KR20210146296A

KR20210146296A - 티민 핵산 염기를 베이스로 하는 트리아졸로피리미딘류 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20210146296A
Application number: KR1020217029903A
Authority: KR
Inventors: 도모히사 나가마츠
Original assignee: 테라 스톤 가부시키가이샤
Priority date: 2019-04-03
Filing date: 2020-03-31
Publication date: 2021-12-03
Also published as: CN113692306A; EP3950064A4; US20220194950A1; EP3950064A1; JP7299307B2; JPWO2020204024A1; CA3135449A1; WO2020204024A1

Abstract

핵산 염기의 티민으로부터 유도할 수 있는 신규 트리아졸로피리미딘류 및 그 제조 방법, 그 방법에 의해 얻어지는 여러 가지 생리 활성 물질, 특히 항종양제를 제공한다. 하기 식 (I) 내지 (VIII) 로 나타내는 트리아졸로피리미딘류 화합물 (식 중, R 은 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 및 그 화합물의 제조 방법.

Description

티민 핵산 염기를 베이스로 하는 트리아졸로피리미딘류 및 그 제조 방법

본 발명은, 핵산 염기의 티민이나 우라실로부터 유도할 수 있는 신규 트리아졸로피리미딘류 화합물 및 그 제조 방법, 및 그 방법에 의해 얻어지는 여러 가지 생리 활성 물질, 특히 항종양제에 관한 것이다.

Heidelberger 들에 의해 기초 및 임상에 걸친 광범위한 연구로 항악성 종양제로서의 평가가 확립된 플루오로우라실 (5-플루오로우라실, 5-FU) 은, 불화피리미딘계의 대사 길항제로, 항악성 종양약 (항암제) 이고, 우라실의 5 위치 수소 원자가 불소 원자로 치환된 구조를 하고 있다. 1990년대부터 플루오로우라실의 프로드러그화 등의 개량을 실시하여, 보다 강한 효과가 기대되는 약제 (내용약) 가 개발되어, 시판되고 있다. 위암, 간암, 결장·직장암, 유방암, 췌장암, 자궁경부암, 자궁체암 및 난소암 등의 질환의 자각적 그리고 타각적 증상의 완해 (緩解) 로서 사용되고 있다. 또한, 식도암, 폐암 및 두경부 종양 등에는 다른 항암제 또는 방사선 요법과 병용하여 사용되고 있다. 상기 기존의 약제 및 그 대사물은, 핵산의 합성을 저해 (대사 길항) 하여, 항종양 효과를 나타내지만, 강한 부작용 등이 예측되기 때문에, 상기 약제를 사용한 치료에는 숙지한 의사의 판단하에서 치료가 실시되고 있다. 부작용으로서, 탈수 증상, 위중한 장염, 골수 기능 억제, 쇼크, 아나필락시형 증상, 백질뇌증, 울혈성 심부전, 심근경색, 안정 협심증, 급성 신부전, 간질성 폐렴, 간 기능 장애, 황달, 소화관 궤양, 중증인 구내염, 급성 췌염, 의식 장애를 수반하는 고암모니아혈증, 간·담도 장애 (담낭염, 담관 괴사, 간실질 장애 등) 및 수족 증후군, 후각 장애 등의 중대한 부작용이 알려져 있다.

한편, 각종 트리아졸로피리미딘 중에서, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 골격을 갖는 화합물은, 산이나 알칼리 존재하 또는 열적으로 용이하게 딤로스형 전위를 일으켜, 보다 안정적인 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 골격의 화합물을 생성하는 것이 알려져 있고 (하기 비특허문헌 1 을 참조, 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.), 지금까지 여러 가지 유도체가 합성되고, 플레오마이신의 증강 작용 등이 보고되어 있다 (하기 비특허문헌 2 및 3 을 참조, 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.). 또, 핵산 염기의 티민으로부터 유도할 수 있는 트리아졸로피리미딘의 8-메틸 유도체의 구조 이성체류에 대해서는, 3 위치에 치환기를 갖는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온류 및 2 위치에 치환기를 갖는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온류의 유도체이고, 그 치환기가 수소 원자, 메틸 및 페닐인 화합물만이 속보지 (速報誌) 에 보고되어 있다 (하기 비특허문헌 4 를 참조, 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.).

D. J. Brown and T. Nagamatsu 저 Aust. J. Chem., 31, 2505 - 15 (1978) D. J. Brown and T. Nagamatsu 들 저 Aust. J. Chem., 31, 397 - 404 (1978) and 32, 2713 - 26 (1979) D. J. Brown and T. Nagamatsu 들 저 Aust. J. Chem., 32, 2713 - 26 (1979) T. Nagamatsu 들 저 Heterocycles, 57, No.4, 631 - 636 (2002)

항종양 활성 등의 여러 가지 생리 활성이 기대되고 있음에도 불구하고, 핵산 염기의 티민으로부터 유도할 수 있는 트리아졸로피리미딘의 8-메틸 유도체의 구조 이성체류는 지금까지 상기 화합물 이외의 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온류 (I) 및 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온류 (II) 화합물은 여전히 보고되어 있지 않다. 또, 5-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물 (III), 항암제로서 알려져 있는 5-플루오로우라실로부터 유도할 수 있는 8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 (IV), 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 (V), 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 (VI), 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물 (VII), 및 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물 (VIII) 에 대해서는 여전히 보고되어 있지 않다.

그래서 본 발명자들은 강력한 항암제인 5-FU 유연 (類緣) 화합물로부터, 부작용이 적고, 나아가서는 간암 세포에 유효하게 작용하는 항악성 종양약의 탐색을 목적으로 하여, 티민이나 5-FU 로부터 유도할 수 있는 2 고리성의 트리아졸로피리미딘 골격에 주목하여, 합성 연구를 실시하고 있다.

따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 항종양 작용을 갖는 신규한 여러 가지 트리아졸로피리미딘 유도체의 제공을 주목적으로 하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 특정한 구조를 갖는 트리아졸로피리미딘 유도체가 항종양 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 수행하였다. 본 명세서에 있어서, 신규한 [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 골격을 갖는 화합물과 전위 이성체의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 골격의 화합물 및 유연 화합물류의 제조 및 그들의 항종양 활성에 대해 서술한다.

따라서, 본 발명의 양태에 의하면, 이하의 [1] ∼ [16] 의 양태의 것이 제공된다.

[1] 다음의 일반식 (I)

[화학식 1]

(식 중, R 은 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물.

[2] 다음의 일반식 (II)

[화학식 2]

(식 중, R 은 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물.

[3] 다음의 일반식 (III)

[화학식 3]

(식 중, R 은 아릴기를 나타낸다.) 으로 나타내는 5-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물.

[4] 다음의 일반식 (IV)

[화학식 4]

(식 중, R 은 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물.

[5] 다음의 일반식 (V)

[화학식 5]

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물.

[6] 다음의 일반식 (VI)

[화학식 6]

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 으로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물.

[7] 다음의 일반식 (VII)

[화학식 7]

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물.

