 1 g (0,024M) einer 57$igen Natriumhydrid Dispersion in Mineralöl behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5,2 g (0,01 M) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-f luorphenyl )-3-methyl-3H-l,4-benzodiazepin versetzt und während weiteren 24 Stunden bei Raumtemperatur und unter Argon gerührt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und Eisessig gegossen und liefert unter Rühren einen gelben Feststoff. Das Rüchren wird fortgesetzt, bis alles Eis geschmolzen ist. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert ein Produkt vom Smp. 2150 (Zers.). Durch Umkristallisation einer Probe aus einem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (l:l) erhält man gelbe Nadeln vom Smp. 219-2210 (Zers.).
Dieses Produkt wird gemäss dem nachfolgenden Vorgehen in 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4] benzodiazepin übergeführt.
Eine Lösung von 5,2 g (0,015 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-nitromethylen-2H-l, 4-benzodiazepin in 45O ml Tetrahydrofuran/Methanol (2:1) wird während 3 Stunden
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mit drei Teelöffell Raney Nickel und einem anfänglichen Druck von 18 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtiert, unter vermindertet Druck eingedampft und liefert rohes 2-Aminomethyl-7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyllH-l,4-benzodiazepin als gelbes OeI.
Die rohe Aminomethyl-Verbindung wird mit 5 ml Triäthylorthoacetat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Aethanol gemischt. Die Lösung wird nach 2-stündigem Rückfluss-Erhitzen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einer Mischung von Eis und konzentriertem Ammoniumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte im Vakuum erhält man rohes 8-Chlor-3a,4-dihydro-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als Gummi.
Die rohe Dihydroimidazobenzodiazepin-Verbindung wird mit 20 g aktiviertem Mangandioxyd und 200 ml Toluol vermischt und während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Mangandioxyd wird mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschmittel unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Gummi. Durch Rühren dieses Gummis mit äthanolischer Salzsäure erhält man nach wenigen Minuten das Dihydrochlorid des gewünschte: Produktes als weisses Pulver. Das Salz zeigt den Smp. 247-250°.
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Beispiel 19
7- (l-Methyl-l,5-dioxalan-2-yl) -2-Tt)Js- (morholino)phosphinyl oxy]-5-phenyl-3H-l, 4-~ben.zocl.iaz ep in
Eine Lösung von 19,3 g (0,06 M) l,3-Dihydro-7-(l-methyl-1,3-dioxalan -2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon mit 3,1 g (0,075 M) einer 57$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 22,2 g (0,087 M) Dimorpholinophosphinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während zwei Stunden "bei Raumtemperatur, gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt, und das Rohprodukt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aether erhalten.
Beispiel 20
2,3-Dihydr0-7-(1-methyl-l,5-dioxalan-2-yl)-2-fb is(morpholino) phosphinyloxy~l-5-phenyl-lH-l,4-"benzodiazepin
Ein Gemisch von 100 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid und 6,8 g Nitromethan wird unter Argon mit 2,8 g (0,066 M) einer 57^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 18 g (0,033 M) rohem 7-(l-Methyl-l,3-dioxalan-2-yl)-2-[bis (morpholino)phosphinyloxy] 5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf die dunkle viskose Flüssigkeit auf ein Gemisch von Eis und verdünnter Essigsäure gegossen wird. Der hellgelbe Niederschlag wird durch Filtrieren
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abgetrennt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit ■verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ursprüngliche Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert und wie oben erwähnt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die beiden rohen Rückstände werden vereinigt und an Florisil chromatographiert, wobei eine 10$ige Lösung von Aether in Dichlormethan als Eluiermittel verwendet wird und die Fraktionen durch Dünnschicht-Chromatographie überwacht werden. Verschiedene Fraktionen enthaltend das gewünschte Produkt werden gesammelt und eingedampft. Durch Kristallisation und Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan erhält man das reine Produkt als falbgelbe Prismen vom Smp. 158-161°.
