ES2351585T3 - Derivados de pirroloquinoxalinona como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en la que: R1a se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C1-6); alquiltio (C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); hidroxialquilo (C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), formilo, alquil(C1-6)-carbonilo o alquilsulfonilo (C1-6); o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); R2 es hidrógeno o alquilo (C1-4), o junto con R6 forma Y como se define a continuación; A es un grupo (i): **(Ver fórmula)** en el que: R3 es como se ha definido para R1a o es oxo y n es 1 ó 2; o A es un grupo (ii) **(Ver fórmula)** en el que: W1, W2 y W3 son CR4R8 o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N; X es O, CR4R8 o NR6; un R4 es como se define para R1a y los restantes y R8 son hidrógeno, o un R4 y R8 son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o alquilo (C1-6); Y es CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR4R8; o cuando X es CR4R8, R8 y R7 juntos representan un enlace; U se selecciona entre CO y CH2 y R5 es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido (B): **(Ver fórmula)** que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son independientemente N o C; Y1 es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo conector de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C1-4); halógeno; carboxi-alquilo (C1-4); alquilo (C1-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxialquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); o R14 y R15 juntos pueden representar oxo; cada R13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alquilsulfonilo (C1-6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y R9 es hidrógeno o hidroxi.

Description

Derivados de pirroloquinoxalinona como agentes antibacterianos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como agentes antibacterianos.

Los documentos WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210,
WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580,
WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179,
WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916,
WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032468, WO2006038172, WO2006046552,
WO06099884, WO06126171, WO06137485, WO06105289, WO06125974 y WO06134378 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana. El documento WO 2004104000 describe compuestos de anillo tricíclico condensado capaces de actuar selectivamente en receptores de cannabinoides.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptable:

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en la que:

R^{1a} se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});

R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y como se define a continuación; A es un grupo (i) o (ib):

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2

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en los que:

R^{3} es como se ha definido para R^{1a} o es oxo y n es 1 ó 2;

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o A es un grupo (ii)

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en el que:

W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}

o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N:

X es O, CR^{4}R^{8} o NR^{6};

un R^{4} es como se define para R^{1a} y los restantes y R^{8} son hidrógeno, o un R^{4} y R^{8} son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;

R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});

Y es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; (C=O); CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};

o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} representan juntos un enlace;

U se selecciona de CO y CH_{2} y

R^{5} es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido (B):

4

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4}); o

R^{14} y R^{15} pueden representar conjuntamente oxo;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4});

cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y

R^{9} es hidrógeno o hidroxi.

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Un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en seres humanos, comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto particular R^{1a} es hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más particularmente hidrógeno, metoxi, metilo, ciano o halógeno.

En algunas realizaciones, R^{1a} es hidrógeno, metoxi, metilo o halógeno, tal como cloro o flúor. En realizaciones particulares, R^{1a} es flúor.

En un aspecto particular, R^{2} es hidrógeno.

Los ejemplos particulares de R^{3} incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo (C_{1-4}); 1-hidroxi-alquilo (C_{1-4}); aminocarbonilo opcionalmente sustituido. Más particularmente, los grupos R^{3} son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ejemplo, CH_{2}OH; hidroxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, metoxi; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular flúor. Más particularmente, R^{3} es hidrógeno, hidroxi o flúor.

En un aspecto particular, cuando A es (ia), n es 1. En otro aspecto R^{3} está en la posición 3 ó 4. En un aspecto más particular, A es (ia), n es 1 y R^{3} está en la posición 3, y más particularmente está en posición relativa cis con respecto al grupo NR^{2}.

En realizaciones particulares, A es un grupo (ia) en el que n es 1 y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR^{4}R^{8} y R^{8} es OH y más en particular OH está en posición relativa trans con respecto a R7. En otro aspecto W^{1} es un enlace. En otro aspecto R^{7} es H. En realizaciones particulares W^{1} es un enlace, X, W^{2} y W^{3} son cada uno de ellos CH_{2} y R^{7} es H.

En determinadas realizaciones, U es CH_{2}.

En determinadas realizaciones, R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el que, en realizaciones particulares, Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}.

En realizaciones alternativas, el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituido y el anillo (b) no aromático, e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más particularmente 4 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, más particularmente 1 ó 2, con O, S, CH_{2} o NR^{13} unido a X^{5} en el que R^{13} es distinto de hidrógeno, y o bien NHCO está unido por medio de N a X^{3}, u O, S, CH_{2} o NH está unido a X^{3}. En un aspecto particular, el anillo (a) contiene nitrógeno aromático, y más particularmente el anillo (a) es piridina o piridazina. Los ejemplos de anillos (B) incluyen los siguientes opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (benzotiofen-2-ilo), benzoxazol-2-ilo, cromen-4-on-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzoxazol-2-on-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-tion-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-on-5-ilo, 3H-quinazolin-4-on-6-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-3-ilo (4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo), benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-on-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimdin-4-on-2-ilo (4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo), quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-on-3-ilo(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo)

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(a) no es aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4-on-2-ilo, indan-2-ilo,

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7

8

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(b) no es aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro1 f^{6}-benzo[1,4] tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzoxazol-2-on-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzoxazol-2-tion-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-on-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]
[1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-di-
hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]
naftiridin-2-ilo (1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin-7-ilo), 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo (6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo), 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo, 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilo.

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donde R es un sustituyente opcional

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En algunas realizaciones, R^{13} es H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más particularmente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

En otras realizaciones, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro y ciano. Más particularmente, R^{15} es hidrógeno.

Más particularmente, cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, nitro y ciano. Aún más particularmente, R^{14} se selecciona de hidrógeno, flúor o nitro.

Más particularmente, R^{14} y R^{15} son cada uno H.

Los grupos R^{5} específicos incluyen:

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-on-6-ilo)

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

8-hidroxiquinolin-2-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo

3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo

5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo (6-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-8-ilo)

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo

5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-7-ilo (8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-6-ilo)

2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo

2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo

6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo

6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo

1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo

7-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilo

6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilo

10

en especial

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo

12

Cuando se usa en este documento, el término "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" debe interpretarse de acuerdo con esto.

Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los restos halogenoalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

Los compuestos comprendidos en la invención contienen un grupo heterocíclico y pueden estar presentes en dos o más formas tautómeras dependiendo de la naturaleza del grupo heterocíclico; todas estas formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.

Además, se deberá entender que frases tales como "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable" pretenden abarcar el compuesto de fórmula (I), un N-óxido de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un solvato de fórmula (I), o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de éstos. Así, a modo de ejemplo no limitante utilizado aquí con fines ilustrativos, "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable" puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que esté presente además como un solvato.

Dado que los compuestos de fórmula (I) se pretenden utilizar en composiciones farmacéuticas, se entenderá con facilidad que en las realizaciones particulares se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo pura en al menos 60%, más adecuadamente pura en al menos 75% y particularmente pura en al menos 85%, especialmente pura en al menos 98% (los porcentajes expresados están basados en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y más particularmente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus N-óxidos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también en forma del N-óxido. La invención se extiende a todos estos derivados.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ej., diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ej., mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye enantiómeros y diastereoisómeros en los puntos de unión de NR^{2}, R^{3} y/o R^{9}. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) en los que R^{9} es H, y sales, solvatos y/o N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende ciclar un compuesto de fórmula (IIA):

13

en la que R^{21} es alquilo (C_{1-6}), R^{20} es UR^{5} o un grupo que se puede convertir en el mismo y R^{2'} es R^{2} o un grupo que se puede convertir en el mismo, en los que A, R^{1a}, R^{2}, U y R^{5} son como se definen en la fórmula (I),

para proporcionar un compuesto de fórmula (IIB):

14

en la que R^{9} es H, y después opcionalmente o si es necesario convertir R^{20} y R^{2'} en UR^{5} y R^{2}, interconvertir cualesquiera grupos variables, y/o o formar una de sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

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La reacción de ciclación se efectúa mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (IIA) con un agente de activación tal como el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico o anhídrido p-toluenosulfónico y una base orgánica como trietilamina o diisopropiletilamina. La preparación de mesilato o tosilato tiene lugar bajo condiciones estándar y el compuesto de fórmula (IIB) se forma in situ. Los ejemplos de R^{21} incluyen alquilo (C_{1-4}) como metilo.

En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es OH, y sales, solvatos y/o N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende ciclar un compuesto de fórmula (IIC):

15

en la que R^{21} es alquilo (C_{1-6}) tal como metilo, R^{22} es H o alquilo (C^{1-6}) tal como metilo, y R^{1a} es como se define en la fórmula (I),

para proporcionar un compuesto de fórmula (IID):

16

y después convertir -CO_{2}H en -CH_{2}-A-NR^{2}-UR^{5}, interconvertir cualquier grupo variable y/o formar una de sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

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La reacción de ciclación se puede llevar a cabo por tratamiento del compuesto de fórmula (IIC) con hidróxido de litio en agua para dar el ácido hidroxicarboxílico tricíclico (IID). La conversión de -CO_{2}H en -CH_{2}-A-NR^{2}-UR^{5} se puede realizar por metilación usando metanol en ácido sulfúrico, seguido de reducción al diol con borohidruro sódico en metanol, oxidación del anillo resultante de tetrahidropirroloquinoxalinona con óxido de manganeso (IV) y conversión en el derivado de tosilo con cloruro de tosilo/óxido de dibutilestaño. La reacción con la amina HN-A-NR^{20}R^{2'}R^{20} en la que R^{20} es UR^{5} o un grupo convertible en el mismo y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en el mismo, proporciona un compuesto de fórmula (IIB) en la que R^{9} es OH.

Convenientemente uno de R^{20} y R^{2'} es un grupo N-protector, tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo. Éste puede separarse mediante varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), por ejemplo hidrólisis ácida convencional con, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Además la invención proporciona compuestos de la fórmula (IIB) en la cual R^{20} es hidrógeno.

La amina libre de fórmula (IIB) en la que R^{20} es hidrógeno puede convertirse en NR^{2}UR^{5} por medios convencionales tales como formación de amida con un derivado de acilo R^{5}COW, para compuestos en los que U es CO o, cuando U es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R^{5}COW o alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). Los reactivos adecuados que contienen el grupo R^{5} requerido son compuestos conocidos o se pueden preparar de forma análoga a compuestos conocidos, véase por ejemplo, los documentos WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431 WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144,
WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468,
WO06020561 y EP0559285.

Cuando R^{5} contiene un grupo NH, éste puede protegerse con un grupo protector N adecuado como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo durante el acoplamiento del derivado R^{5} con la amina libre de fórmula (IIB). El grupo protector puede eliminarse por medios convencionales, tal como por tratamiento con ácido trifluoroacético.

Convenientemente la resolución de enantiómeros en la posición de unión de R^{9} se realiza en el compuesto de fórmula (IIB), mediante cualquier método convencional como cromatografía líquida de alta resolución preparativa.

El compuesto de fórmula (IIA) puede prepararse mediante el siguiente Esquema 1:

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Esquema 1

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17

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Los compuestos de estructura general (III) se pueden preparar por reacción del éster acrilato (IV) con un compuesto HA-N(R^{20})R2', tal como una amino-piperidina protegida con Boc, en condiciones convencionales para adiciones de Michael (véase por ejemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). La reducción del compuesto (III) a (IIA) se produce tras tratamiento con hiruro de litio y aluminio en condiciones convencionales. La etapa de reducción puede producir algún compuesto de dihidroquinoxalina que se puede volver a oxidar al compuesto deseado de fórmula (IIA), por ejemplo, con MnO_{2} en condiciones convencionales (para ejemplos de estas reacciones, véase Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience).

El compuesto de fórmula (IIC) se puede preparar por epoxidación convencional de éster de vinilo (IV) p. ej., por oxidación con hidroperóxido de t-butilo y t-butóxido potásico en THF.

