NO126799B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126799B NO126799B NO04310/70A NO431070A NO126799B NO 126799 B NO126799 B NO 126799B NO 04310/70 A NO04310/70 A NO 04310/70A NO 431070 A NO431070 A NO 431070A NO 126799 B NO126799 B NO 126799B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- benzodiazepine
- chloro
- phenyl
- volume
- Prior art date
Links
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 2-(substituted amidino)-1,4-benzodiazepine Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- TVPIWCSCVOUSLA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 TVPIWCSCVOUSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXZVEKHZPHJTH-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical class N1C(N)=CN=CC2=CC=CC=C21 SFXZVEKHZPHJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEBLHYEGFAQCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)methylideneamino]-2-phenylacetonitrile Chemical compound NC1=C(C=NC(C#N)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 FWEBLHYEGFAQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKNTBXBZONMAY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(4-methoxyphenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NCC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C12 FZKNTBXBZONMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical class BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical class [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan.
Oppfinnere: Hirojuki Tawada., 13-6, Higashikujo-matsudacho,
Minami-ku, Kyoto, Kanji Meguro, 2-5, Takagihigashimachi, Nishinomiya, Hyogo og Yutaka Kuwada, 4-3, Maedacho, Ashiya, Hyogo, alle: Japan.
Fullmektig: Bryns Patentkontor A/S
Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk aktive benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepinderivater med den -generelle formel::
hvor R er lavere alkyl, R' er hydrogen'eller lavere alkyl, R1er halo-gen eller nitrojR^er hydrogen eller lavere alkoksy, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være knyttet til et oksygenatom eller ikke.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye benzodiazepinderivater ved at et 2-(substituert amidin)-l,4-benzodiazepinderivat med den generelle formel:
hvor R, R', og R2har den ovenfor angitte betydning, og hvor nitrogenatomet i 4-stillingen kan være knyttet til et oksygenatom eller ikke, ringsluttes, hvoretter, om ønsket, når nitrogenatomet i 5-stillingen i det resulterende produkt er knyttet til et oksygenatom, behandles produktet med et deoksygeneringsmiddel. s-triazol-(l,5-a)(1,4)-benzodiazepinderivatene (I) kan fremstilles etter nedenstående prosess:
hvor R, R', R^og R ? har den ovenfor angitte betydning, R^betegner lavalkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl) og nitrogenatomet i 4-stilling
i formel (II), (IV) og (V) og i 5-stilling i formel (I) er knyttet til eller ikke knyttet et. oksygenatom.
Trinn 1
Et 2-amino-l,H-benzodiazepinderivat med generell formel (II) omsettes med en ortoester med generell formel-(III) for fremstilling av 1,4-benzodiazepin med formel (IV). Generelt går reaksjonen glatt ved oppvarming ved egnet temperatur mellom ca. 80° og 2.00°C. En ortoester med formel (III) brukes generelt i en passende mengde på mer enn 1 mol, fortrinnsvis 2-10 mol i forhold til 1 mol utgangsstoff med formel (II). Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av et egnet oppløs-ningsmiddel med høyt nok kokepunkt til at reaksjonen forløper, og ureaktivt i forhold til forbindelsene (II) og (III). Som oppløsnings-midler brukes fortrinnsvis hydrokarboner som toluen og xylen. Når ortoesteren foreligger i form av væske, kan reaksjonen foregå i esteren selv. Reaksjonen kan med fordel gjennomføres i nærvær av en syre-katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre). Syrekatalysa-toren kan tilsettes i form av et syreaddisjonssalt av forbindelse (II). Trinn 2
"Det således fremstilte 1,4-benzodiazepinderivat med en imid-estergruppe i 2-stilling (IV) omsettes med ammoniakk.
Reaksjonen foretas vanligvis med oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Om ønsket kan reaksjonen gjennomføres ved oppvarming eller avkjøling. Som oppløsningsmiddel kan man med fordel bruke alkoholer (f.eks. metanol, etanol).
