EA016470B1 - Производные и аналоги n-этилхинолонов и n-этилазахинолонов - Google Patents

Производные и аналоги n-этилхинолонов и n-этилазахинолонов Download PDF

Info

Publication number
EA016470B1
EA016470B1 EA200970140A EA200970140A EA016470B1 EA 016470 B1 EA016470 B1 EA 016470B1 EA 200970140 A EA200970140 A EA 200970140A EA 200970140 A EA200970140 A EA 200970140A EA 016470 B1 EA016470 B1 EA 016470B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
methyloxy
methyl
ethyl
solution
Prior art date
Application number
EA200970140A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970140A1 (ru
Inventor
Ллуис Баллелл
Дэвид Баррос
Джеральд Брукс
Джулия Кастро Пичел
Стивен Дэббс
Роберт А. Дэйнс
Дэвид Томас Дэвис
Хосе Мария Фиандор Роман
Илариа Джордано
Алан Джозеф Хеннесси
Джеймс Б. Хоффман
Грэхем Элджин Джоунс
Тимоти Джеймс Майлз
Нейл Дэвид Пирсон
Израиль Пендрак
Модесто Х. Ремуиньян Бланко
Джейсон Энтони Росси
Лихуа Чжан (Лили)
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38566949&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016470(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200970140A1 publication Critical patent/EA200970140A1/ru
Publication of EA016470B1 publication Critical patent/EA016470B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Бициклические азотсодержащие соединения общей формулы (I) и их применение в качестве противобактериальных средств.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в качестве противобактериальных средств, включающему лечение туберкулеза.
МО 02/08224, МО 02/50061, МО 02/56882, МО 02/96907, МО 2003087098, МО 2003010138, МО 2003064421, МО 2003064431, МО 2004002992, МО 2004002490, МО 2004014361, МО 2004041210, МО 2004096982, МО 2002050036, МО 2004058144, МО 2004087145, МО 06002047, МО 06014580, МО 06010040, МО 06017326, МО 06012396, МО 06017468, МО 06020561, МО 01/25227, МО 02/40474, МО 02/07572, МО 2004035569, МО 2004089947, МО 04024712, МО 04024713, МО 04087647, МО 2005016916, МО 2005097781, МО 06010831, МО 04035569, МО 04089947, МО 06021448, МО 06032466, МО 06038172, МО 06046552, МО 06134378 и МО 06137485 раскрывают производные хинолина, нафтиридина, морфолина, циклогексана, пиперидина и пиперазина, обладающие противобактериальной актив ностью.
Данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо Ν-оксид
где Ζ1 обозначает Ν, а каждый из Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
Ζ2 обозначает Ν, а каждый из Ζ1, Ζ3 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
Ζ3 обозначает Ν, а каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
Ζ1 и Ζ3 обозначают Ν, а Ζ2 и Ζ4 независимо обозначают СК1с;
Ζ2 и Ζ3 обозначают Ν, а Ζ1 и Ζ4 независимо обозначают СК1с;
Ζ3 и Ζ4 обозначают Ν, а Ζ1 и Ζ2 независимо обозначают СК1с;
Ζ3 и Ζ4 вместе обозначают 8, а Ζ1 и Ζ2 независимо обозначают СК1с;
Ζ3 и Ζ4 вместе обозначают 8, Ζ1 обозначает СК1с, а Ζ2 обозначает Ν;
Ζ1 и Ζ2 обозначают Ν, а Ζ3 и Ζ4 независимо обозначают СК1с или каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
К1а, К1Ь и К1с независимо выбирают из водорода; галогена; циано; (С!-6)алкокси или К1а и К1с вместе образуют этилендиоксильную группу; А обозначает группу (1а) р3
0а) в которой К3 обозначает водород или гидрокси; или
А обозначает группу (ίί)
в которой К4 обозначает водород или гидрокси; К5 обозначает
где Υ3 обозначает СН2 или О и
К10 независимо выбирают из водорода, галогена, (С1-6)алкила и (С1-6)алкокси.
Данное изобретение также предлагает способ лечения бактериальных инфекций, в том числе туберкулеза, у млекопитающих, в особенности у человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или Ν-оксида.
- 1 016470
Данное изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или Ν-оксида в производстве лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций, в том числе туберкулеза, у млекопитающих.
Данное изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или Ν-оксид и фармацевтически приемлемый носитель.
В отдельном аспекте каждый К1а, К1Ь и К1с независимо обозначает водород, метокси, циано или галоген.
В некоторых воплощениях только одна группа из К1а, К1Ь или К1с отличается от водорода. В отдельном воплощении К1а обозначает метокси, циано или галоген, такой как фтор, хлор или бром, а К1Ь или К1с обозначают водород. В альтернативном воплощении К1Ь обозначает группу, отличную от водорода, например фтор.
В других воплощениях две группы К1а, К1Ь или К1с отличаются от водорода. Предпочтительно К.1'1 обозначает фтор, а К1Ь или К1с обозначает группу, отличную от водорода, например фтор, этил или метокси.
В следующих воплощениях Ζ1 обозначает К1с, а К1а и К1с вместе образуют этилендиоксильную группу.
Конкретные примеры К3 включают водород или гидрокси.
В следующем аспекте К3 находится в 3- или 4-положении, более предпочтительно в 3-положении. В более предпочтительном аспекте А обозначает (1а), а К3 находится в 3-положении, более предпочтительно в цис-положении по отношению к группе ΝΗ.
В отдельных воплощениях А обозначает группу (1а), а К3 обозначает водород или гидрокси. Более предпочтительно, если А обозначает 3-гидроксипиперидин-4-иламино, имеет место конфигурация (3К, 48).
В отдельном аспекте, если А обозначает (и), К4 обозначает Η или ОН. Если А обозначает 3гидроксипирролидин-4-илметил, в отдельном аспекте конфигурация представляет собой (38,48).
В некоторых воплощениях К5 обозначает
где обозначает точку присоединения;
Υ3 обозначает СН2 или О и
К10 независимо выбран из водорода, галогена, (С1-6)алкила и (С1-6)алкокси. Более предпочтительно К10 выбран из водорода, хлора, метила и метокси.
Конкретные группы К5 включают
2-замещенный 1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он;
2-замещенный 4-хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он;
2-замещенный 5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он;
2-замещенный 4-хлор-5,6-дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-7(1Н)-он;
2-замещенный 4-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(1Н)-он или
2-замещенный 4-метилокси-5,6-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-7(1Н)-он
где обозначает точку присоединения.
В данном описании термин алкил включает группы с линейными или разветвленными цепями, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил и гексил. Термин алкенил следует интерпретировать аналогичным образом.
Термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Соединения данного изобретения содержат гетероциклильную группу и могут существовать в виде двух или более таутомерных форм в зависимости от природы гетероциклильной группы; все указанные таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения данного изобретения можно получить путем кристаллизации или перекристаллизации из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях могут образовываться сольваты. В объем данного изобретения входят стехиометрические сольваты, в том чис
- 2 016470 ле гидраты, а также соединения, содержащие разные количества воды, которые могут образовываться в результате обработки, такой как лиофилизация.
Кроме того, следует понимать, что такие фразы, как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль либо Ν-оксид охватывают соединение формулы (I), Ν-оксид соединения формулы (I), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или их любое фармацевтически приемлемое сочетание. Так, в качестве неограничивающего примера, используемого в данном документе с целью иллюстрации, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может включать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I).
Поскольку соединения формулы (I) предназначаются для применения в фармацевтических композициях, очевидно, что в отдельных воплощениях они предоставляются в практически чистом виде и имеют чистоту, которая составляет, например, по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 85% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% (% приводятся в массовых соотношениях). Неочищенные препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; указанные менее чистые препараты соединений могут содержать по меньшей мере 1%, предпочтительно по меньшей мере 5% и более предпочтительно от 10 до 59% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или Ν-оксида.
Конкретные соединения данного изобретения включают соединения, упомянутые в примерах, а также их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, соли.
Фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли или соли четвертичного аммония, например соли соединений и минеральных кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная или фосфорная, или органических кислот, таких как уксусная, фумаровая, янтарная, малеиновая, лимонная, бензойная, птолуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или винная. Соединения формулы (I) также могут быть получены в виде Ν-оксидов. Данное изобретение охватывает все указанные производные.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров, например диастереомеров, а также смесей изомеров в любых соотношениях, например рацемических смесей. Данное изобретение включает все указанные формы, в особенности чистые изомерные формы. Разные изомерные формы можно разделить или отделить одну от другой с помощью традиционных методов или какой-либо конкретный изомер можно получить с помощью традиционных способов синтеза или с помощью стереоспецифического или ассиметричного синтеза. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут существовать в виде полиморфных форм, которые также входят с объем данного изобретения.
В следующем аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединений формулы (I), а также их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или Ν-оксидов, указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III)
где В20 обозначает ИВ5, или группу, способную превращаться в ИВ5, а В2' обозначает В2, или группу, способную превращаться в В2, где Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, А, В1а, В1Ь, В2, и и В5 имеют значения, указанные в формуле (I), и затем необязательно, или при необходимости, превращение В20 и В2 в ИВ5 и В2, взаимопревращение некоторых вариабельных групп и/или получение фармацевтически приемлемых соли, сольвата или Ν-оксида.
Взаимодействие представляет собой восстановительное алкилирование (описание способов его проведения можно найти, например, в 8тйй, М.В.; Магсй, 1.М. Абуапсеб Огдашс Сйет181гу, ХУбсу[п1сг5с1спсс 2001), его проводят с использованием подходящего восстанавливающего реагента, такого как цианоборгидрид натрия (в смеси метанол/хлороформ/уксусная кислота), триацетоксиборгидрид или (полистирилметил)триметиламмония цианоборгидрид. Если амин находится в виде соли хлористоводородной кислоты, предпочтительно забуферивать реакционную смесь избытком ацетата натрия. Для облегчения образования промежуточного имина также можно использовать молекулярные сита 3А. Соединение формулы (II) может быть получено в виде полуацеталя.
Один из В20 и В2 может представлять собой Ν-защитную группу, такую как т-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил или трифторацетил. Такую группу можно удалить несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области (примеры данных способов
- 3 016470 можно найти в РгоЮсйус Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йе515. Т.А. Стееие апб Р.С.М. АнА ^|1су-1п1сг5с1спсс. 1999), например путем традиционного кислого гидролиза (например. с использованием смесей трифторуксусная кислота/дихлорметан. хлористо-водородная кислота/дихлорметан/метанол) или в смеси карбонат калия/метанол, после чего свободный амин превращают в ΝΚ2υΚ5 с помощью традиционных способов. таких как образование амида или сульфонамида. с использованием ацильного производного К5СОА. в случае соединений. в которых υ обозначает СО. или в которых υ обозначает СН2. путем алкилирования алкилгалогенидом К5СН2-галогенид в присутствии основания. ацилирования/восстановления с использованием ацильного производного К5СОА. или путем восстановительного алкилирования альдегидом К5СНО в традиционных условиях (см.. например. 8тйй. М.В.; Матей. ЕМ. Абуаиееб Огдашс Сйет151ту. ^беу-1п1ег5С1епсе 2001). Подходящие условия включают применение цианоборгидрида (в смеси метанол/хлороформ/уксусная кислота). Если амин (III) находится в виде соли хлористоводородной кислоты. для забуферивания реакционной смеси можно использовать ацетат натрия. Альтернативным восстанавливающим средством является триацетоксиборгидрид натрия.
Альтернативно. соединение формулы (III) можно заменить на соединение Н-А-ОН. После стадии взаимодействия с соединением (II) гидроксильную группу можно окислить до циклического кетона с помощью подходящего окисляющего средства. такого как перииодинан Десса-Мартина (1.1.1 -трис(ацетилокси)-1.1-дигидро-1.2-бензиодоксол-3-(1Н)-он. Кетон подвергают взаимодействию с амином Н^К20)К2 путем традиционного восстановительного алкилирования.
Подходящие реагенты. содержащие нужную группу К5. включают известные соединения. или соединения. которые можно получить с помощью известных способов. см.. например. АО 02/08224. АО 02/50061. АО 02/56882. АО 02/96907. АО 2003087098. АО 2003010138. АО 2003064421. АО 2003064431. АО 2004002992. АО 2004002490. АО 2004014361. АО 2004041210. АО 2004096982. АО 2002050036. АО 2004058144. АО 2004087145. АО 2006014580. АО 2004/035569. АО 2004/089947. АО 2003082835. АО 2002026723. АО 06002047. АО 06010040. АО 06017326. АО 06012396. АО 06017468. АО 06020561. АО 06132739. АО 06134378. АО 06137485 и ЕР 0559285.
Соединение формулы (II) можно получить с помощью нижеследующей схемы 1:
Схема 1
Соединения формулы (IV) можно получить путем аллилирования соединений типа (V) в традиционных условиях (см.. например. 8ιηί11ι. М.В.; Магей. 1.М. Абуаиееб Отдаше Сйет151ту. АПеу-[Щег5С1епсе 2001). Превращение (IV) в (II) можно осуществить путем обработки озоном или тетраоксидом осмия и периодатом натрия в традиционных условиях (см.. например. 8тйй. М.В.; Магей. 1.М. Абуаиееб Отдаше Сйет151ту. А^1еу-Iηΐе^5с^еηсе 2001).
Соединение формулы (IV) также можно получить с помощью нижеследующей схемы 2:
Превращение соединения формулы (VII) в четвертичную соль (VI) можно осуществить путем обработки аллилиодидом в традиционных условиях (см.. например. 8тйй. М.В.; Магей. ЕМ. Абуаиееб Огдашс Сйет151ту. А^1еу-Iηΐе^5с^еηсе 2001). Затем можно получить соединение (IV) путем окисления соединения (VI) с использованием К3[Ее(СЩ6] (см.. например. Вах!ет. Р.КА.; Кйоигу. К.С.; Ьейи. ЕМ.; Вайт. С.; Ееизке. Ό. Сйет151ту- А Еигореаи 1оита1 (2000). 6(22). 4140).
Соединения формулы (V). в которых Ζ1 обозначает СН. можно получить с помощью нижеследующей схемы 3:
Бромсодержащее производное (IX) можно гидрировать с использованием Рб/С с получением соединения (VIII). После деметилирования с помощью НВг получают соединение (V).
В альтернативном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединений формулы
- 4 016470 (I), а также их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или Ν-оксидов, указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (ΙΙΑ) с соединением формулы (ΙΙΙΑ) или (ΙΙΙΒ):
Α—ΝΗΕ2
о.
,1а
(ПА) (ША) (ПШ) где Я2 обозначает Я2, или группу, способную превращаться в Я2, а Υ обозначает Н или уходящую группу, где Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Α, Я1а, Я1Ь, Я2, и и Я5 имеют значения, указанные в формуле (Ι), и затем необязательно, или при необходимости, превращение Я2 в Я2, взаимопревращение некоторых вариабельных групп и/или получение фармацевтически приемлемых соли, сольвата или Ν-оксида.
Взаимодействие представляет собой восстановительное алкилирование, алкилирование или ацилирование, как описано выше. Соединения формулы (ΙΙΑ) можно получить путем взаимодействия описанных выше соединений формул (ΙΙ) и (ΙΙΙ), где Я20 обозначает водород. Альтернативно соединения формулы (ΙΙΑ), где Ζ1 и Ζ3, оба, обозначают атомы азота, можно получить с помощью нижеследующей схемы 4:
(ΙΙΑ)
Схема 4
Превращение соединения формулы (ΧΙΙ) в (ΧΙ) осуществляют в традиционных условиях (см., например, διηίΐΐι. Μ.Β.; Матей, ГМ. Αάνаηссά Отдашс СйетЫту, ^11су-!п1сг8с1спсс 2001). Затем можно получить соединение (Χ) из соединения (ΧΙ) путем каталитического гидрирования в традиционных условиях (см., например, διηίΐΐι, Μ.Β.; Магсй, ГМ. Αάνаηссά Отдашс Сйст18йу, ХУПсу-йисгеаспсс 2001). Соединение (X) можно превратить в соединение (ΙΙΑ) путем селективного алкилирования этилбромацетатом, термической циклизации с последующим окислением диоксидом магния или кислородом в традиционных условиях (см., например, 8тйй, Μ.Β.; Магсй, ГМ. Αάνаηссά Отдашс Сйстщйу, ХУПсу-йисгеаспсс 2001).