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En el Esquema 2 se muestra una vía para llegar al compuesto intermediario (IV):

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Esquema 2

18

NBS = N-bromosuccinimida

TMSCl = clorotrimetilsilano

TMSCHN_{2} = (trimetilsilil)diazometano

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La fluoro-anilina (XV) se convierte por acilación en la cloroacetamida (XIV), la cual se nitra para dar el compuesto (XIII) y después se hidroliza para dar la nitroanilina (XII). Esta se convierte en la cianoacetamida (XI) por tratamiento con ácido cianoacético y pentacloruro de fósforo (por el procedimiento de S.T. Hazeldine y col.; J. Med. Chem., 2002, 44, 1758). Alternativamente, la nitro-cloroacetamida (XIII) se puede tratar con cianuro potásico para dar la cianoacetamida (XI) directamente. La ciclación con hidróxido sódico en piridina da un N-óxido de cianoquinoxalinona (X) que se reduce con ditionato sódico con pérdida del grupo ciano para dar un compuesto de fórmula (IX). Este, primero se clora con oxicloruro de fósforo y después se trata con metóxido sódico o el compuesto (IX) se puede metilar con (trimetilsilil)diazometano en presencia de trietilamina y el grupo metilo se puede funcionalizar con N-bromosuccinimida para dar el análogo de bromometilo (VII). Este se convierte en el nitrilo (VI) que se somete a metanólisis catalizada por ácido (TMSCl o HCl en metanol) hasta el éster metílico (V), y después a vinilación con paraformaldehído. Se forma algo de material desmetilado con (V), pero este se puede metilar nuevamente con TMS-diazometano. Esta vía es particularmente adecuada para R^{1a}=F.

Las interconversiones de R^{1a}, R^{2}, A y R^{5} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales y adecuados que pueden retirarse sin alterar el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se retiran por métodos convencionales.

La interconversión de los grupos R^{1a} se puede llevar a cabo de forma convencional, en los compuestos de fórmula (I) o (IIB). Por ejemplo, el R^{1a} metoxi se puede convertir en R^{1a} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito por Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que lleva un grupo lábil tal como haluro, da R^{1a} alcoxi sustituido. R^{1a} halógeno se puede convertir en otro R^{1a} por medios convencionales, por ejemplo en hidroxi, alquiltiol (a través de tiol) y amino utilizando reacciones de acoplamiento catalizadas con metales, por ejemplo utilizando cobre como se menciona en Synlett (2003), 15, 2428-2439 y en Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449. El R^{1a} fluoro se puede convertir en metoxi por tratamiento con metóxido sódico en metanol. El R^{1a} halógeno tal como bromo, se puede convertir en ciano por tratamiento con cianuro de cobre (I) en N,N-dimetilformamida. El R^{1a} carboxi se puede obtener por hidrólisis convencional de R^{1a} ciano, y convertir el carboxi en hidroximetilo por reducción convencional.

Los compuestos de fórmula HA-N(R^{20})R^{2'} y (V) son compuestos conocidos o se pueden preparar de forma análoga a compuestos conocidos, véase, por ejemplo, los documentos WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036,
WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047, WO06014580, WO06002047 y WO06014580.

Como se muestra en el esquema 3, las hidroxi-aminometilpirrolidinas de fórmula (13) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}, R^{4} y R^{7} son H y R^{8} es OH) se pueden preparar a partir del producto intermedio (16) quiral doblemente protegido y separar por HPLC preparativa. El grupo protector benciloxicarbonilo se elimina mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto (15) y la función amino se convierte en una trifluoroacetamida (14). El grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) se elimina con HCl para proporcionar la sal de hidrocloruro de la pirrolidina (13).

Esquema 3

19

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

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El compuesto intermedio (16) puede prepararse por el método general del esquema 4:

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Esquema 4

20

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Reactivos y condiciones: (a) Hidrocloruro de N-hidroxibencilamina, paraformaldehído, tolueno, etanol, 80ºC; (b) Pd(OH)_{2}, H_{2} (3,5 kg/cm^{2}), MeOH, temperatura ambiente; (c) Benciloxicarbonil-succinimida, Et_{3}N, diclorometano, temperatura ambiente.

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En el esquema 5 la aminometilpirrolidina de fórmula (17) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son todos H) puede prepararse a partir de aminometilpirrolidina protegida con Boc disponible en el comercio, y convertirse en la trifluoroacetamida.

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Esquema 5

21

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

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La aminometilmorfolina intermedia de fórmula (21) (HA-NH(R_{20}), A es (ii), X es O, W^{1}, W^{2} y W^{3} son cada uno CH^{2}) se puede preparar a partir de un diclorobencilo quiral intermedio (23) (documento WO2003082835) (esquema 6) protegiendo primero la función amino con un grupo protector Boc (22), eliminando el grupo diclorobencilo mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto (21), protegiendo el átomo de N de la morfolina con un grupo benciloxicarbonilo (para permitir la purificación por cromatografía) (20), e hidrogenación para dar el derivado de morfolina requerido (21).

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Esquema 6

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22

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En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I).

Los compuestos antibacterianos según la invención se pueden formular para su administración en cualquier manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibacterianos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, incluyendo los seres humanos.

La composición se puede formular para su administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más habitualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y las cápsulas para la administración por vía oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferido agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarse.

De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Después se cierra herméticamente el polvo liofilizado seco en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede efectuar por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo de la vía de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1000 mg del principio activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5-50 mg/kg por día. Convenientemente, la dosificación es de 5 mg/kg a 30 mg/kg por día.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una combinación con otros antibacterianos. Si el otro compuesto antibacteriano es una \beta-lactama, entonces también se puede utilizar un inhibidor de \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento de infecciones bacterianas ocasionadas por una amplia serie de organismos incluyendo organismos tanto Gram negativos como Gram positivos. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden ser activos contra más de un organismo. Esto se puede determinar mediante los métodos descritos en la presente memoria.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de la fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

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Ejemplos y parte experimental Generalidades Abreviaturas utilizadas en los ejemplos

T.a.= temperatura ambiente

MS = espectro de masas

ES = espectroscopía de masas por electropulverización

LC/MS o LC-MS = Cromatografía líquida-Espectroscopía de masas

HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución (Rt se refiere al tiempo de retención)

MDAP o Autoprep dirigida a masas = HPLC preparativa dirigida a masas (utilizando un espectrómetro de masas ZQ (Waters))

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Determinados reactivos también están abreviados en la presente memoria. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, THF se refiere a tetrahidrofurano, Pd/C se refiere al catalizador de paladio sobre carbón, DCM se refiere a diclorometano, MeOH se refiere a metanol.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN ^{1}H) se registraron a 400 ó 250 MHz, y los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm) a campo bajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, td = triplete de dobletes, a = ancho. CDCl_{3} es deuterocloroformo. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados.

MP-carbonato se refiere a carbonato de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (Argonaut Technologies). Las columnas Chiralpak AD y AD-H están compuestas de sílice para columnas preparativas (AD-H con tamaño de partículas de 5 \mum, 21 mm de DI x 250 mm de L; AD con tamaño de partículas de 20 \mum, 101,1 mm de DI x 250 mm de L) recubiertas con tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa (Chiral Technologies EE.UU.). Los tiempos de retención medidos dependen de las condiciones precisas de los procedimientos cromatográficos. Cuando se citan más adelante en los Ejemplos, son indicativos del orden de elución.

La preparación del complejo de trietenilboroxina.piridina (complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano:piridina) se describe en Kerins, Fergal; O'Shea, Donal F. J. Org. Chem. (2002), 67(14). 4968).

Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavada con ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.

Como entenderá el químico experto, las referencias a preparaciones llevadas a cabo de una forma similar o por el método general de otras preparaciones, puede abarcar variaciones en los parámetros rutinarios tales como el tiempo, temperatura, condiciones de tratamiento, cambios minoritarios en cantidades de reactivos etc. Las reacciones que implican hidruros metálicos incluyendo hidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro sódico, borohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico, se llevan a cabo en atmósfera de argón.

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Ejemplo 1 Dihidrocloruro del 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, enantiómero E1

23

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(a) 2-Cloro-N-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamida

Una disolución de cloruro de cloroacetilo (38,4 ml, 480 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se añadió lentamente a una mezcla agitada enérgicamente de 3-fluoro-2-metilanilina (60 g, 480 mmol), disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (400 ml), hielo (aproximadamente 100 g) y acetato de etilo (400 ml). Se formó algo de sólido y después se disolvió. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó para separar el acetato de etilo y se filtró, lavando con agua. El producto resultante se secó a vacío (94,4 g, 98%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 202/204 [MH^{+}].

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(b) 2-Cloro-N-(3-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida

Una disolución de 2-cloro-N-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamida (47,2 g, 234 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (220 ml) se trató a aproximadamente -20ºC (baño de etanol/agua/CO_{2}(s)) con ácido nítrico concentrado (69%, 15,25 ml, 19 g, 235 mmol) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura interior a \leq9ºC. La reacción se completó al final de la adición. La mezcla se añadió a hielo con agitación enérgica y después se dejó reposar durante la noche. La filtración, lavado del sólido con agua y secado, dieron el producto (54,6 g, 95%) que contenía \sim9% de impureza.

LC/MS (electropulverización de iones negativos): m/z 245/247 [(M-H^{+})^{-}].

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(c) 3-Fluoro-2-metil-6-nitroanilina

La 2-cloro-N-(3-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida (preparada a partir de 47,2 g de 2-cloro-N-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamida, aproximadamente 234 mmol) se suspendió en agua (220 ml) y después se trató con disolución acuosa de hidróxido sódico (12,5 M, 110 ml, 1,37 mol). Se añadió tetrahidrofurano (110 ml), después la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y después se evaporó (separando la mayor parte del tetrahidrofurano). El sólido amarillo se separó por filtración y se lavó con agua hasta que los lavados no eran alcalinos. El secado a vacío dio un sólido amarillo (32,3 g, 81% a lo largo de 2 etapas), que contenía \sim13% del isómero.

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 171 [MH^{+}].

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(d) 2-Ciano-N-(3-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida

Método A

A una disolución de 3-fluoro-2-metil-6-nitroanilina (10,0 g, 58,8 mmol) y ácido cianoacético (10,1 g, 117,5 mmol) en tolueno seco (500 ml) se añadió pentacloruro de fósforo (25,8 g, 117,5 mmol) en porciones. La mezcla después se calentó a 120-125ºC mientras se pasaba aire por la mezcla. Después de 2,5 h, se añadieron 1 g de ácido cianoacético y 2,6 g de pentacloruro de fósforo extras, y se continuó calentando durante 1 h, otra vez mientras se pasaba aire por la mezcla. Después de enfriar, se evaporó el tolueno y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con salmuera, salmuera/bicarbonato sódico (dos veces) y salmuera, se secó y se evaporó. El producto bruto se recristalizó en etanol, se filtró, se lavó con etanol/éter de petróleo (1:1) y se secó par dar 10,72 g (77%), que contenían algo de 1-óxido de 6-fluoro-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2-quinoxalinacarbonitrilo (la mancha amarilla que sube menos en TLC, acetato de etilo/hexano 1:1).

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Método B

La 2-cloro-N-(3-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida (2,7 g, 11 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se trató con cianuro potásico (1,08 g, 16,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante \sim24 h. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron y evaporaron. El producto bruto se recristalizó en etanol/éter de petróleo (40-60ºC) para dar un sólido (1,44 g, 55%).

LC/MS (electropulverización de iones negativos): m/z 236 [(M-H^{+})^{-}].

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(e) 1-Óxido de 6-fluoro-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2-quinoxalinacarbonitrilo

La 2-ciano-N-(3-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida (11,17 g, 45 mmol) se mezcló con piridina (50 ml) y se añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (46 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante \sim24 h, después se añadió agua para disolver los sólidos y la mezcla se filtró, y se lavó bien con agua. El filtrado (\sim 300 ml) se acidificó con HCl 5 M hasta pH\sim6. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 8,13 g del producto. El filtrado se acidificó a pH 1 y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces para dar 2,28 g del producto que contenía algo del material de partida acetamida.