Ovenstående fremgangsmåte gir 2-(substituert amidino)-l,4-benzodiazepinderivater med formel (V), som kan isoleres med ønsket renhet ved kjente teknikker, f.eks. destillasjon og omkrystallisering, etc.
Trinn 3
Fremstilt forbindelse med formel (V) gjennomgår en ringslut-nings re aks j on.
Denne ringslutningsreaksjon gjennomføres ved å behandle forbindelsen (V) med et egnet oksydasjonsmiddel. Oksydasjonsmidlet kan f.eks. være blytetraacetat, et salt av hypohalogensyre (f.eks. natrium-eller kalium-hypokloritter eller -hypobromitter). Mengden oksydasjonsmiddel som anvendes ligger vanligvis mellom 1 og 2 molekvivalenter i forhold til 1 mol forbindelse med generell formel (V). Ringslutningsreaksjonen kan vanligvis gjennomføres med opp- løsningsmiddel. Oppløsningsmidlet velges avhengig av typen oksydasjonsmiddel og forbindelse (V).
Når man f.eks. bruker et salt av hypohalogensyre, anvendes fortrinnsvis alkoholer (som metanol og etanol). Når man benytter blytetraacetat, kan oppløsningsmidlet være eddiksyre, hydrokarboner (f. eks. benzen, toluen) og en blanding av disse. Generelt går ringslutningsreaksjonen fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0° og 30°C, men om nødvendig kan reaksjonen gjennomføres ved temperaturer utenfor dette område.
De fremstilte s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepinderivater med formel (I) kan isoleres i ønsket renhet på forøvrig kjent måte (f.eks. omkrystallisasjon). Forbindelsen (I) har basiske nitrogen-atomer og k*an derfor opparbeides i form av et egnet syresalt (f. eks. hydroklorid, sulfat). Ovenstående seriereaksjoner kan gjennomføres trinnvis eller i en operasjon.
Når nitrogenatomet i 5-stillingen i forbindelsen (I) er knyttet til et oksygenatom, kan oksygenatomet om ønsket fjernes ved reduk-sjon med et egnet reduksjonsmiddel som fosfortrihalogenid (f.eks. fosfortriklorid), eller ved katalytisk hydrogenering:
Forbindelsen (V) kan ha en tautomer form med formel:
hvor R, R', R.^ og R2har den ovenfor angitte betydning, og nitrogenatomet i 4-stilling er knyttet til eller ikke knyttet til et oksygenatom. Disse tautomere omfattes også av oppfinnelsen.
I denne forbindelse kan utgangsstoffet 2-amino-l,4-benzodiaze-pinderivatet (II) fremstilles ifølge Sternbach et al. (Journal of Organic Chemistry, 26, lill (1961)), eller ved å omsette 2-aminobenzo-fenon med et alkylamin, og omsette den fremstilte Schiffske base med aminoacetonitril og deretter ringslutte det fremstilte 2-amino-a-fenyl-benzyliden-aminoacetonitril med en syre eller alkali.
Forbindelsene (I), (IV) og (V) fremstilt i henhold til oppfinnelsen og syresalter av disse er nye forbindelser og har farmako- logiske virkninger på sentralnervesystemet, således muskelavslappende, krampehemmende, beroligende og hypnotiske virkninger, og kan brukes som medikamenter av typen muskelavslappende midler, anticonvulsiva, beroligende midler og sovemidler.
Forbindelsene (I), (IV) og (V) og syresalter av disse inntas oralt eller parenteralt som sådan, eller om nødvendig blandet med farmasøytisk brukbare bæremidler, i farmasøytisk passende former som pulver, tabletter, pellets og injeksjonsoppløsninger. Den administrer-bare mengde avhenger av type forbindelse, sykdomstilfelle og lignende, og ligger vanligvis på mellom 1 og 30 mg per dag for voksne, gitt oralt.
Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved nedenstående eksempler hvor mengdedeler er på vektbasis hvis intet annet er angitt, og forholdet mellom vektdeler og volumdeler tilsvarer forholdet mellom gram og milliliter.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av mellomprodukter som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:
Eksempel A
En blanding av 2.9 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzo-diazépin-dihydroklorid og 13.7 deler etylortoacetat røres kraftig ved 150°C, hvorved krystallene oppløses på 5 minutter. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk. Etter nøytralisering med vandig natriumbikarbonatoppløsning ekstraheres blandingen med kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk, og residuet opp-løses i 50 volumdeler 10. $-ig ammoniakkalsk metanol. Oppløsningen hensettes ved romtemperatur i ca., 1- time, hvoretter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet behandles med etylacetat-isopropyleter, hvoretter 2-acetoamidin-7-k;lor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin faller ut som krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat gir fargeløse nåler som smelter ved 17.4° - 174. 5°C Elementæranalyse for C-^H-^CIN^ :
Beregnet: C 64.70, H 4.87, N 18.03
Funnet: C 65.68, H 4.80., N 18.21.
Eksempel B
En blanding av 3.43 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid<p>g 17.6 deler etylortopropionat oppvarmes ved 150°C i 10 minutter og helles ut i kloroform. Blandingen vaskes med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, og tørkes over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk og residuet oppløses i 100 volumdeler 10 %- ig ammoniakalsk metanol. Oppløsningen hensettes ved romtemperatur i ca. 1 time, hvoretter metanolen avdestilleres. Man gnir forbindelsen ut med isopropyleter og får 7-klor-5-fenyl-2-propionamidin-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra isopropylet gir fargeløse krystaller med smeltepunkt 146° - l47°C.
Elementæranalyse for C^g<H->^<C>lN^:
Beregnet: C 66.56," H 5.28, N 17-25
Funnet: C 66.73, H 5.24, N 17.62.
Eksempel C
En blanding av 2.8 deler 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 16 deler etylortoacetat oppvarmes ved 150° - 160°C i ca. 15 minutter og konsentreres under nedsatt trykk. Til residuet settes 100 volumdeler 15 %- ig ammoniakalsk etanol under isavkjøling og røring. Etter ca. 20 minutter inndampes blandingen under nedsatt trykk til ca. halve volumet ved en temperatur under 45°C. Krystallene frafiltreres og man får 2-acetoamidino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin. Omkrystallisering fra etylacetat gir lysegule nåler som smelter ved 179°-180°C.
Elementæranalyse for C^ E^ N^ O^'-
Beregnet: C 63-54, H 4.70, N 21.80
Funnet: C 63-59, H 4.45, N 21.89-
Eksempel D
En blanding av 3-7 deler 2-amino-7-klor-5-(p-metoksyfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid og 16 deler etylortoacetat oppvarmes ved 150° - l60°C i ca. 5 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet inndampes under nedsatt trykk.'Residuet behandles med isopropyleter og man får 7-klor-2-(a-etoksyetyliden)-amino-5-(p-metoksyfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisasjon fra isopropyleter gir fargeløse flak som smelter ved 142° - 143°C.
Elementæranalyse for C^q^qCIN^ 0^ :
Beregnet: C 64.95, H 5.45, N 11.36
Funnet: C 64.81, H 5.46, N 11.39.
Eksempel E
Til en oppløsning av 3 deler 2-amino-7-klor-5-(p-metoksyfeny1)- 3H-1,4-benzodiazepin i 50 volumdeler xylen, settes 2.4 deler etylortoacetat og 1.1 del kalsiumklorid. Blandingen kokes under tilbakeløp i 1.5 timer. Etter kjøling fjernes kalsiumkloridet ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet behandles med isopropyleter og gir krystaller av 7^klor-2-(a-etoksyetyli-denamino)-5-(p-metoksyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin. Omkrystallisering fra isopropyleter gir fargeløse flak som smelter ved 142° - 143°C.