Соединения формулы (ΙΙ), в которых Ζ1 и Ζ3 оба обозначают атомы азота, можно получить с помощью модифицированной схемы 4, в которой соединение формулы (ΧΙΙ) взаимодействует с диметилацеталем аминоацетальдегида. После каталитического гидрирования, селективного алкилирования этилбромацетатом и термической циклизации получают диметилацеталь формулы (ΙΙ), который можно превратить в альдегид (ΙΙ) путем обработки трифторуксусной кислотой.
Превращение Я1а' в Я1а и взаимопревращения Я1а, Я1Ь, Я1с, Я2, Α и Я5 осуществляют в традиционных условиях. Например, алкоксикарбонил Я1а путем гидролиза можно превратить в карбокси Я1а, который, в свою очередь, можно превратить в аминокарбонил и циано Я1а с помощью традиционных способов. Галоген Я1а можно вводить с помощью традиционных реакций галогенирования, например хлорсодержащую группу можно ввести в Я1Ь путем хлорирования хлорсукцинимидом в уксусной кислоте. Подходящие традиционные защитные группы, которые можно удалить с соединений, содержащих необязательно защищенную гидроксильную группу, не вызывая нарушений в остальной части молекулы, включают ацильные и алкилсилильные группы. Ν-защитные группы удаляют традиционными методами.
Например, метокси Я1а, Я1Ь или Я1с превращают в гидрокси Я1а, Я1Ь или Я1с путем обработки литием и дифенилфосфином (общий способ, описанный ксПпб с! а1., 1. Лтсг. Сйст. 8ос., 1973, 7829) или ΗΒτ. Алкилирование гидроксильной группы подходящим алкильным производным, несущим уходящую группу, такую как галогенид, дает замещенный алкокси Я1а, Я1Ь или Я1с. Галогенсодержащий Я1а превращают в другой Я1а традиционными способами, например в гидрокси алкилтиол (через тиол) и амино его превращают посредством реакций сочетания, катализируемых металлами, например, с использованием меди, как описано в 8уп1сй (2003), 15, 2428-2439 апб Лпдс\νап<Йс Сйстю, !п1сгпа(1опа1 Εάίΐίοη, 2003, 42(44), 5400-5449.
- 5 016470
Соединения формул ΗΆ-Ν(Β20)Κ.2', (V), (VII) и (IX) представляют собой известные соединения, или соединения, которые можно получить с помощью известных способов, например хиназолинон и хиназолины можно получить стандартными способами, как описано Т.А. ^Шаткой ίη Не!етосус11с Сотроиибк, 6, 324 (1957) Еб. ВС. Е1бегйе1б. Пиридазины можно получить с помощью способов, аналогичных описанным в Сотртейеимуе Не!етосус11с СйетЩту, уо1ите 3, Еб А.1. ВоиИои аиб А. МсКШор, а нафтиридины можно получить с помощью способов, аналогичных описанным в Сотртейеиыуе Не!егосус1ю Сйетщ1ту, уо1ите 2, Еб А.1. ВоиИои аиб А. МсКШор.
4-Галогеновые производные, такие как соединение (IX), являются коммерчески доступными, или их можно получить с помощью известных в данной области способов. Соединение, содержащее бром в 4положении, можно получить из хинолин- или нафтиридин-4-она путем взаимодействия с трибромидом фосфора (РВг3) в ДМФ. 4-Хлорхиназолин получают из соответствующего хиназолин-4-она путем взаимодействия с оксихлоридом фосфора (РОС13) или пентахлоридом фосфора, РС15.
Соединения формулы НА^(В20)В2', (V), (VII) и (IX) описаны, например, в XVО 2004/035569, XVО 2004/089947, ΧΧΌ 02/08224, ΧΧΌ 02/50061, ΧΧΌ 02/56882, ΧΧΌ 02/96907, ΧΧΌ 2003087098, ΧΧΌ 2003010138, ΧΧΌ 2003064421, ΧΧΌ 2003064431, ΧΧΌ 2004002992, ΧΧΌ 2004002490, ΧΧΌ 2004014361, ΧΧΌ 2004041210,
ΧΧΌ 2004096982, ΧΧΌ 2002050036, ΧΧΌ 2004058144, ΧΧΌ 2004087145, ΧΧΌ 2003082835, ΧΧΌ 2002026723,
ΧΧΌ 06002047, ΧΧΌ 06014580, ΧΧΌ 06134378 и ΧΧΌ 06137485.
Как показано на схеме 5, гидроксиаминометилпирролидины формулы (III) (А обозначает (ίί), X обозначает СВ В , Χ обозначает связь, ΧΧ и ΧΧ , оба, обозначают СН2, В и В обозначают Н, а В обозначает ОН) можно получить из дважды защищенного хирального промежуточного соединения (XV), разделенного методом препаративной ВЭЖХ. Бензилоксикарбонильную защитную группу удаляют путем гидрирования с получением соединения (XIV) и функциональную аминогруппу превращают в трифторацетамид (XIII). т-Бутоксикарбонильную (Вос) защитную группу удаляют с помощью НС1, получая гидрохлорид пирролидина (III).
Промежуточное соединение (XV) можно получить с помощью общего способа, изображенного на схеме 6
Реагенты и условия:
(а) гидрохлорид Ν-гидроксибензиламина, параформальдегид, толуол, ЕЮН, 80°С; (Ь) Рб(ОН)2, Н2 (50 фунт/кв. дюйм), МеОН, комнатная температура;
(с) бензилоксикарбонилсукцинимид, Е13^ дихлорметан, комнатная температура.
В соответствии со схемой 7 аминометилпирролидин формулы (III) (А обозначает (ίί), X обозначает СВ4В8, Χ1 обозначает связь, Χ2 и Χ3, оба, обозначают СН2, все В4, В7 и В8 обозначают Н) можно получить из коммерчески доступного Вос-защищенного аминометилпирролидина и превратить его в трифторацетамид.
- 6 016470
Аминометилморфолин, промежуточное соединение формулы (III) (А обозначает (и), X обозначает О, каждый из А1, А2 и А3 обозначает СН2), можно получить из хирального дихлорбензильного промежуточного соединения (XX) (АО 2003082835) (схема 8) путем защиты функциональной аминогруппы защитной группой Вос (XIX), с последующим удалением дихлорбензильной группы гидрированием с получением (III), защитой Ν-атома морфолина бензилоксикарбонильной группой (чтобы обеспечить возможность очистки хроматографическими методами) (XVIII) и гидрированием с получением целевого морфолинового производного (III).
Способ получения пиримидинилоксазинонового элемента (К5 (С), где Υ3 = О, К10 = Н) изображен на схеме 9
-78 *С К> 0 °С грифторметансульфоновый ангидрид, пиридин, ДХМ
ОзО„ №1О4 дноксан/вода
4М НС1 в 1,4-диоксане он Η?ΙΆ ΝγΝ ВгСНзСОзЕ! ΙΒυΟΚ
МеОН ЕЮН
50 «С А
РЬ г
Схема 9
Подходящим образом защищенный этилгликолят (в данном примере ТНР-защищенное соединение 1) формилируют, используя этилформиат и основание, такое как ΝαΗ, в ТГФ или диэтиловом эфире. Затем промежуточное соединение формиленолят 2 сразу подвергают взаимодействию с амидином, в данном случае (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамидом 3, получая пиримидинон 4. Пиримидинон 4 превращают в трифторметансульфоновый эфир (5), который, в свою очередь, подвергают взаимодействию с аммиаком в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, с получением амина 6. Затем с соединения 6 удаляют ТНР-защитную группу с помощью раствора кислоты в метаноле и получают аминоспирт 7. После обработки соединения 7 основанием и эфиром галогенуксусной кислоты в спиртовом растворителе, таком как абсолютный этанол, непосредственно получают бициклическое промежуточное соединение 8. Такое превращение можно проводить с использованием основания, такого как трет-бутоксид калия, и алкилирующего реагента этилбромацетата. В качестве основания вместо описанного здесь алкоксида можно использовать амин, такой как триэтиламин (примеры подобных синтезов описаны в Ν.ν. 8ахоиоу аиб Т.8. 8аГоиоуа, КЫт1уа Се1егок1к1юйе8к1кй 8оебшепи, 1971, 1285-1288). Затем получают целевой промежуточный альдегид 9 путем окислительного расщепления боковой цепи фенилэтенила. Такое рас
- 7 016470 щепление можно осуществить, например, путем взаимодействия соединения 8 с Ν;·ιΙΘ.·ι в смеси 1,4диоксан-вода, в присутствии каталитического количества ОзО4. Целевое превращение также можно осу ществить другими методами, такими как озонолиз.
Пиримидиндигидропиридоновый альдегид (К5 (С), где Υ3 = СН2, а Я10 = С1) можно получить по способу, изображенному на схеме 10
В результате взаимодействия диметилмалоната (10) с этилакрилатом (11) получают сложный триэфир 12. Конденсация соединения 12 с (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамидом (3) в присутствии основания дает дигидроксипиримидин 13. Для проведения данного превращения можно использовать триэтиламин в Е(ОН, однако предпочтительные условия включают применение ΝαΟΜο в МеОН. Следует отметить, что в последнем случае образуется метиловый сложный эфир соединения 13 (Я = Ме), тогда как в первом случае сохраняется этиловый сложный эфир. Для проведения остальных стадий синтеза можно использовать любой сложный эфир, как метиловый, так и этиловый. После обработки соединения 13 РОС13 получают дихлорпиримидин 14. Нагревание соединения 14 в герметично закрытой пробирке в присутствии ΝΗ/ОН, как правило, дает смесь компонентов 15, 16 и 17 с преобладанием соединений 15 и 16. Затем промежуточное соединение 15 можно превратить в соединение 16 путем обработки К2СО3 в МеОН. Кроме того, соединение 17 можно преобразовать в соединение 15 (Я = Е() путем обработки этанольным раствором НС1. Получение альдегида 18 осуществляют путем окислительного расщепления олефиновой боковой цепи соединения 16 с использованием либо ОзО4. либо М1О(, или путем озонолиза.
На схеме 11 показан подходящий способ удаления заместителя хлора, присутствующего в соединении 18, с получением дез-хлоральдегида 20 (Я5 (С), где Υ3 = СН2, а Я10 = Н). Чтобы осуществить такое удаление, вначале защищают альдегидную группу соединения 18 путем образования диметилацеталя с использованием п-толуолсульфоновой кислоты (р-ТзОН) и МеОН, и получают соединение 19. Затем хлор удаляют гидрированием, используя катализатор Ρά-С в атмосфере Н2. Путем обработки водным раствором кислоты, например раствором ТФУ в воде, удаляют защиту с альдегидной группы, получая соединение 20.
Схема 12 иллюстрирует способ получения аналогов, содержащих альтернативные заместители в 4положении пиримидинового цикла, например Я5 (С), где Υ3 = СН2, а Я10 = ОМе или Ме. Данные аналоги можно получить из ранее описанного промежуточного соединения 16 с помощью ряда хорошо известных способов. На схеме 13 изображен способ получения 4-метоксильных и 4-метильных производных, однако подобные или другие способы можно использовать для введения широкого ряда заместителей. Как показано ниже, соединение 16 можно обработать №1ОМе в метаноле при нагревании с обратным холодильником с получением метоксисодержащего промежуточного соединения 21 А. Соединение 21В, содержащее метильную группу, можно получить из соединения 16 путем катализируемого Ρά взаимодействия с метилбороновой кислотой. Свободную альдегидную функциональную группу получают путем окислительного расщепления олефиновой боковой цепи с помощью таких методов, как озонолиз, или путем взаимодействия с ОзО4 и МЮ4, с получением соединений 22А и 22В.
- 8 016470
На схеме 13 показано получение пиримидинового оксазинонового альдегидного соединения, необходимого для получения соединений, содержащих Я5(С), где Υ3 = О, а Я10 = С1, с использованием в качестве исходного соединения диметилдиазомалоната (23), по способу Реасе, Сагтап, \Уи1Гтап. 8уШ11сЛ5. 658-661, (1971). Взаимодействие соединения 23 с этилгликолятом, катализируемое родием, дает замещенный малонат 24. Соединение 25, содержащее пиримидиновую циклическую систему, получают путем взаимодействия соединения 24 с (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамидом (3) и метоксидом натрия. Промежуточное соединение 25 выделяют в виде карбоновой кислоты, поскольку метиловый эфир гидролизуется в условиях взаимодействия с метоксидом натрия. Обработка соединения 25 РОС13 с последующим добавлением МеОН дает дихлорид-метиловый эфир 26. Замену одного из атомов хлора на аммиак осуществляют путем обработки соединения 26 ΝΗ4ΟΗ, при этом также получают первичный амид, который затем превращают в этиловый эфир 27 с использованием НС1 и Е1ОН. Получение оксазинонового цикла проводят путем обработки соединения 27 основанием, таким как К2СО3, в полярном растворителе, таком как ДМФ. Как правило, для полного превращения в бициклическую систему 28 требуется нагревание. Превращение в альдегид можно осуществить путем окислительного расщепления 2-фенилэтенильной боковой цепи, в данном конкретном примере боковой цепи соединения 28, в результате взаимодействия с О§О4 и NаIΟ4, с получением альдегида 29.
РОС|Э
МеОН; 35% стадии
хна/ион
60% 2 стадии
Более подробное описание способов получения соединений формулы (I) можно найти в примерах. Противобактериальные/противотуберкулезные соединения данного изобретения, подходящие для введения любым удобным способом и применяющиеся в медицине или ветеринарии, можно получить по аналогии с другими противобактериальными/противотуберкулезными соединениями.
Фармацевтические композиции данного изобретения включают композиции, адаптированные для перорального, местного или парентерального применения, которые можно использовать для лечения бактериальной инфекции, в том числе туберкулеза, у млекопитающих, включая людей.
Можно получить композиции, подходящие для любого способа введения. Композиции могут находиться в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, свечей, кремов или жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии.
Местные композиции настоящего изобретения могут быть получены, например, в виде мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных капель, пропитанных перевязочных средств и аэрозолей, и могут содержать подходящие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители, облегчающие проникновение лекарственного средства, а также мягчительные средства, применяющиеся для получения мазей и кремов.
Композиции также могут содержать совместимые традиционные носители, такие как основы для кремов или мазей, и этиловый или олеиловый спирт в случае лосьонов. Такие носители могут составлять примерно от 1 до 98% композиции. Чаще они составляют примерно до 80% композиции.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут представлять собой унифицированные лекарственные формы и могут содержать традиционные носители, такие как связывающие средства, например патока, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие средства для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или оксид кремния; дезинтегрирующие средства, например картофельный крахмал; или приемлемые увлажняющие средства, такие как лаурилсульфат натрия. На таблетки можно нанести покрытие с помощью способов, хорошо извест
- 9 016470 ных в области нормальной фармацевтической практики. Пероральные жидкие препараты могут находиться в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или они могут быть предоставлены в виде сухого продукта, предназначенного для разбавления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие средства, например сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие средства, например лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик; неводные среды (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, жирные сложные эфиры, например глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, при желании, традиционные ароматизирующие или окрашивающие средства.
Свечи могут содержать традиционные основы для свечей, например кокосовое масло или другой глицерид.
Жидкие стандартные лекарственные формы для парентерального введения получают с использованием соединения и стерильной среды, причем предпочтительной средой является вода. Соединение можно либо суспендировать, либо растворить в среде, в зависимости от вида используемой среды и концентрации. При получении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать фильтрованием, после чего полученный раствор вносят в подходящий флакон или ампулу и герметично закрывают.
Предпочтительно, чтобы в среде были растворены такие средства, как локальный анестетик, консервант и забуферивающие средства. Для повышения стабильности композицию можно заморозить после внесения во флакон и удалить воду под вакуумом. Затем сухой лиофилизированный порошок герметично закрывают во флаконе и поставляют его вместе с флаконом, содержащим воду для инъекций, чтобы восстановить жидкий препарат перед применением. Парентеральные суспензии получают практически таким же способом, за исключением того, что соединение не растворяют, а суспендируют в среде, и поэтому невозможно проводить стерилизацию фильтрованием. Соединение можно стерилизовать путем обработки этиленоксидом с последующим суспендированием в стерильной среде. Чтобы обеспечить однородное распределение соединения в состав композиции можно ввести поверхностно-активное вещество или увлажняющее средство.