[8] 다음의 일반식 (VIII)

[화학식 8]

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물.

[9] [1] ∼ [8] 에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 의약용 조성물.

[10] [1] ∼ [8] 에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 항종양 조성물.

[11] 의약용 조성물을 제조하기 위한, [1] ∼ [8] 에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물의 사용.

[12] [1] ∼ [8] 에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법.

[13] 알데히드하이드라존 화합물과 산화제를 반응시켜, 트리아졸로피리미딘 화합물을 얻는 공정을 포함하는, [1], [2], [4], [5] 또는 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 제조 방법.

[14] [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 화합물을 용매 중에서 가열하여, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물을 얻는 공정을 포함하는, [2] 또는 [8] 에 기재된 화합물의 제조 방법.

[15] 트리아졸로피리미딘 화합물의 5 위치가 옥소인 화합물을 옥시염화인 중에서 가열 환류하여, 트리아졸로피리미딘 화합물의 5 위치가 클로르기인 화합물을 얻는 공정을 포함하는, [3] 에 기재된 화합물의 제조 방법.

[16] 하이드라지노 화합물과 오르토에스테르를 반응시켜, 트리아졸로피리미딘 화합물을 얻는 공정을 포함하는, [4] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 제조 방법.

본 발명의 일 양태인 트리아졸로피리미딘 화합물은, 암 세포의 증식 저해 활성을 갖고, 불화피리미딘계의 대사 길항제로, 이미 항악성 종양제로서 임상에서 사용되고 있는 5-FU (5-플루오로우라실, 우라실의 5 위치 수소 원자가 불소 원자로 치환된 구조) 나 핵산염의 티민 구조를 내장한 축합 화합물이므로, 본 발명의 일 양태인 트리아졸로피리미딘 화합물을 포함하는 조성물은, 여러 가지 종양을 치료하기 위한 항종양약 (항암제) 으로서 유용하다.

이하, 본 발명의 일 양태인 트리아졸로피리미딘 화합물, 제조 방법 및 그 화합물을 포함하는 의약용 조성물의 상세한 것에 대해 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 본 항목의 사항에 의해서만 한정되는 것은 아니며, 본 발명은 그 목적을 달성하는 한 여러 가지 양태를 취할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「종양」 이란, 당해 기술 분야에 있어서 알려진 의미의 종양이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 세포가 생체 내의 제어에 반하여 자율적으로 과잉으로 증식함으로써 만들어지는 조직괴 (組織塊) 를 가리킨다.

본 명세서에 있어서, 항종양이란, 종양을 구성하는 세포의 증식의 저해, 종양을 구성하는 세포의 침윤의 억제, 또는 종양을 구성하는 세포의 감약 혹은 사멸을 가리킨다. 즉, 항종양 작용이란, 상기의 세포 증식 저해 등의 작용을 가리킨다.

본 발명의 일 양태의 트리아졸로피리미딘 화합물은 상기 일반식 (I) ∼ (VIII) 로 나타내는 것이고, 식 중의 R 은 상기 정의와 같다. R 로 나타내는 알킬기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬 또는 분기 사슬을 갖는 저급 알킬기가 예시된다. 또, 아릴기로는 페닐기 및 치환기를 갖는 페닐기가 예시된다. 페닐기를 수식하는 치환기 (이하, 페닐 치환기라고 부른다.) 로는, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 메틸렌디옥시기, 하이드록시기, 니트로기, 니트릴기 또는 카르복실기를 나타내고, 치환기의 수는 1 ∼ 5 개이다.

이와 같은 아릴기를 구체적으로 예시하면, 페닐기 ; 메틸페닐, 에틸페닐 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기를 갖는 알킬페닐기 ; 메톡시페닐, 에톡시페닐 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 알콕시를 갖는 알콕시페닐기 ; 디메틸아미노페닐, 디에틸아미노페닐 등의 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬아미노를 갖는 알킬아미노페닐기 ; 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐 등의 할로게노페닐기 ; 메틸렌디옥시페닐기 ; 하이드록시페닐기 ; 니트로페닐기 ; 시아노페닐기 ; 카르복시페닐기 등을 들 수 있다.

아릴기는 하기 일반식 (IX)

[화학식 9]

(식 중, X₁ ∼ X₅ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 메틸렌디옥시기, 하이드록시기, 니트로기, 니트릴기 또는 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.)

로 나타내는 치환기이다.

본 발명의 일 양태의 트리아졸로피리미딘 화합물에 의하면, 세포 증식 저해 작용의 점에서, R 은 아릴기가 바람직하고, 페닐 치환기가 할로겐 원자, 니트로기 또는 니트릴기인 아릴기가 보다 바람직하다.

본 발명의 일 양태의 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-온 화합물 (I) 및 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-온 화합물 (II) 로서, 도식 (Scheme) 1 에 기재된 관능기를 갖는 화합물을 들 수 있다. 도식 1 에 기재된 Me 는 메틸기, Et 는 에틸기, Ph 는 페닐기를 나타낸다. 예를 들어, 4-MeO-C₆H₄ 는 4 위치에 메톡시기를 나타낸다. 이하, 본 명세서 중 및 문맥 중에 있어서도 동일하다.

본 발명의 일 양태의 화합물의 합성법에 대해 이하에 설명한다.

일반식 (I) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물의 치환기 R 이, 도식 1 에 기재된 a-f, s 및 t 로 나타내는 치환기인 화합물 4A-f, s, t 및 일반식 (II) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물의 치환기 R 이 도식 1 에 기재된 a-t 로 나타내는 치환기인 화합물 5a-t 에 있어서, R 이 알킬 및 아릴기의 쌍방의 트리아졸로피리미딘 화합물의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 반응식에 따라 합성할 수 있다 (도식 1).

[화학식 10]

도식 1 중, R 은 에틸기 또는 아릴기를 나타낸다.

본 명세서 중에 있어서, MeOH 는 메탄올을 나타내고, EtOH 는 에탄올을 나타내고, Ac 는 아세틸기를 나타내고, Pb(OAc)₄ 는 사아세트산납을 나타내고, TFA 는 트리플루오로아세트산을 나타내고, DMF 는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, 그리고 DMSO 는 디메틸술폭사이드를 나타낸다.