Dette produkt er identisk med produktet fra eksempel D. Eksempel F
3.7 deler 7-klor-2-(a-etoksyetyliden)-amino-5-(p-metoksyfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin fremstilt fra eksempel D eller E settes til 100 volumdeler 15#-ig ammoniakalsk etanol. Etter 40 minutters røring og avdestillering av oppløsningsmidlet behandles residuet med eter og man får 2-acetoamidino-7-klor-5-(p-metoksyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra aceton gir fargeløse flak som smelter ved 136° - 138°C.
Eksempel G
En blanding av 2.86 deler 2-amino-7-klor-5-feny1-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd og 16 deler etylortoacetat oppvarmes ved ca. 150° - 160°C i ca. 7 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet inndampes under nedsatt trykk. Resten oppløses i 100 volumdeler 15 %- xg ammoniakalsk etanol under isavkjøling, og oppløsningen hensettes ca. 15 minutter. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres etanolen under nedsatt trykk. Residuet behandles med etylacetat, og man får krystaller av 2-aceto-amidin-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd. Omkrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse nåler med smeltepunkt 181° - 182°C. Elementæranalyse for C-^H^CIN^O:
Beregnet: C 62.48, H 4.63, N 17-15
Funnet: C 62.48, H 4.58, N 17-48.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 2 deler 2-acetoamidino-7-klor-5~feny1-3H-1,4-benzodiazepin fremstilt fra eksempel A, i 100 volumdeler benzen, settes 1.2 volumdeler iseddik, fulgt av gradvis tilsetning av 2.9 deler blytetraacetat. Blandingen tilsettes vann etter ca. 20 minutter. Benzensjiktet oppsamles. Vannsjiktet ekstraheres ytterligere med benzen. Begge benzensjikt slås sammen og vaskes med vandig natriumbikar-bonatoppløsning og vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Oppløs- ningsmidlet avdestilleres og residuet behandles med isopropyleter, hvorved man får 8-klor-2-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra isopropyleter eller etyleter gir fargeløse prismer som smelter ved I67<0>- 168°C. Elementæranalyse for C^H^CIN^:
Beregnet: C 66.13, H 4.24, N 18.15
Funnet: C 66.10, H 4.29, N 18.20.
Pikrat: Gule nåler (omkrystallisasjon fra metanol), smeltepunkt:.
208° - 209°C.
Eksempel 2.
Til en'oppløsning av 1.55 deler 2-acetoamidin-7-klor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin fra eksempel A i 50 volumdeler metanol, settes 10 volumdeler vandig natriumhypokloridoppløsning (konsentrasjon 1.75 mol), og blandingen røres, hvorved krystaller faller ut. Etter ca. 10 minutter tilsettes vann og fellingen oppfanges ved filtrering og tørkes til 8-klor-2-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra isopropyleter gir fargeløse prismer som smelter ved 167° - l68°C.
Dette produkt er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 3
Til en oppløsning av 1.08 deler 7-klor-5-feny1-2-propion-amidin-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som i eksempel B i 60 volumdeler benzen, tilsettes 1.5 deler blytetraacetat gradvis. Blandingen røres i ca. 10 minutter, hvoretter man tilsetter vann. Benzensjiktet behandles som beskrevet i eksempel 1, og man får 8-klor-2-etyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(l,4)-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra isopropyleter-n-heksan gir fargeløse prismer som smelter ved 110° - 112°C.