Композиции могут содержать от 0,1 мас.%, предпочтительно 10-60 мас.% активного вещества в зависимости от способа введения. Если композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, каждая форма предпочтительно содержит 50-1000 мг активного ингредиента. Доза, используемая для лечения взрослых людей, предпочтительно варьирует от 100 до 3000 мг в день, например 1500 мг в день, в зависимости от способа и частоты введения. Такая доза соответствует 1,5-50 мг/кг в день. Предпочтительно доза составляет от 5 до 30 мг/кг в день.
Соединение формулы (I) может входить в состав композиций как единственное терапевтическое средство или в сочетании с другими противобактериальными средствами, включающими противотуберкулезные соединения. Если другое противобактериальное средство представляет собой β-лактам, можно также использовать ингибитор β-лактамазы.
Соединения формулы (I) можно использовать для лечения бактериальных инфекций, вызываемых широким рядом организмов, включающих как грамотрицательные, так и грамположительные организмы, таких как инфекции верхних и/или нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей и/или инфекции мочевых путей. Соединения формулы (I) также можно использовать для лечения туберкулеза, вызываемого МусоЬас!етшт 1иЬегси1о515. Некоторые соединения формулы (I) могут обладать активностью против нескольких организмов. Такую активность можно определить с помощью способов, описанных в данном документе.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способы получения некоторых соединений формулы (I), а также активность конкретных соединений формулы (I) против разных бактериальных организмов, в том числе МусоЬас!етшт 1иЬегси1о515.
Примеры и экспериментальная часть
Общие сведения.
Используемые в примерах сокращения:
фунт/кв. дюйм = фунты на квадратный дюйм (1 фунт/кв. дюйм = 0,069 бар);
КТ/к.т. = комнатная температура;
Е8 = масс-спектрометрия с электрораспылением;
ЖХМС = жидкостная хроматомасс-спектрометрия;
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография (вр. уд. относится к времени удерживания).
Некоторые реагенты также имеют сокращенные названия. ДХМ - дихлорметан, ДМФ - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, МеОН - метанол, ТФУ - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, Рб/С - катализатор палладий-на-угле, Вос - трет-бутоксикарбонил, Е1ОН - этанол, 6ρρί - 1,1'
- 10 016470 бис-(дифенилфосфино)ферроцен, ЕЭС - гидрохлорид Ы-[3-(диметиламино)пропил]этилкарбодиимида, НОВ! - 1-гидроксибензотриазол.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Η ЯМР) регистрируют при 400 или 250 мГц, значения химических сдвигов приводят в миллионных долях (δ) по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану (ТМС). В спектрах ЯМР используют следующие сокращения: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, м = мультиплет, дд = двойной дублет, дт = двойной триплет, явн = явный, шир = широкий. 1 обозначает константу взаимодействия ЯМР, измеряемую в Герцах. СЭСЕ, обозначает дейтериохлороформ, ДМСО-б6 обозначает гексадейтериодиметилсульфоксид, а ί'Ό,ΘΟ обозначает тетрадейтериометанол. Масс-спектры получают, используя метод ионизации электрораспылением (Е8). Все значения температуры указаны в градусах Цельсия. Се1йе® представляет собой вспомогательное фильтровальное вещество, состоящее из обработанного кислотой диатомового кремнезема, и является торговым знаком МаиуШе Согр., Эепуег. Со1отабо. ΜΌΆΡ или Макк бйес!еб аиЮргер = масс-контролируемая препаративная ВЭЖХ (с использованием масс-спектрометра ΖΡ (^а!ег§)). Получение комплекса триэтенилбороксин-пиридин описано в Кеппк, Еегда1; О'8йеа, Эопеа Е.; 1. Огд. СНет. (2002) 67(14) 4968. ΜΡкарбонат представляет собой макропористый триэтиламмония метилполистиролкарбонат (Агдопаи! Тес11по1од1ек). АтЬег1ук!® А21 представляет собой слабоосновную, макропористую смолу, содержащую алкиламиновые функциональные группы, ® зарегистрированный торговый знак Войт & Наак Со. 8СХ представляет собой ионообменную колонку, содержащую сильную катионообменную смолу (бензолсульфоновая кислота), поставляемую Уапап, И8А. СЫта1рак 1А, СЫта1рак А8-Н и С1ига1се1 ΟΌ представляют собой хиральные колонки для ВЭЖХ на основе полисахаридов (СЫга1 ТесНпо1од1ек 1пс.). Колонка СЫта1рак А8-Н содержит амилозу трис-[(8)-альфа-метилбензилкарбамат], нанесенную на частицы оксида кремния размером 5 мкм. Колонка СЫта1рак 1А содержит оксид кремния для препаративных колонок (размер частиц 5 мкм, вн. д. 21 ммхдлина 250 мм), на котором иммобилизована амилоза трис-(3,5диметилфенилкарбамат). Колонки СЫта1рак АО и АО-Н содержат оксид кремния для препаративных колонок (размер частиц АО-Н 5 мкм и размер частиц АО 10 мкм, вн. д. 21 ммхдлина 250 мм; размер частиц АО 20 мкм, вн. д. 101 ммхдлина 250 мм), покрытый амилозой трис-(3,5-диметилфенилкарбамат) (СЫта1 Тесйпо1од1ек И8А). Измеряемые значения времени удерживания зависят от конкретных условий, применяющихся в хроматографических процедурах. Если данные значения приводятся ниже в примерах, они указывают на порядок элюирования.
Реакции, в которых участвуют гидриды металлов, включающие гидрид лития, гидрид лития алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид натрия, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид (полистиролметил)триметиламмония, проводят в атмосфере аргона или другого инертного газа.
Опытным химикам следует понимать, что ссылки на способы получения, проводимые в соответствии с общим способом других способов получения, могут охватывать вариации стандартных параметров, таких как время, температура, условия обработки, незначительные изменения количеств реагентов и др.
Пример 61. 6-({[((38,48)-4-Гидрокси-1-{2-[7-(метилокси)-2-оксо-1(2Н)-хинолинил]этил}-3пирролидинил)метил]амино }метил)-2Н-пиридо [3,2-Ь] [1,4]тиазин-3 (4Н)-она дигидрохлорид
(a) Фенилметил {[(3В,48)-4-гидрокси-3-пирролидинил]метил}карбамат.
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил (38,48)-3-гидрокси-4[({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)метил]-1-пирролидинекарбоксилата (синтез описан в XV О 2006002047, способ получения 24(с), изомер Е1 (±)-1,1-диметилэтил цис-3-гидрокси-4[({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)метил]-1-пирролидинкарбоксилата) (1 г, 2,85 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и помещают в глубокий вакуум на 3 ч. Соль ТФУ растворяют в ДХМ (50 мл), добавляют смолу ΜΡ-карбонат (4 г, 11,4 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (840 мг, 100%).
МС (Е8+) т/ζ 251,3 (МН+).
(b) Фенилметил [((38,48)-4-гидрокси-1-{2-[7-(метилокси)-2-оксо-1(2Н)-хинолинил]этил}-3- пирролидинил)метил]карбамат.
Фенилметил {[(3В,48)-4-гидрокси-3-пирролидинил]метил}карбамат (840 мг, 3,35 ммоль) и [7(метилокси)-2-оксо-1(2Н)-хинолинил]ацетальдегид (663 мг, 3,05 ммоль) объединяют в безводном ДХМ (10 мл) и безводном МеОН (2 мл) со шпателем твердого карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота 1 ч, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,03 г, 9,12 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и после колоночной хроматографии (90:10:1 ДХМ:МеОН:ИН4ОН) получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла
- 11 016470 (1 г, 71%).
МС (Е8+) т/ζ 452,8 (МН+).
(с) 1-{2-[(38,48)-3-(Аминометил)-4-гидрокси-1-пирролидинил]этил}-7-(метилокси)-2(1Н)-хинолинон.
К раствору фенилметил [((38,48)-4-гидрокси-1-{2-[7-(метилокси)-2-оксо-1(2Н)-хинолинил]этил}-3пирролидинил)метил]карбамата (1 г, 2,21 ммоль) добавляют 20% Рб(ОН)2/С, дегазируют и подвергают воздействию Н2 под давлением 1 атм в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (622 мг, 89%).
МС (Е8+) т/ζ 318,3 (МН+).
(б) Указанное в заголовке соединение.
1-{2-[(38,48)-3-(Аминометил)-4-гидрокси-1-пирролидинил]этил}-7-(метилокси)-2(1Н)-хинолинон (146 мг, 0,460 ммоль) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-карбоксальдегид (описание синтеза можно найти в МО 2004058144, пример 7(б)) (98 мг, 0,506 ммоль) объединяют в безводном ДХМ (5 мл) и безводном МеОН (1 мл) со шпателем твердого карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 18 ч, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (306 мг, 1,38 ммоль) и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией (90:10:1 ДХМ:МеОН:ИН4ОН), получая свободное основание указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (91 мг, 40%).
МС (Е8+) т/ζ 496,4 (МН+).
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ м.д. 3,43-3,55 (м, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 4,00 (с, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 4,76 (т, 1=5,94 Гц, 3Н), 6,59 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9,35 Гц, 1Н).
Дигидрохлорид получают путем добавления 92 мкл 4н. раствора НС1 в 1,4-диоксане к раствору свободного основания.
Пример 121. 4-(2-{4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}этил)-6-(метилокси)-1,2,4-бензотриазин-3(4Н)-она гидрохлорид
(a) 6-(Метилокси)-4-(2-пропен-1-ил)-1,2,4-бензотриазин-3(4Н)-он.
К раствору 6-хлор-4-(2-пропен-1-ил)-1,2,4-бензотриазин-3(4Н)-она 1-оксида (способ получения описан в примере 60(с)) (420 мг, 1,77 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют раствор метоксида натрия (25% мас./об., 8,84 ммоль, 1,9 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушат, упаривают, неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% МеОН/ДХМ, затем перетирают с диэтиловым эфиром (50 мл) и получают целевое соединение в виде желтой пены (205 мг, 53%).
МС (Е8+) т/ζ 218 (МН+).
(b) [6-(Метилокси)-3-оксо-1,2,4-бензотриазин-4(3Н)-ил]ацетальдегид (в виде метилполуацеталя).
6-(Метилокси)-4-(2-пропен-1-ил)-1,2,4-бензотриазин-3(4Н)-он (75 мг, 0,346 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (2 мл). Добавляют периодат натрия (185 мг, 0,865 ммоль) и затем тетраоксид осмия (0,1 мл 4% водного раствора). Смесь перемешивают при к.т. в течение 4 ч, после чего 1,4-диоксан упаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют 20% МеОН/ДХМ (3x200 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая 6-[6-(метилокси)-3-оксо-1,2,4-бензотриазин-4(3Н)-ил]ацетальдегид (преимущественно в виде метилполуацеталя) в виде желтого масла с примесями (89 мг, 117%).
МС (Е8+) т/ζ 220 (МН+), 252 (метилполуацетальН+).
(c) 1,1-Диметилэтил (1-{2-[6-(метилокси)-3-оксо-1,2,4-бензотриазин-4(3Н)-ил]этил}-4- пиперидинил)карбамат.
Смесь [6-(метилокси)-3-оксо-1,2,4-бензотриазин-4(3Н)-ил]ацетальдегида (в виде метилполуацеталя) (89 мг, 0,346 ммоль) и 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбамата (69 мг, 0,346 ммоль) в хлороформе (5 мл) и МеОН (0,5 мл) перемешивают в течение 2 ч, после чего добавляют NаΒН(ОАс)3 (220 мг, 1,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 (20 мл). Затем реакционную смесь экстрагируют 20% МеОН в ДХМ (3x100 мл). Объединенные
- 12 016470 органические фазы сушат, упаривают, неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% МеОН/ДХМ, и получают целевое соединение (48 мг, 34%).
МС (Е8+) т/ζ 404 (МН+).
(б) 4-[2-(4-Амино-1 -пиперидинил)этил]-6-(метилокси)-1,2,4-бензотриазин-3(4Н)-она дигидрохлорид.
К раствору 1,1-диметилэтил (1-{2-[6-(метилокси)-3-оксо-1,2,4-бензотриазин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)карбамата (48 мг, 0,119 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляют 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч, после чего упаривают, перетирают с этилацетатом и получают целевое соединение в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки (42 мг, 94%).
МС (Е8+) т/ζ 304 (МН+).
(е) Указанное в заголовке соединение.
Смесь 4-[2-(4-амино-1-пиперидинил)этил]-6-(метилокси)-1,2,4-бензотриазин-3(4Н)-она дигидрохлорид (42 мг, 0,112 ммоль) в хлороформе (2 мл) и МеОН (0,1 мл) обрабатывают триэтиламином (50 мкл, 0,358 ммоль) и перемешивают в течение 0,25 ч, после чего добавляют 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3с]пиридин-7-карбоксальдегид (синтез описан в \УО 2004058144, пример 2(с), или \УО 03/087098, пример 19(б)) (18 мг, 0,112 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и добавляют ЫаВН(ОАс)3 (71 мг, 0,336 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч после чего добавляют насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (10 мл). Затем реакционную смесь экстрагируют 20% МеОН в ДХМ (3x200 мл). Объединенные органические фазы сушат и упаривают, после чего неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% МеОН/ДХМ, и получают указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (26 мг, 51%).
МС (Е8+) т/ζ 453 (МН+).
'|| ЯМР (400 МГц) δ (СБС13) 1,55-1,63 (2Н, м), 1,99-2,02 (2Н, м), 2,27-2,32 (2Н, м), 2,67-2,72 (3Н, м), 3,02-3,11 (2Н, м), 3,87 (2Н, м), 4,02 (3Н, с), 4,27-4,36 (6Н, м), 6,86 (2Н, шир.с), 7,00 (1Н, дд, 1=9,2 Гц), 8,09 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 1=9 Гц).
Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в соль НС1 путем растворения полученного свободного основания в смеси 1:1 ДХМ:МеОН с добавлением 1 экв. 4 М раствора НС1 в 1,4-диоксане. Затем смесь упаривают досуха.
Пример 123. 2-[({ 1 -[2-(7-Фтор-2-оксо-1 (2Н)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}амино)метил]-1Нпиримидо[5,4-Ь] [1,4]оксазин-7(6Н)-она гидрохлорид
К раствору 4-хлор-2-[({1-[2-(7-фтор-2-оксо-1(2Н)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}амино)метил]1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-она (способ получения описан в примере 124 ())) (67 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют №1НС'О3 (40 мг) и затем 10% палладий-на-угле в качестве катализатора (30 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода 1 атм (баллон) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через нейлоновый фильтр, неочищенный остаток очищают хроматографией (силикагель), используя градиент 0-20% МеОН/ДХМ, и получают указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (10 мг, 16%).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+). '11 ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,58 (2Н, м), 1,88-2,09 (2Н, м), 2,28 (2Н, м), 2,60-2,72 (3Н, м), 3,17 (2Н, м), 3,92 (2Н, с), 4,41 (2Н, т), 4,72 (2Н, с), 6, 63 (1Н, д, 1=10 Гц), 6,97 (1Н, м), 7,2 (1Н, дд, 1=10,5, 2 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=10,5 Гц, 2 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=10 Гц), 7,9 (1Н, с).
Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в соль НС1 путем растворения в 1:1 ДХМ:МеОН с добавлением 1 экв. 4 М НС1 в 1,4-диоксане. Затем смесь упаривают досуха.
Пример 124. 4-Хлор-2-[({1-[2-(7-фтор-2-оксо-1(2Н)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}амино)метил]1Н-пиримидо [5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-она гидрохлорид
(а) Диметил {[2-(этилокси)-2-оксоэтил]окси}пропандиоат.
К раствору диметил диазопропандиоата (4 г, 25 ммоль), полученного по способу Реасе, Сагтап, \Уи1Гтап. Зупйекщ, 658-661, (1971), в ДХМ (10 мл) добавляют этилгликолят (1,2 мл, 12,8 ммоль) и затем димер ацетата родия(11) (2 г, 20 мол.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную суспензию фильтруют через слой Се1йе® и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент 0-60%
- 13 016470
ЕЮАс/гексаны, и получают целевой продукт в виде масла (3 г, 97%).
МС (Е8+) т/ζ 235 (МН+).
(b) ({4-Гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,6-дигидро-5-пиримидинил}окси)уксусная кислота.