즉, 화합물 1 에 하이드라진 수화물을 가열 반응시킴으로써, 도식 1 로 나타내는 하이드라지노 화합물 2 가 얻어진다 (제 1 공정). 다음으로, 그 화합물 2 에 각종 알데히드를 반응시킴으로써, 알데히드하이드라존 화합물 3a-r 을 얻을 수 있다 (제 2 공정). 이어서, 그 화합물 3a-f 에 트리플루오로아세트산 중에서 70 ％ 질산을 첨가하고, 실온 (20 ℃) ∼ 40 ℃ 의 범위에서 산화 반응 (경로 (route) i) 을 실시함으로써, 대응하는 폐환 화합물인 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 4a-c, f, 그리고 화합물 3d 또는 3e 가 폐환과 동시에 니트로화도 생성한 화합물 4s 및 4t 를 각각 얻을 수 있다. 또한, 화합물 3b, d, e 를 실온에서 사아세트산납에 의한 산화 반응 (경로 ii) 을 함으로써, 대응하는 폐환 화합물인 화합물 4b, d, e 를 얻을 수 있다 (제 3 공정). 한편, 그 화합물 3a-r 을 DMF 중에서 100 ℃ 또는 가열 환류 (reflux) 함으로써, 화합물 4 의 전위 화합물인 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 5a-r 을 얻을 수 있다 (제 4 공정). 또한, 전위 전의 화합물 4s, t 를 에탄올 또는 DMSO 중에서 가열함으로써, 그 대응하는 전위 화합물인 화합물 5s, t 를 얻을 수도 있다 (제 5 공정). 각 스킴 및 각 공정에서 사용하는 산화제 및 용매는 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있으면 특별히 한정되지 않고, 각 스킴 및 각 공정의 반응에 따라 적절히 선택할 수 있다. 이하, 공정별로 설명한다.

(제 1 공정)

이 공정은 속보지 (T. Nagamatsu., et al., Heterocycles, 57, No.4, 631 - 636 (2002), 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 에 보고가 끝났지만, 상세한 합성법은 여전히 보고되어 있지 않다. 화합물 1 은 공지 합성법 (R. N. Castle, et al., J. Heterocycl. Chem., 3, 79 (1966), 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 에 따라 합성하고, 얻어진 이 화합물 1 에 하이드라진 수화물을 가열 반응시킴으로써, 하이드라지노 화합물 2 가 얻어진다.

(제 2 공정)

화합물 3a-r 은 공지 합성법 (T. Nagamatsu., et al., Heterocycles, 57, No.4, 631 - 636 (2002), 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 에 따라, 신규한 여러 가지 알데히드하이드라존 화합물 3a-r 을 조제할 수 있다.

화합물 2 (4 m㏖) 에 대해 R-CHO (식 중, R 은 에틸 또는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 알데히드 (4.8 m㏖) 를 사용하여, 메탄올의 유기 용매 중, 실온 교반하에서 30 분 ∼ 2 시간 반응시켜 화합물 3a-r 을 얻는다.

(제 3 공정)

이 공정에 있어서 경로 i 는, 화합물 3a-f 를 적절한 산화제로 하여 70 ％ 질산을 사용하여 질산 산화시켜, 그 대응하는 폐환 화합물인 화합물 4a-c, f 를 조제할 수 있다. 또 화합물 3d 와 3e 의 산화 폐환 화합물은 질산에 의한 니트로화를 수반한 화합물 4s, t 가 얻어진다.

질산 산화에서 사용하는 산화제는 질산 산화 가능한 산화제이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 50 ％ ∼ 70 ％ 의 질산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 70 ％ 질산이다. 산화 반응은, 빙초산, TFA 등의 산 용매 또는 그것들을 포함하는 혼합 용매 등의 용매 중에서 반응을 실시해도 되고, 바람직하게는 TFA 중에서 실시한다. 반응 온도는, 산화에 의한 폐환 화합물을 얻을 수 있는 온도이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 20 ℃ ∼ 40 ℃ 이다.

또, 제 3 공정에 있어서 경로 ii 는, 화합물 3b, d, e 를 실온에서 사아세트산납 (산화제) 을 사용하여 산화시켜, 그 대응하는 폐환 화합물인 화합물 4b, d, e 를 조제할 수 있다. 경로 i 및 경로 ii 의 반응은, 예를 들어, 하기와 같은 조건으로 실시할 수 있다.

(경로 i) : TFA 에 4-알킬리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 또는 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3a-f (0.60 m㏖) 와 70 ％ 질산 (0.66 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온 (20 ℃) ∼ 40 ℃ 에서 30 분 ∼ 3 시간 교반함으로써 무색 분말상의 목적으로 하는 화합물 4a-c, f, s, t 를 얻을 수 있다.

(경로 ii) : TFA 에 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3b, d, e (0.60 m㏖) 와 사아세트산납 (0.72 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온 (20 ℃) 에서 30 분 ∼ 1 시간 교반함으로써 무색 분말상의 목적으로 하는 화합물 4b, d, e 를 얻을 수 있다.

(제 4 공정)

화합물 4 의 전위 화합물인 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 5a-r 은, 알데히드하이드라존 화합물 3a-r 의 가열 조건에서의 산화제를 사용한 질산 산화에 의해 조제할 수 있다.

산화제는 질산 산화 가능한 산화제이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 50 ％ ∼ 70 ％ 의 질산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 70 ％ 질산이다. 용매는 질산 산화 가능한 비점을 갖는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 DMF 이다. 예를 들어 하기와 같은 조건으로 실시할 수 있다.

(경로 iii) : DMF 에 4-알킬리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 또는 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3a-r (1 m㏖) 과 70 ％ 질산 (1 m㏖) 을 첨가하고, 각각 100 ℃ 또는 가열 환류하에서 1 시간 가열 교반하면, 대응하는 목적으로 하는 화합물 5a-r 을 얻을 수 있다.

(제 5 공정)

또한, 화합물 4s, t 를 EtOH 또는 DMSO 중에서 가열하면, 열적으로 전위 화합물인 화합물 5s, t 를 얻는다. 제 5 공정의 경로 iv 의 반응은, 예를 들어 하기와 같은 조건으로 실시할 수 있다.

(경로 iv) : EtOH 또는 DMSO 에 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 4s, t (0.60 m㏖) 를 첨가하고, 각각 실온 (20 ℃) ∼ 100 ℃ 에서 2 시간 교반하여 전위 화합물인 화합물 5s, t 를 얻을 수도 있다.

일반식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (II) 로 나타내는 트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물의 5 위치의 옥소가 클로르기로 치환된 화합물이다. 일반식 (III) 으로 나타내는 2-치환 5-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물 6 의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 반응식에 따라 합성할 수 있다 (도식 2).

[화학식 11]

도식 2 중, R 은 아릴기를 나타낸다.

본 명세서 중에 있어서, POCl₃ 은 옥시염화인을, 또 NEt₃ 은 트리에틸아민을 나타낸다.

즉, 전술한 도식 1 에서 합성한 화합물 5b, f, j, l, m 을 각각 옥시염화인에 용해시키고, 트리에틸아민의 존재하 가열 환류함으로써 클로로화합물 6b, f, j, l, m 을 얻을 수 있다. 이하, 이 공정을 설명한다.

(제 6 공정)

POCl₃ (10 ㎖) 에 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 5b, f, j, l, m (1.3 m㏖) 과 트리에틸아민 (4 ㎖) 을 첨가하고, 하룻밤 가열 환류하며, 빙랭하에서 조금씩 물을 첨가하여 미반응의 POCl₃ 을 분해 후, CH₂Cl₂ (디클로로메탄) 로 추출하면, 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 클로로 화합물 6b, f, j, l, m 을 얻을 수 있다.