Elementæranalyse for C^<gH->^<C>iN^
Beregnet: C 66.97, H 4.68, N 17.36
Funnet: C 67.23, H 4.71, N 17.19
Eksempel 4
Til en oppløsning av 1.6 deler 7-klor-5-fenyl-2-propionamidin-3H-1,4-benzodiazepin fremstilt som i eksempel 3, i 40 volumdeler meta-, noi, settes 15 volumdeler vandig natriumhypoklorittoppløsning (1.75 mol konsentrasjon) dråpevis, fulgt av 40 volumdeler vann etter ca. 5 minutter. Blandingen ekstraheres med metylenklorid. Metylenklorid- sjiktet vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat, og opp-løsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk. Residuet oppløses i en liten mengde etanol, fulgt av tilsetning av 0.5 volumdeler kon-sentrert svovelsyre og eter, hvorved en oljeaktig forbindelse skilles ut. Etersjiktet fjernes ved dekantering. Oljeforbindelsen behandles med etanol. De resulterende krystaller frafiltreres, vaskes med eter og tørkes, og man får krystaller av 8-klor-2-etyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepinsulfat.
Dette sulfat nøytraliseres med mettet vandig natriumbikarbo-natoppløsning og ekstraheres med kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat, og man får således 8-klor-2-étyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin som krystaller i fri form. Omkrystallisering fra isopropyleter-n-heksan gir fargeløse prismer som smelter ved 110° - 112.5°C.
Dette produkt er identisk med produktet fra eksempel 3-Eksempel 5
Til en oppløsning av 1.6 deler 2-acetoamidin-7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin fremstilt i eksempel C, i 50 volumdeler metanol, settes dråpevis 10 volumdeler vandig natriumhypoklorittoppløsning (konsentrasjon 1.75 mol) under isavkjøling og røring. Etter ca. 15 minutters røring nøytraliseres blandingen med eddiksyre og inndampes til ca. tredjeparten av volumet ved nedsatt trykk, hvoretter man tilsetter vann og får 2-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat gir gule prismer som smelter ved 170° - 171.5°C.
Elementæranalyse for C]_y<H>]_3<N>6°2'
Beregnet: C 63-94, H 4.10, N 21.93
Funnet: C 64.09,. H 4.00, N 22.31-
Eksempel 6
Til en oppløsning av 3.4 deler 2-acetoamidin-7-klor-5-(p-metoksyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som i eksempel F i 10 volumdeler metanol, settes dråpevis 20 volumdeler vandig natriumhypo-klorittoppløsning (konsentrasjon 1.75 mol). Blandingen røres i ca.
10 minutter, hvoretter metanolen avdestilleres. Residuet blandes med
vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon og residuet behandles med isopropyleter og gir 8-klor-2-metyl-6-(p-metoksyfenyl)-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin som
krystaller. Omkrystallisasjon fra etyleter gir fargeløse nåler som smelter ved 148° - l49°C.
Elementæranalyse for C-^<g>H^ClN^O:
Beregnet: C 63.81, H 4.46, N 16.54
Funnet: C 63.81, H 4.30, N 16.88.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 3.27 deler 2-acetoamidin-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd fremstilt som i eksempel G i 100 volum-
deler metanol, settes dråpevis 20 volumdeler vandig natriumhypokloritt-oppløsning (konsentrasjon 1.75 mol). Etter ca. 15 minutter avdestil-
leres metanolen under nedsatt trykk, hvoretter man tilsetter vann. Blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med
vann og tørkes over vannfri natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet behandles med etyleter, og man får krystaller av 8-klor-2-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin-5N-oksyd. 0 Omkrystallisasjori fra aceton gir fargeløse prismer med smeltepunkt 220° - 221°C.
Elementæranalyse for C-^H-^CIN^O:
Beregnet: C 62.87, H 4.03, N 17.25
Funnet: C 63.09, H 3-91, N 17.43-
Eksempel 8
Til en oppløsning av 1.62 deler 8-klor-2-mety1-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin-5N-oksyd i 100 volumdeler kloroform settes 0.9 volumdeler fosfortriklorid. Etter koking under tilbakeløp i 3 timer nøytraliseres oppløsningen med mettet vandig bikarbonatopp-løsning. Kloroformsjiktet vaskes med vann og tørkes over vannfri nat-riumsulf at, hvoretter oppløsningsmidlet avdestilleres. Behandling av residuet med isopropyleter gir 8-klor-2-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra etyleter gir fargeløse prismer med smeltepunkt 167° - l69°C.