К раствору диметил {[2-(этилокси)-2-оксоэтил]окси}пропандиоата (3 г, 12,8 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре добавляют (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамид (1,87 г, 12,8 ммоль) (способ получения описан в примере 3(д)) и затем №'ОМе (8,3 г, 38,4 ммоль; 25% раствор в метаноле). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученное твердое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е8+) т/ζ 288 (МН+).
(c) Метил({4,6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}окси)ацетат.
К неочищенной ({4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,6-дигидро-5-пиримидинил}окси)уксусной кислоте (~12,8 ммоль) добавляют РОС13 (8 мл, 76,9 ммоль) и затем Ν,Ν-диметиланилин (1,7 мл, 12,8 ммоль). Полученную смесь нагревают при 120°С в запечатанной пробирке в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до 0°С и гасят холодным метанолом. Растворитель удаляют в вакууме, неочищенный остаток очищают хроматографией (силикагель), используя градиент 0-30% Е1ОАс/гексаны, и получают целевой продукт в виде твердого вещества (1,3 г, 30% с 2 стадий).
МС (Е8+) т/ζ 340 (МН+).
(б) 2-({4-Амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}окси)ацетамид.
К раствору метил ({4,6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}окси)ацетата (1,1 г, 3,24 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют концентрированный ΝΗ^Η (2 мл, 20 экв.). Полученную смесь нагревают при 65°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют 10% раствором метанола в ДХМ (3x300 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием градиента 0-10% метанола в ДХМ, и получают целевой продукт в виде твердого вещества (0,6 г, 61%).
МС (Е8+) т/ζ 305 (МИ1}.
Кроме того, получают 0,3 г 4-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6Η-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(8Η)она.
(е) Этил ({4-амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}окси)ацетат.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор 2-({4-амино-6-хлор-2-[(Е)-2фенилэтенил]-5-пиримидинил}окси)ацетамида (0,6 г, 1,97 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении и получают целевой продукт в виде твердого вещества (0,55 г, 84%), которое используют без дополнительной очистки.
МС (Е8+) т/ζ 334 (М^).
(I) 4-Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6Η-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(8Η)-он.
К раствору этил ({4-амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}окси) ацетата (0,55 г, 1,65 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют твердое вещество К2СО3 (0,46 г, 3,3 ммоль) и полученную смесь нагревают при 75°С в течение 1 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют 10% раствором метанола в ДХМ (3x100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, после чего получают твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент 0-10% метанол в ДХМ, и получают целевой продукт в виде твердого вещества (0,47 г, 99%).
МС (Е8+) т/ζ 288 (МИ1}.
(д) 4-Хлор-7-оксо-6,7-дигидро-Ш-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-карбальдегид.
К раствору 4-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6Η-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(8Η)-она (0,45 г, 1,16 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (10 мл) добавляют Nа[О4 (1,26 г, 4,4 ммоль) вместе с каталитическим количеством О§О4 (0,36 мл, 4 мас.% в воде). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют 10% раствором метанола в ДХМ (3x50 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием градиента 0-10% метанол в ДХМ и получают целевой продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,28 г, 84%).
МС (Е8+) т/ζ 214 (МИ1}.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 5,03 (2Η, с), 8,9 (1Η, шир.с), 9,9 (1Η, с).
(II) 1,1-Диметилэтил {1-[2-(7-фтор-2-оксо-1(2Η)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}карбамат.
^-Фтор^-оксоПЙЩ-хинолинилЦцетальдегид (0,50 г, 2,41 ммоль) (способ получения описан в примере 88 (а)) объединяют с 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбаматом (0,48 г, 2,41 ммоль) в смеси 1:1 МеОШДХМ (20 мл). Добавляют избыток №ь8О4 в качестве осушающего средства и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют NаΒΗ(ОАс)3 (1,53 г, 7,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще 2 ч. Раствор концентрируют на силикагеле в вакууме, после чего неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент
- 14 016470
ДХМ/ДХМ:МеОН:НН4ОН (90:10:1), и получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества (0,678 г, 72%).
ЖХМС: т/ζ 390,4 (МН+).
(ί) 1- [2-(4-Амино -1 -пиперидинил)этил]-7-фтор-2(1Н)-хинолинона гидрохлорид.
К раствору 1,1-диметилэтил {1-[2-(7-фтор-2-оксо-1(2Н)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}карбамата (0,67 г, 1,74 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (2,18 мл, 8,71 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Раствор концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,55 г, 98%).
ЖХМС: т/ζ 290,0 (МН+).
О) Указанное в заголовке соединение.
К раствору 1-[2-(4-амино-1-пиперидинил)этил]-7-фтор-2(1Н)-хинолинона гидрохлорида (0,40 г, 0,12 ммоль) в ДХМ (5 мл) и метаноле (2 мл) добавляют 4-хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]оксазин-2-карбальдегид (0,026 г, 0,12 ммоль), затем ЫаНСО3 (0,1 г, 1,2 ммоль) и безводный Ыа28О4 в качестве осушающего средства. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего добавляют ЫаВН(ОАс)3 (80 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют 20% МеОН в ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4), упаривают, неочищенный остаток очищают хроматографией (силикагель), используя градиент 0-20% МеОН/ДХМ, и получают указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (24 мг, 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,58 (2Н, м), 1,88-2,09 (2Н, м), 2,28 (2Н, м), 2,60-2,72 (3Н, м), 3,17 (2Н, м), 3,92 (2Н, с), 4,41 (2Н, т), 4,72 (2Н, с), 6,63 (1Н, д, 1=10 Гц), 6,97(1Н, м), 7,2 (1Н, дд, 1=10,5, 2 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=10,5 Гц, 2 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=10 Гц).
МС (Е8+) т/ζ 487 (МН+).
Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в соль НС1 путем растворения в смеси 1:1 ДХМ:МеОН с добавлением 1 экв. 4 М НС1 в 1,4-диоксане. Затем смесь упаривают досуха.
Пример 125. 2-{ [(1-{2-[6-(Метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4-пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-7(1Н)-она гидрохлорид
(a) 2-[бис-(Метилокси)метил]-4-хлор-5,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-7(6Н)-он.
К раствору 4-хлор-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-карбальдегида (способ получения описан в примере 126 (к)) (1,43 г, 6,78 ммоль) в МеОН добавляют п-ТзОН-Н2О (0,13 г, 0,68 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Раствор концентрируют в вакууме, получая целевой продукт, который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС: т/ζ 257,9 (МН+).
(b) 2-[бис-(Метилокси)метил]-5,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-7(6Н)-он.
К неочищенному 2-[бис-(метилокси)метил]-4-хлор-5,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-7(6Н)-ону (предположительно 6,78 ммоль), растворенному в МеОН, добавляют 10% Рк/С (0,15 г). Раствор перемешивают в атмосфере Н2 (баллон) в течение ночи. Рк/С отфильтровывают и раствор концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:НН4ОН (90:10:1), и получают целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,873 г, 58% с 2 стадий).
ЖХМС: т/ζ 223,9 (МН+).
(c) 7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-карбальдегид.
К раствору 2-[бис-(метилокси)метил]-5,8-дигидропиридо[2,3-к]пиримидин-7(6Н)-она (0,873 г, 3,91 ммоль) в смеси 1:1 Н2О/ацетон (10 мл) добавляют п-ТзОН-Н2О (0,074 г, 0,391 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 дней с дополнительным количеством п-ТзОН-Н2О (0,20 г). После исчезновения исходного вещества раствор концентрируют в вакууме, получая целевой продукт (1,023 г).
ЖХМС: т/ζ 178,0 (МН+).
(к) Указанное в заголовке соединение.
К раствору гидрохлорида 4-[2-(4-амино-1-пиперидинил)этил]-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-она (способ получения описан в примере 126(т)) (0,600 г, 1,98 ммоль) в смеси 1:1 МеОН/ДХМ добавляют 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-к]пиримидин-2-карбальдегид (0,350 г, 1,98 ммоль), №1НСО3, (0,831 г, 9,90 ммоль) и избыток Ыа28О4. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, после чего добавляют ЫаВН(ОАс)3 (1/68 г, 7,92 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще 1 ч и концентрируют на силикагеле в вакууме, после чего неочищенный остаток очи
- 15 016470 щают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МсОН:НН4ОН (90:10:1), затем дополнительно очищают, используя 10%МсОН/ДХМ и ДХМ/ДХМ:МсОН:НН4ОН (90:1:0,1), и получают целевой продукт в виде свободного основания (0,396 г, 43%).
ЖХМС: т/ζ 465,2 (МН+).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,42-1,53 (м, 2Н), 1,90 (д, 1=10,86 Гц, 2Н), 2,18 (т, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,522,60 (м, 1Н), 2,66-2,77 (м, 5Н), 2,93 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 3,07 (д, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,00-4,03 (м, 3Н), 4,52-4,62 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в соль НС1 путем добавления 1 экв. 1 М НС1 в эфире.
Пример 126. 4-Хлор-2-{ [(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-она гидрохлорид (a) №[2,2-бис-(Метилокси)этил]-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.
Смесь 2-хлор-6-(метилокси)-3-нитропиридина (10 г, 53 ммоль), диметилацеталя аминоацетальдегида (5,6 г, 6,2 мл, 53 ммоль) и карбоната калия (7,4 г, 53 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и ДМФ (10 мл) нагревают при 40°С в течение 30 мин. Смесь фильтруют и экстрагируют ДХМ и насыщенным соляным раствором. Органический экстракт наносят на колонку с оксидом кремния и затем элюируют 0-100% этилацетатом в гексане, получая желтое твердое вещество (12,4 г, 90%).
МС (+ус ионизация электрораспылением) т/ζ: 258 (МН+).
(b) ^-[2,2-бис-(Метилокси)этил]-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин.
Раствор №[2,2-бис-(метилокси)этил]-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамина (2,5 г, 10 ммоль) в метаноле гидрируют при 50 фунт/кв. дюйм в течение 0,5 ч в присутствии 10% палладия на угле (0,9 г). Смесь фильтруют, упаривают и подвергают азеотропной перегонке с хлороформом, получая темное масло (2,2 г).
МС (+ус ионизация электрораспылением) т/ζ: 228 (МН+).
(c) Этил №[2-{[2,2-бис-(метилокси)этил]амино}-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат.
Смесь ^-[2,2-бис-(метилокси)этил]-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамина (2,2 г, 10 ммоль), этилбромацетата (1,1 мл, 1,65 г, 10 ммоль) и карбоната калия (2,1 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, после чего промывают водой и насыщенным соляным раствором. Органический экстракт концентрируют, наносят на колонку с оксидом кремния и затем элюируют 0-100% этилацетатом в гексане, получая продукт (2,5 г, 82%).
МС (+ус ионизация электрораспылением) т/ζ: 314 (МН+).
(б) 4-[2,2-бис-(Метилокси)этил]-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он.
Смесь этил №[2-{[2,2-бис-(метилокси)этил]амино}-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицината (1 г, 3,2 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,6 ммоль) в ДМФ (64 мл, 0,05 М) нагревают при 105-110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуре, после чего добавляют МпО2 (0,8 г, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Органический экстракт концентрируют, добавляют на колонку с оксидом кремния и затем элюируют 0-100% этилацетатом в гексане, получая целевое соединение (0,78 г, 78%).
МС (+ус ионизация электрораспылением) т/ζ: 266 (МН+).
(с) [6-(Метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]ацетальдегид.
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляют к 4-[2,2-бис-(метилокси)этил]-6(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-ону (0,9 г, 3,4 ммоль) в воде (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент 0-10% МсОН/ДХМ/1% NН4ОН, и получают продукт в виде смеси альдегида и полуацеталя (0,6 г, 80%).
МС (+ус ионизация электрораспылением) т/ζ: 220 (МН+).
(1) 3-Этил 1,1-диметил 1,1,3-пропантрикарбоксилат.
К раствору диметилмалоната (2,5 г, 18,9 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют NаН (0,038 г, 0,95 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Этилакрилат (1,02 мл, 9,45 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (1 мл) в отдельной колбе и затем добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору диметилмалоната. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс. промывают насыщенным раствором №Н4С1 и насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищен
- 16 016470 ный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ЕЮАс/гексаны, и получают целевое соединение (1,68 г, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,24 (ί, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,20 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 2,37 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 3,70-3,75 (м, 6Н), 4,12 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н).
(д) (2Е)-3-Фенил-2-пропенимидамид.
Циннамонитрил (25,0 г, 194 ммоль) растворяют в ЕЮН. Раствор охлаждают до 0°С и газообразный НС1 барботируют через раствор в течение 30 мин. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮН (100 мл), охлаждают до 0°С и через другую воронку по каплям добавляют раствор Ν43 в МеОН (7 М, 69 мл, 484 ммоль). По окончании добавления раствор оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи, после чего отфильтровывают образовавшийся ΝΉ4Ο. Раствор концентрируют в вакууме и полученный продукт используют без дополнительной очистки (28,6 г неочищенного).
ЖХМС: т/ζ 147,4 (МН+).
(11) Этил 3-{4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,6-дигидро-5-пиримидинил}пропаноат.
3-Этил 1,1-диметил 1,1,3-пропантрикарбоксилат (1,65 г, 7,11 ммоль) и (2Е)-3-фенил-2пропенимидамид (1,04 г, 7,11 ммоль) объединяют в ЕЮН (36 мл). Добавляют триэтиламин (1,98 мл, 14,2 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, при этом по данным ЖХМС изменения не наблюдаются. Раствор охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают №ОМе в МеОН (1,0 мл, 5,33 ммоль, 25-30% мас./мас. раствор) и затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют две другие порции №1ОМе в МеОН (2x1,0 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. По истечении данного времени образуется желтый осадок, который отфильтровывают. Маточный раствор подкисляют до рН 2 с помощью 1н. НС1, после чего раствор концентрируют в вакууме. Полученное вещество объединяют с желтым твердым веществом и используют без дополнительной очистки.
ЖХМС: т/ζ 315,2 (МН+).
(ί) Этил 3-{4,6-дихлор-2-[([Е])-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат.
Неочищенный этил 3-{4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,6-дигидро-5-пиримидинил}пропаноат (7,1 ммоль) растворяют в РОС13 (25 мл) и к раствору медленно добавляют Ν,Ν-диметиланилин (0,862 г, 0,9 мл, 7,1 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный раствор осторожно и медленно добавляют в воду со льдом, чтобы погасить избыток РОС13. Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х) и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ЕЮАс/гексаны, и получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества (0,48 г, 19% с 2 стадий).
ЖХМС: т/ζ 351,4 (МН+).
(ί) 4-Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(6Н)-он.
К раствору этил 3-{4,6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноата (0,42 г, 1,19 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют конц. NН4ОН (3,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 75°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс/ДХМ. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель) и получают целевое соединение (0,072 г, 21%).
ЖХМС: т/ζ 286,2 (МН+).
Кроме того, получают 3-{4-амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропанамид (0,175 г).
ЖХМС: т/ζ 303,3 (МН+).
3- {4-Амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропанамид (0,175 г, 0,58 ммоль) растворяют в ЕЮН и газообразный НС1 барботируют через раствор до насыщения. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, нейтрализуют до рН 9 с помощью раствора К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс (3х). Органические слои объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая этил 3-{4-амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/ζ 332,2 (МН+). Затем полученный продукт растворяют в ДМФ (5 мл), обрабатывают К2СО3 (0,16 г, 1,16 ммоль) и нагревают при 75°С в течение 30 мин. Раствор охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют ЕьО (3х). Органический слой сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя ДХМ/(ДХМ:МеОН:NН4ОН) 90:10:1, и получают еще 0,11 г целевого соединения.
ЖХМС: т/ζ 286,2 (МН+).
(к) 4-Хлор-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-карбальдегид.
4- Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(6Н)-он (0,18 г, 0,64 ммоль) растворяют в смеси 2:1 1,4-диоксан/вода (6 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют №1Ю4 (0,314 г, 1,47
- 17 016470 ммоль) и каталитическое количество ОзО4 (1 мл, 4% водный раствор), после чего раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (4х). Органические слои объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:ХН4ОН (90:10:1), и получают целевое соединение (0,05 г, 44%).
ЖХМС: т/ζ 212,0 (МН+).
(1) 1,1-Диметилэтил (1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)карбамат.