한편, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (II) 로 나타내는 트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물의 8 위치의 메틸기가 불소기로 치환된 화합물이다. 일반식 (IV) 로 나타내는 2-치환 8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 9 의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 반응식에 따라 합성할 수 있다 (도식 3).

[화학식 12]

도식 3 중, R 은 수소 원소, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.

본 명세서 중에 있어서, RC(OEt)₃ 은 오르토에스테르를 나타낸다.

즉, 화합물 7 은 이미 알려진 합성 방법 (V. Uchytilova, et al., Collection of Czechoslovak Chem. Communications, 40(8), 2347 (1975), 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 에 따라 합성하고, 이것에 각종 아릴알데히드를 반응시킴으로써, 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-플루오로피리미딘-2(1H)-온 화합물 8d-g 를 얻을 수 있다 (제 7 공정). 그 하이드라지노 화합물 7 에 DMF 중에서 각종 오르토에스테르를 첨가하고, 가열 교반하면 8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 9a 및 그 2-알킬 유도체인 화합물 9b, c 를 얻을 수 있다 (제 8 공정). 한편, 그 알데히드하이드라존 화합물 8d-g 에 DMF 중에서 70 ％ 질산 (산화제) 을 첨가하고 가열하면, 그 대응한 산화 폐환 전위 화합물인 2-아릴-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 9d-g 를 얻을 수 있다 (제 9 공정). 이하, 공정별로 설명한다.

(제 7 공정)

MeOH (12 ㎖) 에 5-플루오로-4-하이드라지노피리미딘-2(1H)-온 화합물 7 (2.08 m㏖) 과 적당한 아릴알데히드 (2.70 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하여 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 알데히드하이드라존 화합물 8d-g 를 얻을 수 있다.

(제 8 공정)

각 공정에서 사용하는 오르토에스테르는 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 알콕시기가 메틸이나 에틸인 것을 사용할 수 있다. 예를 들어 제 8 공정은 이하와 같은 조건으로 실시할 수 있다. DMF (10 ㎖) 에 5-플루오로-4-하이드라지노피리미딘-2(1H)-온 화합물 7 (1.39 m㏖) 과 적당한 트리에틸오르토에스테르 (1.81 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 가열 환류하고, 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하면 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 목적으로 하는 화합물 9a-c 를 얻을 수 있다.

(제 9 공정)

DMF (6 ㎖) 에 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-플루오로피리미딘-2(1H)-온 화합물 8d-g (0.80 m㏖) 와 70 ％ 질산 (1.10 m㏖) 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하고, 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하면 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 목적으로 하는 화합물 9d-g 를 얻을 수 있다.

또한, 일반식 (V) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (I) 로 나타내는 트리아졸로[4,3-c]피리미딘 화합물의 5 위치의 옥소가 티옥소로 치환된 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물이다. 또, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (II) 로 나타내는 트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물의 5 위치의 옥소가 티옥소로 치환된 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물이다. 일반식 (V) 의 치환기 R 이, 도식 4 에 기재된 a, b 로 나타내는 치환기인 화합물 13a, b 및 일반식 (VI) 의 치환기 R 이, 도식 4 에 기재된 a-c 로 나타내는 치환기인 화합물 14a-c 의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 반응식에 따라 합성할 수 있다 (도식 4).

[화학식 13]

도식 4 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.

먼저, 출발 물질의 5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디티온 화합물 10 은 이미 알려진 합성 방법 (R. N. Castle, et al., J. Heterocycl. Chem., 3, 79 (1966), 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 에 따라 합성하고, 에탄올에 첨가한 그 화합물 10 에, 포수 (抱水) 하이드라진을 첨가하고 가열 환류하면, 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 11 이 얻어진다 (제 10 공정). 이어서, 메탄올 중에서 이것에 각종 알데히드를 반응시킴으로써, 5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물의 4-알데히드하이드라존 화합물 12b, c 를 얻을 수 있다 (제 11 공정). 그래서, 하이드라지노 화합물 11 을 TFA 에 용해시키고, 오르토포름산트리에틸을 첨가하고 실온에서 산화 반응하면 [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13a 가 얻어진다 (제 12 공정). 또한, 알데히드하이드라존 화합물 12b 를 TFA 에 용해시키고, 사아세트산납을 첨가하고 실온에서 산화하면 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13b 가 얻어진다 (제 13 공정). 한편, 하이드라지노 화합물 11 을 DMF 에 용해시키고, 각종 트리에틸오르토에스테르를 첨가하고 가열 환류하면, 전위 화합물의 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 14a 및 그 2 위치 치환 유도체인 화합물 14b, c 가 얻어진다 (제 14 공정). 이하, 공정별로 설명한다.

(제 10 공정)

EtOH (16 ㎖) 에 5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디티온 10 (12.64 m㏖) 과 하이드라진 수화물 (31.96 m㏖) 을 첨가하고, 10 분간 가열 환류한다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하고, 이것을 물에서 재결정하여 무색의 분말 결정인 화합물 11 을 얻을 수 있다.

(제 11 공정)

MeOH (15 ㎖) 에, 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 11 (3 m㏖) 과 각종 알데히드 (3.6 m㏖) 를 첨가하고, 각각 실온에서 1 ∼ 12 시간 교반하며, 석출된 결정을 여과 채취하고, 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 알데히드하이드라존 화합물 12b, c 를 얻을 수 있다.

(제 12 공정)

TFA (6 ㎖) 에 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 11 (1 m㏖) 과 오르토포름산트리에틸 (5 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온에서 30 분간 교반하고, 감압하 용매를 증류 제거하며, 이것을 에탄올에서 재결정하여 대응하는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13a 를 얻을 수 있다.

(제 13 공정)

TFA (3 ㎖) 에 4-에틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 12b (0.6 m㏖) 와 사아세트산납 (0.60 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온에서 10 분간 교반하고, 감압하 용매를 증류 제거하며, 이것을 에탄올에서 재결정하여 무색의 대응하는 분말 결정의 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13b 를 얻을 수 있다.

(제 14 공정)

DMF (15 ㎖) 에 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 11 (2 m㏖) 과 각종 트리에틸오르토에스테르 (2.4 m㏖) 를 첨가하고, 각각 0.5 ∼ 2 시간 가열 환류하고, 감압하 용매를 증류 제거하며, 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 14a 및 그 2 위치 치환 화합물인 화합물 14b, c 를 얻을 수 있다.

또한, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (I) 로 나타내는 트리아졸로[4,3-c]피리미딘 화합물의 5 위치의 옥소가 아미노로 치환된 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물이다. 또, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (II) 로 나타내는 트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물의 5 위치의 옥소가 아미노로 치환된 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물이다. 일반식 (VII) 의 치환기 R 이 도식 5 에 기재된 a-c 로 나타내는 치환기인 화합물 19a-c 및 일반식 (VIII) 의 치환기 R 이 도식 5 에 기재된 a-c 로 나타내는 치환기인 화합물 20a-c 의 제조법은 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 반응식에 따라 합성할 수 있다 (도식 5).

[화학식 14]

도식 5 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.

먼저, 출발 물질의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 화합물 15 는 이미 알려진 합성 방법 (H. C. Koppel, et al., J. Org. Chem., 27, 181 (1962), 그 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 에 따라 합성하고, 에탄올에 용해시킨 그 화합물 15 에 포수 하이드라진을 첨가하고 실온에서 교반 반응시키면, 화합물 15 의 4 위치만이 하이드라지노화된 2-클로로-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 16 을 얻을 수 있다 (제 15 공정). 이어서, 그 화합물 16 에 암모니아수를 첨가하고 봉관 (封管) 중에서 가열 반응시키면, 화합물 16 의 2 위치가 아미노화된 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 17 이 얻어진다 (제 16 공정). 여기서 얻어진 화합물 17 에 실온에서 벤즈알데히드를 첨가하고, 메탄올 중에서 반응시키면 대응하는 2-아미노-4-벤질리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 18c 를 얻을 수 있다 (제 17 공정). 또, 에틸셀로솔브 중에서 그 화합물 17 에 트리에틸오르토에스테르류를 100 ∼ 120 ℃ 에서 반응시키면 대응하는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물 19a 및 그 3 위치 치환 유도체인 화합물 19b, c 를 얻을 수 있다 (제 18 공정). 또한, 알데히드하이드라존 화합물 18c 에 TFA 중에서 사아세트산납을 첨가하고 실온에서 반응시키면, 그 산화 폐환 화합물인 화합물 19c 를 얻을 수 있다 (제 19 공정). 한편, 제 18 공정과 동일한 반응으로, 에틸셀로솔브 중에서 하이드라지노 화합물 17 에 트리에틸오르토에스테르를 첨가하고, 가열 환류하면 화합물 19a-c 의 전위 화합물인 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물 20a 및 그 2 위치 치환 유도체인 화합물 20b, c 를 얻을 수 있다 (제 20 공정). 또한, 그 화합물 20a-c 는, 화합물 19a-c 를 에틸셀로솔브 중에서 가열 환류함으로써도, 열적 전위 반응에 의해 얻을 수도 있다 (제 21 공정). 이하, 공정별로 설명한다.

(제 15 공정)

EtOH (4 ㎖) 와 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 화합물 15 (6.13 m㏖) 의 혼합물에 빙랭하에서 하이드라진 수화물 (20.6 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 10 분간 교반하며, EtOH 에서 재결정하여 무색의 침상 결정의 화합물 16 을 얻을 수 있다.

(제 16 공정)

28 ％ 암모니아 수용액 (50 ㎖) 에 2-클로로-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 16 (6.92 m㏖) 을 첨가하고, 봉관 중 아르곤 분위기하 140 ℃ 에서 84 시간 가열하고, 소량의 EtOH 로 처리하면 고체가 석출된다. 이것을 물에 녹여 이온 교환 수지 (Dowex SAR, 20 - 50 mesh, Cl form) 로 처리하고, EtOH 에서 재결정하면 무색의 침상 결정의 화합물 17 을 얻을 수 있다.

(제 17 공정)

MeOH (10 ㎖) 에 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 17 (2 m㏖) 과 벤즈알데히드 (2.4 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하며, 석출된 결정을 EtOH 에서 재결정하면 무색 분말 결정의 대응하는 알데히드하이드라존 화합물 18c 를 얻을 수 있다.

(제 18 공정)

에틸셀로솔브 (10 ㎖) 에 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 17 (2 m㏖) 과 대응하는 각종 트리에틸오르토에스테르 (4 m㏖) 를 첨가하고, 각각 100 ∼ 120 ℃ 에서 30 분 ∼ 2.5 시간 가열 교반하며, 감압하 용매를 증류 제거하고, AcOEt (아세트산에틸) 로 처리하면 결정이 석출된다. 이것을 EtOH 중 활성탄 처리 및 재결정하여 대응하는 폐환 화합물인 화합물 19a-c 를 얻을 수 있다.

(제 19 공정)

TFA (4 ㎖) 에 2-아미노-4-벤질리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 18c (1 m㏖) 와 사아세트산납 (1 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온에서 15 ∼ 30 분간 교반하고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 남은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 70 - 230 mesh) 로 정제하고, AcOEt 용출 분획으로 얻은 고체를 AcOEt 에서 재결정하면 대응하는 8-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물 19c 를 얻을 수 있다.

(제 20 공정)

에틸셀로솔브 (20 ㎖) 에 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 17 (2 m㏖) 과 각종 트리에틸오르토에스테르류 (3 m㏖) 를 첨가하고, 각각 0.5 ∼ 32 시간 가열 환류하고, 용매를 증류 제거 후, AcOEt 로 처리하면 결정이 석출된다. 이것을 EtOH 에서 재결정하면 각각 화합물 19a-c 의 전위 화합물인 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물 20a 및 그 2 위치 치환 화합물인 화합물 20b, c 를 얻을 수 있다.

(제 21 공정)

에틸셀로솔브 (10 ㎖) 에 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 화합물 19a-c (2 m㏖) 를 첨가하고, 12 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, AcOEt 로 처리하면 결정이 석출되고, 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 전위 화합물인 화합물 20a-c 를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명의 트리아졸로피리미딘 화합물 (I) ∼ (VIII) 그리고 합성 중간체의 단리 정제는, 통상적인 핵산 염기의 단리 정제 수단을 채용하면 되고, 예를 들어, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 사용하여 실시할 수 있다.

본 발명의 트리아졸로피리미딘 화합물 (I) ∼ (VIII) 은, 유리형, 염형 또는 수화물형 (함수염도 포함한다) 중 어느 형태이어도 된다. 예를 들어, 염형으로는, 염산염, 황산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염, 옥살산염, 시트르산염, 말산염 등의 유기산염 또는 암모늄염 등을 예시할 수 있고, 특히 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명의 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그 화합물을 포함하는 조성물은, 악성 종양의 치료제로서 유용하다. 종양은, 암, 육종, 혈액 종양 등이고, 예를 들어, 위암, 간암, 결장·직장암, 유방암, 췌장암, 자궁경부암, 자궁체암 및 난소암, 식도암, 폐암, 백혈병, 골수종, 악성 림프종 및 두경부 종양 등을 들 수 있다. 본 발명의 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그 화합물을 포함하는 조성물은, 상기의 각종 암질환의 치료제로서 유용하다. 그리고, 그 질환의 치료를 위해서, 인간에게 경구, 경장, 비경구 (정주 (靜注), 점적 정주), 외용 (연고) 등 중 어느 경로에 의해서도 투여할 수 있다. 투여량은, 환자의 연령, 병태, 체중 등에 따라 적절히 결정되지만, 통상은 1 일당 1 ∼ 100 ㎎/㎏ 체중의 범위에서 선택되고, 1 회 또는 복수회로 나누어 투여된다.