Dette produkt er identisk med produktet fra eksemplene 1 og 2.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive s-triazol-(1,5-a)(1,4)-benzodiazepinderivater med den generelle formel:hvor R er lavere alkyl, R' er hydrogen eller lavere alkyl, R1er halo-gen eller nitro, FL er hydrogen eller lavere a^Lkoksy, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være knyttet til et oksygenatom eller ikke,karakterisert vedat et 2-(substituert amidin)-l,4-benzodiazepinderivat med den generelle formel:hvor R, R<1>, R.^og R2har den ovenfor angitte betydning, og hvornitro-genatomet i 4-stillingen kan være knyttet til et oksygenatom eller ikke, ringsluttes, hvoretter, om ønsket, når nitrogenatomet i 5-stillingen i det resulterende produkt er knyttet til et oksygenatom, behandles produktet med et deoksygeneringsmiddel. Anførte publikasjoner: Ålment tilgjengelig norsk søknad nr. 4368/69
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP44091720A JPS4910957B1 (no) | 1969-11-15 | 1969-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126799B true NO126799B (no) | 1973-03-26 |
Family
ID=14034327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO04310/70A NO126799B (no) | 1969-11-15 | 1970-11-11 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3703525A (no) |
| JP (1) | JPS4910957B1 (no) |
| AT (3) | AT301559B (no) |
| BE (1) | BE758921A (no) |
| CH (2) | CH553797A (no) |
| DE (2) | DE2055889C2 (no) |
| DK (1) | DK140638B (no) |
| ES (2) | ES385570A1 (no) |
| FI (1) | FI51700C (no) |
| FR (1) | FR2073363B1 (no) |
| GB (2) | GB1336743A (no) |
| NL (1) | NL166687C (no) |
| NO (1) | NO126799B (no) |
| SE (1) | SE363332B (no) |
| YU (1) | YU35126B (no) |
| ZA (1) | ZA707593B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2159527A1 (de) * | 1970-12-11 | 1972-06-22 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten und nach diesen Verfahren herstellbare neue Diazepinderivate |
| CH562246A5 (no) * | 1971-04-08 | 1975-05-30 | Ciba Geigy Ag | |
| BE786530A (fr) * | 1971-07-23 | 1973-01-22 | Ciba Geigy | Procede de preparation de nouveaux derives de diazepine et composes obtenus |
| US4027029A (en) * | 1972-02-07 | 1977-05-31 | Ciba-Geigy Corporation | Diazepine derivatives |
| BE795020A (fr) * | 1972-02-07 | 1973-08-06 | Ciba Geigy | Procede de preparation de nouvelles diazepines |
| CH579083A5 (no) * | 1972-12-29 | 1976-08-31 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS5747914B2 (no) * | 1974-04-12 | 1982-10-13 | ||
| JPS5747915B2 (no) * | 1974-04-17 | 1982-10-13 | ||
| US4243589A (en) * | 1979-11-30 | 1981-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolobenzazepines and processes for their production |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI50981C (fi) * | 1968-11-05 | 1976-09-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Menetelmä unilääkkeinä ja rauhoittavina lääkkeinä vaikuttavien s-triat solo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
-
0
- BE BE758921D patent/BE758921A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-11-15 JP JP44091720A patent/JPS4910957B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-11-09 ZA ZA707593A patent/ZA707593B/xx unknown
- 1970-11-11 NO NO04310/70A patent/NO126799B/no unknown
- 1970-11-11 AT AT906071A patent/AT301559B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-11 AT AT1015470A patent/AT301554B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-11 AT AT906171A patent/AT301560B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-13 DE DE2055889A patent/DE2055889C2/de not_active Expired
- 1970-11-13 YU YU2787/70A patent/YU35126B/xx unknown
- 1970-11-13 DE DE2065714A patent/DE2065714C2/de not_active Expired
- 1970-11-13 NL NL7016706.A patent/NL166687C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-13 FI FI703058A patent/FI51700C/fi active
- 1970-11-13 SE SE15393/70A patent/SE363332B/xx unknown
- 1970-11-13 CH CH1685670A patent/CH553797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-13 DK DK576970AA patent/DK140638B/da unknown
- 1970-11-13 CH CH1199973A patent/CH544102A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-13 FR FR7040746A patent/FR2073363B1/fr not_active Expired
- 1970-11-14 ES ES385570A patent/ES385570A1/es not_active Expired
- 1970-11-16 GB GB5438370A patent/GB1336743A/en not_active Expired
- 1970-11-16 GB GB5438370A patent/GB1336744A/en not_active Expired
- 1970-11-16 US US90139A patent/US3703525A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-04-14 ES ES413732A patent/ES413732A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2065714C2 (de) | 1982-07-01 |
| GB1336744A (en) | 1973-11-07 |
| NL7016706A (no) | 1971-05-18 |
| SE363332B (no) | 1974-01-14 |
| JPS4910957B1 (no) | 1974-03-13 |
| YU278770A (en) | 1980-03-15 |
| US3703525A (en) | 1972-11-21 |
| AT301560B (de) | 1972-09-11 |
| DE2055889C2 (de) | 1982-04-01 |
| FR2073363B1 (no) | 1974-08-23 |
| DK140638B (da) | 1979-10-15 |
| ZA707593B (en) | 1971-07-28 |
| DK140638C (no) | 1980-03-10 |
| FR2073363A1 (no) | 1971-10-01 |
| ES413732A1 (es) | 1976-01-16 |
| FI51700B (no) | 1976-11-30 |
| AT301559B (de) | 1972-09-11 |
| BE758921A (fr) | 1971-04-16 |
| NL166687B (nl) | 1981-04-15 |
| AT301554B (de) | 1972-09-11 |
| YU35126B (en) | 1980-09-25 |
| GB1336743A (en) | 1973-11-07 |
| DE2055889A1 (de) | 1971-05-27 |
| CH544102A (de) | 1973-12-28 |
| FI51700C (fi) | 1977-03-10 |
| DE2065714A1 (de) | 1975-03-13 |
| ES385570A1 (es) | 1973-11-16 |
| CH553797A (de) | 1974-09-13 |
| NL166687C (nl) | 1981-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3398159A (en) | Aminophenyl heterocyclic ketones | |
| JPS61165386A (ja) | トリアゾロキナゾリン化合物、その製法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| NO126799B (no) | ||
| US3415821A (en) | 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| US3984398A (en) | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones | |
| NO126085B (no) | ||
| US3448116A (en) | Preparation of 1-hydroxyhydantoins and 1-hydroxythiohydantoins | |
| NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
| US3485841A (en) | Azirino(1,2-a) quinazoline 2-oxide and preparation thereof | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3182066A (en) | Aminophenyl-pyridyl ketones | |
| US3338886A (en) | 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US3847935A (en) | 5-substituted 1-(3h,1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-imidazolidinones | |
| US3144439A (en) | Process for production of benzo- | |
| US3719676A (en) | Antiinflammatory oxazolo triazine compounds | |
| US3182065A (en) | 2-acetamidobenzoyl-pyridines | |
| US3374225A (en) | Aminobenzodiazepine compounds and methods | |
| US4001408A (en) | Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those | |
| US3179656A (en) | Azepine x-oxidss | |
| US3721666A (en) | 1-(phenyl or pyridyl)-4-(alkyl or alkenyl)-3h-1,4-benzodiazepine-2,5-(1h,4h)-diones | |
| US3177201A (en) | Substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepines and hydrogenation products thereof |