[6-(Метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]ацетальдегид (0,250 г, 1,14 ммоль) объединяют с 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбаматом (0,229 г, 1,14 ммоль) в смеси 1:1 МеОН/ДХМ. Добавляют избыток №ь8О4 в качестве осушающего средства и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляют NаВΗ(ΟАс)з (0,724 г, 3,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще 2 ч. Раствор концентрируют на силикагеле в вакууме, неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:ХН4ОН (90:10:1), и получают целевое соединение (0,271 г, 59%).
ЖХМС: т/ζ 404,6 (МН+).
(т) 4-[2-(4-Амино-1-пиперидинил)этил]-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он.
К раствору 1,1-диметилэтил (1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)карбамат (0,27 г, 0,67 ммоль) в ДХМ добавляют раствор НС1 в 1,4-диоксане (1,68 мл, 6,7 ммоль, 4 М раствор). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и получают соль гидрохлорид.
Г идрохлорид помещают в смесь 1:1 МеОН/ДХМ. Затем полученный раствор обрабатывают смолой МР-карбонат (10 экв.; Агдопаи! ТесйпсИощез 1пс.) и перемешивают в течение 1 ч. Смолу отфильтровывают, раствор концентрируют в вакууме и получают свободное основание в виде не совсем белого твердого вещества (0,22 г, количественный выход).
ЖХМС: т/ζ 304,3 (МН+).
(п) Указанное в заголовке соединение.
К раствору 4-[2-(4-амино-1 -пиперидинил)этил]-6-(метилокси)пиридо [2,3-Ь] пиразин-3 (4Н)-она (0,064 г, 0,213 ммоль) в смеси 1:1 МеОН/ДХМ добавляют 4-хлор-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3й]пиримидин-2-карбальдегид (0,045 г, 0,213 ммоль) и избыток №ь8О4. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем добавляют NаВΗ(ΟАс)з (0,135 г, 0,639 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще 2 ч, концентрируют на силикагеле в вакууме, неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:ХН4ОН (90:10:1), и получают указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (0,062 г, 58%).
ЖХМС: т/ζ 499,6 (МН+).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,48-1,59 (м, 2Н), 1,96 (д, 1=15,92 Гц, 2Н), 2,28 (с, 2Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 2,73-2,84 (м, 5Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 4,01-4,06 (м, 4Н), 4,54-4,65 (м, 2Н), 6,66-6,76 (м, 1Н), 7,96-8,05 (м, 1Н), 8,09-8,15 (м, 1Н).
Часть свободного основания указанного в заголовке соединения (27 мг) превращают в соль НС1 путем растворения свободного основания в смеси 1:1 ДХМ:МеОН с добавлением 1 экв. 1 М НС1 в эфире. Затем смесь упаривают досуха (получают 25 мг).
Пример 127. 4-Метил-2-{[(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(1Н)-она гидрохлорид
(a) Метил 3-{4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,6-дигидро-5-пиримидинил}пропаноат.
3-Этил 1,1-диметил 1,1,3-пропантрикарбоксилат (23,8 г, 103 ммоль) и (2Е)-3-фенил-2пропенимидамид (10,0 г, 68,4 ммоль) объединяют в МеОН (400 мл) и обрабатывают №ОМе в МеОН (31,0 г, 143 ммоль), после чего раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор становится темным, и темно-зеленое твердое вещество отфильтровывают. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют до рН 2 с помощью 6н. НС1 и образовавшийся желтый осадок отфильтровывают. Водный маточный раствор экстрагируют ЕЮАс. Собирают образовавшееся в процессе экстракции дополнительное количество желтого осадка. Объединенное желтое твердое вещество сушат в вакууме и используют без дополнительной очистки (12,1 г, 59%).
ЖХМС: т/ζ 301,0 (МН+).
(b) Метил 3-{4,6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат.
Метил 3-{4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,6-дигидро-5-пиримидинил}пропаноат раство
- 18 016470 ряют в РОС13 (75 мл), обрабатывают Ν,Ν-диметиланилином (4,85 г, 40 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный раствор осторожно и медленно добавляют в воду со льдом, чтобы погасить избыток РОС13. Смесь экстрагируют ЕЮАС.' (2х), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ЕЮАС/гексаны, и получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества (3,04 г, 23%).
ЖХМС: т/ζ 337,2 (МН+).
(с) 4-Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(6Н)-он.
К раствору метил 3-{4,6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил]пропаноата (3,04 г, 9,02 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют конц. NΗ4ΟΗ (20 мл). Реакционную смесь нагревают при 60°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над №28О4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеΟΗ:NΗ4ΟΗ (90:10:1), и получают желтое твердое вещество (1,69 г), состоящее из 4-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(6Н)-она (ЖХМС: т/ζ 285,9 (МН+)) и метил 3-{4-амино-6-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноата (ЖХМС: т/ζ 317,9(МН+)).
К объединенным продуктам, (1,69 г) растворенным в ДМФ (20 мл), добавляют К2СО3 (0,74 г, 5,3 ммоль) и раствор нагревают при 70°С в течение 30 мин. Раствор концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеΟΗ:NΗ4ΟΗ (90:10:1), и получают целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,92 г, 36% с 2 стадий).
ЖХМС: т/ζ 285,9 (МН+).
(й) 4-Метил-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(6Н)-он.
4-Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(6Н)-он (0,434 г, 2,05 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и вносят во флакон для СВЧ. Добавляют МеВ(ОН)2 (0,273 г, 4,56 ммоль), Рй(Рк3Р)2С12 (0,107 г, 0,152 ммоль) и К2СО3 (1,05 г, 7,61 ммоль), после чего флакон закрывают. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 140°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют на силикагеле, очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеΟΗ:NΗ4ΟΗ (90:10:1), и получают целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,431 г, 74%).
ЖХМС: т/ζ 265,9 (МН+).
(е) 4-Метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-карбальдегид.
4-Метил-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(6Н)-он (0,43 г, 1,63 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл) и раствор охлаждают до -78°С. Газообразный озон барботируют через раствор, пока его цвет не станет темно-синим. После перемешивания в течение еще 10 мин при -78°С одной порцией добавляют метилсульфид (1,0 мл). Раствор оставляют нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Раствор концентрируют на оксиде кремния, очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеΟΗ:NΗ4ΟΗ (90:10:1), и получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества (0,178 г, 49%).
ЖХМС: т/ζ 191,9 (МН+).
(Г) Указанное в заголовке соединение.
К раствору гидрохлорида 4-[2-(4-амино-1-пиперидинил)этил]-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-она (0,097 г, 0,287 ммоль) в смеси 1:1 МеОН/ДХМ (16 мл) добавляют 4-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-2-карбальдегид (0,064 г, 0,287 ммоль), NаΗСΟ3 (0,12 г, 1,44 ммоль) и избыток №ь8О4. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и добавляют NаВΗ(ΟАс)3 (0,182 г, 0,861 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще 2 ч, концентрируют на силикагеле, неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеΟΗ:NΗ4ΟΗ (90:10:1), и получают свободное основание целевого продукта в виде желтоватой маслянистой пленки (0,072 г, 53%).
ЖХМС: т/ζ 479,2 (МН+).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 1,41-1,51 (м, 2Н), 1,91 (д, 1=11,12 Гц, 2Н), 2,20 (т, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,49-2,59 (м, 1Н), 2,68-2,79 (м, 4Н), 2,93 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 3,06 (д, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,54-4,63 (м, 2Н), 6,72 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в соль НС1 путем растворения свободного основания в смеси 1:1 ДХМ:МеОН с добавлением 1 экв. 4 М НС1 в 1,4-диоксане. Затем смесь упаривают досуха.
Пример 128. 4-(Метилокси)-2-{[(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-й]пиридин-7(1Н)-она гидрохлорид
- 19 016470
(a) 4-(Метилокси)-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(6Н)-он.
К суспензии 4-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(6Н)-она (0,45 г, 1,58 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют №ЮМе (0,094 г, 1,74 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего добавляют еще 0,10 г №ЮМе и продолжают нагревание с обратным холодильником. Данную процедуру повторяют еще два раза в течение 9 ч. После полного исчезновения исходного вещества (ЖХМС) реакционную смесь концентрируют на силикагеле, очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:NН4ОН (90:10:1), и получают целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,404 г, 91%).
ЖХМС: т/ζ 282,2 (МН+).
(b) 4-(Метилокси)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-карбальдегид.
4-(Метилокси)-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(6Н)-он (0,40 г, 1,44 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл). Раствор охлаждают до -78°С, после чего через раствор барботируют О3, пока цвет раствора не станет темно-синим. Раствор перемешивают еще 10 мин при -78°С и затем одной порцией добавляют метилсульфид (1,0 мл). Раствор оставляют нагреваться до температуры окружающей среды в течение 2 дней. Раствор концентрируют на оксиде кремния, очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:NН4ОН (90:10:1), и получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества (0,216 г, 72%).
ЖХМС: т/ζ 207,6 (МН+).
(c) Указанное в заголовке соединение.
К раствору гидрохлорида 4-[2-(4-амино-1-пиперидинил)этил]-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-она (0,105 г, 0,309 ммоль) в смеси 1:1 МеОН/ДХМ (16 мл) добавляют 4-(метилокси)-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-карбальдегид (0,074 г, 0,309 ммоль), NаНСО3 (0,13 г, 1,55 ммоль) и избыток №28О4. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем добавляют NаВН(ОАс)3 (0,196 г, 0,927 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще 2 ч и концентрируют на силикагеле в вакууме, после чего неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ДХМ/ДХМ:МеОН:NН4ОН (90:10:1), и получают свободное основание целевого продукта в виде желтоватой маслянистой пленки (0,114 г, 75%).
ЖХМС: т/ζ 495,3 (МН+).
Ή ЯМР (400 МГц, СЧМ'Е) δ 1,41-1,51 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,19 (т, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,55 (ддд, 1=14,21, 10,29, 4,04 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,71-2,78 (м, 2Н), 2,83 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 3,06 (д, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 3,98-4,01 (м, 3Н), 4,01-4,04 (м, 3Н), 4,54-4,62 (м, 2Н), 6,72 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н).
Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в соль НС1 путем растворения свободного основания в смеси 1:1 ДХМ:МеОН с добавлением 1 экв. 4 М НС1 в 1,4-диоксане. Затем смесь упаривают досуха.
Если не указано иначе, соединения примеров 142-154 и 262, 267, 275 и 277-281 получают из указанных в таблице исходных веществ с помощью общего способа, описанного в примере 121(с)-(е) для третбутоксикарбонилзащищенных центральных элементов, или с помощью общего способа, описанного в примере 61(Ь)-(б) для бензилоксикарбонилзащищенных центральных элементов.
- 20 016470
Номер примера Тестируемая форма Структура Исходные вещества
142 Ди-НС1 М3 (ЕЗ+) τη/ζ 465 (МН*) гОХсУ Получают путем обработки 2-{ [ (1-(2- [6-(метилокси)-3оксопиридо{2,3-Ь]лиразин4(ЗН)-ил]этил)-4пиперидинил)амино]метил)- 5,6-дигидропиридо [2, З-ά] пиримидин,7(1Н)-она 2 эквивалентами НС1
143 Моно-НС1 М3 (ЕЗ+) т/ζ 452 (МН+) г<>поУ ЧХГ [7-(Фтор)-2-оксо-1,5нафтиридин-1(2Н) ил)ацетальдегид (в виде метилполуацеталя); 1,1-диметилэтил 4пиперидинилкарбамат; 7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2, 3- а]лиримидин-2-кабальдегид
144 МОНО-НС1 М3 (ЕЗ+) τη/ζ 481 (МН*) (6-(Метилокси)-3оксопиридо[2Ζ3-Ь]пиразин4 (ЗН) -ил] ацетальдегид,· фенилметил { [ (ЗК., 45)-4гидрокси-3пирролидинил]метил}карбамат; 7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо [2,3-ά]пиримидин-2кабальдегид
145 Моно-НС! М3 (ЕЗ+) ш/ζ 467 (МН*) 'СО* (7-Фтор-2-оксо-1(2Н)хинолинил)а цет аль де гид; Фенилметил { [(Зй.,45) - 4гидро кси-3-пирролидинил] метил]карбамат; 7-оксо-5 г6,7,8тетрагидропиридо[2, 3ά]пиримидин-2-кабальдегид
146 Моно-НС1 М3 (23+) т/ζ 468 (МН*) оу [7-(Фтор)-2-оксо-1, 5нафтиридин-1(2Н)ил]ацетальдегид (в виде метилполуацеталя); Фенилметил {[(ЗЁ,43)-4гидрокси-3пирролидинил]метил)карбамат; 7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо(2,3С1] пиримидин-2-кабальдегид
147 Моно-НС1 М3 (Е5+) т/ζ 486 (МН*) ХСГ ° [7-(Фтор)-2’ОКСО-1,5нафтиридин-1(2Н>ил]ацетальдегид (в виде метилполуацеталя); 1,1-диметилэтил 4пиперидинилкарбамат; 4-хлор-7-оксо-5,6,7,8тетрагидрспиридо[2, 3б] пиримидин - 2 - кабальдегид
148 ДИ-НС1 М3 (ЕЗ+) т/ζ 515/517 (МН*) ХХГ ° [6-(Метилокси)-3оксопиридо[2,3-Ь]пиразин4 (ЗН)-ил]ацетальдегид (пример 12 6(е)); Фенилметил {[(ЗЁ,45)-4гидрокси-3-пирролидинил] метил}карбамат; 4-Хлор-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-кабальдегид (пример 126(к))
149 МОИО-НС1 М3 (23+) т/ζ 501/503 (МН+) гОУрУ УХУ (7-Фтор-2-оксо-1(2Н)хинолинил)ацетальдегид; Фенилметил {[(ЗВ,45)-4гидрокси-3- пирролидинил]метил}карбамат; 4-Хлор-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо [2,З-ά]пиримидин-2кабальдегид (пример 126(к))
150 Ди-НС1 М3 (ЕЗ+) т/ζ 502/503 (МН*) гСПфсУ [7-(Фтор)-2-ОКСО-1,5нафтиридин-1(2Н)ил]ацетальдегид (в виде метилполуацеталя); Фенилметил {1(ЗК,45)-4гидрокси-3- пирролидинил]метил}карбамат; 4-Хлор-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3ά]лиримидин-2-кабальдегид (пример 126(к))
- 21 016470
151 МОНО-НС1 М3 (ЕЗ+) т/ζ 465 (ΜΗ*) (7-Фтор-2-оксо-1(2Η)хинолинил)ацетальдегид; 1,1-диметилэтил 4- пиперидинилкарбамат; 4-Метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-кабальдегид (пример 127(е))
152 Ди-НС1 М3 (Ε3+) т/ζ 511 (ΜΗ*) дпУг ЛХ?0 04 [6-(Метилокси)-3оксопиридо[2,3-Ь]пиразин4(ЗН)-ил]ацетальдегид (пример 12 6(е)); Фенилметил { [(ЗН,48)-4гидрокси-3-пирролидинил] метил}карбамат; 4-(метилокси)-7-оксо5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-кабальдегид (пример 128(Ь))
153 МОИО-НС1 М3 (Ε8+) т/ζ 481 (ΜΗ*) , Λ ΌΓ (7-Фтор-2-оксо-1(2Н)хинолинил)ацетальдегид; 1,1-диметилэтил 4пи п ери ди н илк а рбама т; 4-(метилокси)-7-оксо- 5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3- ά]пиримидин-2-кабальдегид (пример 128(Ь))
154 Моно-НС1 М3 (Ε5+) т/ζ 467 (ΜΗ+) Получают путем обработки 2ί({1-Ϊ2-(7-фтор-2-оксо1(2Н)-хинолинил)этил]-4пиперидинил]амино)метил]-4* (метилокси)-5,6дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-7(1Н)-она 33% раствором НВг в АсОН
262 Свободное основание М3 (Ε8+) т/ζ 502/504 (ΜΗ+) , °γΜγ·Νγ° [6-(Метилокси)-3оксопиридо[2,3-Ь]пиразин4(ЗН)ил]ацетальдегид; фенилметил ([(ЗК,43)-4гидрокси-З- пирролидинил]метил}карбамат; 4-хлор-б,7-дигидро-5Нпирано[2,З-ά]пиримидин-2карбальдегид Смотри получение А
267 МОНО-НС1 М3 (Ε3+) т/ζ 464 (ΜΗ*) нхоУ [7-(метилокси)-2-оксо-1,8нафтиридин-1(2Н)- ил]ацетальдегид (получают путем обработки 7(метилокси)-1-(2-пропен-1- ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она 0304/ΝδΙ04) ; 1,1-диметилэтил 4- пиперидинилкарбамат; 7-0ксо-Б,6,7,8- тетрагидропиридо[2,3ά]пиримидин-2-кабальдегид (пример 125(с))
- 22 016470
275 Свободное основание (ЕЗ+) ιϊΐ/ζ 452 (МН+) хХО [6-(Метилокси)-3оксопиридо[2,3-Ь]лиразин4(ЗН)ил]ацетальдегид (пример 126(е)); 1,1-Диметилэтил 4пиперидинилкарбамат; 7-дигидро-5Н-пирано[2,3ά]пиримидин-2-карбальдегид (способ получения ϋ)
277 Монотри фторацетат М3 (Е5 + ) Πί/ζ 470 (мн*) ухо Άτ° [б-(Метилокси)-3оксопиридо[2 г3-Ь]пиразин4(ЗН)ил]ацетальдегид (пример 126 (е}); Фенилметил {[(ЗН,43)-4гидрокси-3пирролидинил]метил)карбамат; 6,7- дигидро[1,4]диоксино[2,3ά] пиримидин-2-карбальдегид (N02004014361, промежуточное соединение 8)
278А 278В Моно-НС1 бензоат М3 (ЕЗ+) т/ζ 452 (МН*) О' 7-Фтор-2-оксо-1(2Н)хиноксалинил)ацетальдегид? 1,1-диметилэтил 4пиперидимилкарбамат ? 7-0ксо-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,3с1] пиримидин - 2 - кабальдегид (пример 12 5(с))
(Е5+) т/ζ 454 (МН*) _КЕ .О. НГГ γ > Α Ν АА ЛУУ оксопиридо[2 г3-Ь]пиразин- 4(ЗН)ил]ацетальдегид (пример 12б(е)) ; 1г1-Диметилэтил 4пиперидинилкарбамат; 6,7- дигидро[1,4]диоксино[2,3ά] пиримидин-2-карбальдегид (N02004014361, промежуточное соединение 8)
280 ДИ-НС1 М5 (ЕЗ+) т/ζ 441 (МН*) АА А/ 7-Фтор-2-оксо-1(2Н)хиноксалинил)ацетальдегид; 1,1-Диметилэтил 4пиперидинилкарбамат; 6Г7- дигидро[1,4]диоксино[2,3ά] пиримидин-2-карбальдегид (N02004014361, промежуточное соединение 8)
281 Ди-НС1 М3 (Е5+) т/ζ 468 (МН*) Ж [6-(Метилокси)-3оксопиридо[2,3-Ь]пиразин4(ЗН)ил)ацетальдегид (пример 126 (е)); фенилметил {[(38:,45)-4гидрокси-3- лирролидинил]метил)карбамат; 6,7-дигидро-5Н-пирано[2,3ά] пиримидин-2-карбальдегид (способ получения ϋ)
Способ получения Α. 4-Хлор-6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-б]пиримидин-2-карбальдегид
О
С1 (a) 3-Этил 1,1-диметил 1,1,3-пропантрикарбоксилат.