본 발명 화합물을 의약으로서 사용할 때에는, 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 부형제, 그 밖의 첨가제를 포함하는 조성물로서 사용하는 것이 바람직하다. 담체로는, 유두, 카올린, 자당, 결정 셀룰로오스, 콘스타치, 탤크, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 레시틴, 염화나트륨 등의 고체상 담체 : 글리세린, 낙화생유, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 물 등의 액상 담체를 예시할 수 있다.

의약 조성물의 형태, 즉 제형으로는 임의의 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 고체상 담체를 사용하는 경우에는 정제, 산제, 과립제, 캡슐화제 등을, 액상 담체를 사용하는 경우에는 시럽, 유액, 크림, 겔, 페이스트, 주사 등을 예시할 수 있다.

실시예

이하 실시예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이에 의해 본 발명은 전혀 한정되는 것은 아니다.

[예 1. 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 4a-f, s, t (일반식 I) 및 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 5a-t (일반식 II) 의 합성예]

전술한 도식 1 에 기재된 반응식에 따라, 화합물 4a-f, s, t 및 5a-t 로 나타내는 트리아졸로피리미딘 화합물을 합성하였다.

합성예 1 :

4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 2 의 합성 EtOH (8 ㎖) 에 4-티오티민 화합물 1 (1 g, 7.0 m㏖) 과 하이드라진 수화물 (2 g, 40 m㏖) 을 첨가하고, 10 분간 가열 환류하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 이것을 물에서 재결정하여 무색의 침상 결정 (0.80 g, 81 ％, mp > 300 ℃) 을 얻었다.

[화학식 15]

합성예 2 :

4-알킬리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 및 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3a-r 의 일반 합성

MeOH (25 ㎖) 에 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 2 (4 m㏖) 와 각종 알데히드류 (4.8 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분 ∼ 2 시간 교반하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하고, 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 3a-r 을 얻었다 (표 1 ∼ 4).

합성예 3 :

3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 4a-f, s, t 의 일반 합성

(경로 i) : TFA (3 ㎖) 에 4-알킬리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 또는 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3a-f (0.60 m㏖) 와 70 ％ 질산 (0.06 ㎖, 0.66 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온 (20 ℃) 또는 40 ℃ 에서 30 분 ∼ 3 시간 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 디에틸에테르로 처리하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 0.5 ％aq.KHCO₃ 중 세정하여 대응하는 무색 분말상의 목적으로 하는 화합물 4a-c, f, s, t 를 얻었다 (표 5 및 6).

(경로 ii) : TFA (3 ㎖) 에 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3b, d, e (0.60 m㏖) 와 사아세트산납 (0.72 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온 (20 ℃) 에서 30 분 ∼ 1 시간 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 AcOEt 로 처리하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 0.5 ％ 탄산수소칼륨 수용액으로 세정하여 무색 분말상의 목적으로 하는 화합물 4b, d, e 를 얻었다 (표 5 및 6).

합성예 4 :

2-치환기 8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 5a-t 의 합성

(경로 iii) : DMF (10 ㎖) 에 4-알킬리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 또는 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 화합물 3a-r (1 m㏖) 과 70 ％ 질산 (0.1 ㎖, 1.1 m㏖) 을 첨가하고, 각각 100 ℃ 또는 가열 환류하에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 AcOEt 로 처리하여, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 5a-r 을 얻었다 (표 7 ∼ 10).

(경로 iv) : EtOH (20 ㎖) 또는 DMSO (10 ㎖) 에 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 4s, t (0.60 m㏖) 를 첨가하고, 각각 실온 (20 ℃) ∼ 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 AcOEt 로 처리하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 전위 화합물 5s, t 를 얻었다 (표 8 및 10).

[예 2. 2-치환 5-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물 (6b, f, j, l, m) (일반식 III) 의 합성예]

전술한 도식 2 에 기재된 반응식에 따라, 화합물 6b, f, j, l, m 으로 나타내는 트리아졸로피리미딘 화합물을 합성하였다.

합성예 5 :

2-치환 5-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물 6b, f, j, l, m 의 일반 합성

POCl₃ (10 ㎖) 에 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 5b, f, j, l, m (1.3 m㏖) 과 트리에틸아민 (4 ㎖) 을 첨가하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 후, 빙랭하에서 조금씩 물을 첨가하여 미반응의 POCl₃ 을 분해하였다. 그리고, CH₂Cl₂ 로 추출하고, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 석출된 결정에 소량의 EtOH 를 첨가하고 결정을 여과 채취하면, 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 목적으로 하는 화합물 6b, f, j, l, m 을 얻었다 (표 11 및 12).

[예 3. 2-치환 8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 9a-g (일반식 IV) 의 합성예]

전술한 도식 3 에 기재된 반응식에 따라, 화합물 9a-g 로 나타내는 트리아졸로피리미딘 화합물을 합성하였다.

합성예 6 :

4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-플루오로피리미딘-2(1H)-온 화합물 8d-g 의 일반 합성

MeOH (12 ㎖) 에 5-플루오로-4-하이드라지노피리미딘-2(1H)-온 화합물 7 (0.30 g, 2.08 m㏖) 과 적당한 아릴알데히드 (2.70 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 씻었다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 목적으로 하는 화합물 8d-g 를 얻었다 (표 13 및 14).

합성예 7 :

8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 9a 및 그 2 위치 알킬 치환 유도체인 화합물 9b, c 의 일반 합성

DMF (10 ㎖) 에 5-플루오로-4-하이드라지노피리미딘-2(1H)-온 화합물 7 (0.20 g, 1.39 m㏖) 과 적당한 트리에틸오르토에스테르 (1.81 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, AcOEt 로 처리하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 목적으로 하는 화합물 9a-c 를 얻었다 (표 15 및 16).

합성예 8 :

2-아릴-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물 9d-g 의 일반 합성

DMF (6 ㎖) 에 4-아릴메틸리덴하이드라지노-5-플루오로피리미딘-2(1H)-온 화합물 8d-g (0.80 m㏖) 와 70 ％ 질산 (0.1 ㎖, 1.10 m㏖) 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, AcOEt 로 처리하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 무색의 분말상 또는 침상 결정의 목적으로 하는 화합물 9d-g 를 얻었다 (표 15 및 16).

[예 4. 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13a, b (일반식 V) 및 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 14a-c (일반식 VI) 의 합성예]

전술한 도식 4 에 기재된 반응식에 따라, 화합물 13a, b 및 14a-c 로 나타내는 트리아졸로피리미딘 화합물을 합성하였다.

합성예 9 :

4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 11 의 합성

EtOH (16 ㎖) 에 5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디티온 10 (2.0 g, 12.64 m㏖)과 하이드라진 수화물 (1.6 g, 31.96 m㏖) 을 첨가하고, 10 분간 가열 환류하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 이것을 물에서 재결정하여 무색의 분말 결정 (1.5 g, 76 ％, mp > 257 ℃) 을 얻었다.

[화학식 16]

합성예 10 :

4-에틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 및 4-벤질리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 12b, c 의 일반 합성

MeOH (15 ㎖) 에, 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 11 (0.57 g, 3 m㏖) 과 각종 알데히드 (3.6 m㏖) 를 첨가하고, 각각 실온에서 1 ∼ 12 시간 교반하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 12b, c 를 얻었다 (표 17 및 18).

합성예 11 :

8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13a 의 합성

TFA (6 ㎖) 에 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 11 (0.156 g, 1 m㏖) 과 오르토포름산트리에틸 (5 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 처리하여, 석출된 결정을 여과 채취하고, 1 ％ aq.KHCO₃ 으로 세정하며, 에탄올에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 13a 를 얻었다 (표 17 및 18).

합성예 12 :

3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 13b 의 합성

TFA (3 ㎖) 에 4-에틸리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 화합물 12b (0.11 g, 0.6 m㏖) 와 사아세트산납 (0.27 g, 0.60 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 세정한 후 EtOH 로 처리하여, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 0.5 ％ aq.KHCO₃ 으로 세정하고, 에탄올에서 재결정하여 무색의 대응하는 분말 결정의 화합물 13b 를 얻었다 (표 17 및 18).

합성예 13 :

8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물 14a 및 그 2 위치 치환 유도체인 화합물 14b, c 의 일반 합성

DMF (15 ㎖) 에 4-하이드라지노-5-메틸피리미딘-2(1H)-티온 11 (0.31 g, 2 m㏖) 과 각종 트리에틸오르토에스테르 (2.4 m㏖) 를 첨가하고, 각각 30 분 ∼ 2 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, EtOH 로 처리하여, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 14a-c 를 얻었다 (표 17 및 18).

[예 5. 3-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물 (19a-c) (일반식 VII) 및 2-치환 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물 (20a-c) (일반식 VIII) 의 합성예]

전술한 도식 5 에 기재된 반응식에 따라, 화합물 13a, b 및 14a-c 로 나타내는 트리아졸로피리미딘 화합물을 합성하였다.

합성예 14 :

2-클로로-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 16 의 합성

EtOH (4 ㎖) 와 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 15 (1.0 g, 6.13 m㏖) 의 혼합물에 빙랭하 하이드라진 수화물 (1 ㎖, 20.6 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하고, EtOH 에서 재결정하여 무색의 침상 결정 (0.70 g, 72 ％, mp > 340 ℃) 을 얻었다.

[화학식 17]

합성예 15 :

2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 17 의 합성

28 ％ aq.NH₃ (50 ㎖) 에 2-클로로-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 16 (1.0 g, 6.92 m㏖) 을 첨가하고, 봉관 중 아르곤 분위기하 140 ℃ 에서 84 시간 가열하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 소량의 EtOH 로 처리하면 고체가 석출되었다. 이것을 여과 채취하고 물에 녹여 이온 교환 수지 (Dowex SAR, 20 - 50 mesh, Cl form, 10 g) 로 처리하였다. 얻어진 고체를 EtOH 에서 재결정하여 무색의 침상 결정 (0.30 g, 31 ％, mp239 - 240 ℃) 을 얻었다.

[화학식 18]

합성예 16 :

2-아미노-4-벤질리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 18c 의 합성

MeOH (10 ㎖) 에 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 17 (0.28 g, 2 m㏖) 과 벤즈알데히드 (0.26 g, 2.4 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 후, 석출된 결정을 여과 채취하고 이것을 EtOH 에서 재결정하여 무색 분말 결정의 대응하는 목적으로 하는 화합물 18c (0.36 g, 79 ％, mp204 ℃) 를 얻었다.

[화학식 19]

합성예 17 :

8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물 19a 및 그 3 위치 치환 유도체인 화합물 19b, c 의 일반 합성

(경로 i) : 에틸셀로솔브 (10 ㎖) 에 대응하는 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 17 (0.28 g, 2 m㏖) 과 대응하는 각종 트리에틸오르토에스테르 (4 m㏖) 를 첨가하고, 각각 100 ∼ 120 ℃ 에서 30 분 ∼ 2.5 시간 가열 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, AcOEt 로 처리하면 결정이 석출되었다. 이것을 여과 채취하고, EtOH 중 활성탄 처리 및 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 19a-c 를 얻었다 (표 19 및 20).

(경로 ii) TFA (4 ㎖) 에 2-아미노-4-벤질리덴하이드라지노-5-메틸피리미딘 화합물 18c (0.228 g, 1 m㏖) 와 사아세트산납 (1 m㏖) 을 첨가하고, 각각 실온에서 15 ∼ 30 분간 교반하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 남은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 70 - 230 mesh) 로 정제하고, AcOEt 용출 분획으로 얻은 고체를 AcOEt 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 19c 를 얻었다 (표 19 및 20).

합성예 18 :

8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물 20a 및 그 2 위치 치환 유도체인 화합물 20b, c 의 일반 합성

(경로 iii) : 에틸셀로솔브 (20 ㎖) 에 2-아미노-4-하이드라지노-5-메틸피리미딘 17 (0.28 g, 2 m㏖) 과 각종 트리에틸오르토에스테르류 (3 m㏖) 를 첨가하고, 각각 0.5 ∼ 32 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, AcOEt 로 처리하면 결정이 석출되었다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 20a-c 를 얻었다. 단 화합물 20c 에 대해서는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 70 - 230 mesh) 로 분리 정제하고, 각각 AcOEt/n-hexane (n-헥산) = 4/1 획분, 2/3 획분, 1/3 획분으로 얻은 고체를 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물을 얻었다 (표 19 및 20).

(경로 iv) 에틸셀로솔브 (10 ㎖) 에 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물 19a-c (2 m㏖) 를 첨가하고, 12 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, AcOEt 로 처리하면 결정이 석출되었다. 이것을 EtOH 에서 재결정하여 대응하는 목적으로 하는 화합물 20a-c 를 얻었다 (표 19 및 20).

[예 6. 화합물의 물리 데이터 및 NMR 데이터]

예 1 ∼ 5 에서 합성한 화합물의 물리 데이터 및 NMR 데이터를 이하 표 1 ∼ 20 에 나타낸다.

[예 7. 화합물의 평가]

시험예 :

합성한 트리아졸로피리미딘 화합물에 관해, 항종양 작용의 지표가 되는 세포 증식 저해 활성을 검토하였다. 시험은 MTT 법 (T. Mosmann, J. Immunol. Methods, 65, 55 (1983) ; M. B. Hansen, S. E. Nielsen and K. Berg, J. Immunol. Methods, 119, 203 (1989), 이들 문헌의 전체 기재는 여기에 개시로서 원용된다.) 으로 실시하고, 시험한 암 세포는 CCRF-HSB-2 세포 (인간 급성 림프 아구성 백혈병) 및 KB 세포 (인간 비강경암) 이다. 대조약으로서, 급성 백혈병이나 소화기암 등에 사용되는 대사 길항형의 항암제인 시타라빈 (Ara-C, cytarabine : 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-온) 및 5-플루오로우라실 (5-FU, 5-플루오로우라실) 을 사용하였다.

시험관 내 (In Vitro) 항종양 효과 검정법

(재료)

인간 급성 림프 아구성 백혈병 세포 (T-세포) CCRF-HSB-2 및 인간 비인강암 유래 KB 세포의 배양은 10 ％ 우태아 혈청 첨가 RPMI1640 배지에서 실시하였다.

시험 약제는 10 ㎎/㎖ 가 되도록 디메틸술폭사이드에 용해시키고, 4 ℃ 에서 보존하였다. 이것을 MEM-한크스 배지에서 희석시키고, 시험에 사용하였다.

(방법)

1. 96 구멍 플레이트에 약제 용액 혹은 MEM-한크스 배지 50 ㎕ 를 미리 넣어 두었다.

2. 대수 증식기의 세포를 하베스트하고, 세포 밀도가 1 × 10⁵ cells/㎖ (5,000 cells/50 ㎕/웰), 혈청 농도가 20 ％ 가 되도록 세포 현탁액을 조제하고, 50 ㎕ 를 각 웰에 파종한다. 37 ℃, 3 일간, 탄산 가스 인큐베이터 중에서 배양하였다.

3. 배양 종료 후, 각 웰에 10 ㎕ 의 MTT 용액^* (5 ㎎/㎖ in PBS-) 을 첨가하고, 추가로 37 ℃, 4 시간, 탄산 가스 인큐베이터 중에서 배양하였다.

4. 배양 종료 후, 각 웰에 100 ㎕ 의 0.02 N HCl/50 ％ N,N-디메틸포름아미드/20 ％ SDS 를 첨가하고, 교반하여 생성한 포르마잔을 용해시키고, 마이크로 플레이트 리더 (토소 MPR4Ai) 에 의해, 570 ㎚ (시험 파장), 690 ㎚ (참조 파장) 에 있어서의 흡광도를 측정하고, 다음 식에 의해 증식 저지율을 구하였다.

저지율 (％) = (1 - Tx/Cx) × 100

Tx : 샘플 함유 웰의 흡광도

Cx : 샘플 비함유 (대조) 웰의 흡광도

5.50 ％ 저지율을 나타내는 샘플 농도 (IC50) 를 프로빗법에 의해 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 산출하였다.

*MTT 용액 : MTT (Sigma M-2128) 1 g 을 200 ㎖ 의 PBS- 에 차광하에서 용해시키고, 0.45 ㎛ 의 필터로 여과 후, 4 ℃ 에서 보존하였다. 보존 중에 불용물이 석출되어 오면 다시 여과를 실시하였다.

[평가]

산출한 IC₅₀ 의 결과를 표 21 에 나타낸다.

대조약으로서 사용한 시타라빈 (AraC) 은, 매우 독성이 강하여, 많은 부작용이 알려져 있는 항암제이며, 주로 다른 항종양제와 병용하는 경우에 한하여 사용되고 있다. 한편, 5-FU 는 부작용을 갖지만 각종 암 치료약으로서 범용되고 있다. 측정한 시타라빈 (AraC) 의 CCRF-HSB-2 세포 또는 KB 세포에 대한 IC₅₀ 은 각각 0.021 μM 과 0.12 μM 이고, 5-FU 의 CCRF-HSB-2 세포 또는 KB 세포에 대한 IC₅₀ 은 각각 2.74 μM 과 2.24 μM 이었다. 따라서, 종양 세포 증식 저해 활성을 갖는 화합물 중에서도, 세포 증식 저해 활성이 5-FU 보다 높고, 시타라빈 정도에는 이르지 않는 활성을 갖는 화합물이, 높은 항종양 작용을 갖고, 또한 높은 범용성을 갖는 항종양제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.

표 21 에 기재된 바와 같이, CCRF-HSB-2 세포에 대해, 화합물 3a, 4a, 5b-c, 5f-l, 5o-r, 6b, f, j, l, m, 9c-g, 14c 및 20c 는, IC₅₀ 이 100 μM 이하인 값에서 세포 증식 저해 활성을 가지고 있었다. 특히 화합물 6b, f, j, 및 m 은, 5-FU 보다 강한 세포 증식 저해 활성을 가지고 있었다.

또, KB 세포에 대해, 화합물 3a, 4a, 5b-c, 5f-m, 5o-q, 6b, f, j, l, m, 9c-g, 14c 및 20c 는, IC₅₀ 이 100 μM 이하인 값에서 세포 증식 저해 활성을 가지고 있었다. 특히, 화합물 5f 및 6f 는, 5-FU 보다 강한 세포 증식 저해 활성을 가지고 있었다.

또한, 화합물 3b, 4b, 5a, 5d, 5e, 5n 은 어느 세포에 대해서도 세포 증식 저해 활성은 갖지만, IC₅₀ 은 100 μM 보다 큰 값을 나타냈다.

따라서, 화합물 3a, 4a, 5b-c, 5f-m, 5o-r, 6b, f, j, l, m, 9c-g, 14c 및 20c, 그리고 그 화합물을 포함하는 조성물은 세포 증식 저해 활성을 갖고, 항종양제로서 유용하다. 특히 화합물 6b, f, j, 및 m 그리고 그 화합물을 포함하는 조성물은, 높은 항종양 작용을 갖고, 또한 높은 범용성을 갖는 항종양제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.

산업상 이용가능성

본 발명의 트리아졸로피리미딘 화합물은, 시판되는 항암제 5-FU 와 동일 또는 그 이상의 항종양 활성을 갖고, 본 발명의 트리아졸로피리미딘 화합물을 함유하는 조성물은, 각종 악성 종양의 치료를 위한 항종양제로서 유용하다.

Claims

다음의 일반식 (I)

(식 중, R 은 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물.
다음의 일반식 (II)

(식 중, R 은 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물.
다음의 일반식 (III)

(식 중, R 은 아릴기를 나타낸다.) 으로 나타내는 5-클로로-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물.
다음의 일반식 (IV)

(식 중, R 은 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온 화합물.
다음의 일반식 (V)

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물.
다음의 일반식 (VI)

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 으로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-티온 화합물.
다음의 일반식 (VII)

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-아민 화합물.
다음의 일반식 (VIII)

(식 중, R 은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타낸다.) 로 나타내는 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 의약용 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 항종양 조성물.
의약용 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물의 사용.
제 1 항 내지 제 8 항에 기재된 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법.
알데히드하이드라존 화합물과 산화제를 반응시켜, 트리아졸로피리미딘 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법.
[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 화합물을 용매 중에서 가열하여, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 제 2 항 또는 제 8 항에 기재된 화합물의 제조 방법.
트리아졸로피리미딘 화합물의 5 위치가 옥소인 화합물을 옥시염화인 중에서 가열 환류하여, 트리아졸로피리미딘 화합물의 5 위치가 클로르기인 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 제 3 항에 기재된 화합물의 제조 방법.
하이드라지노 화합물과 오르토에스테르를 반응시켜, 트리아졸로피리미딘 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법.