Rendimiento total 10,41 g, que contenía aproximadamente 7% de acetamida.

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 220 [MH^{+}].

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(f) 7-Fluoro-8-metil-2(1H)-quinoxalinona

Una mezcla de 1-óxido de 6-fluoro-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2-quinoxalinecarbonitrilo (15,9 g, 71,8 mmol) y ditionito sódico (36,7 g, 179,6 mmol) en etanol (200 ml) y agua (400 ml) se calentó a reflujo durante 1 h, con un flujo de argón en la parte superior del refrigerante que conducía a una botella cargada de lejía para atrapar el HCN. La mezcla enfriada se acidificó con cuidado a pH 1 con HCl diluido y la mezcla se agitó durante 45 min a T.a. Después se añadió hidróxido sódico (disolución acuosa al 50%) para dar pH\sim11 y la mezcla se evaporó para separar aproximadamente 500 ml. El residuo se acidificó a pH 6 con HCl diluido (precaución: ¡todavía hay cianuro presente!) y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar un sólido (10,37 g, 81%). La extracción del líquido acuoso con metanol/diclorometano al 10% y evaporación de los extractos dio una pequeña cantidad más de producto (0,8 g). Rendimiento total 11,2 g, 88%.

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 179 [MH^{+}].

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(g) 2-Cloro-7-fluoro-8-metilquinoxalina

La 7-fluoro-8-metil-2(1H)-quinoxalinona (5,75 g, 32,3 mmol) en oxicloruro de fósforo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se separó el oxicloruro de fósforo por evaporación, y el residuo se hizo básico con disolución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se disolvió en diclorometano y se pasó rápidamente por una columna corta de sílice (20 g), lavando bien con más diclorometano. La separación del disolvente dio el producto (4,13 g, 65%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 197/199 [MH^{+}].

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(h) 7-Fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinoxalina

Se suspendió la 2-cloro-7-fluoro-8-metilquinoxalina (4,1 g, 20,9 mmol) en metanol seco y se añadió mediante jeringuilla una disolución al 25% de metóxido sódico en metanol (4,73 ml, 21,9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para dar el producto (3,84 g, 96%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 193 [MH^{+}].

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(i) 8-Bromometil-7-fluoro-2-(metiloxi)quinoxalina

A la 7-fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinoxalina (50 g, 260 mmol) en cloroformo seco (1 litro) se añadieron N-bromosuccinimida (52 g, 292 mmol) y peróxido de benzoilo (70%, 0,42 g) y la mezcla se calentó a reflujo, iluminada con una lámpara de 120 W durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron para dar el producto (72,1 g, 100%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 271/273 [MH^{+}].

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(j) [6-Fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]acetonitrilo

Una mezcla de 8-bromometil-7-fluoro-2-(metiloxi)quinoxalina (5,89 g, 20 mmol) y cianuro potásico (3,2 g, 49 mmol) en dimetilformamida (125 ml) se calentó a 50ºC durante aproximadamente 40 h. Se añadió más cianuro potásico (0,8 g) y se continuó calentando a 60ºC durante \sim8 h. Después, la mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. La cromatografía en sílice (300 g), eluyendo con acetato de etilo/hexano al 0-25% dio el producto (2,47 g, 57%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 218 [MH^{+}].

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(k) [6-Fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]acetato de metilo

A una disolución de [6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]acetonitrilo (1,47 g, 6,8 mmol) en metanol anhidro (45 ml) se añadió clorotrimetilsilano (2,53 ml, 19,9 mmol) mediante jeringa. Después de calentar a 70ºC durante la noche, se añadieron 6,0 ml más de clorotrimetilsilano y se continuó calentando a lo largo del fin de semana. La mezcla se concentró hasta un volumen pequeño, el residuo se hizo básico con disolución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se evaporaron. La cromatografía en gel de sílice (100 g), eluyen-
do con metanol/diclorometano al 0-5% dio el éster (1,14 g, 67%), más algo de nitrilo recuperado (0,36 g, 24%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 251 [MH^{+}].

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(l) 2-[6-Fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-2-propenoato de metilo

Una mezcla de [6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]acetato de metilo (7,2 g, 28,8 mmol), carbonato de potasio (11,4 g), cloruro de bencil(trietil)amonio (19,3 g) y paraformaldehído (11,4 g) en ciclohexano (180 ml) se calentó a 80ºC durante \sim26 h. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo y agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. El producto bruto se cromatografió en sílice (450 g), eluyendo con diclorometano, para dar el propanoato (6,76 g, 90%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 263 [MH^{+}].

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(m) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]propanoato de metilo

Una mezcla de 2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-2-propenoato de metilo (13,64 g, 52,1 mmol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (11,45 g, 57,3 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (3,12 ml) en dimetilformamida seca (300 ml) se calentó a 65ºC (temperatura del baño) durante 17 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. La cromatografía en sílice (1000 g), eluyendo con metanol/diclorometano al 2-5% dio el producto (21,81 g, 91%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 463 [MH^{+}].

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(n) (1-{2-[6-Fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una disolución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]propanoato de metilo (21,8 g, 47,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (500 ml) se enfrió en un baño de CO_{2}(s)/aceto-
nitrilo/agua (de -40 a -45ºC) y se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 76,2 ml). La mezcla se agitó de -30 a -40ºC (temp. interna) durante 7 h, con más adición de hidruro de litio y aluminio (8 ml) después de 5,5 h. Se añadió gota a gota con cuidado hidróxido sódico (2 M) hasta obtenerse un precipitado que se podía filtrar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó bien con acetato de etilo y se evaporó. El producto bruto se cromatografió en sílice (1000 g), eluyendo con metanol/diclorometano al 0-6% para dar el producto deseado (12,31 g), que todavía contenía algunas impurezas, y las últimas fracciones que contenían una mezcla 1:1 (7,58 g) del producto deseado y (1-{2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-1,2-dihidro-5-quinoxalinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo.

Este material con mezcla 1:1 (7,58 g) se disolvió en diclorometano (250 ml) y se agitó con óxido de manganeso(IV) (15,6 g) a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó bien con diclorometano y se evaporó.

El residuo se combinó con el producto impuro obtenido previamente (12,31 g) y se cromatografió en sílice en dos lotes, 3 g en sílice (100 g) eluyendo con diclorometano/metanol al 0-5% y después el resto en sílice (750 g) eluyendo con diclorometano/metanol al 0-10%, y después se mezclaron las fracciones de ambas columnas en sílice (100 g) eluyendo con diclorometano/metanol al 0-10% para dar el producto (10,7 g, 52% en total).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 435 [MH^{+}].

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(o) {1-[(7-Fluoro-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de (1-{2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (10,8 g, 25 mmol), anhídrido metanosulfónico (5,12 g, 28,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,8 ml, 56 mmol) en cloroformo seco (140 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice (500 g), eluyendo con metanol/diclorometano al 0-5% para dar el producto (8,13 g, 81%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 403 [MH^{+}].

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(p) 6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

Una disolución de {1-[(7-fluoro-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}car-
bamato de 1,1-dimetiletilo (8,13 g, 20,2 mmol) en diclorometano (150 ml) y metanol (100 ml) se enfrió en agua helada. Se añadió de forma gradual cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 160 ml) y después la mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico y se separó por filtración. El sólido se disolvió parcialmente en metanol/diclorometano al 25% (200 ml) y se agitó con MP-carbonato (3,03 mmol/ g, 27 g) durante 1 h. La resina se separó por filtración, se lavó unas cuantas veces con metanol/diclorometano al 10% y metanol alternativamente, y el filtrado se evaporó para dar el producto (5,96 g, 98%).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 303 [MH^{+}].

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(q) Compuesto del título

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
(75% pura, 85 mg, 0,21 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144 ejemplo 2(c) o WO03/087098 ejemplo 19(d)) (34 mg, 0,21 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 6 ml) se calentó a reflujo durante \sim24 h. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (147 mg, 0,69 mmol) y la mezcla se agitó durante \sim5 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo 3 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en un sistema de HPLC de fase inversa con recolección dirigida a masas (MDAP) (eluyente acetonitrilo/agua/ácido fórmico, con una cantidad muy pequeña de HCl acuoso añadido para ayudar a la disolución del producto bruto en DMSO/acetonitrilo 1:1 para inyección, con seguimiento para m/z 452) dio la sal de formiato racémica (82 mg). Esta se trató con disolución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo
3 veces con metanol/diclorometano al 10%. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar la base libre racémica.

\deltaH metanol d-4 , 250 MHz) 1,44 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,09 (1H, td ), 2,24 (1H, td), 2,50 (2H, m), 2,75 (1H, d ancho), 2,86 (1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 3,80 (2H, s), 4,02 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,50 (2H, m), 6,83 (1H,s), 6,97 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 8,11 (1H, s), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 452 [MH^{+}].

La base libre racémica (118 mg) se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H®(5u) (21 x 250 mm), eluyendo con acetonitrilo/metanol/isopropilamina (50:50:0,1, 20 ml/min) para dar el isómero E1 (55 mg), Rt 7,3 min, \alpha_{D} +47º (0,1%, MeOH), ee >99%.

Este se convirtió en la sal de dihidrocloruro por métodos convencionales.

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Ejemplo 2 Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2

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La 6-({4-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (118 mg) racémica, se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H® (5u) (21 x 250 mm), eluyendo con acetonitrilo/metanol/isopropilamina (50:50:0,1, 20 ml/min) para dar el isómero E2 (55 mg), Rt 12,2 min, \alpha_{D} -45º (0,1%, MeOH), ee >99%.

Este se convirtió en la sal de dihidrocloruro por métodos convencionales.

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Ejemplo 3 Dihidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

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(a) 3,4,6-Tricloropiridazina

Esta se preparó por una pequeña variación del método de Kasnar et al., Nucleosides & Nucleotides, (1994), 13(1-3), 459-79. Se suspendió sal sulfato de hidrazina (51 g) en agua (250 ml), se calentó a reflujo y se añadió gota a gota anhídrido bromomaleico (90,38 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se repitió con 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anhídrido bromomaleico y 130 ml de agua. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona y se secaron a vacío como un lote combinado, para proporcionar 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona en forma de un sólido de color blanco (113 g).

El sólido en dos lotes, se trató con oxicloruro de fósforo (2x200 ml) y se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezcla se enfrió, se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces más con DCM. Los extractos orgánicos se se-
caron y se evaporaron. Este residuo se volvió a disolver en diclorometano y se cromatografió en gel de sílice (300 g).

(DCM como eluyente) para dar un sólido blanco (101,5 g, 87%).

(El análisis LC/MS mostró aprox. 20-30% de impurezas, isómeros de bromo-dicloropiridazina).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 228/229/231 (MH+), bromo-dicloropiridazina.

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(b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol

Una disolución de etilenglicol (55 ml) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató a aproximadamente 0ºC (enfriamiento en baño de hielo) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 5,9 g) durante 40 minutos. Después de que se completara la adición, se añadió en porciones 3,4,6-tricloropiridazina (27 g) que contenía isómeros de bromo-dicloropiridazina como impureza, se lavó con más cantidad de THF seco (50 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró (hasta 1/3 del volumen), después se diluyó con una disolución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (5 veces) y acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron y los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con CHCl_{3} (3 veces) y se secaron en una estufa de vacío durante una noche a 40ºC proporcionando un sólido de color blanco (25,5 g, 83%) que contenía una pequeña cantidad de derivado de bromo (10-15%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 209/211 (MH+).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.

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(c) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una disolución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol que contenía algo de derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 moles) en 1,4-dioxano seco (1,2 litros) se trató en porciones con hidruro de litio (2,3 g; 0,28 mol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de argón, luego se calentó a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con 1,4-dioxano húmedo y después con agua enfriada con hielo. La disolución se evaporó hasta alcanzar la mitad del volumen, se llevó a un valor de pH de 8 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó a sequedad. Se añadió agua y el residuo se extrajo 5x con cloroformo, se secó (sulfato sódico) y se evaporó para dar un sólido blanco (12,4 g, aprox. 77%) (que contenía aprox. 15% de una especie con bromo).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+).