К раствору диметилмалоната (2,5 г, 18,9 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют №1Н (0,038 г, 0,95 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. В отдельной колбе этилакрилат растворяют в безводном ТГФ (1 мл) и затем добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору диметилмалоната. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ΕΐОΑс (этилацетат) и промывают насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί и насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ΕΐОΑс/гексаны, и получают целевое соединение в виде бесцветного масла (1,68 г, 77%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1,24 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,20 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 2,37 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 3,70-3,75 (м, 6Н), 4,12 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н).
(b) (2Е)-3-Фенил-2-пропенимидамид.
Циннамонитрил (25,0 г, 194 ммоль) растворяют в Е1ОН (этанол) (200 мл). Раствор охлаждают до 0°С, после чего через раствор в течение 30 мин барботируют газообразный НС1. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в
- 23 016470
ЕЮН (100 мл). охлаждают до 0°С и через другую воронку по каплям добавляют раствор Ν^/МеОН (7 М. 69 мл. 484 ммоль). После окончания добавления раствор оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и полученный №Н4С1 отфильтровывают. Раствор концентрируют в вакууме и получают белое твердое вещество. которое используют без дополнительной очистки (26 г неочищенного вещества).
ЖХМС: т/ζ 147.4 (МН+).
(е) Этил 3-{4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1.6-дигидро-5-пиримидинил}пропаноат.
3- Этил 1.1-диметил 1.1.3-пропантрикарбоксилат (1.65 г. 7.11 ммоль) и (2Е)-3-фенил-2пропенимидамид (1.04 г. 7.11 ммоль) объединяют в ЕЮН (36 мл). Добавляют триэтиламин (1.98 мл. 14.2 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. при этом по данным ЖХМС изменения отсутствуют. Раствор охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают №ЮМе в МеОН (1.0 мл. 5.33 ммоль. 25 мас.% раствор). после чего раствор нагревают с обратным холодильником в течение еще 4 ч. Добавляют другую порцию №ЮМе в МеОН (1.0 мл. 5.33 ммоль. 25 мас.% раствор) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. По истечении указанного времени образовавшийся желтый осадок отфильтровывают. Маточный раствор подкисляют до рН 2 с помощью 1н. НС1 и затем раствор концентрируют в вакууме. Полученное вещество объединяют с желтым твердым веществом и используют без дополнительной очистки.
ЖХМС: т/ζ 315.2 (МН+).
(б) Этил 3-{4.6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат.
Неочищенный этил 3-{4-гидрокси-6-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1.6-дигидро-5-пиримидинил}пропаноат растворяют в РОСЕ, (25 мл). после чего к раствору медленно добавляют Ν.Ν-диметиланилин (0.9 мл. 7.1 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный раствор осторожно и медленно добавляют в воду со льдом. чтобы погасить избыток РОС13. Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х). сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель). используя градиент ЕЮАе/гексаны. и получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества (0.48 г. 19% с 2 стадий).
ЖХМС: т/ζ 351.4 (МН+).
(е) 3-{4.6-Дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}-1-пропанол.
К этил 3-{4.6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноату (0.35 г. 1.04 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляют 1н. раствор гидрида лития алюминия в ТГФ (2.0 мл. 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 ч и затем оставляют нагреваться до 0°С. После выдерживания в течение 2 ч при 0°С реакционную смесь гасят путем добавления 5 мл метанола и 2 мл воды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным соляным раствором. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х). сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. получая продукт в виде желтого твердого вещества (275 мг. 86%). которое используют без дополнительной очистки.
ЖХМС: т/ζ 309.0. 311.0 (МН+).
(ί) 4-Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6.7-дигидро-5Н-пирано[2.3-б]пиримидин.
К 3-{4.6-дихлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}-1-пропанолу (275 мг. 0.89 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют К2СО3 (0.50 г. 3.6 ммоль). Суспензию нагревают до 60°С и оставляют перемешиваться в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до к.т.. концентрируют. чтобы удалить большую часть ДМФ. и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Водный слой дополнительно экстрагируют ЕЮАс (2х). промывают насыщенным соляным раствором. сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель). используя градиент ЕЮАе/гексаны. и получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества (0.21 г. 88%).
ЖХМС: т/ζ 272. 9 (МН+).
(д) 4-Хлор -6.7-дигидро -5Н-пирано [2.3 -б] пиримидин-2 -карбальдегид.
4- Хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6.7-дигидро-5Н-пирано[2.3-б]пиримидин (0.21 г. 0.79 ммоль) растворяют в смеси 2:1 1.4-диоксан/вода (6 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют №|Ю( (0.50 г. 2.4 ммоль) и каталитическое количество ОзО4 (0.25 мл. 4% водный раствор). после чего раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (4х). Органические слои объединяют. сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель). используя ДХМ:МеОН (90:10). и получают целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0.055 г. 36%).
- 24 016470
Способ получения В. цис-4-{2-[(3К8,58К)-3-(Аминометил)-5-(метилокси)-1-пиперидинил]этил}-6(метилокси)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он
(a) цис-Фенилметил (3К8,58К)-3-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-5-гидрокси-1пиперидинкарбоксилат.
К цис-фенилметил (3К8,58К)-3-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-5-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-1-пиперидинкарбоксилату (0,92 г, 1,8 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С добавляют 1н. раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (4 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в атмосфере азота и нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ИН4С1. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным соляным раствором, сушат над №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 5-100% ЕЮАс/гексаны, и получают целевое соединение (380 мг, 54%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8+) т/ζ 395,1 (МН+).
(b) цис-Фенилметил (3К8,5К8)-3-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-5-(метилокси)-
1-пиперидинкарбоксилат.
К цис-фенилметил (3К8,58К)-3-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-5-гидрокси-1пиперидинкарбоксилату (380 мг, 0,96 ммоль) в 5 мл СН2С12 добавляют иодметан (1 мл, 16,1 ммоль) и Ад2О (1,15 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой СеШе®, промывая 25 мл СН2С12, и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 10-100% ЕЮАс/гексаны, и получают целевое соединение (210 мг, 53%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8+) т/ζ 409,3 (МН+).
(c) цис-2-{ [(3К8,58К)-5-(Метилокси)-3-пиперидинил]метил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
К цис-фенилметил (3К8,58К)-3-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-5-(метилокси)1-пиперидинкарбоксилату (210 мг, 0,51 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляют Рб/С (50 мг, 10%). Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении Н2 45 фунт/кв. дюйм в течение 3 ч. Водород заменяют на Ν2 и раствор фильтруют через слой Се1йе®. чтобы удалить катализатор, который промывают дополнительным количеством ЕЮН (50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают целевое соединение (125 мг, 90%) в виде бесцветного масла, которое используют без дополнительной очистки.
МС (Е8+) т/ζ 274,9 (МН+).
(б) 2-[((3К8,58К)-5-(Метилокси)-1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}3-пиперидинил)метил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
К цис-2-{[(3К8,58К)-5-(метилокси)-3-пиперидинил]метил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диону (125 мг, 0,43 ммоль) в МеОН (1 мл) и СНС13 (5 мл) добавляют [6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)ил]ацетальдегид (способ получения описан в примере 126(е)) (100 мг, 0,50 ммоль), после чего реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Добавляют №1(ОАс)3ВН (210 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение еще 14 ч.
Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором NаНСО3 (5 мл) и СН2С12 (20 мл), водный слой дополнительно экстрагируют СН2С12 (20 мл) и объединенные органические слои сушат над №138О4. Растворители удаляют, неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% МеОН/ДХМ, и получают целевое соединение (110 мг, 55%) в виде бес цветного масла.
МС (Е8+) т/ζ 478,2 (МН+).
(е) цис-4-{2-[(3К8,58К)-3-(Аминометил)-5-(метилокси)-1-пиперидинил]этил}-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он.
К 2-[((3К8,58К)-5-(метилокси)-1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-3пиперидинил)метил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диону (110 мг, 0,23 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляют безводный гидразин (0,5 мл, 15,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°С и оставляют перемешиваться в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Се1йе®, после чего фильтрат распределяют между ЕЮАс (50 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют ЕЮАс
- 25 016470 (2x25 мл) и объединенные органические слои сушат над Ыа28О4. Растворители удаляют и получают целевое соединение (62 мг, 77%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
МС (Е8+) т/ζ 348,0 (МН+).
Способ получения С. [7-(Метилокси)-2-оксо-1(2Н)-хиноксалинил]ацетальдегид.
(a) 7-(Метилокси)-2(1Н)-хиноксалинон и 6-(метилокси)-2(1Н)-хиноксалинон.
Смесь 4-(метилокси)-1,2-бензолдиамина (10 г, 72,5 ммоль) и этилглиоксалата (50% в толуоле, 15,2 мл, 74,2 ммоль) в этаноле (400 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и держат в охлажденном состоянии в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, промывают охлажденным на льду этанолом, сушат и получают смесь 7-(метилокси)-2(1Н)-хиноксалинона и 6(метилокси)-2(1Н)-хиноксалинона (в соотношении приблизительно 1:1, 9,99 г). После концентрирования маточного раствора и охлаждения на льду получают вторую порцию смеси изомеров (в соотношении приблизительно 2:1), которую собирают, промывают и сушат, как указано выше (1,11 г).
(b) 7-(Метилокси)-2-(2-пропен-1-илокси)хиноксалин (О-аллил 1) и 6-(метилокси)-2-(2-пропен-1илокси)хиноксалин (О-аллил 2).
Смесь 7-(метилокси)-2(1Н)-хиноксалинона и 6-(метилокси)-2(1Н)-хиноксалинона (11,1 г, 63,1 ммоль) перемешивают с аллилиодидом (6,25 мл, 69,6 ммоль) и карбонатом калия (26,2 г, 189,8 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и воде, после чего фазы разделяют. Органическую фазу экстрагируют дихлорметаном, сушат и упаривают. Хроматографируют на оксиде кремния, элюируя 0-100% эфир/петролейный эфир, и получают вначале изомер 1 О-аллила (1,18 г, 9%), затем изомер 2 О-аллила (1,99 г, 15%), и в конце смесь двух изомеров Ν-аллила, 7-(метилокси)-1-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)хиноксалинона и 6-(метилокси)-1-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хиноксалинона (9,18 г, 67%).
(c) 7-(Метилокси)-1-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хиноксалинон.
Изомер 1 О-аллила (1,18 г, 5,45 ммоль) нагревают с обратным холодильником в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (120 мг) в толуоле (25 мл) в течение 3 ч. Растворитель упаривают, остаток хроматографируют на оксиде кремния, элюируя 50-100% этилацетат/гексан, и получают 7(метилокси)-1-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хиноксалинон (1,03 г, 87%).
(б) Указанное в заголовке соединение.
Смесь 7-(метилокси)-1-(2-пропен-1-ил)-2(1Н)-хиноксалинона (1,03 г, 4,75 ммоль) и периодата натрия (4,68 г, 21,8 ммоль) в 2-бутаноле (20 мл) и воде (40 мл) обрабатывают тетраоксидом осмия (4% раствор в воде, 1,1 мл) и перемешивают в течение 3,75 ч. Бутанол упаривают, остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/ТГФ. Экстракты сушат и упаривают, после чего остаток хроматографируют на оксиде кремния, элюируя 50-100% этилацетат/гексан, и получают альдегид (0,68 г, 66%).
МС (+уе ионизация электрораспылением) т/ζ 219 (МН+), 237 ([М+Н2О]Н+), 233 (МСН3+), 251 ([М+МеОН]Н+).
Способ получения Ό. 6,7-Дигидро-5Н-пирано[2,3-б]пиримидин-2-карбальдегид
(a) 5-(3-Гидроксипропил)-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-4(1Н)-пиримидинон.
К δ-валеролактону (2,0 г, 20 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (20 мл) добавляют этилформиат (1,6 мл; 21 ммоль) и гидрид натрия (1,0 г 60% мас.:мас. дисперсии в масле, 25 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 мин. Добавляют раствор (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамида (2,92 г, 20 ммоль) в ЕЮН (25 мл), после чего смесь нагревают до 70°С и перемешивают при данной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат №28О4 и удаляют растворители, после чего неочищенные остатки очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% МеОН/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, концентрируют и получают целевое соединение (2,3 г, 45%).
МС (Е8+) т/ζ 257 (МН+).
(b) 2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-6,7-дигидро-5Н-пирано[2,3-б]пиримидин.
К 5-(3-гидроксипропил)-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-4(1Н)-пиримидинону (1,0 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют трифенилфосфин (1,6 г, 6,0 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 14 ч. Реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и ЕЮАс (100 мл), после чего водную фазу дополнительно экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат №28О4, растворители удаляют, неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, исполь
- 26 016470 зуя градиент 0-2,5% МеОΗ в ДХМ, и получают целевое соединение (0,81 г, 84%).
МС (Е8+) т/ζ 239 (М^.
(с) 6,7 - Дигидро -5Н -пирано [2,3-6] пиримидин-2-карбальдегид.