Beispiel 21
7-ChIOr-S-FbJs-(morpholino)phosphinyloxy1-2-methylamino-3H-1 f 4-benzodiazepin ■
Ein Gemisch von 22 g (0,10 Mol) 7-Chlor-3,4-dihydro-2-methylamino-5H-l,4-benzodiazepin-5-on, 7,2 g einer 50$igen Dispersion von Uatriumhydrid in Mineralöl ( 0,15 Mol an Hydrid) und 1,5 1 trockenem Tetrahydrofuran (über Aluminium getrocknet) wird während 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Zu diesem Gemisch werden 51,3.g (0,20 Mol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Unlösliche wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus" Essigester kristallisiert und liefert farblose Prismen vom Smp. 195-196°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert, und liefert farblose Prismen vom Smp. 210-212O,
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Beispiel 22 7-Chlor-2,5-bismethylamino-5H-l, 4-"benzodiazepin
Eine Lösung von 1,00 g (2,2 mMol) 7-Chlor-5-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 30 ml einer 3,8 M-Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran wird während 24 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird zu einem Gummi eingedampft/ Der Gummi wird in einem kleinen Volumen Aethanol gelöst. Fach Zugabe von äthanolischer Salzsäure und Aether erhält man das Hydrochlorid vom Smp. 276-278°.
Das Salz wird in Wasser gelöst und zur Freisetzung der Base wird die Lösung mit wässrigem Ammoniak "basisch gestellt. Die Base wird durch Extrahieren mit Methylenchlorid isoliert. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid erhält man farblose Prismen vom Smp. 235-237°. Duri
der Smp. auf 248-250°.
vom Smp. 235-237 . Durch Umkristallisierung aus Aethanol steigt.
Beispiel 25 7-Ohlor-l,2,5 , 4-tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin-2,5-dithion
Zu einer gerührten Suspension von 442 mg (l,0 mMol) 7-Chlor-5- [bis- (morpholino) phosphinyloxy ]-2-methylamino-3H-l, 4-benzodiazepin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während einer Stunde bei Raumtemperatur ein Strom von Schwefelwasserstoff eingeleitet. Die Feststoffe lösen sich allmählich und die Lösung wird gelb. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorü gerührt. Die Feststoffe liefern das gewünschte Produkt vom Smp. 273-274° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methanol umkristallisiert und liefert gelbe Fädeln vom Smp. 273° (Zers.).
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Beispiel 24
3-Amino-6-chlor~2- f"bis- (morpholino) phosphinyloxy 1 -4-ph.enylchinolin
Zu einer Lösung von 2,7 g (10 mMol) 3-Amino-6-chlor-4-phenylearbostyril in 40 ml trockenem (Molekularsieb) Dimethylformamid werden 720 mg einer 50$igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (15 mMol an Hydrid) gegeben, worauf das Reakt ionsgendssh während 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 5,13 g (20 mMol) Dimorpholinophosphinsäurechlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert nach Zerreiben mit Diäthyläther einen hellbraunen amorphen Peststoff vom Smp. 185-187°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkriställisiert und liefert lederfarbene Prismen vom Smp. 188-190°.
Beispiel 25 3-Amino-6-chlor-2-methylthio-4-phenyl-chinolin
Zu einer gerührten Lösung von 488,9 mg (1,0 mMol) 3-Amino-6-chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-4-phenylchinolin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 4 ml einer 1 M-Lösung des Matriumsalzes von Methylmercaptan in Cellusolve gegeben. Das Reationsgemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur gekühlt, und die unlöslichen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zu einem öligen Gummi eingeengt. Dar Gummi wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (sechs 20 cm χ 20 cm χ 1,5 mm Silicagel-Platten, entwickelt in einem Gemisch von Aether und Benzol (1:9)) getrennt. Das gewünschte Produkt wird
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isoliert -und aus Aether/Hexan kristallisiert. Das Produkt "besteht aus hellgelben Prismen, welche gesammelt werden und den Smp. 115-117 zeigen. Dieses Material ist gemäss Dünnschicht-Chromatographie und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe (Smp. 115-117°) identisch.
Beispiel 26 2-Ghlorbenzofuranf2,3-c]chinolin-6(5H)-on
2,4 g einer 50$igen Dispersion von Eatriumhydrid in Mineralöl werden mit Hexan gewaschen und zu einer lösung von 5,8 g 6~Chlor-l,2-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-2-oxichinolin * in 60 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser zum gekühlten Reaktionsgemisch ausgefällt. Die Kristalle werden gesammelt, mit.Wasser, Methanol und Aether gewaschen und liefern Endprodukt vom Smp.)> 3600. Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Beispiel 27 2~Chlor-7H-chromeno Γ5,4-c1chinolin-6(5H)-on
Eine lösung von 3,5 g (0,01 Mol) 6-Chlor-4(2-fluorphenyl)-chinolin-2(lH)-on-3-carbonsäuremethylester * in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von Ig (0,022 Mol) von Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 bis Oo wird das Hydrid durch Zugabe von 5 ml Wasser hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und 2N-Salzsäure verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol/Chloroform erhält man 6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethylchinolin-
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2(lH)-on vom Smp. 282-286°.
IO g einer 5O$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 20 g (0,066 Mol) 6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethylchinolin-2(lH)-on in 350 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und während 5 Minuten unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Ansäuern mit 1 N Salzsäure ausgefällt. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert und liefert Endprodukt vom Smp. 350°.
* A. Walzer, A. Szente und J. Hellerbach, J. Org. Chem. 38, 449 (1973).
Beispiel 28
[4 , 3-alf 1 % 4Ibenzodiazepin
605 mg (+)-7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 150 mg Natriumhydrid (50$ in Oel) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten auf erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Man versetzt mit 764 mg Dimorpholinophosphinsäurechlorid, worauf das Reaktionsgemisch während einer Stunde gerührt und dann mit 300 mg Acethydrazid versetzt wird. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer eingedampft, und zum Rückstand werden 10 ml Diglym gegeben. Das Gemisch wird während 15 Minuten auf 160° erwärmt, auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet
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filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer 15 g Silicagel-Eolonne gereinigt, wobei Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester (10:l) als Eluiermittel verwendet werden. Durch Kristallisation aus Aether erhält man das gewünschte Produkt vom Smp. 173-178° j [a]§5= + 27,9° (l# in Methylenchlorid).
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    .R
    N=C
    worin R eine Abgangsgruppe der Formel
    O Il
    worin R1 -^a R2 unabhängig voneinander niederes Alkyl, Allyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 3-8 Gliedern bilden,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    H 0
    I I!
    N C
    U "
    mit einer starken Base und anschliessend mit einem entsprechenden Phosphorylierungsmittel behandelt.
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    2. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Ausgangsmaterial eine ' Verbindung der !Formel
    ΠΑ
    ist, worin A die Gruppe
    C-N , -C = N oder -C
    ' 1
    O R/
    bedeutet, R~ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R1- Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Amino, Hydroxy-niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, R. Phenyl, mono-substituertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, mono-substituiertes Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl.oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet.
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    3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel HA
    verwendet wird, worin A die Gruppe
    -CsN oder -CsN
    ι I o
    R4 1V
    bedeutet, B7, Phenyl, mono-substituiertes Phenyl.,, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet,
    und R, und R,- die in Patentanspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel HA,
    worin R-z Wasserstoff und A, R^ und R^ die in Patentanspruch 3
    angegebene Bedeutung haben, und DimorphoHiGophosphinsäurechlorid verwendet werden.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-?benzodiazepin herstellt,
    7. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
    dass man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin herstellt.
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    8. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-['bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-t>enzodiazepin herstellt.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(l-Methyl-l,3-dioxalan-2-yl)-2-[bis-(morpholino) phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-"benzodiazepin herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NHCH
    CH-R,
    HB
    worin B -C-NH und R, und Rc die in.Patentanspruch 2 Il 3 ο
    0
    angegebene Bedeutung haben,
    verwendet.
    12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Λ?
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    worin R* und Rt- die in Patentanspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
    verwendet.
    13» Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit einem nucleophilen Agens des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstofftyps behandelt, um -je nach der Art des verwendeten Nucleophilseine Verbindung der Formel
    n:
    worin X eine nucleophile Gruppe des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstofftyps bedeutet,
    oder ein Tautomer davon mit einer exocyclischen Bindung zu erhalten.
    14. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt mit einem nucleophilen Agens des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstofftyps behandelt wird.
    15. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der
    worin R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, COO-niederes Alkyl oder ein Radikal der Formel
    R8
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    - 43 ■:■*>
    oder ein Radikal der Formel -;
    darstellt, in welchen RQ niederes Alkyl und η eine, gerade Zahl von 2 bis 5 bedeuten,
    umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH-R,
    worin A, R^ und R1- die in Patentanspruch 2 angegebene Bedeutung haben und R7 die oben erwähnte Bedeutung hat,
    erhält.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    worin Ra Nxtro oder Halogen und BP Wasserstoff oder Halogen bedeutet und worin das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung die absolute Konfiguration R aufweist,
    mit Dimorpholinophosphinsäurechlorid behandelt wird und anschliessend mit einem Hydrazid der Formel
    R-CO-EII-IiH2,
    worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
    17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-8-ChIOr-O-(o-fluorphenyl)-1,4-dimethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4-]henzodiazepin herstellt.
    18. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt mit einem nucleophilen Agens des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstofftyps umgesetzt wird.
    19. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt mit einem nucleophilen Agens des Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Kohlenstofftyps umgesetzt wird.
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    20.1 Eine Verbindung der Formel
    V_y R
    III
    worin R eine Abgangsgruppe der Formel
    0 11
    worin R]_ und Rp niederes Alkyl, Allyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 3-8 Gliedern bilden.
    21, Eine Verbindung der Formel
    worin A die Gruppe H
    I /
    -C-N , -C = N °der -C =
    bedeutet, R7, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1- Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Amino, Hydroxy-niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R* Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, mono-substituiertes Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl
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    oder 1-Cyclohexenyl, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet und worin R eine Abgangsgruppe der Formel "'""* «·■ ■·
    ■: ' η i
    o <·
    worin R1 und R2 niederes Alkyl, Allyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 3-8 Gliedern bilden.
    22. Eine Verbindung nach Anspruch 21, worin A die Gruppe
    -C=N -C=N
    I oder ι
    L «
    bedeutet, R, Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet, und R-z und R,- die in Patentanspruch 21 angegebene Bedeutung haben.
    23. Eine Verbindung nach Patentanspruch 22, wor-in R^ Wasserstoff, R bis—(Morpholino)phosphinyloxy bedeuten, und A, R/l und R^ die in Patentanspruch 22 angegebene Bedeutung haben.
    r t2<. 7-LChlor-2-[bis-(morpholine)phosphinyloxy]^5-plaenyl-4
    3H~l,4-benzo4iazepin. V| '?'
    *;■ " ♦'■■
    Λ 25. 5- (2r-Chlorphenyl) -2-[bis- (morpholine)) phosphinyloxy]-
    26. 7-CEtIOr-5--(2-chlorphenyl)«-2- [bie- (morpholino )phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin* . . ■ , : ■ ■■."■:· ;■
    6O9813/1©I§'u ryeoö
    5?
    27. 7-Ohlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-ben2odiazepin. . ....... .. ..-., -,,-..,.,.., ....
    28. 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzödiäzepin,;' ' ·-*-.
    29. 7-(1-Methyl-l,5-dioxalan-2-yl)-2-[bis-(morpholino) phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.
    _3Q, 'Bine Verbindung der Formel . . ... ... . .■ ·. . . ;. . .,
    Ill B
    worin D -C=F bedeutet, R, Wasserstoff oder niederes
    Alkyl bedeutet, R^ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Amino, Hydroxy-niederes. Alkyl oder niederes A.lkanoyl bedeutet, /und R eine, Abgangs gruppe der Formel ... . _.■_,-, ,,:..:
    bedeutet, worin R-. und Rp niederes Alkyl, Allyl, Phenyl oder oder substituiertes Phenyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 5-8 Gliedern bilden.
    INSPECTED 6 09813/1069
    2540588
    31. Eine Verbindung der Formel
    mc
    worin R1- Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl niederes Alkyl, Amino, Hydroxy-niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R^ Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl, mono-substituiertes Pyridyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet und worin R eine Abgangsgruppe der Formel
    O -OP-
    bedeutet, worin R, und Rp niederes Alkyl, Allyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 3-8 Gliedern bilden.
    609813/106 9
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