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(d) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una disolución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (13,6 g, 0,079 mol) que contenía aprox. 15% de una especie de bromo en dimetoxietano (400 ml) se desgasificó en una atmósfera de argón durante 10 min y después se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g), carbonato potásico (10,33 g), complejo de trietenilboroxina y piridina (11,32 g) y agua (55 ml). La mezcla se calentó a 95ºC durante 48 h y se enfrió y se evaporó hasta sequedad. La mezcla se trató con una disolución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo (5 veces) con DCM. Los extractos se secaron (sulfato de sodio), se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, proporcionando el producto (6,43 g, 50%); [también algunas fracciones impuras (1,8 g)].

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 165 (MH+).

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(e) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) en 1,4-dioxano/agua (600 ml/180 ml), enfriada con hielo, se trató con una disolución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% en p/v, 25 ml) y peryodato sódico (43 g). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 7 h con agitación, la mezcla se evaporó a sequedad y se destiló azeotrópicamente con 1,4-dioxano. Se añadieron gel de sílice, 1,4-dioxano y cloroformo y la mezcla se evaporó a sequedad durante una noche, después se añadió a una columna de sílice (400 g) y se purificó por cromatografía, eluyendo con cloroformo y después con acetato de etilo en hexano al 0-100% para proporcionar un sólido de color blanco (7,55 g, 64%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 167 (MH+).

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(f) Compuesto del Título

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (95 mg, 0,31 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (52 mg, 0,31 mmol, 96% puro) en cloroformo/metanol (1:1, 4 ml) se calentó y agitó con tamices moleculares de 3A a 80ºC durante 18 h. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (200 mg, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Se añadió más triacetoxiborohidruro (100 mg) y la mezcla se agitó durante 2 h más. La mezcla se inactivó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo 4 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía en sílice (20 g), eluyendo con metanol/diclorometano al 0-20% dio la base libre.

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,45 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,09 (1H, td), 2,24 (1H, td), 2,50 (1H, m), 2,58 ( 1H, m), 2,78 (1H, d ancho), 2,88 (1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 4,03 (2H, s + 1H, m), 4,38 (2H, m), 4,50 (4H, m), 6,98 (1H, t), 7,06 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 453 [MH^{+}].

La base libre en metanol/cloroformo se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con éter dietílico y se secó para dar la sal de dihidrocloruro en forma de un sólido amarillo (68 mg).

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Ejemplo 4 Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

26

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(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo

Se disolvió el acetato de (5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (para una síntesis véase el documento WO2004058144 ejemplo 60(d)) (10 g, 23 mmol) en acetonitrilo (400 ml) y se añadieron trietilamina (65 ml) y yoduro de cobre (I) (0,44 g, 2,3 mmol). La mezcla se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadieron trimetilsililacetileno (10 ml, 69 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,645 g, 0,9 mmol) y la mezcla se calentó a 45ºC durante 18 h. Después, la mezcla se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y secó (sulfato sódico).

La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo de 40-60ºC al 20-75%, proporcionó un aceite (8,45 g, 96%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 384 (MH+).

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(b) Trifluoroacetato del acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo

El acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo (8,45 g, 22 mmol) en diclorometano (70 ml) se trató con ácido trifluoroacético (9,4 ml) y trietilsilano (3,33 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 2-8%. Esto proporcionó un aceite (10 g, 100%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 264 (MH+).

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(c) Acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo

El trifluoroacetato del acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo (10 g, 22 mmol) se disolvió en piridina (200 ml) y se trató con yoduro de cobre(I) (5,2 g, 27 mmol) y después se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Esta mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los residuos de cobre. La capa orgánica se separó del filtrado, se secó y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo de 40-60ºC al 10%-60%. Esto proporcionó el acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g, 27%) y un producto menos polar, el acetato de [2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metilo (1,3 g, 23%), en forma de aceites.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 192 (MH+) y MS (electropulverización de iones positivos) m/z 264 (MH+).

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(d) Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol

Una disolución de acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido sódico 2 M (12 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se separaron, se secaron y después se evaporaron a sequedad. Esto proporcionó un aceite (0,63 g, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 150 (MH+).

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(e) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol

El furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,29 g, 8,7 mmol) se disolvió en etanol (50 ml) y se hidrogenó a T.a., a 1 atmósfera, sobre pasta de paladio sobre carbón al 10% durante18 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para proporcionar (1,31 g, 100%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 152 (MH+).

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(f) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído

El 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,31 g, 8,7 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se trató con dióxido de manganeso(IV) (6 g, 69 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 h. La filtración a través de tierra de diatomeas y la evaporación del filtrado hasta sequedad proporcionaron un aceite (0,9 g, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 150 (MH+).

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(g) Compuesto del título

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
(95 mg, 0,31 mmol) y 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído (46 m g, 0,31 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 8 ml) se calentó con tamices moleculares de 3A a reflujo durante la noche. Después de enfriar se añadió triacetoxiborohidruro sódico (220 mg, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo 4 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 0-20% dio la base libre (75 mg, 56%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,46 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (1H, td ), 2,25 (1H, td), 2,48 (1H, m), 2,55 (1H, m ancho), 2,77 (1H, d ancho), 2,87 (1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 3,19 (2H, t), 3,86 (2H, s), 4,01 (1H, m), 4,51 (2H, m), 4,61 (2H, t), 6,97 (1H, t), 7,21 (1H,s), 7,68 (1H, dd), 8,08 (1H, s), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 436 [MH^{+}].

La base libre en metanol/cloroformo se trató con 2 equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,4 M en 1,4-dioxano y el disolvente se evaporó para dar la sal de dihidrocloruro (89 mg).

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Ejemplo 5 Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

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27

\newpage

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (95 mg, 0,31 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis véase el documento
WO03/087098 ejemplo 20(e)) (50 mg, 0,31 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 8 ml) se calentó con tamices moleculares de 3A a reflujo durante la noche. Después de enfriar se añadió triacetoxiborohidruro sódico (220 mg, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Se añadió una porción adicional de borohidruro (0,2 g) y se continuó calentando durante 3,5 h. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo 4 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 0-10% dio la base libre (58 mg, 41%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,43 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,09(1H, td), 2,23 (1H, td), 2,50 (2H, m), 2,75 (1H, d ancho), 2,87 (1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 3,74 (2H, s), 4,01 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,47 (2H, m), 6,98 (1H, t), 7,21 (1H,d), 7,68 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 452 [MH^{+}].

La base libre en metanol/cloroformo se trató con 2 equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,4 M en 1,4-dioxano y el disolvente se evaporó para dar la sal de dihidrocloruro (69 mg).

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Ejemplo 6 Dihidrocloruro de 7-fluoro-6-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

28

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (95 mg), 0,31 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazine-6-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO03/087098 ejemplo 31(e)) (55 mg, 0,31 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 8 ml) se calentó con tamices moleculares 3A calentando a reflujo durante la noche. Después de enfriar se añadió triacetoxiborohidruro sódico (220 mg, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo 4 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice eluyendo con metanol/diclorometano dio la base libre (102 mg, 71%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,46 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,10(1H, td ), 2,25 (1H, td), 2,51 (2H, m), 2,77 (1H, d ancho), 2,88 (1H, dd), 3,03 (1H, d ancho), 3,83 (2H, s), 4,02 (1H, m), 4,49 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,95 (1H, d), 6,98 (1H, t), 7,20 (1H,d), 7,67 (1H, dd), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 464 [MH^{+}].

La base libre en metanol/cloroformo se trató con 2 equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,4 M en 1,4-dioxano y el disolvente se evaporó para dar la sal de dihidrocloruro (121 mg).

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Ejemplo 7 Dihidrocloruro de 7-fluoro-6-[(4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

29

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (48 mg, 0,16 mmol) y 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina-3-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144 ejemplo 58) (50% puro, 63 mg, 0,16 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 4 ml) se calentó con tamices moleculares 3A calentando a reflujo durante la noche. Después de enfriar se añadió triacetoxiborohidruro sódico (110 mg, 0,515 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo varias veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en un sistema de HPLC de fase inversa con recolección dirigida a masas (MDAP) (eluyente acetonitrilo/agua/ácido fórmico, con seguimiento para m/z 482) dio la sal de formiato (14 mg). Esta se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano y metanol, y el disolvente se evaporó para dar la sal de dihidrocloruro (16 mg).

\deltaH (d-4 metanol, 400 MHz) 2,30 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,58 (1H, m ), 3,66 (4H, m), 3,73 (2H, m), 3,80 (1H, s), 3,84 (1H, m), 3,98 (1H, s), 4,07 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,63 (2H, s), 4,80 (1H, td), 7,13 (1H,s), 7,18 (1H, t), 7,83 (1H, dd), 8,17 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 482 [MH^{+}].

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Ejemplo 8 Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

30

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(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo

Una disolución de trifenilfosfina (39,3 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diazendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (30 ml, 152 mmol). Después de 10 minutos, se añadió acetato de [5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil]metilo (33,5 g, 110 mmol) (para una síntesis, véase el documento WO2004058144, ejemplo 60c). Después de 10 minutos se agregó alcohol bencílico (13 g, 120 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La evaporación y la cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20-40% proporcionó un aceite (26,3 g, 67%) (que contenía algo de óxido de trifenilfosfina como impureza).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 394 (MH+).

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(b) Sal de trifluoroacetato del acetato de {5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo

Una disolución de acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (que contenía óxido de trifenilfosfina como una impureza) (20 g, 50,8 mmol) en diclorometano (500 ml) se trató con trietilsilano (10 ml, 62,6 mmol). Se agregó una disolución de ácido trifluoroacético (35 ml, 0,45 mol) en diclorometano (200 ml) a lo largo de 1 hora. Después de 2 horas la mezcla se evaporó y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano al 50-100%, y después metanol-DCM al 5-10% proporcionando un sólido, la sal de TFA en una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (8,33 g).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 274 (MH+).

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(c) Acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo

Una disolución de trifenilfosfina (24,1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diacendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (18,1 ml, 92 mmol). Después de 30 minutos se añadieron una disolución de la sal de trifluoroacetato de acetato de 5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo como una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (23,8 g, 61,3 mmol) y trietilamina (8,6 ml, 61,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 30 minutos la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 minutos más. Se añadió (2-hidroxietil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,5 ml, 61,3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La evaporación y cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100% proporcionó un aceite (40,2 g). El aceite (40,2 g) se disolvió en etanol (300 ml) y se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (20 g) durante 16 horas. La mezcla se filtró y evaporó para proporcionar un aceite amarillo (44,4 g).

Una disolución del aceite amarillo (44,4 g) en diclorometano (500 ml) se trató con trietilamina (9,41 ml) y después con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (21,9 g). Después de 16 horas la mezcla se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100% proporcionó un aceite incoloro (19,7 g, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 459 (MH+).

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(d) 7-[(Acetiloxi)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (1,58 g, 3,4 mmol), (\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) (110 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio(II) (25 mg, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (1,57 g, 4,8 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a 100ºC en atmósfera de argón durante 16 horas y después se filtró y se evaporó. (Véase S. L. Buchwald, Org. Letts., 1999, 1, 35-37; para el procedimiento). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100%, para proporcionar un sólido blanco (0,84 g, 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 309 (MH+).

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(e) 7-(Hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una disolución de 7-[(acetiloxi)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,84 g, 2,7 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se trató con disolución de hidróxido sódico 2 M (2,72 ml, 5,4 mmol). Después de 0,5 horas la mezcla se concentró hasta un volumen de 5 ml y luego se dividió en acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro (0,78 g, 105%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 267 (MH+).

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(f) 7-Formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una disolución de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,78 g, 2,9 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con óxido de manganeso(IV) (2,02 g, 23,3 mmol) y se agitó durante la noche. La filtración y evaporación proporcionaron un sólido blanco (0,62 g, 81%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 265 (MH+).