2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-6,7-дигидро-5Н-пирано[2,3-6]пиримидин (0,5 г, 2,1 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл) и через реакционную смесь в течение 15 мин барботируют О3 при -78°С. Затем в течение 10 мин барботируют азот, чтобы удалить избыток О3, и реакционную смесь гасят диметилсульфидом (2,0 мл, 32,2 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до к.т. и перемешивают еще 14 ч. Затем все растворители удаляют и получают целевое соединение (0,28 г, 80%), которое используют без дополнительной очистки. МС (Е8+) т/ζ 165 (МΗ+).
Способ получения Е. 2-Оксо-2Η-пирано[2,3-Ь]пиридин-7-карбальдегид.
(a) 3 -(Гидроксиметил)-6-метил-2(Ш)-пиридинон.
2- Гидрокси-6-метилпиридин-3-карбоновую кислоту (2 г, 13 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (80 мл) и полученный раствор охлаждают до -70°С. Затем в течение 20 мин добавляют ΕίΛ1Η.4 (32 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем нагревают при 70°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С к реакционной смеси добавляют И2О (2 мл), 10% NаОΗ (4 мл) и в конце еще И2О (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют №ь8О.-| (6 г), после чего смесь перемешивают еще 30 мин, фильтруют и промывают МеОИ. Фильтрат концентрируют досуха и получают целевой продукт в виде твердого вещества (2 г, 100%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 140 (М^).
(b) 6-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбальдегид.
3- (Гидроксиметил)-6-метил-2(Ш)-пиридинон (2,0 г, 13 ммоль) растворяют в 0Η2Ο2 (80 мл), ТГФ (80 мл) и МеОΗ (5 мл), после чего добавляют МпО2 (3,7 г, 43 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 57°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой СеШе®, концентрируют и получают твердое вещество (1,8 г, 90%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 138 (М^).
(c) 7 -Метил-2Η-пирано [2,3-Ь] пиридин-2 -он.
К 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбальдегиду (318 мг, 2,3 ммоль) в Ас2О (3 мл) добавляют Βΐ3Ν (1 мл). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, полученное вещество растворяют в МеОИ загружают на силикагеле и упаривают. После очистки колоночной хроматографией (силикагель) с использованием градиента гексаны/этилацетат (0-100% ЕЮАс) получают целевой продукт в виде твердого вещества (80 мг, 30%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 162 (М^).
(6) Указанное в заголовке соединение.
К раствору 7-метил-2Η-пирано[2,3-Ь]пиридин-2-она (160 мг, 0,98 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) в реакционном флаконе для СВЧ добавляют 8еО2 (328 мг, 3,0 ммоль). Реакционный флакон закрывают и смесь нагревают в микроволновой печи при 160°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, фильтруют через слой СеШе® и концентрируют. Полученное вещество растворяют в ДХМ, загружают на слой силикагеля и упаривают. После очистки колоночной хроматографией (силикагель) с использованием градиента ДХМ/МеОΗ (0-10% МеОЩ получают целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (120 мг, 40%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 176 (М^).
Способ получения Р. 7-Оксо-6,7-дигидро-Ш-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-карбальдегид.
(a) 2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-5-(тетрагидро-2Η-пиран-2-илокси)-4(1Η)-пиримидинон Ν'Η (0,38 г, 9,5 ммоль, 60% в жидком парафине) добавляют медленно к раствору этил (тетрагидро-2Η-пиран-2илокси)ацетата (полученного путем обработки этилгидроксиацетата 3,4-дигидро-2Η-пираном и Т^ОЧ) (1,0 г, 5,3 ммоль) и сухого этилформиата (3,9 г, 53 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревают при 65°С в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрируют досуха и получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество добавляют к раствору (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамида (0,78 г, 5,3 ммоль) в МеОΗ/ЕЮΗ (20 мл/20 мл), после чего смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Полученное вещество выливают в ДХМ (10 мл), содержащий силикагель (3 г), и упаривают. После очистки колоночной хроматографией (силикагель) с использованием градиента МеОΗ/ДХМ (0-10%) получают целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (1 г, 63%).
ЖХМС: т/ζ 299 (М^).
(b) 2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-5-(тетрагидро-2Η-пиран-2-илокси)-4-пиримидинила трифторметансульфонат.
К суспензии 2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-(тетрагидро-2Η-пиран-2-илокси)-4(1Η)-пиримидинона (2,04 г, 6,84 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляют пиридин (1,22 мл, 15,05 ммоль). После охлаждения до -78°С по каплям медленно добавляют тирфторметансульфоновый ангидрид (1,38 мл, 8,2 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживают при -78°С в течение 10 мин, после чего охлаждающую баню заменяют на баню со льдом и реакционную смесь перемешивают еще 0,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и
- 27 016470 водную фазу экстрагируют ДХМ. Органическую фазу затем промывают водой, насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая темно-красное масло, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХМС: т/ζ 431,0 (МН+).
(с) 2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-4-пиримидинамин.
Неочищенный 2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-4-пиримидинила трифторметансульфонат (6,8 ммоль) подвергают взаимодействию с 0,5 М раствором аммиака в 1,4-диоксане (136 мл) в сосуде для реакций под давлением при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток помещают в ДХМ и промывают водой, насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент МеОН/ДХМ, и получают целевое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,28 г, 63% с двух стадий).
ЖХМС: т/ζ 298,0 (МН+).
(б) 4-Амино-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинола гидрохлорид.
2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-4-пиримидинамин (1,28 г, 4,3 ммоль) суспендируют в МеОН (25 мл) и нагревают в масляной бане при 50°С до полного растворения. К полученному раствору добавляют 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,11 мл, 0,43 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 1,5 ч. В данный момент времени ЖХМС показывает незначительное развитие реакции, поэтому добавляют еще 1,1 мл 4 М НС1/1,4-диоксан и нагревание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, при этом выпадает белый осадок. Растворитель удаляют в вакууме и полученное желтовато-коричневое твердое вещество сушат в глубоком вакууме в течение ночи, получая 1,08 г (100%, для соли НС1). Данное вещество используют без дополнительной очистки.
ЖХМС: т/ζ 214,0 (МН+).
(е) 2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он.
К суспензии гидрохлорида 4-амино-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинола (250 мг, 1,0 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) добавляют трет-бутоксид калия (224 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин по каплям добавляют этилбромацетат (0,11 мл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Растворитель упаривают и остаток помещают в смесь 10% МеОН-СНС13 с небольшим количеством воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют 10% МеОН-СНС13 (3х). Объединенные органические экстракты концентрируют и полученное твердое вещество перетирают с ЕЮАс. Белое твердое вещество собирают фильтрацией, получая 106 мг (42%).
ЖХМС: т/ζ 254,0 (МН+).
(Г) Указанное в заголовке соединение.
К суспензии 2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1Н-пиримидо[5,4-6][1,4]оксазин-7(6Н)-она (106 мг, 0,418 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляют №Ю4 (357 мг, 1,67 ммоль) и ОЮ4 (0,1 мл, 4 мас.%, в воде), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч дополнительно добавляют 3 мл 1,4-диоксана и 180 мг NаIО4. Всего через 7,5 ч реакционную смесь закрывают и хранят в морозильнике в течение выходных дней в конце недели. После нагревания до комнатной температуры добавляют дополнительное количество ОЮ4 (0,1 мл, 4 мас.%, в воде) и реакционную смесь перемешивают еще 4 ч. Растворитель упаривают и получают белое твердое вещество, которое растворяют в ДХМ и воде. Водный слой экстрагируют 10% МеОН-ДХМ (6х). Объединенные органические экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая светлое желтовато-коричневое твердое вещество (92 мг), которое дополнительно не очищают.
ЖХМС: т/ζ 180,0 (МН+).
Способ получения О. 7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-карбальдегид.
(a) Диэтил α-формилглутарата натриевая соль.
Получают из диэтилглутарата и этилформиата в присутствии металлического натрия в диэтиловом эфире с помощью описанного в литературе способа (I. Βί§5. Р. 8уке§, I. СНет1са1 8ос1е1у (1959), 1849-55). Получают твердое вещество (28 г, 45%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 238 (МН+).
(b) Этил 3-{4-гидрокси-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат.
Диэтил α-формилглутарата натриевую соль (1 г, 4,2 ммоль) и (2Е)-3-фенил-2-пропенимидамид (0,61 г, 4,2 ммоль), полученный в примере 126(д), объединяют в ЕЮН (20 мл) и МеОН (10 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель удаляют, полученное твердое вещество перетирают с эфиром, фильтруют и получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества (0,75 г, 56%). Маточный раствор содержит дополнительное количество продукта, но его не выделяют.
ЖХМС (Е8+) т/ζ 299 (МН+).
- 28 016470 (с) Этил 3-{4-хлор-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат.
Этил 3-{4-гидрокси-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат (11,6 г, 38,9 ммоль) в Р0С13 (30 мл) нагревают при 120°С в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя градиент ЕЮАс/гексаны (30-50%), и получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества (6,6 г, 53%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 317 (МН+).
(0) 2-[(Е)-2-Фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-0]пиримидин-7(1Н)-он.
В герметичную колбу объемом 320 мл при комнатной температуре добавляют этил 3-{4-хлор-2[(Е)-2-фенилэтенил]-5-пиримидинил}пропаноат (6,6 г, 20,83 ммоль) и раствор аммиака в МеОН (59,5 мл, 417 ммоль, 7 М раствор). Колбу герметично закрывают и реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 7 ч. Через 3 ч осаждается твердое вещество. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нагревают в течение еще 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через воронку Бюхнера, полученное твердое вещество промывают этанолом и сушат. Получают твердое вещество (2 г, 36,3%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 252 (МН+).
(е) 7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-0]пиримидин-2-карбальдегид.
В круглодонную колбу добавляют 2-[(Е)-2-фенилэтенил]-5,8-дигидропиридо[2,3-0]пиримидин7(6Н)-он (600 мг, 2,39 ммоль) в ДМФ (10 мл) и метаноле (10 мл). Через раствор при комнатной температуре в течение 20 мин барботируют озон, после чего избыток озона удаляют потоком азота. Добавляют диметилсульфид (1,77 мл, 23,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривают и полученное твердое вещество растворяют в 20% Ме0Н-ДХМ. Неочищенный продукт наносят на колонку с силикагелем и элюируют 0-20% МеОН-ДХМ. Из собранных фракций выделяют указанное в заголовке соединение (400 мг, выход 95%).
ЖХМС (Е8+) т/ζ 177 (МН+).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 2,6 (т, 2Н), 3,0 (т, 2Н), 8,7 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н), 10,27 (шир.с, 1Н).
Если не указано иначе, соединения примеров 310, 312-315 получают из указанных в таблице исходных веществ с помощью общего способа, описанного в примере 121(с)-(е) для трет-бутоксикарбонилзащищенных центральных элементов, или с помощью общего способа, описанного в примере 61(Ь)-(0) для бензилоксикарбонилзащищенных центральных элементов.
Номер примера Тестируемая форма Структура Исходные вещества
310 Трифторацетат Η||,'^4χΝΐ5· 17-(Метилокси)-2-оксо-
М3 (Е5*) т/ζ 1<2Н)-хинолинил]
452 (МН*) ацетальдегид; 1,1-диметилэтил 4-
пилеридинилкарбамат; 6 г7-Дигидро[1,4] диоксино[2,З-ά]пиримидин-
V 'τί^'ν0'· 2-карбальдегид
Ц. I А (И02004014361,
промежуточное соединение 8)
312 Дитрифторацетат X (6-(Метилокси)-3-
ИЗ (ЕЗ+) т/ζ лА? оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-
467 (МН*) 4(ЗН)ил]ацетальдегид
'Хс/ (пример 12 6 (е)); 1,1-Диметилэтил 4пиперидинилкарбамат; 7-Оксо-6,7-дигидро-1Нпиримидо[5,4- Ь][1,4]оксазин-2карбальдегид (способ получения Р)
313 ДИ-НС1 М5 (Е5+) 7-Фтор-2-оксо-1(2Н)-
т/ζ 454 (мн*) X > хиноксалинил)ацетальдегид
А 1,1-диметилэтил 4пилеридинилкарбамат; 7-Оксо-б,7-дигидро-1Нпиримидо[5,4- Ь][1,4]оксазин-2карбальдегид (способ получения Г)
314 Ди-ΗΟΙ М3 (ΕΞ+) “X [6- (Метилокси)-3-
т/ζ 483 (МН*) ΗΝ-Α оксопиридо[2,3-Ъ]пиразин-
н 4(ЗН)-ил]ацетальдегид
(пример 126 (е));
IX Фенилметил ([(ЗН,45)-4-
У гидрокси-3пирролидинил]метил}
Г ''°ΎΝν'Νν<0 карбамат; 7-Оксо-б(7-дигидро-1Н-
пиримидо[5,4-
Ь][1,4]оксазин-2карбальдегид (способ получения Г)
- 29 016470
315
Ди-НС1 М8 (Е5+) т/ζ 468 (ΜΗ*)
7-Фтор-2-оксо-1(2Н)хиноксалинил)ацетальдегид
1,1-диметилэтил [ (ЗВ,43)3-гидрокси-4пиперидинил]карбамат (синтез описан в
И02004053144, пример 5(с), энантиомер 1 третбутилового эфира цис-{3гидроксипиперидин-4 ил)карбаминовой кислоты); 7-Оксо-5,б,7,8тетрагидропиридо[2,3ά] пиримидин-2-кабальдегид (пример 125(0))
Биологическая активность.
Анализ противомикробной активности.
Противомикробную активность на целых клетках определяют путем микроразведения среды по способу, рекомендованному Институтом клинических и лабораторных стандартов (СЬ81), документ М7А7, МеЛобк Гог Обийоп 8иксербЫ1Ну Тейк Гог Вайепа 1На( Сго\у АегоЬюа11у. Соединения тестируют в серийных двукратных разведениях с концентрацией в интервале от 0,016 до 16 мкг/мл.
Анализируют активность соединений против грамположительных организмов, выбранных из 81ар11у1ососсик аигеик, 81гер1ососсик рпеитошае, 81гер1ососсик руодепек, Ешегососсик ГаесаНк и Ешегососсик Гаесшт.
Кроме того, анализируют активность соединений против грамотрицательных организмов, выбранных из НаеторЫ1ик 1пГ1иешае, Могахе11а са!аггНаИк, ЕксНепсЫа сой, Ркеиботопак аегидтока, Рго!еик Ш1гаЬШк, Ьедюпе11а рпеиторЫ1а, С11атуб1а рпеитошае, Еп!егоЬас!ег с1оасае, Еп!егоЬас!ег аегодепек, К1еЬЙе11а рпеитошае, 81епо1горНотопак таНорЫНа и Мусор1акта рпеитошае.
Изоляты Ь. рпеиторЫ1а тестируют, используя модифицированный способ СЬ81 для микроразведений среды. В данном анализе соединения тестируют в серийных двойных разведениях в диапазоне концентраций от 0,03 до 32 мкг/мл. Плотность инокулята каждого тестируемого изолята, полученного с использованием забуференного дрожжевого бульона, доводят до значения, эквивалентного 0,5 стандарта МсЕаг1апб. После инокуляции планшеты для микротитрования инкубируют при 37°С в течение 72 ч.
В случае изолятов С. рпеитошае, исходные препараты оттаивают и разбавляют ССМ (СЫатуб1а Си1!иге Меб1а - среда для культивирования хламидий), получая инокулят, содержащий ~1х104 включениеобразующих единиц/мл (1Еи/мл). Аликвоту инокулята объемом 100 мкл добавляют в каждую лунку планшета для микротитрования, содержащего клетки НЕр-2 (линия человеческих эпителиальных (фарингеальных) клеток), выращенные до слияния. Планшеты для микротитрования центрифугируют в течение 1 ч при 1700 д, затем инкубируют 1 ч при 35°С в атмосфере 5% СО2. Затем в планшеты для микротитрования добавляют сто микролитров разбавленных растворов тестируемых соединений, полученных путем 2-кратных серийных разбавлений в ССМ/циклогексимид. После инкубации в течение 72 ч при 35°С в атмосфере 5% СО2 планшеты для микротитрования окрашивают мышиным моноклональным антителом, конъюгированным с флюоресцеином (Ка11ек!аб, № по каталогу 532, ВосНе Вютебюа1 Ргобис!к) в соответствии с рекомендациями производителя. После окрашивания в 1Еи развивается яблочнозеленый цвет, видимый при наблюдении со 100х увеличением по сравнению с окрашенными в красный цвет клетками НЕр-2. М1С определяют как самую низкую концентрацию соединения, при которой 1Еи не наблюдаются.
