MX2009000797A - Derivados y analogos de n-etilquinolonas y n-etilazaquinolonas. - Google Patents

Derivados y analogos de n-etilquinolonas y n-etilazaquinolonas.

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Graham Elgin Jones
Neil David Pearson
David Thomas Davies
Alan Joseph Hennessy
Timothy James Miles
Lluis Ballell
David Barros
Pichel Julia Castro
Roman Jose Maria Fiandor
Blanco Modesto J Remuinan
Steven Dabbs
Giordano Llaria
James B Hoffman
Israil Pendrak
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Abstract

Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno y su uso como agentes antibacterianos.

Description

DERIVADOS Y ANALOGOS DE N-ETILQUINOLONAS Y N- ETILAZAQUINOLONAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como agentes antibacterianos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de la tuberculosis. Los documentos WO 02/08224, WO 02/50061 , WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421 , WO 2003064431 , WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361 , WO 2004041210,WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 06002047, WO 06014580, WO 06010040, WO 06017326, WO 06012396, WO 06017468, WO 06020561 , WO 01/25227, WO 02/40474, WO 02/07572, WO 2004035569, WO 2004089947, WO 04024712, WO 04024713, WO 04087647, WO 2005016916, WO 2005097781 , WO 06010831 , WO 04035569, WO 04089947, WO 06021448, WO 06032466, WO 06038172, WO 06046552, WO 06134378 y WO 06137485 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus N-óxidos farmacéuticamente aceptables: A-NR2 — UR5 donde: dos de ? Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR1c o N y el resto son independientemente CR1c; o o Z3 y Z4 juntos representan S y uno de Z1 y Z2 es CR1c o N y el otro es independientemente CR1c; R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C -6); alquiltio (Ci-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (Ci.6) o alcoxi (C1 -6)-alquilo (Ci-6) sustituido; alcoxi (C^-alquilo (Ci-6) sustituido; hidroxialquilo (C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C^), formilo, alquil (Ci_6) carbonilo o alquil (C e^sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C -4); o dos de R1a, R1 b y R1c sobre átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un grupo entilendioxi; R2 es hidrógeno o alquilo (Ci^), o junto con R6 forma Y según se define a continuación; A es un grupo (i): (ia) (ib) en el que: R3 es como se ha definido para R1a, R1b y R c o es oxo o aminometilo y n es 1 ó 2: o A es un grupo (ii) (Ü) W1, W2 y W3 son CR4R8 o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N. X es O, CR4R8, o NR6; un R4 es como se ha definido para R1a, R1b y R1c y el resto y R8 son hidrógeno o un R4 y R8 son juntos oxo y el resto son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (Ci.6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C -6); o alquilo (Ci-6); Y es CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O)¡ O (C=0)CR R8; o cuando X es CR4R8, R8 y R7 representan juntos un enlace; U se selecciona entre CO y CH2 y R5 es un sistema de anillos bicíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos opcionalmente sustituido (B): que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, donde al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR 4 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR 3, O, S(0)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son independientemente N o C; Y1 es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo se selecciona entre N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente entre: H; alquiltio halo; alquil (Ci-4)carboxi; alquilo alcoxi (C1- )-carbonilo; alquil (C -4)-carbonilo; alcoxi alquilo (Ci-4); hidroxi; hidroxialquilo (Ci-4); alcoxi (Ci^); nitro; ciano; carboxi; amina o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (Ci-4); o R14 y R15 pueden representar conjuntamente oxo; cada R13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (Ci- ) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C^), alquil (^.6)???, halo o trifluorometilo; alquenilo(C2- ); alcoxi (C1-4)-carbonilo; alquil (C1-4)-carbonilo; alquil (Ci-6)-sulfonilo; aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (Ci-4); cada x es independientemente 0, 1 ó 2. Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) distinto de un compuesto en el que: Z3 y Z4 juntos representan S y uno de Z1 y Z2 es CR c o N y el otro es independientemente CR1c; y/o R3 es aminometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas que incluyen tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, comprendiendo el método la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas que incluyen tuberculosis en mamíferos. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo: en donde: dos de Z r1', Z 72¿ . y. ?73? son independintemente CR1c o N y el resto son independientemente CR1c; es CH; R1a es hidrógeno, halógeno, ciano o hidroxi sustituido con alquilo (Ci-6); R es hidrógeno; Cuando Z3 es CR1c, R1c es hidrógeno; Cuando Z o Z2 es CR1c, R1c es hidrógeno; R2 es hidrógeno; A es un grupo (ia): (ia) en donde: R3 es hidrógeno o hidroxi y n es 1 ; o A es un grupo (ii) W1, W2 y W3 son CH2; o W2 y W3 son CH2 y W1 representa un enlace entre W3 y N.
X es O o CR4R8; R4 es hidrógeno o hidroxi; R8 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; U es seleccionado de CO, y CH2 y R5 es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido (B): (a) I (b) Y2 Que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el cual el anillo (a) es aromático y (b) es aromático o no aromático; X1 es C; X2 es N, O, S o CR14; X3 y X5 son ambos C; Y1 es un grupo enlazador de 1 ó 2 átomos, cada átomo del cual es seleccionado independientemente de N y CR14; Y2 es un grupo enlazador de 3 ó 4 átomos, cada átomo de Y2 siendo seleccionado independientemente de NR13, O, S, CO, o i) CR14 cuando es parte de un grupo aromático, o ii) CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 es seleccionado independientemente de: H o halo; y R 3 es H; o alquilo (C1-4).
En un aspecto particular, respecto a la fórmula (IA), uno o dos de Z , Z2 y Z3 son N.
En un aspecto aprticular, respecto a la fórmula (IA), R1 a es hidrógeno, halógen o hidroxi sustituido con alquilo (Ci-6)- En un aspecto adicional, respecto a la fórmula (IA), R1 a es hidrógeno, fluoro o metoxi. En un aspecto incluso adicional, respecto a la fórmula (IA), R1a es metoxi.
En un aspecto particular, respecto a la fórmula (IA), A es un grupo (ia): (ia) en donde: R3 es hidrógeno o hidroxi y n es 1.
En un aspecto particular, respecto a R5 en la fórmula (IA): X2 es N o CR14, en donde R 4 seselecciona de hidrógeno o halo, por ejemplo cloro; y Y1 es un grupo enlazador de 2 átomos, cada átomo del cual se selecciona independientemente de N y CR14, siempre que ambos átomos de Y1 no sean N.
En un aspecto particular, respecto a R5 en la fórmula (IA), Y2 es un grupo enlazador de 4 átomos que es -NR-C(0)-CH2-Q-, en donde Q es seleccionado del grupo que consiste en O, S y CH2.
En un aspecto particular, respecto a R5 en la fórmula (IA), Y2 es distinto a -O-CH2- CH2-0-.
En aspectos particulares: cada uno de Z Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR1c¡ Z1 es N y cada uno de Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR c; Z2 es N y cada uno de ? Z3 y Z4 es independientemente CR1c; Z3 es N y cada uno de Z Z2 y Z4 es independientemente CR1c¡ Z1 y Z3 son N y Z2 y Z4 son independientemente CR1c; Z2 y Z3 son N y Z1 y Z4 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 son N y Z1 y Z2 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 y Z4 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 es CR1c y Z4 es N; Z y Z2 son N y Z3 y Z4 son independientemente CR1c. En un aspecto particular, cada R1 a, R1b y R c es independientemente hidrógeno, alcoxi (Ci- ), alquiltio (C1 -4), alquilo (C .4), ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más particularmente hidrógeno, metoxi, metilo, etilo, ciano o halógeno. En algunas modalidades, sólo un grupo R1 a, R1b o R c es distinto de hidrógeno. En una modalidad particular, R1a es metoxi, ciano o halo tal como flúor, cloro o bromo y R1 y R1c son hidrógeno. En una modalidad alternativa, R b es distinto de hidrógeno, por ejemplo flúor. En otras modalidades, dos grupos R1a, R1b o R1c son distintos de hidrógeno. En particular, R1a es flúor y R1 b o R1c son distintos de hidrógeno, por ejemplo flúor, etilo o metoxi. En otras modalidades, Z1 es R1c y R1a y R1c juntos forman un grupo entilendioxi. En un aspecto específico R2 es hidrógeno. Los ejemplos específicos de R3 incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo 1 -hidroxi-alquilo (C1 -4); aminocarbonilo opcionalmente sustituido. Más particularmente, los grupos R3 son hidrógeno; CONH2; 1-hidroxialquilo por ejemplo CH2OH; hidroxi opcionalmente sustituido con ejemplo metoxi; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular flúor. Más particularmente, R3 es hidrógeno o hidroxi. En un aspecto particular, cuando A es (ia), n es 1. En un aspecto adicional, R3 está en la posición 3 ó 4, más particularmente en la posición 3. En otro aspecto específico, A es (ia), n es 1 y R3 está en la posición 3, y más particularmente está en posición relativa cis con respecto al grupo NR2. En modalidades específicas, A es un grupo (ia) en el cual n es 1 y R3 es hidrógeno o hidroxi. Más particularmente, cuando A es 3-hidroxi-piperidin-4-il-amino la configuración es (3R, 4S). En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR R8, R8 es H y R4 es H u OH. Más particularmente, cuando R4 es OH está en posición trans con respecto a R7. En otro aspecto W1 es un enlace. En otro aspecto, R7 es H. En un aspecto adicional, W1 es un enlace, W2 y W3 son los dos CH2 y R7 es H. Cuando A es 3-hidroxipirrolidin-4-ilmetilo, en un aspecto particular la configuración es (3S.4S). En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR4R8, R8 es H, R4 es OH, W1, W2 y W3 son todos CH2 y R7 es H, A es un 4-hidroxipiperidin-3-ilmetilo. Más particularmente, R4 OH está situado en posición trans con respecto a R7 H. En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es O, R7 es H y cada uno de W1, W2 y W3 es CH2. En determinadas modalidades U es CH2. ciertas modalidades R5 es un anillo heterocíclico aromático (B) con 8-1 1 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR 3 donde, en modalidades específicas, Y2 contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1 -2 son N, con un N enlazado a X3. En modalidades alternativas, el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo (a) aromático seleccionado entre benzo, pirido, piridazino y pirimidino opcionalmente sustituidos y el anillo (b) no aromático e Y2 tiene 3-4 átomos incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH2 o NR13 unido a X5, donde R13 es distinto de hidrógeno, y NHCO unido mediante N a X3, u O, S, CH2 o NH unido a X3. En un aspecto particular, el anillo (a) contiene nitrógeno aromático, y más particularmente el anillo (a) es piridina, pirazina o pirimidina. En ciertas modalidades, R5 es: donde: ? es el punto de unión; Y3 es CH2 u O; y R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo ( ^) y alcoxi (Ci-6). Más particularmente, R10 se selecciona entre hidrógeno, cloro, metilo y metoxi.
Los ejemplos de anillos (B) incluyen los siguientes opcionalmente sustituidos: (a) y (b) aromáticos 1 H-pirrolo[2,3-b]-pir¡din-2-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4.5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1 ,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1 ,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1 ,8]-naftiridina-3-ilo, oxazolo[4.5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-¡lo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1 ,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinnolin-3-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridazin-2-ilo, pirazolo[1 ,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[ ,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5, 1-c][1 ,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo, pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, tiazolo[4.5-b]piridin-5-ilo, [1 ,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-¡lo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo (a) no es aromático (2S)-2,3-d¡hidro-1 H-indol-2-??, (2S)-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxino-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)- 2,3-dihidro-[ ,4]diox¡no[2,3-b]p¡rid¡n-3-ilo, 3-(S)-2,3-d¡hidro-[1 ,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-benzo[1 ,4]dioxan-2-¡lo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4- ona-2-ilo, es el punto de unión (b) no es aromático 1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ^-benzo^ ,4]tiazin-6-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 3H-benzooxazol-2- ona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo 3-sustituido, 3H- benzotiazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-6-ilo (3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo- 2,3,4.5-tetrahidro-benzo[b][1 ,4]tiazepina-7-iloI 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2- a]p¡rimidin-6-ilo, 1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]tiazin-2-ona-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirido[2,3-b][ ,4]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo- 2.3- dihidro-l H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][ ,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1 ,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro-1 H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1 /-/-[1 ,8]naftiridin-6-ilo, 6- oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1 ,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirido[3,4-b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, [ ,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3.4- dihidro-2/-/-pirano[2,3-c]piridina-6-ilo, 2,3-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]pin'dina- 7- ilo, 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c] piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo, 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo, 1 -/-pirimido[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6/-/)-ona 2-sustituida, 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona 2-sustituida, 2H-cromen-2-ona 7-sustituida, 2H-pirano[2,3-/}]piridin-2-ona 7-sustituida, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina 2-sustituida, 2H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-ona 8-sustituida, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilo. ? es el punto de unión En algunas modalidades R13 es H si está en el anillo (a) o además alquilo (Ci-4) como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b).
Más particularmente, en el anillo (b) R13 es H cuando NR13 está enlazado a X3 y alquilo (C1-4) cuando NR13 está enlazado a X5. En otras modalidades R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (Ci-4), alcoxi nitro y ciano. Más particularmente R 5 es hidrógeno. Más particularmente cada R14 se selecciona entre hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, nitro y ciano. Aún más particularmente, R 4 se selecciona entre hidrógeno, flúor o nitro. Más particularmente R14 y R15 son cada uno H. Los grupos R5 específicos incluyen: [1 ,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo 2.3- dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo 2-0X0-2, 3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-ilo 2- ???-2, 3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]tiazin-7-ilo 3.4- dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo 3- metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo 3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-ilo (2H-pirido[3,2- ¿)][1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona 6-sustituida) 3- oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1 ,4]tiazin- -ona-6-ilo) 4- oxo-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirim¡d¡n-2-ilo 6- nitro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo 7- fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo 8- h¡drox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-3-¡lo 8-hidroxiquinolin-2-ilo benzo[1 ,2,3]t¡adiazol-5-ilo benzo[ ,2,5]tiadiazol-5-ilo benzotiazol-5-ilo t¡azolo-[5,4-b]pir¡din-6-ilo 3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-p¡rido[3,2-¿»][1 ,4]tiaz¡n-6-¡lo (2H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona 6-sustituida) 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazin-6-ilo 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-ilo (7-cloro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona 6-sustituida) 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-/)][1 ,4]tiazin-6-¡lo 2-0X0-2, 3-dihidro-1 H-pir¡do[3,4-b][1 ,4]tiazin-7-ilo [1 ,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo 3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-c]pir¡dina-6-ilo 2,3-d¡h¡dro-5-carbonitro-1 ,4-benzodioxin-7-ilo (2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-5-carbonitrilo 7-sustitu¡do) 2,3-dihidro[1 ,4]oxat¡ino[2,3-c]piridina-7-ilo ,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilo ,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindazin-3-ilo ,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo ,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo ,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo H-pirimido[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida -cloro-1 H-pirimido[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida .6- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona 2-sustituida -cloro-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona 2-sustituida -metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona 2-sustituida -metiloxi-5,6-dihidropirido[2,3-d]pinmidin-7(1 H)-ona 2-sustituida H-cromen-2-ona 7-sustituida H-pirano[2,3-£)]pindin-2-ona 7-sustituida - cloro-6,7-dihidro-5/-/-pirano[2,3-d]pinmidin-2-ilo /-/-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-ona 8-sustituida .7- dihidro-5 -/-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ilo 5- cloro-1 -benzotiofen-2-ilo 6- cloro-1 -benzotiofen-2-ilo 1-benzotiofen-5-ilo 1-met¡l-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-6-ilo imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-ilo 4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-ilo 1-metil-1 H-indol-2-ilo ? es el punto de unión especialmente 2H-p¡rido[3,2-¿)][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona 6-sustituida 2.3- dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo [1 ,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo 3.4- dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-ilo 2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona 6-sustituida 7-cloro-2/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona 6-sustituida 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo 6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo 1 H-pirimido[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sust'ituida 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona 2-sustituida ? es el punto de unión. Cuando se usa en este documento, el término "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto. Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno. Los compuestos comprendidos en la invención contienen un grupo heterocíclico y pueden estar presentes en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterocíclico; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención. Alguno de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos asi como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización. Además, se deberá entender que frases tales como "un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable" pretenden abarcar el compuesto de fórmula (I), un N-óxido de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un solvato de fórmula (I), o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de éstos. Así, a modo de ejemplo no taxativo utilizado aquí con fines ilustrativos, "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable del mismo" puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que esté presente además como un solvato. Dado que los compuestos de fórmula (I) se pretenden utilizar en composiciones farmacéuticas se entenderá con facilidad que en las modalidades particulares se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo pura en al menos un 60%, más adecuadamente pura en un 75% y particularmente pura en al menos un 85%, especialmente pura en al menos un 98% (los porcentajes expresados son en base a peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1 %, más adecuadamente al menos 5% y más particularmente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo. Los compuestos específicos de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus N-óxidos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse en forma del N-óxido. La invención abarca todos estos derivados. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ej., diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ej., mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse una de otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. Ciertos compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas polimórficas y la invención incluye tales formas polimórficas. En un aspecto más de la invención se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxidos de los mismos, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III): (II) (III) en la que: R20 es UR5 o un grupo convertible en el mismo y R2 es R2 o un grupo convertible en el mismo, donde Z Z2, Z3, Z4, A, R1a, R1b, R2, U y R5 son como se han definido en la fórmula (I), y después de esto opcionalmente o cuando sea necesario convertir R20 y R2 en UR5 y R2, interconvirtiendo cualquier grupo variable, y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo. La reacción es una alquilación reductora (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience 2001 ) con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro sódico (en metanol/cloroformo/ácido acético), triacetoxiborohidruro o cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio. Si la amina está presente como una sal hidrocloruro, es preferible tener un exceso de acetato sódico presente para tamponar la reacción. También pueden usarse tamices moleculares de 3 A para facilitar la transformación del intermedio de ¡mina inicial. El compuesto de fórmula (II) puede estar presente como un hemiacetal. Convenientemente, uno de R20 y R2 es un grupo protector de N, tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o trifluoroacetilo. Éste puede retirarse por diversos métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, véase "Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999), por ejemplo hidrólisis de ácido convencional (por ejemplo, ácido trifluoroacético/diclorometano, ácido clorhídrico/diclorometano/metanol) o carbonato potásico/metanol y la amina libre convertirse en NR2UR5 por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo R5COW, para compuestos en los que U es CO o, cuando U es CH2, por alquilación con un haluro de alquilo R5CH2-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R5COW o alquilación reductora con un aldehido R5CHO en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience 2001). Las condiciones adecuadas incluyen cianoborohidruro sódico (en metanol/cloroformo/ácido acético). Si la amina (III) es una sal hidrocloruro, entonces puede añadirse acetato sódico para tamponar la reacción. Un agente reductor alternativo es triacetoxiborohidruro sódico. Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) puede reemplazarse por un compuesto H-A-OH. Después de la etapa de acoplamiento con (II), el grupo hidroxi puede oxidarse para dar la cetona cíclica usando un agente de oxidación adecuado tal como peryodinano de Dess-Martin (1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona. La cetona se hace reaccionar con una amina HN(R20)R2 por alquilación reductora convencional. Los reactivos apropiados que contienen el grupo R5 requerido son compuestos conocidos o pueden prepararse de manera análoga a compuestos conocidos, véanse, por ejemplo, los documentos WO 02/08224, WO 02/50061 , WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421 , WO 2003064431 , WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361 , WO 2004041210,WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 2006014580, WO 2004/035569, WO 2004/089947, WO 2003082835, WO 2002026723, WO 06002047, WO 06010040, WO 06017326, WO 06012396, WO 06017468, WO 06020561 , WO 06132739, WO 06134378, WO 06137485 y EP 0559285. El compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante el siguiente Esquema 1 : ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por alilación de compuestos de tipo (V) en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistr , Wiley-Interscience 2001 ). La conversión de (IV) en (II) puede realizarse por tratamiento con ozono o tetraóxido de osmio y peryodato sódico en condiciones convencionales (para ejemplos, véase Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience 2001 ). El compuesto de fórmula (IV) también puede prepararse mediante el siguiente Esquema 2: ESQUEMA 2 ( il) (VI) (IV) La conversión de un compuesto de fórmula (VII) en la sal cuaternaria (VI) puede realizarse por tratamiento con yoduro de alilo en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience 2001 ). El compuesto (IV) puede prepararse después a partir de (VI) por una oxidación usando K3[Fe(CN)6] (por ejemplo, véase Baxter, P.N.W.; Khoury, R.G.; Lehn, J.M.; Baum, G.; Fenske, D. Chemistry-A European Journal (2000), 6(22), 4140).
Los compuestos de fórmula (V) en la que Z es CH pueden prepararse mediante el siguiente Esquema 3: ESQUEMA 3 (IX) (VIII) (V) El derivado de bromo (IX) puede halogenarse usando Pd/C para dar (VIII). La desmetilación con HBr produce el compuesto (V).
En un aspecto alternativo de la invención se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y/o N-óxidos de los mismos, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II ) con un compuesto de fórmula (IIIA) o (IIIB): A — NHR2 (HA) (???) (???) en las que: R2 es R2 o un grupo convertible en el mismo e Y es H o un grupo saliente, donde Z1, Z2, Z3, Z4, A, R1a, R1b, R2, U y R5 son como se han definido en la fórmula (I), y después de esto opcionalmente o cuando sea necesario convertir R2 en R2, interconvirtiendo cualquier grupo variable, y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo. La reacción es una alquilación reductora, acilación o alquilación como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula (HA) pueden prepararse por la reacción de compuestos de fórmulas (II) y (III) descritas anteriormente, en las que R20 es hidrógeno. Como alternativa, los compuestos de fórmula (HA) en la que Z1 y Z3 son los dos nitrógeno, pueden prepararse mediante el siguiente Esquema 4: La conversión de un compuesto de fórmula (XII) en (XI) se realiza en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistr , Wiley-lnterscience 2001 ). El compuesto (X) puede prepararse después a partir de (XI) por hidrogenación catalítica en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience 2001). (X) puede convertirse en (NA) por alquilación selectiva con bromoacetato de etilo, ciclación térmica y después oxidación con dióxido de manganeso u oxígeno en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience 2001 ). Los compuestos de fórmula (II) en la que Z1 y Z3 son los dos nitrógeno pueden prepararse por una variante del Esquema 4 en la que el compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con aminoacetaldehído dimetilacetal. La hidrogenación catalítica, la alquilación selectiva con bromoacetato de etilo y la ciclación térmica producen el dimetilacetal de (II) que puede convertirse en el aldehido (II) por tratamiento con ácido trifluoroacético. Las conversiones de R a en R1a y las interconversiones de R1a, R1 b, R1c, R2, A y R5 son convencionales. Por ejemplo, R1 a alcoxicarbonilo puede convertirse en R1a carboxi por hidrólisis, que a su vez puede convertirse en R1a aminocarbonilo y ciano mediante procedimientos convencionales. R1 a halo puede introducirse por reacciones de halogenación convencionales, por ejemplo cloración con clorosuccinimida en ácido acético para introducir un grupo cloro en R1b. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales, convenientes, que se pueden eliminar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores N se eliminan por métodos convencionales. Por ejemplo R1a, R1b o R1c metoxi puede convertirse en R1a, R1b o R1c hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc, 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que tiene un grupo saliente tal como haluro, produce R a, R b o R1c alcoxi sustituido. R1 a halógeno es convertible en otro R1a por medios convencionales, por ejemplo en hidroxi, alquiltiol (por medio de tiol) y amino utilizando reacciones de acoplamiento catalizadas con metales, por ejemplo utilizando cobre como se menciona en Synlett (2003), 15, 2428-2439 y en Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449, Los compuestos de fórmula HA-N(R20)R2', (V), (VII) y (IX) son compuestos conocidos o pueden prepararse análogamente a compuestos conocidos, por ejemplo, pueden prepararse quinazolinona y quinazolinas por rutas convencionales como se describe por T.A. Williamson en Heterociclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterociclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterociclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop. Los derivados de 4-halógeno tales como (IX) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Un sustituyente 4-bromo puede prepararse a partir de quinolin- o naftiridin-4-ona por reacción con tribromuro de fósforo (PBr3) en DMF. Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCI3) o pentacloruro de fósforo, PCI5. Para compuestos de fórmula HA-N(R20)R2', (V), (VII) y (IX), véanse, por ejemplo, los documentos WO 2004/035569, WO 2004/089947, WO 02/08224, WO 02/50061 , WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421 , WO 2003064431 , WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361 , WO 2004041210,WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 2003082835, WO 2002026723, WO 06002047, WO 06014580, WO 06134378 y WO 06137485. Como se muestra en el Esquema 5, las hidroxi-aminometilpirrolidinas de fórmula (III) (A es (ii), X es CR4R8, W1 es un enlace, W2 y W3 son los dos CH2, R4 y R7 son H y R8 es OH) pueden prepararse a partir del intermedio quiral doblemente protegido (XV), separado por HPLC preparativa. El grupo protector de benciloxicarbonilo se retira por hidrogenación para dar (XIV) y la función amino se convierte en una trifluoroacetamida (XIII). El grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) se elimina con HCI para proporcionar la sal hidrocloruro de pirrolidina (III).
ESQUEMA 5 E1 Y E2 (cis) HCI eOH DCM E1 Y E2 (cis) DMAP = dimetilaminopiridina El intermedio (XV) puede prepararse por le método general del Esquema 6: 3 (XV) Reactivos y condiciones: (a) hidrocloruro de N-hidroxibencilamina, paraformaldehído, tolueno, EtOH, 80°C; (b) Pd(OH)2, H2 (344.73 kPa (50 psi)), MeOH, temperatura ambiente; (c) Benciloxicarbonilo-succinimida, Et3N, diclorometano, temperatura ambiente. En el Esquema 7, la aminometilpirrolidina de fórmula (III) (A es (ii), X es CR R8, W1 es un enlace, W2 y W3 son los dos CH2) R4, R7 y R8 son todos H) puede prepararse a partir de aminometilpirrolidina protegida con Boc disponible en el mercado, y convertirse en la trifluoroacetamida.
ESQUEMA 7 DMAP = dimetilaminopiridina El intermedio de aminometilmorfolina de fórmula (III) (A es (ii), X es O, cada uno de W1, W2 y W3 es CH2) puede prepararse a partir del intermedio de diclorobencilo quiral (XX) (documento WO 2003082835) (Esquema 8) protegiendo primero la función amino con un grupo protector de Boc (XIX), retirando el grupo diclorobencilo por hidrogenación para dar (III), protegiendo el N-átomo de morfolina con un grupo benciloxicarbonilo (para permitir la purificación por cromatografía) (XVIII), y la hidrogenación para producir el derivado de morfolina requerido (III).
ESQUEMA 8 (XVIII) Un método para preparar la unidad pirimidiniloxazinona R5 (C), donde Y3 = O, R10 = H) se ilustra en el Esquema 9.
ESQUEMA 9 Un glicolato de etilo protegido adecuadamente (THP-protegido en este ejemplo, 1) se formila usando formiato de etilo y una base tal como NaH en THF o éter dietílico. Después, el enolato de formilo intermedio 2 se hace reaccionar directamente con una amidina, en este caso la (2E)-3-fenil-2-propenimidamida 3, dando la pirimidinona 4. La pirimidinona 4 se convierte en un éster de trifluorometanosulfonato (5) que después se hace reaccionar con amoniaco en un disolvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, proporcionando la amina 6. Después, el amino alcohol 7 se obtiene por retirada del grupo protector de THP de 6 con ácido en metanol. El tratamiento de 7 con una base y un éster de un halo-acetato en un disolvente alcohólico tal como etanol absoluto proporciona directamente el intermedio bicíclico 8. Esta transformación puede realizarse usando una base tal como terc-butóxido potásico y el agente alquilante bromoacetato de etilo. También puede emplearse una base de amina tal como trietilamina como alternativa a la base de alcóxido ilustrada en este documento (para ejemplos similares, véase N.V. Sazonov y T.S. Safonova, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1971 , 1285-1288). Después, el intermedio de aldehido final 9 se obtiene por escisión oxidativa de la cadena lateral de feniletenilo. Un método para conseguir esto es preparar 8 con NalO4l en una mezcla de 1 ,4-dioxano-agua, con una cantidad catalítica de Os04. También pueden ser adecuados otros métodos, tales como ozonolisis, para conseguir la transformación deseada. Puede prepararse aldehido de pirimidina dihidropiridona (R5 (C) donde Y3 = CH2 y R 0 = Cl) como se ilustra en el Esquema 10.
ESQUEMA 10 Haciendo reaccionar el anión de malonato de dimetilo (10) con acrilato de etilo (11), se obtiene el triéster 12. La condensación de 12 con (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (3), en presencia de una base, conduce a la dihidroxipirimidina 13. Puede usarse trietilamina en EtOH para realizar esta transformación, sin embargo las condiciones preferidas utilizan NaOMe en MeOH. Debe apreciarse que en estas últimas condiciones, se obtiene el éster metílico de 13 (R = Me) mientras que el éster etílico se protege usando las condiciones de formación. Puede usarse cualquier forma de éster, metílico o etílico, para realizar las etapas restantes de la síntesis. El tratamiento de 13 con POCI3 proporciona la dicloropirimídina 14. El calentamiento de 14 en un tubo cerrado herméticamente en presencia de NH4OH normalmente produce una mezcla de los componentes 15, 16 y 17, donde predominan 15 y 16. Posteriormente, el intermedio 15 puede convertirse en 16 por tratamiento con K2CO3 en MeOH. Además, puede reciclarse 17 para obtener 15 (R = Et) por tratamiento con HCI etanólico. Después, la preparación del aldehido 18 se completa por escisión oxidativa de la cadena lateral de olefina de 16 usando OsO4 y NalO4, o por ozonolisis. El Esquema 11 ilustra un método conveniente para retirar el sustituyente de cloro que se encuentra en 18 con el fin de obtener el aldehido des-cloro 20 (R5 (C) donde Y3 = CH2 y R10 = H). Esto puede realizarse protegiendo primero el grupo aldehido de 18 por formación del dimetil acetal usando ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH) y MeOH, proporcionando 19. Después, el cloro se retira por hidrogenación usando catálisis con Pd-C en una atmósfera de H2. El tratamiento con un ácido acuoso, tal como TFA y agua, libera de nuevo el grupo aldehido, proporcionando de esta manera 20.
ESQUEMA 11 19 El Esquema 12 ¡lustra un método para preparar análogos que incorporan sustituyentes alternativos en la posición 4 del anillo pirimidina, por ejemplo para R5 (C) donde Y3 = CH2 y R10 = OMe o Me. Estos análogos pueden prepararse a partir del intermedio 16 descrito anteriormente usando una diversidad de métodos bien conocidos. En el Esquema 13 se ilustra la preparación de los derivados de 4-metoxi y 4-metilo, aunque pueden emplearse métodos similares u otros para incorporar una gran diversidad de sustituyentes. Como se muestra a continuación, puede tratarse 16 con NaOMe en metanol a la temperatura de reflujo para proporcionar el intermedio que contiene metoxi 21 A. El grupo metilo puede prepararse a partir de 16 por una reacción mediada por Pd con ácido metilborónico, produciendo de esta manera 21 B. El grupo funcional de aldehido se libera de nuevo por escisión oxidativa de la cadena lateral de olefina usando métodos tales como ozonolisis, o por reacción con OsO4 y NalO4, para proporcionar 22A y 22B.
ESQUEMA 12 ci B: R = Me unidad aldehido de pirimidina oxazinona necesaria para preparar los ejemplos de R5 (C) donde Y3 = O y R10 = Cl, se muestra en el Esquema 13 partiendo del diazomalonato de dimetilo (23), preparado de acuerdo con Peace, Carman, Wulfman, Synthesis, 658-661 , (1971 ). La reacción de 23 con glicolato de etilo por catálisis con rodio proporciona el malonato sustituido 24. El sistema de anillos de pirimidina se construye por la reacción de 24 con (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (3) y metóxido sódico para dar 25. El intermedio 25 se aisla en forma del ácido carboxílico cuando el éster metílico se hidroliza en condiciones de reacción de metóxido sódico. El tratamiento de 25 con POCI3 seguido de la adición de MeOH proporciona el dicloruro-éster metílico 26. El intercambio de uno de los cloros con amoniaco puede realizarse por tratamiento de 26 con NH4OH, proporcionando también la amida primaria, que después se convierte en el éster etílico 27 con HCI y EtOH. La formación del anillo oxazinona puede realizarse por tratamiento de 27 con una base tal como K2CO3 en un disolvente polar tal como DMF. Normalmente, se requiere calentamiento para completar la conversión en el sistema bicíclico 28. La conversión en el aldehido puede realizarse por escisión oxidativa de la cadena lateral de 2-feniletenilo. En este ejemplo particular, la cadena lateral de 28 se hace reaccionar con OsO4 y NalO4 para dar el aldehido 29.
ESQUEMA 13 En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos antibacterianos/antituberculosis de acuerdo con la invención pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros compuestos antibacterianos/anti-tuberculosis. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que están en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y pueden usarse para el tratamiento de una infección bacteriana que incluye tuberculosis en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La composición se puede formular para su administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, supositorios, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones parenterales, orales o estériles. Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y puede contener aditivos convencionales apropiados como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación en dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes potenciadores del sabor o colorantes convencionales. Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido. Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para 4 inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de introducirse en el vial y puede retirarse el agua al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1000 mg de ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1.5-50 mg/kg por día. Adecuadamente la dosificación es de 5 mg/kg a 30 mg/kg por día. El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o estas composiciones pueden ser una combinación con otros agentes antibacterianos, incluyendo compuestos contra la tuberculosis. Si el otro antibacteriano es una ß-lactama entonces también se puede utilizar un inhibidor de ß-lactama. Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por una gran diversidad de organismos, incluyendo organismos Gram-negativos y Gram-positivos, tales como infecciones del tracto respiratorio superior y/o inferior, infecciones de la piel y de tejidos blandos y/o infecciones del tracto urinario. Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en el tratamiento de la tuberculosis producida por Mycobacterium tuberculosis. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden ser activos contra más de un organismo. Esto se puede determinar mediante los métodos descritos en esta memoria. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos incluyendo Mycobacterium tuberculosis.
EJEMPLOS Y PARTE EXPERIMENTAL Generalidades Abreviaturas utilizadas en los ejemplos: psi = libras por pulgada cuadrada (1 psi = 0.069 bar) TA/ta = temperatura ambiente ES = Espectroscopia de masas por electronebulización. LCMS = Cromatografía líquida espectroscopia de masas HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Resolución (Tr se refiere a tiempo de retención). Algunos reactivos también están abreviados en esta memoria. DCM se refiere a diclorometano, DMF se refiere a dimetilformamida, DMSO se refiere a dimetiisulfóxido, MeOH se refiere a metanol, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, THF se refiere a tetrahidrofurano, Pd/C se refiere a catalizador de paladio sobre carbono. Boc se refiere a terc-butoxilcarbonilo. EtOH se refiere a etanol. dppf es 1 ,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno. EDC es hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]etilcabodiimida. HOBt es 1-hidroxibenzotriazol. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) se registraron a 400 ó 250 MHz, y los cambios químicos se informaron en partes por millón (d) hacia abajo del campo del patrón interno de tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas de los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios. CDCI3 es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Se obtuvieron espectros de masas utilizando técnicas de ionización por electronebulización (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Celite® es un auxiliar de filtración compuesto de sílice de diatomeas lavada al ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. MDAP o Autopre. dirigida a masas = HPLC preparativa dirigida a masas (usando un espectrómetro de masas ZQ (Waters)). La preparación de complejo de trietenilboroxina-piridina se describe en Kerins, Fergal; O'Shea, Donal F.¡ J. Org. Chem. (2002) 67(14) 4968. MP-carbonato se refiere a carbonato de trietilamonio metilpoliestireno macroporoso (Argonaut Technologies). Amberlyst®A21 es una resina macro-reticular débilmente básica con funcionalidad de alquilamina, ® Marca registrada de Rohm & Haas Co. SCX es una columna de intercambio iónico que contiene una resina fuerte de intercambio iónico (ácido bencenosulfónico) suministrada por Varían, USA. Chiralpak IA, Chiralpak AS-H y Chiralcel OD son columnas de HPLC quirales basadas en polisacáridos (Chiral Technologies Inc.). La columna Chiralpak AS-H comprende tris [(S)-alfa-metílbencilcarbamato) de amílosa recubierto sobre sílice de 5 pm. La columna Chiralpak IA comprende sílice para la columna preparativa (tamaño de partículas 5 pm, 21 mm ID x 250 mm L) inmovilizada con Amylose tris (3,5-dimetilfenilcarbamato). Las columnas Chiralpak AD y AD-H comprenden sílice para columnas preparativas (AD-H con un tamaño de partículas de 5 pm y AD con un tamaño de partículas de 10 µ?t?, 21 mm ID x 250 mm L; AD con un tamaño de partículas de 20 pm, 101 mm ID x 250 mm L) recubiertas con tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa (Chiral Technologies USA). Los tiempos de retención medidos dependen de las condiciones precisas de los procedimientos cromatográficos. Cuando se citan más adelante en los Ejemplos son indicativos del orden de elución. Las reacciones que implican hidruros de metales incluyendo hidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de di-isobutilaluminio, hidruro sódico, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio se realizan en una atmósfera de argón u otro gas inerte. Como se entenderá por el especialista, las referencias a las preparaciones realizadas de acuerdo con o por el método general de otras preparaciones, pueden incluir variaciones en los parámetros rutinarios tales como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en cantidades de reactivos, etc.
EJEMPLO 1 Hidrocloruro de 1 -(2-{4-r(2.3-dihidroM .41dioxinor2,3-clpiridin-7- ilmet¡l)amino1-1-piperidinil>et¡H-7-(metHoxi)-2(1H)-quinolinona (a) 7-(Metiloxi)quinolina Una suspensión de NaH (3.3 g; 137.93 mmoles) en DMF anhidra ( 60 mi) se enfrió a 0°C con agitación en una atmósfera de argón. Se añadió 7-quinolinol (8 g; 55.17 mmoles) disuelto en DMF anhidra (320 mi) y la mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de argón durante 1 h. Después, la mezcla se dejó calentar a ta, se añadió Mel (7.8 mi; 55.17 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 h. Después, se añadió cuidadosamente agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 mi). Después, la capa orgánica de esta extracción se lavó con agua (400 mi) y salmuera (400 mi). La capa orgánica resultante se secó con MgS04 y los disolventes se retiraron para producir el compuesto deseado (8.66 g; 99%) MS (ES+) m/z 160 (MH+). '(b) Yoduro de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)quinolinio Se calentaron a reflujo 7-(metiloxi)qu¡nolina (8.66 g; 55.09 mmoles) y yoduro de alilo (19.72 mi; 110.18 mmoles) en tolueno (120 mi) a 95°C durante 1 h, se añadió más yoduro de alilo (9.86 mi; 55.09 mmoles) y la temperatura de la reacción se aumentó a 110°C. Después de 1 h más, la temperatura de la reacción se aumentó a 120°C y la reacción se continuó durante 0.5 h más. El disolvente se retiró al vacío y el sólido pardo resultante se lavó con tolueno y éter dietílico. El sólido resultante se dejó secar en una estufa de vacío durante una noche para dar el producto deseado (14.81 g; 82%) MS (ES+) m/z 201 (MH+). (c) 7-(Metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 - )-quinolinona Se agitaron yoduro de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)quinolinio (14.81 g; 45.43 mmoles), KOH (11.20 g; 199.89 mmoles) y K3[Fe(CN)6] (32.78 g; 99.95 mmoles) en 1 :1 de agua: 1 ,4-dioxano (400 mi) a ta en una atmósfera de argón durante 1 h. A la reacción se le añadieron más KOH (1.1 g; 19.9 mmoles) y K3[Fe(CN)6] (3.28 g; 10.0 mmoles) y se agitó en las mismas condiciones durante 0.5 h más. Después, se añadieron EtOAc (500 mi) y agua (500 mi). Después, las capas se separaron y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después se concentraron. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM para dar el producto deseado (4.90 g; 51%).
MS (ES+) m/z 216 (MH+). (d) r7-(Metiloxi)-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinillacetaldehido Se disolvió 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinolinona (2 g; 9.3 mmoles) en DCM (100 mi) y se burbujeó O3 a través de la reacción a -78°C durante 30 min. Después, se burbujeó argón a través de la mezcla durante 10 minutos para retirar el exceso de O3 y después la reacción se interrumpió con dimetilsulfóxido (2.3 mi, 37.2 mmoles). La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 20 min más. Después, todos los disolventes se retiraron para dar el compuesto deseado (2.31 g). Para una síntesis alternativa de este aldehido véase el Ejemplo 52(a)-(e). MS (ES+) m/z 218 (MH+). (e) (2.3-Dih¡drof1 ,4ldiox¡nof2,3-c1piridin-7-ilmetil)(1-{2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinilletil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de [7-(metiloxi)-2-oxo-1(2/-/)-quinolinil]acetaldeh¡do (65 mg, 0.3 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (105 mg, 0.3 mmoles) en cloroformo (3 mi) y MeOH (3 mi) se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (190.8 mg, 0.9 mmoles) y se agitó a ta durante 0.5 h. Se añadieron (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 , 1-dimetiletilo (52 mg, 0.15 mmoles) y NaBH(OAc)3 (127 mg, 0.6 mmoles) y la reacción se agitó a ta durante 1 hora. Después, los disolventes se retiraron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10%-DCM para producir el compuesto deseado (92 mg, 56%). MS (ES+) m/z 551 (MH+). (f) Compuesto del título A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1(2/- -quinolinil]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (92 mg) en cloroformo (1.5 mi) se le añadió HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (1.5 mi) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió más HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (0.5 mi), la reacción se agitó a ta durante 0.5 h y después los disolventes se retiraron. El residuo se disolvió en MeOH (25 mi) y se trató con resina básica Amberlyst A21 hasta que se alcanzó un valor de pH de 6. El residuo se retiró por filtración y el disolvente se retiró; el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-20%-DCM para producir la base libre del compuesto del título (67 mg, 89%). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.72 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.80 (s a, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.28-4.35 (m, 4H), 4.50 (t, 2H), 6.51 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H) MS (ES+) m/z 451 (MH+).
Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM/metanol, adición de 1 equivalente de HCI 4 M/1 ,4-dioxano y después evaporación a sequedad para obtener un sólido amarillo.
EJEMPLO 2 Hidrocloruro de 1 -(2-f4-f(2,3-dihidroí1 ,41dioxinor2.3-clpiridin-7- ¡ImetiQaminoH -piperidinil)etil)-7-fluoro-2(1 tf)-quinolinona y EJEMPLO 3 Hidrocloruro de 1 -(2-f4-r(2,3-dihidroM ,41dioxinor2,3-clpiridin-7- iCmetiDaminoH -piperidinil)etil)-5-fluoro-2(1 H)-quinolinona (a) N-(3-Fluorofenil)-3,3-bis(metiloxi)propanamida Se disolvió 3-fluoroanilina (50 g, 450 mmoles) en tolueno (500 mi) y se añadieron NaOMe al 25% en MeOH (120 mi) y (2£)-3-(metiloxi)-2-propenoato de metilo (57.4 mi, 495 mmoles). Después, la mezcla se calentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 2.5 horas. Después, el disolvente se redujo casi a la mitad del volumen original y después la reacción se trató con NH4CI hasta que se alcanzó un valor de pH de 7 (se usaron aprox. 500 mi). A la reacción se le añadió EtOAc y las capas se separaron, después la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4. Los disolventes se retiraron y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 30-50%/éter de petróleo 40-60. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para producir el compuesto deseado (40.68 g, 40%) y una extracción menos pura (6.17 g, 6%) MS (ES+) m/z 228 (MH+). (b) 7-Fluoro-2(1 H)-quinolinona Una solución de H2SO4 al 70% se preparó mediante la adición de H2SO4 frío (35 mi) a agua fría (15 mi) asegurando que la temperatura permaneciera entre 10-20°C. Después, a esta solución se le añadió cuidadosamente A/-(3-fluorofenil)-3,3-bis(metiloxi)propanamida finamente granulado (6.17 g, 27.2 mmoles) manteniendo el recipiente en hielo. Se agitó durante 1 hora y después se añadió agua enfriada con hielo (70 mi). Después, se diluyó adicionalmente con agua (230 mi). La mezcla se agitó durante 30 min más. El precipitado se retiró por filtración y se secó en una estufa de vacío durante una noche para dar el producto deseado (3.67 g, 83%). Este material contenía aproximadamente 10% de la 5-fluoro-2(1H)-quinolinona isomérica. MS (ES+) m/z 164 (MH+). (c) 7-Fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1/-Q-quinolinona A una suspensión de 7-fluoro-2(1H)-quinolinona (1.53 g, 9.39 mmoles) en DMF a 0°C se le añadió hidruro sódico (0.83 g de una dispersión al 60% p:p en aceite, 20.65 mmoles) y la reacción se dejó calentar a ta durante 0.5 h antes de la adición de yoduro de alilo (1.91 mi, 20.65 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 0.25 h más antes de la adición de agua (100 mi). Después, la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 200 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 10% en DCM para proporcionar el compuesto deseado (0.91 g, 48%). Este material contenía aproximadamente 10% de la 5-fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1/- )-quinolinona isomérica. MS (ES+) m/z 204 (MH+). (d) (7-Fluoro-2-oxo-1 (2/- )-quinolinil)acetaldehído Una solución de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1/-/)-quinolinona (0.909 g, 4.48 mmoles) en ,4-dioxano (50 mi) y agua (30 mi) a 0°C se trató con peryodato sódico (2.20 g, 10.30 mmoles) y OsO4 (al 4% en agua, 5 mi). La reacción se calentó a ta y se agitó a ta durante 1 h antes de que se añadiera una cantidad adicional de 30 mi de agua, después de 1 h se añadió más peryodato sódico (2.20 g, 10.30 mmoles) y después de 2 h se añadió más peryodato sódico (4.20 g, 19.70 mmoles). Después, la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación, el tratamiento con agua y la extracción con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar el producto deseado (0.50 g, 88%). Este material contenia aproximadamente 10% del (5-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído isomérico. MS (ES+) m/z 206 (MH+). (e) (2,3-Dihidrof1 ,4ldioxino[2,3-clpiridin-7-ilmetil)(1-f2-(7-fluoro-2-oxo- 1 (2H)-quinolinil)etilH-piperidinil}carbamato de , 1 -dimetiletilo Una mezcla de (7-fluoro-2-oxo-1(2/-/)-quinolinil)acetaldehido (123 mg, 0.602 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (210 mg, 0.602 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (383 mg, 1.806 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (10 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (240 mg, 74%). Este material contenía aproximadamente 10% del (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(5-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo isomérico. MS (ES+) m/z 539 (MH+). (f) Compuestos del titulo A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (240 mg, 0.446 mmoles) en cloroformo (5 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (5 ml) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. sat. (10 ml). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1 -piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona (178 mg, 91 %). Este material contenía aproximadamente 10% de la 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperid¡nil}etil)-5-fluoro-2(1 H)-quinolinona isomérica. Este material se separó por HPLC preparativa a través de inyecciones múltiples sobre una columna luna C18(2) (3 micrómetros) eluyendo con H2O (TFA al 0.1 %) y CH3CN (TFA al 0.1 %) a un caudal de 1.0 ml/minuto con detección UV a 254 nm para dar la base libre de los compuestos del titulo 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1 /-/)-quinolinona (46 mg, 98% de pureza) y 1 -(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-5-fluoro-2(1 H)-quinolinona (4.6 mg, 98% de pureza).
Datos para el isómero principal (1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1 -piperidínil}etit)-7-fluoro-2(1H)-quinolinona): MS (ES+) m/z 439 (MH+). 1H RMN (400 MHz) 8(CDCI3) 1.48-1.55 (2H, m), 1.58-2.00 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.51-2.71 (3H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.70 (2H, s), 4.25-4.44 (m, 6H), 6.58-6.62 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.70 (1H, d, J 11 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, d, J 10 Hz), 8.09 (s, 1H). Datos para el isómero secundario 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-5-fluoro-2(1H)-quinolinona MS (ES+) m/z 439 (MH+). H RMN (500 MHz) 6(MeOD) 1,31-1.44 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.39-2.58 (3H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.15-4.41 (m, 6H), 6.61 (1H, d, J 10 Hz), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, t, J 9 Hz), 7.34 (1H, d, 9 Hz), 7.55 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.00 (1H, d, J 10 Hz). Después, estos compuestos se convirtieron en sus sales HCI por disolución en DCM/metanol, adición de 1 equivalente de HCI 4 M/1,4-dioxano y después evaporación a sequedad.
EJEMPLO 4 Dihidrocloruro de 7-fluoro-1 -(2-(4-G(? ,31oxatiolo[5,4-clpiridin-6- ¡lmetil)amino]-1 -piperidinil)etil)-2(1 H)-quinolinona (a) (1-r2-(7-Fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etill-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído (594 mg; 2.89 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (578 mg; 2.89 mmoles) en una mezcla 1 :1 de cloroformo y metanol (20 ml:20 mi) se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 1 h. Después, la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (1.83 g; 8.67 mmoles) y se agitó a ta durante 1 h. Se añadió más 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (297 mg; 1.45 mmoles) y la reacción se agitó en las mismas condiciones durante 0.5 h más. Después, se trató de nuevo con NaBH(OAc)3 (915 mg; 4.34 mmoles) y se agitó a ta durante 0.75 h más. Después, se añadió más 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (118 mg; 0.578 mmoles), la reacción se agitó a ta durante 10 minutos más, seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (366 mg; 1.73 mmoles) y la reacción se agitó durante 25 min más. Los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó or cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado impuro (1.32 g, 17%) MS (ES+) m/z 390 (MH+). (b) 1-[2-(4-Amino-1-piperidinil)etill-7-fluoro-2(1/-/)-quinolinona Se disolvió {1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1.32 g; 3.39 mmoles) en una mezcla de cloroformo (10 mi) y HCI (12 mi) y la mezcla se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 1 h. Después, las sales se disolvieron en MeOH y todos los disolventes se retiraron. Los residuos se disolvieron de nuevo en MeOH y se agitaron con resina de intercambio iónico amberlyst hasta que se alcanzó un valor de pH neutro. Después, se filtró y el disolvente se retiró. El residuo bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 M al 0-20%:MeOH/DCM para proporcionar el compuesto deseado (632 mg; 64%) MS (ES+) m/z 290 (MH+). (c) Compuesto del titulo Una mezcla de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (100 mg; 0.364 mmoles) y [1 ,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 61) (57 mg; 0.364 mmoles) se disolvieron en una mezcla 5:1 de cloroformo y metanol (5 ml:1 mi) y la mezcla se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 1 h. Después, la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (231 mg; 1 .092 mmoles) y se agitó durante 1 h más. Después, los disolventes se retiraron y los residuos brutos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-15%/DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de la base libre (140 mg; 92%) MS (ES+) m/z 441 (MH+). d? CDCI3, (400 MHz) 1 .68 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.74 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 5.48 (s a, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.62 (d, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H). Este compuesto se convirtió en la sal di-HCI por disolución de la base libre obtenida en MeOH y adición de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 5 Dihidrocloruro de 6-G((1 -r2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-4- piperidinil amino)metin-2H-piridof3,2-b1H ,41oxazin-3(4H)-ona El compuesto del título se preparó por el método general del Ejemplo 4(d) usando 1-[2-(4-amino-1-píperidinil)et¡l]-7-fluoro-2(1 /- )-qu¡nol¡nona (100 mg; 0.346 mmoles) y 3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-pirido[3,2-£»][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (66 mg; 0.346 mmoles) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para obtener el compuesto del título en forma de la base libre (100 mg; 64%). MS (ES+) m/z 453 (MH+) d? CDCI3, (400 MHz) 1.76 (dd, 2H), 2.05 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.82 (s a, 1 H), 3.19 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.62 (d, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.53 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H). Este material se convirtió en el dihidrocloruro por disolución de la base libre en DCM/metanol, adición de HCI 4 M/1 ,4-díoxano y después evaporación a sequedad para dar un sólido amarillo.
EJEMPLO 6 Dihidrocloruro de 1 -(2-{4-f(6,7-dihidrof 1 ,41dioxinor2,3-c1piridazin-3- ilníietiHaminol-1-piperidinil>etil)-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (a) 3,4,6-Tricloropiridazina Este se preparó mediante una ligera variación del método de Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79. Se suspendió sal sulfato de hidrazina (51 g) en agua (250 mi), se calentó a reflujo y se le añadió gota a gota anhídrido bromomaleico (90.38 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se repitió con 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anhídrido bromomaleico y 130 mi de agua. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona y se secaron como una extracción combinada al vacío para proporcionar 4-bromo-1 ,2-dihidro-3,6-pirídazindiona en forma de un sólido blanco (1 13 g). El sólido en dos extracciones se trató con oxicloruro de fósforo (2 x 200 mi) y se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces más con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. Este residuo se disolvió nuevamente en diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice (300 g) (DCM como eluyente) para proporcionar un sólido blanco (101.5 g, 87%). (El análisis LC/MS mostró aprox. 20-30% de impurezas, isómeros de bromo-dicloropiridazina). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 228/229/231 (MH+), bromo-dicloropiridazina. (b) 2-f(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxfletanol Una solución de etilenglicol (55 mi) en tetrahidrofurano (200 mi) se trató a aproximadamente 0°C (refrigeración en baño de hielo) con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 5.9 g) durante 40 minutos. Después de que se completara la adición, se añadió en porciones 3,4,6-tricloropiridazina (27 g) que contenía isómeros de bromo-dicloropiridazina como impureza, se lavó con más THF seco (50 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró (hasta 1/3 del volumen), después se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (5 veces) y acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron y los sólidos se filtraron y lavaron con CHCI3 (3 veces) y se secaron en una estufa de vacío durante una noche a 40°C proporcionando un sólido blanco (25.5 g, 83%) que contenía algo de derivado de bromo (10-15%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 209/211 (MH+). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo. (c) 3-Cloro-6,7-dihidro[ ,41dioxinof2,3-c1piridazina Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol que contiene algo de derivado de bromo (15.46 g; 0.0703 moles) en 1 ,4-dioxano seco (1.2 I) se trató en porciones con hidruro de litio (2.3 g; 0.28 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de argón y después se calentó a 110°C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con 1 ,4-dioxano húmedo y después con agua enfriada con hielo. La solución se evaporó hasta la mitad del volumen, se llevó a un valor de pH de 8 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó a sequedad. Se añadió agua y el residuo se extrajo 5 veces con cloroformo, se secó (sulfato sódico) y se evaporó para proporcionar un sólido blanco (12.4 g, aprox. 77%) (que contenía aprox. 15% de una especie de bromo). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 173/5 (Cl MH+), 217/9 (Br MH+) (d) 3-Etenil-6,7-dihidro[1 ,41dioxino[2,3-c1piridazina Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina (13.6 g, 0.079 moles) que contenía aprox. 15% de una especie de bromo en dimetoxietano (400 mi) se desgasificó en una atmósfera de argón durante 10 min y después se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g), carbonato potásico (10.33 g), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano y piridina (11.32 g) y agua (55 mi). La mezcla se calentó a 95°C durante 48 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad. La mezcla se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo (5 veces) con DCM. Los extractos se secaron (sulfato sódico), se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100%- hexano, proporcionando el producto (6.43 g, 50%); [también algunas fracciones impuras (1.8 g)]. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 165 (MH+). (e) 6,7-Dihidro[1 ^Idioxino^.S-clpiridazin-S-carbaldehído Una solución de 3-etenil-6,7-d¡hidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-c]pihdazina (1 1.58 g) en 1 ,4-dioxano/agua (600 ml/180 mi), se enfrió en hielo y se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% p/v, 25 mi) y peryodato sódico (43 g). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 7 horas en agitación, la mezcla se evaporó a sequedad y se destiló azeotrópicamente con 1 ,4-dioxano. Se añadieron gel de sílice, 1 ,4-dioxano y cloroformo y la mezcla se evaporó a sequedad durante una noche, después se añadió a una columna de sílice (400 g) y se purificó por cromatografía, eluyendo con cloroformo y después con acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar un sólido blanco (7.55 g, 64%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 167 (MH+). (f) Compuesto del titulo El compuesto del título se preparó por el método general del Ejemplo 4(d) usando 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (100 mg, 0.346 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (57 mg, 0.346 mmoles) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-12%/DCM para obtener el compuesto del título en forma de la base libre (86 mg, 66%). 5H CDCI3, (400 MHz) 1.65 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 2.06 (s, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.75 (m, 3H), 3.17 (d, 2H), 3.93 (s a, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.62 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H) MS (ES+) m/z 440 (MH+). Este material se convirtió en el dihidrocloruro por disolución de la base libre en DCM/metanol, adición de HCI 4 M/dioxano y después evaporación a sequedad para dar un sólido amarillo.
EJEMPLO 7 Hidrocloruro de 1 -(2-M-r(2,3-dihidroM .41dioxinor2.3-clpiridin-7- ilmetil)amino]-1 -piperidinil)etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (a) 7-Fluoro-2-(metoxi)-1 ,5-naftiridina Se agitó 8-bromo-7-fluoro-2-(metoxi)-1 ,5-naftiridina (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 53(g)) (5.040 g, 19.61 mmoles) en MeOH (200 mi) con hidrogenocarbonato sódico (3.29 g, 39.22 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (2.5 g) y la suspensión resultante se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se filtró con succión a través de celite y los sólidos se lavaron con MeOH (500 mi). El filtrado más los lavados combinados se concentraron hasta que se alcanzó un volumen de aproximadamente 50 mi a presión reducida y después se trataron con agua (200 mi) y DCM (300 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces más con DCM (300 mi). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (3.044 g, 87%).
MS (ES+) m/z 179 (MH+). (b).7-Fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Una suspensión de 7-fluoro-2-(metoxi)-1 ,5-naftiridina (3.044 g, 17.101 mmoles) en ácido acético glacial (50 mi) a ta en una atmósfera de argón se trató con HBr al 33% en ácido acético (50 mi). Después de agitar a ta durante 18 h, los disolventes se evaporaron (se produjo un desprendimiento copioso de humo de HBr). El residuo se trató con ácido acéticoi (100 mi) y se evaporó de nuevo, después se agitó con agua (200 mi) y el valor de pH de la suspensión se ajustó a pH 4 mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido. Después, la mezcla se agitó a ta durante 1 hora y después el sólido se aisló por filtración con succión para dar un sólido húmedo blanquecino. El producto se secó en el sinter con succión durante 2 horas y después se secó en un desecador de vacío sobre P2O5 durante una noche para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (2.412 g, 86%). MS (ES+) m/z 165 (MH+). (c) 7-Fluoro-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona Se suspendió 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (2.152 g, 13.122 mmoles) en DMF seca (40 mi) en una atmósfera de argón a 0°C y la suspensión agitada se trató con hidruro sódico (1.155 g de una dispersión al 60% p:p en aceite, 2.2 equiv.) añadido en porciones. La suspensión se dejó calentar a ta. Después de agitar durante 30 minutos a ta, la mezcla se trató con yoduro de alilo (2.67 mi, 2.2 equiv.) y después se agitó durante 30 min más antes de la adición de agua (100 mi). Después, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con un gradiente de metanol al 0-10% en DCM para dar el producto del título en forma de un sólido pardo claro (1.683 g, 63%). MS (ES+) m/z 205 (MH+). (d) (7-Fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/-/)-il)acetaldehido (en forma del metil hemiacetal) Se disolvió 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1 - )-ona (1.683 g, 8.25 mmoles) en 1 ,4-dioxano (100 mi) y se añadió agua (50 mi). La solución se enfrió a 0°C y se añadió peryodato sódico (5.29 g, 24.75 mmoles), seguido de tetraóxido de osmio (9 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla agitada se dejó calentar a ta y después se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla se trató con 100 mi más de agua y peryodato sódico (10.58 g, 49.5 mmoles) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se evaporó hasta un volumen de aproximadamente 50 mi y el residuo se extrajo con metanol al 20% en DCM (3 x 300 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar (7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/- )-il)acetaldehido (principalmente en forma del metil hemiacetal) en forma de un sólido blanquecino (1.531 g, 90%).
MS (ES+) m/z 239 (MH+) coherente con la estructura de hemiacetal propuesta y la RMN (400 MHz, metanol-d4) también fue coherente con la estructura de hemiacetal propuesta. (e) (2.3-Dihidrof1,4ldioxinof2,3-c]piridin-7-ilmet¡IH1-f2-(7-fluoro-2-oxo- , 5-naftiridin-1(2/-/)-il)etil]-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo Una mezcla de (7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2 -/)-il)acetaldeh¡do (principalmente en forma del metil hemiacetal) (441 mg) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (747 mg, 2.141 mmoles) en cloroformo (20 mi) y MeOH (1 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (1.36 g, 6.422 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de aHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado en forma de una espuma blanca (900 mg, 78%). MS (ES+) m/z 540 (MH+). (f) Compuesto del titulo A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (900 mg, 1.67 mmoles) en cloroformo (10 mi) y MeOH (10 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (10 mi) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. sat. Después, la reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (595 mg, 81 %). MS (ES+) m/z 440 (MH+). H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.25-1.42 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.01-2.21 (2H, m), 2.40-2.55 (1 H, m), 2.62-2.74 (2H, t), 3.00-3.12 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.25-4.35 (m, 4H), 4.63 (2H, t), 6.81 (1 H, s), 6.84 (1 H, d, J 10 Hz), 7.51 (1 H, d, J 8 Hz), 7.68 (1 H, d, J 10 Hz), 7.98 (1 H, d, J 8 Hz), 8.08 (1 H, s). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad para dar un sólido blanco (597 mg).
EJEMPLO 8 Hidrocloruro de 1 -(2-f4-r(3,4-dihidro-2H-piranoí2,3-c1piridin-6- ilmetil)amino1-1 -piperidinil>etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (a) (1-f2-(7-Fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)etill-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/-/)-¡l)acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (1.09 g, 5.291 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1.06 g, 5.291 mmoles) en cloroformo (50 mi) y MeOH (2.5 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (3.37 g, 15.873 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (1.591 g, 77%). MS (ES+) m/z 391 (MH+). (b) Dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etill-7-fluoro-1 l5-naftiridin-2(1 /-/)-ona A una solución de {1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1.591 g, 4.079 mmoles) en cloroformo (15 mi) y MeOH (15 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (15 mi). La reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco ligeramente impuro que se usó sin purificación adicional (1.633 g, 110%). MS (ES+) m/z 291 (MH+). (c) Compuesto del titulo Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (145 mg, 0.399 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.1 mi) se trató con trietilamina (161 µ?, 1.162 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 3,4-dihidro-2/-/-p¡rano[2,3-c]piridina-6-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) (59 mg, 0.363 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (231 mg, 1.089 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0- 20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (132 mg, 76%). MS (ES+) m/z 438 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.39-1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (4H, m), 2.1 1-2.28 (2H, m), 2.50-2.72 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, t), 2.92-3.03 (2H,m), 3.82 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.33 (2H, t), 6.86 (1 H, d, J 10 Hz), 6.99 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J 10.5, 2 Hz), 7.90 (1 H, d, J 10 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.42 (1 H, d J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 9 Hidrocloruro de 1-(2-(4-r(3.4-dihidro-2H-piranor2,3-clpiridin-6- ilmetil)aminol-1 -piperidinil)etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona (127 mg, 0.350 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.1 mi) se trató con trietilamina (154 µ?, 1.018 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (53 mg, 0.318 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (202 mg, 0.954 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHC03 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (46 mg, 30%). MS (ES+) m/z 441 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.39-1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (4H, m), 2.1 1 -2.28 (2H, m), 2.50-2.72 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, t), 2.92-3.03 (2H,m), 3.82 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.33 (2H, t), 6.86 (1 H, d, J 10 Hz), 6.99 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J 10.5, 2 Hz), 7.90 (1 H, d, J 10 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.42 (1 H, d J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 10 Hidrocloruro de 1-(2-f4-f(3,4-dihidro-2H-piranor2,3-c1piridin-6- ilmetiQaminol-1 -piperidinil)etil)-7-fluoro-1 ,5-naftirid¡n-2( 1 H)-ona Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]- 7-fluoro-1 ,5-naftir¡din-2(1H)-ona (141 mg, 0.388 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.1 mi) se trató con trietilamina (156 µ?, 1.130 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de [1 ,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 61) (59 mg, 0.353 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (224 mg, 1.058 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (110 mg, 64%). MS (ES+) m/z 442 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.38-1.56 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.1 1-2.30 (2H, m), 2.49-2.72 (3H, m), 2.91 -3.03 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.30-4.36 (m, 2H), 5.74 (2H, s), 6.85 (1 H, d, J 10 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.61 (1 H, dd, J 10.5, 2 Hz), 7.88 (1 H, d, J 10 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.42 (1 H, d J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM.MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 11 Hidrocloruro de 1 -(2-f4-íf 2,3-dihidroM ,41dioxinor2.3-clpiridin-7- ilmetil)amino1-1 -piperidinil)etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (a) 8-Bromo-2,7-bis(metoxi)-1 ,5-naftiridina Se agitó 8-bromo-7-fluoro-2-(metoxi)-1 ,5-naftiridina (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, ejemplo 53(g) (1 1.215 g, 43.64 mmoles) en metanol (100 mi) a ta en una atmósfera de argón y se añadió una solución de metóxido sódico en metanol (94 mi de una solución aprox. al 25%, 10 equiv.). La mezcla se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a ta, después se diluyó con agua (500 mi) y salmuera (500 mi) y se extrajo con DCM (2 x 300 mi). Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 8-bromo-2,7-bis(metoxi)-1 ,5-naftiridina en forma de un sólido crema (1 1.21 g, 95%). MS (ES+) m/z 269/271 (MH+). (b) 2,7-Bis(metoxi)-1 ,5-naftiridina Se agitó 8-bromo-2,7-bis(metoxi)-1 ,5-naftiridina (1 1.21 g, 41.673 mmoles) en MeOH (400 mi) con hidrogenocarbonato sódico (7.00 g, 83.35 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (2.8 g) y la suspensión resultante se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró con succión a través de celite y los sólidos se lavaron con etanol (300 mi). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trató con DCM (300 mi) y agua (300 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 mi). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 2,7-bis(metoxi)-1 ,5-naftiridina en forma de un sólido crema (7.45 g, 94%). MS (ES+) m/z 191 (MH+). (c) 7-(Metoxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona Se trató 2,7-b¡s(metoxi)-1 ,5-naftiridina (7.45 g, 39.210 mmoles) agitada en ácido acético glacial (100 mi) a ta en una atmósfera de argón con HBr al 33% en ácido acético (100 mi). Después de agitar a ta durante 18 h, los disolventes se evaporaron a presión reducida (se produjeron copiosos desprendimientos de humo de HBr). El residuo sólido naranja se agitó con agua (aprox. 250 mi) y el pH de la suspensión se ajustó a un valor de pH de aprox. 6 mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido. Después, la mezcla se filtró y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5 durante una noche para dar 7-(metoxi)-1 ,5-naftiridin-2( H)-ona en forma de un sólido blanquecino (5.958 g, 86%). MS (ES+) m/z 177 (MH+). (d) 7-(Metoxi)-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1/- )-ona Se suspendió 7-(metoxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (5.958 g, 33.852 mmoles) en DMF seca (100 mi) en una atmósfera de argón a ta y la suspensión agitada se trató con hidruro sódico (2.98 g, suspensión al 60% en aceite, 74.48 mmoles) y se agitó a ta durante 0.5 h. Después, se añadió yoduro de alilo (6.88 mi, 74.475 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 0.5 h y después la mezcla se diluyó con agua hasta que se alcanzó un volumen de 300 mi y se extrajo con DCM (3 x 300 mi). Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una goma parda que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (4.096 g, 56%). Las fracciones mixtas pueden triturarse con éter dietílico para proporcionar más cantidad de compuesto (0.95 g, 13%). MS (ES+) m/z 217 (MH+). (e) [7-(Metox¡)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-¡nacetaldehído (en forma del metil hemiacetal) Se disolvió 7-(metoxi)-1 -(2-propen-1 -il)-1 ,5-naftiridin-2( 1 H)-ona (5.046 g, 23.361 mmoles) en 1 ,4-dioxano (100 mi) y agua (100 mi). Se añadió peryodato sódico (12.49 g, 58.402 mmoles) seguido de tetraóxido de osmio (5 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se añadió agua (200 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h más. La reacción se concentró hasta que se alcanzó un volumen de aproximadamente 300 mi y se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 400 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftir¡din-1 (2H)-iljacetaldehído (en forma del metil hemiacetal) en forma de un sólido amarillo (3.807 g, 75%). MS (ES+) m/z 219, 251 (MH+) (coherente con la estructura de hemiacetal propuesta). ÍQ (2,3-Dihidrof1 ,41dioxinor2,3-clpiridin-7-ilmetil)(1-(2-r7- (metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il1etil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-iljacetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (530 mg, 2.431 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pihdin-7-ilmet¡l)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (848 mg, 2.431 mmoles) en cloroformo (20 mi) y MeOH (1 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (1.546 mg, 7.293 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (833 mg, 62%). MS (ES+) m/z 552 (MH+). (g) Compuesto del titulo A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-4-pipehdinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (833 mg, 1.512 mmoles) en cloroformo (10 mi) y MeOH (10 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (10 mi) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (462 mg, 68%). MS (ES+) m/z 452 (MH+). H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.35-1.53 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.43-2.71 (3H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.26-4.40 (m, 6H), 6.74 (1 H, d, J 10 Hz), 6.82 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J 10 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.28 (1 H, d J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 12 Dihidrocloruro de 1 -(2 4-i(6,7-dihidron ,41dioxinor2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona (aj (1-{2-f7-(Metiloxi)-2-oxo-1(2H)-quinolinilletil)-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se agitaron [7-(metiloxi)-2-oxo-1(2H)-quinolinil]acetaldehído (2.31 g, 10.65 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.15 g, 15.98 mmoles) en una mezcla 1 :1 de cloroformo y metanol (140 mi) durante 1 h a ta en una atmósfera de argón. Después, esta mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (10.16 g, 47.93 mmoles) y se agitó durante 45 min más. Después, los disolventes se retiraron de la reacción y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-35%/DCM, para dar el producto deseado (2.0 g; 47%). MS (ES+) m/z 402 (MH+). (b) 1-f2-(4-Amino-1-piperidinil)etill-7-(m Se disolvió (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1(2H)-quinolinil]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2.25 g; 5.61 mmoles) en una mezcla de cloroformo (20 mi) y HCI (15 mi) y se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 1 hora. Las sales se disolvieron en MeOH, se añadió una pequeña cantidad de tolueno y después todos los disolventes se retiraron. Los residuos se disolvieron de nuevo en MeOH y se agitaron con resina de intercambio iónico amberlyst hasta que se alcanzó un valor de pH neutro. La resina se retiró por filtración, el disolvente se retiró y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 M al 0-20%:MeOH/DCM, para dar el producto deseado (900 mg; 54%). (c) Compuesto del título Se disolvieron 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona (300 mg; 0.99 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (164 mg; 0.99 mmoles) en una mezcla 5:1 de cloroformo y metanol (10 ml:2 mi) y la mezcla se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 4 días. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (634 mg, 2.97 mmoles) y se dejó en agitación durante 1 h. Después, se añadió más 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (25 mg; 0.15 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche a ta. Después, se añadió más NaBH(OAc)3 (300 mg; 1.38 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Después, los disolventes se retiraron y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-30%/DCM. La fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para producir el producto en forma de la sal acetato (306 mg; 68%). d? CDCI3, (400 MHz) 1.57 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 2.33 (t, 2H), 2.63 (m, 1 H), 2.74 (t, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 6.51 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 452 (MH+). Este compuesto se convirtió en la sal diHCI por disolución de la base libre en MeOH y tratamiento con HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 13 Dihidrocloruro de 1 -(2-f4-f(2,3-dihidron ,4???????G2.3-clpiridin-7- ¡lmettl)aminol-1 -piperidinil)etil)-7-(metiloxi)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona (a) 1-(2-Propen-1-il)-7-(2-propen-1-iloxi)-1.8-naftir¡din-2(1 H)-ona Una suspensión de 1 ,8-naftiridina-2,7( H,8H)-diona (8.0 g, 49.4 mmoles) (preparada de acuerdo con el método de Newkome, George R et al, Journal of Organic Chemistry (1981), 46(5), 833-9) en DMF (200 mi) se trató en una atmósfera de argón con hidruro sódico (2.2 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.3 g, 55 mmoles) y después se calentó a 40°C durante 20 minutos. Se añadió bromuro de alilo (~5 mi). Después de 2 horas a 40°C, se añadieron más hidruro sódico (2.2 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.3 g, 55 mmoles) y yoduro de alilo (~5 mi). Después de 1 hora más a 40°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano, produciendo el producto en forma de un aceite amarillo (5.2 g, 45%). MS (ES+) m/z 243 (MH+). (b) 1-(2-Propen-1-il)-1 ,8-naftiridina-2.7(1 H.8H)-diona Una solución de 1-(2-propen-1-il)-7-(2-propen-1-iloxi)-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona (440 mg, 1.8 mmoles) en ácido acético (1 mi) se trató con bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético (1 mi) y se calentó durante 1 hora a 50°C y durante 10 horas a 80°C. La mezcla se evaporó a sequedad y se llevó a un valor de pH de 4 con bicarbonato sódico acuoso saturado (~5 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo el producto en forma de un aceite amarillo (123 mg, 34%). MS (ES+) m/z 203 (MH+). (c) 7-(Metiloxi)-1 -(2-propen-1 -il)-1 ,8-naftiridin-2( 1 H)-ona Una solución de 1-(2-propen-1-il)-1 ,8-naftiridina-2,7(1 H,8H)-diona (123 mg, 0.61 mmoles) en DMF (2 ml) se trató en una atmósfera de argón con una solución de t-butóxido potásico en THF (1 M; 0.7 ml, 0.7 mmoles) y después se añadió yoduro de metilo (0.06 ml, 142 mg, 1 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografio eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo un aceite (120 mg, 92%). MS (ES+) m/z 217 (MH+). (d) (2,3-Dihidrof1 ,41dioxinof2,3-clpiridin-7-ilmetil)(1-{2-f7- (metiloxi)-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-illetil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona (110 mg, 0.51 mmoles) en 1 ,4-dioxano/agua (6 ml/6 ml) se trató con una solución de tetraóxido de osmio (al 4% en agua, 0.6 ml) seguido de peryodato sódico (500 mg, 2.3 mmoles). Después de 2 horas, se añadió más agua (6 ml). Después de 2 horas más, se añadieron más peryodato sódico (1.3 g, 6 mmoles) y más agua (6 ml). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se repartió entre salmuera (30 ml) y metanol al 10% en diclorometano (30 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con metanol al 10% en diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar un aceite pardo (100 mg) que se disolvió en diclorometano/metanol (3 ml/0.3 mi) y después se trató con (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-p¡per¡d¡n¡lcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (160 mg, 0.46 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (320 mg, 1.5 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado. El extracto orgánico se añadió a una columna de sílice eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, produciendo un aceite (170 mg, 67% en las dos etapas). MS (ES+) m/z 552 (MH+). (e) Compuesto del título Una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (160 mg, 0.3 mmoles) en TFA/diclorometano (2 ml/2 mi) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a sequedad, destilando azeotrópicamente con cloroformo. El residuo se disolvió en diclorometano/metanol (10 ml/10 mi) y se trató con resina de MP-carbonato (2.5 mmoles de carbonato por gramo, 4 g, 10 mmoles). Después de 15 minutos, la mezcla se filtró, lavando con diclorometano y después con metanol (dos veces) seguido de evaporación, produciendo la base libre del compuesto del título. MS (ES+) m/z 452 (MH+). d? CDCI3, (250 MHz) 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-2.25 (4H, m), 2.45-2.60 (1 H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.95-4.20 (5H, m), 4.25- 4.40 (4H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.50-6.60 (2H, m), 6.80 (1 H, s), 7.55 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 8.10 (1 H, s). El residuo se suspendió en diclorometano/metanol (1 ml/1 mi) y una pequeña cantidad de material insoluble se retiró por centrifugación seguido de retirada del sobrenadante por decantación. El sobrenadante se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter (1 mi) y se diluyó con éter. El compuesto del título se aisló por centrifugación en forma de un sólido (115 mg).
EJEMPL0 14 Diformiato de 1 -(2- 4-r(6,7-dihidrof1 ,41dtoxinor2.3-clpiridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-2-oxo-1,2-d^ (a) Trifluorometanosulfonato de 7-quinolinilo Una suspensión de 7-hidroxiquinolina (1 g, 6.9 mmoles) en DCM (50 mi) se trató con piridina (1.22 mi, 15.2 mmoles) en una atmósfera de argón. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió anhídrido trifluorometanosulfóníco. Después, la reacción se agitó a ta durante 0.5 h. Después, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM dos veces más. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido (1.88 g, 98%). MS (ES+) m/z 278 (MH+). (b) 7-Quinolinacarbonitrilo Una solución de trifluorometanosulfonato de 7-quinolinilo (1.88 g, 6.8 mmoles) en DMF (40 mi) se desgasificó durante 10 minutos con argón. Después, se añadieron cianuro de cinc (II) (0.48 g, 4.08 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (155 mg, 2.5% en mmoleses) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (188 mg, al 5% en mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C en una atmósfera de argón durante 1.5 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en DCM y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 80 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM para producir el compuesto deseado (1.01 g, 97%). MS (ES+) m/z 155 (MH+). (c) Yoduro de 7-ciano-1-(2-propen-1-il)quinolinio Se calentaron 7-quinolinacarbonitrilo (1.01 g, 6.6 mmoles) y yoduro de alilo (1.2 mi, 13.2 mmoles) en tolueno (10 mi) a 90°C y después a 120°C durante 2 h. Después, se añadió más yoduro de alilo (1.2 mi, 13.2 mmoles). Después de 2 h más, se añadió más yoduro de alilo (1.2 mi, 13.2 mmoles). Después de 2 h más, la reacción se enfrió a ta. El sólido se retiró por filtración, se lavó con tolueno y se secó al vacío a 45°C durante una noche para producir el compuesto deseado (1.75 g, 82%). MS (ES+) m/z 195 (MH+). (d) 2-Oxo-l -(2-propen-1-il)-1.2-d¡hidro-7-quinolinacarbonitrilo Una mezcla de yoduro de 7-ciano-1-(2-propen-1-il)quinolinio (1.75 g, 5.4 mmoles), hidróxido potásico (1.33 g, 23.76 mmoles) y ferricianuro potásico (3.9 g, 11.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano al 50%/agua se agitó a ta durante 2 h. Después, se añadió agua (50 mi) y la fase orgánica se extrajo con metanol al 10%/DCM (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), después se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-5%-DCM para producir el compuesto deseado (0.6 g, 55%). MS (ES+) m/z 211 (MH+). (e) 2-Oxo-l -(2-oxoetil)-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo Una solución de 2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1 ,2-dih¡dro-7-quinolinacarbonitrilo (600 mg, 2.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano (30 mi) y agua (20 mi) se enfrió a 0°C y se trató con OsO4 (al 4% en agua, 3 mi) y peryodato sódico (1.4 g, 6.67 mmoles). La reacción se calentó a ta; se añadieron 0.6 g y después 3.7 g más de peryodato sódico. Después de un total de 4 h, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y metanol al 20%-DCM. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó para producir el compuesto deseado (660 mg, 107%). MS (ES+) m/z 213 (MH+). (f) (1 -í2-(7-Ciano-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil1-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de 2-oxo-1-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo (0.60 g, 2.8 mmoles) y 4-f-butoxicarbonilaminopiperidina (0.68 g, 2.8 mmoles) en cloroformo (30 mi) y MeOH (20 mi) se agitó a 60°C durante 1 h. Después, la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (1.8 g, 8.5 mmoles), se agitó a ta durante 1 h, después se añadieron más 4-f-butoxicarbonilaminopiperidina (340 mg, 1.4 mmoles) y NaBH(OAc)3 (1.2 g, 5.7 mmoles) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. Después, los disolventes se retiraron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10%-DCM para producir el compuesto deseado (1.1 g, 98%). MS (ES+) m/z 397 (MH+). (g) 1-r2-(4-Amino-1-piperidinil)etill-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo A una solución de {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1(2/-/)-quinolinil)etil]-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1.1 g, 2.8 mmoles) en cloroformo (15 mi) se le añadió HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (15 mi) y la reacción se agitó a ta durante 45 min. Después, se añadió tolueno y la solución se evaporó, se disolvió en MeOH y se trató con resina básica Amberlyst A21 durante 30 minutos hasta que el pH de la solución fue básico. La resina se retiró por filtración, el disolvente se retiró; y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M al 0-15% en metanol-DCM para producir el compuesto deseado (0.82 g, 99%). MS (ES+) m/z 297 (MH+). (h) Compuesto del título Una solución de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0.68 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (113 mg, 0.68 mmoles) en cloroformo (15 mi) y metanol (10 mi) se agitó a ta en una atmósfera de argón durante una noche y después se añadió NaBH(OAc)3 (432 mg, 2.04 mmoles). Después de 2 h a ta, a la mezcla se le añadió DMF (1 mi). Después de 1 h, se añadieron 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (113 mg, 0.68 mmoles) y DMF (1 mi) y después la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, los disolventes se retiraron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M al 20% en metanol-DCM para producir 70 mg de compuesto impuro que se sometió a MDAP para producir el compuesto del título (15 mg) directamente en forma de la sal diformiato. 1H RMN (400 MHz) 6(CDCI3) 1.81 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.59 (t, H), 2.9-3.00 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.40-4.64 (m, 10H), 6.81 (d, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.31 (s, H). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
EJEMPLO 15A Hidrocloruro de 1 -(2-f4-f(2,3-dihidrof1 ,41dioxinor2,3-clpiridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-2-oxo-1,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo Una suspensión de 1 -[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 1.01 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (167 mg, 1.01 mmoles) en cloroformo (10 mi), metanol (15 mi) y DMF (20 mi) se agitó a ta durante 30 min y después se añadió NaBH(OAc)3 (642 mg, 3.03 mmoles). La reacción se agitó a ta durante una noche. Los disolventes se retiraron y el residuo se secó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-20%-DCM para producir la base libre del compuesto del título (247 mg, 55%). MS (ES+) m/z 446 (MH+). 1H RMN (400 MHz) 5(CDCI3) 1.55 (m, 2H), 1.97 (d, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.6-2.7 (m, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.37 (s a, 1 H), 3.85 (s, 2H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.80, (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM/metanol, adición de 1 equivalente de HCI 4 M/1 ,4-dioxano y después evaporación a sequedad. La sal se disolvió en la mínima cantidad de metanol y se añadió éter dietílico para precipitarla; después de la trituración, el disolvente se decantó y el sólido se secó en una estufa de vacío a 40°C.
EJEMPLO 15B Diformiato de 1-(2- 4-r(2.3-dihidroM.41dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-2-oxo-1.2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo La purificación de 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo por MDAP proporcionó el compuesto del título directamente en forma de la sal diformiato.
EJEMPLO 16 Hidrocloruro de 1 -(2-f4-f (6,7-dihidroH .41dioxinor2.3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidiníl)eti )-7-(metiloxO-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (a] (1-(2-f7-(Metiloxi)-2-oxo-1.5-naftiriclin-1(2H)-illetil)-4-piperidiniQcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de [7-(metox¡)-2-oxo-1 ,5-naftirid¡n-1 (2H)-iljacetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (3.807 g, 17.463 mmoles) y 4-pipe dinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.493 g, 17.463 mmoles) en cloroformo (100 mi) y MeOH (5 mi) se agitó durante 1 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 ( 1.11 g, 52.39 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de agua (100 mi) y NaHCO3 ac. sat. (100 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (5.453 g, 78%). MS (ES+) m/z 403 (MH+). (b) Dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil1-7-(metiloxi)-1.5-naftiridin-2(1 /-/)-ona A una solución de (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/-/)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (5.453 g, 13.565 mmoles) en cloroformo (30 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (30 mi) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la adición de MeOH (30 mi). La reacción se agitó durante 1 h más antes de la evaporación para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco ligeramente impuro (5.323 g, 105%) que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 303 (MH+). (c) Compuesto del título Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (145 mg, 0.399 mmoles) en cloroformo (20 mi) y MeOH (2 mi) se trató con trietilamina (0.62 mi, 4.49 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (226 mg, 1.360 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (577 mg, 2.72 mmoles). Después de 1 h de agitación a ta, se añadió más NaBH(OAc)3 (577 mg, 2.72 mmoles). Después de 1 h más, se añadió aún más NaBH(OAc)3 (577 mg, 2.72 mmoles). Después, la reacción se agitó durante 0.5 h más antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (20 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (473 mg, 70%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.45-1.62 (2H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.52-2.79 (3H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 4.01 (5H, m), 4.30-4.56 (m, 6H), 6.73 (1H, d, J 10 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J 10 Hz), 8.28 (1 H, d J 2 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 17 Díhidrocloruro de 1 -(2-{4-G( 6.7-dihidrori .41dioxinor2.3-c]piridazin-3- ilmetiDaminol-1 -piperidínil)etil)-7-f metiloxiH ,8-naftiridin-2(1 H)-ona (a) (1-(2-[7-(Metiloxi)-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1(2H)-il]etil)-4-piperidiniQcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona (240 mg, 1.1 mmoles) en 1 ,4-dioxano/agua (12 ml/20 mi) se trató con una solución de tetraóxido de osmio (al 4% en agua, 1 mi) seguido de peryodato sódico (2.1 g, 10 mmoles). Después de 30 minutos, se añadió más agua (15 mi). Después de 1 hora más, la mezcla se diluyó con una mezcla igual de salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron para dar un aceite amarillo. Éste se disolvió en diclorometano/metanol (6 ml/0.6 mi) y se trató con 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (240 mg, 1.2 mmoles) y después con triacetoxiborohidruro sódico (626 mg, 3 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y diclorometano. El extracto orgánico se añadió a una columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano y después con metanol al 0-20% en acetato de etilo, produciendo una espuma parda (320 mg, 72% en 2 etapas). MS (ES+) m/z 403 (MH+). (b) Compuesto del titulo Una solución de (1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (310 mg, 0.77 mmoles) en TFA/diclorometano (10 ml/10 mi) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a sequedad, destilando azeotrópicamente con cloroformo y después triturando con éter. El sólido resultante se secó al vacío durante 1 hora, después se disolvió en diclorometano/metanol (10 ml/10 mi) y se trató con resina de MP-carbonato (2.5 mmoles de carbonato por gramo, 2.7 g, 7.3 mmoles). Después de 15 minutos la mezcla se filtró, lavando con diclorometano y después con metanol (dos veces) seguido de evaporación para dar un aceite. Éste se disolvió en diclorometano/metanol (5 ml/0.5 mi) y después se trató con 6,7-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (172 mg, 1 .04 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (500 mg, 2.4 mmoles). Después de 1 hora, se añadió más 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (85 mg, 0.5 mmoles). Después de 1 hora más, la mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y diclorometano. El extracto orgánico se secó y se evaporó. El residuo se añadió a una columna de sílice eluyendo con (amoniaco 2 M en metanol) al 0-20% en diclorometano, produciendo la base libre del compuesto del título en forma de un aceite (210 mg, 60% en las dos etapas). MS (ES+) m/z 453 (MH+). d? CDCI3, (250 MHz) 1 .35-1.55 (2H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.38 (2H, m), 4.50 (3H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.57 (1 H, d), 6.62 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.60 (1 H, d), 7.74 (1 H, d). Este aceite se disolvió en cloroformo, se trató con una solución de 1 M ácido clorhídrico en éter (5 mi) y se diluyó con éter. El compuesto del título se aisló por centrifugación en forma de un sólido (250 mg).
EJEMPLO 18 Hidrocloruro de 6 G(1 2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il1etil)-4- piperidinil)aminolmetil)-2H-piridor3,2-b1f1,41oxazin-3(4H)-ona Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-(met¡loxi)-1 ,5-naftir¡d¡n-2(1/-/)-ona (164 mg, 0.440 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.5 mi) se trató con trietilamina (194 µ?, 1.40 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-t>][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31(e)) (71 mg, 0.40 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (254 mg, 1.20 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h más antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (20 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (144 mg, 71%). MS (ES+) m/z 465 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.39-1.53 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.48-2.72 (3H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.34-4.40 (m, 2H), 4.64 (2H, s), 6.73 (1 H, d, J 10 Hz), 6.93 (1H, d, J 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J 2 Hz), (7.84 (1 H, d, J 10 Hz), 8.28 (1 H, d J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 19 Hidrocloruro de 6-f((1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1.5-naft¡ridin-1(2H)-il)etin-4- piperidinil>amino)metill-2H-piridor3.2-feiri.41oxazin-3f4H)-ona Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1 ,5-naft¡ridin-2(1H)-ona (180 mg, 0.496 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.1 mi) se trató con trietilamina (218 µ?, 1.58 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-¿>][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (80 mg, 0.451 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (315 mg, 1.49 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (187 mg, 83%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.34-1.65 (2H, m), 1.72-1 .99 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.48-2.72 (3H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.63 (2H, s), 6.84 (1 H, d, J 10 Hz), 6.93 (1 H, d, J 8 Hz), 7.19 (1 H, d J 8 Hz), 7.55 (1 H, dd, J 10, 2 Hz), 7.88 (1 H, d, J 10 Hz), 8.41 (1 H, d J 2 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 20 Dihidrocloruro de 1 -(2-M-r(2,3-dihidroM ,41dioxinof2,3-c1piridin-7- ¡ImetiDaminoM -piperidinil>etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (a) (2,3-Dihidrof1 ,41dioxinor2,3-clpiridin-7-ilmetilH1-f2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2/-fl-quinoxalinil)etil1-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo Una solución de 7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)acetaldehido (aprox. 70% de pureza, 0.63 g; 2.16 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (0.75 g, 2.16 mmoles) en metanol seco (1 mi) y cloroformo (20 mi) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.37 g, 6.49 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-20%/DCM, seguido de una segunda cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 50- 00%/hexano, dio el producto (0.43 g, 37%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 540 (MH+). (b) Compuesto del título Una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.43 g, 0.80 mmoles) en DCM (8 mi) y metanol (5 mi) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (8 mi), se agitó a ta durante 1.5 h y se evaporó a sequedad (finalmente se secó a 50°C al vacío) para dar la base libre del compuesto del título (0.41 g, 100%). d? (DMSO-d6), (250 MHz) 2.07 (2H, m), 2.38 (2H, d a), 3.10 (2H, m), 3.32 (3H, ancho), 3.53 (2H, m), 4.25 (2H, s a), 4.38 (2H, m), 4.44 (2H, m), 4.62 (2H, m), 5.30 (3H, muy ancho), 7.29 (1 H, td), 7.39 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd), 7.92 (1 H, dd), 8.22 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 9.88 (2H, ancho), 10.89 (2H ancho). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 440 (MH+). Este compuesto se convirtió en la sal di-HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 21 Hidrocloruro de 1-(2 4-r(3.4-dihidro-2H-piranor2.3-clpiridin-6- ilmetiQaminol-1 -piperidinil)etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2( 1 H -ona (a) Compuesto del título Una mezcla de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-p¡peridinil)etil]-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (174 mg, 0.466 mmoles) en cloroformo (5 ml) y MeOH (0.1 ml) se trató con trietilamina (205 µ?, 1.484 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) (69 mg, 0.424 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (270 mg, 1.272 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 ml). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (157 mg, 75%).
MS (ES+) m/z 450 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.37-1.58 (2H, m), 1.82-2.10 (4H, m), 2.1 1-2.29 (2H, m), 2.40-2.82 (5H, m), 3.80 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 6.73 (1 H, d, J 10 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J 10 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.28 (1 H, s). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 : 1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 22 Dihidrocloruro de 1 -(2-H-r(2,3-dihidroM .41dioxinof2.3-clpiridin-7- iltnetil)amino]-1 -piperidinil)etil)-6-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (a) 6-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxaliníl)acetaldehído Una solución de 6-fluoro-1 -(2-propen-1 -il)-2(1 H)-quinoxalinona (0.86 g; 4.22 mmoles) en 1 ,4-dioxano (50 mi) y agua (100 mi) se trató con tetraóxido de osmio (solución al 4% en agua; 5.1 mi) y peryodato sódico (4.14 g) y la mezcla se agitó a ta durante 3.5 h. El dioxano se retiró por evaporación y el residuo se extrajo varias veces con metanol al 10%/DCM. Los extractos se secaron y se evaporaron y el producto bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50-100%/hexano para dar el aldehido (0.54 g, 62%. Los espectros mostraron una mezcla de aldehido y metil hemiacetal). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 207 (MH+), 221 (M.CH3+ del hemiacetal). (b) (2,3-Dihidron ,41dioxinof2,3-clpiridin-7-ilmetil)(1-í2-(6-fluoro-2-oxo-1 (2/-/)-quinoxalinil)etill-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo Una solución de 6-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)acetaldehído (0.54 g; 2.62 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (0.92 g, 2.62 mmoles) en metanol seco (0.5 mi) y cloroformo (10 mi) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.66 g, 7.87 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2.5 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0- 5%/acetato de etilo dio el producto (0.66 g, 47%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 540 (MH+). (c) Compuesto del título Una solución de (2,3-dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(6-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1- dimetiletilo (0.66 g, 1.22 mmoles) en DCM (12 ml) y metanol (8 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (12 ml), se agitó a ta durante 1.5 h y se evaporó a sequedad (finalmente se secó a 50°C al vacío) para dar el compuesto del título (0.66 g, 106%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 440 (MH+). Una pequeña porción (15 mg) de la sal dihidrocloruro se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar una pequeña muestra de la base libre d? (CDC ), (250 MHz) 1.42 (2H, m), 1.90 (2H, d a), 2.17 (2H, td), 2.50 (1 H, m), 2.63 (2H, t), 2.95 (2H, d a), 3.79 (2H, s), 4.32 (4H, m), 6.82 (1H, s), 7.32 (1 H, td), 7.39 (1 H, dd), 7.58 (1H, dd), 8.10 (1 H, s), 8.31 (1 H, s). La adición de un equivalente de cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano a una solución en DCM/MeOH de la base libre de 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-fluoro-2(1H)-quinoxalinona, seguido de evaporación, proporcionó la sal mono-hidrocloruro.
EJEMPLO 23 Dihidrocloruro de 1-(2-{4-G(6 J-dihidrori,41dioxinor ilmet¡l)amino1-1-piperidinil)etil)-8^til-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona Se disolvieron 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-8-etil-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.117 g, 0.368 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pi dazina-3-carbaldehído (0.061 g, 0.368 mmoles) en CHCI3 (2 mi) y MeOH (0.2 mi) a ta en una atmósfera de argón. Se añadió NaBH(OAc)3 (0.234 g, 1.10 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a ta durante 16 h. Después, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-30% en DCM para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente (0.045 g, 26%). MS (ES+) m/z 469 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 5(MeOD) 1.38 (3H, t), 1.58-1.70 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 2.91-3.21 (5H, m), 4.30 (2H, s), 4.38-4.63 (6H, m), 6.82 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 8.44 (1 H, s).
Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en MeOH (1 mi) y adición de HCI 1 M en MeOH (0.3 mi). Después, esta solución se evaporó a sequedad para dar la sal di-HCI.
EJEMPLO 24 Dihidrocloruro de 1 -(2-f4-r(2.3-dihidroM .41dioxinor2.3-c1piridin-7- ilmetil)amino1-1 -piperidinil)etil)-8-etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 Afl-ona (a) 8-Etil-7-fluoro-2-(metiloxi)-1 ,5-naftiridina Se agitó 8-etenil-7-fluoro-2-(metoxi)-1 ,5-naftiridina (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 53(h)) (1.0 g, 4.90 mmoles) en EtOH (50 mi) con paladio al 10% sobre carbono (0.2 g) y la suspensión resultante se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró con succión a través de celite y los sólidos se lavaron con MeOH (500 mi). El filtrado más los lavados combinados se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1.045 g, 103%). MS (ES+) m/z 207 (MH+). (b) 8-Etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Una suspensión de 8-etil-7-fluoro-2-(metiloxi)-1 ,5-naftiridina (1.045 g, 5.07 mmoles) en ácido acético glacial (10 mi) a ta en una atmósfera de argón, se trató con HBr al 33% en ácido acético (10 mi). Después de agitar a ta durante 18 h, los disolventes se evaporaron a presión reducida. A la mezcla de reacción se le añadió más ácido acético glacial (10 mi) y el disolvente se retiró para dar un sólido amarillo. Como este residuo se puso en agua (aprox. 50 mi), surgió un precipitado blanco de la solución. El pH se ajustó a un valor de pH de 6-7 mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido. Después, la mezcla se agitó a ta durante 2 h, después de lo cual el sólido se aisló por filtración con succión para dar un sólido húmedo blanco. Este producto se secó en el sinter con succión durante 2 h y después se secó en una estufa de vacío durante 18 h a 40°C para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.81 g, 83%). MS (ES+) m/z 193 (MH+). (c) 8-Etil-7-fluoro-2-(2-propen-1-iloxi)-1 ,5-naftiridina Se suspendió 8-etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.810 g, 4.22 mmoles) en DMF seca (12.5 mi) en una atmósfera de argón a 0°C y después se trató con hidruro sódico (0.371 g de una dispersión al 60% p:p en aceite, 2.2 equiv.) añadido en porciones. La suspensión se dejó calentar a ta; y después de agitar durante 30 minutos a ta, la mezcla se trató con yoduro de alilo (0.858 mi, 2.2 equiv.). Después, se agitó durante 30 minutos más antes de la adición de agua (10 mi). Después, la mezcla se extrajo con MeOH al 10%/DCM (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. Después, este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0.9588 g, 98%). MS (ES+) m/z 233 (MH+). (d) 8-Etil-7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Se disolvió 8-etil-7-fluoro-2-(2-propen-1-iloxi)-1 ,5-naftiridina (0.660 g, 2.84 mmoles) en xileno (14 mi) a ta en una atmósfera de argón, después de lo cual se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.329 g, 0.284 mmoles). Después, la reacción se calentó a 150°C durante 30 min. Después, la reacción se enfrió y después precipitó un sólido que se filtró. Después, el filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexano y después MeOH al 0-20% en EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.181 g, 27%). MS (ES+) m/z 233 (MH+) (e) (8-Etil-7-†luoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il)acetaldehido Se disolvió 8-etil-7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.181 g, 0.781 mmoles) en 1 ,4-dioxano (4.0 mi) y agua (3.5 mi) a ta en una atmósfera de argón. Después, se añadió peryodato sódico (0.418 g, 1.95 mmoles) seguido de tetraóxido de osmio (0.175 mi de una solución acuosa al 4%). Después de 10 minutos, surgió un precipitado blanco de la solución y se requirió una adición más de agua (2 mi) para disolver todo de nuevo. Después de dejar en agitación la reacción a ta durante una noche, se diluyó con salmuera (20 mi) y EtOAc (20 mi). Después, la fase acuosa se separó y se lavó adicionalmente con EtOAc (3 x 20 mi). Después, las capas orgánicas se combinaron, se secaron usando sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró para dar el producto bruto en forma de un sólido amarillo (0.168 g). ÍQ (1-f2-(8-Etil-7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)et¡n-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvieron (8-etil-7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il)acetaldehido (0.168 g, 0.718 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.172 g, 0.860 mmoles) en CHCI3 (6 mi) y MeOH (0.6 mi) a ta en una atmósfera de argón, después de lo cual se añadió NaBH(OAc)3 (0.497 g, 2.34 mmoles), después de lo cual la mezcla se agitó durante 3 h. Después, la reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20% en EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.234 g, 72%).
MS (ES+) m/z 419 (MH+). (g) 1-[2-(4-Amino-1-piperidinil)etil1-8-etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin- 2( H)-ona A una solución de {1-[2-(8-etil-7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-4-piperidinil}carbamato de , -dimetiletilo (0.234 g, 0.559 mmoles) en DCM (2 mi) se le añadió TFA (1 mi) y la reacción se dejó en agitación a ta durante 1 h antes de la evaporación del disolvente. El residuo se disolvió en 1 :1 de DCM y MeOH (2 mi) y después se trató con resina de MP-carbonato hasta que se alcanzó un valor de pH de 8. Después, la reacción se filtró, la resina se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó a sequedad para dar un aceite amarillo (0.176 g, 99%). MS (ES+) m/z 319 (MH+). (h) Compuesto del título Se disolvieron 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-8-etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.056 g, 0.184 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.030 g, 0.184 mmoles) en CHCI3 (1 mi) y MeOH (0.1 mi) a ta en una atmósfera de argón. Después, se añadió NaBH(OAc)3 (0.117 g, 0.552 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a ta durante 16 h. Después, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 g) usando un gradiente de MeOH al 0-30% en DCM para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.041 g, 48%). MS (ES+) m/z 468 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 6(MeOD) 1.38 (3H, t), 1.51-1.67 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.00-3.21 (5H, m), 4.18 (2H, s), 4.30-4.41 (4H, m), 4.55 (2H, t), 6.84 (1 H, d), 6.99 (1 H, s), 7.93 (1 H, d), 8.13 (1 H, s), 8.45 (1H, s). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en MeOH (1 mi) y adición de HCI 1 M en MeOH (0.1 mi). Después, esta solución se evaporó a sequedad para dar la sal di-HCI.
EJEMPLO 25 Hidrocloruro de 10-f2-f4-rf2,3-dihidron.41dioxinor2,3-c1piridin-7- ílmetil)aminoM-piperidinil)etil)-2.3-dihidroM .41dioxinor2,3-/)1quinolin- 9(10H)-ona (a) 5- N itro-2 , 3-d i h id ro- 1 ,4-benzodioxina Se agitaron 3-nitro-1 ,2-bencenodiol (5 g; 32.26 mmoles), dibromoetano (12.13 mi; 64.52 mmoles), bromuro de tetra(n-butil)amonio (1 ,1 g; 32.26 mmoles) y K2C03 (13.35 g; 96.78 mmoles) a la temperatura de reflujo en tolueno durante una noche. Después, la reacción se vertió en agua (150 mi) y se extrajo dos veces con éter dietílico (2 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secaron con MgS04 y los disolventes se retiraron para producir el producto deseado (5.4 g; 93%). (b) 2,3-Dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-amina Se disolvió 5-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina (5.4 g; 29.83 mmoles) en etanol (130 mi), se añadió HCI conc. (1.13 mi; 29.83 mmoles) y después la mezcla se agitó con Pd al 10%/C en una atmósfera de hidrógeno a ta y a presión atmosférica durante una noche. Después, el catalizador se retiró por filtración y se lavó con MeOH. Los disolventes se retiraron y el material bruto se purificó por SCX. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para dar el producto deseado (4.6 g). MS (ES+) m/z 153 (MH+). (c) 2,3-DihidroM ,41dioxino[2.3-/ilquinolina Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (30 mi), ácido bórico (2.29 g; 47.20 mmoles) sulfato de hierro (II) heptahidrato (1.09 g; 3.93 mmoles) y sal de sodio del ácido 3-nitrobencenosulfónico (9.5 g; 42.36 mmoles) se enfrió a 0°C antes de la adición de glicerol (11 mi; 151.31 mmoles) y 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-amina (4.6 g; 30.26 mmoles) seguido de agua (30 mi). Después, la mezcla se calentó a 140°C y se agitó durante 4 horas. Después, la reacción se enfrió a ta antes de que se vertiera en agua enfriada con hielo (150 mi) y se filtró. Después, la mezcla resultante se basificó a un valor de pH de 8 con NaOH 6 N y se agitó con EtOAc durante 30 min. Los extractos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc x 3. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de kieselguhr, se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. Los disolventes se retiraron para producir el producto deseado (3.65 g; 65%). MS (ES+) m/z 188 (Mhf). (d) Yoduro de 10-(2-propen-1-il)-2,3-dihidrori ,4ldioxinor2.3- ?lquinolin-10-ilo Se calentaron a reflujo 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-A?]quinolina (3.65 g; 19.52 mmoles) y yoduro de alilo (6.52 mi; 39.04 mmoles) en tolueno (50 mi) a 100°C. Después de 2.5 h, a la mezcla se le añadió más yoduro de alilo (0.65 mi; 3.9 mmoles) y la reacción se continuó en las mismas condiciones durante 0.5 h más. El disolvente se retiró y el producto de tipo brea se lavó con tolueno. Se secó a alto vacio durante una noche para producir el producto deseado (5.91 g; 85%). MS (ES+) m/z 229 (MH+) (e) 10-(2-Propen-1 -il)-2,3-dihidro[1 ,4ldioxino[2,3-/?lquinolin- 9( 0H)-ona Se agitaron yoduro de 10-(2-propen-1 -il)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-h]quinolin-10-ilo (5.91 g; 16.65 mmoles), KOH (4.10 g; 73.26 mmoles) y K3[Fe(CN)6] (12.05 g; 36.63 mmoles) en 1 ,4-dioxano acuoso al 50% a TA durante 1 .5 h. Se añadió agua (250 mi), la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (150 mi) y los extractos orgánicos se lavaron con agua (250 mi). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO4 y los disolventes se retiraron. Los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-7%/DCM para dar el producto deseado (2.6 g; 65%). MS (ES+) m/z 244 (MH+). ÍQ (9-0x0-2, 3-dihidrof1 ,4ldioxinof2,3-/?1quinolin-10(9H)-¡Pacetaldehído Se disolvió 10-(2-propen-1 -il)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/7]quinolin-9(10H)-ona (1 .3 g; 5.35 mmoles) en DCM (70 mi) y se enfrió a -78°C. Después, esta mezcla se agitó en una atmósfera de O3 durante 65 minutos antes de la adición de DMS (1.4 mi; 21 .4 mmoles) y se calentó a ta. Cuando estaba a ta, se agitó durante 20 min más. Después, los disolventes se retiraron para producir el producto deseado (1.5 g). MS (ES+) 246 (MH+). (g) (1 -[2-(9-Oxo-2,3-dihidro[1 ,4ldioxinoí2,3-^qu¡nolin-1 0(9H)-il)etin-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo Se disolvieron (9-oxo-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-h]quinolin-10(9H)-il)acetaldehido (1 .5 g; 6.12 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.84 g; 9.18 mmoles) en una mezcla 1 : 1 de cloroformo y MeOH (50 ml:50 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (5.81 g; 27.54 mmoles) y la reacción se dejó en reposo durante una noche. Después, los disolventes se retiraron y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-12%/DCM para dar el producto deseado (1 g; 38%). MS (ES+) m/z 430 (MH+). (h) 10-[2-(4-Amino-1-piperidinil)etin-2,3-dihidrof 1 ,4ldioxino[2.3-/?1quinolin-9(10H)-ona Se disolvió {1 -[2-(9-oxo-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-h]quinolin- 10(9/- )-¡l)etil]-4-piperidiníl}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1 g; 2.34 mmoles) en cloroformo (8 mi) y se añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (10 mi). Después, se agitó a ta durante 1 h. Las sales de la reacción se disolvieron en MeOH y después todos los disolventes se retiraron. Los residuos se disolvieron de nuevo en MeOH y se agitaron con resina de intercambio iónico amberlyst hasta que se alcanzó un valor de pH neutro. La resina se retiró por filtración y todos los disolventes se retiraron. Los residuos brutos se sometieron a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 M al 0-20%: MeOH/DCM para dar el producto deseado (425 mg; 55%). MS (ES+) m/z 330 (MH+). (i) Compuesto del título Se disolvieron 10-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- 7]quinolin-9(10H)-ona (100 mg; 0.304 mmoles) y 2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (50 mg; 0.304 mmoles) en una mezcla 5:1 de cloroformo y MeOH (5 ml:1 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 2.5 h. A la reacción se le añadió más 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridína-7-carbaldeh¡do (10 mg; 0.031 mmoles) y se agitó durante 20 min. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (20 mg; 0.092 mmoles) y se agitó durante 30 min. A la reacción se le añadió más 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (10 mg; 0.031 mmoles) y se agitó durante 15 min. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (20 mg; 0.092 mmoles) y se agitó durante 15 min. Después, los disolventes se retiraron y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 M al 0-20%:MeOH/DC . Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para producir la base libre del compuesto del título. (140 mg; 96%). d? CDCI3, (400 ???) 1.9 (m, 2?), 1.8-2.6 (m, 8H), 2.76 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 4, .2-4.4 (m, 8H), 4.71 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.78 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.49 (d, 1H), 8.1 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 479 (MH+). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre en MeOH y tratamiento con 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 26 Hidrocloruro de 10-(2-i4-r(6.7-dihidroM ,41dioxinof2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piper¡dinil>etil)-2,3-dihidrof1l41dioxinof2,3- ?1quinolin- 9(10H)-ona Se disolvieron 10-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/7]quinolin-9(10/-/)-ona (100 mg; 0.304 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (50 mg; 0.304 mmoles) en una mezcla 5:1 de cloroformo y MeOH (5 ml:1 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 7 h. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (194 mg; 0.912 mmoles) y se dejó en agitación durante una noche. Después, se añadió más 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pir¡dazina-3-carbaldehído (25 mg; 0.152 mmoles), se agitó durante 20 minutos más y después la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (32 mg; 0.152 mmoles) y se agitó durante 1 h. Después, los disolventes se retiraron, los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 M al 0-15%:MeOH/DCM y las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para producir el compuesto del título en forma de la base libre (1 10 mg, 75%). MS (ES+) m/z 480 (MH+). d? CDCI3, (400 MHz) 1.4 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 2.06 (s a, 1 H), 2.20 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.3 - 4.4 (m, 6H), 4.51 (m, 2H), 6.50 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre en MeOH y tratamiento con 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 27 Dihidrocloruro de 5-(2-(4-G( 2,3-dihidroli ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ¡lmetil)amino1-1-piperidinil)et¡l)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrilo (a) 4-Bromo-6-(metiloxi)-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo A una solución de ácido 4-bromo-6-(metoxi)-[1 ,5]naftir¡dina-3-carboxílico (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 53(d)) (8.28 g, 29.3 mmoles) en DMF (200 mi) se le añadieron K2CO3 (5.934 g, 43 mmoles) y yodometano (2.18 mi, 35 mmoles) y la reacción se agitó a ta durante 72 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces más con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y esta fase de EtOAc se separó y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido (7 g, 80%). MS (ES+) m/z 297/299 (MH+). (b) 6-(Metiloxi)-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo A una mezcla de 4-bromo-6-(metiloxi)-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo (1.67 g, 5.64 mmoles)) y NaHCO3 (0.84 g, 10 mmoles) en MeOH (20 mi) y 1 ,4-dioxano (15 mi) se le añadió Pd al 10%/C (0.75 g) y después la mezcla se agitó a ta a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de Celite, lavando a su través con EtOH. El filtrado se evaporó y se agitó en 50 mi de agua y después el sólido se retiró por filtración y se secó al vacío para dar el producto deseado (1.19 g, 96%). MS (ES+) m/z 219 (MH+). (c) 6-0x0-5, 6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 6-(metiloxi)-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo (1.45 g, 6.65 mmoles) en HBr al 30% en ácido acético (40 mi) se agitó a ta durante 18 h antes de la evaporación y el secado al vació. El sólido se lavó con Et^O y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de la sal dihidrobromuro (2.425 g, 99%). MS (ES+) m/z 205 (MH+). {dj 6-Oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo Una solución de 6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftirídina-3-carboxilato de metilo (1.963 g, 5.36 mmoles) en DMF (32 mi) se trató con K2CO3 (2.95 g, 21 .3 mmoles), se agitó durante 10 minutos y después se trató con yoduro de alilo (0.535 mi, 5.88 mmoles), se calentó durante 7 h a 75°C, se añadió más yoduro de alilo (0.15 mi, 0.89 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 h más. La reacción se trató con EtOAc y se lavó tres veces con agua. Después, las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con EtOAc y se lavaron dos veces con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente 1 :1 de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto deseado (0.809 g, 62%). MS (ES+) m/z 245 (MH+). (e) Ácido 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxilico A una solución de 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxilato de metilo (0.809 g, 3.32 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mt) y agua (5 mi) se le añadió NaOH 2 M (2 mi) y la reacción se agitó a ta durante 2 h. Después, el valor del pH de la mezcla se ajustó a 2-3 con HCI 2 M y se extrajo tres veces con EtOAc. Después, las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido (0.689 g, 90%). MS (ES+) m/z 231 (MH+).
(Q 6-Oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxamida Una suspensión de ácido 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxílico (0.689 g, 3 mmoles) en DCM (20 mi) y DMF (2 gotas) se enfrió a 0°C, se trató con cloruro de oxalilo (0.306 mg, 3.5 mmoles), se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta que se alcanzó un volumen reducido, se trató con amoniaco acuoso y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío para dar el producto deseado (690 mg, 100%). MS (ES+) m/z 230 (MH+). (g) 6-Oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftirid¡na-3-carbonitrilo A una suspensión de 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxamida (0.69 g, 3 mmoles) en DCM (30 mi) a 0°C se le añadieron trietilamina (1.0 mi, 7.2 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.605 mi, 3.6 mmoles) y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h a ta. Fueron necesarios cuatro tratamientos secuenciales más de trietilamina (1.0 mi, 7.2 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.605 mi, 3.6 mmoles) durante las siguientes 6 h para completar la reacción. La mezcla de reacción se trató con NaHCOa ac. sat. y la fase acuosa se extrajo dos veces más con DCM. Después, las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc.hexano para proporcionar el compuesto deseado (0.570 g, 90%). MS (ES+) m/z 212 (MH+). 6-Oxo-5-(2-oxoetil)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrtlo (en forma del metil hemiacetal 5-[2-h¡droxi-2-(metilox¡)etill-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo) Una solución de 6-oxo-5-(2-propen-1-il)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo (0.465 mg, 2.20 mmoles) en 1 ,4-dioxano (22 mi) y agua (4.4 mi) se enfrió a 0°C y se trató con peryodato sódico (1.10 g, 5.14 mmoles) y Os04 (al 4% en agua, 1.99 mi). La reacción se calentó a ta y se agitó a ta durante 18 h antes del tratamiento con agua y la extracción con DCM y MeOH al 20%/DCM (x 20). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar el producto que existía principalmente en forma del metil hemiacetal ligeramente impuro (0.50 g, 93%) MS (ES+) m/z 214 (MH+), 246 (metil hemiacetal H+) (i) (1-f2-(7-Ciano-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)et¡n-4-piperidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de 6-oxo-5-(2-oxoetil)-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo (0.50 g, 2.05 mmoles), 4-f-butoxicarbonilamínopiperidina (0.80 g, 4.00 mmoles) y tamices moleculares de 3 A en DCM (4.5 mi) y MeOH (4.5 mi) se agitó a ta durante 4 h. Después, la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (0.94 g, 4.43 mmoles), se agitó a ta durante 18 h, se filtró a través de una capa fina de celite, se evaporó, se disolvió en MeOH al 10%/DCM y se lavó con NaHCO3 ac. sat. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con MeOH al 10%/DCM, los extractos orgánicos se secaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de DCM:MeOH:NH3 ac. para proporcionar el compuesto deseado (0.41 g, 50%). MS (ES+) m/z 398 (MH+). {¡} 5-[2-(4-Amino-1-piperidinil)etil1-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo A una solución de {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-íl)etil]-4-p¡per¡dinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.411 g, 1.03 mmoles) en DCM (16 mi) se le añadió TFA (9 mi) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La solución se evaporó, se disolvió en MeOH y se pasó a través de una columna de resina básica Amberlyst A21. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de DCM:MeOH:NH3 ac. para proporcionar el compuesto deseado (0.214 g, 70%). MS (ES+) m/z 298 (MH+). (k) Compuesto del titulo Una solución de 5-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo (44 mg, 0.148 mmoles) y 2,3- dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pir¡dina-7-carboxaldeh¡do (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (24.5 mg, 0.148 mmoles) y tamices moleculares de 3 A en cloroformo (1 mi) y MeOH (1 mi) se calentó a 65°C durante 5 h, se enfrió y después se añadió NaBH(OAc)3 (63 mg, 0.30 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 18 h, se filtró a través de Celite y se evaporó. El residuo se trató con una solución ac. sat. de NaHC03 y una mezcla 4: 1 de DCM:MeOH. La fase acuosa se extrajo dos veces con una mezcla 4:1 de DCM:MeOH y después las fases orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de DCM, MeOH y amoniaco acuoso para proporcionar la base libre del compuesto del título (0.061 g, 92%). MS (ES+) m/z 447 (MH+). H RMN (400 MHz) 5(CDCI3) 1.35-1.58 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.45-2.56 (1 H, m), 2.62-2.68 (2H, t), 2.90-2.96 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.26-4.35 (m, 6H), 6.68 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J 10 Hz), 7.94 (1 H, d, J 10 Hz), 8.10 (2H, s), 8.62 (1 H, s). Este material se convirtió en el dihidrocloruro por disolución en DCM/MeOH, adición de HCI 1 M/éter dietilico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre. La adición de un equivalente de ácido benzoico a una solución de 5-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1 - p¡per¡dinil}etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1.5-naft¡r¡dina-3-carbonitrilo, seguido de evaporación, proporcionó la sal benzoato.
EJEMPLO 28 Hidrocloruro de 8-(2-^4-[(2,3-dihidrof1 ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-7-oxo-7,8-dihidro-1,8-naftiridina-2- (a) Trifluorometanosulfonato de 7-oxo-8-(2-propen-1-il)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo A una solución de 1-(2-propen-1-il)-1 ,8-naftiridina-2,7(1 -/,8H)-diona (1.172 g, 5.80 mmoles) en DMF (100 ml) a 0°C se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 278 mg, 6.96 mmoles) y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 0.5 h. Después, se añadió N-feniltrifluorometano-sulfonimida (2.48 g, 6.96 mmoles) y la reacción se agitó a ta durante 1 h antes de la adición de agua (5 ml) y de la evaporación. El residuo se trató con agua (500 ml) y después se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto deseado (697 mg, 36%). MS (ES+) m/z 335 (MH+). (bj 7-Oxo-8-(2-propen-1-¡l)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridina-2-carbonitrilo A una solución desgasificada de trifluorometanosulfonato de 7-oxo-8-(2-propen-1-il)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo (697 mg, 2.087 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadieron Zn(CN)2 (147 mg, 1.252 mmoles), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.052 mmoles) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (58 mg, 0.104 mmoles). Después, la reacción se calentó a 50°C durante 1 h y después a 70°C durante 1 h más y a 100°C durante 1 h más. Después, se añadieron más Zn(CN)2,(147 mg, 1.252 mmoles), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.052 mmoles) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (58 mg, 0.104 mmoles) y la reacción se calentó a 100°C durante 1 h más. Después, la reacción se enfrió y se trató con agua (200 mi). Después, la reacción se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto deseado (374 mg, 85%). MS (ES+) m/z 212 (MH+). (c) 7-Qxo-8-(2-oxoetil)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridina-2-carbonitrilo Se disolvió 7-oxo-8-(2-propen-1-il)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridina-2-carbonitrilo (374 mg, 1.773 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) y agua (10 mi). Se añadió peryodato sódico (948 mg, 4.433 mmoles), seguido de tetraóxido de osmio (0.38 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se añadió agua (40 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h más. La reacción se concentró hasta un volumen de aproximadamente 50 mi y se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 7-oxo-8-(2-oxoetil)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridina-2-carbonitrilo en forma de un sólido pardo impuro (423 mg, 112%). MS (ES+) m/z 214 (MH+). id) (1-[2-(7-Ciano-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1(2H)-il)etill-4-piperidinil)(2,3-dih¡dro[1 ,41dioxino[2,3-c]piridin-7-¡lmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de 7-oxo-8-(2-oxoetil)-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridina-2-carbonitrilo (329 mg, 1.545 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4)dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (539 mg, 1.545 mmoles) en cloroformo (15 mi) y MeOH (1 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (982 mg, 4.635 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCÜ3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (620 mg, 73%). MS (ES+) m/z 547 (MH+). (e) Compuesto del titulo A una solución de {1-[2-(7-ciano-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2/-/)-il)etil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (600 mg, 1.100 mmoles) en DCM (10 mi) a 0°C se le añadió HCI 1 M en éter dietílico (10 mi) y la reacción se agitó a 0°C durante 0.5 h, después se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 2 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHC03 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (314 mg, 64%). MS (ES+) m/z 447 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.22-1.41 (2H, m), 1 .81-1 .92 (2H, m), 2.1 1-2.20 (2H, m), 2.42-2.58 (1 H, m), 2.60-2.72 (2H, t), 2.59-3.12 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.25-4.62 (4H, m), 4.62 (2H, t), 6, 81 (1 H, s), 6.73 (1 H, d, J 10 Hz), 7.51 (1 H, d, J 8 Hz), 7.66 (1 H, d, J 10 Hz), 7.97 (1 H, d, J 8 Hz), 8.08 (1 H, s).
Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 29 Dihidrocloruro de 5-(2-|4-r(6,7-dihidrof1 ,41dioxinof2,3-c1piridazin-3- ¡lmetil)aminol-1-piperidinil)etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naft¡r¡dina-3- carbonitrilo El compuesto del título se preparó por el método general del Ejemplo 27(k) a partir de 5-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo (20 mg) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (11.2 mg) para dar la base libre del compuesto del título (16 mg, 53%). MS (ES+) m/z 448 (MH+). 1H RMN (400 MHz) 5(CDCI3) 1.31-1.45 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.51-2.60 (1 H, m), 2.65 (2H, t), 2.88-2.98 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31-4.42 (4H, m), 4.52 (2H, t), 7.04 (2H, m), 7.92 (1 H, d, J 10 Hz), 8.12 (1H, s), 8.62 (1 H, s).
Este material se convirtió en el dihidrocloruro por disolución en DCM/MeOH, adición de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 30 Dihidrocloruro de 5-(2-{4-í(6,7-dihidrori ,41oxatiinof2.3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridina-3- carbonitrilo El compuesto del título se preparó por el método general del Ejemplo 27(k) a partir de 5-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo (20 mg) y 6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (13.3 mg) para dar la base libre del compuesto del título (17 mg, 45%). MS (ES+) m/z 464 (MH+). 1H RMN (400 MHz) 6(CDCI3) 1.31-1.46 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.49-2.51 (1 H, m), 2.57 (2H, t), 2.88-2.95 (2H, m), 3.23 (2H, t), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, t), 4.65 (2H, t), 7.04 (1 H, d, J 10 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J 10 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.62 (1 H, s).
Este material se convirtió en el dihidrocloruro por disolución en DCM/MeOH, adición de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 31 Formiato de 7-bromo-1 -(2- 4-r(2,3-dihidrof 1 ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)aminol-1-piperidinil>etil)pirido[2,3-b1pirazin-2(1H)-ona (a) 7-Bromopirido[2,3-fo1pirazin-2(1 H)-ona Una solución de 5-bromo-2,3-piridinadiamina (465 mg, 2.473 mmoles) y ácido glioxilico monohidrato (284 mg, 3.09 mmoles) en agua (5 mi) se agitó a ta durante 3 h y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (50 mi), MeOH (20 mi) y finalmente éter dietílico (20 mi) antes del secado al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido pardo claro (368 mg, 66%). MS (ES+) m/z 226/228 (MH+). (b) 7-Bromo-1 -(2-propen-1-il)pirido[2,3-¿>1pirazin-2(1 /-/)-ona Se suspendió 7-bromopihdo[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (368 mg, 1.628 mmoles) en DMF seca (10 ml) en una atmósfera de argón a ta y la suspensión agitada se trató con K2CO3 (741 mg, 5.372 mmoles) y yoduro de alilo (331 µ?, 3.581 mmoles). Después, se agitó durante 2 h antes de la adición de agua (100 ml). Después, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido pardo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM para dar el producto deseado en forma de un sólido pardo claro (278 mg, 64%). MS (ES+) m/z 266/268 (MH+). (c) (7-Bromo-2-oxop¡r¡do[2,3- 3lpirazin-1 (2H)-il)acetaldehido (en forma del hidrato) Se disolvió 7-bromo-1-(2-propen-1-il)piñdo[2,3-ib]p¡raz¡n-2(1 /-/)-ona (278 mg, 1.045 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml). Se añadió peryodato sódico (559 mg, 2.613 mmoles) seguido de tetraóxido de osmio (0.22 ml de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se añadió agua (40 ml)y la mezcla se agitó durante 1 h más. La reacción se concentró hasta un volumen de aproximadamente 50 ml y se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar (7-bromo-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-1 (2H)-¡l)acetaldehído (que existe principalmente en forma del hidrato) en forma de un aceite pardo impuro (423 mg, 107%). MS (ES+) m/z 268/270 (MH+) 286/288 (hidrato H+). (d) (1-r2-(6-Bromo-3-oxopirido[2,3-b1pirazin-4(3H)-il)et¡n-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1 ,4ldioxino[2,3-c1piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (7-bromo-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)acetaldehido (en forma de una mezcla de aldehido y el hidrato del aldehido) (299 mg, 1.116 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pihdin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (389 mg, 1.116 mmoles) en cloroformo (15 mi) y MeOH (1 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (709 mg, 3.348 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado en forma de una espuma amarilla impura (298 mg, 44%). MS (ES+) m/z 601/603 (MH+). (e) Compuesto del titulo A una solución de {1-[2-(6-bromo-3-oxopirido[2,3-t)]pirazin-4(3H)-il)etil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (900 mg, 1.67 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (5 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (5 mi) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM y después por MDAP para proporcionar el compuesto del título directamente en forma de la sal formiato (595 mg, 81 %). MS (ES+) m/z 501/303 (MH+). 1H RMN (400 MHz) 6(CDCI3) 1.59-1.72 (2H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.22-2.43 (2H, m), 2.32-2.42 (1 H, m), 2.73 (2H, t), 3.01-3.08 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.28-4.36 (m, 6H), 6.84 (1 H, s), 8.10 (2H, s), 8.51 (1 H, s), 8.66 (1 H, s).
EJEMPLO 32 Diformiato de 1-(2-f4-r(2,3-dihidrof1141dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)aminol-1-piperidinil>etil)-5,7-difluoro-2(1H)-quinolinona (a) A/-(3,5-Difluorofenil)-3,3-bis(metiloxi)propanamida Una solución de 3,5-difluoroanilina (5 g, 38.8 mmoles), 3-metoxiacrilato de metilo (4.6 mi, 42.7 mmoles) y solución de metóxido sódico (al 25% en MeOH, 12 mi) en tolueno (50 mi) en una atmósfera de argón se agitó a 70°C durante 3 h. Se añadió más solución de metóxido sódico (al 25% en MeOH, 6 mi) y la reacción se agitó durante una noche. Después, se añadieron aún más solución de metóxido sódico (al 25% en MeOH, 12 mi) y 3-metoxiacrilato de metilo (5 mi, 46.4 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C durante 5 h. Se añadió MeOH y el volumen del tolueno se redujo a aproximadamente 10 mi. El residuo se acidificó a un valor de pH de 7 usando una solución saturada de cloruro de amonio, cloruro de amonio sólido y HCI 5 N. La fase acuosa se extrajo usando acetato de etilo (2 x 500 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-éter de petróleo 40-60 para producir el compuesto deseado impuro (12 g, 126%). d? DMSO, (400 MHz) 2.64 (2H, d), 3.27 (6H, s), 4.78 (2H, t), 6.90 (1 H, m), 7.30 (2H, m), 10.4 (1 H, s). (b) 5,7-Difluoro-2(1 /-/)-quinolinona Una solución de H2S04 al 70% se preparó mediante la adición de H2S04 frío (70 mi) a agua fría (30 mi) asegurando que la temperatura permaneciera entre 10-20°C. Después, el ácido se añadió lentamente al agua manteniendo la temperatura entre 10 y 20°C. A la solución enfriada se le añadió A/-(3,5-difluorofenil)-3,3-bís(metiloxi)propanamida (12 g, 49 mmoles) finamente granulada durante 1 h y después se agitó a 5°C durante 1.5 h. Se añadió cuidadosamente una mezcla de hielo-agua (100 mi), seguido de agua (400 mi). La mezcla se agitó durante 0.5 h, después el sólido formado se retiró por filtración y se secó en la estufa de vacío a 40°C durante un fin de semana. El sólido aún estaba húmedo, así que se secó en el desecador con P2O5 para producir el compuesto deseado impuro (12 g, 136%). MS (ES+) m/z 182 (MH+). (c) 5,7-D¡fluoro-1 -(2-propen-1-¡l)-2(1H)-quinolinona Una suspensión de 5,7-dífluoro-2(1 H)-quinolinona (640 mg, 3.54 mmoles) en DMF (15 mi) en una atmósfera de argón a 0°C se trató con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 312 mg, 7.8 mmoles) y después se calentó a ta. Después de 0.5 h a ta, se añadió yoduro de alilo (0.72 mi, 7.8 mmoles). Después de 0.5 h, se añadieron hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 200 mg, 5 mmoles) y yoduro de alilo (0.35 mi, 3.8 mmoles). Se añadió agua (15 mi) y la fase acuosa se extrajo usando DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-4%-DCM para producir 350 mg del compuesto deseado (45%). MS (ES+) m/z 222 (MH+). (d) (5,7-Difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehido Se disolvió 5,7-difluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1/-/)-quinolinona (1.65 g; 7.46 mmoles) en DCM (80 mi) en un matraz de 3 bocas y se enfrió a -78°C.
Después, se agitó en una atmósfera de O3 durante 1.5 horas antes de burbujear argón a través de la reacción para retirar cualquier exceso de O3 y después la reacción se interrumpió con DMS (2 mi; 29.84 mmoles). Después, se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. Los disolventes se retiraron para producir el producto impuro (2.1 g). (e) (1-[2-(5,7-Difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etill-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvieron (5,7-difluoro-2-oxo-1(2/-/)-quinolinil)acetaldehído (2.1 g; 9.4 mmoles) y 4-piper¡dinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2.82 g; 14.1 mmoles) en una mezcla 1 :1 de cloroformo y MeOH (60 ml:60 mi) y se agitó a ta durante 1 h. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (8.92 g; 42.3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h más. Se añadió más cantidad de 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (470 mg; 2.35 mmoles) y la reacción se agitó en las mismas condiciones durante 20 min, después se trató con NaBH(OAc)3 (1.98 g; 9.4 mmoles) y se agitó durante 25 min. Se añadió más cantidad de 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (470 mg; 2.35 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 min. Después, a la reacción se le añadió más NaBH(OAc)3 (500 mg; 2.38 mmoles) y se agitó durante una noche a ta. Después, los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-15%/DCM para dar el producto deseado (2 g; 52%). MS (ES+) m/z 408 (MH+). (f) 1-[2-(4-Amino-1-piperidinil)etill-5,7-difluoro-2(1/- )-quinolinona Se disolvió {1-[2-(5,7-difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2 g; 4.9 mmoles) en cloroformo (20 mi), se añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (20 mi) y se agitó a ta durante 1 h. Después, las sales se disolvieron en MeOH y todos los disolventes se retiraron. Los residuos se disolvieron de nuevo en MeOH y la mezcla se agitó con resina de intercambio iónico amberlyst hasta que se alcanzó un valor de pH neutro, la resina se retiró por filtración y los disolventes se retiraron. Los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 M al 0-20%:MeOH/DCM para dar el producto deseado (970 mg; 65%). MS (ES+) m/z 308 (MH+). (g) Compuesto del titulo Se disolvieron 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-5,7-difluoro-2(1 H)-quinolínona (150 mg; 0.49 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (80 mg; 0.49 mmoles) en una mezcla 5:1 de cloroformo y MeOH (5 ml:1 mi) y se agitó a ta durante 1 h. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (310 mg; 1.47 mmoles) y se agitó durante 2 h más en las mismas condiciones. Después, los disolventes se retiraron de la reacción y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de NH3 2 al 0-20%:MeOH/DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para producir la base libre del compuesto del titulo (200 mg; 89%) pero sin embargo se demostró que eran impuras, así que se purificaron adicionalmente por MDAP para producir el compuesto del título (30 mg; 14%) directamente en forma de la sal diformiato.. MS (ES+) m/z 457 (MH+). d? MeOD, (400 MHz) 1.74 (m, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.19 (m, 1 H), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.66 (d, 1 H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.28 (s a, 2H).
EJEMPLO 33 Diformiato de 1 -(2-<4-í(6 J-dihidroH ,41dioxinor2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-5,7-difluoro-2(1H)-quinolinona El compuesto del título se preparó por el método general del Ejemplo 32(g) usando 1-[2-(4-amino-1-piperidin¡l)et¡l]-5,7-difluoro-2(1 H)-quinolinona y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído para dar el producto deseado directamente en forma de la sal diformiato (34 mg; 15%). d? MeOD, (400 MHz) 1.75 (m, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.19 (m, 1 H), 3.25-3.4 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 6.67 (d, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.28 (s a, 2H). MS (ES+) m/z 458 (MH+).
EJEMPLO 34 Dihidrocloruro de 6-r((1-f2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etin- - piperidinil)amino)metil1-2H-piridor3,2-blf1,41tiazin-3(4H)-ona (a) 7-Fluoro-2(1/- )-quinoxalinona (y 6-fluoro-2(1H)-quinoxalinona) Una mezcla de 4-fluoro-1 ,2-bencenodiamina (44.9 g) y glioxalato de etilo al 50% en tolueno (74.53 mi) en etanol (1 I) se calentó a reflujo durante 3.5 horas, se enfrió en un baño de hielo y el sólido resultante se recogió, se lavó dos veces con etanol y se secó al vacío a 40°C, para dar un sólido (51.4 g; 88%) que era una mezcla 1:2 de 7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona y 6-fluoro-2(1H)-quinoxalinona. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 165 (MH+). (b) 7-Fluoro-1 -(2-propen-1 -il)-2( 1 HVquinoxalinona Una mezcla 1 :2 de 7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona y 6-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (20 g, 0.122 moles) en DMF seca (250 mi) y carbonato potásico anhidro (50.5 g, 0.38 moles) se trató con yoduro de alilo (12.3 mi, 0.134 moles) y la mezcla se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se añadió agua y la mezcla se extrajo (3 veces) con DCM, se lavó con agua, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. Se cromatografió dos veces sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-40%-hexano. Las primeras fracciones dieron 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinoxalinona (4.7 g) [las últimas fracciones contenían el isómero de 6-fluoro isomérico (6.7 g)]. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 205 (MH+). (c) 7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído Una solución de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1/-/)-quinoxalinona (2.4 g, 11.77 mmoles) en 1 ,4-dioxano (140 mi) y agua (250 mi) se trató con tetraóxido de osmio (solución al 4% en agua; 14.5 mi) y peryodato sódico (1 .9 g) y la mezcla se agitó a ta durante 1.5 horas. Se evaporó a sequedad sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de 300 g de gel de sílice, eluyendo con 1 :1 de acetato de etilo-hexano y después con acetato de etilo. Las fracciones que eluyeron primero dieron (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído que se trituró con 3:1 de éter/DCM para dar el producto (1.56 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 207 (MH+). (d) (1 -í2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etill-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de 7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído (2.48 g, 12 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.61 g, 18 mmoles) en MeOH (10 mi) y cloroformo (20 mi) se agitó a ta durante una noche, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (7.6 g, 36 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron agua y una solución de carbonato sódico y la mezcla se extrajo (3 veces) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-10%-DCM para dar el producto en forma de una espuma (4.0 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 391 (MH+). (e) Dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etin-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona Una solución de {1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (4.0 g) en MeOH seco (15 mi) y DCM seco (30 mi) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (30 mi) y se agitó a ta durante 3 h. Se evaporó a sequedad y el producto insoluble se calentó en MeOH (50 mi), se enfrió, se filtró y se lavó con MeOH frío y después con éter, para dar un sólido (3.05 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 291 (MH+). (f) Compuesto del titulo Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]- 7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d)) (32 mg, 0.166 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se agitó a ta durante 1 h y después se calentó a 70°C durante una noche. Se enfrió, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.106 g; 0.5 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. Se añadió más 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiaz¡na-6-carbaldehído (4 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (53 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 72 h. Se añadieron agua y una solución de carbonato sódico y la mezcla se extrajo (3 veces) con MeOH al 10%-DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-15%-DCM para dar la base libre del compuesto del título. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 469 (MH+). d? (CDCI3), (400 MHz) 1.40-1.53 (2H, m), 1.92 (2H, d a), 2.20 (2H, t), 2.55 (1 H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.30 (2H, m), 6.98 (1 H, d), 7.06 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.58 (1 H, d), 7.86 (1 H, m), 8.20 (1 H, s), 8.30 (1 H, s a). Este material se convirtió en el dihidrocloruro por disolución en DCM/MeOH, adición de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 35 Hidrocloruro de 1-(2-f4-r(2,3-dihidron.41dioxinor2,3-c1pirídin-7- ilmetil)aminol-1-piperidinil etil)-7-fluoropiridof2,3-blpirazin-2(1H)-ona (a) 5-Fluoro-3-nitro-2-piridinamina Una solución de 2-bromo-5-fluoro-3-nitropir¡dina (1.176 g, 5.321 mmoles) en NH3 2 M en MeOH (20 mi) se cerró herméticamente en un autoclave y después se calentó a 75°C durante 6 h y después a 90°C durante 18 h más. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó, se trató con NaHCO3 ac. sat. (100 mi) y después se extrajo con MeOH al 5%/DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se retiró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5% en DCM para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (561 mg, 67%). MS (ES+) m/z 158 (MH+). (b) 5-Fluoro-2,3-piridinadiamina Una suspensión de 5-fluoro-3-nitro-2-piridinamina (561 mg, 3.573 mmoles) en etanol (100 mi) se trató con la adición de Pd al 10%/C (100 mg) y después la mezcla se agitó a ta a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de Celite, lavando a su través con EtOH (500 mi). El filtrado se evaporó para dar el producto del título en forma de un sólido gris (435 mg, 96%). MS (ES+) m/z 128 (MH+). (c) 7-Fluoropiridof2,3-btoirazin-2(1H)-ona y 7-fluoropirido(2,3-¿>lpirazin-3(4/-/)-ona Una solución de 5-fluoro-2,3-piridinadiamina (435 mg, 3.425 mmoles) y ácido glioxílico monohidrato (410 mg, 4.453 mmoles) en agua (30 mi) se agitó a ta durante 18 h. Después, la reacción se concentró hasta un volumen de aproximadamente 5 mi y el precipitado resultante se filtró y se trituró con acetato de etilo, se filtró de nuevo y se lavó con éter dietílico antes de secarse al vacío, dando el producto del título en forma de un sólido pardo ligeramente impuro (306 mg, 54%). MS (ES+) m/z 166 (MH+). La 7-fluorop¡rido[2,3-t>]pirazin-3(4H)-ona isomérica se obtuvo en forma de un sólido pardo impuro por evaporación de los extractos orgánicos usados en la trituración. (d) 7-Fluoro-1-(2-propen-1-il)p¡ridof2,3-i lpirazin-2(1/-/)-ona Se suspendió 7-fluoropirido[2,3-£>]pirazin-2(1H)-ona (306 mg, 1.855 mmoles) en DMF seca (10 mi) en una atmósfera de argón a ta y la suspensión agitada se trató con K2CO3 (845 mg, 6.12 mmoles) y yoduro de alilo (223 µ?, 2.41 mmoles). Después, se agitó durante 1 h antes de la adición de agua (100 mi). Después, la mezcla se extrajo con DCM (2 x 200 mi) y MeOH al 5%/DCM (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice con un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM para dar el producto del título en forma de un sólido amarillo (177 mg, 47%). MS (ES+) m/z 206 (MH+). (e) (7-Fluoro-2-oxopir¡dof2,3-¿>lpirazin-1 (2H)-il)acetaldehido (en forma del metil hemiacetal) Se disolvió 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)pirido[2,3-¿)]pirazin-2(1/-/)-ona (163 mg, 0.795 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) y agua (5 mi). Se añadió peryodato sódico (426 mg, 1.99 mmoles), seguido de tetraóxido de osmio (0.17 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y después se trató con agua (20 mi) y se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar (7-fluoro-2-oxopirido[2,3-¿)]pirazin-1(2H)-il)acetaldehído (que existía principalmente como el metil hemiacetal) en forma de un aceite pardo impuro (193 mg, 117%). MS (ES+) m/z 207 (MH+) 240 (metil hemiacetal H+). (f) (2.3-Dihidro[1 ,41dioxinof2,3-clpiridin-7-ilmetil){1-r2-(6-fluoro-3-oxopirido[2,3-b1pirazin-4(3/-/)-¡l)et¡n-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (7-fluoro-2-oxopirido[2,3-£)]p¡razin-1 (2/-/)-¡l)acetaldehído (que existía principalmente como el metil hemiacetal) (193 mg, asumiendo 0.795 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (277 mg, 0.795 mmoles) en cloroformo (10 ml) y MeOH (0.5 ml) se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (377 mg, 1.59 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de más NaBH(OAc)3 (377 mg, 1.59 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h más antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 ml). Después, la reacción se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite impuro (195 mg, 45%). MS (ES+) m/z 541 (MH+). (g) Compuesto del titulo A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(6-fluoro-3-oxopir¡do[2,3-/b]pirazin-4(3/-/)-il)etil]-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (195 mg, 0.361 mmoles) en cloroformo (5 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (5 ml) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. saturado (30 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (58 mg, 37%). MS (ES+) m/z 41 (MhT). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 1.32-1.65 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.51-2.72 (3H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.26-4.63 (m, 6H), 6.83 (1 H, s), 7.62 (1 H, dd, J 9, 3 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI disolviendo la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y añadiendo 1 equivalente de HCI 1 M en éter dietílíco. Después, se evaporó a sequedad para dar un sólido amarillo (33 mg).
EJEMPLO 36 Dioxalato de 1-(2- 4-[(6,7-d¡h¡dro-5H-piranor2.3-c1piridazin-3- ilmetiDaminoM -piperidinil)etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (a) 4-Bromo-2-{f4-(metiloxi)fenillmetil)-6-({[4- (metiloxi)fenil1metil)oxi)-3(2H)-piridazinona y. 5-bromo-2-{[4- (metiloxi)fenil1metil)-6-({[4-(metiloxi)feninmetil)oxi)-3(2H)-piridazinona Una solución de alcohol 4-metoxibencílico (6.2 mi, 50 mmoles) en éter seco (120 mi) se trató gota a gota con tribromuro de fósforo (2.07 mi, 22 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió, se lavó dos veces con agua, se secó y el disolvente se evaporó. El bromuro de 4-metoxibencilo producido de esta manera se añadió a una mezcla de 4-bromo-1 ,2-dihidro-3,6-piridazinadiona (para una preparación, véase el Ejemplo 6(a)) (4 g, 21 mmoles) y carbonato potásico (8.28 g, 60 mmoles) en DMF seca (60 mi) y se agitó durante una noche a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a bajo volumen. Se filtró algo de sólido y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano y después acetato de etilo al 100%. Esto proporcionó el menos polar de los dos productos deseados (3.233 g), el más polar de los dos productos deseados (1.626 g) y una mezcla de éstos (1.351 g). Rendimiento total: 6.30 g, 70%. Producto menos polar: MS (electronebulización de iones +ve) m/z 431 y 433 (MH+, 15%), 121 (100%). Producto más polar: MS (electronebulización de iones +ve) m/z 431 y 433 (MH+, 15%), 121 (100%). (bj (2a-3-f2-{f4-(Metiloxi)fenillmetil)-6-((f4- (metiloxi)fenil1metil|oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinill-2-propenoato de butilo v (2a-3-ri-(r4-(metiloxi)feninmetil)-3-(([4-(metiloxi)fenil1metil)oxi)-6-oxo-1 ,6-dihidro-4-piridazinin-2-propenoato de butilo Se burbujeó argón a través de una mezcla de 4-bromo-2-{[4- (metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxifenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona (1.35 g, 3.14 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (7.5 mi) durante 20 minutos. Después, la solución se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0.0628 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (29 mg, 0.0314 mmoles), diciclohexilmetilamina (0.74 mi, 3.45 mmoles) y acrilato de n-butilo (0.543 mi, 3.78 mmoles), se agitó en una atmósfera de argón a ta durante 1 hora y a 95°C durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano y después 35% de acetato de etilo/hexano. El producto menos polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (838 mg, 55%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479 (MH+, 70%), 121 (100%).
El producto más polar ((2£)-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]met¡l}oxi)-6-oxo-1 ,6-dihidro-4-p¡ridaz¡n¡l]-2-propenoato de butilo) (580 mg, 39%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479 (MH\ 70%), 121 (100%). (c) 6,7-Dihidro-2/-/-piranor2.3-c1piridazin-3(5H)-ona Método A (1) 3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-pirídazinil)propanoato de butilo Una solución de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (838 mg) en etanol (15 ml)/1 ,4-dioxano (10 mi) se trató con Pd al 10%/C (400 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y a ta durante 2 h. El catalizador se separó por filtración usando tierra diatomácea, el filtrado se evaporó y se disolvió de nuevo en 1 ,4-dioxano y la solución se evaporó a sequedad para dar el producto en forma de un aceite incoloro (0.56 g, 89%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 361 (MH+, 60%), 121 (100%). (2) 5-(3-Hidroxipropin-1 -f [4-(metiloxi)fenillmetil)- .2-dihidro-3,6-piridazinadiona Se disolvió 3-(2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo- ,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0.56 g, 1.56 mmoles) en THF seco (30 mi). La solución en una atmósfera de argón se enfrió a -30°C, se trató gota a gota con una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (1.8 mi, 1.8 mmoles), se dejó calentar gradualmente a 0°C y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el valor del pH fue 3 y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y la solución orgánica combinada se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, dio el producto en forma de un sólido blanco (300 mg, 67%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 291 (MH+, 30%), 121 (100%). (3) 4-(3-Hidroxipropil)-1 ,2-dihidro-3,6-piridazinadiona Se trató 5-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}- ,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2.734 g) se trató con anisol (10 mi) y TFA (100 mi) y se agitó a 40°C durante una noche. La solución se enfrió, se evaporó a sequedad y se mantuvo a alto vacío durante 30 minutos. El residuo se recogió en MeOH (150 mi), se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se mantuvo 1 hora a alto vacío, se trituró en éter y el sólido se filtró. El secado bajo vacío proporcionó el producto en forma de un sólido (1.48 g, 92%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 71 (MH+, 100%).
(I) Compuesto del titulo Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1 ,2-dihidro-3,6-piridazindiona (1.48 g, 8.6 mmoles) en THF (105 mi) se mantuvo en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos, después se enfrió en una atmósfera de argón en un baño de hielo. Se añadió trifenilfosfina (3.67 g, 14 mmoles), seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (2.76 mi, 14 mmoles). Después de 30 minutos el disolvente se evaporó y el residuo se mantuvo a alto vacío durante una noche. La cromatografía sobre sílice, eluyendo primero con MeOH al 2.5%/DCM hasta que se retiró el óxido de trifenilfosfina y después con MeOH al 5%/DCM, dio el producto en forma de un sólido blanquecino (1.049 g, 79%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 153 (MH+, 100%).
Método B: (5) 3-(1-([4-(Metiloxi)feninmetil)-3.6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo Una solución de (2/ )-3-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-6-oxo-1 ,6-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (580 mg) en etanol (15 ml)/1 ,4-dioxano (5 mi) se trató con Pd al 10%/C (400 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y a ta durante 2 h. El catalizador se separó por filtración usando tierra diatomácea, el filtrado se evaporó y se disolvió de nuevo en 1 ,4-dioxano y la solución se evaporó a sequedad para dar el producto (0.43 g, 98%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 361 (MH+, 50%), 121 (100%). (6) 4-(3-H¡droxipropil)-1-f|4-(metiloxi)fenillmet¡l)-1 ,2-dihidro-3,6-piridazinadiona Se disolvió 3-(1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1 , 2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0.43 g, 1.19 mmoles) en THF seco (20 mi). La solución en una atmósfera de argón se enfrió a -30°C, se trató gota a gota con una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF (1.4 mi, 1.4 mmoles), se dejó calentar gradualmente a 0°C y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el valor del pH fue 3 y la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y la solución orgánica combinada se secó y se evaporó. El sólido resultante se trituró bajo acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para proporcionar el producto (241 mg, 70%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 291 (MH+, 10%), 121 (100%). (7) 2-{r4-(Metiloxi)fenillmetil)-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1 ,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2.624 g, 9.1 mmoles) en THF (100 mi) se mantuvo en un baño de ultrasonidos durante 15 minutos. Se añadió trifenilfosfina (3.57 g, 13.6 mmoles) en una atmósfera de argón, después la mezcla de reacción se enfrió a -10°C, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2.68 mi, 13.6 mmoles) y la mezcla se dejó calentar gradualmente a ta. Después de 1 h, el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre sílice, eluyendo primero con acetato de etilo para retirar los sub-productos y después con etanol al 10%/acetato de etilo, dio el producto (2.55 g) contaminado con una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina (2.55 g). MS (electronebulizacíón de iones +ve) m/z 273 (MH+, 50%), 121 (100%).
(I) Compuesto del título Se trató 2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-p¡rano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2.75 g, 10.1 mmoles) con anisol (10 mi) y TFA (100 mi) y se calentó a 70°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se evaporó y el residuo se recogió en MeOH al 2.5%/DCM. Se aplicó a una columna de sílice y después la elución con esta mezcla de disolventes seguido de MeOH al 5%/DCM dio el producto en forma de un sólido blanquecino (1.36 g, 88%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 153 (MH\ 100%). (d) Trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2.3-clpiridazin-3-ilo Una solución de 6,7-dihidro-2/-/-pirano[2,3-c]piridazin-3(5 -/)-ona (152 mg, 1 mmoles) en DMF (2.5 mi) en una atmósfera de argón se enfrió con hielo, se trató con hidruro sódico (60 mg de una dispersión al 60% en aceite, 1.5 mmoles) y se agitó durante 1 hora, dejando calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (505 mg, 1 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano, dio el producto en forma de un sólido blanco (228 mg, 80%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 285 (MH+, 100%). (e) 3-Etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c|piridazina Se burbujeó argón durante 15 minutos a través de una solución de trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5/-/-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo (228 mg, 0.8 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (6.5 mi). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0.0475 mmoles) y la solución se agitó durante 20 minutos bajo argón. Después, la mezcla se trató con carbonato de potasio (111 mg, 0.8 mmoles), agua (1.9 mi) y complejo de trietenilboroxinpiridina (180 mg, 0.75 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a 80°C, la mezcla se enfrió y se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con MeOH al 20%/DCM. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el producto en forma de un sólido blanco (100 mg, 77%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 163 (MH+, 100%). (f) 6,7-Dihidro-5/-/-piranof2,3-c1p¡r¡dazina-3-carbaldehído Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina (100 mg, 0.617 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5.5 ml)/agua (1.1 mi) se enfrió en hielo/agua y se trató con peryodato sódico (306 mg, 1.43 mmoles) y una solución acuosa al 4% de tetraóxido de osmio (0.55 mi). La mezcla se dejó calentar a ta después de una hora, y después de un total de 4.75 h de agitación, el disolvente se evaporó. Se añadió 1 ,4-dioxano y se evaporó, se añadieron unos mi de DCM y la mezcla se mantuvo brevemente en un baño ultrasónico. Toda la mezcla se aplicó a una columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo para dar el producto (55 mg, 54%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 165 (MH+, 100%). (g) Compuesto del título Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2( H)-quínoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 6,7-dihidro-5H- p¡rano[2,3-c]piridaz¡na-3-carbaldehído (30 mg, 0.183 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se agitó a ta durante una noche. Se enfrió, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.106 g; 0.5 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió más 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (10 mg) y la mezcla se agitó durante 2 h a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (53 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 18 horas. Se añadieron agua y una solución de carbonato sódico y la mezcla se extrajo (3 veces) con MeOH al 10%-DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM para dar la base libre (25 mg) del compuesto del titulo. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 439 (MH+). d? (CDCI3), (400 MHz) 1.40-1.52 (2H, m), 1.92 (2H, d a), 2.10 (2H, m), 2.20 (2H, t), 2.65 (1 H, m), 2.70 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.01 (2H, d), 4.02 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.42 (2H, m), 7.06 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.86 (1 H, m), 8.22 (1 H, s). La base libre en cloroformo/DCM se trató con un exceso de ácido oxálico (~20 mg) en éter (2 mi) y la solución se evaporó a sequedad. Se añadió éter y el sólido amarillo pálido se recogió y se lavó con éter, dando el compuesto del título (31 mg).
EJEMPLO 37 Dihidrocloruro de 4-(2-{4-r(2.3-dihidron ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)aminol-1-p¡peridinil)etil)-6-(meti^ (a) (1-[2-({f(Fenilmetil)oxncarbonil)amino)etill-4-piperídiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (2-bromoetil)carbamato de fenilmetilo (12.9 g, 50 mmoles) (preparada a partir de (2-bromoetil)carbamato de fenilmetilo y cloridocarbonato de fenilmetilo de acuerdo con el método de A.J.Brouwer y R.M.J.üskamp, European Journal of Organic Chemistry (2005), (3), 487-495), 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (10 g, 50 mmoles), carbonato potásico (6.9 g, 50 mmoles), acetonitrilo (100 mi) y DMF (30 mi) se calentó a 40°C durante 2.5 días. Los disolventes se decantaron de los residuos inorgánicos y se evaporaron. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera diluida. El extracto orgánico se secó (MgSO4) y se evaporó, produciendo un sólido blanco (17.6 g, 93%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 378 (MH+)¡ (b) [1-(2-Aminoetil)-4-piperidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de {1-[2-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)etil]-4-piperidiniljcarbamato de 1,1-dimetiletilo (8.2 g, 21.8 mmoles) en etanol (500 mi) se hidrogenó durante una noche sobre paladio al 10% sobre carbón (dispersión al 50% en agua, 4.0 g). La mezcla se filtró, se evaporó y se destiló azeotrópicamente con cloroformo para producir el intermedio del título (5.4 g, 100%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 244 (MH+); (c) n-(2-(|6-(Metiloxi)-3-nitro-2-piridinillamino)etil)-4-piperidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de 2-cloro-6-(metiloxi)-3-nitropiridina (1.9 g, 10 mmoles), [1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2.43 g, 10 mmoles) y carbonato potásico (1.4 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (35 mi) y DMF (10 mi) se calentó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró, lavando con acetonitrilo y se evaporó. El residuo se disolvió en el volumen mínimo de DCM (15 mi) y se lavó con agua (1 mi). El extracto orgánico se añadió a una columna de sílice que después se eluyó con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo un sólido amarillo (3.1 g, 78%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 396 (MH+); (d) ri-(2-(r3-Amino-6-(metiloxi)-2-piridinillamino)etil)-4-piperidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de [1-(2-{[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.0 g, 7.6 mmoles) en etanol (500 mi) se hidrogenó durante 2 horas sobre paladio al 10% sobre carbón (dispersión al 50% en agua, 1.5 g). La mezcla se filtró, se evaporó y se destiló azeotrópicamente con cloroformo para producir un aceite púrpura (2.8 g, 00%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 366 (MH+); (e) N-[2-((2-f4-(([(1.1-Dimetiletinoxilcarbonil)aminoV1-piperidininetil)amino)-6-(metiloxi)-3-p¡ridininglicinato de etilo Una mezcla de [1-(2-{[3-amino-6-(metiloxi)-2-piridinil]amino}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2.8 g, 7.6 mmoles), bromoacetato de etilo (0.85 mi, 1.3 g, 7.6 mmoles) y carbonato potásico (2 g, 15.2 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) y DMF (20 mi) se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se filtró, lavando con acetonitrilo y se evaporó. El residuo se disolvió en el volumen mínimo de DCM (20 mi) y se lavó con agua (20 mi). El extracto orgánico se añadió a una columna de sílice que después se eluyó con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo un aceite pardo (1.3 g, 38%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 452 (MH+); (f) (1-(2-r6-(Metiloxi)-3-oxopiridor2,3-blpirazin-4(3H)-illetil)-4-piperidiniQcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de N-[2-({2-[4-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]etil}amino)-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo (1.2 g, 2.7 mmoles) en tolueno (400 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 24 horas. Esta solución se trató a ta con dióxido de manganeso (2.0 g, 23 mmoles). Después de 7 h, la mezcla se filtró, lavando con tolueno caliente y después se evaporó, produciendo un aceite oscuro. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano produjo un sólido amarillo (470 mg, 43%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 404 (MH+); (g) 4-[2-(4-Amino-1-p¡peridinil)etil1-6-(metiloxi)pirido[2,3-b1pirazin- 3(4H)-ona Una solución de (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin- 4(3H)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (470 mg, 1.2 mmoles) en DCM/ácído trifluoroacético (10 ml/10 mi) se agitó a ta durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con éter y después el sólido resultante se secó al vacío. El sólido se disolvió en DCM/MeOH (20 ml/20 mi) y se trató con resina de MP-carbonato (2.3 mmoles de carbonato por gramo, 3 g, ca 8 mmoles). Después de 1.5 horas la mezcla se filtró, lavando como alternativa con pequeños volúmenes de DCM y MeOH. Los filtrados combinados se evaporaron, produciendo un aceite amarillo (contaminado con material particulado de la resina). Este residuo se trató con MeOH al 20% en DCM (20 mi), se filtró y se evaporó, produciendo un aceite amarillo (350 mg, 100%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 304 (MH+)¡ (h) Compuesto del título Una solución de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (150 mg, 0.494 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (82 mg, 0.496 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (1 mi) se agitó a ta durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (316 mg, 1.49 mmoles) y la mezcla se agitó, en una atmósfera de argón durante 18 h y se trató con una solución ac. sat. de NaHCO3 (5 mi) y 10: 1 de DCM:MeOH (10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 10:1 de DCM:MeOH (5 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se pasaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron para dar una goma naranja. La purificación sobre una columna de 20 g de sílice eluyendo con un gradiente de elución de DCM del 0% al 30%/MeOH dio la base libre del compuesto del título en forma de una goma incolora (128 mg, 57%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN 5(CDCI3) 1.44 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.74 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.27 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1 H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.15 (1H, s). Una solución de la base libre (128 mg, 0.283 mmoles) en cloroformo (3.5 ml) se trató con HCI 1 M en éter dietílico (1 ml) y éter dietilico anhidro (4 ml). Después de la centrifugación, el disolvente se retiró por decantación y el sólido se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido crema (154 mg).
EJEMPLO 38 Dihidrocloruro de 1-(2-{4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]pind¡n-5-ilmetil)aminol-1- piperidinil>etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (a) Acetato de (5-({[4-(met¡loxi)fen¡nmetil)oxi)-4-f(trimetilsilil)et¡nill-2-piridinil)metilo Se disolvió acetato de (5-({[4-(metox¡)fenil]metil}oxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144 Ejemplo 60(d)) (10 g, 23 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) y se añadieron trietilamina (65 ml) y yoduro de cobre (I) (0.44 g, 2.3 mmoles). La mezcla se desgasificó y se colocó bajo una atmósfera de argón. Se añadieron trimetilsililacetileno (10 mi, 69 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.645 g, 0.9 mmoles) y la mezcla se calentó a 45°C durante 18 h. Después, la mezcla se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y secó (sulfato sódico). La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20 - 75% en éter de petróleo 40-60, proporcionó un aceite (8.4 g, 96%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 384 (MH+). (b) Trifluoroacetato de acetato de (5-hidroxi-4-[(trimet¡lsilil)etinil1-2-piridinil)met¡lo. Se trató {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}acetato de metilo (8.45 g, 22 mmoles) en DCM (70 mi) con ácido trifluoroacético (9.4 mi) y trietilsilano (3.33 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH al 2-8% en DCM. Esto proporcionó un aceite (10 g, 100%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 264 (MH+). (c) Acetato de furo[2,3-cjpiridin-5-ilmetilo Se disolvió {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)et¡nil]-2-piridinil}acetato de metilo, trifluoroacetato (10 g, 22 mmoles) en piridina (200 mi), se trató con yoduro de cobre (I) (5.2 g, 27 mmoles) y después se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Esta mezcla se filtró a través de tierra diatomácea para eliminar los residuos de cobre. La capa orgánica se separó del filtrado, se secó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 10 - 60% en éter de petróleo 40-60. Esto proporcionó el acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1.15 g, 27%) y un producto menos polar acetato de [2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metilo (1.3 g, 23%) como aceites. MS (electronebulización de iones positivos) m/z 192 (MH+) y MS (electronebulización de iones positivos) m/z 264 (MH+). (d) Furo[2,3-clpiridin-5-ilmetanol Una solución de acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1.15 g) en 1 ,4-dioxano (30 mi) y agua (10 mi) se trató con hidróxido sódico 2 M (12 mi), después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se separaron, se secaron y después se evaporaron a sequedad. Esto proporcionó un aceite (0.63 g, 70%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 150 (MH+). (e) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c1pir¡din-5-ilmetanol Se disolvió furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1.29 g, 8.6 mmoles) en etanol (50 mi) y se hidrogenó a t.a. y a 1 atmósfera sobre paladio al 10% sobre pasta de carbón durante 18 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó a sequedad, para proporcionar (1.31 g, 100%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 152 (MH+). (f) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c1pirídin-5-carbaldehido Se disolvió 2,3-dihidrofuro[2,3-c)piridin-5-ilmetanol (1.31 g, 8.6 mmoles) en DCM (100 mi), se trató con dióxido de manganeso (IV) (6 g, 69 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 h. La filtración a través de kieselguhr y la evaporación del filtrado a sequedad proporcionó un aceite (0.9 g, 70%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 150 (MH+). (g) Compuesto del titulo Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído (30 mg, 0.20 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió thacetoxiborohidruro sódico (0.11 g; 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%-DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM dio la base libre del compuesto del título (50 mg, 71 %). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 424 (MH+). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.49 (2H, m), 1.93 (2H, d a), 2.19 (2H, t), 2.59 (1 H, m), 2.67 (2H, t), 2.98 (2H, d a), 3.22 (2H, t), 3.87 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.61 (2H, t), 7.08 (1 H, m), 7.13 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.86 (1 H, dd), 8.07 (1 H, s), 8.22 (1 H, s) La base libre en cloroformo/DCM se trató con cloruro de hidrógeno 0.4 M en ,4-dioxano (0.6 mi) y se evaporó a sequedad para dar la sal dihidrocloruro.
EJEMPLO 39 Dihidrocloruro de 1 -(2- 4-f(2.3-dihidrofurof2,3-clpiridin-5-ilmetil)aminoM - piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-6][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (35 mg, 0.20 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.1 1 g; 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 7-8 h. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%-DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM dio la base libre del compuesto del título (68 mg, 91 %). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.49 (2H, m), 1.92 (2H, d a), 2.19 (2H, t), 2.55 (1 H, m), 2.69 (2H, t), 2.99 (2H, d a), 3.83 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.63 (2H, s), 6.95 (1 H, d), 7.08 (1 H, m), 7.14 (1 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.85 (1 H, dd), 8.22 (1 H. s) MS (electronebulización de iones +ve) m/z 453 (MH+). La base libre en cloroformo/DCM se trató con cloruro de hidrógeno 0.4 M en 1 ,4-dioxano (0.75 mi) y se evaporó a sequedad para dar la sal dihidrocloruro.
EJEMPLO 40 Dihidrocloruro de 1 -(2- 4-f(6,7-dihidrof1 ,4]oxatiinof2,3-c]piridazin-3- ilmetiDaminol-l -piperidinil)etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (a) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)tio1etanol Una solución de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) en tetrahidrofurano (200 mi) y trietilamina (19 mi) se trató a 0°C (baño de hielo de enfriamiento) con 2-mercaptoetanol (8.33 mi) durante 5 minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a ta durante 72 horas. La mezcla se agitó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y DCM y el sólido se recogió, se lavó con agua, éter y pentano y se secó al vacío, dando (22.9 g). Las fracciones orgánica y acuosa combinadas se evaporaron hasta la mitad de su volumen para proporcionar más sólido, que se lavó y se secó como se ha indicado anteriormente (5.0 g). El rendimiento total de sólido (27.9 g; 91%) contenia una pequeña cantidad de análogo de bromo (5-10%) mediante análisis por RMN. (b) 3-Cloro-6,7-dihidro[1 ^loxatiino^S-clpiridazina Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (13 g) (secada previamente a 50°C al vacío) en 1 ,4-dioxano seco (250 mi) se trató en pociones con hidruro de litio (3 g) y se calentó a 105-110°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con agua enfriada con hielo. La solución se llevó a un valor de pH de 10- 1 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo 4 veces con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0- 00%-hexano, para producir un sólido blanco (1.61 g) (que contenía aprox. 10% de las especies de bromo). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 189/91 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+). d? (CDCI3, 400 MHz) 3.23 (2H, m), 4.67 (2H, m), 7.26 (1 H, s) (para el compuesto de cloro principal). (c) 3-Etenil-6,7-dihidrof 1 ,41oxat¡ino[2,3-c]piridaz¡na Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1 ,4]oxatüno[2,3-c]piridazina (1.0 g) en dimetoxietano (2 mi) se desgasificó en una atmósfera de argón y después se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (135 mg), carbonato de potasio (0.695 g), complejo de trietenilboroxinpiridina (0.8 g) y agua (3.7 mi). La mezcla se calentó a 105°C durante una noche. Se añadió más complejo -trietenilboroxinpiridina (0.4 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) y el calentamiento se mantuvo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo (4 veces) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (70 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100%- hexano, proporcionando un sólido (0.56 g) (87% puro por LC-MS). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 181 (MH+). (d) 6,7-Dihidro[1 ,41oxatiino[2.3-clpiridazin-3-carbaldehido Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (320 mg) en 1 ,4-dioxano/agua (20 ml/5 mi) se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (al 4% p/v, 2 mi) y peryodato sódico (1.0 g), inicialmente se agitó en un baño de hielo y después se calentó a ta. Después de 2.5 h la mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió en 1 ,4-dioxano y cloroformo. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a sequedad, se añadió a una columna de sílice (50 g) y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, para proporcionar un sólido blanco (116 mg, 36%). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 183 (MH+). (e) Compuesto del título Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carbaldehido (35 mg, 0.20 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.11 g; 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 7-8 h. Se añadió más triacetoxiborohidruro (100 mg) y la agitación se mantuvo durante una noche. Se realizó otra adición de triacetoxiborohidruro (100 mg), seguido de 50 mg más, junto con más aldehido (5 mg) después de 8 h. Se continuó agitando de nuevo durante una noche. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%-DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM dio la base libre del compuesto del titulo (25 mg, 33%). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.54 (2H, m), 1.99 (2H, d a), 2.28 (2H, t), 2.66 (1 H, m), 2.72 (2H, t), 3.05 (2H, d a), 3.21 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.37 (2H, t), 4.67 (2H, m), 7.07 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd), 7.36 (1 H, s), 7.85 (1 H, dd), 8.22 (1 H, s). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 457 (MH+). La base libre en cloroformo/DCM se trató con cloruro de hidrógeno 0.4 M en ,4-dioxano (0.25 mi) y se evaporó a sequedad para dar la sal dihidrocloruro EJEMPLO 41 Hidrocloruro de 1-(2- (3 4S)-4-r(2,3-dihidrori,4ldioxinor2,3-c1piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1 -piperidinil>et»l)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (a) ((3R4S)-1-í2-(7-Fluoro-2-oxo-1.5-naftiridin-1 (2H)-il)etin-3-hidroxi-4-piperidinil|carbamato de 1 , -dimetiletilo Se agitaron (7-fluoro-2-oxo- ,5-naftiridin-1(2/- )-il)acetaldehído metil hemiacetal (200 mg, 0.8396 mmoles) y [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico Enantiómero 1) (182 mg, 1 equiv.) en cloroformo (10 mi) más MeOH (0.5 mi) en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (534 mg, 3 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante una noche y después se inactivo mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con 20% v:v de MeOH en DCM (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 0-20% de (amoniaco 2 M en MeOH) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (247 mg) en forma de una espuma blanquecina. MS (ES+) m/z 407 (MH+). (b) Dihidrocloruro de 1-{2-[(3F?,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidininetil)-7-fluoro-1 ,5-naftir¡din-2(1H)-ona Se disolvió {(3R,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etil]-3-hidroxi-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (240 mg, 0.5905 mmoles) en DCM (10 mi) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi). Se observó efervescencia y la formación de un precipitado. Después de 2 h, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida durante una noche, para dar dihidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido blanquecino (220 mg). MS (ES+) m/z 307 (MH+). (c) Compuesto del titulo Se agitó dihidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidrox¡-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0.2637 mmoles) en 9:1 v:v de cloroformo:MeOH (5 mi) a ta en una atmósfera de argón y se añadió trietilamina (129 µ?, 3.5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 10 min, después se añadió 2)3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (44 mg, 0.264 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h antes de tratarse con triacetoxiborohidruro sódico (168 mg) añadido en una porción. Después, la mezcla se agitó a ta durante un fin de semana. Después, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 mi) y la fase orgánica se diluyó con DCM hasta alcanzar un volumen total de aproximadamente 20 mi. La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Los extractos de DCM combinados se evaporaron a presión reducida y se purificaron por MDAP para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (66 mg). 1H RMN 5(400 MHz, CDCI3): 8.44 (1 H, d, J 2 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.1 1 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J 10 Hz), 7.54 (1 H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 6.89-6.86 (2H, m), 4.53-4.44 (1 H, m), 4.36-4.20 (5H, m), 4.12 (1 H, s), 4.08 (2H, s), 3.32-3.28 (1 H, m), 3.03-2.99 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.39 (1 H, d, J 11 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 1.95-1.84 (2H, m). MS (ES+) m/z 456 (MH+). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM, adición de 1 equivalente de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 42 Hidrocloruro de 1 -(2-f(3 4S)- -f(2,3-dihidrof1.41dioxinor2,3-clpir¡din-7-ilmetil)amino1-3-hidroxi-1-piperidinil)etil)-7-(metilox¡)-1,5-naftiri (a) ((3 4S)-3-Hidroxi-1 -(2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin- 1(2/-/)-iHetil)-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1-dimetiletilo Se agitaron [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il]acetaldehído metil hemiacetal (200 mg, 0.7992 mmoles) y [(3f?,4S)-3-hidroxi-4-piperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico Enantiómero 1) (173 mg, 1 equiv.) en cloroformo (10 mi) más MeOH (0.5 mi) en una atmósfera de argón durante 2 h. Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (508 mg, 3 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante un fin de semana, después se inactivo mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con 20% v:v de MeOH en DCM (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 0-20% de (amoniaco 2 M en MeOH) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar ((3f?,4S)-3-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/-/)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (263 mg) en forma de una espuma blanquecina. MS (ES+) m/z 419 (MH+). (b) Dihidrocloruro de 1-(2-[(3 4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil etil>-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Se disolvió ((3f?,4S)-3-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/- )-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (258 mg, 0.6165 mmoles) en DCM (10 mi) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi). Se observó efervescencia y la formación de un precipitado. Después de 2 h, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida durante una noche, para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (223 mg). MS (ES+) m/z 319 (MH+). (c) Compuesto del titulo Se agitó dihidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]et¡l}-7-(metilox¡)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0.2556 mmoles) en 9:1 v:v de cloroformo: MeOH (5 mi) a ta en una atmósfera de argón y se añadió trietilamina (125 pl, 3.5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 10 min, después se añadió 2,3-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h antes de tratarse con triacetoxiborohidruro sódico (163 mg) añadido en una porción. Después, la mezcla se agitó a ta durante un fin de semana. Después, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (3 mi) y la fase orgánica se diluyó con DCM hasta alcanzar un volumen total de aproximadamente 20 mi. La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Los extractos de DCM combinados se evaporaron a presión reducida y se purificaron por MDAP para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (45 mg). 1H RMN 6(CDCI3, 400 MHz) 8.61 (1 H, s), 8.294 (1 H, d, J 2 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J 10 Hz), 7.21 (1 H, d, J 2 Hz), 6.85 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J 10 Hz), 4.58-4.46 (2H, m), 4.39-4.28 (4H, m), 4.08 (1 H, s), 4.02 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.33-3.29 (1 H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.42 (1 H, d, J 11 Hz), 2.35-2.28 (1 H, m), 1.92-1.81 (2H, m). MS (ES+) m/z 468 (MH+). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM, adición de 1 equivalente de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 43 Dihidrocloruro de 1-(2 4-r(2,3-dihidrori,41dioxinof2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil)etil)-6,7-difluoro-2(1H)-quinoxalinona (a) 6,7-Difluoro-2(1 H)-quinoxalinona Una mezcla de 4.5-difluoro-1 ,2-bencenodiam¡na (0.60 g) y glioxalato de etilo al 50% en tolueno (0.87 mi) en etanol (25 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió. Después de enfriar durante una noche, el sólido resultante se recogió y se lavó con etanol enfriado con hielo y se secó al vacio para dar un sólido (0.57 g; 75%). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 183 (MH+). (b) 6,7-Difluoro-1-(2-propen-1-il)-2( H)-quinoxalinona Una solución de 6,7-difluoro-2(1 /-/)-quinoxalinona (0.57 g; 3.13 mmoles) en DMF seca (10 mi) que contenía carbonato potásico anhidro (1.3 g; 9.4 mmoles) se trató con yoduro de alilo (0.31 mi; 3.45 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, se añadió agua y la mezcla se extrajo (3 veces) con DCM. Los extractos se secaron y se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-50%/hexano para dar el producto (0.44 g, 63%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 223 (MH+). (c) 6,7-Difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehido Una solución de 6,7-difluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1/-/)-quinoxalinona (0.44 g; 1.98 mmoles) en 1 ,4-dioxano (25 mi) y agua (50 mi) se trató con tetraóxido de osmio (solución al 4% en agua; 2.49 mi) y peryodato sódico (1.95 g) y la mezcla se agitó a ta durante 2.75 horas. El 1 ,4-dioxano se retiró por evaporación y el residuo acuoso se extrajo varias veces con DCM/MeOH. Los extractos se secaron y se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50-100%/hexano para dar una mezcla del aldehido y el correspondiente metil hemiacetal (aprox.1 :1 , 0.38 g, 80%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 225 (MH+), 239 (M.CH3+ a partir del hemiacetal). id) (2,3-Dihidro[1 ,4ldioxino[2,3-clpiridin-7-ilmet¡l){1-[2-(6,7-difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil1-4-piperidin¡l)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo Una solución de una mezcla de 6,7-difluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)acetaldehído/metil hemiacetal (aprox. 1 :1 , 0.19 g; 0.79 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (0.2 g, 0.8 mmoles) en MeOH seco (0.2 mi) y cloroformo (5 mi) se agitó a ta durante 1.5 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.5 g, 2.37 mmoles) y la mezcla se agitó durante 7 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH al 0-10%/acetato de etilo, dio el producto (0.26 g, 59%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 558 (MH+). (e) Compuesto del titulo Una solución de (2,3-dihídro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(6,7-difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.26 g, 0.46 mmoles) en DCM (5 mi) y MeOH (3 mi) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (5 mi), se agitó a ta durante 2.5 h y se evaporó a sequedad (finalmente se secó a 50°C al vacío) para dar el compuesto del título (0.256 g, 105%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 458 (MH+). Una pequeña porción (6-7 mg) de la sal dihidrocloruro se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar una pequeña muestra de la base libre d? (CDCI3), (250 MHz) 1.43 (2H, m), 1.90 (2H, d a), 2.18 (2H, td), 2.55 (1 H, m), 2.65 (2H, t), 2.94 (2H, d a), 3.79 (2H, s), 4.30 (4H, m), 6.82 (1 H, s), 7.29 (1 H, m), 7.68 (1 H, dd), 8.10 (1 H, s), 8.25 (1 H, s).
Ejemplo 44A Dihidrocloruro de 1 -(2 4-í(6,7-dihidrof1 ,41dioxinor2,3-c1piridazin-3- ilmetíl)amino]-1-piperidinil>et¡l)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (a) 4-[(6 -Dihidro[1 ,41dioxino[2,3-c1piridazin-3-ilmetil)amino1-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo Una mezcla de 4-amino-1-piperid¡nacarboxilato de fenilmetilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(e)) (14.4 g de material bruto, equivalente a 11 g, 47 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 6(e)) (6.46 g, 39 mmoles) en DCM (200 mi) y MeOH (10 mi) se agitó durante 4h a ta, después se enfrió en hielo mientras se añadía triacetoxiborohidruro sódico (12.4 g) durante 15 min. Después de agitar durante 2 h más, la mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso para producir la neutralización. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (750 g), eluyendo con MeOH al 0- 0%/DCM, dio el producto (11.1 g, 62%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 385 (MH+). (b) 4-((6,7-Dihidrof 1 ,4]dioxinof2,3-c1piridazin-3-ilmetil)(K1 , -dimetiletil)oxflcarbonil|amino)-1 -piperidinacarboxilato de fenilmetilo Se añadió lentamente bicarbonato sódico (7.34 g) a una solución de 4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (11.1 g, 29 mmoles) en MeOH (200 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de la adición en porciones de dicarbonato de di-rerc-butilo (6.98 g, 32 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante aprox. 3 días, después se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/hexano, dio el producto en forma de un sólido blanco (11.89 g, 85%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 485 (MH+). (c) (6,7-Dihidro[1 ,41dioxinor2,3-clpiridazin-3-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 , -dimetiletilo Se hidrogenó 4-((6,7-dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil){[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1 -piperidinacarboxilato de fenilmetilo (11.89 g, 25 mmoles) en etanol (90 ml) con paladio al 10% sobre carbón (pasta acuosa, 2 g) durante 21 h. La mezcla se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco (8.5 g, 97%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 351 (MH+). (d) (6,7-Dihidro[1 ,41dioxino[2,3-clpiridazin-3-ilmetil)(1-f2-(7-fluoro-2-0X0-1 (2H)-quinoxalinil)et¡n-4-piperid¡nil)carbamato de , 1 -dimetiletilo Una solución de (6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.68 g, 1.94 mmoles) y 7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 34(c)) (0.4 g, 1.94 mmoles) en MeOH seco (0.5 mi) y cloroformo (10 mi) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.23 g, 5.82 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2.5 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (50 g), eluyendo con MeOH al 0-20%/acetato de etilo, dio el producto (0.37 g, 35%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 541 (MH+). (e) Compuesto del titulo Una solución de (6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.37 g, 0.68 mmoles) en DCM (7 mi) y MeOH (5 mi) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (7 mi), se agitó a ta durante 1 h y se evaporó a sequedad (secado finalmente a 50°C al vacio) para dar el compuesto del título (0.35 g, 100%). Una porción de la sal (10 mg) se trató con NaHCO3 acuoso y se extrajo con MeOH al 10%/DCM y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar la base libre. d? (CDCI3), (250 ???) 1.44 (2?, m), 1.91 (2?, d a), 2.18 (2H, t), 2.54 (1 H, m), 2.65 (2H, t), 2.96 (2H, d a), 4.00 (2H, s), 4.30 (2H, t), 4.35 (2H, m), 4.50 (2H, m), 7.03 (1 H, s), 7.09 (2H, m), 7.86 (1 H, dd), 8.22 (1 H, s). Señales de pequeñas impurezas también a d 3.90 (t), 6.66 (s). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 441 (MH+).
EJEMPLO 44B Benzoato de 1-(2-(4-r(6J-dihidrori,41dioxinor2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-7-ffluoro-2(1A )-quinoxalinona Una purificación adicional de dihidrocloruro de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona disuelto en metanol:isopropanol:acetonitrilo (0.2:0.2:1.2) con exceso de isopropilamina por HPLC (columna Chiralpak IA 5 µ, 21 x 250 mm, eluyendo con 80:20:0.1 de acetonitrilo:isopropanol:isopropilamina a 20 ml/min, 330 mg en inyecciones de 50 mg, detección uv a 254 nm) dio la base libre del compuesto del título (177 mg). La base libre se suspendió en MeOH y se añadió 1.0 equiv. de ácido benzoico para dar una solución completa. La concentración para dar un semi-sólido, la adición de metil t-butil éster, la re-concentración (5 veces) y el secado del sólido amarillo a 45°C dieron la sal benzoato (226 mg). d? (CD3OD), (400 MHz) 1.57 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.95 (1 H, m), 3.19 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.45 (4H, m), 4.59 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.26 (1 H, s), 7.42 (3H, m), 7.52 (1 H, m), 7.91 (1 H, m), 8.00 (2H, m), 8.18 (1H, s).
EJEMPLO 44C Fumarato de 1-(2- 4-r(6J-dihidron,41dioxinoi2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxaiinona Método 1 La adición de un equivalente de ácido fumárico 0.5 M en MeOH (5.9 mi) a una solución de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1 - )-quinoxalinona (1.30 g, 2.95 mmoles) en DCM, seguido de evaporación, proporcionó la sal fumarato del compuesto del título (1.55 g).
Método 2 (a) A/-(4-Fluoro-2-nítrofenil)glicinato de metilo Una mezcla de 2,5-difluoronitrobenceno (54.6 g, 343 mmoles), hidrocloruro de éster metílico de glicina (47.3 g, 374 mmoles) y trietilamina (114.5 mi, 818 mmoles) se calentó a 65°C (temperatura interna) en THF (1500 mi) durante un periodo de 3 noches. Se añadió más cantidad de hidrocloruro de éster metílico de glicina (30 g) y trietilamina (20 mi) y el calentamiento se continuó durante 2 noches más. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se trató con ácido clorhídrico 5 M y el sólido naranja se retiró por filtración, se lavó bien con agua (cantidad total -2 I) y se secó al vacio para dar el producto (58.5 g). Después, el producto se extrajo con acetato de etilo (cantidad total 600 mi), se filtró y se evaporó. El residuo se suspendió con agua (1 I), se filtró y se secó para dar el producto (40 g, 51 %). MS (electronebulización de iones +ve) 229 (MH+). (b) 7-Fluoro-3,4-dihidro-2(1 /-/)-quinoxalinona Se calentó /V-(4-fluoro-2-nitrofenil)glicinato de metilo (40 g, 175 mmoles) en agua (2000 mi) a 90°C. Se añadió en porciones ditionito sódico (243.8 g, 1401 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2 h y después se dejó enfriar. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto (13.75, 47%). La concentración de las aguas madre por evaporación hasta ~700 mi dio un precipitado adicional que se retiró por filtración, se lavó y se secó como antes para dar más producto (1.90 g: rendimiento total 15.65 g, 54%). MS (electronebulización de iones +ve) 167 (MH+) (c) 7-Fluoro-2(1/-/)-quinoxalinona Una solución de 7-fluoro-3,4-dihidro-2(1H)-quinoxalinona (15.65 g, 92.88 mmoles) en diclorometano/metanol (1 :1 , 600 mi) se agitó con dióxido de manganeso (78.25 g) a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se filtró a través de kieselguhr, lavando a su través varias veces con metanol al 10%/diclorometano (~1 I) y el filtrado se evaporó para dar el producto (7.27 g). La extracción de los sólidos de filtración residuales varias veces con dimetilformamida a 60-70°C, seguido de filtración y evaporación de los extractos, dio más producto (6.66 g), siendo el rendimiento total de 13.93 g (91 .5%). MS (electronebulización de iones +ve) 165 (MH+) (d) 7-Fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinoxalinona Una mezcla de 7-fluoro-2(1 /-/)-quinoxalinona (3.84 g, 23 mmoles), yoduro de alilo (2.39 mi, 25.5 mmoles) y carbonato potásico (9.56 g, 69.3 mmoles) en dimetilformamida (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano/agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo (3 veces) con diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. El producto bruto se cromatografió sobre 200 g de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-50%/hexano para dar el producto (3.29 g, 70%). MS (electronebulización de iones +ve) 205 (MH+) (e) 7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído Una solución de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinoxalinona (7.9 g, 38.6 mmoles) y peryodato sódico (38.15 g, 178.3 mmoles) en 2-butanol (500 mi) y agua (920 mi) se trató con tetraóxido de osmio (solución al 4% en agua; 10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano/tetrahidrofurano. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron al vacío a ta para dar el aldehido (7.82 g, 80%, 82% de pureza por LCMS). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 207 (MH+). La oxidación puede llevarse a cabo alternativamente mediante ozonólisis en 3: 1 DCM/MeOH, seguido por el tratamiento con sulfuro de metilo, generando una mezcla de aldehido y hemiacetal que puede usarse n el siguiente paso. ÍQ (1 -í2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etin-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de 7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído (9.56 g, 46.4 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (10.2 g, 51 mmoles) en metanol (200 mi) y cloroformo (400 mi) se agitó con tamices moleculares de 3 A a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (30 g, 140 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una porción adicional de triacetoxiborohidruro sódico (15 g) y la agitación se mantuvo durante una noche. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se llevó a pH 8 mediante la adición de hidróxido sódico 2 M y después se extrajo cuatro veces con metanol al 10%/diclorometano. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (1 kg), eluyendo con acetato de etilo al 50-70%/hexano, para dar el producto (6.25 g). El material impuro (6.7 g) se cromatografió de nuevo junto con 1.08 g más de material impuro de una preparación similar, sobre sílice (600 g), eluyendo como anteriormente para dar más producto (3.65 g) MS (electronebulización de iones +ve) m/z 391 (MH+). El uso de of 1 ,2-dicloroetano como solvente y mantener la temperatura por debajo de 5°C durante la reacción con triacetoxiborohidruro de sodio puede evitar la formación de un producto de reducción de anillo. (g) Dihidrocloruro de 1-f2-(4-amino-1-piperidinil)etill-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona Una solución de {1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etil]-4-píperidiniljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (8.62 g, 22.36 mmoles) en metanol (90 mi) y diclorometano (150 mi) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (150 mi) (añadido en una corriente lenta, se observó una pequeña exotermia y una rápida precipitación) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter. El sólido se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó para dar la sal de amina en forma de un sólido gris-verde (8.06 g, 99%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 291 (MH+).
TFA en DCM puede usarse en vez de HCI y resulta en la sal trifiuoroacetato que puede usarse en el siguiente paso. (h) Compuesto del titulo Se mezclaron dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (8.06 g, 22.2 mmoles), 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (4.08 g, 24.45 mmoles) y trietilamina (8.03 mi, 55.5 mmoles) en cloroformo seco (250 mi) y metanol seco (200 mi) y la mezcla se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante 6-7 h. Después de un periodo de refrigeración, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (18.9 g, 89.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una porción adicional de acetoxiborohidruro (10 g), seguido de otra (5 g) después de 6 h. Después de un periodo adicional de agitación de 2 h, se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron y el producto bruto se cromatografió sobre sílice (500 g), eluyendo con metanol al 0-20%/diclorometano para dar la base libre del producto (eluido como dos series de fracciones de metanol aproximadamente al 10 y 20%, 5.98 g, 61%). Sal de TFA puede usarse en vea de sal de HCI, y dimetilacetamida/isopropanol como solvente en vez de cloroformo/metanol, con un equivalente adicional de TFA añadido después de la adición del borohidruro.
A la base libre se le añadió una solución de ácido fumárico (1.58 g, 1 equiv.) en metanol (aprox. 40 mi) en diclorometano/metanol (aprox. 200 mi). La evaporación del disolvente dio la sal fumarato (7.41 g). Una pequeña porción de la sal fumarato se disolvió en una cantidad mínima de metanol con calentamiento. La solución se filtró y se dejó evaporar lentamente a temperatura ambiente para genera cristales blancuzcos. La cristalización también puede lograrse a partir de etanol, para generar sal fumarato cristalina (punto de fusión 230-232X). La base libre de 1 ,1-dimetiletil (6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidiniljcarbamato cruda base (266.6g, con escala depureza de 77%-99%) se purificó químicamente a pureza de 99.5% mediante HPLC quiral preparativa usando Chiralpak AD (20 mieras, 101.6 mm x 250 mm) con 50:50:0.1 acetonitrilo:metanol:isopropilamina como fase móvil. Las soluciones fraccionadas deseadas se combinaron con y concentraron a alto vacío a 50-55°C a un volumen de agitación mínimo hasta que el producto se cristalizó para generar una suspensión blanca espesa. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se recolectó mediante filtración y se enjuagó con metanol. Después de secar a peso constante a 50-55°C/<5 mm Hg, se obtruvo un total de 215.5 g de base libre pura. Inicio de fusión 187.84°C medíante calorimetría de barrido diferencial (realizada en un instrumento TA modelo QIOO Differential Scanning Calorimeter. La muestra se coloca y pesa en una charola Al DSC. La charola se sella usando la prensa manual provista por el proveedor. La muestra se aumenta en temperatura de 35°C a 300°C a 15°C/minuto).
EJEMPLO 44D Hidrocloruro de 1 -(2-f4-r(6,7-dih¡droí1 ,41dioxinof2,3-clpiridazin-3- ilmetil)aminol-1 -piperidinil>etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona Se suspendieron 30 mg de fumarato de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona en 0.25 mi de metanol y se añadieron 3 gotas de isopropilamina seguido de 0.25 mi de isopropanol y 1.0 mi de acetonitrilo y la mezcla se calentó a 60°C para disolver la muestra y después se enfrió a 30°C. La mezcla se eluyó sobre una columna Chiralpak IA (5 pm, 21 x 250 mm) con 80:20:0.1 de acetonitrilo:isopropanol:isopropilamina y la fracción principal se concentró para dar un sólido blanco (20 mg). Éste se disolvió en metanol caliente (5 mi) y se añadió 1 equiv. de HCI acuoso 6 N. La mezcla se concentró y se secó a 50°C a alto vacio para dar la sal monohidrocloruro (22 mg).
EJEMPLO 44E Citrato de 1 -(2-{4-r(6,7-dihidrori ,41dioxinor2,3-c1piridazin-3-ilmetil)amino1- 1 -piperidinil)et¡l)-7-fluoro-2( 1 H)-quinoxalinona Acetona (7.0 mL) se añadió a base libre de 1 , 1 -dimetiletil (6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}carbamato (152.90mg, 0.3471 mmoles). La suspensión se calentó a 50°C por una hora y se enfrió a temperatura ambiente. A la suspensión se añadió ácido cítrico (solución 3.0M en agua, 1.0 equivalente) a temperatura ambiente. La adición de ácido produjo una suspensión espesa que se combinó con una segunda alícuota de acetona (3.0mL). la suspensión se calentó luego a 50°C durante 12 horas, se enfrió lentamente a 23°C (velocidad de enfriamiento de 0.1 °C/min) y se dejó en agitación a 23°C por 12 horas. La suspensión se enfrió adicionalmente a 5°C (velocidad de emfriamiento de 0.1 °C/min) y se dejó agitando a 5°por 12 horas. La suspensión se filtró, se lavó con acetona y se secó al aire por 15 minutos. El peso obtenido de la sal citrato cristialina fue de 187.3mg.
EJEMPLO 44F L-tartrato de 1-(2- 4-r(6.7-dihidrori.41diox¡nor2,3-c1piridazin-3- ilmetil)aminol-1-piperidini)etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona Isopropanol (500µ?) se añadió a la base libre de 1 ,1-dimetiletil(6,7-dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]p¡ridazin-3-ilmetil){1-[2^ (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}carbamato (20.40mg, 0.0463 mmoles). La suspensión se calentó a 40°C por una hora y se enfrió a temperatura ambiente. A la suspensión se añadió ácido L-tartárico (solución 1.0M en metanol, 2.0 equivalentes) a temperatura ambiente. La suspensión luego se calentó a 40°C por 5 horas, se enfrió lentamente a 23°C (velocidad de enfriamiento de 0.1 °C/min) y se dejó en agitación a 5°C por 48 horas. Se obtuvo una muestra de la sal de L-tartrato al filtrar una alícuota (75 µ?) de la suspensión.
EJEMPLO 45 6-|f(W2-r6-(Metiloxi)-3-oxopiridor2,3-b1pirazin-4(3H)-inetil)-4- piperidinil)aminolmetil>-2H-pirido[3,2-b1[1l4]oxazin-3(4H)-ona Una solución de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-¿»]pirazin-3(4/-/)-ona (50 mg, 0.1648 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazina-6-carboxaldeh¡do (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (29.4 mg, 0.1648 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (0.5 mi) se agitó a ta durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (104.7 mg, 0.494 mmoles) y la mezcla se agitó, en una atmósfera de argón, durante 24 h. La reacción se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 mi) y 9:1 de DCM:MeOH (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 9:1 de DCM:MeOH (10 mi) y 5:1 de DCM:MeOH (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se pasaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron hasta dar una goma naranja. La purificación sobre una columna de 10 g de sílice eluida con una elución de 80:20 de DCM:MeOH dio el producto en forma de una goma amarilla (39.8 mg, 52%). MS (ES+) m/z 466 (MH+). 1H RMN 6(CDCI3, 400 MHz) 1.49 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.59 (1 H, m), 2.77 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.58 (4H, m), 6.71 (1 H, d, J 8.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J 8 Hz), 7.18 (1 H, d, J 8 Hz), 8.00 (1 H, d, J 8.4 Hz), 8.12 (1 H, s).
EJEMPLO 46A Dihidrocloruro de 4-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pirídazin-3- ilmetH)aminol-1-piperidinil>etil)-6-(metiloxi)pirido[2,3--3]pirazin-3 Una solución de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (50 mg, 0.1648 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (30.1 mg, 0.181 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (0.5 mi) se agitó a ta durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 15 mg, 0.543 mmoles) y la mezcla se agitó, en una atmósfera de argón, durante 24 horas. Se añadieron más 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (15 mg, 0.09 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (50 mg, 0.236 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas y se trató con una solución ac. sat. de NaHCO3 (2 mi) y 9:1 de DCM.MeOH (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 9:1 de DCM:MeOH (10 mi) y 5:1 de DCM:MeOH (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se pasaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron hasta dar una goma naranja. La purificación sobre una columna de sílice de 20 g eluyendo con una elución en gradiente de 20:1 a 10:1 de DCM.MeOH dio la base libre del compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (26.1 mg, 35%) MS (ES+) m/z 454 (MH+). 1H RMN 5(CDCI3) 1.42 (2H, m). 1.92 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.55 (1 H, m), 2.75 (2H, m), 3.06 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, m), 4.51 (2H, m), 4.58 (2H, m), 6.73 (1 H, d, J 8.4 Hz), 7.03 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J 8.4 Hz), 8.15 (1 H, s). Una solución de la base libre (26.1 mg, 0.058 mmoles) en cloroformo (2 mi) se trató con HCI 1 M en éter dietilico (1 mi) y éter dietilico anhidro (1 mi) y se evaporó para dar el dihidrocloruro en forma de una espuma de color verde claro, MS como el de la base libre.
EJEMPLO 46B Fumarato de 4-(2- 4-r(6J-dihidron,41dioxinor2,3-c1piridazin-3- ilmetH)aminol-1-piperidinil>etil)-6-(metiloxi)pirido[2,3-b1pirazin-3(4H)-ona La adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución de 4-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-(metiloxi)pirido[2,3-£)]pirazin-3(4H)-ona, seguido de la evaporación, proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 47 Dihidrocloruro de 1 -(2-|4-[(6,7-dihidroH ,41dioxinof2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona 1-f2-(4-Amino-1-piper¡dinil)etin-7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona A una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (0.363 g, 1 mmoles) en MeOH seco (5 mi) se le añadió una solución al 25.% en peso de metóxido sódico en MeOH (0.87 mi, 4 mmoles). Después de calentar a reflujo durante una noche, se añadió una porción adicional de metóxido sódico (0.22 mi) y el calentamiento se mantuvo durante 24 h. Se añadió cloruro de amonio acuoso (96 gotas) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se extrajo varias veces con MeOH al 10%/DCM, y los extractos se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0-20% de (amoniaco 2 M/MeOH)/DCM para dar el producto (0.20 g, 66%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 303 (MH+). (b) Compuesto del titulo Una solución de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona (200 mg; 0.66 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (1 16 mg, 0.70 mmoles) en MeOH (8 mi) y cloroformo (8 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.54 g; 2.55 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron más aldehido (20 mg) y acetoxiborohidruro (100 mg) y esto se repitió después de 7 h. La mezcla se dejó en agitación durante tres días, después se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con MeOH al 10%-DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM dio la base libre del compuesto del titulo (155 mg, 52%). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.45 (2H, m), 1.92 (2H, d a, oscurecido parcialmente por agua), 2.21 (2H, t), 2.56 (1 H, m), 2.68 (2H, t), 2.99 (2H, d a), 3.93 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.35 (4H, m), 4.52 (2H, m), 6.88 (1 H, m), 6.93 (1 H, dd), 7.03 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 8.12 (1 H, s). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 453 (MH+). La base libre en cloroformo/DCM/MeOH se trató con cloruro de hidrógeno 0.4 M en 1 ,4-dioxano (1.7 mi) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título, sal dihidrocloruro.
La adición de un equivalente de ácido benzoico a una solución de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona, seguido de la evaporación, proporcionó la sal benzoato.
EJEMPLO 48 Fumarato de 1 -(2-j4-r(2,3-dihidron ,41dioxinor2.3-b1piridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (60 mg¡ 0.166 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003/087098 Ejemplo 20(e)) (33 mg, 0.197 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.11 g; 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 7 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.11 g) y la mezcla se agitó durante 5 días más, con la adición de dos porciones más de triacetoxiborohidruro (0.11 g). Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%/DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM, dio la base libre del compuesto del título (20 mg, 27%). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.42 (2H, m), 1.90 (2H, d a), 2.18 (2H, t), 2.52 (1 H, m), 2.66 (2H, t), 2.98 (2H, d a), 3.73 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.31 (2H, t), 4.41 (2H, m), 7.08 (1 H, td), 7.13 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.22 (1 H. s). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 440 (MH+). La base libre en DCM se trató con un equivalente de ácido fumárico 0.5 M (0.1 mi) y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter y MeOH y se secó para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 49 Trifluoroacetato de 1-(2-{4-f(6,7-dihidrof1,4]dioxinof2,3-c]p¡r¡dazin-3- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-6,7-difluoro-2(1H)-quinoxalinona (a) (1 -r2-(6.7-Difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etill-4-piperidinil)(6,7-dih¡drof 1 ,41dioxino[2,3-clpiridazin-3-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de (6,7-dihidro[1 ,4)dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.31 g, 0.89 mmoles) y una mezcla de 6,7-difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído/metil hemiacetal (aprox. 1 :1 , 0.2 g, 0.89 mmoles) en MeOH seco (0.25 ml) y cloroformo (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.57 g, 2.67 mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%/acetato de etilo, dio el producto (0.17 g, 34%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 559 (MH+). (b) Compuesto del titulo Una solución de {1-[2-(6,7-difluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.17 g, 0.305 mmoles) en DCM (0.65 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0.43 ml, 5.78 mmoles), se agitó a ta durante 1 h y se evaporó. El residuo se trituró con éter y se secó a 50°C al vacío para dar el compuesto del título (0.149 g). 5H (CD3OD), (250 MHz) 2.04 (2H, m), 2.49 (2H, d a), 3.15 (2H, t), 3.55 (2H, m), 3.60 (1 H, m), 4.02 (2H, d a), 4.46 (4H, m), 4.59 (2H, m), 4.676 (2H, t), 7.24 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd), 7.83 (1 H, dd),), 8.23 (1 H, s). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 459 (MH+).
EJEMPLO 50 7-Cloro-6-^r(((3S,4$)-1-í2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etin-4-hidroxi-3- pirrolidinil)metil)am¡nolmet¡l)-2H-piridof3,2-b 1,41oxazin-3(4H)-ona Una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 /-/)-quinolinona (100 mg; 0.33 mmoles) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-pirido[3,2-o][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (70 mg, 0.33 mmoles) en metanol (2 mi) y cloruro de metileno (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (130 mg; 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM-NH4OH al 1 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.73 (dd, J=1 1.75, 6.44 Hz, 1 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 2.90 - 2.99 (m, 2 H) 3.12 (dd, J=10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.31 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 4.36 (td, J=6.06, 3.28 Hz, 1 H) 4.43 (ddd, J=8.21 , 6.06, 5.94 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.59 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.08 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=11.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 502 (M+H)+. La adición de 1 equivalente de ácido benzoico a una solución de 7-cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-/?][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona en MeOH, seguido de la evaporación, proporcionó la sal benzoato del compuesto del título.
EJEMPLO 51A Hidrocloruro de 1 -(2-{4-r(2,3-dihidroH .41dioxinor2,3-clpiridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-7-(meti^ (a) 7-(Metiloxi)-1-(2-propen-1-il)piridor2,3-¿)1pirazin-2(1/-/)-ona Una solución de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (196 mg, 0.956 mmoles) en MeOH (5 ml) se trató con metóxido sódico (al 25% p/v en MeOH, 1.03 ml. 4.780 mmoles) y se agitó a ta durante 1 h. La reacción se repitió con más 7-fluoro-1-(2-propen-1-¡l)pirido[2,3-£»]pirazin- 2(1 H)-ona (657 mg, 3.204 mmoles) en MeOH (15 ml) y metóxido sódico (25% p/v en MeOH, 3.45 ml, 16.02 mmoles). Esta reacción también se agitó durante 1 hora, tiempo después del cual las dos reacciones se combinaron y se trataron con agua (100 ml). Después, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con acetato de etilo para dar el producto deseado en forma de un sólido pardo (846 mg, 94%). MS (ES+) m/z 218 (MH+). (b) [7-(Metiloxi)-2-oxopirido[2,3-b1pirazin-1(2H)-illacetaldehido (en forma del metil hemiacetal) Se disolvió 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)pirido[2,3- ]pirazin-2(1H)-ona (846 mg, 3.900 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). Se añadió peryodato sódico (2.09 g, 9.75 mmoles), seguido de tetraóxido de osmio (0.83 ml de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 4 h y después se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar [7-(metilox¡)-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-1 (2/-/)-il]acetaldehído (que existe principalmente en forma del metil hemiacetal) en forma de un sólido pardo impuro (969 mg, 113%).
MS (ES+) m/z 220 (MH+) 252 (metil hemiacetal H+). (c) (2,3-Dihidrori .41dioxinoí2,3-c1piridin-7-tlrnetin(1-<f2-í6- (metiloxi)-3-oxopirido[2,3-blpirazin-4(3/^-illetil)-4-piperidinil)carbam de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de [7-(metiloxi)-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-1 (2H)-iljacetaldehido (en forma del metil hemiacetal) (969 mg, 3.510 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (1.22 g, 3.510 mmoles) en cloroformo (40 mi) se agitó durante 1 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (377 mg, 1.59 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h más antes de la adición de NaHC03 ac. sat. (100 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado en forma de una espuma amarilla impura (1.408 g, 73%). MS (ES+) m/z 553 (MH+). (d) Compuesto del titulo A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3/-/)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (1.408 g, 2.551 mmoles) en cloroformo (20 mi) y MeOH (5 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (10 mi) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (266 mg, 23%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.32-1.52 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.42-2.61 (1 H, m), 2.61-2.72 (2H, t), 2.85-3.01 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.26-4.34 (m, 6H), 6.81 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J 2.5 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J 2.5 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 51 B Diformiato de 1-(2-j4-r(2,3-dihidron,41diox¡nor2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-7-(metiloxi)pirido[2,3-blpirazin-2(1H)-ona La purificación de 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-2(1 -/)-ona por MDAP dio el compuesto del título.
EJEMPLO 52 Dihidrocloruro de 6-((í((3R,4fl)-4-hidroxi-1 2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H -quinolinil1etilV3-pirrolidinil)metil1am 3(4H)-ona (a) Cloruro (2E)-3-(Etiloxi)-2-propenoilo A una solución de cloruro de oxalilo (40 mi, 0.453 moles) enfriada a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió mediante un embudo de adición etil vinil éter (29 mi, 0.302 moles) a una velocidad como para mantener la temperatura interna a 0°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 90 min y después a 120°C durante 1 h. El producto se aisló en forma de un aceite amarillo por destilación al vacío para producir 22 g (54%). 1 H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm .37 (t, J 7.07 Hz, 3 H) 4.04 (c, J 7.07 Hz, 2 H) 5.48 (d, J 12.13 Hz, 1 H) 7.77 (d, J 12.13 Hz, 1 H). (b) (2E)-3-(Etiloxi)-N-í3-(metiloxi)fenil]-2-propenamida A una mezcla de m-anisidina (18, mi, 0.163 moles) en DCM (400 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió piridina (15.8 mi, 0.196 moles). A esta mezcla de reacción se le añadió mediante un embudo de adición cloruro de (2E)-3-(etiloxi)-2-propenoílo (22 g, 0.163 moles). Después de calentar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 18 h y después se diluyó con NaHCO3 sat. (400 mi). El producto bruto se lavó sucesivamente con NaHC03 sat. (2 x 400 mi), salmuera (1 x 250 mi) y HCI 0.25 M (1 x 250 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un aceite pardo que solidificó después de un periodo de reposo para producir 34 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo. MS (ES+) m/z 222 (MH+). (c) 7-(Metilox¡)-2(1 H)-quinolinona Se disolvió (2E)-3-(etiloxi)-N-[3-(metiloxi)fenil]-2-propenamida (25 g; 0.1 13 moles) en H2S04 concentrado y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se filtró. El producto bruto se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (12 g; 60%) en forma de un sólido castaño. MS (ES+) m/z 175.6 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.80 (s, 3H), 6.30 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 2 H) 7.55 (d, =8.34 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 1 1.63 (s, 1 H). (d) 7-(Metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinolinona Una solución de 7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (5 g, 0.029 moles) en DMF (70 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 se añadió a NaH (dispersión al 60% en aceite; 2.5 g, 0.063 moles), se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más. A esta mezcla de reacción se le añadió yoduro de alilo (3.13 mi, 0.034 moles) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (20 mi) y se concentró. El producto se obtuvo después de la cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 5% en DCM) para producir 4.2 g (68%). MS (ES+) m/z 215.8 (MH+). (e) [7-(Metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolin¡l1acetaldehído A una solución agitada de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinolinona (4.14 g, 0.019 moles) en 1 ,4-dioxano (80 mi) y agua (40 mi) en una atmósfera de N2 se le añadieron peryodato sódico (9.5 g; 0.044 moles) y tetraóxido de osmio (10 mi, solución acuosa al 4%) y se agitó durante una noche. La reacción se concentró y se repartió entre MeOH al 20%/DCM (300 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se obtuvo después de la cromatografía en columna (acetato de etilo puro), produciendo (71%) del compuesto del título en forma de un sólido verde. MS (ES+) m/z 217.8 (MH+). (f) {[(3S,4R)-4-Hidroxi-3-pirrolidinil1metil)carbamato de fenilmetilo A una solución agitada de (3ft,4R)-3-hidrox¡-4-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2006002047, Preparación 24(c) c/s-3-hidroxi-4-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinacarboxilato de (±)-1 , 1 -dimetiletrlo, isómero E2) (2 g, 5.7 mmoles) en DCM (50 ml) se le añadió ácido trifluoracético (50 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a alto vacío durante 3 h. A la sal TFA disuelta en 100 ml de 10:1 de CHCI3:MeOH se le añadió resina de MP-carbonato (8 g; 22.8 mmoles) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1.4 g; 100%). MS (ES+) m/z 251.3 (MH+). (g) [((3R,4R)-4-Hidroxi-1-f2-[7-(metiloxiV2-oxo-1(2HV quinolininetíl)-3-p¡rrol¡dinil)met¡llcarbamato de fenilmetilo Se combinaron {[(3S,4R)-4-hidroxi-3-p¡rrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (300 mg, 1.20 mmoles) y [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]acetaldehido (260 mg, 1.12 mmoles) en DCM anhidro (5 ml) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (762 mg, 3.6 mmoles) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (337 mg, 62%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 452.3 (MH+). (h) 1-(2-f(3R,4R)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrol¡dininetil)-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinol¡nona A una solución de [((3R,4R)-4-hidroxi-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]etil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de fenilmetilo (337 mg, 0.746 mmoles) se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C, se desgasificó y se puso en 1 atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (235 mg, 100%). MS (ES+) m/z 318.3 (MH+). (i) Compuesto del título Se combinaron 1 -{2-[(3R,4R)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolídinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (1 18 mg, 0.372 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d)) (77 mg, 0.398 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (241 mg, 1 .09 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (148 mg, 82%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 496.5 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.45-3.56 (m, 3 H) 3.74 (s, 4 H) 4.00 (s, 5 H) 4.24 (dd, J 5.68, 2.15 Hz, 1 H) 4.39 (s, 3 H) 4.66 (s, 1 H) 4.73 -4.82 (m, 3 H) 6.58 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J 8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.08 (d, J 1.77 Hz, 1 H) 7.16 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.69 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=9.35 Hz, 1 H). La sal díhidrocloruro se obtuvo mediante la adición de 149 µ? de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 53 Dihidrocloruro de 6-((r((3R4R)-4-hidroxi-1-{2 7-(metiloxi)-2-oxo quinoíininetil}-3-pirrolid¡nil)metM 3(4H)-ona Se combinaron 1 -{2-[(3R,4R)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (1 1 1 mg, 0.350 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-b][ ,4]oxazina-6-carboxa!dehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (68 mg; 0.385 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (233 mg, 1 .05 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre en forma de un aceite amarillo pálido (97 mg, 58%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 496.5 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.49 (dd, J 10.99, 1.64 Hz, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 4 H) 3.96 - 4.02 (m, 4 H) 4.23 (dd, J 5.56, 2.02 Hz, 1 H) 4.34 (s, 3 H) 4.66 (s, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 6.59 (d, J 8.84 Hz, 1 H) 7.00 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.14 (d, " 8.08 Hz, 1 H) 7.39 (d, J 8.08 Hz, 1 H) 7.68 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.90 (d, J 9.60 Hz, 1 H). La sal dihidrodoruro se obtuvo mediante la adición de 102 µ? de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 54 Fumarato de 6-((r((3R,4 )-4-hidroxi-1-(2-í7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin- 1(2H)-inetil)-3-pirrolidinil)metillami 3(4H)-ona (a) [((3 4R)-4-Hidroxi-1-(2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il1etil)-3-pirrolidinil)metincarbamato de fenilmetilo A una solución de [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/- )-il]acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (0.500 g, 2.29 mmoles) en 1 : 1 de (MeOH/CHCI3) (40 mi) se le añadieron {[(3S,4 ?)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}carbamato de fenilmetilo (0.658 g, 2.29 mmoles) y trietilamina (0.351 mi, 2.52 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió Na(OAc)3BH (1.46 g, 6.87 mmoles) y la solución se agitó a ta durante 18 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0- 00%/(90:10:1) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro (0.760 g, 73%). LCMS: m/z 453 (M+H)+. (b) 1-{2-[(3f?.4/?)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-p¡rrolidinilletil)-7- (metiloxi)- ,5-naftiridin-2(1 H)-ona A una solución de [((3f?,4f?)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il)etil}-3-pirrolidinil)metil)carbamato de fenilmetilo (0.76 g, 1.68 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0.20 g) y la solución resultante se sometió a una atmósfera de H2 a 137.89 kPa (20 psi) en un agitador Parr durante 1 hora. No se observó reacción. La solución después se sometió a una atmósfera de H2 a 344.73 kPa (50 psi) en un agitador Parr. La solución se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró a presión reducida (0.408 g, 76%). LCMS: m/z 319.2 (M+H)+. (c) Compuesto del título A una solución de l^-KSR^^-S-íaminometil^-hidroxi-l-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.140 g, 0.44 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-5][ ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (0.078 g, 0.44 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió Na(OAc)3BH (0.28 g, 1 .32 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 10:1 ) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. El material se purificó adicionalmente por HPLC (CH3CN/H2O con TFA al 1 %) para producir el compuesto del titulo en forma de la sal trifluoroacetato (0.066 g). La base libre se obtuvo por tratamiento con exceso de resina de carbonato soportada sobre polímero en MeOH durante 3 horas. LCMS: m/z 481 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 3.04 - 3.12 (m, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 3 H) 3.26 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.37 (s, 5 H) 4.02 -4.07 (m, 3 H) 4.27 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 4.46 - 4.57 (m, 2 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 (d, J=1.26 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.68 (s, 3 H) 7.09 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.46 (d, =2.27 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=227 Hz, 1 H). La sal fumarato se formó por tratamiento de 6-({[((3f?,4f?)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/-/)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2/-/-pirido[3,2-¿»][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona con 1 equivalente de ácido fumárico en MeOH, produciendo un sólido blanquecino (0.026 g, 10%).
EJEMPLO 55 Fumarato de 6-((r((3R4R)-4-hidroxi-1 -(2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin- 1(2H)-inetil)-3-p¡rrolidinil)metil1amino)metil)-2H-piridor3,2-i->iri,4ltiaz¡n- 3(4H)-ona A una solución de l^-IÍS/^^RJ-S-íaminometil^-hidroxi-l-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona (0.140 g, 0.44 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][ ,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, Véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d)) (0.085 g, 0.44 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.28 g, 1.32 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 de 0-100%/(90: 10:1) de CHCl3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. El material se purificó por HPLC (CH3CN/H2O con TFA al 1 %) para producir el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (0.090 g). La base libre se obtuvo por tratamiento con exceso de resina de carbonato soportada sobre polímero en MeOH durante 3 horas. El gel de sílice después se retiró por filtración y la solución se concentró. LCMS: m/z 497 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.49 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.31 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 10.34 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 1 1 .1 Hz, 1 H), 2.63 (m, 2H), 2.39 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.07 (m, H), 2.04 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H). La sal fumarato se formó por tratamiento de la 6-({[((3f?,4 )-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]tiaz¡n-3(4H)-ona con 1 equivalente de ácido fumárico para producir un sólido blanquecino (0.035 g, 13%) EJEMPLO 56 Hidrocloruro de 1-(2- (3S,4R)-4-r(2,3-dihidrori,41dioxinoi2,3-c1piridin-7-ilmetiOaminol-S-hidroxi-l-piperidini^etilj-y-fluoro-I.S-naftiridin^tl/^-ona (a) ((3S,4R)-1 -[2-(7-F)uoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etill-3-hidroxi-4-piperidinil)carbamato de 1 , -dimetiletilo Se agitaron (7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2/-/)-il)acetaldehido metil hemiacetal (200 mg, 0.8396 mmoles), [(3S,4ft)-3-hidrox¡-4-p¡per¡din¡l]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c) y éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico Enantiómero 2) (182 mg, 1 equiv.) en cloroformo (10 mi) más MeOH (0.5 mi) en una atmósfera de argón durante 2 h. Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (534 mg, 3 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante un fin de semana y después se inactivo mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 mi). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M en MeOH) al 0-20% en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar {(3S,4 ?)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etil]-3-hidroxi-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (310 mg) en forma de una espuma de color castaño. MS (ES+) m/z 407 (MH+). (b) Dihidrocloruro de 1-(2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1-piper¡din¡netil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Se disolvió {(3S,4F?)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo- ,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-3-hidroxi-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (310 mg, 0.7627 mmoles) en DCM (1 mi) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (1 mi). Se observó efervescencia y la formación de un precipitado. Después de 2 h, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida durante una noche, para dar dihidrocloruro de 1-{2-[(3S,4f?)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona en forma de un sólido blanquecino (253 mg). MS (ES+) m/z 307 (MH+). (c) Compuesto del título Se agitó dihidrocloruro de 1-{2-[(3S,4R)-4-Amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (247 mg, 0.6513 mmoles) en 9:1 v:v de cloroformo:MeOH (10 mi) a ta en una atmósfera de argón y se añadió trietilamina (318 µ?, 3.5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 0 min, después se añadió 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehido (108 mg, para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) y la mezcla se agitó a ta durante 2 horas antes de tratarse con triacetoxiborohidruro sódico (414 mg) añadido en una porción. Después, la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (5 mi) y la fase orgánica se diluyó con DCM hasta alcanzar un volumen total de aproximadamente 100 mi. La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Los extractos de DCM combinados se evaporaron a presión reducida y se purificaron por MDAP para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma blanca (130 mg). RMN d (400 MHz, CDCI3): 8.44 (1 H, d, J 2 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.1 1 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J 10 Hz), 7.54 (1 H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 6.89-6.86 (2H, m), 4.53-4.44 (1 H, m), 4.36-4.20 (5H, m), 4.12 (1 H, s), 4.08 (2H, s), 3.32-3.28 (1 H, m), 3.03-2.99 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.39 (1 H, d, J 1 1 Hz), 2.32-2.25 (1 H, m), 1.95-1 .84 (2H, m). MS (ES+) m/z 456 (MH+). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM, adición de 1 equivalente de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 57 Hidrocloruro de 1 u-(2 4-i(2,3-dihidroM ,41dioxinor2.3-clpiridin-7- ilmetil)amino 1-piperidinil)etil)-6-fluoro-2.3-dihidrof1l41dioxinof2.3- ftlquinolin-9(10H)-ona (a) 5-Fluoro-3-nitro-1 ,2-bencenodiol Se trataron ácido bórico (20.45 g, 330.7 mmoles), y peróxido de hidrógeno (al 35%, 36.8 mi) en tetrahidrofurano (150 mi) con ácido sulfúrico concentrado (15 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió 1-(5-fluoro-2-hidroxi-3-nitrofenil)etanona (15 g, 75.4 mmoles) en tetrahidrofurano (45 mi) y la reacción se calentó durante 48 h a 75°C. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 500 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 40-60 de EtOAc al 20%-20%: éter de petróleo para proporcionar el compuesto deseado (6.55 g, 50%), una mezcla 5:1 del producto deseado y 1-(5-fluoro-2-hidroxi-3-nitrofenil)etanona (4 g) y 1-(5-fluoro-2-hidroxi-3-nitrofenil)etanona recuperada (1.5 g). 1H RMN (250 MHz) 5(DMSO) 6.91-6.97 (m, 1 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 10.5 (s a, 2H). (b) 7-Fluoro-5-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina Una mezcla de 5-fluoro-3-nitro-1 ,2-bencenodiol (6.55 g, 37.9 mmoles), carbonato potásico anhidro (21 g, 151.6 mmoles) y 1 ,2-dibromoetano (8.2 mi) en DMF (70 mi) se calentó a 80°C en una atmósfera de argón durante 5 h. La reacción se enfrió a ta, se añadió agua (200 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto deseado (6.96 g, 93%). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 4.38 (m, 4H), 6.88 (m, 1 H), 7.25 (m 1 H). (c) 7-Fluoro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-amina Se agitaron 7-fluoro-5-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina (6.96 g, 35 mmoles) y Pd al 5%/C (4 g) en MeOH (500 mi) durante una noche en presencia de hidrógeno a presión atmosférica a ta. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró; el residuo se disolvió en MeOH (100 mi), se añadió más Pd al 5%/C (pasta, 3 g) y la mezcla se agitó durante una noche en presencia de hidrógeno (310.26 kPa (45 psi)) a ta. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró; el residuo se trató con DCM (20 mi), el sólido se retiró por filtración y el compuesto en DCM se cargó sobre sílice (pre- humedecido con éter de petróleo) y se purificó usando un gradiente 40-60 de EtOAc al 10%-50%: éter de petróleo para proporcionar el compuesto deseado (3 g, 51 %). MS (ES+) m/z 170 (MH+). (d) 6-Fluoro-2,3-dihidron ,41dioxino[2,3- 7lquinolina Se agitaron ácido sulfúrico concentrado (25 mi), ácido bórico (2.22 g, 35.6 mmoles), sulfato de hierro (II) heptahidrato (831 mg, 2.99 mmoles) y sal sódica del ácido 3-nitrobenceno sulfónico (7.25 g, 32.2 mmoles) en un matraz enfriado con un baño de hielo; y se añadieron glicerol (8.4 mi, 23 mmoles) y 7-fluoro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-amina (3.9 g, 23 mmoles) seguido de agua (25 mi). La reacción se calentó a 140°C durante 3 h y después se enfrió a ta. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (100 mi) y se filtró. El filtrado se basificó a un valor de pH de 8 con hidróxido sódico 6 N (130 mi) y después se agitó con acetato de etilo (300 mi) durante 0.5 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mi), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se redujeron para producir un producto bruto que se disolvió en acetato de etilo y se purificó por filtración sobre una capa de sílice para producir el compuesto en forma de un sólido verde pálido (2.78 g, 60%). MS (ES+) m/z 206 (MH+). (e) Yoduro de 6-f)uoro-10-(2-propen-1-il)-2.3-dihidroH ,41dioxinoí2,3- lquinolin-10-ilo Se calentaron 6-fluoro-2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-/7]quinol¡na (2.78 g, 13.6 mmoles) y yoduro de alilo (2.5 mi, 27.2 mmoles) en tolueno (50 mi) en una atmósfera de argón a 90°C en vez de a 120°C durante 5 h. La reacción se enfrió a ta, el disolvente se decantó y el sólido se secó en la estufa de vacío a 40°C durante una noche para producir el producto deseado (4 g, 80%). MS (ES+) m/z 246 (MH+). tf) 7-Fluoro-10-(2-propen-1-il)-2,3-dihidroí1 ,41dioxinor2,3-hlquinolin-9(10/-Q-ona Se agitaron 6-fluoro-10-(2-propen-1-il)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/7]quinolin-10-ilo (4 g; 10.7 mmoles), KOH (2.6 g; 47.1 mmoles) y K3[Fe(CN)6] (7 g; 21.4 mmoles) en 1 ,4-dioxano acuoso al 50% (100 mi) a ta y después a 45°C durante una noche. Se añadió agua (100 mi) y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 15%/DCM. Los extractos orgánicos se secaron con MgS04 y los disolventes se retiraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 0-4% de MeOH/DCM para dar el producto deseado (0.62 g; 22%). MS (ES+) m/z 261 (MH+). (q) (7-Fluoro-9-oxo-2,3-dihidrof1 ,4ldioxino[2,3-/7lquinolin-10(9H)-iQacetaldehido Se disolvió 7-fluoro-10-(2-propen-1-il)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-ft]quinolin-9(10H)-ona (0.62 g, 2.4 mmoles) en DCM (20 mi) y se enfrió a -78°C. Esta mezcla después se agitó burbujeando O3 durante 25 minutos antes de la adición de DMS (0.79 mi; 5.5 mmoles) y la reacción después se calentó a ta. Cuando estaba a ta, se agitó durante 30 min más. Después, los disolventes se retiraron para producir el producto deseado (0.75 g, >100%). MS (ES+) 264 (MH+) (h) (2.3-Dihidron .4ldioxinoí2,3-clpiridin-7-ilmetil)(1 -|2-(7-fluoro-9-oxo-2,3-dihidro[ ,41dioxino[2,3-hlquinolin- 0(9H)-inetin-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de (7-fluoro-9-oxo-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/7]qu¡nolin-10(9/-/)-il)acetaldehído (375 mg, 1.4 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (489 mg, 1.4 mmoles) en cloroformo (10 mi) y MeOH (2 mi) se agitó a ta durante 0.5 h. Después, la mezcla se trató con NaBH(OAc)3 (594 mg, 2.8 mmoles) y se agitó a ta durante 1 h. Después, los disolventes se retiraron y el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y MeOH al 10%/DCM. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM, produciendo después 330 mg del compuesto deseado. MS (ES+) m/z 597 (Mhf). (i) Compuesto del titulo A una solución de (2,3-dihidro[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-9-oxo-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/i]quinolin-10(9/- -il)eti 4-piperidinil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (330 mg) en cloroformo (6 mi) se le añadió HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (6 mi) y la reacción se agitó a ta durante 30 min. Después, se añadió tolueno (10 mi) y la solución se evaporó, se disolvió en MeOH y se trató con resina básica Amberlyst A21 durante 30 min. La resina se retiró por filtración y el disolvente se retiró; el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-30%-DCM para producir la base libre del compuesto del título (200 mg, 73%). d? CD3OD, (250 MHz) 1.57 (m, 2H), 2.04 (d, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.81 (m, 3H) 3.15 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 8H), 4.73 (m, 2H), 6.51 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 497 (MH+). Este compuesto se convirtió en la sal HCl por disolución de la base libre en MeOH y tratamiento con 1 equivalente de HCl 4 M en 1 ,4-dioxano. Esto después se evaporó a sequedad para producir un sólido blanquecino. LCMS como la de la base libre.
EJEMPLO 58 Fumarato de 7-r((1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etil1-4- piperidinil)amino)metin-1 H-piridof2.3-blf 1 ,41tiazin-2(3H)-ona Una solución de dihidrocloruro de 1-(2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 2-oxo-2,3-dihidro-1/-/-pirido[2,3-b][1 ,4]tiazina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 48(e)) (85% de pureza, 44 mg, 0.197 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0. 1 g; 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.11 g) y la mezcla se agitó durante 4 días más, con la adición de dos porciones más de triacetoxiborohidruro (0.11 g y 0.22 g). Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%/DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM, dio la base libre del compuesto del título (16 mg, 21 %). d? (CDCI3), (250 ???) 1.40 (2?, m), 1.90 (2?, d a), 2.18 (2H, t), 2.52 (1 H, m), 2.68 (2H, t), 2.98 (2H, d a), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.31 (2H, t), 7.07 (2H, m), 7.15 (1 H, d), 7.87 (1 H, dd), 8.13 (1 H, d), 8.23 (1 H, s). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 440 (MH+). La base libre en DCM se trató con ácido fumárico 0.5 M (0.07 mi, un equivalente) y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter y se secó para dar la sal fumarato.
EJEMPLO 59 Fumarato de 7-fluoro-1-[2-(4- f(7-oxo-1t5,6,7-tetrahidro-1,8-naftirídin-2- il)met¡l]amino}-1-piper¡din¡l)et¡n-2(1H)-quinoxalinona Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-pipendinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (60 mg; 0.166 mmoles) y 7-oxo-1 ,5,6,7-tetrahidro-[1 ,8]-naftiridina-2-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003/087098 Ejemplo 307(f)) (35 mg, 0.197 mmoles) en MeOH (3 mi), cloroformo (3 mi) y trietilamina (0.06 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se añadieron cloroformo (2 mi) y MeOH (2 mi), la mezcla se enfrió, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.1 1 g; 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.11 g) y la mezcla se agitó de nuevo durante una noche. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%/DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM, dio la base libre del compuesto del titulo (23 mg, 31 %). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.46 (2H, m), 1.95 (supuesto 2H, m, oscurecido principalmente con agua), 2.19 (2H, t), 2.56 (1 H, m), 2.66 (4H, m), 2.97 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.31 (2H, t), 6.94 (1 H, d), 7.07 (1 H, td), 7.14 (1 H, dd), 7.43 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.03 (1 H, s a), 8.22 (1 H, s). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+). La base libre en DCM se trató con ácido fumárico 0.5 M (0.1 mi, un equivalente) y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se disolvió en MeOH, se evaporó y se secó para dar la sal fumarato.
EJEMPLO 60 Hidrocloruro de 1 -óxido de 6-cloro-4-(2-{4-r(2,3-dihidrori,41dioxm clpiridin-7-ilmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-1,2,4-benzotriazin-3(4H)-o (a) /V-(5-Cloro-2-nitrofenil)urea A una solución de trifosgeno (3.613 g, 12.175 mmoles) en tolueno ( 5 mi) se le añadió una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (2.100 g, 12.175 mmoles) en tolueno (15 mi) durante 0.5 h y después la reacción se calentó a 80°C durante 24 h. Después, la reacción se enfrió y se vertió cuidadosamente en NH3 acuoso. Esta mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y se lavó con agua (100 mi), MeOH (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (1.558 g, 60%). (b) 1-Óxido de 6-cloro-1 ,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona Una suspensión de A/-(5-cloro-2-nitrofenil)urea (1.558 g, 7.230 mmoles) en una solución acuosa de NaOH (4.34 g NaOH en 15 mi de agua) se calentó a reflujo durante 0.5 h antes de someterse a refrigeración y tratamiento con agua (100 mi). Después, la mezcla se calentó de nuevo a la temperatura de reflujo y la mezcla caliente se filtró a través de un embudo Buchner. Después, el filtrado se acidificó con HCI concentrado y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua (20 mi) y se secó al vacío para dar el producto deseado (700 mg, 49%). MS (ES+) m/z 198/200 (MH+). (c) -Óxido de 6-cloro-4-(2-propen-1-il)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona Se suspendió 1-óxido de 6-cloro-1 ,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona (700 mg, 3.544 mmoles) en DMF seca (20 mi) en una atmósfera de argón a ta y la suspensión agitada se trató con K2CO3 (1.614 mg, 1 1.695 mmoles) y yoduro de alilo (0.43 mi, 4.607 mmoles). Después, esto se agitó a ta durante 2 h antes de la adición de más yoduro de alilo (0.86 mi, 9.214 mmoles) y después la reacción se calentó a 60°C durante 1 h antes de la adición de agua (100 mi). Después, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con un gradiente de 0-5% de MeOH en DCM para dar el producto deseado en forma de un sólido pardo claro (472 mg, 56%). MS (ES+) m/z 238/240 (MH+). ídj (6-Cloro-l -oxido-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3H)- ¡Dacetaldehido Se disolvió 1 -óxido de 6-cloro-4-(2-propen-1-il)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4/-/)-ona (104 mg, 0.438 mmoles) en 1 ,4-dioxano (4 mi) y agua (2 mi). Se añadió peryodato sódico (234 mg, 1.096 mmoles), seguido de tetraóxido de osmio (0.09 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 6 h y después se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar (6-cloro-1-oxido-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3H)-il)acetaldehído en forma de un aceite amarillo impuro (89 mg, 85%). MS (ES+) m/z 240/242 (MH+). (e) (1-f2-(6-Cloro-1-oxido-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3/-/)-il)etil1-4-piperidinil|(2,3-dihidro[1 ,41dioxino[2,3-c1pirid¡n-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (6-cloro-1 -oxido-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3H)-¡l)acetaldehído (89 mg, 0, 372 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (1 17 mg, 0.334 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.002 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo (81 mg, 42%). MS (ES+) m/z 573/574 (MH+). (f) Compuesto del título A una solución de {1-[2-(6-cloro-1-oxido-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3H)-i|)et'l]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (81 mg, 0.141 mmoles) en cloroformo (1 mi) y MeOH (1 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (1 mi) y la reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la evaporación y el tratamiento con NaHCO3 ac. sat. (50 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del titulo en forma de una espuma amarilla (60 mg, 90%). MS (ES+) m/z 473/475 (MH+). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.85-1 .99 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.52-2.82 (3H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.27-4.38 (m, 6H), 6.81 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J 10 Hz), 7.58 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J 10.5 Hz).
Este compuesto se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 61 Dihidrocloruro de 6-(f r((3S,4SM-hidroxi-1 -f2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H - quinolinil]etil)-3-pirrolidiníl)metil1amino>met¡l)-2H-piridof3,2-biri ,41tiazin- 3(4H)-ona (a) (f(3R,4S)-4-Hidroxi-3-pirrolidinillmetil}carbamato de fenilmetilo A una solución agitada de (3S,4S)-3-hidroxi-4-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2006002047 preparación 24(c), c/s-3-hidroxi-4-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinacarboxilato de (±)-1 ,1-dimetiletilo, isómero E1) (1 g, 2.85 mmoles) en DCM (50 mi) se le añadió ácido trifluoracético (50 mi) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a alto vacio durante 3 h. A la sal TFA disuelta en DCM (50 mi) se le añadió resina de MP-carbonato (4 g; 11.4 mmoles) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (840 mg, 100%) MS (ES+) m/z 251.3 (MH+). (bj [((3S,4S)-4-Hidroxi-1-(2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil1etil)-3-pirrolidinil)metillcarbamato de fenilmetilo Se combinaron {[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (840 mg, 3.35 mmoles) y [7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinoliniljacetaldehído (663 mg, 3.05 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (2 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2.03 g, 9.12 mmoles) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (1 g, 71%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 452.8 (MH+). (c) 1-{2-[(3S,4S)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil1etil)-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona A una solución de [((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo- 1 (2H)-quinolinil]etil}-3-pirrolidiníl)metil]carbamato de fenilmetilo (1 g, 2.21 mmoles) se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C, se desgasificó y se puso en 1 atm de H2 durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (622 mg, 89%). MS (ES+) m/z 318.3 (MH+). (d) Compuesto del titulo Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (146 mg, 0.460 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d)) (98 mg, 0.506 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (306 mg, 1.38 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (91 mg, 40%) después de la cromatografía en columna (90: 10: 1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 496.4 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.43 - 3.55 (m, 3 H) 3.58 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.00 (s, 4 H) 4.38 (s, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (t, J 5.94 Hz, 3 H) 6.59 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J 8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.16 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.85 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.92 (d, J 9.35 Hz, 1 H).
La sal dihidrocloruro se preparó mediante la adición de 92 µ? de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 62 Dihidrocloruro de 7-cloro-6-((r((3S.4S)-4-hidroxi-1- 2-r7-(metiloxi)-2-oxo- 1(2H)-quinolinil1etil)-3-pirrolidinH)meti^^ bin ,41oxazin-3(4H)-ona Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidrox¡-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (68 mg, 0.214 mmoles) y 7-cloro-3-0X0-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (50 mg, 0.236 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (143 mg, 0.643 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite pálido (96 mg; 87%) después de la cromatografía en columna (90: 10: 1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 514 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.40 (dd, J 12.63, 6.06 Hz, 2 H) 3.57 (dd, J 12.38, 6.57 Hz, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.75 (t, J 5.43 Hz, 3 H) 4.00 (s, 4 H) 4.47 (s, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 5 H) 6.61 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J 8.62, 1.89 Hz, 1 H) 7.08 (d, J 1.52 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.69 (d, J 8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d, J 9.35 Hz, 1 H). La sal dihidrocloruro se preparó mediante la adición de 93 µ? de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 63 S-irdOS^S^I^-tT-Fluoro^-oxo-KZ -quinolininetin- -hidroxi-a- p¡rrolidinil}metil)aminolmetH)-5H-piridazinof3,4-b][1 ,41tiazin-6(7H)-ona Una solución de 1-{2-[(3S,^S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 /-/)-quinolinona (100 mg; 0.33 mmoles) y 6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-piridazino[3,4-jb][1 ,4]tiazina-3-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 58) (65 mg, 0.33 mmoles) en metanol (2 mi), DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (210 mg; 1.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM-NH4OH al 1 % para dar 42 mg del compuesto del título en forma de un aceite que solidificó, dando un polvo blanquecino después de un periodo de reposo. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.39 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 4 H) 3.13 (dd, J= 10.5, 5.6 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=14.1 , 7.1 Hz, 2 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 4.35 - 4.49 (m, 3 H) 6.60 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 7.07-7.10 (m, 2 H) 7.43 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1 H) MS (electronebulización de iones +ve) m/z 485 (M+H)+.
EJEMPLO 64 Dihidrocloruro de 1-f2-((3S,4S)-3-{r(2,3-dihidrori,4|dioxinor ilmetil)amino1metil -hidroxi-1-pirrolidin¡0^ Una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona (60 mg; 0.2 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (32 mg, 0.2 mmoles) en metanol (1 mi), DCM (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (85 mg; 0.4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM-NH4OH al 1% para dar un aceite. El aceite se trató con HCI 1 M en Et20 para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de la sal hidrocloruro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.35 - 2.45 (m, 1 H) 2.57 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 2 H) 2.96 (dd, J=9.09, 7.83 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 1 H) 3.73 -3.81 (m, 2 H) 4.31 (dd, J=5.05, 2.78 Hz, 2 H) 4.35 - 4.46 (m, 5 H) 6.61 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.10 (td, J=8.53, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=1 1.37, 2.27 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 455 (M+H)+.
EJEMPLO 65 Fumarato de 3-r((1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etin-4- piperidinil)amino)metil1-5H-pirida2inof3,4-blf1,4]tiazin-e(7H)-ona Una solución de dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona (90 mg; 0.25 mmoles) y 6-oxo-6,7-dih¡dro-5H-piridazino[3,4-jb][1 ,4]tiazina-3-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 58(d)) (48 mg, 0.25 mmoles) en MeOH (5 mi), cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.09 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.166 g; 0.78 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 8 h. Se añadió más triacetoxiborohidruro (0.166 g) y la agitación se mantuvo durante una noche. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para basificar la mezcla y la fase acuosa se extrajo varias veces con MeOH al 10%-DCM. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-20%-DCM dio la base libre del compuesto del título (61 mg, 52%). d? (CDCI3), (250 MHz) 1.41 (2H, m), 1.90 (2H, d a), 2.18 (2H, t), 2.57 (1 H, m), 2.68 (2H, t), 2.97 (2H, d a), 3.65 (2H, s), 4.09 (2H, s), 4.31 (2H, t), 7.08 (3H, m), 7.20 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.23 (1 H, s) MS (electronebulización de iones +ve) m/z 470 (MH+). La base libre en cloroformo se trató con un equivalente de ácido fumárico 0.5 M en MeOH y se evaporó a sequedad para dar la sal fumarato.
EJEMPLO 66 Hidrocloruro de 1 -(2-fl3S,4/?)-4-r(2,3-dihidroM ,41dioxinor2,3-clp¡ridin-7 ¡lmetil)amino1-3-hidroxi-1-piperidinil)et (a) ((3S,4R)-3-Hidrox¡-1 -{2-í7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-¡netil)-4-piperidinil)carbamato de 1 , -dimetiletilo Se agitaron [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]acetaldehído metil hemiacetal (200 mg), [(3S,4R)-3-hidroxi-4-piperidinil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c) y éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico Enantiómero 2) (182 mg) en cloroformo (10 mi) más MeOH (0.5 mi) en una atmósfera de argón durante 2 h. Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (534 mg), la mezcla se agitó a ta durante una noche y después se inactivo mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 mi). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M en MeOH) al 0-20% en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (226 mg) en forma de una espuma blanquecina. MS (ES+) m/z 19 (MH+) (b) Dihidrocloruro de 1-(2-r(3S,4f?)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidininetil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naft¡ridin-2(1 - )-ona Se disolvió ((3S,4R)-3-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (223 mg) en DCM (2 mi) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi). Se observó efervescencia y la formación de un precipitado. Después de 2 h, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida durante una noche, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (209 mg). MS (ES+) m/z 319 (MH+) (c) Compuesto del título Se agitó dihidrocloruro de 1-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1 -piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (209 mg) en 9:1 v:v de cloroformo: MeOH (5 mi) a ta en una atmósfera de argón y se añadió trietilamina (250 µ?). La mezcla se agitó a ta durante 10 min, después se añadió 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (88 mg, para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) y la mezcla se agitó a ta durante 4 horas antes de tratarse con triacetoxiborohidruro sódico (360 mg) añadido en una porción. Después, la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 mi) y la fase orgánica se diluyó con DCM para llevar el volumen total a aproximadamente 50 mi. La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y se purificaron por MDAP para dar la base libre del compuesto del título en forma de una goma incolora (30 mg). RMN d (400 MHz, CDCI3): 8.61 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J 2 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J 10 Hz), 7.21 (1 H, d, J 2 Hz), 6.85 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J 10 Hz), 4.58-4.46 (2H, m), 4.39-4.28 (4H, m), 4.08 (1 H, s), 4.02 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.33-3.29 (1 H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.42 (1 H, d, J 1 1 Hz), 2.35-2.28 (1 H, m), 1.92-1.81 (2H, m). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM, adición de 1 equivalente de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 67 Fumarato de 1 -r2-((3S.4S)-3-fí(2,3-dihidrori ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- Hmetil)amino1metil)-4-hidroxi-1-pirr^ 2(1H)-ona (a) [((3S,4S)-4-hidroxi-1-(2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il1etil)-3-pirrolidinil)metil1carbamato de fenilmetilo A una solución de [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2 - )-il]acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (0.654 g, 3.0 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CHC ) (50 mi) se le añadieron {[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (0.750 g, 3.0 mmoles) y Na2S04 (0.100 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió Na(OAc)3BH (1 .91 g, 9.0 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0- 100%/(90:10:1) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. (0.897 g, 66%). LCMS. m/z 453 (M+H)+. (b) 1-f2-[(3S,4S)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidininet¡l)-7- (metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-A-ona A una solución de [((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2 - )-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de fenilmetilo (0.90 g, 1.99 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añadió catalizador de Paladio al 10% sobre carbono (0.20 g) y la solución resultante se sometió a H2 a 50 psi (344.73 kPa) en un agitador Parr. La solución se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró a presión reducida para dar el producto (0.571 g, 90%). LCMS: m/z 319 (M+H)+. (c) Compuesto del titulo A una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (0.114 g, 0.358 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.059 g, 0.358 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 10:1) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. El compuesto del título en forma de la sal fumarato se formó por tratamiento con 1 equivalente de ácido fumárico para producir un sólido blanquecino (0.048 g, 23%). LCMS: m/z 468 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 6 H) 3.24 (ddd, J=18.44, 12.51 , 5.94 Hz, 2 H) 3.33 (dt, =3.28, 1.64 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.31 - 4.36 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.51 - 4.62 (m, 3 H) 6.64 - 6.68 (m, 3 H) 6.98 (s, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
EJEMPLO 68 Fumarato de 6-((r((3S.4S -hidroxi-1 -{2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin- 1(2H)-il1etil)-3-pirrolidinil)metil1amino)metil)-2H-piridor3,2-bir ,41oxazin- 3(4H)-ona A una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona (0.1 14 g, 0.358 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- fo][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e) (0.064 g, 0.358 mmoles) y sulfato sódico (0.10 g) y la solución resultante se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3-3H (0.228 g, 1.07 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 10: 1 ) de CHCI3/ eOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. Se formó una sal fumarato por tratamiento con 1 equivalente de ácido fumárico para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.038 g, 18%). LCMS: m/z 481 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.68 - 2.78 (m, 1 H) 2.96 - 3.06 (m, 3 H) 3.06 - 3.16 (m, 3 H) 3.23 (dd, J=12.51 , 5.18 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 4.01 - 4.07 (m, 3 H) 4.26 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 4.59 - 4.67 (m, 1 H) 4.69 (d, J=1.26 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.66 (s, 2 H) 7.09 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.27 Hz, 1 H) EJEMPLO 69 Fumarato de 6-((r((3S,4S)-4-hidroxi-1 - 2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin- 1(2H)-il1etil)-3-pirrolidinil)meti^^^ 3(4H)-ona A una solución de 1 -{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.1 14 g, 0.358 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-£>][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d)) (0.070 g, 0.358 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90:10:1 ) de CHCl3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. Se formó una sal fumarato por tratamiento con 1 equivalente de ácido fumárico para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.053 g, 24%). LCMS: m/z 497 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.96 -3.07 (m, 3 H) 3.07 - 3.17 (m, 3 H) 3.24 (dd, J=12.63, 5.05 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.37 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 3 H) 4.27 - 4.35 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 6.59 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.66 (s, 2 H) 7.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 70 Fumarato de 1-f2-((3S,4S)-3 f(67-dihidrori,41dioxinoi213-c1piridazin-3- ilmetil)amino]metil)-4-hidroxi-1-pirrolidm^ 2(1H -ona A una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (0.1 4 g, 0.358 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehido (0.060 g, 0.358 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.228 g, 1.07 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 10:1) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. LCMS: m/z 469 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.41 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.61 (t, J=8.62 Hz, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 3 H) 2.92 - 2.98 (m, 1 H) 3.13 (dd, = 10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 4.38 (td, J=6.00, 3.16 Hz, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 4 H) 4.54 - 4.61 (m, 2 H) 6.74 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1 H). Se formó una sal fumarato por tratamiento con 1 equivalente de ácido fumárico para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.018 g, 8%).
EJEMPLO 71 Fumarato de 7-cioro-6-f (G(( 3S.4S -hidroxi-1 -(2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5- naftirid¡n-1(2r^-inet¡l>-3-pirrolidinil)metil1amino)metil)-2H-piridor3,2- blM ,41oxazin-3(4H)-ona A una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.1 14 g, 0.358 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-/?][1 ,4]oxazina-6-carboxaldeh¡do (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (0.076 g, 0.358 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.228 g, 1 .07 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 10:1) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. Se formó una sal fumarato por tratamiento con 1 equivalente de ácido fumárico para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.078 g, 34%). LC S: m/z 515 ( +H)+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.63 -2.71 (m, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=11.75, 7.20 Hz, 1 H) 2.90 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 (dd, J=10.11 , 5.81 Hz, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 3 H) 3.98 (s, 4 H) 4.20 (td, J=6.13, 3.66 Hz, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 2 H) 4.68 (s, 3 H) 6.56 (s, 3 H) 6.64 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 72 6-((f ((3S)-1 -(2-r7-(Metiloxi)-2-oxo-1.5-naftiridin-1 (2H)-inetil)-3- p¡rrol¡dinil)metil1amino)metil)-2H-pirido[3,2-bl[1,41oxazin-3(4H)-ona (a) Í((3S)-1 -(2-r7-(metiloxi)-2-oxo- ,5-naftiridin-1 (2H)-illetil>-3-pirrolidinil)metillcarbamato de fenilmetilo A una solución de [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)- ¡l]acetaldeh¡do (en forma del metil hemiacetal) (0.500 g, 2.29 mmoles) y 1 :4 de (MeOH/CH2CI2) (40 mi) se le añadieron [(3f?)-3-pirrolidinil-metil]carbamato de fenilmetilo (para una síntesis, véase el documento WO 2006002047 Preparación 23(b)) (0.536 g, 2.29 mmoles) y trietilamina (0.351 mi, 2.52 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió Na(OAc)3BH (1.46 g, 6.87 mmoles) y la solución se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 0:1 ) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro (0.333 g, 33%). LCMS: m/z 437 (M+H)+. (b) 1-(2-[(3S)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil1etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona A una solución de [((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de fenilmetilo (0.33 g, 0.761 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añadió paladio al 10% sobre carbono catalítico (0.20 g) y la solución resultante se sometió a 344.73 kPa (50 psi) de H2 sobre un agitador Parr. La solución se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró a presión reducida para producir un aceite incoloro, (0.100 g, 43%). LCMS: m/z 303 (M+H)+. (c) Compuesto del titulo A una solución de 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftir¡din-2(1 H)-ona (0.050 g, 0.165 mmoles) en 1 : 1 de (MeOH/CH2CI2) (15 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (0.029 g, 0.165 mmoles) y sulfato sódico (0.05 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.105 g, 0.496 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 de 0-100%/(90: 10:1) de CHCl3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. El aceite se purificó por HPLC (CH3CN/H20) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, (0.0065 g, 9%).
LCMS: m/z 465 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 .53 (dd, J=13.01 , 6.19 Hz, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 2.63 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 3 H) 2.82 - 2.86 (m, 1 H) 2.87 - 2.95 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.49 (t, J=7A5 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 6.76 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 73 Hidrocloruro de 6-((f((3S,4S)-4-hidroxi-1 -(2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinilletil)-3-pirrolidinil)metillam 3(4H)-ona Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (1 16 mg, 0.365 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (72 mg, 0.402 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (243 mg, 1 .1 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (91 mg, 40%) después de la cromatografía en columna (90: 10: 1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 480.3 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.72 (d, J 5.05 Hz, 1 H) 2.99 (d, J 17.68 Hz, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 (s, 4 H) 3.38 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.23 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 3 H) 6.34 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.11 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.65 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.80 (d, J 9.35 Hz, 1 H). La sal hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo por adición de 43 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 74 Hidrocloruro de 1 -r2-((3S.4S)-3-fr(2,3-dihidroM ,41dioxinor2.3-clpirid¡n-7- ilmetil)amino1metil)^-hidroxi-1-pirrolidinil)etil1-7-(metiloxi)-2(1H)- quinolinona Se combinaron 1 -{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-qu¡nolinona (94 mg, 0.296 mmoles) y 2,3- d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (54 mg, 0.326 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (197 mg, 0.884 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite pálido (62 mg, 45%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 467.5 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.87 (dd, J 9.60, 7.58 Hz, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 3 H) 3.02 - 3.06 (m, 2 H) 3.23 (d, J 5.56 Hz, 2 H) 3.33 (dt, J 3.28, 1.64 Hz, 1 H) 3.94 - 4.00 (m, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.31 -4.41 (m, 5 H) 4.50 - 4.60 (m, 3 H) 6.37 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 3 H) 7.60 (d, J 8.84 Hz, 1 H) 7.75 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H). La sal hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo mediante la adición de 33 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 75 Hidrocloruro de 1 -f2-({3S,4S)-3-(r(6,7-dihidro[1 ,41dtoxinof2,3-c1piridazin-3- ilmetil)amino1metilM-hidroxi-1-pirrol quinolinona Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona (1 18 mg, 0.372 mmoles) y 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído (68 mg, 0.409 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (247 mg, 1.12 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite pálido (35 mg, 20%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 468.3 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.65 (d, J 5.05 Hz, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.31 (d, J 2.02 Hz, 2 H) 4.48 (d, J 4.04 Hz, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 4.59 (s, 5 H) 6.40 (d, J 9.35 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.62 (d, J 8.59 Hz, 1 H) 7.78 (d, J 9.35 Hz, 1 H).
La sal hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo mediante la adición de 19 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 76 Hidrocloruro de 6-fr(((3S,4S)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolin¡l)etin-4- hidroxi-3-pirrol¡dinil>metil)amino]metil>-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazin-3(4H)- ona Una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 /-/)-quinolinona (100 mg; 0.33 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-j ][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d) (64 mg, 0.33 mmoles) en metanol (2 mi) y DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.13 g; 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM-NH4OH al 1 % para dar un aceite. El aceite se trató con HCI 1 M en Et20 para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de la sal dihidrocloruro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.37 - 2.46 (m, 1 H) 2.59 (t, J=8.62 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 2 H) 2.93 - 3.00 (m, 1 H) 3.15 (dd, J=10.48, 5.43 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 4.37 (td, J=5.94, 3.28 Hz, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 2 H) 6.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=11.62, 2.27 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.62, 6.19 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.35 Hz, 1 H). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 484 (M+H)+. La adición de un equivalente de ácido benzoico a una solución de 6-{[({(3S,4S)-1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2 - -pirido[3,2-í)][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, seguido de evaporación, proporcionó la sal benzoato.
EJEMPLO 77 DihidroGloruro de 6 r(((3S.4S)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etin- 4-hidroxi-3-pirrolidinil>metil)amino1metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (a) 1-(2-r(3S,4S)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil1etil)-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona Preparado como para el ejemplo 78 (a)-(b) usando 7-fluoro-2-oxo-1 (2/-/)-quinolin¡l)acetaldehido (0.205 g, 1 mmoles) y {[(3R,4S)-4-hidrox¡-3-pirrol¡dinil]met¡l}carbamato de fenilmetilo (b) 6-{f(((3S,4S)-1 -r2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin- -hidroxi-3-pirrolidinil)metil)aminolmetil)-2 -/-pirido[3,2-b1f1 ,41oxazin-3(4/-/)-ona Una solución de 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (100 mg; 0.33 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (60 mg, 0.33 mmoles) en metanol (2 mi), DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.13 g; 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20%-DCM-NH4OH al 2% para dar un aceite. El aceite se trató con HCI 1 M en Et2O para dar el compuesto del título (73 mg) en forma de la sal dihidrocloruro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 2 H) 2.78 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (dd, =9.09, 7.83 Hz, 1 H) 3.15 (dd, =10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 4.36 (td, J=6.06, 3.28 Hz, 1 H) 4.42 - 4.47 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 6.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=1 1.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.60 Hz, 1 H). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 468 (M+H)+.
EJEMPLO 78 Dihidrocloruro de 6-(r (3R,4 ?)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etin-4-hidroxi-3-pirrolidinil)metil)amino1metifl ona (a) q(3f?,4ffl-1-r2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-4-hidroxi- 3-pirrolidinil)metil)carbamato de fenilmetilo Una solución de 7-fluoro-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil)acetaldehído (0.205 g, 1 mmoles) y {[(3S,4R)-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (para una síntesis, véase el Ejemplo 52(f) o el documento WO 2006002047, Preparación 24(d) {[c/'s-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de (±)-fenilmetilo isómero E2) (0.25 g, 1 mmoles) en metanol (1 mi) y cloroformo (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.636 g; 3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo (3 veces) con DCM, se secó (Na2SO4), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM-NH4OH al 1 % para dar el producto en forma de una espuma (0.3 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 440 (M+H)+. (b) 1-{2-[(3R,4f?)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona Una solución de ({(3R,4f?)-1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinol¡nil)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)carbamato de fenilmetilo (0.3 g) en metanol seco (15 mi) se trató con Pd al 10%/C (0.08 g) y se agitó a 103.42 kPa (15 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador de Pd se filtró a través de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad para dar un aceite (0.2 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 305 (M+H)+. (c) Compuesto del título Una solución de 1 -{2-[(3f?,4R)-3-(aminometil)-4-hidrox¡-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 -/)-quinolinona (90 mg; 0.3 mmoles) y 3-oxo-3,4-dih¡dro-2/-/-pihdo[3,2-b)[1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (53 mg, 0.3 mmoles) en metanol (2 mi), DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió tríacetoxiborohidruro sódico (0.127 g; 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-15%-DCM-NH4OH al 1 % para dar un aceite. El aceite se trató con HCI 1 M en Et2O para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de la sal dihidrocloruro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.38 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.79 - 2.84 (m, 1 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=8.97, 7.96 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=10.48, 5.43 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1 .64 Hz, 5 H) 3.78 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 4.36 (td, J=6.06, 3.28 Hz, 1 H) 4.43 - 4.48 (m, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 6.62 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.1 1 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=1 1.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.60 Hz, 1 H). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 468 (M+H)+.
EJEMPLO 79 Dihidrocloruro de 6-fí(((3 4fl)-1 -í2-(7-f1uoro-2-oxo-1 (2H)-qu¡nolinil)et¡n-4- hidroxi-3-pirrolidinil)metil)amino1metil)-2Ay-piridor3,2-b1f1,4ltiazin-3(4H)- ona Una solución de 1-{2-[(3R,4 ?)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona (90 mg; 0.3 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿>][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d) (60 mg, 0.3 mmoles) en metanol (2 mi) y DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.127 g; 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-15%-DCM-NH4OH al 1 % para dar un aceite. El aceite se trató con HCI 1 M en Et2O para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de la sal dihidrocloruro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.37 (ninguno, 21 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.59 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 2.88 - 2.91 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=9.09, 7.83 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=10.36, 5.56 Hz, 1 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 3 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 4.34 -4.40 (m, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 6.62 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=1 1.49, 2.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.35 Hz, 1 H). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 484 (M+H)+.
EJEMPLO 80 Hidrocloruro de 6-fr(((3S.4S)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1.5-naftiridin-1(2H - il)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil)metil)amino1metil)-2H-piridof3,2- b1í1 ,41oxazin-3(4H)-ona (a) (3S,4S)-1-r2-(7-Fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etill-4-hidroxi-3-p¡rrolidinil)metil)carbamato de fenilmetilo Se combinaron {[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (1.17 g; 4.560 mmoles) y (7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (855 mg, 4.17 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2.76 g; 12.44 mmoles) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (1.69 mg, 87%) después de la cromatografía en columna (90: 0 de DCM:MeOH). MS (ES+) m/z 442.4 (MH+). (b) 1-(2-r(3S.4S)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil1etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona A una solución de ({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)carbamato de fenilmetilo (1.7 g; 3.85 mmoles) se le añadió Pd al 10%/C, se desgasificó y se puso en 1 atm de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1 .3 g; 100%). MS (ES+) m/z 307.3 (MH+). (c) Compuesto del título Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (108 mg; 0.353 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (69 mg; 0.388 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (235 mg; 1.06 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (80 mg; 48%) después de la cromatografía en columna (90: 10: 1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 470.5 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.69 (d, J 6.06 Hz, 1 H) 2.84 (d, J 7.07 Hz, 1 H) 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.12 (dd, J 9.60, 4.80 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 1 H) 4.71 (d, J 1.77 Hz, 2 H) 6.72 (d, J 9.85 Hz, 1 H) 7. 1 (d, J 7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J 8.08 Hz, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 2 H) 8.52 (d, J 2.02 Hz, 1 H). La sal hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo mediante la adición de 43 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 81 Hidrocloruro de 6-(r(((3S,4S)-1 -G2-( 7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)- il)etil -hidroxi-3-pirrolidinil)metil)amino1metil>-2H-piridor3,2- bin,41tiazin-3(4H)-ona Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (130 mg, 0.423 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d) (90 mg, 0.465 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (282 mg, 1.27 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo pálido (95 mg, 46%) después de la cromatografía en columna (90: 10: 1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 485.5 (MH+). H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 3 H) 2.84 - 2.89 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 4.29 (d, J 9.85 Hz, 2 H) 4.36 (ddd, J 14.65, 5.81 , 5.56 Hz, 1 H) 4.51 (ddd, J 7.52, 4.04, 3.85 Hz, 1 H) 4.54-4.65 (m, 1 H) 6.68 (d, J 9.85 Hz, 1 H) 7.1 1 - 7.17 (m, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.91-7.98 (m, 2 H) 8.52 (d, J 2.27 Hz, 1 H). La sal hidrocloruro del compuesto del titulo se obtuvo mediante la adición de 49 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 82 Hidrocloruro de 7-cloro-6-f Í(((3S,4S)-1 -í2-(7-fluoro-2-oxc-1 ,5-naftiridin- 1(2H)-H)etil -hidroxi-3-pirrolidinil>metil)aminolmetil)-2H-piridor3.2- bin,41oxazin-3(4H)-ona Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1 -pirrolidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (1 18 mg, 0.386 mmoles) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (90 mg, 0.425 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (257 mg, 1.16 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (83 mg; 43%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 503.3 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.69 - 2.78 (m, 3 H) 2.86 (dd, J 10.74, 6.19 Hz, 1 H) 2.91-3.00 (m, 1 H) 3.01-3.12 (m, 2 H) 3.23 (dd, J 9.22, 3.66 Hz, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.29-4.39 (m, 3 H) 4.56 (td, J 6.63, 2.40 Hz, 1 H) 4.64 (ddd, J 14.78, 8.62, 6.32 Hz, 1 H) 4.71 -4.75 (m, 2 H) 6.63 (d, J 9.60 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.87 (d, J 9.60 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=10.48, 2.15 Hz, 1 H) 8.51 (d, J 2.27 Hz, 1 H). La sal hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo mediante la adición de 41 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 83 Hidrocloruro de 1 -r2-((3S.4S)-3-M2,3-d¡hidron ,41dioxinor2,3-clpiridin-7- ilmet¡naminolmetil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]-7-fluoro-1,5-nafti 2(1H)-ona Se combinaron 1-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (110 mg, 0.359 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (65 mg; 0.395 mmoles) en DCM anhidro (mi) y MeOH anhidro (1 mi) con una espátula de carbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (239 mg, 1.08 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó para obtener la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (46 mg, 28%) después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH). MS (ES+) m/z 456.4 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.54 (d, J 5.81 Hz, 1 H) 2.78 (dd, J 9.47, 7.20 Hz, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 5 H) 3.09 (d, J 5.56 Hz, 2 H) 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 4.33 (dd, J 5.31 , 2.53 Hz, 2 H) 4.37 -4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.51 (m, 3 H) 6.78 (d, J 9.60 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.87-7.92 (m, 2 H) 7.96 (dd, J 10.61 , 2.02 Hz, 1 H) 8.51 (d, J 2.27 Hz, 1 H). La sal hidrocloruro del compuesto del titulo se obtuvo mediante la adición de 25 µ? (un equivalente) de HCI 4 N/1 ,4-dioxano a una solución de la base libre.
EJEMPLO 84 Benzoato de 1-(2-(4-rf2.3-dihidrori ,41dioxinor2,3-clpiridin-7- ilmetil)aminol-1-piperidinil>etil)-5-fluoro-7-(metiloxi)-2(1H)-qu¡nolinona y EJEMPLO 85 Benzoato de 1-(2-f4-r(2,3-dihidrori ,41diox¡nof2,3-cTpiridin-7- ilmet¡l)am¡no1-1-piperidinil)etil)-7-fluoro-5-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona (a) 7-Fluoro-5-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 /- )-quinolinona y 5-fluoro-7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1/-/)-quinolinona (mezcla 1 : 1) Se disolvió 5,7-difluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinolinona (350 mg, 1.58 mmoles) en MeOH seco (7 mi). Se añadió lentamente metóxido sódico (85 mg, 1.58 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. Se añadió más metóxido sódico (42.5 mg, 0.79 mmoles) y después de 3 h más, se añadió más metóxido sódico (63.8 mg, 1 .18 mmoles). La reacción se agitó durante una noche a reflujo y después se añadió más metóxido sódico (85 mg, 1.58 mmoles) y la reacción se agitó a reflujo durante una noche. El MeOH se retiró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron para producir un aceite amarillo pálido que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-50%-éter de petróleo a 40-60°C para producir 240 mg de la mezcla de los dos isómeros (62%). MS (ES+) m/z 222 (MH+). (b) [7-fluoro-5-(met¡loxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinillacetaldehido y [5-fluoro-7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil1acetaldehido (mezcla 1 :1) Se disolvió 7-fluoro-5-(metiloxi)-1-(2-propen-1 -il)-2(1 /-/)-quinolinona y 5-fluoro-7-(metiloxi)-1-(2-propen-1 -il)-2(1 /-/)-quinolinona (mezcla 1 : 1) (240 mg; 1.03 mmoles) en DCM (8 mi) en un matraz de 3 bocas y se enfrió a -78°C. Después, se agitó en una atmósfera de O3 durante 20 min y después la reacción se interrumpió con DMS (0.29 mi; 4.12 mmoles). Después, esto se dejó calentar a ta. Los disolventes se retiraron para producir los productos impuros (304 mg). MS (ES+) m/z 236 (MH+). (c) (2,3-dihidrof1 ,4ldioxinor2,3-dpiridin-7-ilmetil)(1-(2-r5-fluoro-7-(metiloxi)-2-oxo-1(2/^-quinolinil1etil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetilo y (2,3-dihidro[1 ,4ldioxinof2,3-c1piridin-7-ilmetil)(1-(2-f7-fluoro-5-(metiloxi 1(2/-/)-quinoliniHetilV4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetilo (mezcla 1 :1) Se disolvieron [7-fluoro-5-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]acetaldehido y [5-fluoro-7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinoliniljacetaldehído (mezcla 1 :1) (304 mg¡ 1.29 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (848 mg, 2.431 mmoles) (450 mg; 1.29 mmoles) en una mezcla 5:1 de cloroformo y MeOH (25 ml:5 mi) y la mezcla se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 1 hora. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (820 mg;3.87 mmoles) y se agitó durante una hora más. Después, los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron (300 mg; 41%). MS (ES+) m/z 569 (MH+). (d) Compuestos del título Se disolvieron (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{2- [5-fluoro-7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetilo y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1-{2-[7-fluoro-5- (metiloxi)-2-oxo-1(2H)-quinolinil]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetilo (mezcla 1 :1) (300 mg, 0.53 mmoles) en cloroformo (5 mi) y se añadió una solución de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (1 mi). La reacción se agitó a ta en una atmósfera de argón durante 1 h. El sólido formado se disolvió en MeOH y los disolventes se retiraron. Los sólidos se disolvieron de nuevo en MeOH y se agitaron con resina Amberlyst hasta que se alcanzó un pH neutro. La resina se filtró y el disolvente se retiró para producir 220 mg de material bruto que se purificó por cromatografía para producir 82 mg de una mezcla 1 :1 de las bases libres de los compuestos del título. MS (ES+) m/z 469 (MH+). Este material se separó por HPLC preparativa a través de una única inyección sobre una columna Chiralpak AS-H eluyendo con MeOH (isopropilamina al 0.1%) a un caudal de 20.0 ml/minuto con detección UV a 254 nm para dar las bases libres de los compuestos del título 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-5-fluoro-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona (39 mg, >99.8% de pureza) y 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-5-(metiloxi)-2(1/-/)-quinolinona (32 mg, >99.8% de pureza). 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ílmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-5-fluoro-7-(metiloxi)-2(1/-/)-quinolinona 1H RMN (400 MHz) 6(CD30D) 1.65 (1 H, m), 2.10 (2H, d), 2.25 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.98 (1 H, m), 3.19 (2H, d), 3.96 (3H, s), 4.1 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.49 (2H, t), 6.54 (1 H, d), 6.78 (1 H, m), 6.90 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.39 (2H, m), 7.46 (1 H, m), 7.99 (3H, m), 8.1 1 (1 H, s). 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-5-(metiloxi)-2(1/-/)-quinolinona H RMN (400 MHz) 6(CD30D) 1.65 (2H, m), 2.10 (2H, d), 2.24 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.99 (1 H, m), 3.18 (2H, d), 3.99 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.44 (2H, m), 6.55 (1 H, d), 6.75 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.46 (1 H, m), 7.99 (2H, m), 8.12 (1 H, s), 8.20 (1 H, d). Estos compuestos se convirtieron en los compuestos del titulo, sales del ácido mono-benzoico por tratamiento con 1 equivalente de ácido benzoico.
EJEMPLO 86 Dihidrocloruro de 5-c)oro-3-(2-{4-[(2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino1-1 -piperidinil)etil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona (a) 5-Cloro-3-(2-propen-1-il)-1 ,3-benzotiazol-2(3/-/)-ona Se disolvió 5-cloro-1 ,3-benzotiazol-2(3/-/)-ona (1.85 g, 10 mmoles) en DMF (50 mi) y se trató con carbonato potásico (1 .66 g, 12 mmoles) y yoduro de alilo (1.1 mi, 12 mmoles) y después se calentó a 100°C durante 18 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua (100 mi) y acetato de etilo (2 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó y se secó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-50%/éter de petróleo 40-60 dio el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó después de un periodo de reposo (2.14 g, 95%). MS (ES+) m/z 226 y 228 (MH+, 100 y 30% respectivamente). (b) (5-Cloro-2-oxo- ,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetaldehido Se disolvió 5-cloro-3-(2-propen-1-il)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona (0.43 g, 1.9 mmoles) (0.43 g, 1.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y se añadió agua (22 mi). Se añadió peryodato sódico (0.94 g, 4.4 mmoles) seguido de tetraóxido de osmio al 4% en agua (2.1 mi) y se agitó a ta durante 30 minutos, tiempo después del cual se formó un precipitado pesado. Se añadió agua (20 mi) seguido de más peryodato sódico (1 .9 g, 8.9 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío hasta un pequeño volumen y se repartió entre agua (50 mi) y DCM (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos se separaron y se secaron. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 25-100%/éter de petróleo 40-60 dio 0.21 g, 48% del compuesto del título. MS (ES+) m/z 226 y 228 (M-H, 100 y 35% respectivamente). (c) Compuesto del título Se disolvieron (5-cloro-2-oxo-1 ,3-benzotiazol-3(2/-/)-il)acetaldehído (0.10 g, 0.44 mmoles) y (2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetilo (0.154 g, 0.44 mmoles) (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) en cloroformo (10 mi) y MeOH (1.5 mi) y la mezcla se trató con ácido acético (8 gotas) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (Novabiochem) (4.1 mmoles/g, 0.87 g) y la mezcla se agitó a ta durante 60 h. La reacción se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-12%/DCM dio {1-[2-(5-cloro-2-oxo-1 ,3-benzotiazol-3(2/-/)-il)etil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1 -dimetilo en forma de un aceite (0.25 g, 100%). MS (ES+) m/z 561 y 563 (MH+). Esto se disolvió en DCM (10 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mi) a ta durante 18 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre carbonato potásico al 10% en agua (30 mi) y MeOH al 10% en DCM (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de amoniaco 2 M al 0-10% en MeOH/DCM dio la base libre del compuesto del título en forma de un aceite (0.138 g, 67%). 1H RMN d( CDCI3) 1.29-1.45 (2H, m), 1.73 (2H, s), 1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.42-2.55 (1 H, m), 2.66 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.85-2.96 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.22^1.35 (4H, m), 6.82 (1 H, s), 7.07-7.13 (2H, m), 7.33 (1 H, d, J 4.8 Hz), 8.10 (1 H, s). MS (ES+) m/z 461 y 463 (MH\ 30 y 10% respectivamente). Esto se disolvió en MeOH y se trató con exceso de HCI 1 M en éter. La solución se evaporó a sequedad para dar el compuesto del titulo, dihidrocloruro, en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 87 Dihidrocloruro de 1-(2-|4-r(2,3-dihidron,41dioxinor213-c1piridin-7-ilmetihaminol-l-piperidinilletin-S-fluorotl^ltiazolorS^-blpiridin^tl/^-ona (a) 2-Cloro-5-fluoro-3-nitropiridina El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-nitro-2(1 H)-piridinona (1 .0 g, 6.3 mmoles) por el método general de Sugimoto et al, Tetrahedron Letters (1999), 40, 7477-7478 para dar (0.7 g, 62%) de un aceite pardo que cristalizó después de un periodo de reposo. 1H RMN 5(CDCI3) 7.99-8.05 (1 H, m), 8.55 (1 H, d, J 2.8 Hz). (b) 6-Fluorof1 ,3ltiazolo[5,4-blpiridin-2(1 H)-ona Se suspendió 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina (0.7 g, 3.9 mmoles) en THF (20 mi) y se trató con agua (0.43 mi), trietilamina (2.3 mi) y escamas de azufre (0.63 g). Esta mezcla se puso en una bomba de presión Bergoff y se presurizó a 1500 kPa (15 bar) sobre monóxido de carbono y después se calentó a 90°C durante 18 h. La reacción se dejó enfriar, el exceso de monóxido de carbono se retiró por ventilación, la solución/suspensión se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM seguido de otra cromatografía con un gradiente de acetato de etilo al 0-100%/éter de petróleo 40-60 dio el compuesto del título (0.05 g, 7.4%). MS (ES+) m/z 171 (MH+, 100%). (c) 6-Fluoro-1 -(2-propen-1-il)H ,31tiazolor5,4-¿)lpiridin-2(1 /-/)-ona Se disolvió 6-fluoro[1 ,3]tiazolo[5,4-6]piridin-2(1 H)-ona (0.045 g, 0.31 mmoles) en DMF (3 mi) y se trató con carbonato potásico (0.043 g, 0.31 mmoles) y yoduro de alilo (0.03 mi, 0.33 mmoles) y después se calentó a 100°C durante 18 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó y se secó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-50% /éter de petróleo 40-60 dio el compuesto del título (0.046 g, 83%) en forma de un aceite.
MS (ES+) m/z 21 1 (MH+, 100%). (d) (6-Fluoro-2-oxo[1 ,31tiazoloí5,4-fo1piridin-1 (2/-/)-il)acetaldehído Se disolvió 6-fluoro-1-(2-propen-1-il)[1 ,3]t¡azolo[5,4-£>]pir¡din-2(1 H)-ona (0.046 g, 0.22 mmoles) en DCM (8 mi) y MeOH (1 mi) y la solución se enfrió a -70°C. Se burbujeó una mezcla de gas que contenia ozono y oxígeno a través de la solución durante 20 minutos para dar una solución de color verde pálido. Después, se burbujeó argón a través de la solución durante 5 minutos y después se añadió sulfuro de dimetilo (0.064 mi, 0.87 mmoles). La mezcla se dejó calentar a ta y después se evaporó a sequedad para dar un producto bruto que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 245 (MH+ para MeOH hemiacetal, 100%). (e) Compuesto del título Se disolvieron (6-fluoro-2-oxo[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-1 (2/-/)-il)acetaldehido (0.046 g, 0.22 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-¡lmetil)-4-piperidinilcarbamato de ,1-dimetiletilo (0.069 g, 0.2 mmoles) (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) en cloroformo (5 mi) y MeOH (1 mi) y se trató con ácido acético (10 gotas) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (Novabiochem) (4.1 mmoles/g, 0.39 g) y la mezcla se agitó a ta durante 60 h. La reacción se filtró y se evaporó a sequedad para dar , -dimetiletil (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[2-(6-fluoro-2-oxo[ piperidinil}. Esto se disolvió en DCM (3 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mi) a ta durante 4 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH, se agitó con resina de carbonato soportada sobre polímero y después se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo, eluyendo con un gradiente de amoniaco 2 M al 0-12% en MeOH/DCM dio la base libre del compuesto del título (0.05 g, 51 %) H RMN d( CDCI3) 1.29-1.45 (2H, m), 1.73 (2H, s), 1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.42-2.55 (1 H, m), 2.66 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.22-4.35 (4H, m), 6.80 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J 2.5 y 9 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.18 (1 H, dd, J 1 y 2.5 Hz). MS (ES+) m/z 446 (MH+, 100%). Esto se disolvió en MeOH y se trató con exceso de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. La solución se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título, dihidrocloruro, en forma de un sólido blanquecino.
EJEMPLO 88 6-ffl((3SM -í2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-3- pirrolidinil)metil)aminolmetil}-2H-piridor3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (a) (7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído Una solución de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinolinona (5.0 g, 0.025 mmoles) en 3:1 de CH2Cl2:MeOH (500 mi) se enfrió a -70° y se burbujeó O3 a través de la solución durante 20 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (19 mi, 0.25 moles) y la reacción se agitó durante 90 min a -70 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiraron a presión reducida para producir un aceite naranja espeso. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano al 1% - 100%:acetato de etilo) produjo un sólido amarillo oscuro (4.2 g, 82%). MS(ES) m/z 206 [M+H]+. (b) (((3S)-1-í2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-3-pirrolidinil)metil)carbamato de fenilmetilo A una solución de (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído (1.17 g, 5.71 mmoles) y [(3R)-3-pirrolidinilmetil]carbamato de fenilmetilo (puede prepararse de forma análoga al isómero 3R de la Preparación 23(b) del documento WO 2006002047, a partir de (R)-3-(aminometil)-1-A/-Boc-pirrolidina) (1.34 g, 5.71 mmoles) en 1 :1 de CH2CI2:MeOH (80 mi) se le añadieron 8 equiv. de Na2S04 (6.5 g, 46 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La imina intermedia se trató con triacetoxiborohidruro sódico (3.63 g, 17.0 mmoles) y se agitó durante 16 h más. Los disolventes se retiraron a presión reducida; el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, (gradiente de metanol al 1 % - 20%:diclorometano) produjo un aceite ámbar claro. (820 mg, 34%). MS(ES) m/z 424 [M+H]+. (c) 1-(2-[(3S)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinilletil)-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona A una solución de ({(3S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de fenilmetilo (820 mg, 1.94 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añadió paladio al 5% sobre carbono (200 mg, 50% en peso con agua). La mezcla se hidrogenó a 103.42 kPa (15 psi) durante 2.5 h, se filtró a través de una capa de CeliteÓ, y se concentró para dar un aceite transparente que se oscureció y solidificó después de un periodo de reposo (555 mg, 99%). MS(ES) m/z 290 [M+H]+. id) 6-(K((3S)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etill-3-pirrolidinil)metil)amino1mettlV2H-pirido[3,2-b1[1 ,4loxazin-3(4H)-ona A una solución de 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]etil}-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona (87 mg, 0.30 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (54 mg, 0.302 mmoles) se le añadió Na2SO4 (355 mg, 2.50 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El intermedio de imina se trató con triacetoxiborohidruro sódico (160 mg, 0.75 mmoles) y se agitó durante 16 h más. Los disolventes se retiraron a presión reducida; el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso y la capa orgánica se secó ( a2SO4). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, (gradiente de metanol al 1% - 20%:diclorometano) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino amorfo (69 mg, 51 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 9.5 Hz,1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.99-6.95 (m,1 H), 6.92,(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.5 Hz),4.65 (s, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.95 (t aparente, 1 H), 2.80 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.91 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 6.92 Hz, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 2.48-2.07 (m. 1 H), 2.07-2.00 (m,1 H), 1.58-1.28 (m, 1 H). MS(ES) m/z 452 [M+H]+.
EJEMPLO 89 Hidrocloruro de 6-(fí((2S)-4-(2-r7-( metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-illetil>-2-morfolinil)metinamino>metin-2H-piridor3,2-bir ,41tiazin-3(4H)-ona (a) 2-fr(2R,S)-4-(fenilmetin-2-morfolinillmetil)-1 /-/-isoindolo- ,3(2H)-diona racémica A una solución de 4-bencil-2-(clorometil)morfolina (2.0 g, 8.86 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió ftalimida de potasio (1.96 g, 10.6 mmoles) y la mezcla se calentó a 165 °C durante 4 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 mi) y el producto se extrajo en CHCI3 (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una pequeña cantidad de agua y salmuera y se secaron (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio un sólido de color castaño claro que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ES) m/e 337 (M+H)+. (b) {f(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinillmetil)amina racémica Se suspendió 2-{[(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]met¡l}-1H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona bruta (-8.8 mmoles) en etanol absoluto (15 mi) y se trató con hidrazina monohidrato (0.75 mi, 15.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, tiempo durante el cual la solución de reacción se volvió amarilla y homogénea seguido de la precipitación de un sólido blanco. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CHCI3, y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se recogió en CHCI3 y se lavó con una pequeña cantidad de agua y salmuera y se secó (Na2S0 ). La evaporación del disolvente dio un aceite amarillo (1.69 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
LC/MS (ES) m/e 207 (M+H)+. (c) (f(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolin¡l1met¡l)carbamato de 1 .1-dimetiletilo racémico A una solución de {[(2R,S)-4-(fen¡lmetil)-2-morfolinil]metil}am¡na bruta (1.69 g, 8.2 mmoles) en DCM (15 mi) a 0 °C se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1.88 g, 8.6 mmoles). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el aceite resultante se purificó sobre gel de sílice eluyendo con CHCI3-MeOH-NH40H, 96:4:1 , para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (1.94 g, 71 % en 3 etapas): LC/MS (ES) m/e 307 (M+H)+. (d) U(2S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil1metil|carbamato y 1.1-dimetiletilo {f(2R)-4-(fenilmetil)-2-morfolin¡nmetil|carbamato de 1.1-dimetiletilo Se redisolvió {[(2R,S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (10 g) mediante HPLC quiral preparativa (columna Chiralcel OD 77 mm X 240 mm, 95:5 de hexano:etanol, caudal de 280 ml/min mediante inyecciones de 0.5 g, UV @ 254 nm) para proporcionar {[(2S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (4.9 g, 99% de ee, tiempo de retención = 4.194 min, [a]D = -14.6°) en forma de un aceite incoloro y {[(2f?)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (4.9 g, >98% de ee, tiempo de retención = 3.477 min, [a]? = +14.6°) en forma de un aceite incoloro. (e) [(2R)-2-morfolinilmetil1carbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de {[(2S)-4-(fenilmetil)-2-morfolinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (4.9 g, 16 mmoles) en etanol (160 mi) se le añadió Pd al 10%/C (1.5 g). La suspensión se hidrogenó a 344.73 kPa (50 psi) usando un aparto agitador Parr durante 8 h. La reacción se filtró a través de una capa de Celite® y la capa se lavó varias veces con metanol. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título (3.35 g, 97%) en forma de un sólido incoloro que no se purificó adicionalmente: LC/MS (ES) m/e 217 (M+H)+. La estereoquímica absoluta del compuesto del título se determinó por dicroísmo circular vibracional (VCD). ffl í((2S)-4-(2-í7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-illetil)-2-morfoliniQmetillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (0.500 g, 2.29 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CHCI3) (25 mi) se le añadieron [(2R)-2-morfolinil-metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.500 g, 2.29 mmoles) y Na2SO4 (0.100 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió Na(OAc)3BH (1.46 g, 6.87 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice) [Hexanos al 0- 00%/EtOAc] para producir un aceite amarillento. (0.460 g, 48%) LCMS: m/z 419 (MH+). (q) 1 -(2-[(2S)-2-(Aminometil)-4-morfolinil1etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona A una solución de [((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2 )-il]etil}-2-morfolinil)metil]carbamato de 1 , -dimetiletilo (0.46 g, 1.10 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió HCI en ,4-dioxano (1.10 mi, 4.40 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la concentración a presión reducida, se formó la base libre por tratamiento con exceso de MP-carbonato para producir un aceite amarillo. (0.300 g, 85%). LCMS: m/z 319 (M+H)+. (h) Compuesto del titulo A una solución de 1-{2-[(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona (0.100 g, 0.314 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d) (0.061 g, 0.314 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.200 g, 0.942 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 de 0-100%/(90: 10: 1) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. La sal mono-HCI se formó por tratamiento con HCI 1 N (un equivalente) en éter que produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.094 g, 56%). LCMS: m/z 497 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.26 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 1.98 - 2.04 (m, 2 H) 2.28 (td, J=11.37, 3.28 Hz, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 4 H) 2.92 (dd, J=18.82, 1 1.24 Hz, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.12 (c, J=7.16 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
EJEMPLO 90 Hidrocloruro de 7-cloro-6-((f((2S)-4 2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin- 1(2H)-inetil>-2-morfolinil)metil1amino)metil)-2H-piridor3,2-biri,41oxazin- 3(4H)-ona A una solución de 1-{2-[(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil]etil}-7-(metilox¡)-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona (0.100 g, 0.314 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (0.067 g, 0.314 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 h a ta. Se añadió Na(OAc)3BH (0.200 g, 0.942 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90: 10:1 ) de CHCI3/MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro. La sal mono-HCI se formó por tratamiento con HCI 1 N (un equivalente) en éter que produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.095 g, 54%) LCMS: m/z 515 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.02 (t, J=10.61 Hz, 1 H) 2.28 (td, J=1 1.37, 3.28 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 3.62 (td, J=1 1.37, 2.27 Hz, 1 H) 3.67 (td, J=4.99, 2.65 Hz, 1 H) 3.84 - 3.92 (m, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 6.74 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
EJEMPLO 91 4-morfolinil)etin-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona A una solución de 1-{2-[(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil]etil}-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.314 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído) (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.052 g, 0.314 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.200 g, 0.942 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió para producir un aceite incoloro y se purificó adicionalmente por HPLC (CH3CN/H2O) para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.049 g, 33%). LCMS: m/z 468 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.28 (td, J=1 1.31 , 3.16 Hz, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 4 H) 2.92 (dd, J=17.68, 1 1.12 Hz, 2 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 3.89 (ddd, J=9.98, 1.52, 1.39 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 4.30 - 4.40 (m, 4 H) 4.51 (td, J=7.07, 1.52 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 92 7-Cloro-6-ar((3SH -(2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1.5-naftiridin-1 (2H)-inetil>-3- piperidinil)metinamino)metil)-2H-piridor3.2-biri.41oxazin-3(4H)-ona (a) (3S)-3-[({[(fenilmetil)oxncarbonil)am¡no)met¡n-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de (3S)-3-(aminometil)-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (2.0 g, 9.33 mmoles) en DCM (12 mi) a 0 °C se le añadieron trietilamina (1.7 mi, 12.1 mmoles) seguido de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (2.56 g, 10.3 mmoles). Después de unos minutos el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x), HCI 1 N, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%-DCM para dar 3.48 g de material que contenía una pequeña cantidad de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ES) m/e 349 (M+H)+. (b) [(3f?)-3-piperidinilmetil1carbamato de fenilmetilo Se disolvió (3S)-3-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (-9.3 mmoles) en DCM (25 mi) y se trató con una solución 4 M de HCI en 1 ,4-dioxano (24 mi, 96 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que el análisis por LC/MS indicó que se había consumido todo el material de partida. La reacción se concentró al vacío para dar una goma espesa. Este material se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se trató con Na2CO3 sólido para llevar el pH a -10. El producto después se extrajo en CHCI3 (3 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir el producto deseado en forma de un aceite naranja (2.3 g, 100% para las dos etapas). LC/MS (ES) m/e 249 (M+H)+. (c) r((3S)-1-(2-r7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-inetil)-3-piperidinil)metil1carbamato de fenilmetilo A una solución de [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/- )-il]acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (0.250 g, 1.15 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CHCI3) (25 mi) se le añadieron [(3R)-3-piperidinil-metil]carbamato de fenilmetilo (0.210 g, 0.90 mmoles) y Na2SO4 (0.100 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió Na(OAc)3BH (0.57 g, 2.7 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice) [0-100% de Hexanos/EtOAc] para producir un aceite incoloro. (0.207 g, 51%) LCMS: m/z 451 (M+H)+. (d) 1-f2-r(3S)-3-(Aminometil)-1-piperidininetil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona A una solución de [((3S)-1-{2-[7-(metilox¡)-2-oxo-1 ,5-naftirid¡n-1 (2/- )-il]etil}-3-pipehdinil)metil]carbamato de fenilmetilo (0.21 g, 0.44 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0.20 g) y la solución se sometió a 344.73 kPa (50 psi) de H2 en un agitador Parr. La solución se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (0.149 g, 100%) LCMS: m/z 317.3 (MH+). (e) Compuesto del título A una solución de 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1-piperidinil]etil}-7- (metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (0.149 g, 0.472 mmoles) en 1 :1 de (MeOH/CH2CI2) (25 mi) se le añadieron 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (0.100 g, 0.472 mmoles) y sulfato sódico (0.100 g) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió Na(OAc)3BH (0.300 g, 1.42 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [CHCI3 al 0-100%/(90:10:1) de CHCI^MeOH/NH4OH)] para producir un aceite incoloro y después se purificó adicionalmente por HPLC (CH3CN/H20) para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.041 g, 17%). LCMS: m/z 513 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.04 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 1 .57 - 1.68 (m, 1 H) 1.73 - 1.78 (m, J=10.01 , 3.46, 3.46, 3.28 Hz, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 3 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.56 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 2.97 (s, 1 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 6.79 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
EJEMPLO 93 Dihidrocloruro de 7-cloro-6-(r(((3S)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil1-3-piperidinil}metil)amm^ 3(4H)-ona (a) 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1-piperidinil1etil)-7-fluoro-2(1H)-quinolinona Una solución de (7-fluoro-2-oxo-1(2/-/)-quinolinil)acetaldehído (0.205 g, 1 mmoles) y [(3f?)-3-piperidinilmetil]carbamato de fenilmetilo (0.275 g, 1 mmoles) en metanol (1 mi) y DCM (3 mi) se agitó a ta durante una noche y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.424 g; 2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo (3 veces) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-DCM-NH3 H2O al 1 % para dar el producto en forma de una espuma (0.2 g). La espuma (0.2 g) en metanol seco (15 mi) se trató con Pd al 10%/C (0.08 g) y se agitó a 103.42 kPa (15 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador de paladio se retiró por filtración a través de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad para dar un aceite (0.18 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 304 (M+H)+. (b 7-cloro-6-M((3S)-1 -í2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-3-piperidinil)metil)aminolmet¡l)-2/-/-pirido[3,2-¿?lf1 ,4loxazin-3(4H)-ona Una solución de 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2(1/- )-quinolinona (90 mg; 0.3 mmoles) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£»][1 ,4]oxazina-6-carboxaldeh¡do (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (64 mg, 0.3 mmoles) en metanol (2 mi) y DCM (4 mi) se agitó a ta durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.127 g; 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-15%-DCM-NH4OH al 1 % para dar un aceite. El aceite se trató con HCI 1 M en Et2O para dar el compuesto del titulo (14 mg) en forma de la sal dihidrocloruro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.07 (s, 1 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.56 - 2.61 (m, 2 H) 2.63 - 2.75 (m, 3 H) 2.97 (s, 1 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 4.49 (td, J=14.21 , 7.71 Hz, 2 H) 6.67 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=8.62, 6.19 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.60 Hz, 1 H) MS (electronebulización de iones +ve) m/z 500 (M+H)+.
EJEMPLO 94 Hidrocloruro de 5-(2-f4-r(2,3-dihidroM ,41dioxino[2,3-c1p¡ridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-3-(metiloxi)piridor2,3- )1pirazin-6(5Ay)-ona °^N (a) 6-Cloro-3-nitro-2-piridinamina A una solución enfriada con hielo de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (55.65 g, 288 mmoles) en EtOH (500 mi) se le añadió carbonato sódico (76.32 g, 720 mmoles) seguido de amoniaco acuoso (al 35%, 21 mi). Después, la reacción se dejó calentar a ta, se agitó a ta durante 1 h, después a 50°C durante 1 h y después a 90°C durante 1 h. Se añadieron 20 mi más de amoniaco acuoso y el calentamiento se mantuvo a 90°C durante 1 h más. Se añadieron 50 mi de amoniaco acuoso y el calentamiento se continuó a 90°C durante 1 h más. La reacción se enfrió a ta, y el sólido se filtró, se lavó con agua (500 mi) y se secó al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (37.25 g, 75%). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (2H, d, J = 8.5 Hz). (b) 6-({[4-(Metiloxi)feninmetil)oxi)-3-nitro-2-pir¡dinamina Se añadió 4-metoxibencil alcohol (4.8 g, 34.7 mmoles) a sodio (0.8 g, 34.7 mmoles) en tolueno (100 mi). Después de que la mayor parte del sodio se hubiera disuelto, se añadió 6-cloro-3-nitro-2-piridinamina (5 g, 28.9 mmoles) y la reacción se calentó a 120°C durante 4 h. Como aún quedaba algo de material de partida, se preparó más anión de 4-metoxibencil alcohol en un matraz separado (0.6 g de sodio en 30 mi de tolueno y se usaron 4 g de 4-metoxibencil alcohol) y se añadió a la reacción a temperatura ambiente. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se añadió agua (250 mi) y el volumen se redujo hasta 200 mi. Después, se añadió éter dietilico y la fase acuosa se extrajo (3 x 500 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM para producir 4.8 g del compuesto del título (60%). H RMN (250 MHz) 6(DMSO) 3.75 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.14 (1 H, d), 6.94 (2H, m), 7.44 (2H, m), 8.20 (2H, s a), 8.25 (1 H, s). (c) 6-({[4-( etiloxi)feninmetil|oxi)-2,3-piridinadiamina A una suspensión de 6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxí)-3-nitro-2-piridinamina (4.8 g, 17.5 mmoles) y cinc (11 g, 175 mmoles) en metanol (200 mi) se le añadió gota a gota ácido acético (5 mi) a ta. Después de 0.5 h la reacción se filtró a través de celite y después el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua (500 mi) y acetato de etilo (500 mi), las fases se separaron y el agua se extrajo con acetato de etilo (5x500 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir 3.9 g del compuesto del título en forma de un sólido negro (91 %). MS (ES+) m/z 246 (MH+). H RMN (250 MHz) 5(DMSO) 3.74 (3H, s),4.12 (2H, s a), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, s a), 5.81 (1 H, d), 6.73 (1 H, d), 6.89 (2H, m), 7.32 (2H, m). (d) /V-f2-amino-6-(([4-(metiloxi)fenillmetil)oxi)-3-piridininglicinato de etilo A 6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2,3-piridinadiamina (3.9 g, 15.9 mmoles) en DMF (200 mi) en una atmósfera de argón, se le añadieron carbonato potásico (4.8 g, 35 mmoles) y después bromoacetato de etilo (1.77 mi, 15.9 mmoles) a ta. La reacción se agitó a ta durante 2.5 h, después el disolvente se retiró y el residuo se secó a alto vacío durante 1 h. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5%-DCM para producir 5 g del compuesto del título (95%). MS (ES+) m/z 332 (MH+). (e) 6-((f4-(Metiloxi)feninmetil)oxi)pirido[2,3-Dlpirazin-3(4H)-ona Se disolvió /V-[2-amino-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-piridiniljglicinato de etilo (5 g, 15.1 mmoles) en tolueno (500 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 días, la reacción se enfrió a ta y se añadió dióxido de manganeso (2.4 g, 27.5 mmoles). Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, se añadieron 0.8 g de dióxido de manganeso y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró a través de celite y el celite se lavó abundantemente con metanol al 20%/DCM. El disolvente se retiró y el sólido se trituró con éter dietilico, se retiró por filtración y se lavó con más éter dietilico para producir el compuesto del título en forma de un sólido negro (2.1 g, 50%). 1H RMN (250 MHz) 6(DMSO) 3.75 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.77(1 H, d), 6.93 (2H, m), 7.50 (2H, m), 8.03 (1 H, s), 8.08 (1 H, d), 12.9 (1 H, s a). {f} Trifluorometanosulfonato de 6-((f4-(metiloxi)†enil)metil}oxi)pirido[2,3-blpirazin-3-ilo Una solución de 6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pindo[2,3-o]pirazin-3(4H)-ona (1 g, 3.5 mmoles) en DMF (100 mi) en una atmósfera de argón se enfrió a 0°C y se trató con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 180 mg, 4.2 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 0.5 h antes de la adición de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1 ,1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida) (1.54 g, 4.2 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 1 h, después se añadió agua y los disolventes se evaporaron a 35°C. El residuo se trató con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y se sometieron a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM para producir 1.54 g del compuesto del título (100%). 1H RMN(400 MHz) 6(CDCI3) 3.83 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.94(2H, m), 7.31 (1 H, d), 7.46 (2H, m), 8.33 (1 H, d), 8.61 (1 H, s). (g) 3-bromo-6-({[4-(metiloxi)fenil1metil)oxi)pirido[2,3-b1pirazina Se disolvió trifluorometanosulfonato de 6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pirido[2,3-¿)]pirazin-3-ilo (1.39 g, 3.35 mmoles) en tolueno seco (100 mi) en una atmósfera de argón y se añadió bromuro de tetrabutilamonio (2.16 g, 6.7 mmoles). La reacción se calentó a 85°C durante 4 h; Se añadieron 1.08 g de bromuro de tetrabutilamonio y la reacción se calentó a 90°C durante 6 h más; se añadieron 0.54 g de bromo y la reacción se calentó durante 3 h. La reacción se enfrió a ta, después el tolueno se evaporó y el residuo se repartió entre agua (200 mi) y éter dietílico (400 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 300 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (300 mi) después se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (1.19 g, 100%). 1H RMN (250 MHz) 5(CDCI3) 3.83 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.27 (1 H, en el pico de disolvente), 7.45 (2H, m), 8.57 (1 H, d), 8.69 (1 H, s). (h) 3-(metilox¡)-6-({f4-(metiloxi)fen¡nmetil)oxi)pirido[2,3-b1pirazina Se suspendió 3-bromo-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pirido[2,3-fo]pirazina (1.19 g, 3.44 mmoles) en metanol y se añadió una solución de metóxido sódico (al 25% en metanol, 1 .1 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de 20 min todo el sólido estaba en solución y la reacción se agitó durante una noche a ta. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre agua (250 mi) y MeOH al 10%/DCM (200 mi). La fase acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y se sometieron a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM para producir 0.6 g del compuesto del título (59%). 1H RMN(400 MHz) 5(CDCI3) 3.83 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.04 (1 H, d), 7.44 (2H, m), 8.19 (1 H, d), 8.39 (1 H, s). (i) 3-(Metiloxi)pirido[2,3-fo1pirazin-6(5H)-ona Se disolvió 3-(metiloxi)-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pirido[2,3-b]pirazina (0.6 g, 2 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) y después se añadió nitrato de amonio y cerio (IV) (1.09 g, 2 mmoles) disuelto en agua (50 mi). La reacción se agitó a ta durante 0.5 h y después se añadieron MeOH al 20%/DCM y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con MeOH al 20%/DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron y el producto bruto se purificó por trituración con éter dietílico para producir el compuesto del título (0.3 g, 85%). MS (ES+) m/z 178 (MH+).
(I) 3-(Met¡loxi)-5-(2-propen-1-¡l)piridor2,3-b1pirazin-6(5H)-ona Se suspendió 3-(metiloxi)pirido[2,3-£>]pirazin-6(5/- )-ona (0.3 g, 1 .7 mmoles) en DMF (10 mi) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente y después se trató con carbonato potásico (0.47 g, 3.4 mmoles) seguido de yoduro de alilo (0.19 mi, 2.04 mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente la reacción se había completado. Se añadió agua (50 mi) seguido de MeOH al 10%/DCM (100 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 2 veces más con MeOH al 10%/DCM (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5%-DCM para producir 176 mg de producto puro y 190 mg de producto menos puro. MS (ES+) m/z 218 (MH+). (m) [3-(Met¡loxi)-6-oxopirido[2,3-¿)lpirazin-5(6H)-inacetaldehído Se disolvió 3-(metiloxi)-5-(2-propen-1-il)pirido[2,3-£»]pirazin-6(5H)-ona (176 mg, 0.81 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) a ta y después se trató con peryodato sódico (433 mg, 3.09 mmoles) y una solución de tetraóxido de osmio al 4% en agua (0.17 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después el 1 ,4-dioxano se evaporó y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), después se añadió tolueno y los disolventes se evaporaron para producir 185 mg del compuesto del título (100%). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 3.97 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.83 (1 H, d), 7.93 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 9.71 (1H, s). ín) (2,3-dihidro[1 ,4ldioxinor2,3-clpiridin-7-ilmetil)(1-(2-í3-(metiloxi)-6-oxopiridof2,3-blpirazin-5(6H)-illetil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una suspensión de [3-(metiloxi)-6-oxopirido[2,3-b]pirazin-5(6/-/)-il]acetaldehído (185 mg 0.84 mmoles) y (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ¡lmet¡l)-4-piper¡din¡lcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h) (283 mg, 0.84 mmoles) en cloroformo (10 mi) y metanol (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 h antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (5 5 mg, 2.52 mmoles). La reacción se agitó a ta durante una noche. A la reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10%-DCM para producir 252 mg del compuesto del título (60%). MS (ES+) m/z 553 (MH+). (o) Compuesto del título Se disolvió (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(1 -{2-[3- (metiloxi)-6-oxopirido[2,3-/?]pirazin-5(6/- -il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1-dimetiletilo (250 mg, 0.45 mmoles) en cloroformo (5 mi) y después se trató con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (5 mi). Después de 1.5 h, la reacción se completó. Se añadió tolueno y se retiraron todos los disolventes. El residuo se disolvió en MeOH y se trató con resina Amberlyst® A21 hasta que el pH fue básico. La resina se retiró por filtración, el metanol se retiró y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con NH3 2 M al 0-10% en metanol-DCM para producir 141 mg del compuesto del título en forma de la base libre (70%). 1H RMN (250 MHz) 6(CDCI3) 1.40 (2H, m), 1.88 (2H, d), 2.01 (1 H, s a), 2.17 (2H, m), 2.50 (1 H, m), 2.70 (2H, m), 3.03 (2H, d), 3.78 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.30 (4H, m), 4.58 (2H, m), 6.75 (1 H, d), 6.82(1 H, s), 7.83 (1 H, d), 8.09 (1 H, s), 8.10 (1 H, s). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en diclorometano/metanol, adición de 1 equivalente de HCI 4 M/1 ,4-dioxano y después evaporación a sequedad. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se añadió éter dietílico para precipitarlo; después el disolvente se decantó y el sólido se secó al vacío sobre desecador P2O5.
EJEMPLO 95 Fumarato de 5-(2-f4-r(6.7-d¡hidroM.41dioxinor2.3-c1piridazin-3- ilmetH)amino1-1-piperidinil>etil)-3-(metiloxi)piridof2,3-b1pirazin-6(5Ay)-ona (a) (6,7-dihidron ,41dioxinoí2,3-c1piridazin-3-ilmetil)(1 - 2-[3-(metiloxi)-6-oxopirido[2,3-folpirazin-5(6H)-^ de 1 ,1 -dimetiletilo Una suspensión de [3-(metiloxi)-6-oxopirido[2,3-£>]pirazin-5(6/-/)-il]acetaldehído (240 mg, asumiendo 191 mg de aldehido) y (6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 2-dimetiletilo (305 mg) en cloroformo (10 mi) y metanol (1 .5 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 h antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (553 mg). La reacción se agitó a ta durante una noche. A la reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10%-DCM para producir 358 mg del compuesto del título (60%). MS (ES+) m/z 554 (MH+). (b) Compuesto del titulo Se disolvió (6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)(1 -{2-[3-(metiloxi)-6-oxopirido[2,3-t>]pira2in-5(6/-/)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de ,1 -dimetiletilo (358 mg, 0.65 mmoles) en DCM (5 mi) y después se añadió ácido trifluoroacético (5 mi). Después de 1 h todos los disolventes se retiraron y el residuo se disolvió en MeOH y se trató con resina amberlyst A21 hasta que el valor del pH fue básico. La resina se retiró por filtración, el metanol se retiró y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con NH3 2 M al 0-10% en metanol-DCM para producir 207 mg del compuesto del título en forma de la base libre (70%). H RMN (250 MHz) 8(CDCI3) 1 .38 (2H, m), 1 .89 (3H, d), 2.16 (2H, m), 2.50 (1 H, m), 2.70 (2H, m), 3.03 (2H, d), 3.99 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, m), 4.50-4.60 (4H, m), 6.75 (1 H, d), 7.04 (1 H, s), 7.83 (1 H, d), 8.1 1 (1 H, s). MS (ES+) m/z 454 (MH+). Este material se convirtió en el fumarato por disolución en metanol, adición de 1 equivalente de una solución 0.5 M de ácido fumárico y después se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 96 Hidrocloruro de 5-óxido de 1-(2-(4-r(2,3-Dihidrori,41dioxinor2,3-clpiridin- 7-ilmetil)am¡no]-1-piperidinil>etil)-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1^-ona (a) 5-Óxido de 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona Se agitaron 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (1.280 g, 7.798 mmoles) y ácido m-cloroperoxibenzoico (2.123 g, aprox. 1.2 equiv. con basado en un contenido de mCPBA de 75%) en cloroformo (60 mi) a reflujo durante una noche. Se añadió más mCPBA (0.420 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas más. La mezcla se diluyó con DCM hasta un volumen total de aprox. 100 mi y se filtró con succión. El sólido recogido se lavó con DCM (2 x 20 mi) y se secó al aire para dar 5-óxido de 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido castaño (1.045 g, contaminado con aprox. 12% de material de partida). MS (ES+) m/z 181 (MH+). (b) 5-Óxido de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona Se agitaron 5-óxido de 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona bruto (0.995 g, 5.524 mmoles) y carbonato potásico en DMF anhidra (20 mi) en una atmósfera de argón, y se añadió yoduro de alilo (1.5 mi, aprox. 3 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM (100 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto en forma de una goma parda. Ésta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10% en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 5-óxido de 7-fluoro-1-(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1 - )-ona (0.341 g) en forma de un sólido amorfo de color pardo. MS (ES+) m/z 221 (MH+). (c) (7-Fluoro-5-oxido-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)acetaldehido (en forma del metil hemiacetal) Se agitó 5-óxido de 7-fluoro-1 -(2-propen-1-il)-1 ,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona (340 mg, 1.544 mmoles) en 1 ,4-dioxano (16 mi) y se añadió agua (8 mi), seguido de peryodato sódico (990 mg, 2.3 equiv.) y tetraóxido de osmio (1 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron a presión reducida (temperatura del baño de agua 30°C) hasta que se alcanzó un volumen de aprox. 10 mi, y el residuo se extrajo con metanol al 20% en DCM (v:v, 3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar (7-fluoro-5-ox¡do-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/-/)-il)acetaldehído en gran medida como su metil hemiacetal) en forma de una espuma de color pardo (327 mg). El análisis por LCMS mostró picos principales para el aldehido hidrato (32%) y el metil hemiacetal (64%). MS (ES+) m/z 241 (MH+ para el aldehido hidrato), m/z 255 (MH+ para el metil hemiacetal). (d) (1 -[2-(7-fluoro-5-oxido-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etill-4-piperidiniDcarbamato de ,1-dimetiletilo Una mezcla de (7-fluoro-5-oxido-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (327 mg, 1.286 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (283 mg, 1.1 equiv.) en cloroformo:metanol (9:1 v:v) (5 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (481 mg, 2 equiv.). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHC03 ac. sat. (5 mi). La reacción después se diluyó con DCM (80 mi) y la fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de (NH3 2 M en MeOH) al 0-20%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (345 mg, 66%) en forma de una espuma parda. MS (ES+) m/z 407 (MH+). (e) Dihidrocloruro de 5-óxido de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etin-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Se disolvió {1-[2-(7-fluoro-5-oxido-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (335 mg, 0.824 mmoles) en DCM (3 mi) y se añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (0.830 mi (aprox. 4 equiv.). Se añadieron 10 mi más de DCM para dispersar el sólido y después se añadieron 0.830 mi más de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después los disolventes se retiraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (315 mg). MS (ES+) m/z 307 (MH+). (f) Compuesto del titulo Se agitó dihidrocloruro de 5-óxido de 1-[2-(4-amino-1-pipehdinil)etil]-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0.264 mmoles) en cloroformo (2 mi) más metanol (0.1 mi), y se añadió trietilamina (0.130 mi). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente se añadió 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) (44 mg, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante 3 horas más antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (168 mg, 3 equiv.). Después de 3 horas más, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (1 mi) y la fase orgánica se diluyó con DCM hasta alcanzar un volumen total de aproximadamente 50 mi. La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Los extractos de DCM combinados se evaporaron a presión reducida y se purificaron por MDAP para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color castaño (39 mg). MS (ES+) m/z 456 (MH+). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM, adición de 1 equivalente de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
EJEMPLO 97 Hidrocloruro de 5-óxido de 7-fluoro-1-f2-f4-f(M.31oxatiolof5t4-c1pirídin-6- ilmetil)amino]-1 -piperidinil}etil)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona Se agitó hidrocloruro de 5-óxido de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona (91 mg) en 9:1 v:v de cloroformo:metanol (3 mi) y se añadió trietilamina (0.117 mi). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente se añadió [1 ,3]oxatiolo[5,4- c]p¡ridina-6-carbaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 61) (40 mg, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante 3 horas más antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (152 rng, 3 equiv.). Después de 1 hora más, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (1 mi) y la fase orgánica se diluyó con DCM hasta alcanzar un volumen total de aproximadamente 20 mi. La fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba, se evaporó a presión reducida y se purificó por DAP para dar la base libre del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca (56 mg). MS (ES+) m/z 458 (MH+). Este material se convirtió en el hidrocloruro por disolución en DCM, adición de 1 equivalente de HCI 1 M/éter dietílico y después evaporación a sequedad. MS como el de la base libre.
CUADR0 1 Los Ejemplos 98-101 se prepararon a partir de (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído, [(3R-3-pirrolidinilmetil]carbamato de fenilmetilo (puede prepararse de forma análoga al documento WO 2006002047, Preparación 23(b)) y el aldehido especificado por el método general del Ejemplo 72.
CUADRO 2 os Ejemplos 102-112 se obtuvieron a partir de los materiales de partida especificados, por el método general del Ejemplo 50.
Preparación 1 Síntesis de 3-azabiciclof3.1.01hex-6-ilcarbamato de exo-fenilmetilo. El 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de exo-fenilmetilo se sintetizó a partir del 6-[bis(fenilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de exo-1 ,1-dimetiletilo conocido (para una síntesis véase De Meijere, A.; Williams, C. M.; Kourdioukov, A.; Sviridov, S,V.¡ Chaplinski, V,¡ Kordes, M,; Savchenko, A,l.; Stratmann, C; Noltemeyer, M. Chemistry-A European Journal (2002), 8(16), 3789-3801), mediante la siguiente secuencia de tres etapas. (1) Hidrogenación con catalizador de Pd(OH)2 para dar 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de exo- ,1-dimetiletilo, (2) Protección de la amina primaria del 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de exo-1 ,1-dimetiletilo con cloroformiato de bencilo para dar 6-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de exo-1 , 1-dimetiletilo y después (3) La desprotección del 6-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de exo-1 , 1-dimetiletilo con HCI/DCM para dar el compuesto del título.
CUADRO 3 Los Ejemplos 113-118 se obtuvieron a partir de [6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-£)]pirazin-4(3H)-il]acetaldehido (véase el Ejemplo 126(e) anteriormente para una síntesis) y los materiales de partida especificados por el método general del Ejemplo 50 EJEMPLO 116A ilmetil)amino]metil -hidrox¡-1 -pirróla fr|pirazin-3(4H)-ona (a) [((3S,4S)-4-hidroxi-1-(2-f6-(metiloxi)-3-oxopiridor2,3-iblpirazin-4(3H)-inetil)-3-pirrolidinil)metillcarbamato de fenilmetilo Una solución de 6-(met¡loxi)-3-oxopirido[2,3-£>]pirazin-4(3/-/)-il]acetaldehído (0.348 g incluyendo una pequeña cantidad de hemiacetal) (para una preparación, véase el Ejemplo 126(e)) y {[(3f?,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (0.395 g) (para una preparación, véase el Ejemplo 61 (a)) en metanol (2 mi) y cloroformo (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.671 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con DCM (3 veces), se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10%-cloroformo-NH4OH al 1% para dar el producto. La reacción se repitió con 0.220 g de aldehido, 0.395 g de amina y 0.414 g de borohidruro y las extracciones se combinaron (1.0 g, 85%). LCMS: m/z 454 (MH+). (b) 4-{2-[(3S,4S)-3-(Aminometil)-4-hidrox)-1-pirrolidinilletilV6- (met¡loxi)pirido[2,3-¿>1pirazin-3(4/-/)-ona Una solución de [((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-¿)]pirazin-4(3/-/)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de fenilmetilo (1.0 g, 2.2 mmoles) en metanol se trató con Pd al 10%/C (0.44 g) y se agitó a 103.42 kPa (15 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. El Pd se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (20 mi) y metanol (5 mi), se trató con óxido de manganeso (IV) (561 mg, 6.6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto (0.6 g, 85%). LCMS: m/z 320 (MH+). (c) Compuesto del titulo Una solución de 4-{2-[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-6-(metiloxi)pirido[2,3-jb]pirazin-3(4H)-ona (70 mg; 0.22 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 087098, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (36 mg, 0.22 mmoles) en metanol (1 mi), DCM (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.093 g; 0.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20%-DCM-NH4OH al 2% para dar un aceite. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.55 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.19 (dd, =10.61 , 5.56 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.29 - 4.40 (m, 5 H) 4.57 - 4.65 (m, 2 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.06 - 8.10 (m, 2 H) LCMS: m/z 469 (MH+). El aceite se trató con HCI 1 M (2 equiv.) para dar el compuesto del titulo (25 mg, 21 %) en forma de la sal dihidrocloruro.
EJEMPLO 116B Benzoato de 4-F2-((3S,4S)-3-{r(2,3-dihidror ,41dioxinor2,3-clpiridin-7- ilmetil)amino1metil -hidroxi-1-pirrolidm^ felpirazin-3(4H)-ona La sal benzoato se preparó disolviendo la base libre en MeOH y añadiendo 1 equivalente de ácido benzoico. El disolvente se evaporó y se recuperó la sal benzoato.
CUADRO 4 Los ejemplos 119-120 se obtuvieron a partir de 5,7-difluoro-2-oxo- (2H)-quinoxalinilacetaldehido (preparado a partir de (2-amino-3,5-difluorofenil)amina por el método general del Ejemplo 34(a)-(c)) y el material de partida especificado por el método general del Ejemplo 43(d)-(e).
EJEMPLO 121 Hidrocloruro de 4-(2-f4-r(2,3-dihidron ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino]-1-p¡peridinil)etil)-6-(metiloxi)-1,2,4-benzotriazin-3(4H¾-ona (a) 6-(Metiloxi)-4-(2-propen-1-il)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4/-/)-ona A una solución de 1-óxido de 6-cloro-4-(2-propen-1-il)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona (para una preparación véase el Ejemplo 60(c)) (420 mg, 1.77 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió una solución de metóxido sódico (25% p/v, 8.84 mmoles, 1.9 mi) y después la reacción se agitó a ta durante 2 h. La reacción después se trató con agua (100 mi) y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM, seguido de trituración con éter dietílico (50 mi) para proporcionar el compuesto deseado en forma de una espuma amarilla (205 mg, 53%). MS (ES+) m/z 218 (MH+). (b) r6-(Met¡loxi)-3-oxo-1 ,2.4-benzotriazin-4(3/-/)-¡nacetaldehído (en forma del metil hemiacetal) Se disolvió 6-(metiloxi)-4-(2-propen-1-il)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona (75 mg, 0.346 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) y agua (2 mi). Se añadió peryodato sódico (185 mg, 0.865 mmoles) seguido de tetraóxido de osmio (0.1 mi de una solución acuosa al 4%). La mezcla se agitó a ta durante 4 h, y el 1 ,4-dioxano se evaporó al vacío y después la fase acuosa restante se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar (6-[6-(metiloxi)-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3/- )-il]acetaldehído (que existe principalmente en forma del metil hemiacetal) en forma de un aceite amarillo impuro (89 mg, 117%). MS (ES+) m/z 220 MH+), 252 (metil hemiacetal H+). (c) (1-{2-[6-(met¡loxi)-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3/-/)-inetil)-4-piperidiniQcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de [6-(metiloxi)-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3H)-il]acetaldehído (en forma del metil hemiacetal) (89 mg, 0.346 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (69 mg, 0.346 mmoles) en cloroformo (5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agitó durante 2 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (220 mg, 1.038 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (20 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (48 mg, 34%). MS (ES+) m/z 404 (MH+). (d) Dihidrocloruro de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etill-6-(metiloxi)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4/-/)-ona A una solución de (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxo-1 ,2,4-benzotriazin-4(3H)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (48 mg, 0.119 mmoles) en cloroformo (2 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi). La reacción se agitó a ta durante 1 h antes de la evaporación y de la trituración con acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional (42 mg, 94%). MS (ES+) m/z 304 (MH+). (e) Compuesto del título Una mezcla de dihidrocloruro de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4/-/)-ona (42 mg, 0.112 mmoles) en cloroformo (2 mi) y MeOH (0.1 mi) se trató con trietilamina (50µ?, 0.358 mmoles) y se agitó durante 0.25 h antes de la adición de 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (18 mg, 0.112 mmoles). La reacción se agitó durante 0.5 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (71 mg, 0.336 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. (10 mi). Después, la reacción se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (26 mg, 51%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (400 MHz) 5(CDCI3) 1.55-1.63 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.67-2.72 (3H, m), 3.02-3.1 1 (2H, m), 3.87 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.27-4.36 (6H, m), 6.86 (2H, s a), 7.00 (1 H, dd, J 9, 2 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.29 (1 H, d J 9 Hz). La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre obtenida en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 122 Dihidrocloruro de 1 -(2 4-[(2,3-d¡hidrofurof2,3-c1píridin-5-ilmetil)amino1-1 · piperidinil)et¡l)-7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona Una solución de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-(metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona (para una preparación véase el Ejemplo 47(a)) (50 mg; 0.17 mmoles) y 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldehído (para una preparación véase el Ejemplo 38(f)) (27 mg, 0.18 mmoles) en metanol (2 mi) y cloroformo (2 mi) se calentó a reflujo con tamices moleculares de 3 A durante una noche. La mezcla se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.18 g; 0.85 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron más aldehido (30 mg) y acetoxiborohidruro (0.180 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se realizaron dos adiciones más de aldehido (5.4 mg) y acetoxiborohidruro (36 mg y 6 mg). La mezcla se agitó de nuevo durante una noche, después se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para neutralizar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con metanol al 10%-diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20%-diclorometano dio la base libre del compuesto del título (56 mg, 76%). 5H (CDCI3), (400 MHz) 1.50 (2H, m), 1.96 (2H, d a, particularmente oscurecido con agua), 2.20 (2H, t), 2.57 (1 H, m), 2.67 (2H, t), 3.01 (2H, d a), 3.22 (2H, t), 3.86(2H, s), 3.9 3(3H, s), 4.35 (2H, t), 4.61 (2H, t), 6.88 (1 H, d), 6.92 (1 H, dd), 7.20 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 8.07 (1 H, s), 8.12 (1 H, s) MS (electronebulización de iones +ve) m/z 436 (MH+). La base libre en diclorometano se trató con cloruro de hidrógeno 0.4 M en 1 ,4-dioxano (0.70 mi) para dar la sal dihidrocloruro (43 mg).
EJEMPLO 123 Hidrocloruro de 2-G((1 -r2-í7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etill-4- piperidinil>amino)metil1-1H-pirimidor5,4-biri.41oxazin-7(6H)-ona A una solución de 4-cloro-2-[({1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-qu¡nol¡n¡l)etil]-4-p¡peridinil}amino)met¡^ ona (para una preparación véase el Ejemplo 124(j)) (67 mg, 0.13 mmoles) en metanol (3 mi) se le añadió NaHC03 (40 mg) seguido de catalizador de paladio al 10% sobre carbono (30 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de hidrógeno (globo) durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nilón y el residuo bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice) usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (10 mg, 16%). MS (ES+) m/z 453 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (2H, m),2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (3H, m), 3.17 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.41 (2H, t), 4.72 (2H, s),6.63 (1 H, d, J 10 Hz), 6.97(1 H, m), 7.2 (1 H, dd, J 10.5, 2 Hz), 7.50 (1 H, dd, J 10.5 Hz, 2 Hz), 7.68 (1 H, d, J 10 Hz), 7.9 (1 H, s) La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 124 Hidrocloruro de 4-cloro-2-í((1 -f2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-4- piperidinil>amino)metill-1H-pirimidor5,4-b1f1,41oxazin-7(6H)-ona (a) {f2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi)propanodioato de dimetilo A una solución de diazopropanodioato de dimetilo (4 g, 25 mmoles), preparado de acuerdo con Peace, Carman, Wulfman, Synthesis, 658-661 , (1971 ), en DCM (10 mi) se le añadió glicolato de etilo (1.2 mi, 12.8 mmoles) seguido de dimero de acetato de rodío (II) (2 g, 20% moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se retiró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc al 0-60%/hexanos para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite (3 g, 97%). MS (ES+) m/z 235 (MH+). (b). Ácido ({4-hidroxi-6-oxo-2-r(E)-2-feniletenin-1 ,6-dihidro-5-pirimidinil}oxi)acético A una solución de {[2-(etiloxi)-2-oxoetil]oxi}propanodioato de dimetilo (3 g, 12.8 mmoles) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió (2£)-3-fenil-2-propenimidamida (1 .87 g, 12.8 mmoles) (para una preparación véase el Ejemplo 3 (g)) seguido de NaOMe (8.3 g, 38.4 mmoles; solución al 25% en metanol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío y el sólido resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (ES+) m/z 288 (MH+). (c) ({4,6-dicloro-2-[(E)-2-feniletenil1-5-pirimidinil)oxi)acetato de metilo Al ácido ({4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-feniletenil]-1 ,6-dihidro-5-pirimidinil}oxi)acético bruto (-12.8 mmoles) se le añadió POCI3 (8 mi, 76.9 mmoles) seguido de N,N-dimetilanilina (1 .7 mi, 12.8 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 120 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se inactivo con metanol frío. El disolvente se retiró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc al 0-30%/hexanos para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido (1 .3 g, 30% para las dos etapas). MS (ES+) m/z 340 (Mhf). (d) 2-((4-Amino-6-cloro-2-r( -2-feniletenill-5-pirimidinil)oxi)acetam¡da A una solución de ({4,6-dicloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}oxi)acetato de metilo (1 .1 g, 3.24 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se le añadió NH4OH conc. (2 mi, 20 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con metanol al 10% en DCM (3 x 300 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) con un gradiente de metanol al 0-10% en DCM para dar el producto deseado en forma de un sólido (0.6 g, 61 %). MS (ES+) m/z 305 (MH+). También se obtuvieron 0.3 g de 4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-6H-pirimido[5,4-t)][1 ,4]oxazin-7(8/-/)-ona. (e) ({4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-fenileten¡n-5-p¡rimidinil|oxi)acetato de etilo. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución de 2-({4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}oxi)acetamida (0.6 g, 1 .97 mmoles) en etanol (20 mi). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido (0.55 g, 84%) que se usó sin purificación. MS (ES+) m/z 334 (MH+). (f) 4-Cloro-2-[(£)-2-fen¡letenin-6H-pirimido[5,4-¿)1f1 .41oxazin-7(8H)-ona A una solución de ({4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}oxi)acetato de etilo (0.55 g, 1 .65 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió K2C03 sólido (0.46 g, 3.3 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con metanol al 10% en DCM (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) con un gradiente de metanol al 0-10% en DCM para dar el producto deseado en forma de un sólido (0.47 g, 99%). MS (ES+) m/z 288 (MH+). (g) 4-Cloro-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirimido[5,4-b1í1 ,41oxazina-2-carbaldehido A una solución de 4-cloro-2-[(£)-2-feniletenil]-6H-pirimido[5,4-£>][1 ,4]oxazin-7(8H)-ona (0.45 g, 1.16 mmoles) en 1 ,4-dioxano (25 mi) y agua (10 mi) se le añadió Nal04 (1.26 g, 4.4 mmoles) junto con una cantidad catalítica de Os04 (0.36 mi, 4% en peso en agua). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con metanol al 10% en DCM (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) con un gradiente de metanol al 0-10% en DCM para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (0.28 g, 84%). MS (ES+) m/z 214 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.03 (2H, s), 8.9 (1 H, s a), 9.9 (1 H, s). (h) (1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-4-piperidinillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se combinó (7-fluoro-2-oxo-1(2/-/)-quinolinil)acetaldehido (0.50 g, 2.41 mmoles) (para una preparación, véase el Ejemplo 88(a)) con 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.48 g, 2.41 mmoles) en 1 :1 de MeOH/DCM (20 mi). Se añadió Na2SO4 en exceso como agente secante y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (1.53 g, 7.23 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h más. La solución se concentró sobre gel de sílice al vacio y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para producir el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0.678 g, 72%). LCMS: m/z 390.4 (MH+). (i) Hidrocloruro de 1-f2-(4-am¡no-1-piperidinil)etill-7-fluoro-2(1H)-quinolinona A una solución de {1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.67 g, 1.74 mmoles) en DCM (20 mi), se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (2.18 mi, 8.61 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío para producir el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (0.55 g; 98%). LCMS: m/z 290.0 (MH+). (i) Compuesto del título A una solución de hidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)quinolinona (0.40 g, 0.12 mmoles) en DCM (5 mi) y metanol (2 mi) se le añadió 4-cloro-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-pirimido[5,4-b][1 )4]oxazina-2-carbaldehido (0.026 g, 0.12 mmoles) seguido de NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmoles) y Na2SO4 anhidro como agente secante. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h antes de la adición de NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.36 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con MeOH al 20% en DCM (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se evaporaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice) usando un gradiente de MeOH al 0-20%/DCM para proporcionar la base libre del compuesto del título (24 mg, 40%). MS (ES+) m/z 487 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.58 (2H, m), 1.88-2.09 (2H, m),2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (3H, m), 3.17 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.41 (2H, t), 4.72 (2H, s),6.63 (1 H, d, J 10 Hz), 6.97(1 H, m), 7.2 (1 H, dd, J 10.5, 2 Hz), 7.50 (1H, dd, J 10.5 Hz, 2 Hz), 7.68 (1 H, d, J 10 Hz). La base libre del compuesto del titulo se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 125 Hidrocloruro de 2 f(1-{2-r6-(Metiloxi)-3-oxopirido^^ il]et¡I -piperidinil)aminolmetil)-5,6-dihi^^ ona (a) 2-[Bis(met¡loxi)metil1-4-cloro-5,8-dihidropir¡do[213-cnpirimidin-7(6H)-ona A una solución de 4-cloro-7-oxo-5,6,7.8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 126(k)) (1.43 g, 6.78 mmoles) en MeOH se le añadió p-TsOH H2O (0.13 g, 0.68 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 2.5 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La solución se concentró al vacio para producir el producto del título que se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 257.9 (MH+). (b) 2-rBis(metiloxi)metil1-5,8-dihidropiridor2,3-o1pirimidin-7(6H)-ona A la 2-[bis(metiloxi)metil]-4-cloro-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona bruta (asumiendo 6.78 mmoles) disuelta en MeOH se le añadió Pd al 10%/C (0.15 g). La solución se agitó en una atmósfera de H2 (globo) durante una noche. El Pd/C se separó por filtración y la solución se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1 ) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (0.873 g, 58%, en 2 etapas). LCMS: m/z 223.9 (MH+). (c) 7-0x0-5,6, T.S-tetrahidropirido^.S-Qlpirimidina^-carbaldehido A una solución de 2-[bis(metiloxi)metil]-5,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-7(6H)-ona (0.873 g, 3.91 mmoles) en 1 : 1 de H2O/acetona (10 mi) se le añadió p-TsOH H2O (0.074 g, 0.391 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 días con más cantidad de p-TsOH H2O (0.20 g). Después de que desapareciera el material de partida, la solución se concentró al vacío para producir el producto del título (1.023 g). LCMS: m/z 178.0 (MH+). (d) Compuesto del titulo A una solución de hidrocloruro de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (véase el Ejemplo 126(m) para una preparación) (0.600 g, 1.98 mmoles) en 1 :1 de MeOH/DCM, se le añadieron 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (0.350 g, 1.98 mmoles), NaHCO3 (0.831 g, 9.90 mmoles) y exceso de Na2SO4. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido de la adición dé NaBH(OAc)3 (1.68 g, 7.92 mmoles). La solución resultante se agitó durante 1 h más, después se concentró sobre gel de sílice al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1), seguido de una purificación adicional usando MeOH al 10%/DCM y después DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90: 1 :0.1) para producir la base libre del producto del título (0.396 g, 43%). LCMS: m/z 465.2 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.90 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 2.18 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 2.93 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 3.07 (d, J=1 1 .62 Hz, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 4.00 - 4.03 (m, 3 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 6.70 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H). La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal HCI mediante la adición de 1 equivalente de HCI 1 M en éter.
EJEMPLO 126 Hidrocloruro de 4-cloro-2-{f(1-(2-r6-(metiloxi)-3-oxopiridoí2.3-b1pirazin- 4(3H¾-il1etil -piperidinil)amino1metil)-5,6-di 7(1H)-ona (a) N-[2,2-Bis(metiloxi)etin-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina Una mezcla de 2-cloro-6-(metiloxi)-3-nitropir¡d¡na (10 g, 53 mmoles), aminoacetaldehído dimetilacetal (5.6 g, 6.2 mi, 53 mmoles) y carbonato potásico (7.4 g, 53 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) y DMF ( 0 mi) se calentó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se extrajo con DCM y salmuera. El extracto orgánico se añadió a una columna de sílice que después se eluyó con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo un sólido amarillo (12.4 g, 90%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 258 (MH+)¡ (b) A/2-[2,2-Bis(metiloxi)etil1-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina Una solución de A/-[2,2-bis(metiloxi)etil]-6-(metiloxi)-3-n¡tro-2-piridinamina (2.5 g, 10 mmoles) en metanol se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) durante 0.5 h sobre paladio al 10% sobre carbón (0.9 g). La mezcla se filtró, se evaporó y se destiló azeotrópicamente con cloroformo, produciendo un aceite oscuro (2.2 g). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 228 (MH+); (c) A/-r2-(f2,2-bis(metiloxi)et¡namino)-6-(met¡loxi)-3-piridinillglicinato de etilo Una mezcla de /V2-[2,2-bis(metiloxi)etil]-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina (2.2 g, 10 mmoles), bromoacetato de etilo (1.1 mi, 1.65 g, 10 mmoles) y carbonato potásico (2.1 g, 20 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) y DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se concentró y se añadió a una columna de sílice que después se eluyó con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo el producto (2.5 g, 82%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 314 (MH+); (d) 4-r2,2-Bis(metiloxi)etin-6-(metiloxi)pirido[2,3-b1pirazin-3(4/-/)-ona Una mezcla de A/-[2-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo (1 g, 3.2 mmoles) y carbonato potásico (1.3 g, 9.6 mmoles) en DMF (64 ml, 0.05 M) se calentó a 105-110°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MnO2 (0.8 g, 11 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 h. La reacción se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se concentró y se añadió a una columna de sílice que después se eluyó con acetato de etilo al 0-100% en hexano, produciendo el compuesto deseado (0.78 g, 78%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 266 (MH+); (e) r6-(Met¡loxi)-3-oxopir¡dor2,3-blpiraz¡n-4(3/-/)-¡nacetaldehído Se añadió ácido trífluoroacético (3 ml) a 4-[2,2-bis(metíloxi)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4/-/)-ona (0.9 g, 3.4 mmoles) en agua (3 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM/NH4OH al 1 % para dar el producto en forma de una mezcla de aldehido y hemiacetal (0.6 g, 80%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 220 (MH+); (f) 1 ,1 ,3-Propanotricarboxilato de 3-etil-1 , 1 -dimetilo A una solución de malonato de dimetilo (2.5 g, 18.9 mmoles) en THF anhidro (20 mi) se le añadió NaH (0.038 g, 0.95 mmoles, 60% en aceite mineral). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. En un matraz separado, se disolvió acrilato de etilo (1.02 mi, 9.45 mmoles) en THF anhidro (1 mi) y después se añadió gota a gota durante 30 minutos a la solución de malonato de dimetilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NH4CI y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para producir el compuesto deseado (1.68 g, 77%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.20 (c, J=7.24 Hz, 2 H) 2.37 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 6 H) 4.12 (c, J=7.24 Hz, 2 H). (g) (2E)-3-Fenil-2-propenimidamida Se disolvió cinnamonitrilo (25.0 g, 194 mmoles) en EtOH. La solución se enfrió a 0°C y se burbujeó gas HCI a su través durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (100 mi), se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de NH3/MeOH (7 M, 69 mi, 484 mmoles) mediante un embudo de adición. Cuando se añadió, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche y el NH4CI resultante se retiró por filtración. La solución se concentró al vacio y el producto resultante se usó sin purificación adicional (28.6 g, bruto). LCMS: m/z 147.4 (MH+). (hj 3-f4-hidroxi-6-oxo-2-[( -2-fenileten¡n-1 ,6-dihidro-5-pirimidinil)propanoato de etilo Se combinaron en EtOH (36 mi) ,1 ,3-propanotricarboxilato de 3-etil-1 ,1 -dimetilo (1 ,65 g, 7.11 mmoles) y (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (1.04 g, 7.11 mmoles). Se añadió trietilamina (1.98 mi, 14.2 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h sin cambio basado en LCMS. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con NaOMe en MeOH (1.0 mi, 5.33 mmoles, solución al 25-30% p/p) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadieron dos porciones más de NaOMe en MeOH (2 x 1.0 mi) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. Después de este tiempo, se había formado un precipitado amarillo que se retiró por filtración.
Las aguas madre se acidificaron a pH 2 con HCI 1 N, y la solución se concentró al vacío. El material resultante se combinó con el sólido amarillo y se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 315.2 (MH+). (i) 3-{4,6-dicloro-2-f(£)-2-feniletenin-5-pirimidinil)propanoato de etilo Se disolvió 3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(£)-2-feniletenil]-1 ,6-dihidro-5-pirimidiniljpropanoato de etilo bruto (7.1 mmoles) en POC (25 mi) y a la solución se le añadió lentamente N,N-dimetilanilina (0.862 g, 0.9 mi, 7.1 mmoles). Después, la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución resultante se añadió cuidadosa y lentamente a agua enfriada con hielo para inactivar el exceso de POCI3. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces) y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó después por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0.48 g, 19% durante 2 etapas). LCMS: m/z 351.4 (MH+). (i) 4-Cloro-2-[( -2-feniletenin-5,8-dihidropirido[2,3-o1pirimidin- 7(6H)-ona A una solución de 3-{4,6-dicloro-2-[(£)-2-feníletenil]-5-pirimidiniljpropanoato de etilo (0.42 g, 1.19 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se le añadió NH4OH conc. (3.5 mi). La reacción se calentó a 75°C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La solución se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc/DCM. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) para producir el compuesto deseado (0.072 g, 21%). LCMS: m/z 286.2 (MH+). También se obtuvo 3-{4-amino-6-cloro-2-[(£)-2-feniletenil]-5-pirimidiniljpropanamida (0.175 g). LCMS: m/z 303.3 (MH+). Se disolvió 3-{4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanamida (0.175 g, 0.58 mmoles) en EtOH y se burbujeó gas HCI a través de la solución hasta que se saturó. La solución se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó a un valor de pH de 9 con solución de K2C03 y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio para dar 3-{4-amino-6-cloro-2-[(£)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 332.2 (MH+). Este producto se disolvió después en DMF (5 mi), se trató con K2CO3 (0.16 g, 1.16 mmoles) y se calentó a 75°C durante 30 minutos. La solución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con Et20 (3 veces). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacio. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) con DCM/90:10:1 de (DCM:MeOH:NH4OH) para producir 0.11 g más del compuesto deseado. LCMS: m/z 286.2 (MH+). (k) ^CIoro^-o o-S.e^.B-tetrahidropirido^.S-cn irimidina^-carbaldehído Se disolvió 4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (0.18 g, 0.64 mmoles) en una solución 2:1 de 1 ,4-dioxano/agua (6 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadieron NalO4 (0.314 g, 1.47 mmoles) y Os04 catalítico (1 mi, solución ac. al 4%) y después la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con MeOH al 10%/DCM (4 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para producir el compuesto deseado (0.05 g, 44%). LCMS: m/z 212.0 (MH+).
(I) (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-^pirazin-4(3H)-inetil)-4-piperidiniDcarbamato de 1 , -dimetiletilo Se combinó [6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-/?]pirazin-4(3H)-il]acetaldehído (0.250 g, 1.14 mmoles) con 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.229 g, 1.14 mmoles) en una solución 1 :1 de MeOH/DCM. Se añadió exceso de Na2SO4 como agente secante y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH(OAc)3 (0.724 g, 3.42 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h más. La solución se concentró sobre gel de sílice al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para producir el compuesto deseado (0.271 g, 59%). LCMS: m/z 404.6 (MH+). (m) 4-[2-(4-Amino-1-piperidinil)et¡n-6-(metiloxi)pirido[2.3-frtoirazin-3(4H)-ona A una solución de (1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxop¡r¡do[2,3-£>]pirazin-4(3H)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.27 g, 0.67 mmoles) en DCM se le añadió una solución de HCI en 1 ,4-dioxano (1.68 mi, 6.7 mmoles, solución 4 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar la sal hidrocloruro. La sal hidrocloruro se recogió en 1 :1 de MeOH/DCM. Esta solución después se trató con resina de MP-carbonato (10 equivalentes; Argonaut Technologies Inc.) y se agitó durante 1 h. La resina se retiró por filtración y la solución se concentró al vacío para producir la base libre en forma de un sólido blanquecino (0.22 g, rendimiento cuantitativo). LCMS: m/z 304.3 (MH+). (n) Compuesto del titulo A una solución de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-£»]pirazin-3(4H)-ona (0.064 g, 0.213 mmoles) en 1 :1 de MeOH/DCM se le añadieron 4-cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (0.045 g, 0.213 mmoles) y exceso de Na2S04. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0.135 g, 0.639 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 h más, se concentró sobre gel de sílice al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para producir la base libre del compuesto del título (0.062 g, 58%). LCMS: m/z 499.6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.96 (d, J=15.92 Hz, 2 H) 2.28 (s, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.73 - 2.84 (m, 5 H) 3.03 -3.15 (m, 4 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.76 (m, 1 H) 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H). Una porción de la base libre del compuesto del título (27 mg) se convirtió en la sal HCI disolviendo la base libre en 1 :1 de DCM.MeOH y añadiendo 1 equivalente de HCI 1 M en éter. Después, se evaporó a sequedad (rendimiento de 25 mg).
EJEMPLO 127 Hidrocloruro de 4-metil-2-{f(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2l3-blpirazin- 4(3H)-inetil>^-piperidinil aminolmetil -5,6^ihidropirído[2,3 Í1pirímidin- 7(1H)-ona (a) 3-{4-hidroxi-6-oxo-2-f( -2-feniletenin-1 ,6-dihidro-5-pirimidiniflpropanoato de metilo Se combinaron 1 ,1 ,3-propanotricarboxilato de 3-etil-1 ,1 -dimetilo (23.8 g; 103 mmoles) y (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (10.0 g; 68.4 mmoles) en MeOH (400 mi), se trataron con NaOMe en MeOH (31.0 g; 143 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se oscureció y se retiró un sólido de color verde oscuro por filtración. La solución se concentró al vacío, se diluyó con agua, se acidificó a pH 2 con HCI 6 N y el precipitado amarillo resultante se retiró por filtración. Las aguas madre acuosas se extrajeron con EtOAc. Durante la extracción se formó más precipitado amarillo y se recogió. Los sólidos amarillos combinados se secaron al vacío y se usaron sin purificación adicional (12.1 g, 59%). LCMS: m/z 301.0 (MH+). (b) 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-fen¡leten¡l1-5-pir¡m¡dinil}propanoato de metilo Se disolvió 3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-feniletenil]-1 ,6-dihidro-5-pirimidinil}propanoato de metilo en POCI3 (75 mi), se trató con N,N-dimetilanilina (4.85 g, 40 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución resultante se añadió cuidadosa y lentamente a agua enfriada con hielo para inactivar el exceso de POCI3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para producir el producto deseado en forma de un sólido amarillo (3.04 g, 23%). LCMS: m/z 337.2 (MH+). (c) 4-Cloro-2-r(E)-2-feniletenin-5,8-dihidropirido[2,3-cflpirimidin-7(6H)-ona A una solución de 3-{4,6-dicloro-2-[(£)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de metilo (3.04 g, 9.02 mmoles) en 1 ,4-dioxano (100 mi) se le añadió NH4OH conc. (20 mi). La reacción se calentó a 60 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La solución se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90: 10:1 ) para producir un sólido amarillo (1 .69 g) que consistía en 4-cloro-2-[( )-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3- /]pirimiciin-7(6H)-ona (LCMS: m/z 285.9 (MH+)) y 3-{4-amino-6-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de metilo (LCMS: m/z 317.9(MH+)). A los productos combinados (1 .69 g) disueltos en DMF (20 mi) se les añadió K2CO3 (0.74 g; 5.3 mmoles), y la solución se calentó a 70 °C durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1 ) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (0.92 g, 36% en 2 etapas). LCMS: m/z 285.9 (MH+). (d) 4-Metil-2-f(E -2-feniletenill-5,8-dihidropiridor2,3-aí1pirimidin- 7(6A7)-ona Se disolvió 4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropírido[2,3- ]pirim¡drn-7(6H)-ona (0.434 g, 2.05 mmoles) en DMF (5 mi) y se añadió a un vial para microondas. Se añadieron MeB(OH)2 (0.273 g, 4.56 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (0.107 g, 0.152 mmoles) y K2C03 (1 .05 g, 7.61 mmoles) y el vial se tapó. La reacción se calentó a 140 °C en un microondas durante 10 minutos. La reacción se concentró sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1 ) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (0.431 g, 74%). LCMS: m/z 265.9 (MH+). (e) 4-Metil-7-oxo-5,6J,8-tetrah¡dropirido[2,3-c 1pirimidina-2-carbaldehído Se disolvió 4-metil-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (0.43 g, 1 .63 mmoles) en DCM (20 mi) y la solución se enfrió a -78 °C. Se burbujeó gas ozono a través de la solución hasta que se consiguió un color azul oscuro. Después de agitar durante 0 minutos más a -78 °C, se añadió en una porción sulfuro de metilo (1 .0 mi). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1 ) para producir el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0.178 g, 49%). LCMS: m/z 191 .9 (MH+).
CQ Compuesto del título A una solución de hidrocloruro de 4-[2-(4-amino-1 -piper¡diníl)etil]- 6-(metiloxi)pirido[2,3-/?]pirazin-3(4H)-ona (0.097 g, 0.287 mmoles) en 1 :1 de MeOH/DCM (16 mi) se le añadió 4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (0.064 g, 0.287 mmoles), NaHC03 (0.12 g, 1 .44 mmoles) y exceso de Na2S04. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0.182 g, 0.861 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 h más, después se concentró sobre gel de sílice y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1 ) para producir la base libre del producto deseado en forma de una película oleosa amarilla (0.072 g, 53%). LCMS: m/z 479.2 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.91 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 2.20 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 4 H) 2.93 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 3.06 (d, =11.62 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 6.72 (d, =8.59 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H). La base libre del compuesto del titulo se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 128 Hidrocloruro de 4-(metiloxi)-2-f f(1 -(2-r6-(metiloxi)-3-oxopiridof2.3- b1pirazin^(3H)-¡l]et¡l>^-piperidinil)amino1metil>-5.6-dih¡dropiridof2,3- dlpirimidin-7(1 H)-ona (a) 4-(Metiloxi)-2-r(a-2-feniletenill-5,8-dihidropiridor2,3- /1pirimidin-7(6/-/)-ona A una suspensión de 4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (0.45 g, 1.58 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió NaOMe (0.094 g, 1 .74 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, momento en el que se añadieron 0.10 g más de NaOMe y el calentamiento se mantuvo a reflujo. Esto se repitió dos veces más durante 9 h. Después de la desaparición de todo el material de partida (LCMS). la reacción se concentró sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90: 10: 1 ) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (0.404 g, 91 %). LCMS: m/z 282.2 (MH+). (b) 4-(Metiloxi)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-cnpirimidina-2-carbaldehído Se disolvió 4-(metiloxi)-2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (0.40 g, 1 .44 mmoles) en DCM (20 mi). La solución se enfrió a -78 °C y se burbujeó O3 a través de la solución hasta que se consiguió un color azul oscuro. La solución se agitó durante 10 minutos más a -78 DC y después se añadió en una porción sulfuro de metilo (1 .0 mi). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se concentró sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1 ) para producir el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0.216 g, 72%). LCMS: m/z 207.6 (MH+). (c) Compuesto del titulo A una solución de hidrocloruro de 4-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4/-/)-ona (0.105 g, 0.309 mmoles) en 1 : 1 de MeOH/DCM (16 mi) se le añadió 4-(metiloxi)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (0.074 g, 0.309 mmoles), NaHC03 (0.13 g, 1.55 mmoles), y exceso de Na2S04. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0.196 g, 0.927 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 h más, después se concentró sobre gel de sílice al vacio y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90: 10: 1) para producir la base libre del producto deseado en forma de una película oleosa amarilla (0.114 g, 75%). LCMS: m/z 495.3 (MH+). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.19 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 2.55 (ddd, J=14.21 , 10.29, 4.04 Hz, 2 H) 2.65 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.83 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 3.06 (d, J=1 1.62 Hz, 2 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.04 (m, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H). La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal HCI por disolución de la base libre en 1 :1 de DCM:MeOH y adición de 1 equivalente de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO.129 Dihidrocloruro de 7-fluoro-2-oxo-1-f2-(4-{r(3-oxo-3,4-dihidro-2H- piridor3,2-biri,41oxazin-6-il)metinamino>-1-piperidinil)etin-1,2-dihidro-4- quinolinacarbonitrilo (a) Trifluorometanosulfonato de 1 - 2-?4-(^G(1.1- Dimetiletil)oxi]carbonil)amino)-1-pipertá^ quinolinilo Una solución de trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-2-oxo-1-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo (para una preparación véase el Ejemplo 130(e)) (4.9 g, 12.5 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2.5 g, 12.5 mmoles) en diclorometano (50 mi) y metanol (50 mi) se agitó durante 1 h con tamices moleculares de 3A. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (8.0 g, 37.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 días, después se añadió una solución de carbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía de los residuos sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/diclorometano proporcionó el compuesto del titulo (0.59 g, 12%). LCMS m/z 538[MH+] (bj ( 1 -r2-(4-ciano-7-fluoro-2-oxo-1 (2/- )-quinolinil)etill-4-piperidiniDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de trifluorometanosulfonato de 1-{2-[4-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo (0.17 g, 0.32 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió cianuro de cinc (0.036 g, 0.3 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0.022 g, 0.024 mmoles) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.056 g, 0.1 mmoles) y se desgasificó con argón. La mezcla se calentó a 90°C durante 18 h. La solución se dejó enfriar y después se separó entre acetato de etilo y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron y después los residuos combinados con el producto bruto procedente de un experimento similar se llevaron a la mitad de la escala. La cromatografía del material combinado sobre sílice (10 g de SPE, elución en gradiente con acetato de etilo/metanol 0-3%) proporcionó un aceite pardo que solidificó en forma del compuesto del titulo (0.113 g, 46%). LCMS m/z 415[MH+] (c) Hidrocloruro de 1-f2-(4-amino-1-piperidinil)etil1-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacarbonitrilo. Se disolvió {1-[2-(4-ciano-7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.113 g, 0.27 mmoles) en 1 ,4-dioxano que contenía HCI 4 M y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
LCMS m/z 315[MH+] (d) Compuesto del titulo A una solución de hidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacarbonitrilo (0.062 g, 0.16 mmoles) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pir¡do[3,2-£>][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (0.028 g, 0.16 mmoles) en 1 :1 de cloroformo/metanol (6 mi) se le añadió acetato sódico (0.10 g, 12 mmoles), ácido acético (0.5 mi) y tamices moleculares de 3A y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro (0.10 g) soportado sobre polímero y la mezcla se agitó durante 18 h, después se filtró y el sólido se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución de carbonato sódico, se secaron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice (10 g SPE elución en gradiente con diclorometano/metanol 0-15%) proporcionó el producto que se disolvió en diclorometano y se trató con HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. El precipitado se aisló, se lavó con éter y después se secó para proporcionar el compuesto del título (0.048 g, 55%). LCMS m/z 477[MH+] RMN de la base libre: d? (CDCI3), (250 MHz) 1.55 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.6 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.4 (2H, t, J = 7 Hz), 4.65 (2H, s), 4.8 (2H, muy a), 6.9 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.15 (1 H, m), 7.2 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.3 (1 H, m), 7.9 (1 H, dd, J = 9.6 Hz) EJEMPLO 130 Sal trifluoroacetato de 1-(2-{4-r(2,3-Dihidroril41dioxinor2.3-c1piridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-4- quinolinacarbonitrilo (a) 7-Fluoro-1-(2-propen-1-il)-2/-/-3,1-benzoxazina-2,4(1/-/)-diona A una solución de 7-fluoro-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona (5.01 g, 27.7 mmoles) en DMF (100 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (1.11 g, 27.7 mmoles, 60% en parafina) durante 15 min. Se añadió yoduro de alilo (2.6 mi, 27.7 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h, después se vertió en hielo (100 g) y en agua (200 mi). El precipitado se recogió, se lavó con agua y después con hexano y se secó al vacío a 40°C para producir el compuesto del título (4.53 g, 74%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS m/z 222[MH+] (b) 7-fluoro-4-hidroxi-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1.2-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo A una solución de malonato de dimetilo (2.84 g, 17.7 mmoles) en DMF (50 mi) se le añadió hidruro sódico (0.71 g, 17.7 mmoles, 60% en parafina) durante 5 min y la solución se agitó durante 0.5 h hasta que cesó la efervescencia. Se añadió 7-fluoro-1 -(2-propen-1-il)-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1 H)-diona (3.92 g, 17.7 mmoles) a la solución en una porción y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 105°C durante 18 h. La solución se enfrió y se concentró y el residuo resultante se separó entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido castaño (4.63 g, 90%). LCMS m/z 292[MH+] (c) 7-Fluoro-4-hidroxi-1-(2-propen-1-il)-2(1 -/)-quinol¡nona Se suspendió 7-fluoro-4-hidroxi-2-oxo-1 -(2-propen-1-il)-1 ,2-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo (4.46 g, 15.3 mmoles) en una solución 2 N de hidróxido sódico (70 mi) y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, el pH se ajustó a ~pH 6 usando ácido clorhídrico 2 N y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2.73 g, 81 %). LCMS m/z 220[MH+] (d) trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo A una suspensión de 7-fluoro-4-hidroxi-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinolinona (2.57 g, 11.7 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añadió trietilamina (1.8 mi, 12.9 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió anhídrido de trifluorometanosulfonilo (2.18 mi, 12.9 mmoles) durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante 18 h y se dejó que alcanzará la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se lavó con salmuera y después con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó y se concentró hasta un aceite oscuro. La cromatografía (50 g de sílice SPE, eluyendo con 2:1 de diclorometano/hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó para dar un sólido blanco (2.31 g, 56%). LCMS m/z 352[MH+] (e) Trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-2-oxo-1-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo A una solución de trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-2-oxo-1-(2-propen-1-il)-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo (5.6 g, 16 mmoles) en 1 ,4-dioxano (150 mi) y agua (30 mi) a 0°C se le añadió peryodato sódico (7.96 g, 37.3 mmoles) seguido de tetraóxido de osmio (14.3 mi, solución al 4% en agua). Se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 5 h. La solución se separó entre agua y diclorometano y los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto bruto (6.03 g, contiene disolvente) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS m/z 372[MH+ + H2O] {f) Trifluorometanosulfonato de 1-{2-[4-((2,3- Dihidro[1 ,4ldiox¡no[2,3-clpiridin-7-ilmetil)([(1 ,1-dimetiletil)oxilcarbonil)amino)-1-piperidininet¡l)-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo El trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-2-oxo-1-(2-oxoetil)-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo bruto (5.6 g, 15.9 mmoles asumido 100% de la etapa previa) se disolvió en THF (50 mi) y se añadió (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de ,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004/058144 Ejemplo 99(h)) (5.60 g, 15.9 mmoles) seguido de sulfato sódico (~15 g). Después de 2 h se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (12.3 g, 58 mmoles) durante 1 h y la solución se agitó durante 18 h. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato sódico, se secó y se concentró. La cromatografía (70 g de sílice SPE, eluyendo con acetato de etilo) proporcionó el producto (4.88 g) contaminado con una impureza. Una cromatografía adicional (70 g de sílice SPE elución en gradiente con 2:1 de acetato de etilo/hexano a acetato de etilo a acetato de etilo/ metanol al 10%) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2.81 g, 26%). LCMS m/z 687[MH+] (gj (1 -[2-(4-ciano-7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil1-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1 ,41dioxino[2,3-clpiridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de trifluorometanosulfonato de 1-{2-[4-((2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo (0.131 g, 0.19 mmoles), cianuro de cinc (0.027 g, 0.23 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0.017 g, 0.019 mmoles) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.042 g, 0.076 mmoles) en DMF (3 ml) se desgasificó con argón y después se calentó a 90°C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y después se separó entre acetato de etilo y salmuera. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía (10 g de sílice SPE elución en gradiente con acetato de etilo/metanol 0-3%) proporcionó el compuesto del título (0.062 g, 58%) en forma de un aceite amarillo. LCMS m/z 564[MH+] (h) Compuesto del título Se disolvió {1 -[2-(4-ciano-7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.061 g, 0.11 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó durante 15 min y después se concentró. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo y se añadió éter, lo que provocó la formación de un precipitado. El precipitado se retiró por filtración para proporcionar la sal trifluoroacetato del título en forma de un sólido gris (0.034 g, 54%). LCMS m/z 464[MH+] d? (DMSOd6), (400 MHz) 1.79 (2H, a), 2.33 (2H, a), 2.90-3.90 (7H, m a), 4.2 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.4 (2H, m), 4.57 (2H, s a), 7.11 (1 H, s), 7.38 (1 H, m), 7.5 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.93 (1 H, m), 8.21 (1 H, s), 9.3 (2H, a), 9.6 (1 H, a).
EJEMPLO 131 Dihidrocloruro de 1-(2- 4-r(2,3-Dihidron,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ¡lmet¡l)am¡no]-1-piperidin¡l>etil)-7-fluoro-4-metil-2(1H)-quinolinona (a) (2.3-dih¡dron .4ldioxinor2.3-clpiridin-7-ilmetil)(1-í2-(7-fluoro-4-metil-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo A una solución de trifluorometanosulfonato de 1-{2-[4-((2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1 ,1-dimetilet¡l)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinilo (para una preparación, véase el Ejemplo 130(f) (0.155 g, 0.23 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se le añadió ácido metil borónico (0.05 g, 0.92 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.051 g, 0.004 mmoles) y trifosfato potásico tribásico (0.155 g, 0.73 mmoles). La mezcla se desgasificó con argón y después se calentó a 90°C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y después se separó entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía (10 g de sílice SPE elución con acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0.062 g, 50%) en forma de un aceite transparente. LCMS m/z 553[MH+] (b) Compuesto del título Se disolvió (2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pir¡din-7-ilmetil){1-[2-(7-fluoro-4-metil-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}carbamato de dimetilo (0.061 g, 0.1 1 mmoles) en 1 ,4-dioxano que contenía HCI 4 M y se agitó durante 1 h y después se concentró. Los sólidos se lavaron con éter y el éter se decantó. Los sólidos se secaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0.032 g, 82%). LCMS m/z 453[MH+] d? (DMSOd6), (400 MHz) 2.33 (2H, m), 2.2-2.45 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.35 (3H, m), 3.5 (1 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.78 (2H, d, J = 1 1 Hz), 4.3 (2H, m), 4.5 (2H, m), 4.65 (2H, t, J = 7 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.2 (1 H, m), 7.5 (1 H, s), 7.75 (1 H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.9 (1 H, dd, J = 9, 6 Hz), 8.4 (1 H, s), 10.0 (2H, a), 1 1.0 (1 H, a).
EJEMPLO 132 Dihidrocloruro de 1 -(2-f4-r(2,3-Dih¡droM ,41dioxinor2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-7-fluoro^-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona (a) 7-Fluoro-4-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1/- )-quinolinona A una solución de 7-fluoro-4-hidroxi-1-(2-propen-1-il)-2(1H)-quinolinona (para una preparación véase el Ejemplo 130(c)) (1 .0 g, 4.56 mmoles) en DMF (50 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (0.20 g, 5.0 mmoles, 60% en parafina). A la solución resultante se le añadió yoduro de metilo (0.3 mi, 4.8 mmoles) y la agitación se mantuvo a 0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó y los residuos se separaron entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice (50 g SPE, eluyendo con diclorometano) proporcionó el compuesto del título (0.386 g, 36%). LCMS m/z 234[MH+] (b) [7-Fluoro-4-(metiloxi)-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil1acetaldehido Una solución de 7-fluoro-4-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinolinona (0.386 g, 1.66 mmoles), peryodato sódico (0.83 g, 3.7 mmoles) y tetraóxido de osmio (1.7 mi, 4% en agua) en 1 ,4-dioxano (15 mi) que contenía agua (3 mi) se agitó durante 5 h. La mezcla se separó entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (0.364 g, 93%). (1-(2-f7-fluoro-4-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolin¡netil)-4-piperidiniQcarbamato de 1 , -dimetiletilo Una solución de [7-fluoro-4-(met¡loxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]acetaldehído (0.364 g, 1.55 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.31 g, 1.55 mmoles) en diclorometano (5 mi) y metanol (5 mi) se agitó durante 0.5 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.0 g, 4.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 días, después se añadió una solución de carbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía del residuo (20 g de sílice SPE, elución en gradiente con diclorometano/metanol al 0-2%) proporcionó el compuesto del titulo (0.407 g, 63%). LCMS m/z 420[MH+] (d) 1-f2-(4-Amino-1-piperidinil)etill-7-fluoro-4-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona Se agitó (1-{2-[7-fluoro-4-(metiloxi)-2-oxo-1(2H)-quinolinil]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.40 g, 0.95 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mi) que contenia HCI 4 M durante 5 h y después se concentró. El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo y una solución de carbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron hasta un aceite que contenía un producto altamente impuro. El análisis de la fase acuosa por LC/MS mostró que el producto principalmente estaba en la fracción acuosa. La fracción acuosa se concentró y los sólidos resultantes se lavaron con diclorometano que contenía metanol (10%) que después de la evaporación, proporcionó un material que se lavó una vez más con diclorometano que contenía metanol (10%). La concentración de la solución proporcionó el compuesto del título (0.114 g, 37%). LCMS m/z 320[MH+] (e) Dihidrocloruro de 1-(2-{4-r(2,3-Dihidro[1 ,4ldioxinor2,3-c1piridin-7-ilmetil)amino1-1-piperidinil>etil)-7-fluoro-4-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona Una solución de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-4-(metiloxi)-2(1 /^-quinolinona (0.057 g, 0.18 mmoles) y 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.027 g, 0.16 mmoles) en 1 :1 de diclorometano/metanol (4 mi) se agitó con tamices moleculares de 3A durante 2 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.1 15 g, 0.54 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano/metanol (10%) y los extractos orgánicos se secaron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice (20 g SPE elución en gradiente con 0-20% de diclorometano/metanol 0-20%) proporcionó la base libre del compuesto del título (0.022 g) que se convirtió en la sal hidrocloruro del compuesto del título por disolución en diclorometano y adición de HCI 4 N en 1 ,4-dioxano. Se añadió éter a la solución y el precipitado se recogió (0.022 g, 23%). LCMS m/z 469[MH+] RMN de la base libre: d? (CDCI3), (400 MHz) 1.55 (2H, m), 2.0 (3H, m), 2.25 (2H, m), 2.6 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.8 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.35 (6H, m), 5.95 (1 H, s), 6.8 (1 H, s), 6.9 (1 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.95 (1 H, m), 8.1 (1 H, s) EJEMPLO 133 Dihidrocloruro de 2-((H(3S)-1 - 2-r6-(Metiloxi)-3-oxopiridor2.3-b1pirazin- 4(3H)-inetil -3-piperidinil)metil1amino)metil)-5.6-dih¡dropiridor2,3- d1pirimidin-7(1 H)-ona (a) [((3S)-1-(2-f6-(metiloxi)-3-oxopiridor2,3-blpirazin-4(3H)-illetil)- 3-piperidinil)metillcarbamato de fenilmetilo Se combinó [6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-£>]pirazin-4(3/-/)- il]acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 126(e)) (0.30 g, 1.36 mmoles) con [(3f?)-3-piperidinilmetil]carbamato de fenilmetilo (para una preparación, véase el Ejemplo 92(b)) (0.337 g, 1.36 mmoles) en una solución 1 :1 de MeOH/DCM (30 mi). Se añadió exceso de Na2S04 como agente secante y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (0.86 g, 4.08 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h más. La solución resultante se concentró sobre gel de sílice al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90:10:1) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (0.37 g, 61%). LCMS: m/z 452.1 (MH+). (b) 4-(2-r(3S)-3-(Aminometil)-1-piperidinilletil)-6- (metilox¡)p¡rido[2,3-¿>1pirazin-3(4H)-ona A una solución de [((3S)-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3H)-il]etil}-3-piperidinil)metil]carbamato de fenilmetilo (0.37 g, 0.83 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añadió Pd al 10%/C (0.10 g). La solución se hidrogenó sobre un aparato Parr a 344.73 kPa (50 psi) durante 3 h. El catalizador de Pd/C se retiró por filtración, se añadió Mn02 (0.22 g, 2.48 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El MnO2 se retiró por filtración y el material bruto (aceite amarillento) se usó sin purificación adicional (0.26 g, 97% en 2 etapas). LCMS: m/z 318.1 (MH+). (c) Compuesto del título A una solución de 4-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1-piperidinil]etil}-6-(metiloxi)p¡rido[2,3-£>]piraz¡n-3(4H)-ona (0.072 g, 0.23 mmoles) en 1 :1 de MeOH/DCM (20 mi), se le añadió 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-c^pirimidina-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 125(c)) (0.04 g, 0.23 mmoles), y exceso de Na2SO4. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (1.68 g, 7.92 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 horas más. El análisis por LCMS mostró sólo 50% de producto, por lo que se añadió una porción más de 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (0.04 g, 0.23 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h más. La solución después se concentró sobre gel de sílice al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH (90: 10: 1 ) para producir la base libre del producto deseado en forma de una película oleosa amarilla (0.034 g, 32%). LCMS: m/z 479.2 (MH+). H RMN (400 MHz, CDCI3) d .57 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H) 1.95 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.18 (td, J=10.99, 3.03 Hz, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.01 (m, 2 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 4.57 - 4.68 (m, 2 H) 6.73 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H). El compuesto se convirtió en la sal di-HCI por disolución de la base libre en 1 : 1 de DCM:MeOH y adición de 2 equivalentes de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 134 Dihidrocloruro de cis-7-cloro-6-fr(((3 ?S.5RS)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)- quinolininetin-S-hidroxi-S-piperidini^metinaminolmetil^H-l^- benzoxazin-3(4H)-ona (a) Ácido cis-(3f?S,5RS)-5-hidroxi-3-piperidinacarboxilico A 5-hidroxi-3-piridinacarboxilato de metilo (1.5 g; 10 mmoles) en agua (40 mi) se le añadió NaOH acuoso (5 mi de una solución 6 N, 30 mmoles) y rodio (750 mg, 5% en peso de alúmina). La reacción se hidrogenó en un aparato Parr a 310.26 kPa (45 psi) de H2 durante 36 horas. El hidrógeno se desplazó con N2 y la solución se filtró a través de una capa de Celite® para retirar el catalizador. Después, la solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de la sal de sodio (1.5 g, 90%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 146 (MH+). (b) Ácido cis-(3f?S,5RS)-5-hidroxi-1-([(fenilmetil)oxi1carbonil)-3-piperidinacarboxílico A la sal de sodio del ácido cis-(3F?S,5RS)-5-hidroxi-3-piperidinacarboxílico (5.2 g; 31.0 mmoles) en NaOH 0.5 N (100 mi) se le añadió cloroformiato de bencilo (7.0 mi; 50.0 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 14 horas. La reacción se extrajo con éter dietílico (2 X 50 mi), se acidificó con HCI 6 N (pH = 2) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y los disolventes se retiraron para proporcionar el compuesto deseado (6.2 g; 72%). MS (ES+) m/z 280 (MH+). (c) Ácido cis-(3/?S,5RS)-5- í(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi)-1-{[(fenilmetil)oxilcarbonil)-3-piperidinacarboxílico A ácido cis-(3f?S,5RS)-5-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-piperidinacarboxílico (0.78 g; 2.8 mmoles) en CHCI3 se le añadió Et3N (2.0 mi; 15 mmoles), y cloruro de terc-butildimetilsililo (1.06 g¡ 7.0 mmoles). La reacción se dejó en agitación durante 14 horas en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 200 mi de CHCI3 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, HCI acuoso 0.1 N, NH4CI acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, y los disolventes se retiraron para proporcionar el compuesto deseado (0.80 g; 73%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 394 (MH+). (d) (3f?S.5f?S)-3-f[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi)-5-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo A ácido cis-(3RS,5ftS)-5-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-piperidinacarboxílico (0.80 g; 2.0 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió BH3 THF 1 N en THF (6.0 mi; 6.0 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 6 h. El exceso de borano se inactivó mediante la adición de MeOH y la reacción se dejó en agitación durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc (150 mi) y agua (25 mi), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (550 mg; 73%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 380 (MH+). (e) (3f?S,5f?S)-3- (1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)sililloxi)-5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metill-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo A (3RS,5RS)-3-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-5-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo (550 mg; 1 .4 mmoles) en THF (25 mi) se le añadió ftalimida (250 mg; 1 .7 mmoles), trifenilfosfina (450 mg; 1 .7 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (300 mg; 1 .7 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La reacción se repartió entre EtOAc (150 mi) y agua (50 mi), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO . Los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 10%-100%/hexanos para proporcionar el compuesto deseado (690 mg; 93%) en forma de un aceite amarillo. MS (ES+) m/z 509 (MH+). (f) (3ffS.5ffS)-3-(Aminometil)-5-([(1 .1 -dimetiletil)(dimetil)sililloxi)-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo A (3RS, 5f?S)-3-{[(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2/-/-isoindol-2-il)metil]-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo (660 mg; 1 .3 mmoles) en EtOH (20 mi) se le añadió hidrazina anhidra (0.2 ml; 6.5 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas y la reacción se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (50 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Los disolventes se retiraron para dar el compuesto deseado (450 mg; 92%) en forma de un aceite amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 379 (MH+). (q) (3RS, 5RS)-3- ,1-Dimetiletil)(dimetil)sililloxiV5- (([(1 .1 -dimetiletil)oxi1carbonil)amino)metil1-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo A (3RS, 5RS)-3-(aminometil)-5-{[( 1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo (450 mg; 1 .2 mmoles) en DCM (25 ml) se le añadieron Et3N (0.33 ml; 2.4 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (315 mg; 1 .4 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 6 horas y después se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (50 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 5%-50%/hexanos para proporcionar el compuesto deseado (550 mg; 96%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 479 (MH+). r((3f?S.5 S)-5-(r(1 .1-Dimetiletin(dimetinsilinoxi)-3-piperidiniDmetillcarbamato de cis-1 , 1 -dimetiletilo A f3RS,5RS)-3-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-5-[({[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-1 -piperidinacarboxilato de cis-fenilmetilo (550 mg; 1 .1 mmoles) en EtOH (50 mi) se le añadió Pd/C (150 mg; 10%). La reacción se hidrogenó en un aparato Parr a 275.790 kPa (40 psi) de H2 durante 1.5 horas. El hidrógeno se reemplazó por N2 y la solución se filtró a través de una capa de Celite® para retirar el catalizador que se lavó con más EtOH (50 mi). Después, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado (390 mg; 100%) en forma de un aceite amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. (i) (U3RS, 5RS)-5-(í(1 , 1 -Dimetiletil)(dimetil)sililloxi)-1 -í2-(7-fluoro-2-???-1 (2H)-qu¡nolinil)etill-3-p¡peridinil)metil)carbamato de cis-1 , 1 -dimetiletilo A [((3RS,5RS)-5-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-3-piperidinil)metil]carbamato de cis-1 , 1 -dimetiletilo (350 mg; 1.0 mmoles) en MeOH (2 mi) y CHCI3 (8 mi) se le añadió (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 2(d) (200 mg; 1.0 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 8 horas. Se añadió Na(OAc)3BH (530 mg; 2.5 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas más. Los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado (415 mg; 78%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 534 (MH+). (i) Hidrocloruro de cis-1-{2-[(3f?S,5f?S)-3-(aminometil)-5-hidroxi- 1 -piperidininetil)-7-fluoro-2(1 /-fl-quinolinona A ({(3RS,5RS)-5-{[(1 ,1-dimetiletil)(dímetil)silil]oxi}-1-[2-(7-fluoro-2-???-1 (2/-/)-quinolin¡l)etil]-3-piperidinil}metil)carbamato de cis- ,1-dimetiletilo (410 mg; 0.78 mmoles) en DCM (9 mi) y MeOH (1 mi) se le añadió HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (1 mi; 4.0 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado (270 mg; 100%) en forma de un sólido amarillo que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 320 (MH+). (k) Compuesto del título A una solución de hidrocloruro de cis-1-{2-[(3f?S,5 S)-3-(aminometil)-5-hidroxi-1-piperidin¡l]etil}-7-fluoro-2(1 H)-qu¡nolinona (90 mg, 0.25 mmoles) en CHCI3 (10 mi) y MeOH (1 mi) se le añadieron 7-cloro-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-p¡r¡do[3,2-£)][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2003064421 , Ejemplo 15(c)) (56 mg; 0.25 mmoles) y Et3N (0.2 mi; 1.5 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 horas seguido de la adición de NaBH4 (12 mg; 0.32 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora, los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM (NH4OH al 1 %) para proporcionar la base libre del compuesto del título (35 mg; 27%) MS (ES+) m/z 516, 518 (MH+). d? CDCI3, (400 MHz) 1.89-2.2 (m, 5H), 2.25-2.74 (m, 4H), 2.80-3.33 (m, 3H), 4.0-4.45 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.60-4.75 (m, 2H), 6.47 (d, 1 H, J=8.6), 7.10 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 8.6, 6.2 Hz), 7.61 (d, 1 H, J=9.6 Hz). La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal di-HCI por disolución de la base libre obtenida en MeOH al 10%/DCM y adición de HCI 1 M en éter dietílico. Después, se evaporó a sequedad.
EJEMPLO 135 Dihidrocloruro de 6-({r((3S,4R)-4-hidroxi-1-f2-r6-(metiloxi)-3- oxopirido[2,3-blpirazin-4(3H)-inetil)-3-piperidinil)metinamino>metil)-2H- piridor3,2-biri,41tiazin-3(4H)-ona (a) 3,6-Dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de ,1-dimetiletilo Un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con una barra agitadora se cargó con 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (20 g; 0.241 mmoles) en 1 ,4-dioxano (300 mi). A esta solución se le añadió trietilamina (0.289 mmoles; 40 mi) y se enfrió a 0°C. A esta solución enfriada se le añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (0.265 mmoles; 58 g). La mezcla de reacción se concentró para producir 43 g (99%) del producto: MS (ES+) m/z 127 (menos t-butilo). (b) 2-(Fenilmetil)hexahidroisoxazolo[4.5-c1piridina-5(4H)-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y 2-(fenilmetil)hexahidroisoxazolo[5,4-clpiridina-6(2H)-carboxtlato de 1 ,1-dimetiletilo Un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con una barra agitadora se cargó con 3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (25 g; 0.136 mmoles) en tolueno (300 mi) e isopropanol (100 mi). A esta solución se le añadieron trietilamina (0.204 mmoles; 28 mi), hidrocloruro de N-bencilhidroxilamina (0.204 mmoles; 32.7 g y paraformaldehído (0.682 moles; 20.5 g) y se calentó a 85°C. Después de 3 días, se obtuvo el producto en forma de una mezcla de regioisómeros y (cis)-enantiómeros después de la cromatografía en columna ((MeCN al 10%:DCM al 40%:hexanos al 50%; 12.8 g (43%)) en forma de un aceite amarillo: MS (ES+) m/z 319.2 (MH+). (c) 3-(Aminomet¡l)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y 4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A una mezcla de 2-(fenilmetil)hexahidroisoxazolo[4.5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y 2-(fenilmetil)hexahidroisoxazolo[5,4-c]piridina-6(2H)-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (12.8 g; 0.04 moles) en EtOH (100 mi) se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C (2 g). La mezcla se hidrogenó a 379.21 kPa (55 psi) a temperatura ambiente. El producto bruto se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el producto en forma de una mezcla, aceite amarillo (8.8 g; 96%) MS (ES+) m/z 231.3 (MH+). (d) 4-Hidroxi-3-[((f(fenilmetil)oxi1carbonil)amino)metil1-1-píperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y_ 3-hidroxi-4-[({f(fenilmetil)oxilcarbonil)amino)metill-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A una mezcla de 3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y 4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (8.8 g; 0.038 moles) en diclorometano se le añadieron trietilamina (0.046 moles; 6.4 mi) y N-benciloxicarboniloxi-succinimida (0.035 moles; 8.8 g) y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50%/hexanos) para obtener el producto en forma de una mezcla regiomérica (11 g; 79%). Se resolvió una mezcla regiomérica por HPLC preparativa (columna Chiralpak AD de 20 µ, 101.6 x 250 mm; MeCN al 100% con isopropilamina al 0.1 %; 400 ml/min) para producir 4-hidroxi-3-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo y 3-hidroxi-4-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo en forma de sólidos blancos. Las estructuras de los regioisómeros se confirmaron por NOE (Nuclear Overhauser Effect). MS (ES+) m/z 365.5 (MH+). (e) (3S.4R)-4-Hidroxi-3-[((f(fenilmetinoxi1carbonil)amino)metin-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E2) y (3R,4S)-4-hidroxi-3-[({f(fenilmetil)oxncarbonil)amino)metil1-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E1) Se resolvió 4-hidroxi-3-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) usando una columna Chiralpak AD-H de 30 x 250 mm (Isopropanol al 20% en CO2; 70 ml/min; 30°C¡ uv 220 nm) para obtener los enantiómeros E1 (primer isómero en eluir: 98% de ee) y E2 (segundo isómero en eluir; 94% de ee), suponiendo (3S,4R)-4-hidroxi-3-[({[(fenilmetil)oxi]carboníl}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E2) y suponiendo (3R,4S)-4-hidroxi-3- [({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E1) en forma de sólidos blancos. isómero E2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 (s, 9 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.56 (d, J=15.41 Hz, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.59 (s, 2 H) 3.80 (s, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 7.21 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 5 H). MS (ES+) m/z 365.5 (MH+). Rotación Óptica: [a]d = -7.8° (metanol, C = 1.00, 20°C) isómero E1 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 (s, 9 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 1.54 (s, 2 H) 2.90 - 3.01 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.57 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 3.80 (s, 1 H) 4.64 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 7.21 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 5 H). MS (ES+) m/z 365.5 ( H+). Rotación Óptica: [a]d = +7.5° (metanol, C = 1 .00, 20°C) £f) ([(3R,4R)-4-Hidroxi-3-piperidinillmetil)carbamato de fenilmetilo. A un matraz que contenia (3S,4R)-4-hidroxi-3-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (E2) (500 mg; 1.37 mmoles) se le añadieron 20 mi de TFA/DCM (50%). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se concentró. El producto bruto se recogió en cloroformo, se trató con 500 mg de resina de MP-carbonato (2.9 mmoles/g) y se agitó durante una noche. Después de la filtración y la concentración, se obtuvo el producto en forma de su base libre (370 mg; 100%). MS (ES+) m/z 265.4 (MH+). (g) f((3S,4R)-4-Hidroxi-1-(2-r6-(metiloxi)-3-oxopiridor2,3-b1pirazin-4(3H)-il1etil|-3-piperidinil)met¡l1carbamato de fenilmetilo A una mezcla de [6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3H)-¡l]acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 126(e) (0.278 g; 1.27 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (3 mi) se le añadieron {[(3R,4R)-4-hidroxi-3-piperidinil]metil}carbamato de fenilmetilo, (0.37 g; 1.4 mmoles) y una espátula de sulfato sódico anhidro. La reacción se agitó durante una noche. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (2.54 mmoles; 0.538 g) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (90:10:0.5 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 234 mg (40%) del producto. MS (ES+) m/z 468.3 (MH+). (h) 4-(2-r(3S,4R)-3-(Am¡nomet¡l)-4-hidroxi-1-piperidinil1etil)-6-(met¡loxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-blpirazin-3(2H)-ona A una solución de [((3S,4R)-4-hidroxi-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3H)-il]etil}-3-piperidinil)metil]carbamato de fenilmetilo (234 mg; 0.502 mmoles) en EtOH se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C(100 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante una noche. El producto bruto se filtró a través de Celite, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida para obtener el producto (170 mg; 100%) MS (ES+) m/z 336 (MH+). (i) 4-(2-f(3S.4R)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil1etil)-6-(metiloxi)pirido[2,3-b1pirazin-3(4H)-ona A una solución de 4-{2-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil]etil}-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona (170 mg; 0.508 mmoles) en 10:1 de DCM:MeOH se le añadió MnO2 (156 mg; 1.52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 2 días, se filtró y se concentró para obtener el producto (142 mg; 84%). 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.26 - 1.36 (m, 1 H) 1.68 -1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.54 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 2.75 (td, J=12.57, 5.94 Hz, 2 H) 2.87 - 2.98 (m, 2 H) 3.13 (dd, J=12.88, 6.82 Hz, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 3.90 - 3.98 (m, J=4.04, 3.66, 3.47, 3.47 Hz, 1 H) 4.04 -4.09 (m, 3 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 1 H) 8.03 - 8.12 (m, 2 H). (i) Compuesto del titulo A una mezcla de [4-{2-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil]etil}-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (0.073 g; 0.22 mmoles) en DCM (10 mi) y MeOH (3 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4)tiazina-6-carboxaldehido (véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d) (0.047 g; 0.242 mmoles) y sulfato sódico. La reacción se agitó durante 3 días. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0.44 mmoles; 93 mg) y se agitó durante una noche. Se obtuvo el producto después de la cromatografía en columna (95:5:1 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 24 mg (21 %) del producto en forma de su base libre. La sal bis-HCI se preparó mediante la adición de HCI 4 N/1 ,4-dioxano (0.023 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (32.7 mg). 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1 .86 -1.97 (m, J=6.51 , 6.16, 6.16, 3.16 Hz, 1 H) 2.47 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=12.00, 6.44 Hz, 1 H) 2.66 (s, 2 H) 2.75 (dd, J=12.00, 6.69 Hz, 2 H) 2.81 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.51 - 3.54 (m, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 1 H) 4.03 - 4.07 (m, 3 H) 4.63 (td, J=12.44, 5.94 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 512.5 (MH+).
EJEMPLO 136 Dihidrocloruro de 6-((r((3S,4R)-4-hidroxi-W2-r6-(metiloxi)-3- oxopiridor2,3-b1pirazin-4(3H)-inetil>-3-piperidin¡l)met¡nam¡no)metil)-2H- piridor3,2-bin.41oxazin-3(4H)-ona A una mezcla de [4-{2-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-hidrox¡-1-piper¡dinil]et¡l}-6-(met¡lox¡)p¡r¡do[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (para una preparación, véase el Ejemplo 135(¡); 0.072 g, 0.22 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (3 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehído 3 (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31 (e)) (0.042 g; 0.238 mmoles) y una espátula de sulfato sódico anhidro. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0.44 mmoles; 93 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (95:5:1 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 24 mg (22%) de la base libre del compuesto del título. La sal bis-HCI se preparó mediante la adición de HCI 4 N/1 ,4-dioxano (0.024 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.91 (td, J=6.25, 3.16 Hz, 1 H) 2.47 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=12.00, 6.44 Hz, 1 H) 2.68 (s, 2 H) 2.75 (dd, J=12.00, 6.69 Hz, 1 H) 2.81 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.92 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.03 - 4.08 (m, 3 H) 4.59 - 4.66 (m, 4 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.06 - 8.1 1 (m, 2 H). MS (ES+) m/z 496.5 (MH+).
EJEMPL0 137 Dihidrocioruro de 4-r2-((3S,4R)-3-fr(2,3-dihidroM ,41dioxinoi2,3-c1piridin-7- ilmetil)amino]metil)-4-hidroxi-1 -piperidinil)etil]-6-(metiloxi)piridof2,3- blpirazin-3(4H)-ona A una mezcla de [4-{2-[(3S,4R)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperid'in¡l]et¡l}-6-(metilox¡)pir¡do[2,3-b]p¡razin-3(4H)-ona (para una preparación, véase el Ejemplo 135(¡)¡ 0.157 g, 0.471 mmoles) en DCM anhidro (20 mi) y MeOH anhidro (4 mi) se le añadieron 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.042 g; 0.471 mmoles) y tamices de 4 A activados. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0.942 mmoles; 199 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (90:10:0.5 de DCM: eOH:NH4OH) para producir 24 mg (11 %) de la base libre del compuesto del título. La sal bis-HCI se preparó mediante la adición de HCI 1 N/éter (0.098 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.64 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 5 H) 3.74 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.82 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 4.00 (d, =10.36 Hz, 1 H) 4.08 - 4.18 (m, 4 H) 4.22 (s, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 4 H) 4.63 - 4.71 (m, 3 H) 6.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 492.8 (MH+).
EJEMPLO 138 Dihidrocloruro de 1 -f2-((3S.4R)-3-f G( 2,3-dihidron ,41dioxinor2,3-clpiridin-7-ilmetil)amino1metil -hidroxi-1-piperidinil)etin-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (a) (3S,4R)-1-r2-(7-Fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etill-4-hidrox¡-3-piperidinil)metil)carbamato de fenilmetilo A una mezcla de {[(3R,4R)-4-hidrox¡-3-p¡pendin¡l]met¡l}carbamato de fenilmetilo (para una preparación, véase el Ejemplo 135(f); 0.72 g, 2.72 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (2 mi) se le añadieron (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 88(a)) (0.559 g; 2.72 mmoles) y tamices de 4 A activados. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (2.72 mmoles; 577 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (90:10 de DCM:MeOH) para producir 306 mg (25%) del producto en forma de su base libre. MS (ES+) m/z 454.3 (MH+). (b) 1-(2-r(3S,4R)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil1etil)-7-fluoro-2(1/- )-quinolinona A una solución de ({(3S,4R)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-piperidinil}metil)carbamato de fenilmetilo (como se ha preparado anteriormente) (306 mg; 0.675 mmoles) en EtOH (50 mi) se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C (70 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. El producto bruto se filtró a través de Celite, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite amarillo pálido (210 mg; 95%).
MS (ES+) m/z 320.3 (MH+). (c) 1-f2-((3S.4m-3-fri2.3-dihidrori .41dioxinor2.3-clpiridin-7-ilmetil)aminolmetil 4-hidroxi-1-piperidinil)etin-7-fluoro-2(1 H)-quin A una mezcla de 1-{2-[(3S,4f?)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-p¡per¡d¡n¡l]et¡l}-7-fluoro-2(1 /-/)-quinolinona (0.210 g; 0.657 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (2 mi) se le añadieron 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)); 0.109 g, 0.657 mmoles) y tamices de 4 A. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (1.31 mmoles; 278 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (95:5:1 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 159 mg (52%) de la base libre del compuesto del título. La sal di-HCI se preparó mediante la adición de HCI 4 N/1 ,4-dioxano (0.170 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.59 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 3 H) 3.57 - 3.63 (m, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.49 - 4.56 (m, 5 H) 4.58 - 4.66 (m, 3 H) 6.70 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=11.12, 2.02 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.62, 6.19 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
MS (ES+) m/z 469.3 (MH+).
EJEMPLO 139 Dihidrocloruro de 6 r(((3S,4R)-1-r2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil1-4-hidroxi-3^iperidinil meti0amino1metil>-2H-piridof3,2-biri.41oxazin-3( ona A una mezcla de 1-{2-[(3S,4f?)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil]et¡l}-7-fluoro-2(1 - )-quinolinona (para una preparación, véase el Ejemplo 138(b); 0.066 g, 0.207 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (2 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carboxaldehido 3 (para una síntesis, véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 31(e)) (0.037 g; 0.207 mmoles) y tamices de 4 A. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0.414 mmoles; 88 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (95:5:1 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 24 mg (24%) de la base libre del compuesto del título. La sal bis-HCI se preparó mediante la adición de HCI 4 N/1 ,4-dioxano (0.025 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.77 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 1.82 (s, 1 H) 2.29 (d, =3.03 Hz, 2 H) 2.74 (s, 1 H) 2.88 (d, J=6.57 Hz, 4 H) 2.98 (s, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.72 (s, 3 H) 6.66 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 3 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 482.1 (MH+).
EJEMPLO 140 Dihidrocloruro de 1 -G2-? (3R.4S)-3 r(2,3-dihidrori ,41dioxinor2,3-clpiridin-7-Mmetil)amino1metil)-4-hidroxi-1-piperidim (a) ([(3S,4S)-4-Hidroxi-3-piperidinillmetil)carbamato de fenilmetilo A un matraz que contenia (3R,4S)-4-hidroxi-3-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (para una preparación, véase el Ejemplo 135(e)) (1 g; 2.74 mmoles) se le añadieron 100 mi de TFA/DCM (al 50%). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se concentró. El producto bruto se hizo básico mediante la adición de NaOH 6 N y se extrajo en MeOH al 10%/DCM (2 x 50 mi). Las fracciones orgánicas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto en forma de un aceite transparente (607 mg; 84%). MS (ES+) m/z 265.4 (MH+). (b) (((3R.4S)-1-[2-(7-Fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etill-4-hidroxi- 3-piperidinil)metil)carbamato de fenilmetilo A una mezcla de {[(3S,4S)-4-hidroxi-3-piperidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (0.607 g; 2.29 mmoles) en DCM anhidro (20 mi) y MeOH anhidro (4 mi) se le añadieron (7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)acetaldehido (para una preparación, véase el Ejemplo 88(a)) (0.471 g; 2.29 mmoles) y tamices de 4 A activados. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (4.48 mmoles; 971 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (95:5:0.5 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 525 mg (50%) del producto. MS (ES+) m/z 454.3 (MH+). (c) 1-{2-[(3 ,4S)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinilletil)-7-f luoro-2( 1 H)-quinolinona A una solución de ({(3 ?,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-piperidinil}metil)carbamato de fenilmetilo (525 mg; 1.16 mmoles) en EtOH (100 mi) se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C (100 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. El producto bruto se filtró a través de Celite, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite amarillo pálido (356 mg; 96%). MS (ES+) m/z 320.3 (MH+). (d) Compuesto del titulo A una mezcla de 1-{2-[(3 ?,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (0.104 g; 0.326 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (2 mi) se le añadieron 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.054 g; 0.326 mmoles) y tamices de 4 A. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0.326 mmoles; 72 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 27 mg (18%) de la base libre del compuesto del título. La sal bis-HCI se preparó mediante la adición de HCI 1 N/éter (0.113 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.11 (s, 2 H) 2.59 (s, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.69 (s, 2 H) 3.99 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 4.50 (s, 6 H) 4.60 (s, 3 H) 6.70 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.83 (dd, J=8.59, 6.32 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H).
MS (ES+) m/z 469.3 (MH+).
EJEMPLO 141A Dihidrocloruro de 6-W((3R.4S)-1 -r2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin-4-hidroxi-3-piperidinil}metil)amino1meti^^^ A una mezcla de 1-{2-[(3 ?,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-p¡perid¡nil]etil}-7-fluoro-2(1/- )-quinol¡nona (para una preparación, véase el Ejemplo 140(c)) (0.106 g; 0.332 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) y MeOH anhidro (2 mi) se le añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6-carbaldehído (0.059 g; 0.332 mmoles) y tamices de 4 A. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 h. El intermedio bruto se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0.332 mmoles; 70 mg) y se agitó durante 2 h. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna (90:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH) para producir 87 mg (54%) de la base libre del compuesto del título. La sal bis-HCI se preparó mediante la adición de HCI 1 N/éter (0.361 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.09 (s, 1 H) 2.16 (s, 1 H) 2.60 (s, 1 H) 3.19 (s, 1 H) 3.34 (s, 10 H) 3.60 (s, 2 H) 3.97 (s, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 4.35 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 6.76 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (dd, =11.37, 2.02 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.62, 6.19 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.60 Hz, 1 H). MS (ES+) m/z 482.2 (MH+).
EJEMPLO 141 B Trifluoroacetato de 6-f f(((3R,4S)-1 -r2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etin- ^hidroxi-S^iperidinillmetiOaminolmetil^H^iridofS^-biri^loxazin- 3(4H)-ona El producto de la reacción de 1-{2-[(3R,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (para una preparación, véase el Ejemplo 140(c)) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]oxaz¡na-6-carbaldehído que se ha descrito de manera general en el Ejemplo 141A, se purificó por HPLC eluyendo con acetonitrilo-agua-TFA seguido de evaporación del disolvente para producir la sal trifluoroacetato del título.
CUADRO 5 A menos que se indique otra cosa, los Ejemplos 142-253, 255- 256 y 259-281 se prepararon a partir de los materiales de partida especificados por el método general del Ejemplo 121 (c)-(e) para unidades centrales protegidas con terc-butoxicarbonilo o por el método general del Ejemplo 61 (b)-(d) para unidades centrales protegidas con benciloxicarbonilo. 146 mono-HCI [7-(Fluoro)-2-oxo-1 ,5- MS (ES+) 1 — l H " naftirid¡n-1 (2H)- m/z 468 iljacetaldehido (en forma (MH+) del metil hemiacetal) (Ejemplo 7(d)) {[(3R,4S)-4-Hidroxi-3- p¡rrolid¡nil]met¡l}carbamato de fenilmetilo 7-0X0-5,6,7,8- tetrahidropirido[2,3- d]pir¡mid¡na-2-carbaldehído (Ejemplo 125(c)) 147 mono-HCI [7-(Fluoro)-2-oxo-1 ,5- MS (ES+) naftir¡d¡n-1 (2/-/)- m/z 486 ?????° T il]acetaldehído (en forma (MH+) del metil hemiacetal) (Ejemplo 7(d)) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo 4-Cloro-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirido[2,3- cf]p¡r¡m¡d¡na-2-carbaldehído (Ejemplo 126(k)) 148 [6-(Metiloxi)-3- -HCI oxopirido[2 ,3-bjpirazin- MS (ES+) 4(3H)-il]acetaldehído m/z (Ejemplo 126(e)) 515/517 (MH+) {[(3R,4S)-4-Hidroxi-3- pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo 4-Cloro-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirido[2,3- d]pirimidina-2-carbaldehído (Ejemplo 126(k)) 149 mono-HCI (7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)- MS (ES+) quinolinil)acetaldehído m/z (Ejemplo 88(a)) 501/503 (MH+) '??t° {[(3R,4S)-4-Hidroxi-3- pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo 4-Cloro-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirido[2,3- cf]pirimidina-2-carbaldehido (Ejemplo 126(k)) 168A y B di-HCI (A) OH 7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)- y base quinoxalinil)acetaldehído libre (B) (Ejemplo 34(c)) MS (ES+) [(3f?,4S)-3-Hidroxi-4- m/z 456 piperidinil]carbamato de 1 ,1- (MH+) dimetiletilo (documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butilico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)- carbámico Enantiómero 1 ) 2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridina-7-carboxaldehído (documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) 169 mono-HCI (7-Fluoro-2-oxopirido[2,3- MS (ES+) b] pirazin-1 (2H)- m/z 439 il)acetaldehído (en forma del (MH+) metil hemiacetal) (Ejemplo 35(e)) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletiio 3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3- c] piridina-6-carbaldehído (documento WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) 170A y B di-HCI (A) PH [7-(Metiloxi)-2-oxo-1 (2H)- y benzoato quinoxalinil]acetaldehido (B) (Preparación C) MS (ES+) m/z 468 [(3R,4S)-3-Hidroxi-4- (MH+) piperidiniljcarbamato de 1 ,1- dimetiletilo (documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi-piperid¡n-4-il)- carbámico Enantiómero 1) 2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- rboxaldehido (documento WO Ejemplo 2(c) o documento WO smplo 19(d)) 174 mono-HCI H [7-(Metiloxi)-5-oxido-2-oxo- MS (ES+) 1 ,5-naftiridin-1 (2/- - m/z 497 ¡IJacetaldehído, preparado (MH+) de forma análoga a (7- fluoro-5-oxido-2-oxo-1 ,5- naftiridin-1 (2H)- ¡l)acetaldeh¡do (en forma del metil hemiacetal) I - 0 (Ejemplo 96(c)) a partir de 7-(metox¡)-1 ,5-naftiridin- 2(1 H)-ona (Ejemplo 1 1 (c)) 4-Piperidinilcarbamato de 1 , 1-dimetiletilo 3-Oxo-3,4-dihidro-2A7- pirido[3,2-¿>][1 ,4]tiazina-6- carboxaldehído (documento WO 2004058144, Ejemplo 7(d)) 175 di-HCI [6-(Metilox¡)-3- MS (ES+) oxopirido[2,3-£>]p¡razin- m/z 470 HN N— N 4(3/-/)-¡l]acetaldehído (MH+) (Ejemplo 126(e)) [(3f?,4S)-3-H¡droxi-4- piperidinil]carbamato de °?????° 1 ,1 -dimetiletilo (documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi- piperidin-4-il)-carbámico Enantiómero 1) 6,7-Dihidro[1 ,4)dioxino[2,3- c]piridazina-3-carbaldehído (Ejemplo 6(e)) mono- 7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-fumarato quinoxalinil)acetaldehido MS (ES+) (Ejemplo 34(c)) m/z 457 (MH+) [(3R,4S)-3-Hidroxi-4- piperidiniljcarbamato de 1 , 1 - dimetiletilo (documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butilico del ácido cis-(3- hidroxi-piper¡din-4-il)-carbám¡co Enantiómero 1 ) 6,7-D¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridazina-3-carbaldehido (Ejemplo 6(e)) Mono-HCI (7-Fluoro-3-oxopirido[2,3-MS (ES+) b] p¡raz¡n-4(3H)-il)acetalde ído m/z 441 (puede obtenerse a partir de 7-(MH+) fluoropirido[2,3-b]pirazin-3(4H)- N ona, (un subproducto del Ejemplo 35(c)) por el método general del Ejemplo 35(d)-(e) xxx, 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1 - dimetiletilo 2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c] piridina-7-carboxaldehído (documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) base [7-(Fluoro)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-libreMS 1 (2H)-il)acetaldehído (en forma (ES+) m/z del metil hemiacetal) (Ejemplo 458 (MH+) 7(d)) [(c/s)-3-fluoro-4- piperidiniljcarbamato de fenilmetilo (isómero E1 , documento WO 2003064421 , ejemplo 6(b)) 2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridina-7-carboxaldeh¡do (documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (7-Fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin- Mono-HCI 1(2H)-il)acetaldehldo (en MS (ES+) forma del metil hemiacetal) m/z 456 (Ejemplo 7(d)) (MH+) [(2R)-2-morfolinil- metiljcarbamato de 1 ,1- dimetiletilo 2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridina-7-carboxa!dehído (documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) Se convirtió ácido 4-[(2,3-di-HCI MS dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-(ES+) m/z c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-496 (MH+) {[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4- piperidinacarboxilico (documento WO 2004058144 Ejemplo 87(c)) en 4-[(2,3- dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-4- [(metilamino)carbonil]-1 - piperidinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo por la acción de EDC, HOBt y metilamina. Después, se trató con ácido para dar 4-[(2,3- dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-/\/- metil-4-piperidinacarboxamida. Ésta se alquiló de forma reductora con (7-fluoro-2-oxo-1(2H)- quinolinil)acetaldehído (Ejemplo 88(a)) para dar el producto. [6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3- Base libre ¿]pirazin-4(3/-/)-il]acetaldehído MS (ES+) (Ejemplo 126(e)) m/z 482 (MH+) °XX"f {[(3S,4S)-4-hidroxi-3- pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (véase el Ejemplo 221) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina-6- carboxaldehído (documento WO 2003087098, Ejemplo 31(e)) Mono-HCI [7-(Metiloxi)-2-oxop¡r¡do[2,3-MS (ES+) ¿]pirazin-1 (2/-/)-il]acetaldehído m/z 471 (en forma del metil hemiacetal) (MH+) (Ejemplo 51A(b)) [(3R,4S)-3-Hidroxi-4- piperidinil]carbamato de 1 ,1- dimetiletilo (documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis- (3-hidroxi-piperidin-4-il)- carbámico Enantiómero 1 ) [1 ,3]Oxatiolo[5,4-c]piridina-6- carbaldehido (documento WO 2004058144, Ejemplo 61) Mono-HCI [7-(Metiloxi)-2-oxopirido[2,3-MS (ES+) ¿]pirazin-1 (2/-/)-il]acetaldehído m/z 467 (en forma del metil hemiacetal) (MH+) (Ejemplo 51A(b)) [(3R,4S)-3-Hidrox¡-4- piperidiniljcarbamato de 1 ,1- dimetiletilo (documento WO 2004058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis- (3-hidroxi-piperidin-4-il)- carbámico Enantiómero 1) 3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3- c]piridina-6-carbaldehído (documento WO 2004058144, Ejemplo 126(e)) Mono-HCI (7-Fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-MS (ES+) 1 (2H)-il)acetaldehído (en m/z 470 forma del metil hemiacetal) (MH+) (Ejemplo 7(d)) se alquiló de forma reductora con [(2R)-4,4- bis(etiloxi)-2-piperidinil]metanol (de Pd al 10%/C en EtOH hidrogenólisis de {(2R)-4,4- bis(etiloxi)-1 -[( 1 S)-1 -feniletil]-2- piperidiniljmetanol1) usando NaBH(OAc)3 en 1 ,2- dicloroetano para dar 1 -{2- [(2S)-4,4-bis(etiloxi)-2- (hidroximetil)-1-piperidinil]etil}- 7-fluoro-1 ,5-nattir¡d¡n-2(1 H)- ona. La desprotección con 1 : 1 de HCI 2 M:THF y la aminación reductora del producto resultante con 1-(2,3- dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-il)metanamina2 usando NaBH(OAc)3 en 1 ,2- dicloroetano seguido de separación cromatográfica de los isómeros cis y trans sobre sílice (eluyendo con 3%2% de (NH3 2 M en metanol) en DCM) dio el producto, eluyendo primero el isómero trans. 1. Preparado por el método de J F Lau et al. , Tet. 58(2) 7339- 7344 (2002) 2. Preparado por conversión de 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridin-7-ilmetanol (para la síntesis, véase el documento WO 2004002490, Ejemplo 6(b)) en 7-(azidometil)-2,3- dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- cjpiridina usando difenilfosforilazida y después hidrogenación con Pd/C/H2. 273 ????- Hidrocloruro de 1 -[2-(4-amino- Fumarat 1 -piperidinil)etil]-7-fluoro-2- o MS oxo-1 ,2-dihidro-4- (ES+) quinolinacarbonitrilo (Ejemplo m/z 465 0 129(c)) (MH+) 6,7-Dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3- c]piridazina-3-carbaldehído (Ejemplo 6(e)) Acoplados por el método general del Ejemplo 4(c) 274 di-HCI 0 [6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3- MS £>]pirazin-4(3/-/)-il]acetaldehído (ES+) (Ejemplo 126(e)) m/z 462 (??' ) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1 - dimetiletilo 2-oxo-2H-pirido[1 ,2- a]pirimidina-8-carbaldehido (véase el Ejemplo 272) 275 Base ,N , .0- [6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3- libre MS b]pirazin-4(3/-/)-il]acetaldehido (ES + ) (Ejemplo 1 26(e)) m/z 452 (?? ' ) N 4-Piperidinilcarbamato de 1 , 1 - dimetiletilo 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3- d]pirimidina-2-carbaldehído (Preparación D) 276 Base [7-(metoxi)-2-oxo-1 ,5- libre MS naftiridin-1 (2H)-il]acetaldehído (ES+) (en forma del metil hemiacetal) m/z 435 (Ejemplo 1 1 (e)) (MH4) 4-Piperidinilcarbamato de 1 , 1 - dimetiletilo 2,3-Dihidro-1 -benzofuran-5- carbaldehído (disponible en el mercado) 277 Mono- [6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3- trifluoroa b]pirazin-4(3H)-il]acetaldehído cetato N (Ejemplo 126(e)) MS (ES+) {[(3R,4S)-4-Hidroxi-3- m/z pirrolidinil]metil}carbamato de 470(MhT fenilmetilo ) -xxr 6,7-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- d]pirimidina-2-carbaldehído (documento WO 2004014361 , intermedio 8) Preparación A: 4-Cloro-6,7-dihidro[1 ,41dioxinoI2,3-d1pirimidina-2-carbaldehído (a) 1 ,1 ,3-propanotricarboxilato de 3-etil-1 ,1 -dimetilo A una solución de malonato de dimetilo (2.5 g, 18.9 mmoles) en THF anhidro (20 mi) se le añadió NaH (0.038 g, 0.95 mmoles, 60% en aceite mineral). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. En un matraz independiente, se disolvió acrilato de etilo en THF anhidro (1 mi) y después se añadió gota a gota durante 30 minutos a la solución de malonato de dimetilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (acetato de etilo) y se lavó con una solución saturada de NH4CI y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (1.68 g, 77%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (t, J = 7.07 Hz, 3H) 2.20 (c, J = 7.24 Hz, 2H) 2.37 (t, J = 7.33 Hz, 2H) 3.47 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 3.70-3.75 (m, 6H) 4.12 (c, J = 7.24 Hz, 2H). (b) (2E)-3-Fenil-2-propenimidamida Se disolvió cinnamonitrilo (25.0 g, 194 mmoles) en EtOH (etanol) (200 mi). La solución se enfrió a 0°C y se burbujeó gas HCI a su través durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (100 mi), se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de NH3/MeOH (7 M, 69 mi, 484 mmoles) mediante un embudo de adición. Una vez añadida, la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el NH4CI resultante se separó por filtración. La solución se concentró al vacio y el sólido blanco resultante se usó sin purificación adicional (26 g en bruto). LCMS: m/z 147.4 (MH+). (c) 3-{4-hidroxi-6-oxo-2-r( -2-feniletenin-1.6-dihidro-5-pirimidinil)propanoato de etilo Se combinaron en EtOH (36 mi) 1 ,1 ,3-propanotricarboxilato de 3-etil-1 ,1 -dimetilo (1.65 g, 7.11 mmoles) y (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (1.04 g, 7.11 mmoles). Se añadió trietilamina (1.98 mi, 14.2 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h sin cambio basado en LCMS. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con NaOMe en MeOH (1.0 mi, 5.33 mmoles, solución al 25% en peso) y la solución se llevó a reflujo durante 4 h más. Se añadió otra porción de NaOMe en MeOH (1.0 mi, 5.33 mmoles, solución al 25% en peso) y la solución se llevó a reflujo durante 16 h. Después de este tiempo, se formó un precipitado amarillo que se retiró por filtración. Las aguas madre se acidificaron a un valor de pH de 2 con HCI 1 N, y la solución se concentró al vacío. El material resultante se combinó con el sólido amarillo y se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 315.2 (MH+). (d) 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-feniletenil1-5-pirimidinil)propanoato de etilo Se disolvió 3-{4-hidroxi-6-oxo-2-[(E)-2-feniletenil]-1 ,6-dihidro-5-pirimidinil}propanoato de etilo bruto en POCI3 (25 mi) y se añadió lentamente N,N-dimet¡lanilina (0.9 mi, 7.1 mmoles) a la solución. La reacción se calentó después a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución resultante se añadió cuidadosa y lentamente a agua enfriada con hielo para inactivar el exceso de POCI3, La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó después por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0.48 g, 19% durante 2 etapas). LCMS: m/z 351.4 (MH+). (e) 3-(4,6-dicloro-2-r(£)-2-fenileten¡n-5-pirim¡dinil)-1 -propanol A 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo (0.35 g, 1.04 mmoles) en THF (10 mi) a -78°C se le añadió una solución 1 N de hidruro de litio y aluminio en THF (2.0 mi, 2.0 mmoles). La reacción se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h y se dejó calentar a 0°C. Después de 2 h a 0°C, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 mi de metanol y 2 mi de agua. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido amarillo (275 mg, 86%) que se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 309.0, 31 1.0 (MH+). (f) 4-Cloro-2-r(a-2-feniletenill-6.7-dihidro-5H-piranof2.3-cflpirimidina A 3-{4,6-dicloro-2-[(E)-2-feníletenil]-5-pirimidin¡l}-1 -propanol (275 mg, 0.89 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió K2CO3 (0.50 g, 3.6 mimóles). La suspensión se calentó a 60°C y se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a ta, se concentró para retirar la mayor parte de la DMF y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4l se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos para producir el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0.21 g, 88%). LCMS: m/z 272.9 (MH+). (g) 4-Cloro-67-dihidro-5H-pirano[2,3-cnpirimidina-2-carbaldehido Se disolvió 4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil)-6,7-dihidro-5/-/-pirano[2,3-d]pirimidina (0.21 g, 0.79 mmoles) en una solución 2:1 de 1 ,4-dioxano/agua (6 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadieron Nal04 (0.50 g, 2.4 mmoles) y OsO4 catalítico (0.25 mi, solución ac. al 4%) y después la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (4 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando DCM-MeOH (90:10) para producir el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (0.055 g, 36%).
Preparación B: cis-4-(2-r(3f?S,5SR)-3-(Aminometil)-5-(met¡loxi)-1-piperidininet¡l)-6-(metiloxi)pirido[2,3-blpirazin-3(4/-/)-ona (a) (3flS.5SR)-3-K1.3-Dioxo-1 .3H dihidro-2H-isoindol-2-il)metil1-5-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de c/s-fenilmetilo A (3RS,5S^)-3-{[(1 , 1-d¡metiletil)(d¡metil)sil¡l]oxi}-5-[(1 ,3-dioxo- 1 ,3-d¡h¡dro-2H-iso¡ndol-2-¡l)met¡l]-1 -piperid¡nacarbox¡lato de c/'s-fenilmetilo (para una preparación, véase el Ejemplo 134(e)) (0.92 g, 1.8 mmoles) en 10 mi de THF a 0°C se le añadió una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4 mi, 4.0 mmoles). La reacción se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se repartió entre EtOAc y NH4CI acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 5-100%/hexanos para proporcionar el compuesto deseado (380 mg; 54%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 395.1 (MH+). (b) (3RS.5RS)-3-\C\ ,3-Dioxo- ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metill-5-(metiloxi)-l -piperidinacarboxilato de c/'s-fenilmetilo A (3RS, 5Sf?)-3-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-5-hidroxi-1 -piperidinacarboxilato de c/s-fenilmetilo (380 mg, 0.96 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 se le añadieron yodometano (1 mi, 16.1 mmoles) y Ag2O (1 .15 g, 5.0 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® que se lavó con 25 mi de CH2CI2 y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 10-100%/hexanos para proporcionar el compuesto deseado (210 mg; 53%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 409.3 (MH+). (c) C/s-2-(í(3f?S.5SR)-5-(metiloxi)-3-piperidinil1metil)-1 H-isoindolo-1 ,3(2/- )-diona A (3RS,5SR)-3-[^ ,3-dioxo- ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-5- (metiloxi)-l-piperidinacarboxilato de c/s-fenilmetilo (210 mg,0.51 mmoles) en EtOH (20 mi) se le añadió Pd/C (50 mg; 10%). La reacción se hidrogenó en un aparato Parr a 310.26 kPa (45 psi) de H2 durante 3 h. El hidrógeno se reemplazó por N2 y la solución se filtró a través de una capa de Celite® para retirar el catalizador que se lavó con más EtOH (50 mi). Después, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado (125 mg; 90%) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 274.9 (MH+). (d) 2-f((3/?S.5S/?)-5-(met¡loxi)-1-(2-r6-(metiloxi)-3-oxopiridor2,3-b1pirazin-4(3H)-il1etilV3-piperidinil)metill-1 /-/-¡soindolo-1 ,3(2H)-diona A c/s-2-{[(3RS,5SR)-5-(metiloxi)-3-piperidinil]metil}-1H-isoindolo-1 ,3(2W)-diona (125 mg, 0.43 mmoles) en MeOH (1 mi) y CHCI3 (5 mi) se le añadió [6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-¿)]pirazin-4(3/- )-il]acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 126(e)) (100 mg; 0.50 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 4 horas. Se añadió Na(OAc)3BH (210 mg; 1.0 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas más. La reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 mi) y CH2CI2 (20 mi), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO Los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para proporcionar el compuesto deseado ( 10 mg; 55%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 478.2 (MH+). (e) c/s-4-(2-r(3f?S.5Sf?)-3-(Aminometil)-5-(metiloxi)-1-piperidininetil)-6-(metiloxi)pir¡do[2,3-¿>lpirazin-3(4/-/)-ona A 2-[((3f?S,5SR)-5-(metiloxi)-1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3H)-il]etil}-3-piperidinil)metil]-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (110 mg, 0.23 mmoles) en EtOH (5 mi) se le añadió hidrazina anhidra (0.5 mi, 15.0 mmoles). La reacción se calentó a 40°C y se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La reacción se filtró a través de una capa de Celite® y el filtrado se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, Los disolventes se retiraron para proporcionar el compuesto deseado (62 mg; 77%) en forma de un sólido castaño que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 348.0 (MH+).
Preparación Cj [7-(Metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinillacetaldehído (a) 7-(Metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona y 6-(metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona Una mezcla de 4-(metiloxi)-1 ,2-bencenodiamina (10 g, 72.5 mmoles) y glioxalato de etilo (al 50% en tolueno, 15.2 mi, 74.2 mmoles) en etanol (400 mi) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se refrigeró durante una noche. El sólido se retiró por filtración, se lavó con etanol enfriado con hielo y se secó para dar una mezcla de 7-(metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona y 6-(metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona (relación aprox. de 1 : 1 , 9.99 g). La concentración de las aguas madre y la refrigeración en hielo dieron una segunda extracción de isómeros mixtos (relación aprox. de 2: 1 ) que se recogió, se lavó y se secó como se ha indicado anteriormente (1 .1 1 g). (b) 7-(metiloxi)-2-(2-propen-1 -iloxi)quinoxalina (O-alilo 1) y 6- (metiloxi)-2-(2-propen-1 -iloxi)quinoxalina (O-alilo 2) La mezcla de 7-(metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona y 6-(metiloxi)-2(1 H)-quinoxalinona (1 1 .1 g, 63.1 mmoles) se agitó con yoduro de alilo (6.25 mi, 69.6 mmoles) y carbonato potásico (26.2 g, 189.8 mmoles) en dimetilformamida (200 mi) a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con éter al 0-100%/éter de petróleo, dio primero el Isómero 1 de O-alilo (1.18 g, 9%), seguido del Isómero 2 de O-alilo (1.99 g, 15%) y finalmente una mezcla de los dos isómeros de N-alilo 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinoxalinona y 6-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 /-/)-quinoxalinona (9.18 g, 67%). (c) 7-(Metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinoxalinona El Isómero 1 de O-alilo (1.18 g, 5.45 mmoles) se calentó a reflujo con tetraquís(trifenílfosfina)palad¡o (0) (120 mg) en tolueno (25 mi) durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50-100%/hexano para dar 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2( H)-quínoxalinona (1.03 g, 87%). (d) Compuesto del título Una mezcla de 7-(metiloxi)-1-(2-propen-1-il)-2(1 H)-quinoxalinona (1.03 g, 4.75 mmoles) y peryodato sódico (4.68 g, 21.8 mmoles) en 2-butanol (20 mi) y agua (40 mi) se trató con tetraóxido de osmio (solución al 4% en agua, 1.1 mi) y la mezcla se agitó durante 3.75 h. El butanol se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano y después con diclorometano/THF. Los extractos se secaron y se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50-100%/hexano para dar el aldehido (0.68 g, 66%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 219 (MH+), 237 ([M+H20]H+), 233 (MCH3+), 251 ([M+MeOH]H+).
Preparación D: 6,7-dihidro-5/-/-pirano[2,3-dlpirimidina-2-carbaldehido (a) 5-(3-H¡droxipropil)-2-[(E)-2-feniletenill-4(1H)-pirimidinona A d-valerolactona (2.0 g; 20 mmoles) en éter dietílico anhidro (20 mi) se le añadió formiato de etilo (1 .6 mi; 21 mmoles) e hidruro sódico (1.0 g de una dispersión al 60% p/p en aceite, 25 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 45 min. Se añadió una solución de (2£)-3-fenil-2-propenimidamida (2.92 g; 20 mmoles) en EtOH (25 mi), después la mezcla se calentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, los disolventes se retiraron y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto deseado (2.3 g, 45%). MS (ES+) m/z 257 (MH+). (b) 2-[( -2-Feniletenill-6,7-dihidro-5/-/-piranor2,3-o1pirím¡dina A 5-(3-hidroxipropil)-2-[(E)-2-feniletenil]-4(1 -/)-pirimidinona (1.0 g; 4.0 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió trifenilfosfina (1.6 g; 6.0 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (1.0 g; 6.0 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. La reacción se repartió entre agua (20 mi) y EtOAc (100 mi), y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, los disolventes se retiraron y los residuos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 0 - 2.5% MeOH en DCM para proporcionar el compuesto deseado (0.81 g; 84%). MS (ES+) m/z 239 (MH+). (c) 6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-cnpirim¡d¡na-2-carbaldehído Se disolvió 2-[(E)-2-feniletenil]-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidina (0.5 g, 2.1 mmoles) en DCM (20 mi) y se burbujeó O3 a través de la reacción a -78°C durante 15 min. Después, se burbujeó nitrógeno durante 10 min para retirar el exceso de O3 y la reacción se interrumpió con sulfuro de dimetilo (2.0 mi, 32.2 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas más. Después, se retiraron todos los disolventes para dar el compuesto deseado (0.28 g; 80%) que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) m/z 165 ( H+).
Preparación E: 2-Oxo-2H-pirano[2,3-b1pirídina-7-carbaldehído (a) 3-(Hidroximetil)-6-metil-2( 1 H)-piridinona Se disolvió ácido 2-hidroxi-6-metilpiridina-3-carboxílico (2 g, 3 mmoles) en THF seco (80 mi) y esta solución se enfrió a -70°C. Después, se añadió LiAIH4 (32 mi, 32 mmoles) durante un periodo de 20 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 70°C durante 1 hora. Después de la refrigeración a 0°C, a la mezcla de reacción se le añadieron H20 (2 mi), NaOH al 10% (4 mi) y finalmente H20 (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaS04 (6 g) y la mezcla se agitó durante 30 min más, se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a sequedad para dar el producto deseado en forma de un sólido (2 g, 100%). LCMS (ES+) m/z 140 (MH+). (b) 6-Metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarbaldehido Se disolvió 3-(hidroximetil)-6-metil-2(1 H)-piridinona (2.0 g, 13 mmoles) en CH2CI2(80 mi), THF(80 mi) y MeOH(5 mi) y se añadió MnO2 (3.7 g, 43 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 57°C durante 18 horas. La reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró para dar un sólido (1.8 g, 90%). LCMS (ES+) m/z 138 (MH+). (c) 7-Metil-2H-piranor2,3-¿>lpiridin-2-ona A 6-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinacarbaldehido (318 mg, 2.3 mmoles) en Ac20 (3 mi) se le añadió Et3N (1 mi). La reacción se calentó a 120°C durante 18 horas. La reacción se concentró y el material resultante se disolvió en MeOH, se cargó sobre gel de sílice y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo (EtOAc al 0-100%) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido (80 mg, 30%). LCMS (ES+) m/z 162 (MH+). (d) Compuesto del título A una solución de 7-metil-2H-pirano[2,3-¿)]piridin-2-ona (160 mg, 0.98 mmoles) en 1 ,4-dioxano (12 mi) en un vial de reacción para microondas se le añadió Se02 (328 mg, 3.0 mmoles). El vial de reacción se tapó y la mezcla se calentó en un microondas a 160°C durante 90 minutos. La reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró.
El material resultante se disolvió en DCM, se cargó sobre un lecho de gel de sílice y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de DCM/MeOH (MeOH al 0-10%) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (120 mg, 40%). LCMS (ES+) m/z 176 (MH+).
Preparación F: 7-Oxo-6,7-dihidro-1H-pirimidof5,4-¿)1[1 ,41oxazina-2-carbaldehido (a) 2-[(a-2-Feniletenin-5-(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)-4(1H)-pirimidinona Se añadió lentamente NaH (0.38 g, 9.5 mmoles, aceite de parafina al 60%) a una solución en THF (20 mi) de (tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)acetato de etilo (preparado por tratamiento de hidroxiacetato de etilo con 3,4-dihidro-2/-/-pirano y TsOH) (1.0 g, 5.3 mmoles) y formiato de etilo seco (3.9 g, 53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó a 65°C durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se añadió a una solución en MeOH/EtOH (20 ml/20 mi) de (2E)-3-fenil-2-propenimidamida (0.78 g, 5.3 mmoles) y la mezcla posterior se calentó a 80°C durante 4 h. El material resultante se vertió en DCM (10 mi) que contenía gel de sílice (3 g) y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de MeOH/DCM (al 0-10%) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (1 g, 63%). LCMS: m/z 299 (MH+). (b) Trifluorometanosulfonato de 2-[(£)-2-feniletenil1-5-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi)-4-pirimidinilo A una suspensión de 2-[(E)-2-feniletenil]-5-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡loxi)-4(1/-/)-pirimidinona (2.04 g, 6.84 mmoles) en DCM (25 mi) se le añadió piridina (1.22 mi, 15.05 mmoles). Después de enfriar a -78°C, se añadió lentamente anhídrido tríflico (1.38 mi, 8.2 mmoles) por adición gota a gota. La reacción se mantuvo a -78°C durante 10 minutos, tiempo después del cual el baño de refrigeración se reemplazó por un baño de hielo-agua y la reacción se agitó durante 0.5 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Después, la fase orgánica se lavó con agua, NaHC03 ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite rojizo oscuro que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS: m/z 431.0 (MH+). (c) 2-í(a-2-Feniletenin-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-pirimidinamina Se hizo reaccionar triflorometanosulfonato de 2-[(E)-2-feniletenil]-5-(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)-4-pirimidinilo bruto (6.8 mmoles) con una solución 0.5 M de amoniaco en 1 ,4-dioxano (136 mi) en un recipiente a presión a 60°C durante 24 h. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en DCM y se lavó con agua, NaHCO3 ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando un gradiente de MeOH/DCM para producir el compuesto deseado en forma de un sólido castaño (1.28 g, 63% para las dos etapas. LCMS: m/z 298.0 (MH+). (d) 4-Amino-2-f(E)-2-feniletenill-5-pírimidinol, hidrocloruro Se suspendió 2-[(E)-2-feniletenil]-5-(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)-4-pirimidinamina (1.28 g, 4.3 mmoles) en MeOH (25 mi) y se calentó en un baño de aceite a 50°C hasta que se disolvió completamente. A esto se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (0.1 1 mi, 0.43 mmoles) y la reacción se calentó a 50°C durante 1.5 h. En este momento, el análisis por LCMS indicó un pequeño progreso, así que se añadieron 1.1 mi de HCI 4 M/1 ,4-dioxano y el calentamiento se mantuvo durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, provocando la formación de un precipitado blanco. El disolvente se retiró al vacío y el sólido castaño resultante se secó a alto vacío durante una noche, produciendo 1.08 g (100%, para la sal HCI). Este material se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 214.0 (MH+). (e) 2-r(a-2-Feniletenin-1H-pirimido[5,4-b1[1 ,41oxazin-7(6/-/)-ona A una suspensión de hidrocloruro de 4-amino-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinol (250 mg, 1.0 mmoles) en etanol absoluto (5 mi) se le añadió ferc-butóxido potásico (224 mg, 2.0 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (0. 1 mi, 1.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en MeOH al 10%-CHCI3 y una pequeña cantidad de agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10%-CHCI3 (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el sólido resultante se trituró con EtOAc. El sólido blanco se recogió por filtración, produciendo 106 mg (42%). LCMS: m/z 254.0 (MH+). (f) Compuesto del título A una suspensión de 2-[(£)-2-feniletenil]-1/-/-pirimido[5,4- ¿>][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona (106 mg, 0.418 mmoles) en 1 ,4-dioxano (12 mi) y agua (3 mi) se le añadieron NalO4 (357 mg, 1.67 mmoles) y OsO4 (0.1 mi, al 4% en peso en agua) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron 3 mi de 1 ,4-dioxano y 180 mg de NalO4. Después de un total de 7.5 h, la reacción se tapó y se almacenó en un congelador durante el fin de semana. Después del calentamiento a temperatura ambiente, se añadió más OsO4 (0.1 mi, al 4% en peso en agua) y la reacción se agitó durante 4 h más. El disolvente se evaporó para dar un sólido blanco que se disolvió en DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%-DCM (6X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido castaño claro (92 mg) que no se purificó adicionalmente. LCMS: m/z 180.0 (MH+).
Preparación G: 7-Oxo-5,61718-tetrahidropirido[2,3-d1p¡rimidina-2-carbaldehído (a) Sal dietil g-formilqlutarato de sodio Preparada a partir de dietil glutarato y etil formiato en presencia de metal de en dietil éter de acuerdo con el procedimiento de la literatura (J. Bigs, P. Sykes, J. Chemical Society (1959), 1849-55). Sólido obtenido (28 g; 45%). LCMS (ES+) m/z 238 (MH+). (b) 3-(4-hidrox¡-2-[(E)-2-feniletenil1-5-pirimidinil)propanoato de etilo Sal de sodio de dietil a-formil glutarato (1 g, 4.2 mmoles) y (2E)-3-fenil-2- propenimidamida (0.61 g, 4.2 mmoles), preparada en el ejemplo 126 (g), se combinarfon en EtOH (20 mL) y MeOH (10 mL) y se calentó a reflujo por 12 h. El solvente se removió y el sólido resultante se trituró con éter y se filtró para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.75 g, 56%). La solucipon madre contuvo producto adicional que no se aisló. LCMS (ES+) m/z 299 (MH+). (c) 3- {4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil1-5-pirimidinil)propanoato de etilo 3-{4-hidroxi-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo (11.6 g, 38.9 mmoles) en POCI3 (30 mL) se calentó a 120°C por 4 h. El solvente se removió al vacío. El residuos crudo se purificó entonces mediante cromatografía de columna (gel de sílice) usando un gradiente de EtOAc/hexanos (30-50%) para generar el compuesto deseado como un sólido amarillo (6.6 g, 53%). LCMS (ES+) m/z 317 (MH+). (d) 2-r(E)-2-feniletenill-5.8-dihidropiridor2,3-dlpirimidin-7(1 H)-ona A un matraz sellado de 320 mL a temperatura ambiente se añadió 3-{4-chloro-2-[(E)-2-feniletenil]-5-pirimidinil}propanoato de etilo (6.6 g, 20.83 mmoles) y amoniaco en MeOH (59.5 mL, 417 mmoles, solución 7M). El matraz se selló y la reacción se calentó a 110°C por 7 h. Después de 3 h se precipitó un sólido. La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente de la noche a la mañana, seguido por calentamiento 5 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Buchner y el sólido resultante se lavó con etanol y se secó. Sólido ontenido (2 g, 36.3%). LCMS (ES+) m/z 252 (MH+). (e) 7-0X0-5, 6 J,8-tetrahidropirido[2,3-d1pirimidin-2-carbaldehido A un matraz de fondo redondo se añadió 2-[(E)-2-feniletenil]-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (600 mg, 2.39 mmoles) en DMF (10 mL) y metanol (10 mL). Se burbujeó ozono a través de la solución a temperatura ambiente por 20 minutos y el ozono sobrante se purgó con un flujo de nitrógeno. Se añadió dimetil sulfuro (1.77 mL, 23.9 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h. El solvente se evaporó y el sólido resultante se disolvió en 20% MeOH - DCM. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con 0-20% MeOH-DCM. Las fracciones recolectadas diueron el compuesto del título (400 mg, 95 % rendimiento). LCMS (ES+) m/z 177 (MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 62.6 (t, 2H), 3.0 (t,2H), 8.7 (s,1 H), 9.8 (s,1 H), 10.27 (brs, 1 H).
EJEMPLO 254 Trihidrocloruro de (+M1 -(2 3-(aminometil)-4-r(2,3-dihidroM ,41dioxinor2,3- clpiridin-7-¡lmetil)amino1-1-piperidinil)etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona Isómero 1 (a) 4-Hidroxi-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxilato de etilo racémico (mezcla de cis y trans) A una solución de hidrocloruro de 4-oxo-1 -(fenilmetil)-3-piperidinacarboxilato de etilo (56.2 g, 190 mmoles) en metanol (11) se le añadió trietilamina (31.8 mi, 230 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió en porciones borohidruro sódico (24.0 g, 630 mmoles) con refrigeración con hielo y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h. Se añadió una solución 5 N de HCI (200 mi) y la mezcla se evaporó. El residuo acuoso se basificó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo varias veces con una mezcla 9: 1 de diclorometano:metanol. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar el producto (44.3 g, 89%) en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. MS (electronebulización de iones +ve) m/z 264 (MH+). (b) Ácido 4-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxilico racémico A una solución de 4-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxilato de etilo (30 g, 114.4 mmoles) en THF/agua (800 ml/80 mi) se le añadió una solución 2 N de hidróxido sódico (126 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después el valor del pH se ajustó a 7 con una solución 5 N de ácido clorhídrico. La mezcla se redujo hasta un bajo volumen. El residuo se extrajo con metanol al 10%/diclorometano y el sólido se retiró por filtración y se extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano. Un pequeño volumen de la fase acuosa se separó de los extractos. Se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo como se ha indicado anteriormente. Todos los extractos orgánicos se evaporaron para dar el producto (25.8 g, 96%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 236 (MH+). (c) 4-Hidroxi-1-(fenilmetil)-3-p¡peridinacarboxamida racémica A una solución de ácido 4-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3-piperidinacarboxilico (12 g) y trietilamina (3.53 mi, 25.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 mi) se le añadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (3.48 g, 25.6 mmoles) e hidrocloruro de N-[3-(dimet¡lamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (8.54 g, 56.2 mmoles). Después de agitar durante 5-10 min. se añadió bicarbonato de amonio (15.3 g, 204 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en bicarbonato sódico acuoso y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con 9:1 de diclorometano:metanol. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20%/diclorometano, para dar el compuesto deseado (4.15 g, 35%). Las fracciones impuras se cromatografiaron de nuevo para dar más cantidad de producto (1.02 g). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 235 (MH+, 80%), 257 (100%) (d) 3-(Aminometil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinol racémico Una suspensión de 4-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxamida (5.62 g, 23.9 mmoles) en THF (65 mi) se trató gota a gota con complejo de borano-sulfuro de metilo (solución 2 M en THF, 26.4 mi, 52.8 mmoles). Después de agitar durante 0.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 h. Se añadió metanol (16 mi) y el calentamiento se mantuvo durante 0.5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M/metanol) al 0-30%/diclorometano para dar el producto (2.67 g, 51 %). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 221 (MH+) (e) {[4-Hidroxi-1-(fenilmetil)-3-piperidinil1metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico Se disolvió 3-(aminometil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinol (2.67 g, 12.1 mmoles) en diclorometano (100 mi) y después se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (2.67 g, 12.2 mmoles) en diclorometano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M/metanol) al 0-20%/diclorometano, para dar el producto (3.12 g, 81%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 321 (MH+), 265 (pérdida de C4H8) (f) ([4-Hidroxi-3-piperidinillmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico Una solución de {[ 4-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-piperidinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.7 g, 11.56 mmoles) en metanol (70 mi) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente con hidróxido de paladio al 20%/carbono (húmedo, 0.7 g) durante una noche. Después de la filtración a través de kieselguhr, el metanol se evaporó para producir el producto deseado (2.65 g, 100%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 231 (MH+). (q) ((1-í2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etill-4-hidroxi-3-piperidinil)metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico Una mezcla de {[4-hidroxi-3-piperidinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico (2.65 g, 11.56 mmoles) y 7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)acetaldehído (para una preparación, véase el Ejemplo 34(c)) (2.39 g, 11.6 mmoles) en diclorometano (75 mi) y metanol (3.8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (7.39 g, 34.67 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 4 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol al 10%/diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-20%/acetato de etilo dio el producto (3.32 g, 68%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 421 (MH+). (h) (|1-r2-(7-Fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etil1-4-oxo-3-piperidinil)metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico A una solución de ({1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinoxalinil)etil]-4-hidroxi-3-piperidinil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico (2.0 g, 4.76 mmoles) en diclorometano seco (120 mi) se le añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-d¡hidro-1 ,2-benzodioxol-3-(1 H)-ona, 3.03 g, 7.12 mmoles) durante 5 min. La mezcla se agitó durante 1 h, después se añadieron sulfito sódico acuoso al 10% (70 mi) y bicarbonato sódico acuoso (60 mi) y la agitación se mantuvo durante 0.5 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50-100%/hexano para dar el producto (1.35 g, 68%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 441 (MNa+), 459 ([M+H20]Na+) (i) ((4-[(2,3-Dihidro[1 ,41dioxino[2,3-clpiridin-7-ilmetil)aminol-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-qu¡noxalinil)etil1-3-piperidinil)metil)carbamato de 1.1-dimetiletilo racémico. isómeros 1 y 2 Una mezcla de ({1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-oxo-3-piperidinil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico (1.35 g, 3.23 mmoles) y (2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pir¡d¡n-7-¡lmetil)amina (0.54 g, 3.23 mmoles, preparada a partir de 2,3-d¡h¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]p¡rid¡n-7-ilmetanol (para una síntesis, véase el documento WO 2004002490, Ejemplo 6(b)) por reacción con difenilfosforilazida y 1 ,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en tolueno, a 0°C-temperatura ambiente, seguido de hidrogenación de la azida resultante sobre pasta de paladio al 5%/carbono en 200:1 de etanol/ácido acético) en diclorometano (30 mi) y metanol (3 mi) se agitó con tamices moleculares de 3 A durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2.05 g, 9.69 mmoles) y la agitación se mantuvo a temperatura ambiente. Se añadió más borohidruro después de 6 h (0.20 g), y después de un periodo de una noche se añadieron más amina (0.20 g) y borohidruro (0.80 g). Después de agitar durante 6 h más, se añadió bicarbonato sódico acuoso y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol al 10%/diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-20%/diclorometano, dio primero un producto principal (Isómero 1 , 1.12 g, 61 %), seguido de un producto secundario (Isómero 2, 0.10 g, 5% de buena pureza, más 0.17 g de menor pureza). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 569 (MH+). (i) Compuesto del título Se trató gota a gota ({4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-3- piperidinil}met¡l)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico Isómero 1 (0.05 g, 0.09 mmoles) en diclorometano (2 mi) y metanol (1 mi) con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se evaporó para dar el compuesto del título (50 mg). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 469 (MH+).
EJEMPLO 257 Trihidrocloruro de (+/-)1-(2- 3-(aminomet¡l)-4-r(2,3-dihidrori,41dioxinor2,3- c]piridin-7-ilmet¡l)aminol-1^iper¡dinil>etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona Isómero 2 Se trató gota a gota ({4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-3-piperidinil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo racémico Isómero 2 (pureza de aprox. 80%, 0.05 g, 0.09 mmoles) en diclorometano (2 mi) y metanol (1 mi) con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se evaporó. El residuo se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano. Los extractos se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M en metanol) al 0-30%/diclorometano, dio la base libre del compuesto del título (29 mg. 62%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 469 (MH+). La base libre del compuesto del título en diclorometano se trató con cloruro de hidrógeno 0.4 M en 1 ,4-dioxano (0.46 mi) y el disolvente se evaporó para dar la sal trihidrocloruro (42 mg).
EJEMPLO 258 Trihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-3-{[(2,3-dihidrof1141dioxinof2,3-c]pir¡din- 7-ilmetil)amino1metil}-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinoxalinona racémico (a) 1 -í2-(3-(f(2,3-Dihidroí1 ,41dioxinor2,3-c1piridin-7-ilmetil)aminolmetil}-4-hidroxi-1 -piperidinil)etill-7-fluoro-2(1 /-/)-quinoxalinona Se trató ({1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-hidroxi-3-piperidinil}metil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo racémico (para una preparación, véase el Ejemplo 254(h)) (1 .3 g, 3.14 mmoles) con ácido trifluoroacético (12 mi) en diclorometano (30 mi) a temperatura ambiente durante 1 .5 h. La retirada del disolvente, la trituración con éter y el tratamiento con resina de MP-carbonato en metanol al 10%/diclorometano dieron, después de la retirada del disolvente, 1-{2-[3-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona (1.31 g, aprox. 77% de pureza). Este material se calentó a reflujo con 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehido (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o el documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) (0.52 g, 3.14 mmoles) y tamices moleculares de 3 A en 1 :1 cloroformo/metanol (80 mi) durante una noche, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3.28 g, 15, mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La basificación con bicarbonato sódico acuoso, la extracción con metanol al 10%/diclorometano y la cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20%/diclorometano y después con (amoniaco 2 M/metanol) al 0-20%/diclorometano, dieron el producto (0.57 g, 37%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 470 (MH+). (b) (2.3-DihidroH .4ldioxino[2,3-clpiridin-7-ilmetil)((1 -f2-(7-f luoro- 2-???-1 (2H)-qu¡noxalinil)et¡n-4-oxo-3-piperidinil|metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se agitó 1-[2-(3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-2(1/- )-quinoxalinona (0.54 g, 1.15 mmoles) con dicarbonato de di- erc-butilo (0.27 g, 1.2 mmoles) en diclorometano (20 mi) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso, el disolvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 0- 10%/diclorometano, para dar dos isómeros de (2,3-dih¡dro[1 ,4]d¡oxino[2,3-c]piridin-7-ilmet¡l)({1-[2-(7-fluoro-2^^ piperidinil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (total 0.527 g, 80%). Este material se agitó con peryodinano de Dess-Martin (1 ,1 ,1 -tris(acetilox¡)-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benzodioxol-3-(1 H)-ona, 0.59 g, 1.39 mmoles) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente durante 2.25 h. La mezcla se trató con sulfito sódico acuoso y bicarbonato sódico (15 mi cada vez) durante 0.5 h. La separación de las fases, la extracción de la fase acuosa con diclorometano y la evaporación de las fracciones orgánicas dieron un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano y después eluyendo de nuevo con MeOH al 0-10%/acetato de etilo, para dar el producto (90.23 g, 44%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 568 (MH+). (c) 4-Am¡no-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalin¡netil1-3-piperidinil)metil)(2,3-dihidro[1 ,41dioxino[2,3-c1piridin-7-ilmetil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Una mezcla de (2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)({1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2/-/)-quinoxalinil)etil]-4-oxo-3-piperidinil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.23 g, 0.41 mmoles) y acetato amónico (0.31 g, 4.1 mmoles) en 1 :1 de diclorometano/metanol (10 mi) se agitó durante 4 h antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0.53 g, 2.5 mmoles). La agitación se continuó durante dos noches, con más adiciones de borohidruro (como se ha indicado anteriormente) después del primer periodo de una noche, y de nuevo después de 7 h más. La basificación con bicarbonato sódico, la extracción con metanol al 10%/diclorometano, la evaporación de las fracciones orgánicas y la cromatografía sobre sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M/metanol) al 0-20%/diclorometano, dieron el producto (0.11 g, 47%). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 569 (MH+). (d) Compuesto del título Se trató ({4-amino-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-3-piperidin¡l}metil)(2,3-dihidro[1 ,4]díoxino[2,3-c]p¡rid¡n-7-ilmetil)carbamato de 1 , 1-dimetiletilo (0.10 g, 0.21 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano por el método general de la parte (a). Después del tratamiento con resina de MP-carbonato y de la retirada del disolvente, el material bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo con (amoniaco 2 M/metanol) al 0-20%/díclorometano, para dar la base libre del producto en forma del compuesto eluido en segundo lugar. Éste se purificó adicionalmente por HPLC automatizada con recolección de fracciones dirigida a masas (control para Pm 468). Después de la evaporación del eluyente, el residuo se trató con exceso de cloruro de hidrógeno 0.4 M en 1 ,4-dioxano y metanol. La evaporación del disolvente dio la sal trihidrocloruro del título (30 mg). MS (electronebulización de iones +ve) m/z 469 (MH+).
CUADRO 6 os Ejemplos 282-307 se prepararon a partir de los materiales de partida especificados por el método general del Ejemplo 121 (c)-(e).
Númer Forma Estructura Materiales de partida (para o de ensayad una preparación véanse los EjempI a Ejemplos de referencia) 0 282 Base (2-OXO-1 , 5-naftiridin-1 (2H)- libre il)acetaldehído (puede MS obtenerse a partir de 1 ,5- (ES+) naftiridin-2(1 H)-ona m/z 403 (Referencia: J. Chem. Soc, (MH+) 212-214, 1956)*, que se trató primero con hidruro sódico y después con yoduro de alilo para dar 1- (2-propen-1 -il)-1 ,5-naftiridin- 2(1 H)-ona que después se trató con Os04/Nal04 para producir el compuesto del título. 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo 1 -benzofuran-2- carbaldehído (disponible en el mercado) 291 Base (2-0X0-1 , 5-naftiridin-1(2H)- libre il)acetaldehído. MS (Obtenido como se describe (ES+) en el Ejemplo 282) m/z 414 (MH+) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo 2-quinolinacarbaldehído 292 Base (2-0X0-1 (2H)- libre quinolinil)acetalde ído. MS (Obtenido como se describe (ES+) en el Ejemplo 288) m/z 404 (MH+) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo 2,3-dihidro-1-benzofuran-5- carbaldehído (disponible en el mercado) 293 Base (7-fluoro-2-oxo-1(2H)- libre f quinolinil)acetaldehído MS r°> (Ejemplo 2(d)) (ES+) m/z 422 4-Piperidinilcarbamato de (MH+) 1 ,1-dimetiletilo 2,3-dihidro-1 -benzofuran-5- carbaldehído (disponible en el mercado) 294 Base (2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)- libre il)acetaldehido. MS (Obtenido como se describe (ES+) en el Ejemplo 282) m/z 419 (MH+) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo 1-benzotiofeno-5- carbaldehído (disponible en el mercado) 295 Base (2-0X0-1 (2H)- libre quinolinil)acetaldehído MS (Obtenido como se describe (ES+) en el Ejemplo 288) m/z 418 (MH+) 4-Piperidinilcarbamato de kA0 1 ,1-dimetiletilo 1-benzotiofeno-5- carbaldehído (disponible en el mercado) 1 ,5-naftir¡din-2(1 /-/)-ona también puede obtenerse por deshalogenación de 8-bromo-2-(metilox¡)-1 ,5-naftiridina por tratamiento con H2 Pd al 10%/C en EtOH y posterior hidrólisis con HCI 6 N para producir el compuesto del título con un rendimiento de 76% ** Este compuesto también puede obtenerse por tratamiento de 7-(metiloxi)quinolina (Ejemplo 1 (a)) con hidruro sódico y después con [1-(2-cloroetil)-4-piperidinil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. El carbamato de cloroetilo se obtuvo en una sola etapa por aminación reductora de cloroacetaldehido y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo usando NaBH(OAc)3 como agente reductor.
CUADRO 7 A menos que se indique otra cosa, los Ejemplos 308-317 se prepararon a partir de los materiales de partida especificados por el método general del Ejemplo 121 (c)-(e) para unidades centrales protegidas con terc-butoxicarbonilo o por el método general del Ejemplo 61 (b)-(d) para unidades centrales protegidas con benciloxicarbonilo.
Número Forma Estructura Materiales de partida (para ensayada una preparación véanse los Ejemplos de referencia) 308 Trifluoroa [3-(Metiloxi)-6-oxopirido[2,3- cetato £>]pirazin-5(6/-/)-il]acetaldehído MS (ES+) (Ejemplo 94(m)) m/z 483 (MH+) {[(3R,4R)-4-Hidroxi-3- piperidinil]met¡l}carbamato de fenilmetilo (Ejemplo 135(f)) 2,3-Di idro[1 ,4jdioxino[2,3- c]piridina-7-carboxaldeh¡do (documento WO 2004058144, Ejemplo 2(c) o documento WO 03/087098, Ejemplo 19(d)) Trifluoroa [6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3-cetato b]pirazin-4(3H)-il]acetaldehido MS (ES+) [3 (Ejemplo 126(e)) m/z 450 (MH+) 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1- dimetiletilo 5,6,7, 8-Tetrahidro-2- quinazolinacarbaldehído (obtenido por condensación de ciclohexanona y formiato de metilo en presencia de metóxido sódico para dar sal sódica de (2E)-2- (hidroximetilideno)ciclohexano na. La condensación de la sal sódica de (2E)-2- (hidroximetilideno)ciclohexano na con (2E)-3-fenil-2- propenimidamida (véase el Ejemplo 126(g)) en etanol a 80°C dio 2-[(E)-2-feniletenil]- 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina. La ozonolisis de 2-[(E)-2- feniletenil]-5, 6,7,8- tetrahidroquinazolina dio el 5,6,7, 8-tetrahidro-2- quinazolinacarbaldehído deseado). Trifluoroa [7-(Metiloxi)-2-oxo-1(2H)-cetato quinoliniljacetaldehído MS (ES+) (Ejemplo 1(d)) m/z 452 (MH+) N 4-Piperidinilcarbamato de 1 ,1- dimetiletilo 6J-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3- d]pirimidina-2-carbalde ido (documento WO 2004014361 , intermedio 8) di-HCI [6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3- MS (ES+) £>]pirazin-4(3H)-il]acetaldehido m/z 466 (Ejemplo 126(e)) (MH+) {[(3R,4S)-4-Hidroxi-3- pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo 5,6,7, 8-tetrahidro-2- quinazolinacarbaldehído (Ejemplo 309) Actividad Biológica Análisis de actividad antimicrobiana: La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por el Clinical y Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0.016 hasta 16 mcg/ml.
Los compuestos se evaluaron contra organismos Gram-positivos, seleccionados entre Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Además, los compuestos se evaluaron contra organismos Gram-negativos seleccionados entre Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia cotí, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia y Mycoplasma pneumoniae. Los aislados de L. pneumophila se ensayaron usando un procedimiento CLSI modificado para microdilución de caldo. Para este ensayo, se ensayaron compuestos en diluciones seriadas al doble, sobre un intervalo de concentraciones de 0.03 a 32 mcg/ml. Se preparó un inoculo de cada aislado de ensayo en caldo de levadura tamponado y se ajustó a una densidad equivalente a un patrón de McFarland 0.5. Después de la inoculación, las placas de microtitulación se incubaron a 37°C durante 72 horas. Para los aislados de C. pneumoniae, se descongelaron soluciones madre y se diluyeron en CCM (Medio de Cultivo de Chlamydia) para producir un inoculo que contenía ~1 x 104 unidades formadoras de inclusión/ml (IFU/ml). Se añadió una alícuota de 100 µ? del inoculo a todos los pocilios de una placa de microtitulación que contenía células HEp-2 (línea celular Epitelial (faríngea) Humana) cultivadas hasta confluencia. Las placas de microtitulación se centrifugaron durante 1 hora a 1700 g., y después se incubaron durante 1 hora a 35°C en 5% de CO2. Después, se añadieron cien microlitros de compuestos de ensayo diluidos, preparados como una serie de diluciones dobles en CCM/cicIoheximida, a las placas de microtitulación. Después de 72 horas de incubación a 35°C en 5% de CO2, las placas de microtitulación se tiñeron con un anticuerpo monoclonal murino conjugado con fluoresceina (Kallestad Cat. N° 532 Roche Biomedical Products) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Tras la tinción, las IFU produjeron un color verde manzana visible frente a las células HEp-2 teñidas con un tinte de contraste de color rojo visualizadas a 100 aumentos. La MIC se definió como la concentración menor de compuesto a la que no se vieron IFU. Las MIC de M. pneumoniae se determinaron usando el método descrito por Tanner y Wu
[1992]. Este método se modificó para permitir que se predeterminaran las titulaciones aproximadas del inoculo de exposición y establecer una diana de 104 cfu/ml para el ensayo con una tolerancia de 103 -105 cfu/ml. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC. Cada uno de los Ejemplos indicados, como se identifican en la presente solicitud, se ensayó en al menos una forma de sal ejemplificada. A menos que se indique otra cosa, los Ejemplos mostrados tenían un valor de MIC de < 2 µ?/??? contra una cepa de al menos uno de los organismos indicados anteriormente, con la excepción de los Ejemplos 156, 274 y 303 que tenían un valor de MIC de > 8 µg ml y el Ejemplo 183 que tenía un valor de MIC de µ9/?t?? contra una cepa de al menos uno de los organismos indicados anteriormente, y el Ejemplo 272 que no mostraba actividad contra los organismos indicados a <16 µg/ml. Para al menos una cepa de cada organismo indicado anteriormente, al menos un Ejemplo tenía una MIC <2 Tanner, A.C. y WU, C.C. 1992. Adaptación de la técnica sensible de microdilución en caldo al ensayo de susceptibilidad antimicrobiana de Mycoplasma gallisepticum. Avian Diseases, 36, 74-717.
Ensayo de Inhibición de Mvcobacterium tuberculosis H37Rv La medición de la concentración mínima inhibidora (MIC) de cada compuesto ensayado se realizó en placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano de 96 pocilios. Se realizaron diez diluciones de dos veces del fármaco en DMSO puro comenzando a 400 µ?. Se añadieron cinco µ? de estas soluciones de fármaco a 95 µ? de medio Míddlebrook 7H9. (líneas A-H, filas 1-10 del trazado de la placa). Se usó isoniazida como control positivo, se prepararon 8 diluciones de dos veces de isoniazida comenzando a 160 pgml" '' y se añadieron 5 µ? de esta curva de control a 95 µ? de Míddlebrook 7H9 (Dífco Ref. de catálogo 271310) + medio ADC (Becton Dickinson Ref. de catálogo 21 1887). (Fila 1 1 , líneas A-H). Se añadieron cinco µ? de DMSO puro a la fila 12 (controles de crecimiento y blanco).
El inoculo se estandarizó hasta aproximadamente 1 x 10^ cfu/ml y se diluyó a una concentración de 1 a 100 en medio Middiebrook 7H9+ADC y Tween 80 al 0.025% (Sigma P4780) para producir el inoculo final de la cepa H37Rv (ATCC25618). Se añadieron cien µ? de este inoculo a la placa entera excepto a los pocilios G-12 y H-12 (controles blanco). Todas las placas se pusieron en una caja cerrada herméticamente para prevenir el secado de los pocilios periféricos y se incubaron a 37°C sin agitación durante seis días. Se preparó una solución de resazurina disolviendo un comprimido de resazurina (Resazurin Tablets for Milk Testing; Ref 330884Y VWR International Ltd) en 30 mi de PBS estéril (solución salina tamponada con fosfato). Se añadieron a cada pocilio 25 µ? de esta solución. Se midió la fluorescencia (Spectramax M5 Molecular Devices, Excitación 530 nm, Emisión 590 nm) después de 48 horas para determinar el valor de MIC.
Resultados del Ensayo de Inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv Los ejemplos 2, 4-13, 15A, 16-23, 25-28, 31 , 34-39, 41 , 43, 45, 46A, 49, 51 B, 53, 56, 57, 64, 65, 73, 74, 77, 78, 80, 83, 86-89, 91 , 94-97, 100, 101 , 106, 107, 109, 110, 1 14, 1 16, 1 19-122, 129, 131 , 134-136, 138-141A, 1 , 147-149, 158, 159, 162, 164A, 165, 170A, 171 , 173, 177, 179, 180, 182, 188-190, 193-194, 205, 209, 211 , 212, 217-219, 225, 226, 228, 232, 237, 244, 251 , 254, 257, 258, 265, 266, 270, 271 , 273, 274, 276, 278 y 282-307 se ensayaron en el ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Los ejemplos 2, 4-13, 15A, 16-21 , 27, 34, 37-39, 45, 46A, 51 B, 53, 57, 65, 73, 74, 77, 80, 88, 89, 94, 95, 106, 107, 109, 1 10, 1 14, 1 16, 120, 122, 129, 131 , 134-136, 138, 139, 144, 147-149, 158, 162, 164A, 165, 170A, 171 , 173, 179, 180, 182, 190, 193, 205, 209, 211 , 212, 217-219, 225, 226, 228, 237, 244, 273, 276, 278, 282-290, 292-298, 300, 302, 304-306 mostraron un valor MIC de 4.0 µ9 ?t?? o menor. Los ejemplos 4-6, 8, 10-13, 15A, 16, 18, 19, 21 , 27, 34, 39, 45, 46A, 65, 73, 77, 80, 88, 89, 94, 95, 106, 107, 109, 1 10, 114, 1 16, 122, 129, 135, 136, 139, 144, 147-149, 162, 164A, 165, 170A, 171 , 173, 179, 182, 190, 205, 209, 21 1 , 212, 217-219, 228, 237, 244, 273, 276, 278, 283-286, 290, 292-298, 300, 304-306 mostraron un valor MIC de 1.7 µ^??\ o menor.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, uno de solvatos o uno de sus N-óxidos farmacéuticamente aceptables: A-NR2 — UR5 en donde: dos de ? Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR c o N y el resto son independientemente CR1c; o Z3 y Z4 juntos representan S y uno de Z y Z2 es CR c o N y el otro es independientemente CR c; R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (d. 6); alquiltio (Ci_6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C^) o alcoxi (Ci-6)-alquilo (C^) sustituido; alcoxi (C1-6)-alquilo (C -6) sustituido; hidroxialquilo (C -6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (Ci-6) , formilo, alquil (Ci.6) carbonilo o alquil (C1-6) sulfonilo; o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-4); o dos de R1a, R1b y R1c sobre átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un grupo entilendioxi; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-4), o junto con R6 forma Y según se define a continuación; A es un grupo (i): (ia) (ib) en el que: R3 es como se ha definido para R1a, R1 b y R1c o es oxo o aminometilo y n es 1 ó 2: o A es un grupo (ii) W1, W2 y W3 son CR4R8 o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N. X es O, CR R8, o NR6; un R4 es como se ha definido para R1a, R1 y R c y el resto y R8 son hidrógeno o un R4 y R8 son juntos oxo y el resto son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (Ci-6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo (Ci-6); Y es CR R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR R8; o cuando X es CR4R8, R8 y R7 representan juntos un enlace; U se selecciona entre CO y CH2 y R5 es un sistema de anillos biciclicos, carbocíclicos o heterocíclicos opcionalmente sustituido (B): (B) que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, donde al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(0)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son independientemente N o C; Y1 es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(0)Xl CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(O)X) CO, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR1 R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente entre: H; alquiltio (C1-4); halo; carboxialquilo (Ci-4); alquilo (C- ); alcoxi (C1-4)-carbonilo; alquil (Ci-4)-carbonilo; alcoxi (C- ) alquilo (C-i- ); hidroxi; hidroxialquilo (Ci-4); alcoxi (Ci-4); nitro; ciano; carboxi; amina o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (Ci-4); o R14 y R15 pueden representar conjuntamente oxo; cada R 3 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (Ci-6), alquil (Ci-6)tio, halo o trifluorometilo; alquenilo(C2-4); alcoxi (C1-4)-carbonilo¡ alquil alquil (Ci-6)-sulfonilo¡ aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C- ); cada x es independientemente 0, 1 ó 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R1a, R b y R1 c es independientemente hidrógeno, metoxi, metilo, etilo, ciano o halógeno. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1a es metoxi, ciano, flúor, cloro o bromo y R1b y R1c son hidrógeno. 4. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 5 - El compuesto de acuerdo conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque U es CH2. 6.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque:Z2 es N y cada uno de Z , Z3 y Z4 es independientemente CR c; Z2 y Z3 son N y Z1 y Z4 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 y Z4 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 es CR1c y Z4 es N; Z1 y Z2 son N y Z3 y Z4 son independientemente CR1c. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R5 se selecciona entre: 2/-/-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona 6-sustituida, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, [1 ,3]oxat¡olo[5,4-c]pir¡din-6-ilo, 3,4-d¡h¡dro-2/-/-pirano[2,3-c]pir¡dina-6-¡lo, 2H-pir¡do[3,2-jb][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona 6-sustituida, 7-cloro-2/-/-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxaz¡n-3(4H)-ona 6-sustituida, 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 1 H-pirimido[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida, 5,6-dihidropirido[2,3-cf]pirimidin-7(1H)-ona 2-sustituida. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado además porque A es un grupo (¡a) en el que n es 1 y R3 es hidrógeno o hidroxi o A es 3-hidroxipirrolidin-4-ilmetilo o 4-hidroxipiperidin-3-ilmetilo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R5 es: (C) en donde: Y3 es CH2 u O; y R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-6) y alcoxi (Ci-6). 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R5 se selecciona entre: 6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-cJpiridazin-3-ilo, 1 H-pirimido[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida, 5,6-dihidropirido[2,3-c(]pirimidin-7(1 H)-ona 2-sustituida.
1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque: cada uno de Z Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR1c; Z1 es N y cada uno de Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR1c; Z2 es N y cada uno de Z , Z3 y Z4 es independientemente CR1c; Z3 es N y cada uno de Z1, Z2 y Z4 es independientemente CR1c; Z y Z3 son N y Z2 y Z4 son independientemente CR1c; Z2 y Z3 son N y Z y Z4 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 son N y Z1 y Z2 son independientemente CR c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 y Z4 son independientemente CR c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 es CR c y Z4 es N; Z1 y Z2 son N y Z3 y Z4 son independientemente CR1c. 12. - El compuesto de cnformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , caracterizado además porque A es un grupo (ia) en el que n es 1 y R3 es hidrógeno o hidroxi o A es 3-hidroxipirrolidin-4-ilmetilo o 4-hidroxipiperidin-3-ilmetilo. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque A es un grupo 4-hidroxipiperidin-3-ilmetilo. 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R5 se selecciona entre: 2/-/-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona 6-sustituida, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, [1 ,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-p¡rano[2,3-c]piridina-6-¡lo, 2H-p¡rido[3,2-£>][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona 6-sustituida, 7-cloro-2/-/-pirido[3,2-¿»][1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona 6-sustituida, 6,7-dihidro[1 ,4)dioxino[2,3-c]piridazin-3- ???, 6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 1 H-p¡rim¡do[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona 2-sustituida, 5,6-dih¡dropir¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7(1/-/)-ona 2-sustituida. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 14, caracterizado además porque: cada uno de Z , Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR c; Z1 es N y cada uno de Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR1c; Z2 es N y cada uno de Z1, Z3 y Z4 es independientemente CR1c; Z3 es N y cada uno de Z , Z2 y Z4 es independientemente CR1c; Z1 y Z3 son N y Z2 y Z4 son independientemente CR c¡ Z2 y Z3 son N y Z y Z4 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 son N y Z1 y Z2 son independientemente CR1c; Z3 y Z4 juntos son S y Z y Z4 son independientemente CR c; Z3 y Z4 juntos son S y Z1 es CR c y Z4 es N; Z y Z2 son N y Z3 y Z4 son independientemente CR c. 16. - Un compuesto seleccionado entre: 1-(2-{4-[(2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinol¡nona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)am¡no]-1-pipehdinil}etil)-7-fluoro-2(1/-/)-quinolinona,1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-5-fluoro-2(1H)-quinolinona, 7-fluoro-1-(2-{4-[([1 ,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1 -piperidinil}etil)-2(1 H)-quinolinona, 6-[({1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-piperidinil}amino)metil]-2^ 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-quinolinona, 1-(2-{4-[(2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-1 ,5-naftir¡din-2(1 - )-ona, 1-
(2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-{4-[(3,4-d¡hidro-2H-p¡rano[2,3-c]pir¡d¡n-6-ilmet¡l)amino]-1-p¡per¡d¡nil}etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7^ 1-(2-{4-[(6J-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)-1 ,8-naftindin-2(1/-/)-ona, 1-(2-{4-[(67-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-2-oxo-1 ,2-d'ihidro-7-qu'inolinacarbon'itrilo, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]d'iox'ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinolinacarbonitrilo, 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftindin-2(1/-/)-ona, 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-7- (metiloxi)-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona, 6-{[(1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)"il)etil}-4-piperidinil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-ib][1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona, 6-[({1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2^ pirido[3,2- >][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4)dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-7-fluoro-2(1 -/)-quinoxalinona, 1-(2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]pindin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)-l ,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 1 -(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-fluoro-2(1/-/)-quinoxalinona, 1-(2-{4-[(6,7- dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridaz¡n-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-8-etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-d¡h¡dro[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-8-etil-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 10-(2-{4-[(2,3-dihidro[ ]dioxino[2,3-c]p^ dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/7]quinolin-9(10H)-ona, 10-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-ri]quinolin-9(10H)-ona, 5-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo, 8-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-oxo-7,8-dihidro-1 ,8-naftiridina-2-carbonitrilo, 5-(2-{4-[(6,7-dih'idro[1 ,4]d¡ox¡no[2>3-c]p¡ndazin-3-ilmet'il)amino]-1-pipendinil}etil)-6-oxo-5,6-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carbonitrilo, 5-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-oxo-5^ dihidro- ,5-naftiridina-3-carbonitrilo, 7-Bromo-1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-iimetil)amino]-1-piperidinil}etil)piNdo[2,3-fe]p¡razin-2(1H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)am¡no]-1-p¡per¡d¡n¡l}etil)-5,7-difluoro-2(1H)-qu¡nolinona, 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-5 ,7-difluoro-2(1H)-quinolinona, 6-[({1-[2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidin¡l}amino)met¡l]-2H-p¡rido[3,2-¿)][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoropirido[2,3-£»]pirazin-2(1/-/)-ona, 1-(2-{4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1/-/)-quinoxalinona, 4-(2- {4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmeW^ (metilox¡)pirido[2,3-í)]p¡raz¡n-3(4H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-d¡h¡drofuro[2,3-c]p¡r¡d¡n-5-¡lmet¡l)am¡no]-1-piper¡dinil}etil)-7-fluoro-2(1/-/)-qu¡noxal¡nona, 1-(2-{4-[(2,3-d¡h¡drofuro[2,3-c]pirid¡n-5-¡lmet¡l)am¡no]-1-piperid¡n¡l}etil)-7-fluoro-2(1/-/)-quinoxalinona, 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona1-(2-{(3f?,4S)-4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona, 1-(2-{(3R,4S)-4-[(2 dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperid¡nil}etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftir¡din-2(1H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6,7-difluoro-2(1/- )-quinoxalinona, 6-{[(1-{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3/-/)-il]etil}-4-piperidinil)amino]metil}-2H-pi ¿>][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 4-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetN)amino]-1-piperidinil}etil)-6-(metiloxi)p^ 1-(2-{4-[(67-d¡hidro[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-c]p¡r¡dazin-3-^ (metiloxi)-2(1H)-quinoxalinona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1/-/)-quinoxalinona, 1-(2-{4-[(6J-dihidro[1 ,4]dioxino[2l3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6,7-difluoro-2(1H)-quinoxalinona, 7-Cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}m £>][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-(metiloxi)pirido[2,3-fo]pirazin-2(1^ 6-({[((3/?,4f?)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]etil}-3- pirrolidinil)metil]amino}metil)-2H-pindo[3,2-/)][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]etil}-3-pirrolidinil)met¡l]amino}met¡l)-2/-/-pirido[3,2-í)][1 ,4]oxaz¡n-3(4/-/)-ona, fumarato de 6-({[((3R,4R)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il]etil}-3-p¡rrol¡d¡n¡l)metil]am¡no}metil)-2/-/-pirido[3,2-í)][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-({[((3R,4 )-4-hidroxi-1-{2-[7-(met¡loxi)-2-oxo-1 ,5-naftir¡din-1(2Ay)-il]et¡l}-3-p¡rrol¡d¡n¡l)met¡l]amino}met¡l)-2H-pindo[3,2-b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, 1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 10-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-fluoro-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-/7]quinolin-9(10/-/)-ona, 7-[({1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinoxalinil)etil]-4-piperidinil}amino)metil]- H-pirido[2,3-i ][1 ,4]tiazin 7-fluoro-1-[2-(4-{[(7-oxo-1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,8-naftindin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)etil]-2(1/-/)-quinoxalinona, 1 -óxido de 6-cloro-4-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-1 ,2,4-benzotriazin-3(4H)-ona, 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2/-/)-quinolinil]etil}-3-pirrolidinil)meti^ ona, 7-cloro-6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]etil}-3-pirrolidinil)metil]amm^ ona, 3-{[({(3S,4S)-1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-5H-pindazino[3,4-b][1 ,4]tiazin-6(7/-/)-ona, 1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinolinona, 3-[({1-[2-(7-fluoro-2-oxo- 1 (2/- -quinoxalinil)etil]-4-pipendinil}amino)metil]-5H-piridaz'ino[3,4-6][1 ,4]tiazin-6(7H)-ona, 1-(2-{(3Sl4 ?)-4-[(2,3-dihidro[1 l4]dioxino[2l3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-pipendinil}etil)-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1^ 1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1/-/)-ona, fumarato de 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2/-/-pirido[3,2-i)][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, 1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1 -pirrolidinil)etil]-7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 -/)-ona, 7-cloro-6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2H-pirido[3,2-/3][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-({[((3S)-1 -{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-l (2tf)-il)etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2/-/-pindo[3,2-£>][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-({[((3S,4S)-4-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 (2H)-quinolinil]etil}-3-pirrolidinil)metil]amino}metil)-2/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona, 1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona, 1-[2-((3S,4S)-3-{[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrol¡d¡nil)et¡l]-7-(metiloxi)-2(1 H)-qu¡nol¡nona, 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2/- -quinolinil)etil]-4-hidroxi-
3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pin^ ¿>][1 ,4]t¡az¡n-3(4H)-ona, 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-
4-hidroxi-3-pirrol¡dinil}metil)am¡no]m 6-{[({(3 4R)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-qu¡nolinil)etil]-4-hidrox¡-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-/?][1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona, 6-{[({(3R,4R)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1(2H)-quinolinil)et¡l]-4-h¡drox¡-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, 6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,
5-naftiridin-1(2H)-il)etil)-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b)[1 ,4]oxazin-3(4H)-ona,
6-{[({(3S,4S)-1-[2-(
7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)arnino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1 >4]tiazin-3(4H)-ona, 7-cloro-6-{[({(3S,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pindo[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 1-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]-7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-di idro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-5-fluoro-7-(metiloxi)-2(1H)-quinolinona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino)-1-pipendinil}etil)-7-fluoro-5-(metiloxi)-2(1 -/)-quinolinona, 5-Cloro- 3- (2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etn 1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-fl^ 6-{[({(3S)-1 -[2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-3-pirrolidinil}metil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-({[((2S)- 4- {2-[7-(Metiloxi)-2=oxo-1 ,5-naftiridin-l (2H)-il)etil}-2-morfol¡nil)met¡l]am¡no}metil)-2/-/-pir¡do[3,2-¿»][1 >4]tiaz¡n-3(4/-/)-ona, 7-Cloro-6- ({[((2S)-4-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]etil}-2-mor olin¡l)met¡l]am¡no}metil)-2H-p¡rido[3>2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, 1-[2-((2S)-2-{[(2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-morfolini 7-(metiloxi)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 7-Cloro-6-({[((3S)-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2/^-il]etil}-3-pipendinil)metil]amino}metil)-2H-pindo[3,2- ,4]oxazin-3(4H)-ona, 7-cloro-6-{[({(3S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-3-piperidinil}metil)amino]metil}-2/-/-pirido[3,2-i)][1 ,4]oxazin-3(4 -/)-ona, 5-(2-{4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino]-1 -pipend¡nil}et¡l)-3-(metilox¡)pirido[2,3-£)]p¡raz¡n-6(5H)-ona, Fumarato de 5-(2-{4-[(67-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-3- (met¡lox¡)pirido[2,3-5]p¡raz¡n-6(5H)-ona, 5-Óxido de 1-(2-{4-[(2,3-dihidroIl ^Jdioxino^.S-clpindin^-ilmeti aminol-l-piperidinilJetil^-fluoro-l ,5-naftiridin-2(1H)-ona, 5-Óx¡do de 7-fluoro-1-(2-{4-[([1 ,3]oxatiolo[5,4-c]pir¡d¡n-6-ilmetil)amino]-1-pipendinil}etil)-1 ,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(2-{4-[(2,3-dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-6-(me 1 ,2,4-benzotriaz¡n-3(4H)-ona, 1-(2-{4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-¡lmet¡l)am¡no]-1-piper¡dinil}etil)-7-(met¡lox¡)-2(1/-/)-qu¡noxal¡nona, 2-[({1-[2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinol¡n¡l)et¡l]-4-piperid¡n¡l}am¡no)metil]-1 H-p¡r¡m¡do[5,4-b][1 ,4]oxazin-7(6H)-ona, 4-Cloro-2-[({1 -[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-p¡per¡d¡n¡l}am¡no)metil]-1 H-p¡r¡m¡do[5>4-b][1 ,4]oxaz¡n-7(6H)-ona, 2-{[(1-{2-[6-(Metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]pirazin-4(3H)-^ dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona, 4-Cloro-2-{[(1-{2-[6-(metilox¡)-3-oxopirido[2,3-b]piraz¡n-4(3H)-¡l]et¡l}-4-p¡per¡dinil)amino]met¡l}-5,6- d¡hidrop¡r¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7(1 H)-ona, 4-Met¡l-2-{[(1-{2-[6-(metilox¡)-3-oxop¡r¡do[2,3-b]p¡raz¡n-4(3H)-¡l]etil}-4-piperidinil)am¡no]met¡l}-5,6-dih¡dropirido[2,3-d]p¡r¡m¡din-7(1 H)-ona, 4-(Met¡lox¡)-2-{[(1 -{2-[6-(metiloxi)-3-oxopirido[2,3-b]piraz¡n-4(3H)-il]et¡l}-4-p¡per¡d¡n¡l)am¡no]metil}-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1 H)-ona, 7-Fluoro-2-oxo-1-[2-(4-{[(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[3,2-/3][1 ,4]oxazin-6-¡l)met¡l]am¡no}-1-piperidinil)et¡l]-1 ,2-dihidro-4-quinolinacarbonitrilo, 1-(2-{4-[(2,3-D¡hidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-c]pir¡din-7-ilmet¡l)amino]-1-piperidin¡l}et¡l)-7-fluoro-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-quinolinacarbonitrilo, 1-(2-{4-[(2,3-Dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-c]pir¡din-7-¡lmet¡l)am¡no)-1-p¡per¡dinil}etil)-7-fluoro-4-metil-2(1/-/)-qu¡nolinona, 1-(2-{4-[(2,3-Dih¡dro[1 ,4]diox¡no[2,3-c]pir¡d¡n-7-ilmetil)am¡no]-1-piper¡d¡n¡l}etil)-7-fluoro-4-(metilox¡)-2(1H)-quinolinona, 2-({[((3S)-1-{2-[6-(Metilox¡)-3-oxop¡rido[2,3-b]p¡razin-4(3H)-¡l]etil}-3-p¡per¡dinil)met¡l]am¡no}met¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]pirim¡d¡n-7(1 H)-ona, c¡s-7-Cloro-6-{[({(3f?S,5/?S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1 (2H)-qu¡nolinil)et¡l]-5-hidrox¡-3-piper¡dinil}met¡l)amino]metil}-2/-/-1 ,4-benzoxazin- 3(4H)-ona, 6-({[((3S,4R)-4-Hidroxi-1-{2-[6-(met¡lox¡)-3-oxopir¡do[2,3-b]p¡raz¡n-4(3H)-il]etil}-3-piperidinil)metil]amino}metil)-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona, 6-({[((3S,4R)-4-H¡droxi-1-{2-[6-(met¡lox¡)-3-oxopir¡do[2,3-b]p¡raz'in-4(3H)-¡l]et¡l}-3-piper¡d¡nil)met¡l]amino}met¡l)-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxaz¡n-3(4H)-ona, 4-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]metil}-4-h¡droxi-1-p¡per¡din¡l)et¡l]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona, 1-[2-((3S,4R)-3-{[(2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]pindin-7-ilmetil)amino]metil}-4-h¡droxi-1-piper¡dinil)etil]-7-fluoro-2(1 H)-qu¡nol¡nona, 6-{[({(3S,4R)-1-[2-(7- Fluoro-2-oxo-1 (2H)-qu¡nolinil)etil]-4-hidrox¡-3-piperid¡n¡l}metil)amino]m pirido[3,2-b][1 ,4]oxaz¡n-3(4H)-ona, 1-[2-((3R,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-c]p¡rid¡n-7-¡lmet¡l)am¡no]met¡l}-4-hidrox¡-1-piperidin¡l)etil]-7-fluoro-2(1 H)-quinolinona, 6-{[({(3R,4S)-1-[2-(7-Fluoro-2-oxo-1 (2H)-quinolinil)etil]-4-hidroxi-3-piperidinil}m b] [1 ,4]oxazin-3(4H)-ona, (+/-)1-(2-{3-(Aminometil)-4-[(2,3-dih¡dro[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-c]p¡r¡din-7-¡lmet¡l)amino]-1-piper¡din¡l}etil)-7-fluoro-2(1H)-qu¡noxalinona, Isómero 1 (+/-)1-(2-{3-(Am¡nomet¡l)-4-[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-qu¡noxalinona, Isómero 2 1-[2-(4-Am¡no-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-c] p¡r¡d¡n-7-¡lmet¡l)am¡no]metil}-1-piperid¡nil)etil]-7-fluoro-2(1H)-quinoxal¡nona racémica; o la base libre de un compuesto de cualquiera de los cuadros 1 a 7; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores. 17.- 1-(2-{4-[(6,7-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1H)-quinoxalinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 18.- Dihidrocloruro de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2( H)-quinoxalinona; benzoato de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2>3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro-2(1/-/)-quinoxalinona¡ fumarato de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}etil)-7-fluoro- 2(1H)-quinoxalinona; o hidrocloruro de 1-(2-{4-[(6,7-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]p¡r¡dazin-3-ilmet¡l)am¡no]-1-p¡per¡d¡nil}et¡l)-7-fluoro-2(1/-/)-qu¡noxalinona. 19. - 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-Dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridín-7-¡lmetil)amino]met¡l}-4-hidroxi-1-pirrol¡din¡l)et¡l]-6-(metilox¡)p¡rido[2,3-6^ 3(4/-/)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 20. - Dihidrocloruro de 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-£)]pirazin-3(4H)-ona¡ o benzoato de 4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-Dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1 -pirrolidinil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-t)]pirazin-3(4H)-ona. 21. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos. 22. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos. 23. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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