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(g) 7-[({1-[(7-Fluoro-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (95 mg, 0,31 mmol) y 7-formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (83 mg, 0,31 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 8 ml) se agitó con tamices moleculares durante la noche y después se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar se añadió triacetoxiborohidruro sódico (164 mg) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se hizo básica y la fase acuosa se extrajo con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M en metanol)/diclorometano al 0-20%, dio el material impuro. La cromatografía adicional en sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 0-10%, dio el producto puro (91 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 551 (MH+).

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(h) Compuesto del título

El 7-[({1-[(7-fluoro-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (91 mg, 0,165 mmol) en diclorometano (2 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (3,5 ml). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se evaporó. El resto se trituró dos veces con éter dietílico y se secó para proporcionar el compuesto del título (89 mg).

\deltaH (metanol d-4 , 400 MHz) 2,30 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,77(3H, m), 3,85 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,47 (2H, s), 4,58 (2H, m), 4,80 (1H, td), 7,18 (1H, t), 7,23 (1H,s), 7,83 (1H, dd), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 451 [MH^{+}].

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Ejemplo 9 Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

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31

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(a) Ácido 2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-2-oxiranocarboxílico

Una disolución de 2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-2-propenoato de metilo (5,45 g, 0,02 mol) (para una preparación véase el ejemplo 1(I)) en THF (150 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de hidroperóxido de terc-butilo 6 M en nonano (5,2 ml, 0,03 mol) seguido de una disolución de terc-butóxido potásico 1 M (10,39 ml, 0,01 mol). Durante la adición la temperatura se mantuvo a 0ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC durante 16 horas. Se añadieron otros 0,5 equivalentes de disolución de terc-butóxido potásico 1 M (10,39 ml, 0,01 mol) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas adicionales. La reacción se inactivó por adición de una disolución de HCl 1 M en metanol (20 ml). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió parcialmente en metanol. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se evaporó a vacío y se cromatografió en sílice (fue necesaria la cromatografía repetida), eluyendo con gradiente de metanol en diclorometano al 0-30% para dar el producto en forma de un sólido blanco (3,22 g, 59%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 265 (MH+).

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(b) Ácido 7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-6-carboxílico

Una disolución de ácido 2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-2-oxiranocarboxílico (3,22 g, 0,012 mol) en 1,4-dioxano (210 ml) y agua (90 ml) se trató gota a gota con hidróxido de litio (584 mg, 0,024 mol) a T.a. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 35 horas, después se enfrió, se inactivó a pH 7 con una disolución de ácido clorhídrico 2 M y después se evaporó el disolvente. El residuo se puso directamente en una columna de gel de sílice de 100 g y se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-50% para dar el producto en forma de un sólido amarillo (7,07 g de una mezcla 3:1 de producto/material de partida).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 251 (MH+).

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(c) 7-Fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-6-carboxilato de metilo

Una mezcla de ácido 7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-6-carboxílico y 2-[6-fluoro-3-(metiloxi)-5-quinoxalinil]-2-oxiranocarboxilato (3,05 g) 3:1 se disolvió parcialmente en metanol (100 ml) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 ml), añadido gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y después se inactivó a pH 7 por adición de resina de MP-carbonato. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se puso directamente en la parte superior de una columna de gel de sílice de 100 g y se cromatografió eluyendo con un gradiente de metanol en acetato de etilo al 0-50% para proporcionar el producto (0,558 g, 17% (23% basado en el ácido material de partida).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 265 (MH+).

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(d) 7-Fluoro-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

Una disolución de 7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-6-carboxilato de metilo (0,558 g, 0,002 mol) en metanol (40 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con borohidruro sódico (0,080 g, 0,002 mol). Después de 2 horas y otra vez después de otras 2 horas, se añadieron porciones adicionales de borohidruro sódico (0,04 g, 0,5 equivalentes cada vez) a 0ºC. Después de 5 horas en total, la mezcla de reacción se inactivó por adición de agua (2 ml) y se separó el disolvente. El residuo se puso directamente en la parte superior de una columna de gel de sílice de 20 g y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-100%, y después con un gradiente de metanol en acetato de etilo al 0-50%, para proporcionar el producto (0,331 g, 66%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 239 (MH+).

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(e) 7-Fluoro-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona

Una mezcla de 7-fluoro-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (0,331 g, 0,001 mol) y óxido de manganeso (IV) (1,84 g, 0,021 mol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con metanol y se separó el disolvente. El residuo se puso directamente en la parte superior de una columna de gel de sílice de 20 g y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 0-100%, y después con un gradiente de metanol en acetato de etilo al 0-50% para proporcionar el producto (0,267 g, 81%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 237 (MH+).

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(f) 4-Metilbencenosulfonato de (7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metilo

Una mezcla de 7-fluoro-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona (0,267 g,
0,0011 mol), cloruro de 4-toluenosulfonilo (0,216 g, 0,0011 mol), trietilamina (0,236 ml, 0,0014 mol) y óxido de dibutilestaño (0,014 g, 0,06 mmol) en diclorometano (10 ml), THF (10 ml) y DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató por adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa acuosa se lavó además con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se separó el disolvente. La mezcla bruta se cromatografió en 20 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100%, y después con un gradiente de metanol en acetato de etilo al 0-50% para dar el producto (0,275 g, 62%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 391 (MH+).

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(g) (2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

A una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxa-
lin-6-il)metilo (0,093 g, 0,24 mmol) en etanol (3 ml) se añadió (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis véase el documento WO 2004058144 ejemplo 99(h)) (78,5 mg, 0,22 mmol) y después carbonato sódico (71,5 mg, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se puso directamente en la parte superior de una columna de gel de sílice de 20 g y se cromatografió eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100%, y después con un gradiente de metanol en acetato de etilo al 0-50% para proporcionar el producto (70 mg, 52%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 568 (MH+).

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(h) Compuesto del título

Una disolución de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (133 mg, 0,234 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 2 horas y otras 3 horas, se añadieron porciones adicionales de ácido trifluoroacético (2 x 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas en total y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en una mezcla de metanol/diclorometano 1:1 y la disolución ácida se inactivó a pH 7-8 por adición de resina de MP-carbonato. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se separó para proporcionar un aceite marrón (0,1 g, 91%).

\deltaH (metanol d-4, 250 MHz) 1,05-1,20 (1H, m), 1,25-1,45 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, d), 1,75-1,85 (1H, d), 2,15-2,45 (3H, m), 2,60-2,70 (1H, d), 3,00 (2H, s), 3,05-3,15 (1H, d), 3,65 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,20-4,40 (4H, m), 4,65 (1H, d), 6,88 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,78 (1H, dd), 7,93 (1H, s), 8,11 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

Este material (100 mg, 0,2 mmol) se trató con ácido clorhídrico en metanol (1 M, 0,4 ml), después se evaporó hasta sequedad y se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (102 mg).

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Ejemplo 10 Hidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

32

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(a) 6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

La 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona racémica (7,9 g) se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD® (20u) (101 x 250 mm), eluyendo con acetonitrilo/metanol/isopropilamina (80:20:0,1, 400 ml/min) para dar el isómero E1 (3,4 g), isómero que eluye primero, Rt 6,9 min), ee >99%.

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(b) Compuesto del título

Una mezcla de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (2,28 g, 7,6 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (1,40 g, 8,5 mmol) en cloroformo seco/metanol (1:1, 200 ml) se calentó con tamices moleculares de 3A calentando a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,38 g, 30,4 mmol) y la mezcla se agitó durante \sim8 h a temperatura ambiente. Se añadieron aldehído (0,14 g) y triacetoxiborohidruro (0,64 g) adicionales y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico para hacerla básica y la fase acuosa se extrajo 4 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron.
La cromatografía en sílice (200 g), eluyendo con metanol/diclorometano al 0-20% dio la base libre (2,27 g, 66%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,46 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,09 (1H, td, enmascarado por el pico del agua), 2,22 (1H, td), 2,48 (1H, m), 2,56 ( 1H, m), 2,77 (1H, d ancho), 2,87 (1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 4,03 (2H, s + 1H, m), 4,37 (2H, m), 4,49 (4H, m), 6,98 (1H, t), 7,07 (1H,s), 7,68 (1H, dd), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 453 [MH^{+}].

La base libre en diclorometano se trató con cloruro de hidrógeno 0,5 M en metanol (10,04 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se secó para dar la sal de hidrocloruro (2,37 g).

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Ejemplo 11 Hidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2

33

(a) 6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2

La 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona racémica (7,9 g) se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD® (20u) (101 x 250 mm), eluyendo con acetonitrilo/metanol/isopropilamina (80:20:0,1, 400 ml/min) para dar el isómero E2 (3,2 g), isómero que eluye segundo, Rt 9,3 min), ee >99%.

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(b) Compuesto del título

Una mezcla de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona Enantiómero E2 (75 mg, 0,25 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (73 mg, 0,44 mmol) en cloroformo seco/metanol (1:1, 7 ml) se calentó con tamices moleculares de 3A a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (213 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 8,5 h. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico para hacerla básica y la fase acuosa se extrajo 3 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice (5 g), eluyendo con metanol/diclorometano al 0-20% dio la base libre (30 mg, 26,5%). \deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,46 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,09 (1H, td), 2,22 (1H, td), 2,48 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,77 (1H, d ancho), 2,87 (1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 4,03 (2H, s + 1H, m), 4,37 (2H, m), 4,49 (4H, m), 6,98 (1H, t), 7,07 (1H,s), 7,68 (1H, dd), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 453 [MH^{+}].

La base libre en diclorometano/cloroformo se trató con cloruro de hidrógeno 0,5 M en metanol (0,13 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se secó para dar la sal de hidrocloruro (33 mg).

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Ejemplo 12 Hidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

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El dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona racémico (63 mg) (para una preparación, véase el ejemplo 9(h)) se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H® (5u) (21 x 250 mm), eluyendo con acetonitrilo/metanol/isopropanol/isopropilamina (60:20:20:0,1, 20 ml/min) para dar el isómero E1, isómero que eluye primero, Rt 11,4 min, \alpha_{D} a 22,9ºC +85º en metanol. La primera elución con acetonitrilo/isopropanol/isopropilamina (50:50:0,1, 20 ml/min) dio el isómero E2, Rt 21,7 min.

El isómero E1 se convirtió en la sal de hidrocloruro (24,2 mg) por tratamiento de una disolución en metanol con 1 equivalente de ácido clorhídrico (6 N) seguido de agitación durante 2 horas y evaporación del disolvente.

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Ejemplo 12A

Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (a) {1-[(7-Fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}carbama-to de 1 ,1-dimetiletilo

Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metilo (3,64 g, 9,3 mmol) (para una preparación, véase el ejemplo 9(f)), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (2,0 g, 10,2 mmol) y carbonato sódico (2,9 g, 27,9 mmol) en etanol (110 ml) y dimetilformamida (10 ml) se calentó a 50ºC durante 6 h. La mezcla se evaporó para separar el etanol y el residuo se repartió entre diclorometano y salmuera semisaturada (200 ml de cada uno).

La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La cromatografía en sílice (2 x 100 g), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 0-100% y después metanol/acetato de etilo al 0-10% dio una espuma amarilla (3,2 g, 82%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 419 (MH+).

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(b) 6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómeros E1 y E2

El {1-[(7-fluoro-6-hidroxi-3-oxo-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-6-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (3,2 g, 7,7 mmol) se disolvió en diclorometano (60 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml). Después de 15 min, la mezcla se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente con cloroformo y se trituró con éter dietílico. Después de secar con alto vacío, el sólido resultante se disolvió en diclorometano/metanol (1:1, 200 ml) y se trató con resina de MP-Carbonato (12 g, 2,6 mmol/g). Después de 0,5 h, la resina se separó por filtración, se lavó con diclorometano, metanol y otra vez diclorometano, y el filtrado se evaporó para dar la amina racémica.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 319 (MH+).

Se resolvieron 2,5 g de la 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]
quinoxalin-3-ona racémica en una columna Chiralpak AD® (20u) (101 x 250 mm; 20 u) usando metanol (isopropilamina al 0,1%) con un caudal de 400 ml/min y detección UV a 300 nm. Después de eluir el primer enantiómero (Enantiómero E1) ([\alpha]_{D} = +67º (c=0,3%, metanol)) la columna se lavó por barrido inverso con isopropanol:acetonitrilo:isopropilamina-50:50:0,1 para eluir el segundo enantiómero (Enantiómero E2). La recuperación del Enantiómero E1 era 850 mg; ee > 99%. La recuperación del enantiómero E2 era 630 mg; > ee 99%.

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(c) Compuesto del título

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxa-
lin-3-ona, Enantiómero E1 (300 mg, 0,942 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144 ejemplo 2(c) o WO03/087098 ejemplo 19(d)) (125,0 mg, 0,757 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) y metanol anhidro (1 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, durante 5 minutos y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (480,0 mg, 2,26 mmol) y se agitó durante 19 horas. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y diclorometano:metanol 19:1 (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano:metanol 19:1 (2x20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se pasaron por un separador de fases y se evaporaron hasta una goma naranja oscuro. La purificación en una columna de sílice de 50 g eluyendo con un gradiente de 30 minutos de metanol en diclorometano de 0 a 30%, dio el producto, después de evaporación, tratamiento con éter dietílico anhidro y evaporación, en forma de una espuma amarillo pálido (246,6 mg, 56%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH^{+}).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,46-1,62 (2H, m), 1,93-1,97 (2H, m), 2,35-2,41 (1H, m), 2,52-2,65 (2H, m), 2,81 (1H, d), 2,95 (2H, m), 3,35 (1H, d), 3,82 (2H, s), 4,27-4,45 (6H, m), 6,83 (1H,s), 6,99-7,04 (1H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 8,11 (1H, s) y 8,22 (1H, s).

La base libre se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con HCl 1 M en éter dietílico (5 ml). La suspensión espesa resultante se trató con éter dietílico anhidro (20 ml), se enfrió, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color crema (286 mg).

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Ejemplo 13 Hidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2

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35

El dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona racémico (63 mg) se separó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H ® (5u) (21 x 250 mm), eluyendo con acetonitrilo/metanol/isopropanol/isopropil-
amina (60:20:20:0,1, después 50:0:50:0,1, 20 ml/min) para dar el isómero E2, isómero que eluye segundo, Rt 21,7 min, \alpha_{D} 22,9ºC-82º en metanol.

El isómero E2 se convirtió en la sal de hidrocloruro (21,5 mg) por tratamiento con una disolución en metanol con 1 equivalente de ácido clorhídrico (6 N) seguido de agitación durante 2 horas y evaporación del disolvente.

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Ejemplo 13A

Dihidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2

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36

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Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxa-
lin-3-ona, Enantiómero 2 (50 mg, 0,157 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis véase el documento WO2004058144 ejemplo 2(c) o WO03/087098 ejemplo 19(d)) (20,8 mg, 0,126 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) y metanol anhidro (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, durante 2 minutos y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (80 mg, 0,377 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y se agitó con cuidado. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano:metanol 19:1 (2x3 ml).Los extractos orgánicos se combinaron, se pasaron por un separador de fases y se evaporaron hasta una goma naranja oscuro. La purificación en una columna de sílice de 10 g eluida con un gradiente de 30 minutos de metanol en diclorometano de 0 a 30%, dio el producto en forma de una goma naranja (51 mg, 68%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH^{+}).

RMN ^{1}H (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 1,45-1,62 (2H, m), 1,93-1,97 (2H, m), 2,35-2,41 (1H, m), 2,52-2,65 (2H, m), 2,81 (1H, d), 2,95 (2H, m), 3,35 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,27-4,45 (6H, m), 6,82 (1H,s), 6,99-7,04 (1H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 8,11 (1H, s) y 8,22 (1H, s).

La base libre (51 mg) se disolvió en diclorometano (2,5 ml) y se trató con HCl 1 M en éter dietílico (1 ml) y éter dietílico anhidro (5 ml), se enfrió y se centrifugó. El disolvente se separó por decantación y el sólido se secó para dar el producto en forma de un sólido de color crema (46,7 mg).

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Ejemplo 14 Dihidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

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37

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(a) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)tio]etanol

Una disolución de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y trietilamina (19 ml) se trató a 0ºC (baño de hielo de enfriamiento) con 2-mercaptoetanol (8,33 ml) a lo largo de 5 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se agitó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y diclorometano y se recogió el sólido, se lavó con agua, éter dietílico y pentano y se secó a vacío, proporcionando (22,9 g). Las fracciones orgánica y acuosa combinadas se evaporaron hasta la mitad de su volumen para proporcionar más sólido, que se lavó y se secó como se ha indicado anteriormente (5,0 g). El rendimiento total de sólido (27,9 g; 91%) contenía una pequeña cantidad de análogo de bromo (5-10%) mediante análisis por RMN.

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(b) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Una disolución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (13 g) (previamente secado a 50ºC a vacío) en 1,4-dioxano seco (250 ml) se trató con hidruro de litio (3 g) en porciones y se calentó a 105-110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua enfriada con hielo. La disolución se llevó a pH 10-11 con ácido clorhídrico 5M y se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo 4x con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, para proporcionar un sólido blanco (1,61 g) (que contenía aproximadamente 10% de la especie de bromo).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 189/91 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,23 (2H, m), 4,67 (2H, m), 7,26 (1H, s) (para el compuesto de cloro principal).

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(c) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Una disolución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (1,0 g) en dimetoxietano (25 ml) se desgasificó en una atmósfera de argón y después se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (135 mg), carbonato de potasio (0,695 g), complejo de trietenilboroxina.piridina (0,8 g) y agua (3,7 ml). La mezcla se calentó a 105ºC durante la noche. Se añadió más complejo de trietenilboroxina.piridina (0,4 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg) y el calentamiento se mantuvo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se trató con disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo (4x) con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se cromatografió en gel de sílice (70 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, proporcionando un sólido (0,56 g) (87% puro por LC-MS).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 181 (MH+).

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(d) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (320 mg) en 1,4-dioxano/agua (20 ml/5 ml) se trató con una disolución acuosa de tetraóxido de osmio (4% en p/v, 2 ml) y peryodato de sodio (1,08 g), se agitó inicialmente en un baño de hielo y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2,5 horas la mezcla se evaporó hasta sequedad y se disolvió en 1,4-dioxano y cloroformo. Se agregó gel de sílice y la mezcla se evaporó hasta sequedad, se añadió a una columna de sílice (50 g) y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 0-100%, para proporcionar un sólido blanco (116 mg, 36%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 183 (MH+).

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(e) Compuesto del título

Una disolución de de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (45 mg, 0,15 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (30 mg, 0,165 mmol) en cloroformo/metanol (1,25:1, 9 ml) se calentó con tamices moleculares de 3A a 70ºC durante la noche. Después de enfriar se añadió triacetoxiborohidruro sódico (95 mg, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo 3 veces con metanol/diclorometano al 10%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 0-20% dio la base libre.

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,42 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,09 (1H, td), 2,25 (1H, td), 2,49 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,77 (1H, d ancho), 2,87(1H, dd), 3,00 (1H, d ancho), 3,02 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,02 (1H, m), 4,49 (2H, m), 4,65 (2H, m), 6,98 (1H, t), 7,35 (1H,s), 7,68 (1H, dd), 8,20 (1H, s).

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 469 [MH^{+}].

La base libre en metanol/cloroformo se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con éter dietílico y se secó para dar la sal de dihidrocloruro (42 mg).

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Ejemplo 15 Dihidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

38

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(a) 4-Bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona

Una disolución de alcohol 4-metoxibencílico (6,2 ml, 50 mmol) en éter dietílico seco (120 ml) se trató gota a gota con tribromuro de fósforo (2,07 ml, 22 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se lavó dos veces con agua, se secó y el disolvente se evaporó. El bromuro de 4-metoxibencilo producido de esta manera se añadió a una mezcla de 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazinadiona (para una síntesis, véase el ejemplo 3(a)) (4 g, 21 mmol) y carbonato potásico (8,28 g, 60 mmol) en DMF seca (60 ml) y se agitó durante una noche a T.a. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta un volumen pequeño. Se separó por filtración algo de sólido y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 20% y después acetato de etilo al 100%. Esto proporcionó el menos polar de los dos productos deseados (3,233 g), el más polar de los dos productos deseados (1,626 g) y una mezcla de éstos (1,351 g). Rendimiento total 6,30 g, 70%.

MS del producto menos polar (electropulverización de iones positivos) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%).

MS del producto más polar (electropulverización de iones positivos) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%).

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(b) (2E)-3-[2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-pro-penoato de butilo y (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-6-oxo-1,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo

Se burbujeó argón a través de una mezcla de 4-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxifenil]metil}
oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona (1,35 g, 3,14 mmol) en 1,4-dioxano seco (7,5 ml) durante 20 minutos. Después, la disolución se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0,0628 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (29 mg, 0,0314 mmol), diciclohexilmetilamina (0,74 ml, 3,45 mmol) y acrilato de n-butilo (0,543 ml, 3,78 mmol), se agitó en atmósfera de argón a T.a. durante 1 hora y a 95ºC durante una noche. La mezcla se enfrió y se dividió en acetato de etilo y agua, se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. La disolución orgánica combinada se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 15% y después acetato de etilo/hexano al 35%.

Producto menos polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (838 mg, 55%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).

Producto más polar ((2E)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-6-oxo-1,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (580 mg, 39%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).

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(c) 3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)-propanoato de butilo

Una disolución del (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (838 mg) en etanol (15 ml)/1,4-dioxano (10 ml) se trató con Pd/C al 10% (400 mg) y se agitó con hidrógeno a presión atmosférica y a T.a. durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración usando tierra de diatomeas, el filtrado se evaporó y se disolvió de nuevo en 1,4-dioxano y la disolución se evaporó a sequedad para dar el producto en forma de un aceite incoloro (0,56 g, 89%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 361 (MH^{+}, 60%), 121 (100%).

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(d) 5-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se disolvió 3-(2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,56 g, 1,56 mmol) en THF seco (30 ml). La disolución en atmósfera de argón se enfrió a -30ºC, se trató gota a gota con una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (1,8 ml, 1,8 mmol), y se dejó calentar gradualmente a 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que se obtuvo pH 3 y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo en sílice, eluyendo con acetato de etilo, dio el producto en forma de un sólido blanco (300 mg, 67%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 291 (MH^{+}, 30%), 121 (100%).

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(e) 4-(3-Hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazinodiona

Se trató la 5-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazinodiona (2,734 g) con anisol (10 ml) y TFA (100 ml) y se agitó a 40ºC durante la noche. La disolución se enfrió, se evaporó hasta sequedad y se mantuvo a alto vacío durante 30 minutos. El residuo se recogió en metanol (150 ml), se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se mantuvo 1 hora a alto vacío, se trituró en éter dietílico y el sólido se separó por filtración. El secado a vacío dio el producto en forma de un sólido (1,48 g, 92%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 171 (MH^{+}, 100%).

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(f) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazinodiona (1,48 g, 8,7 mmol) en THF (105 ml) se mantuvo en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos, después se enfrió en una atmósfera de argón en un baño de hielo. Se añadió trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol), seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (2,76 ml, 14 mmol). Después de 30 minutos el disolvente se evaporó y el residuo se mantuvo con alto vacío durante una noche. La cromatografía, eluyendo primero con metanol/diclorometano al 2,5% hasta que se eliminó el óxido de trifenilfosfina y luego con metanol/diclorometano al 5%, proporcionó el producto en forma de un sólido blanquecino (1,049 g, 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 153 (MH^{+}, 100%).

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(g) 3-(1-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo

Una disolución del (2E)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-6-oxo-1,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo (580 mg) en etanol (15 ml)/1,4-dioxano (5 ml) se trató con Pd/C al 10% (400 mg) y se agitó con hidrógeno a presión atmosférica y a T.a. durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración usando tierra de diatomeas, el filtrado se evaporó y se disolvió de nuevo en 1,4-dioxano y la disolución se evaporó hasta sequedad para dar el producto (0,43 g, 98%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 361 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).

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(h) 4-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazinodiona

Se disolvió el 3-(1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,43 g, 1,19 mmol) en THF seco (20 ml). La disolución en atmósfera de argón se enfrió a -30ºC, se trató gota a gota con una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol), y se dejó calentar gradualmente a 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el valor del pH fue 3 y la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se secó y se evaporó. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo, se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el producto (241 mg, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 291 (MH^{+}, 10%), 121 (100%).

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(i) 2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,624 g, 9,1 mmol) en THF (100 ml) se mantuvo en un baño de ultrasonidos durante 15 minutos. Se añadió trifenilfosfina (3,57 g, 13,6 mmol) en atmósfera de argón, después la mezcla de reacción se enfrió a -10ºC, y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,68 ml, 13,6 mmol) y la mezcla se dejó calentar gradualmente a T.a. Después de 1 h el disolvente se evaporó. La cromatografía eluyendo primero con acetato de etilo para retirar los sub-productos y después con etanol/acetato de etilo al 10%, dio el producto (2,55 g) contaminado con una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 273 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).

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(j) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Se trató la 2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmol) con anisol (10 ml) y TFA (100 ml) y se calentó a 70ºC durante 24 horas. La disolución se enfrió y se evaporó y el residuo se recogió en metanol/diclorometano al 2,5%. Este aplicó a una columna de sílice y después la elución con esta mezcla de disolventes seguido de metanol/diclorometano al 5% dio el producto en forma de un sólido blanquecino (1,36 g, 88%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 153 (MH^{+}, 100%).

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(k) Trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo

Una disolución de 6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (152 mg, 1 mmol) en DMF (2,5 ml) en atmósfera de argón se enfrió con hielo, se trató con hidruro sódico (60 mg de una dispersión al 60% en aceite, 1,5 mmol) y se agitó durante 1 hora, dejando calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (505 mg, 1,4 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua (dos veces), la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y este a su vez se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. La cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 40%, dio el producto en forma de un sólido blanco (228 mg, 80%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 285 (MH^{+}, 100%).

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(l) 3-Etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina

Se burbujeó argón durante 15 minutos a través de una disolución de trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo (228 mg, 0,8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6,5 ml). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,0435 mmol) y la disolución se agitó durante 20 minutos en atmósfera de argón. Después, la mezcla se trató con carbonato de potasio (111 mg, 0,8 mmol), agua (1,9 ml) y complejo de trietenilboroxina.piridina (180 mg, 0,75 mmol). Después de revolver durante 2 horas a 80ºC, la mezcla se enfrió y se dividió en diclorometano y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo dos veces con metanol/diclorometano al 20%. La disolución orgánica combinada se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el producto en forma de un sólido blanco (100 mg, 77%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 163 (MH^{+}, 100%).

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(m) 6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,617 mmol) en 1,4-dioxano (5,5 ml)/agua (1,1 ml) se enfrió en hielo/agua y se trató con peryodato sódico (306 mg, 1,43 mmol) y una disolución acuosa de tetraóxido de osmio al 4% (0,55 ml). La mezcla se dejó calentar a T.a. después de una hora, y después de un total de 4,75 horas de agitación, el disolvente se evaporó. Se añadió 1,4-dioxano y se evaporó, se añadieron unos ml de diclorometano y la mezcla se mantuvo brevemente en un baño de ultrasonidos. Toda la mezcla se aplicó a una columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo para dar el producto (55 mg, 54%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 165 (MH^{+}, 100%).

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(n) Compuesto del título

Una disolución de de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (30 mg, 0,1 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (20,5 mg, 0,125 mmol) en cloroformo/metanol (1:1, 2 ml) se calentó con tamices moleculares de 3A a 65ºC durante 4 h. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (42 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó bien con metanol/diclorometano 1:1 y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol/diclorometano al 20% y se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol/diclorometano al 20%. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice eluyendo con amoniaco/metanol/diclorometano (0,5:5:95) dio la base libre (28 mg, 62%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,85-2,00 (2H,m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,76 (1H, d), 2,80-2,90 (3H, m), 3,00 (1H, d), 3,95-4,10 (3H, m), 4,35-4,55 (4H, m), 6,98 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 8,21 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 451 (MH^{+}, 100%).

La base libre en cloroformo se trató con 2 equivalentes de cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico y se evaporó para dar la sal de dihidrocloruro (33 mg).

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Ejemplo 16 Dihidrocloruro de 7-fluoro-6-[(4-{[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

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39

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(a) 7-Bromo-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona

A una disolución de 7-amino-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona, (para una síntesis véase Girard, Yves; Atkinson, Joseph G.; Belanger, Patrice C.; Fuentes, Jose J.; Rokach, Joshua; Rooney, C. Stanley; Remy, David C.; Hunt, Cecilia A., J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3220) (0,773 g, 4,772 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (10 ml, previamente enfriado a 0ºC). La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h antes de añadir una disolución de nitrito sódico (0,379 g, 5,49 mmol) en agua (2 ml) a lo largo de 0,4 h. Después, la reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y después se añadió en porciones bromuro de cobre(I) (0,822 g, 5,726 mmol) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después a 70ºC durante 1 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió agua (60 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h antes de filtrar y secar a vacío. El residuo se disolvió en metanol/diclorometano al 10%, se secó con sulfato magnésico y se evaporó para dar el producto deseado (0,679 g, 63%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 227 (MH+).

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(b) 7-Etenil-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona

Una disolución de 7-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona (0,679 g, 3,004 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (174 mg, 0,150 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h antes de añadir complejo de trietenilboroxina.piridina (295 mg, 1,218 mmol), K_{2}CO_{3} (415 mg, 3,004 mmol) y agua (10 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h antes de enfriar a temperatura ambiente y añadir agua (50 ml). La mezcla se extrajo con metanol/diclorometano al 10% (3 x 100 ml), las capas orgánicas se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. La cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 0-100% dio el producto (456 mg, 88%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 174 (MH+).

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(c) 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinacarbaldehído

A una disolución de 7-etenil-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona (232 mg, 1,341 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml) a 0ºC se añadió peryodato sódico (660 mg, 3,08 mmol) y tetraóxido de osmio (1,5 ml de una disolución acuosa al 4%). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h antes de evaporación de la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml) y se volvió a evaporar. La mezcla se disolvió en diclorometano (100 ml), se secó con sulfato magnésico y se evaporó. La cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 0-100% dio el producto (133 mg, 57%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 176 (MH+).

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(d) Compuesto del título

Se agitaron la 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (74 mg, 0,246 mmol) y el 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinacarbaldehído (43 mg, 0,246 mmol) en cloroformo (2 ml) y metanol (0,2 ml) durante 1 h a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (156 mg, 0,738 mmol). La mezcla de reacción después se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y antes de añadir disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La mezcla se extrajo con metanol/diclorometano al 10%, las capas orgánicas se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. La cromatografía en sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 0-20%, dio el producto (76 mg, 67%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 462 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,45-1,60 (2H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,03-2,12 (1H, m) 2,19-2,29 (1H, m), 2,45-2,52 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,78-2,81 (1H, m), 2,88 (1H, dd), 2,98 (2H, t), 3,01-3,09 (1H, m), 3,45-3,52 (2H, m), 3,88 (2H, s), 3,92-4,08 (1H, m), 4,48-4,55 (2H, m), 6,98 (1H, t), 7,15 (1H, s ancho), 7,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 8,02 (1H, s), 8,20 (1H, s).

La base libre en metanol y cloroformo se convirtió en la sal de dihidrocloruro mediante la adición de un equivalente de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad (81 mg).

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Ejemplo 17 Dihidrocloruro de 6-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

40

Una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxa-
lin-3-ona, Enantiómero E1 (50 mg, 0,157 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (26 mg, 0,157 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) y metanol (0,2 ml) se agitó durante 5 min, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (80 mg, 0,38 mmol) y se continuó agitando durante 18 h. Se añadieron más aldehído (13 mg) y triacetoxiborohidruro (40 mg) y se continuó agitando durante 5 h. Se añadió disolución acuosa de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol/diclorometano al 5% y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 0-30% dio la base libre (37 mg, 50%) \deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,50 (2H, m, parcialmente enmascarado por el agua), 1,96 (2H, m), 2,38 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,60 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,96 (2H, m), 3,36 (1H, d), 4,02 (2H, s), 4,38 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,52 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,79 (1H, dd), 8,22 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 469 (MH+).

La base libre en cloroformo se trató con HCl 1 M en éter dietílico (10 ml). La suspensión resultante se trató con éter dietílico, se enfrió y se centrifugó, y el sólido se secó para dar la sal de dihidrocloruro (39 mg).

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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 7-fluoro-6-[(4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

41

(a) 1,1,3-Propanotricarboxilato de 3-etilo y 1,1-dimetilo

A una disolución de malonato de dimetilo (2,5 g, 18,9 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (0,038 g, 0,95 mmol, al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. En un matraz independiente, se disolvió acrilato de etilo en THF anhidro (1 ml) y después se añadió gota a gota durante 30 minutos a la disolución de malonato de dimetilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (acetato de etilo) y se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (1,68 g, 77%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, J=7,07Hz, 3H) 2,20 (q, J=7,24Hz, 2H) 2,37 (t, J=7,33 Hz, 2H) 3,47 (t, J=7,33Hz, 1H) 3,70-3,75 (m, 6H) 4,12 (q, J=7,24Hz, 2H).

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(b) (2E)-3-Fenil-2-propenimidamida

Se disolvió cinamonitrilo (25,0 g, 194 mmol) en EtOH (etanol) (200 ml). La disolución se enfrió a 0ºC y se burbujeó HCl gaseoso a través de la disolución durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (100 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de NH_{3}/MeOH (7 M, 69 ml, 484 mmol) mediante un embudo de adición. Una vez añadida, la disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el NH_{4}Cl resultante se separó por filtración. La disolución se concentró a vacío y el sólido blanco resultante se usó sin purificación adicional (26 g de producto bruto).

LCMS: m/z 147,4 (MH+).

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(c) 3-{4-Hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-feniletenil]-1,6-dihidro-5-pirimidinil}-propanoato de etilo

Se combinaron en EtOH (36 ml) 1,1,3-propanotricarboxilato de 3-etilo y 1,1-dimetilo (1,65 g, 7,11 mmol) y (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (1,04 g, 7,11 mmol). Se añadió trietilamina (1,98 ml, 14,2 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 3 h sin cambio basándose en el análisis por LCMS. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con NaOMe en MeOH (1,0 ml, 5,33 mmol, disolución al 25% en peso) y la disolución se llevó a reflujo durante 4 h más. Se añadió otra porción de NaOMe en MeOH (1,0 ml, 5,33 mmol, disolución al 25% en peso) y la disolución se llevó a reflujo durante 16 h. Después de este tiempo, se había formado un precipitado amarillo que se separó por filtración. Las aguas madre se acidificaron a pH 2 con HCl 1 N, y la disolución se concentró a vacío. El material resultante se combinó con el sólido amarillo y se usó sin purificación adicional.

LCMS: m/z 315,2 (MH+).

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(d) 3-{4,6-Dicloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo

Se disolvió el 3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-feniletenil]-1,6-dihidro-5-pirimidinil}propanoato de etilo bruto en
POCl_{3} (25 ml) y se añadió lentamente N,N-dimetilanilina (0,9 ml, 7,1 mmol) a la disolución. La reacción se calentó después a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución resultante se añadió cuidadosa y lentamente a agua enfriada con hielo para inactivar el exceso de POCl_{3}. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó después por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,48 g, 19% durante 2 etapas).

LCMS: m/z 351,4 (MH+).

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(e) 4-Cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una disolución de 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo (0,42 g, 1,19 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió NH_{4}OH conc. (3,5 ml). La reacción se calentó a 75ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La disolución se concentró a vacío, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó después por cromatografía en columna (gel de sílice) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,072 g, 21%).

LCMS: m/z 286,2 (MH+).

También se obtuvo 3-{4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}-propanamida en forma de un sólido blanco (0,175 g).

LCMS: m/z 303,3 (MH+).

Se disolvió la 3-{4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanamida (0,175 g, 0,58 mmol) en EtOH (15 ml) y se burbujeó HCl gaseoso a través de la disolución hasta que se saturó. La disolución se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 3-{4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 332,2 (MH+). Este producto se disolvió después en DMF (5 ml), se trató con K_{2}CO_{3} (0,16 g, 1,16 mmol) y se calentó a 75ºC durante 30 minutos. La disolución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O (3 veces). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó después por cromatografía en columna (gel de sílice) para proporcionar 0,11 g adicionales del compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino.

LCMS: m/z 286,2 (MH+).

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(f) 4-Cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído

Se disolvió la 4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (0,18 g, 0,64 mmol) en una disolución de 1,4-dioxano/agua 2:1 (6 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron NaIO_{4} (0,314 g, 1,47 mmol) y OsO_{4} catalítico (1 ml, disolución ac. al 4%) y después la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La disolución de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con MeOH/DCM al 10% (4 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó después por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (90:10:1) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (0,05 g, 44%).

LCMS: m/z 212,0 (MH+).

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(g) 2-[Bis(metiloxi)metil]-4-cloro-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una disolución de 4-cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (1,43 g, 6,78 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (p-TsOH \cdot H_{2}O) (0,13 g, 0,68 mmol). La disolución se calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.

LCMS: m/z 257,9 (MH+).

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(h) 2-[Bis(metiloxi)metil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A la 2-[bis(metiloxi)metil]-4-cloro-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona bruta (preparada a partir de 1,43 g de 4-cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído) disuelta en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C al 10% (húmedo) (0,15 g). La disolución se agitó en una atmósfera de H_{2} (globo) durante una noche. El Pd/C se separó por filtración y la disolución se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (90:10:1) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (0,873 g, 58%, en 2 etapas).

LCMS: m/z 223,9 (MH+).

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(i) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído

A una disolución de 2-[bis(metiloxi)metil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (0,87 g, 3,91 mmol) en H_{2}O/acetona 1:1 (10 ml) se le añadió p-TsOH.H_{2}O (0,074 g, 0,39 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 días. La reacción no se había completado por lo que se añadió más p-TsOH.H_{2}O (0,20 g) y la disolución se calentó a reflujo durante 1 día más. Tras desaparecer el material de partida, la disolución se concentró a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco y el material bruto se usó directamente en la siguiente etapa (1,023 g).

LCMS: m/z 178,0 (MH+).

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(j) Compuesto del título

A una disolución de la 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (0,045 g, 0,15 mmol) en MeOH/DCM 1:1 (20 ml), se añadió 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído bruto (0,052 g, 0,29 mmol), NaHCO_{3} (0,088 g, 1,05 mmol), y exceso de Na_{2}SO_{4}. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, seguido de la adición de Na(OAc)_{3}BH (0,095 g, 0,45 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h más. Después, la disolución se concentró en gel de sílice a vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (primero DCM/ MeOH/DCM al 10%, después DCM/ DCM/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para dar la base libre del producto deseado en forma de una película aceitosa amarillenta (0,026 g, 37%).

LCMS: m/z 464,1 (MH+).

RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta 1,52-1,64 (m, 2 H) 1,99 (t, J=15,92 Hz, 2 H) 2,07-2,17 (m, 1H) 2,22-2,32 (m, 1H) 2,47-2,56 (m, 1H) 2,66-2,77 (m, 3 H) 2,82 (d, J=10,61 Hz, 1H) 2,89 (dd, J=12,51, 4,42 Hz, 1H) 2,98 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 3,06 (d, J=11,37 Hz, 1H) 4,00-4,10 (m, 3 H) 4,44-4,55 (m, 2 H) 6,98, (t, J=8,97 Hz, 1H) 7,69 (dd, J=8,84, 4,04 Hz, 1H) 8,20 (s, 1H) 8,40 (s, 1H).

La base libre se disolvió en DCM y se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico, y se evaporó hasta sequedad para dar la sal de hidrocloruro en forma de un sólido blanquecino.

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Ejemplo 19 Dihidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

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42

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(a) 5-(3-Hidroxipropil)-2-[(E)-2-feniletenil]-4(1H)-pirimidinona

A la \delta-valerolactona (2,0 g; 20 mmol) en éter dietílico anhidro (20 ml) se le añadió formiato de etilo (1,6 ml; 21 mmol) e hidruro sódico (1,0 g de una dispersión en aceite al 60% en p/p, 25 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 45 min. Se añadió una disolución de (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (2,92 g; 20 mmol) en EtOH (25 ml), después la mezcla se calentó a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, se separaron los disolventes y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de MeOH/DCM al 0-10%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto deseado (2,3 g, 45%).

MS (ES+) m/z 257 (MH^{+}).

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(b) 2-[(E)-2-Feniletenil]-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina

A la 5-(3-hidroxipropil)-2-[(E)-2-feniletenil]-4(1H)-pirimidinona (1,0 g; 4,0 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,6 g; 6,0 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,0 g; 6,0 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. La reacción se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (100 ml), y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, se separaron los disolventes y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de MeOH en DCM al 0-2,5% para proporcionar el compuesto deseado (0,81 g; 84%).

MS (ES+) m/z 239 (MH^{+}).

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(c) 6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído

Se disolvió la 2-[(E)-2-feniletenil]-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 2,1 mmol) en DCM (20 ml) y se burbujeó O_{3} a través de la reacción a -78ºC durante 15 min. Después, se burbujeó nitrógeno durante 10 min para separar el exceso de O_{3} y la reacción se inactivó con sulfuro de dimetilo (2,0 ml, 32,2 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas más. Después, se separaron todos los disolventes para dar el compuesto deseado (0,28 g; 80%) que se usó sin purificación adicional.

MS (ES+) m/z 165 (MH^{+}).

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(d) Compuesto del título

A una disolución de 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 (45 mg, 0,15 mmol) en cloroformo (3 ml) y MeOH (0,3 ml) se añadió 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (25 mg; 0,15 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas seguido de la adición de NaBH_{4} (7 mg; 0,18 mmol). La reacción se agitó durante otros 25 min, se separaron los disolventes y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de MeOH/DCM al 0-10%-DCM:MeOH:NH_{4}OH 94:5:1 para proporcionar el compuesto deseado en forma de la base libre (22 mg; 33%).

MS (ES+) m/z 451 (MH^{+}).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51(m, 2H) , 1,89-2,12 (m,4H), 2,04(s, 3H), 2,24 (t, 1H), 2,50-2,74(m, 2H), 2,80-2,91 (m, 3H), 3,33 (m, 1H) 3,85 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,85-4,93 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=8,8, 4,0Hz), 8,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

Este compuesto se convirtió en la sal di-HCl por disolución de la base libre obtenida en DCM:MeOH al 10% y adición de HCl 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a sequedad.

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Ejemplo 20 Dihidrocloruro de 6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1

43

El compuesto del título se preparó a partir de la 6-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1 y el 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-carbaldehído por un método similar a los descritos en el presente documento.

LC/MS: M+H a 453,0.

RMN ^{1}H (400 MHz, CH_{3}OD) \delta ppm 2,32 (d, J=11,87, 2H) 2,53 (s, 2H) 3,66-3,77 (m, 3H) 3,86 (d, J=11,62Hz, 1H) 4,09 (s, 1H) 4,36-4,42 (m, 2H) 4,42 (s, 2H) 4,58-4,67 (m, 5H) 7,20 (t, J=9,35Hz, 1H) 7,84 (dd, J=8,84, 4,04Hz, 1H) 8,19 (s, 1H) 8,31 (s, 1H).

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Actividad Biológica Análisis de actividad antimicrobiana

La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0,016 hasta 16 mcg/ml.

Los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismos Gram positivos, incluyendo Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.

Además, los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismo Gram negativos, incluyendo Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Sfenotrophomonas maltophilia.

Los aislados de L. pneumophila se ensayaron usando un procedimiento CLSI modificado para microdilución de caldo. Para este ensayo, se ensayaron compuestos en diluciones seriadas al doble, en un intervalo de concentraciones de 0,03 a 32 mcg/ml. Se preparó un inóculo de cada aislado de ensayo en caldo de levadura tamponado y se ajustó a una densidad equivalente a un patrón de McFarland 0,5. Después de la inoculación, las placas de microtitulación se incubaron a 37ºC durante 72 horas.

Se determinó la concentración mínima inhibidora (CMI) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la CMI.

Cada uno de los Ejemplos enumerados, como se identifican en la presente solicitud, se ensayaron en al menos una forma salina ejemplificada. Salvo que se indique lo contrario, los ejemplos listados tenían una CMI\leq2 \mug/ml frente a una cepa de al menos uno de los organismos listados antes. Para al menos una cepa de cada organismo listado antes, al menos un ejemplo tenía una CMI \leq 2 \mug/ml con excepción de las cepas de Proteus mirabilis, para las que algunos de los ejemplos tenían una CMI \leq 16 \mug/ml.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable:

44

en la que:

R^{1a} se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y como se define a continuación; A es un grupo (i):

45

en el que:

R^{3} es como se ha definido para R^{1a} o es oxo y n es 1 ó 2;

o A es un grupo (ii)

46

en el que:

W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}

o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N;

X es O, CR^{4}R^{8} o NR^{6};

un R^{4} es como se define para R^{1a} y los restantes y R^{8} son hidrógeno, o un R^{4} y R^{8} son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;

R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});

Y es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; (C=O); CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};

o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} juntos representan un enlace;

U se selecciona entre CO y CH_{2} y

R^{5} es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido (B):

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47

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que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4}); o

R^{14} y R^{15} juntos pueden representar oxo;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4});

cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y

R^{9} es hidrógeno o hidroxi.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1a} es hidrógeno, metoxi, metilo, cloro o flúor.

3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} es hidrógeno.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que A es (ia), n es 1 y R^{3} está en la posición 3 y es cis con respecto al grupo NR^{2}, y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es (ii), W^{1} es un enlace, X, W^{2} y W^{3} son cada uno CH_{2} y R^{7} es H.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que U es CH_{2}.

7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el que Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}, o el anillo heterocíclico (B) tiene un anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituidos y el anillo (b) no aromático, e Y^{2} tiene 3-5 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH_{2} o NR^{13} unido a X^{5},en el que R^{13} es distinto de hidrógeno, y o bien NHCO está unido por medio de N a X^{3}, o bien O, S, CH_{2} o NH están unidos a X^{3}.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} se selecciona de:

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo;

2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo;

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo;

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo;

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo; o

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo.

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9. Un compuesto seleccionado de:

6-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2;

6-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-({4-[(2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

7-Fluoro-6-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

7-Fluoro-6-[(4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-
dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-({4-[(2,3-Dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihi-
dro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2;

6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihi-
dro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihi-
dro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2;

6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-({4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

7-Fluoro,6-[(4-{[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

7-fluoro-6-[(4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-5,6-dihi-
dro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pi-
rrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1; o

6-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-
pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

o una de sus su sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptable.

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10. El hidrocloruro de 6-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula (IIB):

48

en la que R^{20} es hidrógeno y el resto de las variables son como se definen en la reivindicación 1.

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15. Un compuesto según la reivindicación 14, seleccionado de:

6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E1;

6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantiómero E2;

6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona;

6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantió-
mero E1; y

6-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-7-fluoro-6-hidroxi-5,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona, Enantió-
mero E2.