М1С М. рпеитошае определяют по способу, описанному Таппег апб νυ [1992]. Данный способ модифицируют, чтобы предварительно определить приблизительные титры высеваемых инокулятов и установить контрольное значение 104 Кое/мл для анализа с допустимым пределом 103-105 Кое/мл.
Минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) определяют как самую низкую концентрацию соединения, которая ингибирует видимый рост. Для определения предельного значения М1С используют зеркальный ридер.
Каждое из перечисленных соединений, идентифицированных в настоящей заявке, тестируют по меньшей мере в одной из приведенных солевых форм. Если не указано иначе, перечисленные соединения имеют М1С< 2мкг/мл по отношению к штамму по меньшей мере одного из перечисленных выше организмов. В отношении по меньшей мере одного штамма каждого из перечисленных выше организмов по меньшей мере одно соединение имеет М1С<2 мкг/мл, Таппег, А.С. и νυ, С.С. 1992. Абар!а!юп оГ кепкЮге Ьго(Н Ш1сго ббибоп 1ес11пк|ие !о апбшкгоЫа1 киксербЬбйуйекбпд оГ Мусор1акта даШкербсит. Ау1ап О1кеакек, 36, 74-717.
Анализ ингибирования МусоЬайегшт !иЬегси1ойк Н37Ву.
Измерение минимальной ингибирующей концентрации (М1С) для каждого тестируемого соединения проводят в 96-луночных плоскодонных полистирольных планшетах для микротитрования. Проводят десятикратные разведения лекарственных средств в чистом ДМСО, начиная с 400 мкМ. 5 мкл полученных растворов лекарственных средств добавляют к 95 мкл среды М1бб1еЬгоок 7Н9 (линии А-Н, ряды 1-10 разметки планшета). В качестве положительного контроля используют изониазид, получают 8 двукрат- 30 016470 ных разведений изониазида, начиная со 160 мкг/мл, и, чтобы построить контрольную кривую, 5 мкл полученных разведений добавляют к 95 мкл среды М1кк1еЬгоок 7Н9 (Όίίοο. № по каталогу 271310) + АЭС (ВесЮп Июктзоп, № по каталогу 211887) (ряд 11, линии А-Н). 5 мкл чистого ДМСО добавляют в 12 ряд (контроль роста и пустой контроль).
Инокулят приблизительно до 1 х 107 Кое/мл и разбавляют 1 к 100 средой М1кк1еЬгоок 7Н9+АБС, содержащей 0,025% Твина 80 (81дта Р4780), с получением конечного инокулята штамма Н37Ку (АТСС25618). 100 мкл данного инокулята добавляют во все лунки, кроме лунок С-12 и Н-12 (пустые контроли). Все планшеты помещают в герметично закрытый бокс, чтобы предотвратить высыхание периферических лунок, и инкубируют при 37°С без встряхивания в течение шести дней. Раствор резазурина получают путем растворения одной таблетки резазурина (таблетки резазурина для тестирования молока; № 330884Υ, УОТЕ 1п!егпа!юпа1 Ь!к.) в 30 мл стерильного РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор). 25 мкл данного раствора добавляют в каждую лунку. Чтобы определить значение М1С, через 48 ч измеряют флуоресценцию (8рес!гатах М5 Мо1еси1аг Иеукез, длина волны возбуждения 530 нм, длина волны эмиссии 590 нм).

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо Ν-оксид где Ζ1 обозначает Ν, а каждый из Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
    Ζ2 обозначает Ν, а каждый из Ζ1, Ζ3 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
    Ζ3 обозначает Ν, а каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
    Ζ1 и Ζ3 обозначают Ν, а Ζ2 и Ζ4 независимо обозначают СК1с;
    Ζ2 и Ζ3 обозначают Ν, а Ζ1 и Ζ4 независимо обозначают СК1с;
    Ζ3 и Ζ4 обозначают Ν, а Ζ1 и Ζ2 независимо обозначают СК1с;
    Ζ3 и Ζ4 вместе обозначают 8, а Ζ1 и Ζ2 независимо обозначают СК1с;
    Ζ3 и Ζ4 вместе обозначают 8, Ζ1 обозначает СК1с, а Ζ2 обозначает Ν;
    Ζ1 и Ζ2 обозначают Ν, а Ζ3 и Ζ4 независимо обозначают СК1с или каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо обозначает СК1с;
    К1а, К1Ь и К1с независимо выбирают из водорода; галогена; циано; (С1-6)алкокси или К1а и К1с вместе образуют этилендиоксильную группу;
    А обозначает группу (1а) (1а) в которой К3 обозначает водород или гидрокси; или
    А обозначает группу (и) в которой К4 обозначает водород или гидрокси и К5 обозначает где Υ3 обозначает СН2 или О; и
    - 31 016470
    В10 независимо выбирают из водорода, галогена, (С1-6)алкила и (С1-6)алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где В1а обозначает метокси, циано, фтор, хлор или бром, а В1Ь и В1с обозначают водород.
  3. 3. Соединение по п.1, где В5 представляет собой
    2-замещенный 1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он;
    2-замещенный 4-хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он;
    2-замещенный 5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он;
    2-замещенный 4-хлор-5,6-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он;
    2-замещенный 4-метил-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он или
    2-замещенный 4-метилокси-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он о
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где А обозначает группу (1а), а В3 обозначает водород или гидрокси или А обозначает 3-гидроксипирролидин-4-илметил или 4гидроксипиперидин-3-илметил.
  5. 5. Соединение по п.1, где А обозначает 4-гидроксипиперидин-3-илметил.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    2-[({ 1-[2-(7-фтор-2-оксо-1 (2Н)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}амино)метил]-1Н-пиримидо [5,4Ь][1,4] оксазин-7 (6Н)-он,
    4-хлор-2-[({1-[2-(7-фтор-2-оксо-1(2Н)-хинолинил)этил]-4-пиперидинил}амино)метил]-1Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он,
    2-{[(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-7(1Н)-он,
    4-хлор-2-{[(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-7(1Н)-он,
    4-метил-2-{[(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-7(1Н)-он,
    4-(метилокси)-2-{[(1-{2-[6-(метилокси)-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразин-4(3Н)-ил]этил}-4пиперидинил)амино]метил}-5,6-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-7(1Н)-он, или свободное основание соединения, представленного в таблице
    - 32 016470
    Пример номер Структура 142 ,____, н / \ ζ-х Ж ,0 ζ—N У- ν 143 χσ й 144 гауххУ ОУ 145 ΓαΤ£ϊΥ ХсТ 146 'Ш0 147 Г<АПЭУ ''СО'0 - 148 гоТф° ХСГ 149 г-с+тйУ ’ΌΤ ‘ 150 гСО'Уй' 'ιχτ 151 Ог^О-ЧТ 152 гЗ-УУУ 0. БХХ
    - 33 016470
    - 34 016470 или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше соединений.
  7. 7. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970140A 2006-07-20 2007-07-18 Производные и аналоги n-этилхинолонов и n-этилазахинолонов EA016470B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80785006P 2006-07-20 2006-07-20
US91305707P 2007-04-20 2007-04-20
EP07381041A EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2007-05-18 Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
PCT/EP2007/057422 WO2008009700A1 (en) 2006-07-20 2007-07-18 Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970140A1 EA200970140A1 (ru) 2009-06-30
EA016470B1 true EA016470B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=38566949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970140A EA016470B1 (ru) 2006-07-20 2007-07-18 Производные и аналоги n-этилхинолонов и n-этилазахинолонов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8071592B2 (ru)
EP (2) EP1992628A1 (ru)
KR (1) KR101491865B1 (ru)
CN (1) CN101516889B (ru)
AR (1) AR061918A1 (ru)
AU (1) AU2007275188B2 (ru)
BR (1) BRPI0715522A2 (ru)
CA (1) CA2658261C (ru)
CL (1) CL2007002100A1 (ru)
EA (1) EA016470B1 (ru)
ES (1) ES2605363T3 (ru)
MX (1) MX2009000797A (ru)
MY (1) MY152183A (ru)
NO (1) NO20090313L (ru)
SG (1) SG173374A1 (ru)
UA (1) UA99440C2 (ru)
WO (1) WO2008009700A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5398984B2 (ja) 2005-06-24 2014-01-29 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
DK1954697T3 (da) * 2005-10-21 2010-06-14 Glaxo Group Ltd Peri-kondenserede tricykliske forbindelser, der er anvendelige som antibakterielle midler
WO2007138974A1 (ja) 2006-05-26 2007-12-06 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体
WO2008071981A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Piperidines for the treatment of bacterial infections
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
TW200831517A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0810064B8 (pt) 2007-04-20 2021-05-25 Glaxo Group Ltd compostos contendo nitrogênio tricíclico como agentes antibacterianos, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos
CN101874032B (zh) * 2007-11-26 2013-02-06 富山化学工业株式会社 二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法
JP5620636B2 (ja) * 2007-11-26 2014-11-05 富山化学工業株式会社 新規な複素環化合物またはその塩を含有する抗菌剤
JP5511680B2 (ja) 2007-12-19 2014-06-04 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物及びその使用
WO2009147616A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd [4-(1-amino-ethyl) -cyclohexyl] -methyl-amine and [6-(1-amino-ethyl) -tetrahydro- pyran-3-yl] -methyl-amine derivatives as antibacterials
ES2628091T3 (es) 2008-10-10 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibióticos de oxazolidinilo
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
CN102232078B (zh) 2008-12-12 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物
EP2389376A1 (en) * 2009-01-21 2011-11-30 Basilea Pharmaceutica AG Novel bicyclic antibiotics
AR076222A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-hidroxietil-1h-quinolin-ona y sus analogos azaisotericos con actividad antibacteriana y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN104945401B (zh) 2010-02-01 2017-09-05 癌症研究技术有限公司 Ip化合物及它们在治疗中的应用
WO2011120153A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
JPWO2012108376A1 (ja) 2011-02-07 2014-07-03 第一三共株式会社 アミノ基含有ピロリジノン誘導体
WO2013038374A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for manufacturing a synthetic intermediate
CN103958525A (zh) 2011-11-30 2014-07-30 埃科特莱茵药品有限公司 3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素
AR089929A1 (es) * 2012-02-10 2014-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para manufacturar un derivado de naftiridina
AR090844A1 (es) 2012-04-27 2014-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para elaborar derivados de naftiridina
WO2014024056A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP3182973B1 (en) 2014-08-22 2019-09-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
EP3050888A1 (en) * 2015-01-27 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds for the treatment of bacterial infections
TW201722965A (zh) * 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物
CN111757879A (zh) * 2018-01-29 2020-10-09 卡地拉健康护理有限公司 用作抗菌剂的杂环化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006134378A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2006137485A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA931343B (en) 1992-03-06 1993-09-24 Akzo Nv 1,4-dioxino(2,3-b)pyridine derivatives.
GB0207450D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AU2001241332A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Michail Michailovich Budjonnuj Plate for a stand-up meal
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
CN1478084A (zh) 2000-09-29 2004-02-25 用于治疗炎性疾病的化合物
FR2816618B1 (fr) 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1345903A1 (en) 2000-12-21 2003-09-24 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of cerivastatin sodium
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2003239302A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TW200406410A (en) 2002-01-29 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200406413A (en) 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
GB0217294D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2844268B1 (fr) 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
CA2500320A1 (en) 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Novel compounds with antibacterial activity
DE60331849D1 (de) 2002-11-05 2010-05-06 Glaxosmithkline Llc Antibakterielle wirkstoffe
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
AR042486A1 (es) 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
FR2852954B1 (fr) 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
FR2858619B1 (fr) 2003-08-08 2006-12-22 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2867472B1 (fr) 2004-03-12 2008-07-18 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2008502689A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
FR2872164B1 (fr) 2004-06-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20070254872A1 (en) 2004-07-08 2007-11-01 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
US20080194547A1 (en) 2004-07-09 2008-08-14 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
JP2008506695A (ja) 2004-07-13 2008-03-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
EP1778688A1 (en) 2004-07-22 2007-05-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1781669B1 (en) 2004-08-02 2010-10-13 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008509222A (ja) 2004-08-09 2008-03-27 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
ATE466857T1 (de) 2004-10-05 2010-05-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue piperidin-antibiotika
JP5314244B2 (ja) 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
AR053602A1 (es) 2005-05-03 2007-05-09 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- arilamino -4-oxo-1,3-tiazol-5(4h)- substituido, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla y uso del compuesto para preparar un medicamento
WO2007138974A1 (ja) * 2006-05-26 2007-12-06 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体
WO2008071964A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
WO2008071962A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pteridines and pyrimidinopyridines as antibacterial agents
WO2008071981A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Piperidines for the treatment of bacterial infections
TW200831517A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009001126A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Astrazeneca Ab Substituted piperidine derivatives and their use as antibaterial agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006134378A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2006137485A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALI A.Y. ET AL.: "Synthesis and antimicrobial activities of some quinoxalinonyl amino acid and peptide derivatives", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC, INCL. MEDICINAL, PUBLICATIONS & INFORMATIONS DIRECTORATE, NEW DELHI, IN, vol. 42, no. 11, 2003, pages 2835-2845, XP008085070, ISSN: 0019-5103, the whole document *
DESHMUKH M.V. ET AL.: "Synthesis of Biological activity of some New 1-Substituted-quinolone Derivatives", JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, CALCUTTA, IN, vol. 74, no. 1, 1997, pages 52-53, XP008085069, ISSN: 0019-4522, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200970140A1 (ru) 2009-06-30
EP2044077B1 (en) 2016-10-05
WO2008009700A1 (en) 2008-01-24
KR101491865B1 (ko) 2015-02-10
US8071592B2 (en) 2011-12-06
BRPI0715522A2 (pt) 2013-05-21
WO2008009700A8 (en) 2008-02-28
CN101516889A (zh) 2009-08-26
AU2007275188B2 (en) 2013-03-07
MX2009000797A (es) 2009-01-29
UA99440C2 (ru) 2012-08-27
CN101516889B (zh) 2013-07-31
AR061918A1 (es) 2008-10-01
CL2007002100A1 (es) 2008-02-08
MY152183A (en) 2014-08-29
EP1992628A1 (en) 2008-11-19
CA2658261A1 (en) 2008-01-24
ES2605363T3 (es) 2017-03-14
NO20090313L (no) 2009-04-20
SG173374A1 (en) 2011-08-29
EP2044077A1 (en) 2009-04-08
AU2007275188A1 (en) 2008-01-24
US20090270374A1 (en) 2009-10-29
KR20090031785A (ko) 2009-03-27
CA2658261C (en) 2015-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016470B1 (ru) Производные и аналоги n-этилхинолонов и n-этилазахинолонов
KR101998000B1 (ko) 신규한 화합물
JP3391796B2 (ja) 新規化合物、その製法および抗腫瘍剤
EP1611133B1 (en) Condensed n-heterocyclic compound and use thereoff as crf receptor antagonist
EP2041145B1 (en) Azatricyclic compounds and their use
ES2344523T3 (es) Compuestos heterociclicos, su preparacion y su uso como agentes antibacterianos.
CN114096544A (zh) Kras g12c抑制剂及其用途
US7709483B2 (en) Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
JP2009534444A (ja) 三環系窒素含有化合物とその抗菌剤としての使用
ES2759303T3 (es) Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno para tratar infección por Neisseria gonorrhoeae
BRPI0617467A2 (pt) compostos e seus usos como antibacterianos
JP2005504747A (ja) 薬物
JP2004504397A (ja) 抗菌活性を有するアミノピペリジンキノリン類およびそれらのアザイソステリックアナログ類
JP2009539807A (ja) 抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン
JP2010524887A (ja) 抗菌剤としての含窒素三環式複素環化合物
US20040171607A1 (en) Chemical compounds
TWI422589B (zh) 化合物
JPS6140285A (ja) 環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−３−オン誘導体
EP1383498B1 (en) Crf receptor antagonists
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
WO1997031919A1 (fr) Derives d&#39;acide pyridonecarboxylique et leur intermediaires de synthese
WO2023109909A1 (zh) 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途
ES2351585T3 (es) Derivados de pirroloquinoxalinona como agentes antibacterianos.
WO1999010351A1 (fr) Derives d&#39;acide pyridonecarboxylique et intermediaires aux fins de leur preparation
MX2008005177A (en) Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU