BRPI0617467A2

BRPI0617467A2 - compostos e seus usos como antibacterianos

Info

Publication number: BRPI0617467A2
Application number: BRPI0617467-1A
Authority: BR
Inventors: Nathalie Cailleau; David Thomas Davies; Joel Michael Esken; Alan Joseph Hennessy; Senthil Kumar Kusalakumari Sukumar; Roger Edward Markwell; Timothy James Miles; Neil David Pearson
Original assignee: Glaxo Group Limided
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2011-07-26
Also published as: NZ567315A; DK1954697T3; EA200801128A1; SI1954697T1; MA29873B1; WO2007081597A2; IL190803A0; ES2340531T3; HK1118546A1; CR9930A; AR057981A1; US20080280892A1; KR20080064173A; US20080221110A1; PE20070793A1; CA2626641A1; AU2006335042A1; HRP20100194T8; CY1110137T1; NO20082191L

Abstract

COMPOSTOS E SEUS USOS COMO ANTIBACTERIANOS A presente invenção se refere a compostos tricíclicos contendo nitrogênio e ao uso dos mesmos como antibacterianos.

Description

"COMPOSTOS E SEUS USOS COMO ANTIBACTERIANOS"A presente invenção se refere a novos compostos,composições contendo os mesmos e seu uso comoantibacterianos.

WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907,WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431,

WO2004002992,WO20040 96982,WO2006002047,WO2006012396,WO2006081264,WO01/25227,WO2004024713,WO2005016916,

WO2004002490,WO2002050036,WO2006014580,WO2006017468,WO2006081289,WO02/40474,WO2004035569,WO2005097781,

WO2004014361,WO2004 05814 4,WO200601004 0,WO2006020561,WO2006081178,WO02/07572,WO2004087647,WO2006010831,

WO2004041210,WO2004 08714 5,WO2006017326,WO2006081179,WO2006081182,WO2004024712,WO2004089947,WO2006021448,

WO2006032466, WO2006038172 e WO2006046552 divulgam derivadosde quinolina, naftiridina, morfolina, cicloexano, piperidinae piperazina tendo atividade antibactericida. O WO2004104000divulga compostos com anel triciclico condensado capazes deatuar seletivamente sobre receptores canabinóides.

A presente invenção proporciona um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ousolvato do mesmo:

<formula>formula see original document page 2</formula>em que:

Rla e Rlb são independentemente selecionados dehidrogênio; halogênio; ciano; alquila (C1-6) ; alquiltio(C1-6) ; triflúormetila; triflúormetóxi; carbóxi; hidróxiopcionalmente substituído por alquila (C1-6) ou alquila (C1-6)alcóxi (C1-6)-substituída; alquila (C1-6) alcóxi (C1-6)substituída; hidróxialquila (C1-6) ; um grupo aminoopcionalmente N-substituído por um ou dois grupos alquila(C1-6), formila, alquilcarbonila (C1-6) ou alquilsulfonila(C1-6) ; ou aminocarbonila em que o grupo amino éopcionalmente substituído por alquila (C1-4) ;

R2 é hidrogênio ou alquila (C1-4) ou, junto com R6forma Y conforme definido abaixo;

A é um grupo (ia) ou (ib):

<formula>formula see original document page 3</formula>

no qual: R3 é conforme definido para Rla ou Rlb oué oxo e η é 1 ou 2:

ou A é um grupo (ii):

<formula>formula see original document page 3</formula>W1, W2 e W3 são CR4R8

ou W2 e W3 são CR4R8 e W1 representa uma ligaçãoentre W3 e N.

X é O, CR4R8 ou NR6;

um R4 é conforme definido para Rla e Rlb e orestante e R8 são hidrogênio ou um R4 e R8 juntos são oxo e orestante é hidrogênio;

R6 é hidrogênio ou alquila (Ci-C6) ; ou junto com R2forma Y;

R7 é hidrogênio; halogênio; hidróxi opcionalmentesubstituído por alquila (Ci-C6) ; ou alquila (Ci_6) ;

Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); ou(C=O)CR4R8; ou, quando X é CR4R8, R8 e R7 juntos representamuma ligação;

U é selecionado de CO, e CH2 eR5 é um sistema de anel bicíclico carbocíclico ouheterociclico opcionalmente substituído (B):

contendo até quatro heteroátomos em cada anel, noqual pelo menos um dos anéis (a) e (b) é aromático;

X1 é C ou N quando parte de um anel aromático ouCR14 quando parte de um anel não-aromático;

X2 é N, NR13, O, S(O)x, CO ou CR14 quando parte deum anel aromático ou não-aromático ou pode, além disso, serCR14R15 quando parte de um anel não aromático;

X3 e X5 são independentemente N ou C;Y1 é um grupo de ligação de 0 a 4 átomos, cadaátomo do qual é independentemente selecionado de N, NR13, 0,S(O)x, CO e CR14 quando parte de um anel aromático ou não-aromático ou pode, adicionalmente, ser CR14R15 quando partede um anel não aromático;

Y2 é um grupo de ligação de 2 a 6 átomos, cadaátomo de Y2 sendo independentemente selecionado de N, NR13,0, S(O)x, CO, CR14 quando parte de um anel aromático ou não-aromático ou pode, adicionalmente, ser CR14R15 quando partede um anel não aromático;

cada um de R14 e R15 é independentementeselecionado de: H; alquiltio (Ci-C4); halo; carbóxialquila(C^1-C^4); alquila (C^1-C^4); alcóxicarbonila (C^1-C^4);alquilcarbonila (C1-C4); alcóxi (C1-C4) alquila (C1-C4);hidróxi; hidróxialquila (C1-C4); alcóxi (C1-C4); nitro;ciano; carbóxi; amino ou aminocarbonila opcionalmente raono-ou di-substituida por alquila (C1-C4) ; ou

R14 e R15 podem juntos representar oxo;cada R13 é independentemente H; triflúormetila;alquila (Ci-C4) opcionalmente substituída por hidróxi,alcóxi (Ci-C6) , alquiltio (Ci-C6) , halo ou triflúormetila;alquenila (C2-C4) ; alcóxicarbonila (Ci-C4) ; alquilcarbonila(C^1-C^4) ; alquilsulfonila (C^1-C^6) ; aminocarbonila em que ogrupo amino é opcionalmente mono ou di-substituído poralquila (C^1-C^4) ;

cada χ é independentemente 0, 1 ou 2; eR9 é hidrogênio ou hidróxi.

A presente invenção também proporciona um métodode tratamento de infecções bacterianas em mamíferos,particularmente em seres humanos, método o qual compreende aadministração, a um mamífero que precisa de tal tratamento,de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

A invenção também proporciona o uso de um compostoda fórmula (I) ou a sal farmaceuticamente aceitável e/ousolvato do mesmo na fabricação de um medicamento para uso notratamento de infecções bacterianas em mamíferos.

A invenção também proporciona uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e umveículo farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto particular, cada Rla e Rlb éindependentemente hidrogênio, alcóxi (Ci-C4), alquiltio (Ci-C4) , alquila (Ci-C4) , ciano, carbóxi, hidróximetil ouhalogênio; mais particularmente hidrogênio, metóxi, metila,ciano ou halogênio.

Em determinadas modalidades, cada Rla e Rlb éhidrogênio, metóxi, metila ou halogênio, tal como cloro ouflúor. Em algumas modalidades somente um grupo Rla ou Rlb éoutro que não hidrogênio. Em modalidades particulares Rla émetóxi, flúor ou ciano e Rlb é hidrogênio, maisparticularmente Rla é flúor e Rlb é hidrogênio.

Em um aspecto particular, R2 é hidrogênio.

Em um aspecto particular, R9 é hidrogênio.Exemplos particulares de R3 incluem hidrogênio;hidróxi opcionalmente substituído; amino opcionalmentesubstituído; halogênio; alquila (C1-C4); 1-hidróxi-(C1-C4)alquila; aminocarbonila opcionalmente substituída. GruposR3 mais particulares são hidrogênio; CONH2; 1-hidróxialquila, por exemplo, CH2OH; hidróxi opcionalmentesubstituído, por exemplo, metóxi; amino opcionalmentesubstituído; e halogênio, em particular flúor. Maisparticularmente, R3 é hidrogênio, hidróxi ou flúor.

Em um aspecto particular, quando A é (ia), η é 1.

Em um outro aspecto, R3 está na posição 3 ou 4. Em umaspecto mais particular, A é (ia) , η é 1 e R3 está naposição 3 e, mais particularmente, é eis ao grupo NR2.

Em modalidades particulares, A é um grupo (ia) noqual η é 1 e R3 é hidrogênio ou hidróxi.

Em um aspecto particular, quando A é (ii) , X éCR4R8 e R8 é H ou OH e, mais particularmente, OH é trans aR7. Em um outro aspecto W1 é uma ligação. Em outro aspecto R7é H. Em modalidades particulares, W1 é uma ligação, X, W2 eW3 são, cada um, CH2 e R7 é H.

Em determinadas modalidades, U é CH2.

Em determinadas modalidades, R5 é um anelaromático heterocíclico (B) tendo 8-11 átomos no anel,incluindo 2-4 heteroátomos dos quais pelo menos um é N ouNR13 no qual, em modalidades particulares, Y2 contém 2-3heteroátomos, um dos quais é S e 1-2 são N, com um N ligadoa X3.

Em modalidades alternativas, o anel heterocíclico(B) tem um anel (a) aromático selecionado de benzoopcionalmente substituído, pirido e piridazino e um anel (b)não aromático e Y2 tem 3-5 átomos, mais particularmente 4átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, com 0, S, CH2ou NR13 ligado a X5, onde R13 é outro que não hidrogênio eNHCO ligado via N a X3 ou 0, S, CH2 ou NH ligado a X3. Em umaspecto particular, o anel (a) contém nitrogênio aromáticoe, mais particularmente, o anel (a) é piridina ou pirazina.Exemplos de anéis (B) incluem opcionalmente substituídos:

(a) e (b) aromático

lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ila, lH-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ila, 3H-quinazolin-4-ona-2-ila, benzimidazol-2-ila, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ila, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ila, benzofur-2-ila, benzotiazol-2-ila, benzo[b]tiofen-2-ila, benzoxazol-2-ila, cromen-4-ona-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila,imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ila, indol-2-ila, indol-6-ila,isoquinolin-3-ila, [1,8]-naftiridina-3-ila, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, indan-2-ila, naftalen-2-ila, 1,3-dioxo-isoindol-2-ila,benzimidazol-2-ila, benzotiofen-2-ila, lH-benzotriazol-5-ila, lH-indol-5-ila, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ila, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ila, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ila, 3H-quinazolin-4-ona-2-ila, 3H-quinazolin-4-ona-6-ila, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ila, benzo[1, 2 , 3]tiadiazol-6-ila,benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ila, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ila,benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, cinolin-3-ila, imidazo[l,2-a]piridazin-2-ila, imidazo[l,2-b]piridazin-2-ila,pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ila,pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ila, pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-3-ila, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ila, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ila, quinazolin-2-ila, quinoxalin-6-ila, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-6-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ila, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ila, 1-oxo-1,2-diidro-isoquinolin-3-ila, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ila, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ila, 2H-isoquinolin-l-ona-3-ila.

(a) é não aromático

(2S)-2,3-diidro-lH-indol-2-ila, (2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-2-ila, 3-(R,S)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ila, 3-(R)-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ila, 3 - (S)-2,3-diidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxan-2-ila, 3-substituído-3H-quinazolin-4-ona-2-ila, (2S)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridaζin-7-ila.

(b) é não aromático1,1,3-1rioxo-1,2,3, 4-tetraidrol l6-benzo[1,4]tiazin-6-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-ila, 2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ila, 3-substituido-3H-benzooxazol-2-ona-6-ila, 3-substituído-3H-benzooxazola-2-tiona-6-ila, 3-substituido-3H-benzotiazol-2-ona-6-ila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ila, (3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila) ,4H-benzo[l,4]tiazin-3-ona-6-ila, (3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ila), 4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona-7-ila, 4-oxo-2,3,4,5-tetraidro-benzo[b] [ 1,4]tiazepina-7-ila, 5-οχο-2,3-diidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ila, ΙΗ-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7-ila (2-οχο-2,3-diidro-lH-pirido[2,3-b]tiazin-7-ila) , 2,3-diidro-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]tiazin-7-ila, 2-οχο-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b]tiazin-7-ila, 2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ila, 2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila, 2,3-diidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6-ila, 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4]oxazin-6-ila, 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila, 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]tiazin-6-ila, 3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona-7-ila, 3,4-diidro-lH-quinoxalin-2-ona-7-ila, 6,7-diidro-4H-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ona-2-ila, 5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-ila, 2-oxo-3,4-diidro-lH-[1,8]naftiridin-6-ila, 6-0X0-6, 7-diidro-5H-8-tia-l, 2,5-triaza-naftalen-3-ila, 2-OXO-2,3-diidro-lH-pirido[3, 4-b] [1,4]oxazin-7-ila, 2-oxo-2,3-diidro-lH-pirido[2,3-b] [1, 4]oxazin-7-ila, 6,7-diidro- [1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ila, [1,3] oxatiolo [5,4-c]piridin-6-ila, 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-ila,2,3-diidro-l,4-benzodioxin-7-ila, 2,3-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-ila, 2,3-diidrofuro[2,3-c]piridin-5-ila,2,3-diidro-l-benzofuran-5-ila, 2,3-diidro[l,4]oxatiino[2,3-δ]piridin-7-ila, 6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ila, 6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ila, 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ila, 2,3-diidro-lH-pirido[3,4-δ][1,4]oxazin-7-ila, 5-oxo-l,2,3,5-tetraidroindolizin-7-ila, 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ila, 6-0x0-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-b] [1,4]tiazin-3-ila, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ila, benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ila, benzotiazol-5-ila, tiazolo-[5,4-b]piridin-β-ila, 2-οχο-2,3-diidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ila,3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ila, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ila, 7-oxo-l,5,6,7-tetraidro-l,8-naftiridin-2-ila.

Em algumas modalidades, R13 é H se no anel (a) ou,além disso, alquila (C1-C4) , tal como metila ou isopropilaquando no anel (b). Mais particularmente, no anel (b) R13 éH quando NR13 está ligado a X3 e alquila (C1-C4) quando NR13está ligado a X5.

Em outras modalidades, R14 e R15 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi,alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), nitro e ciano. Maisparticularmente R15 é hidrogênio.

Mais particularmente, cada R14 é selecionado dehidrogênio, cloro, flúor, hidróxi, metila, metóxi, nitro eciano. Ainda mais particularmente, R14 é selecionado dehidrogênio, flúor ou nitro.

Ainda mais particularmente, R14 e R15 são cada um H.

Grupos R5 particulares incluem:

[1, 2, 3] tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ila

lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila

2,3-diidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ila

2, 3-diidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ila

2, 3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila

2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-ila2-οχο-2,3-diidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ila2-oxo-2,3-diidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ila3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ila3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[l, 4]tiazin-6-ila(4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ila)4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ila6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ila7-flúor-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila8-hidróxi-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolin-3-ila8-hidróxiquinolin-2-ilabenzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilabenzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilabenzotiazol-5-ilatiazolo-[5,4-b]piridin-6-ila3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6][l,4]tiazin-6-ila

7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]tiazin-6-ila

7-flúor-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-δ][1,4]tiazin-6-ila

2-oxo-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-6][1,4]tiazin-7-ila6-oxo-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ila

7-oxo-l,5,6,7-tetraidro-l,8-naftiridin-2-ila7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila(3 S)-2,3-diidro[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ila[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ila3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ila5-carbonitro-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-7-ila2,3-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ila5-flúor-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-7-ila2,3-diidro-l-benzofuran-5-ila2,3-diidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ila6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ila6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ila6, 7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ila2,3-diidrofuro[2,3-c]piridin-5-ila2,3-diidro-lH-pirido[3,4-6] [1, 4]oxazin-7-ila5-oxo-l,2,3,5-tetraidroindolizin-7-ila6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ila7-hidróximetil-6,7-diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ila5,6-diidroflúor[2,3-c]piridazin-3-ilaEspecialmente

3-ΟΧΟ-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4]oxazin-6-ila

3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6][l,4]tiazin-6-ila

6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ila6,7-diidro[l,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ila6,7-diidro[l,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ila

2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ila.

Quando usado aqui, o termo "alquila" inclui grupostendo cadeias retas e ramificadas, por exemplo, metila,etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila. 0 termo "alquenila"deverá ser interpretado conseqüentemente.

Halo ou halogênio inclui flúor, cloro, bromo eiodo.

Porções haloalquila incluem 1-3 átomos dehalogênio.

Os compostos dentro da invenção contêm um grupoheterociclila e podem ocorrer em duas ou mais formastautoméricas, dependendo da natureza do grupo heterociclila;todas de tais formas tautoméricas estão incluídas no escopoda invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção podemser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes,tais como solventes aquosos e orgânicos. Em tais casos,solvatos podem ser formados. A presente invenção inclui,dentro de seu escopo, solvatos estequiométricos, incluindohidratos, bem como compostos contendo quantidades variáveisde água que podem ser produzidos através de processos, talcomo Iiofilização.

Além disso, deverá ser entendido que frases taiscomo "um composto de fórmula (I) ou um sal e/ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo" se destinam a abrangero composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamenteaceitável do composto de fórmula (I), um solvato de fórmula(I) ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitáveldesses. Assim, a guisa de exemplo não limitativo usado aquipara fins ilustrativos, "um composto de fórmula (I) ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo" podeincluir um sal farmaceuticamente aceitável de um composto defórmula (I) que está ainda presente como um solvato.

Uma vez que os compostos de fórmula (I) sedestinam a uso em composições farmacêuticas, seráprontamente compreendido que, em modalidades particulares,eles são proporcionados na forma substancialmente pura, porexemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos75% pura e particularmente pelo menos 85%, especialmentepelo menos 98% pura (% está em uma base em peso). Preparadosimpuros dos compostos podem ser usados para o preparo dasformas mais puras usadas nas composições farmacêuticas;esses preparados menos puros dos compostos deverão conterpelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e, maisparticularmente, de 10% a 59% de um composto da fórmula (I)ou sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Compostos particulares de acordo com a invençãoincluem aqueles mencionados nos exemplos e seus sais esolvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosacima-mencionados de fórmula (I) incluem sais de adição deácido ou sais de amônio quaternário, por exemplo, seus saiscom ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico,hidrobrômico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico ou ácidosorgânicos, por exemplo, ácido acético, fumárico ( (2E)—2 —butenodióico) , succínico, maleico, cítrico, benzóico, p-tolueno-sulfônico (4-metilbenzeno sulfônico), metano-sulfônico, naftaleno-sulfônico ou tartárico. A invenção seestende a todos de tais derivados.

Determinados compostos de fórmula (I) podemexistir na forma de isômeros ópticos, por exemplo,diastereoisômeros e misturas de isômeros em todas asproporções, por exemplo, misturas racêmicas. A invençãoinclui todas de tais formas, em particular as formasisoméricas puras. Por exemplo, a invenção incluienantiômeros e diastereoisômeros nos pontos de fixação deNR2, R3 e/ou R9. As diferentes formas isoméricas podem serseparadas ou decompostas umas das outras através de métodosconvencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtidoatravés de métodos sintéticos convencionais ou através desínteses estéreo-especifica ou assimétrica.

Em um outro aspecto da invenção, é proporcionadoum processo para o preparo dos compostos de fórmula (I) naqual R9 é H e sais e/ou solvatos f armaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, processo o qual compreende ciclizaçãode um composto de fórmula (IIA):

<formula>formula see original document page 16</formula>

na qual R21 é (C1-C6) alquila, tal como metila, R20 éUR5 ou um grupo conversível ao mesmo e R2' é R2 ou um grupoconversível ao mesmo, em que A, R1a, R1b, R2, U e R5 sãoconforme definido na fórmula (I), para proporcionar umcomposto de fórmula (IIB):

na qual R9 é H e, após o que opcionalmente ou,conforme necessário, R20 e R2' a UR5 e R2, interconvertendoquaisquer grupos variáveis e/ou formando um sal e/ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo.

A reação de ciclização é realizada através detratamento do composto de fórmula (IIA) com um agente deativação, tal como cloreto de metano-sulfonila, cloreto dep-tolueno-sulfonila, anidrido metano-sulfônico ou anidridop-tolueno sulfônico e uma base orgânica, tal comotrietilamina ou diisopropiletilamina. O preparo do mesilatoou tosilato ocorre sob condições padrões e o composto defórmula (IIB) se forma in situ.

Em um outro aspecto da invenção, é proporcionadoum processo para o preparo de compostos de fórmula (I) naqual R9 é OH e sais e/ou solvatos f armaceuticamenteaceitáveis do mesmo, processo o qual compreende ciclizaçãode um composto de fórmula (IIC):<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual R21 é alquila (Ci-Ce) , tal como metila R22 éH ou alquila (Ci-C6) , tal como metila e Rla, Rlb são conformedefinido na fórmula (I), para proporcionar um composto defórmula (IID):

<formula>formula see original document page 18</formula>

e, após o que, conversão de -CO2H a -CH2-A-NR2-UR5,interconvertendo quaisquer grupos variáveis e/ou formando umsal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A reação de ciclização pode ser realizada atravésde tratamento do composto de fórmula (IIC) com perclorato delitio em acetonitrilo ou hidróxido de litio em água paraproporcionar o ácido hidróxi-carboxilico triciclico (IID). Aconversão de -CO2H a -CH2-A-NR2-UR5 pode ser realizadaatravés de metilação usando metanol em ácido sulfúrico,seguido por redução ao diol com boroidreto de sódio emmetanol e conversão ao derivado de tosila com cloreto detosila/óxido de dibutilestanho. Na reação com amina HN-A-NR20R2', R20, onde R20 é UR5 ou um grupo conversível ao mesmo eR2' é R2 ou um grupo conversível ao mesmo, proporciona umcomposto de fórmula (IIB) na qual R9 é OH.

Convenientemente, um de R20 e R2' é um grupo de N-proteção, tal como t-butóxicarbonila, benzilóxicarbonila ou9-fluorenilmetilóxicarbonila. Esse pode ser removido atravésde diversos métodos bem conhecidos por aqueles habilitadosna técnica (por exemplo, veja "Protective Groups in OrganicSynthesis", T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience,1999) , por exemplo, hidrólise ácida convencional com, porexemplo, ácido triflúoracético ou ácido clorídrico. Ainvenção ainda proporciona compostos de fórmula (IIB) naqual R20 é hidrogênio.

A amina livre de fórmula (IIB) na qual R20 éhidrogênio pode ser convertida a NR2UR5 através de meiosconvencionais, tal como formação de amida ou sulfonamida comum derivado de acila R5COW ou R5SO2W, para compostos onde U éCO ou SO2 ou onde U é CH2, através de alquilação com umhaleto de alquila R5CH2 na presença de uma base,acilação/redução com um derivado de acila R5COW oualquilação redutiva com um aldeído R5CHO sob condiçõesconvencionais (veja, por exemplo, Smith, M. B.; March, J.M.Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). Osreagentes apropriados contendo o grupo R5 requerido sãocompostos conhecidos ou podem ser preparados analogamenteaos compostos conhecidos, veja, por exemplo, W002/08224,W002/500 61, W002/56882, W002/96907, W02003087098,W02003010138, W02003064421, W02003064431, W02004002992,W02 0040024 90, W02004014361, W02004041210, W02004096982,W02002050036, W02004058144, W02004087145, W006002047,W006014580, W006010040, W006017326, . W006012396, W006017468,W006020561 e ΕΡ0559285.

Onde R5 contém um grupo NH, esse pode serprotegido com um grupo de N-proteção adequado, tal como t-butóxicarbonila, benzilóxicarbonila ou 9-fluorenilmetilóxicarbonila durante o acoplamento do derivadode R5 com a amina livre de fórmula (IIB) . 0 grupo deproteção pode ser removido através de métodos convencionais,tal como através de tratamento com ácido triflúoracético.

Convenientemente, a decomposição de enantiômerosna posição de fixação de R9 é realizada no composto defórmula (IIB), através de qualquer método convencional, talcomo cromatografia de liquido preparativa de altodesempenho.

O composto de fórmula (IIA) pode ser preparadoatravés do Esquema 1 a seguir:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 20</formula>

Os compostos de estrutura geral (III) podem serpreparados através de reação de éster de acrilato (IV) comum composto HA-N(R20)R2'; tal como uma amino-piperidina Boc-protegida, sob condições convencionais para adições deMichael (veja, por exemplo, Smith, M. B.; March, J.M.Advanced Organic Chemistryf Wiley-Interscience). Redução de(III) a (IIA) ocorre quando de tratamento com hidreto delitio alumínio sob condições convencionais (veja, porexemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced OrganicChemistry, Wiley-Interscience).

O composto de fórmula (IIC) pode ser preparadoatravés de epoxidação convencional do vinil éster (IV), porexemplo, através de oxidação com ácido m-cloroperbenzóico ouperóxido de t-butil hidrogênio.

Uma via ao intermediário (IV) é mostrada no Esquema 2:

<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>

(CH2O)n = paraformaldeido

NBS = N-bromo-succinimida

TMSCl = clorotrimetil-silano

BnEt3NCl = cloreto de benziltrietilamônio

A anilina (XI) é convertida à cinamida (X), a qualé ciclizada com cloreto de alumínio (com perda da porçãofenila -Veja M. C. Elliot e colaboradores, S. R. Inglis ecolaboradores, J. Med. Chem. 47 (22), 5405-5417(2004)]Synlett, 5, 898-900 (2004)) para proporcionar (IX).

Esse é seletivamente O-alquilado com, por exemplo, iodeto demetila ou sulfato de dimetila para proporcionar (VIII) e ogrupo metila funcionalizado com N-bromo-succinimida paraproporcionar o análogo de bromometila (VII). Esse éconvertido ao nitrilo (VI) através de tratamento com KCN oucom NaCN e brometo de tetrabutilamônio, o qual sofremetanólise ácido-catalisada (TMS-cloreto ou HCl em metanol)ao metil éster (V) e, então, vinilação com paraformaldeido.Algum material desmetilado é formado com (V) , mas esse podeser re-metilado com TMS-diazometano. Essa via éparticularmente adequada para Rla=F.

Uma via alternativa ao intermediário (IV) émostrada no Esquema 3:Esquema 3

<formula>formula see original document page 23</formula>

Quinolinona (XIV) pode ser preparada através dereação de anilina comercialmente disponível (XVI) comcloreto de cinamoíla para proporcionar (XV) e subseqüenteciclização (para um exemplo desse procedimento, veja Cottet,F.; Marull, M.; Lefebvre, O.; Sclosser, M European Journalof Organic Chemistry (2003), 8, 1559). (XIV) pode serconvertido à bromo-quinolina (XIII) sob condições padrões(veja, por exemplo, Smith, M. B.; March, J.M. AdvancedOrganic Chemistry, Wiley-Interscience). 0 ácido borônico(XII) pode ser sintetizado a partir de (XIII) sob condiçõespadrões (para um exemplo, veja Li, W.; Nelson, D.; Jensen,M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org.Chem. (2002), 67(15), 5394). O acoplamento de (XII) com obromo-acrilato conhecido, (para síntese veja Rachon, J.;Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5),1006) para proporcionar (IV) pode ser realizado usando umareação de acoplamento de Suzuki (para condições veja Littke,A.; Dai, C; Fu, G. J. Am. Chem. Soe. (2000), 122(17), 4020Essa via é particularmente adequada para Rla=H.

Nos esquemas 2 e 3, o reagente RCOCl no primeiroestágio, cloreto de cinamoíla, pode ser substituído porcloreto de (2E)-3-etilóxi-2-propenoíIa e a subseqüenteciclização realizada com ácido trifluoracético ou ácidosulfúrico ao invés de tricloreto de alumínio (E. Baston ecolaboradores, European J. Med. Chem., 2000 35(10), 931.

Uma via alternativa aos compostos de fórmula (I)na qual A é (ia) , néleR3éHeUé CH2, compreendereação de um composto de fórmula (IIE):

<formula>formula see original document page 24</formula>

ondecom Rla e Rlb são conforme descrito na fórmula(I), com um composto R5CH2NH2, através de alquilaçãoredutiva.

O composto de fórmula (IIE) pode ser preparadoatravés do esquema 4 a seguir:

Esquema 4

<formula>formula see original document page 25</formula>

A reação de (IV) com uma cetopiperidina protegidaadequada, tal como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, seguidopor redução do éster e ciclização com anidrido metanosulfônico proporciona o intermediário triciclico.

Desproteção do acetal com ácido clorídrico libera a cetona.

Outra via alternativa aos compostos de fórmula(IIB) na qual Rla é F, Rlb é H, R9 é H, R20 é H, R2' é Boc, A é(ia), η é 1 e R3 é H (composto 5), compreende o Esquema 5A:Esquema 5A

<formula>formula see original document page 26</formula>

DMSO = sulfóxido de dimetilaMS2O = anidrido metano-sulfônicopir = piridinaDCE = dicloroetano

O diol 3 pode ser submetido a uma reaçãoenzimática de de-simetrização para gerar o enantiômero Eldesejado do composto 4, através de tratamento com lipase TLe um vinil éster (tal como acetato de vinila ou pivalato devinila), seguido por ciclização com anidrido metano-sulfônico, hidrólise de éster com metóxido de sódio emmetanol e ativação do álcool resultante ao mesilato 4através de métodos convencionais.

Uma variante desse processo é mostrada no Esquema5Β:

Esquema 5B

<formula>formula see original document page 27</formula>

MsOH = ácido metano-sulfônicoMsCl = cloreto metano-sulfonila

Inter conversões de Rla, Rlb, R2, A e R5 sãoconvencionais. Em compostos os quais contêm um grupo hidróxiopcionalmente protegido, grupos de proteção hidróxiconvencionais adequados os quais podem ser removidos semromper o restante da molécula incluem grupos acila e alquil-silila. Grupos de N-proteção são removidos através demétodos convencionais.

Interconversão de grupos Rla e Rlb pode ser

realizada convencionalmente, em compostos de fórmula (!) ou(IIB) . Por exemplo, Rla ou Rlb metóxi é conversível ao Rla ouRlb hidróxi através de tratamento com lítio e difenilfosfina(método geral descrito em Ireland e colaboradores, J. Amer.Chem. Soe, 1973, 7829) ou HBr. Alquilação do grupo hidróxicom um derivado alquila adequado trazendo um grupo decondução, tal como haleto, proporciona Rla ou Rlb alcóxisubstituído. Rla halogênio é conversível a outro Rla atravésde meios convencionais, por exemplo, ao hidróxi, alquiltiol(via tiol) e amino usando reações de acoplamento metal-catalisadas, por exemplo, usando cobre, conforme revisto emSynlett (2003), 15, 2428-2439 e Angewandte Chemie, EdiçãoInternacional, 2003, 42(44), 5400-5449. Rlb halo, tal comobromo, pode ser introduzido através do método de M. A.Alonso e colaboradores, Tetrahedron 2003, 59(16), 2821. Rlaou Rlb halo, tal como bromo, pode ser convertido ao cianoatravés de tratamento com cianeto de cobre (I) em N,N-dimetilformamida. Rla ou Rlb carbóxi pode ser obtido atravésde hidrólise convencional de Rla ou Rlb ciano e o carbóxiconvertido à hidróximetila através de redução convencional.

Os compostos de fórmula HA-N(R20)R2' e (V) sãocompostos conhecidos ou podem ser preparados analogamente acompostos conhecidos, veja, por exemplo, W02004/035569,W02004/089947, W002/08224, W002/50061, W002/56882,W002/96907, W02003087098, W02003010138, W02003064421,W02003064431, W02004002992, W02004002490, W02004014361,W02004041210, W02004096982, W02002050036, W02004058144,W02004087145, W02003082835, W02002026723, W006002047 eW006014580 .Conforme mostrado no Esquema 6, as hidróxi-aminometilpirrolidinas de fórmula (XIII) (IIA-NH(R20)r A é(ii), X é CR4R8, W1 é uma ligação, W2 e W3 são ambos CH2, R4 eR7 são H e R8 é OH) podem ser preparadas a partir dointermediário quiral duplamente protegido (XVI), separadosatravés de HPLC preparativa. O grupo de proteção debenzilóxicarbonila é removido através de hidrogenação paraproporcionar (XV) e a função amino convertida a umatriflúoracetamida (XIV). O grupo de proteção de t-butóxicarbonila (Boc) é removido com HCl para proporcionar osal de hidrocloreto de pirrolidina (III).

Esquema 6

<formula>formula see original document page 29</formula>

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

O intermediário (XVI) pode ser preparado atravésdo método geral do esquema 7:

Esquema 7<formula>formula see original document page 30</formula>

Reagentes e condições: (a) hidrocloreto de N-hidróxibenzilamina, paraformaldeido, tolueno, EtOH, 80°C;(b) Pd(OH)2, H2 (50 psi), MeOH, temperatura ambiente; (c)Benzilóxicarbonila-succinimida, EtaN, diclorometano,temperatura ambiente.

No esquema 8, a aminometilpirrolidina de fórmula

(XVII) (IIA-NH (R20) , A é (ii), X é CR4R8, W1 é uma ligação, W2e W3 são ambos CH2, R4, R7 e R8 são todos H) pode serpreparada a partir de aminometilpirrolidina Boc-protegidacomercialmente disponível e convertida à triflúoracetamida.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 30</formula>

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

0 intermediário aminometilmorfolina de fórmula(XXI) (IIA-NH (R20 A é (ii), X é 0, W1, W2 e W3 são cada umCH2) pode ser preparado a partir de um intermediário quiralde diclorobenzila (XXIII) (W02003082835) (esquema 9)primeiro através de proteção da função amino com um grupoBoc-proteção (XXII), removendo o grupo diclorobenzilaatravés de hidrogenação para proporcionar (XXI), proteção doN-átomo da morfolina com um grupo benzilóxicarbonila (parapermitir purificação através de cromatografia) (XX) ehidrogenação para proporcionar o derivado de morfolinarequerido (XXI).

Esquema 9

<formula>formula see original document page 31</formula>

Detalhes adicionais para o preparo de compostos defórmula (I) são encontrados nos exemplos.

Os compostos antibacterianos de acordo com ainvenção podem ser formulados para administração em qualquermeio conveniente para uso em medicina humana ou veterinária,através de analogia a outros antibacterianos.As composições farmacêuticas da invenção incluemaquelas em uma forma adaptada para uso oral, tópico ouparenteral e podem ser usadas para o tratamento de infecçãobacteriano em mamíferos, incluindo seres humanos.

A composição pode ser formulada para administraçãoatravés de qualquer via. As composições podem estar na formade tabletes, cápsulas, pós, grânulos, comprimidos, cremes oupreparados líquidos, tais como soluções ou suspensões oraisou estéreis parenterais.

As formulações tópicas da presente invenção podemser apresentadas como, por exemplo, pomadas, cremes ouloções, pomadas para os olhos e colírios para os olhos,curativos impregnados e aerossóis e podem conter aditivosconvencionais apropriados, tais como conservantes, solventespara auxiliar na penetração do fármaco e emolientes empomadas e cremes.

As formulações podem também conter veículoscompatíveis convencionais, tais como bases para creme oupomada e etanol ou álcool oleílico para loções. Taisveículos podem estar presentes como de cerca de 1% até cercade 98% da formulação. Mais usualmente, eles formarão atécerca de 80% da formulação.

Tabletes e cápsulas para administração oral podemestar na forma de apresentação de dose unitária e podemconter excipientes convencionais, tais como agentesaglutinantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina,sorbitol, tragacanta ou polivinilpirrolidona; enchedores,por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato decálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de tableteamento,por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido debatata; ou agentes de umedecimento aceitáveis, tal comolauril sulfato de sódio. Os tabletes podem ser revestidos deacordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêuticanormal. Preparados líquidos orais podem estar na forma, porexemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções,emulsões, xaropes ou elixires ou podem ser apresentados comoum produto seco para reconstituição com água ou outroveículo adequado antes do uso. Tais preparados líquidospodem conter aditivos convencionais, tais como agentes desuspensão, por exemplo, sorbitol, metil celulose, xarope deglicose, gelatina, hidróxietil celulose, carbóximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gordurashidrogenadas ingeríveis, agentes de emulsificação, porexemplo, lecitina, monooleato de sorbitan ou acácia;veículos não-aquosos (os quais podem incluir óleosingeríveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos,tais como glicerina, propileno glicol ou álcool etílico;conservantes, por exemplo, p-hidróxibenzoato de metila oupropila ou ácido sórbico e, se desejado, agentesflavorizantes ou de coloração convencionais.

Supositórios conterão bases convencionais parasupositório, por exemplo, manteiga de cacau ou outroglicerídeo.

Para administração parenteral, formas de dosagemunitária fluídas são preparadas utilizando o composto e umveiculo estéril, água sendo preferida. O composto,dependendo do veiculo e da concentração usada, pode estarsuspenso ou dissolvido no veiculo. No preparo de soluções, ocomposto pode ser dissolvido em água para injeção eesterilizado em filtro antes de enchimento do mesmo em umfrasco ou ampola adequada e vedação.

Vantajosamente, agentes tais como um anestésicolocal, conservante e agentes de tamponamento podem serdissolvidos no veiculo. Para intensificar a estabilidade, acomposição pode ser congelada antes de enchimento no frascoe água removida sob vácuo. 0 pó liofilizado seco é, então,vedado no frasco e um frasco associado de água para injeçãopode ser fornecido para reconstituir o liquido antes do uso.Suspensões parenterais são preparadas substancialmente damesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veiculoao invés de ser dissolvido e esterilização não pode serrealizada através de filtração. 0 composto pode seresterilizado através de exposição a óxido de etileno antesde suspensão no veiculo estéril. Vantajosamente, um tenso-ativo ou agente de umedecimento é incluído na composiçãopara facilitar a distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter de 0,1% por peso, depreferência de 10% - 60% em peso, do material ativo,dependendo do método de administração. Onde as composiçõescompreendem unidades de dosagem, cada unidade conterá, depreferência, de 50 mg - 1000 mg do ingrediente ativo. Adosagem, conforme empregado para tratamento de ser humanoadulto, oscilará, de preferência, de 100 mg a 3000 mg pordia, por exemplo, 1500 mg por dia dependendo da via efreqüência de administração. Tal dosagem corresponde a 1,5mg/kg a 50 mg/kg por dia. Adequadamente, a dosagem é de 5mg/kg a 30 mg/kg por dia.

O composto de fórmula (I) pode ser o único agenteterapêutico nas composições da invenção ou uma combinaçãocom outros antibacterianos. Se o outro antibacteriano é umβ-lactame, então, um inibidor de β-lactamase pode também serempregado.

Os compostos de fórmula (I) podem ser usados notratamento de infecções bacterianas causadas por uma amplafaixa de organismos, incluindo organismos Gram-negativos eGram-positivos. Alguns compostos de fórmula (I) podem serativos contra mais de um organismo. Isso pode serdeterminado através de métodos de teste descritos aqui.

Todas as publicações incluindo, mas não limitado,às patentes e pedidos de patente, citadas na presenteespecificação são aqui incorporadas por referência como secada publicação individual fosse especifica eindividualmente indicada como sendo incorporada através dereferência aqui conforme totalmente apresentado.

Os exemplos a seguir ilustram o preparo dedeterminados compostos de fórmula (I) e a atividade dedeterminados compostos de fórmula (I) contra váriosorganismos bacterianos.

Exemplos e Experimental

GeralAbreviações nos exemplos:

rt = temperatura ambiente.

MS = espectro de massa.

ES = espectroscopia de massa poreletropulverização.

LCMS ou LC-MS = espectroscopia de massa porcromatografia de liquido.

HPLC = cromatografia de liquido de alto desempenho(Rt se refere ao tempo de retenção).

MDAP ou autoprep massa-dirigido = HPLC preparativadirigida a massa (usando um espectrômetro de massaZQ(Waters)).

Determinados reagentes são também abreviados aqui.DMF se refere à N, N-dimetilformamida, TFA se refere a ácidotrifluoracético, THF se refere a tetraidrofurano, Pd/C serefere a catalisador de paládio sobre carbono, DCM se referea diclorometano, Boc se refere a terc-Butóxicarbonila, MeOHse refere a metanol.

Os espectros de ressonância magnética nuclear dePróton (1H NMR) foram registrados a 400 ou 250 MHz e osdesvios químicos são reportados em partes por milhão (δ) nosubcampo do padrão interno de tetrametil-silano (TMS).Abreviações para dados de NMR são como segue: s = simples, d= duplo, t = triplo, q = quádruplo, m = múltiplo, dd = duplade duplos, dt = dupla de triplos, app = aparente, br =amplo. CDCI3 é deutérioclorofórmio, DMS0-d6 é -sulfóxido dehexadeutériodimetila e CD3OD é tetradeutériometanol.Espectros de massa foram obtidos usando técnicas deionização por eletropulverização (ES). Todas as temperaturassão reportadas em graus Celsius.

MP-carbonato se refere a carbonato detrietilamônio metilpoli-estireno macroporoso (ArgonautTechnologies). Colunas Chiralpak AD e AD-H compreendemsilica para colunas preparativas (tamanho de partícula de 5um para AD-H e tamanho de partícula de 10 um para AD, 21 χ250 mm; tamanho de partícula de 20 um para AD, 101,1 χ 250mm) revestido com tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose(Chiral Technologies, EUA). Coluna Chiralpak AS-H compreendetris[(S)-alfa-metilbenzilcarbamato) de amilose revestida emsilica, 5 um. Coluna Chiralpak IA compreende tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose imobilizada em silica, 5um. Colunas de fase invertida semi-prep Luna™ C18compreendem partículas de silica revestidas em altadensidade com cadeias de C18 alquila e tendo boaestabilidade ácida em uma ampla faixa de pH (pH de 1,5 a pHde 10) . A coluna SCX (Strong Cation eXchange) tem ácidobenzeno sulfônico covalentemente preso a um suporte desilica e, como tal, retém fortemente moléculas orgânicas comalto pKa (isto é, básicas) , tais como aminas, as quais podemser subseqüentemente liberadas com excesso de amônia em umsolvente apropriado. Tempos de retenção medidos sãodependentes das condições precisas dos procedimentoscromatográficos. Onde indicados abaixo nos exemplos, elessão indicativos da ordem de eluição.

As reações envolvendo hidretos de metal, incluindohidreto de lítio, hidreto de lítio alumínio, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de sódio, boroidreto de sódio etriacetóxiboroidreto de sódio, são realizadas sob argônio.

Calorimetria por Exploração Diferencial (DSC)

Método A

DSC é conduzida em um instrumento de Calorimetriapor Exploração Diferencial TA modelo QlOO. A amostra écolocada e pesada em uma panela Al DSC. A panela é vedadausando a prensa manual fornecida pelo vendedor. A amostra éelevada de 25°C para 300°C a 15°C/minutos.

Método B

DSC é conduzida em um instrumento de Calorimetriapor Exploração Diferencial TA modelo QlOO. A amostra épesada e colocada na panela de DSC (pesos de amostra sãoregistrados na plotagem de DSC) . A- panela é vedada aplicandopressão manual e empurrando cada parte da panela junta(configuração de tampa frouxa). A amostra é elevada de 25°Cpara 350°C a 10°C/minutos.

Difração de pó por Raio X (XRPD)

Método A: Sistema de Difração com Detector de ÁreaGeral PXRD

A amostra é escaneada usando os parâmetros aseguir:

Faixa de exploração: 2-40 graus dois-teta

Energia do gerador: 40kV, 40mA

Fonte de Radiação: Cu Ka

Tipo de exploração: exploração acoplada

Número de frames: 3 frames

Tempo por frame: 5 minOscilação da amostra: oscilação de 0,1-0,5 mm,dependendo do tamanho da amostra

Distância do Detector: 25 cmFiltro/monocrômico: Single Goebel Mirror

Tipo do detector: Dif ração com detector de ÁreaGeral

Método B: PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD comAlfa-I Monochrometer

A amostra é escaneada usando os parâmetros aseguir:

Faixa de exploração: 2-40 graus dois-teta

Energia do gerador: 40kV, 45mA

Fonte de Radiação: Cu Ka

Tipo de exploração: Continua

Tempo por etapa: 30 segundos

Tamanho da etapa: 0,017 graus dois-teta por etapa

Rotação da amostra: tempo de revolução de 1 s

Óptica do feixe incidente: separações de Soller de0,04 radiano, separação divergente automática

Óptica de Feixe com Difração: separaçõesautomáticas (módulo X'celerator com Alpha-I Monochrometer),separações de Soller de 0,04 radiano

Tipo de Detector: Philips X'Celerator

Método C: PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD w/ Alfa-1 Monochrometer

A amostra é escaneada usando os parâmetros aseguir:

Faixa de exploração: 2-40 graus dois-teta3

Energia do gerador: 40kV, 40mAFonte de Radiação: Cu KaTipo de exploração: ContinuoTempo por etapa: 10 segundosTamanho da etapa: 0,017 graus dois-teta por etapaRotação da amostra: tempo de revolução de 1 sÓptica do feixe incidente: separações de Soller de0,04 radiano, separação divergente de 0,25, máscara de feixede 10 mm, separação anti-dispersão de 0,5 graus.

Óptica de feixe com difração: separações fixas(módulo X'celerator), separações de Soller de 0,04 radiano

Tipo de Detector: Philips X'Celerator RTMS (RealTime Multi Strip)

Conforme será compreendido pelo químicohabilitado, referências a preparos realizados de uma maneirasimilar a ou através do método geral de outros preparospodem abranger variações em parâmetros rotineiros, tais comotempo, temperatura, condições de processamento, alteraçõesmínimas nas quantidades de reagente, etc.

Exemplo 1

1-({4-[(2,3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2 Diidrocloreto

<formula>formula see original document page 40</formula>

(a) (2E)-N-(3-Flúor-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamidaUma solução de cloreto de cinamila (100 g, 610mmoles) em acetato de etila (400 mL) foi adicionada a umamistura vigorosamente agitada de 3-flúor-2-metilanilina (75g, 600 mmoles), bicarbonato de sódio saturado aquoso (850mL) , gelo (aproximadamente 100 g) e acetato de etila (400mL) durante 2 min. Após 0,25 horas a mistura foi filtrada,lavando com água, mais sólidos retirados do filtrado e,assim, re-filtrados. 0 sólido resultante foi seco in vácuo(-160 g, 100%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 256 (MH+).

(b) 7-Flúor-8-metil-2( 1 H)-quinolinona

Uma pasta de (2E)-N-(3-flúor-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida (75 g, 305 mmoles) em clorobenzeno (400mL) foi tratada lentamente com tricloreto de alumínio (163g, 1,2 moles), com uma temperatura < 30°C. A reação foiagitada vigorosamente e aquecida para 65°C (temperaturainterna) durante 1 hora, então, para 75°C (temperaturainterna) durante 0,5 horas. A mistura foi deixada esfriar(aproximadamente 40°C) , então, adicionada ao excesso de gelocom vigorosa agitação. O precipitado resultante foi isoladoatravés de filtração e lavado com água. Secagem in vácuoproporcionou o produto (42,5 g, 79%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 178 (MH+).

(c) 7-Flúor-8-metil-2-(metilóxi)quinolina

7-flúor-8-metil-2(IH)-quinolinona bruta (46 g, 260

mmoles) foi suspensa em DMSO (300 mL) , aquecida para 35°C,então, tratada com t-butóxido de potássio (32 g, 286mmoles), sob argônio (a temperatura interna se elevou para45 0C). Após 15 minutos, iodeto de metila (21 mL, 48 g, 338mmoles) foi adicionado durante 2 minutos. (A temperaturainterna se elevou para 60°C) . Após 30 min, a mistura foiadicionada à água (2 litros) e extraída com hexano (1,5litros). O extrato de hexano foi ainda aquecido comsalmoura, seco sobre sulfato de sódio e filtrado através deum tampão de sílica, eluindo com hexano:diclorometano a 1:1(500 mL). Evaporação proporcionou o produto (36,8 g, 74%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 192 (MH+) .(d) 8-(Bromometil)-7-flúor-2-(metilóxi)quinolina

Uma solução de 7-flúor-8-metil-2-(metilóxi)quinolina (36,7 g, 192 mmoles) em triflúormetilbenzeno (500mL) foi tratada com N-bromo-succinimida (37,6 g, 211 mmoles)e peróxido de benzoíla (243 mg, 1 mmol) e aquecida a 70°C (temperatura do banho de óleo) enquanto se irradiava com umalâmpada de tungstênio de 120 Watt durante 1 hora. A misturaesfriada foi filtrada, aquecida com diclorometano e asfrações orgânicas combinadas foram aquecidas com solução debicarbonato de sódio saturado aquoso, então, secas. Asolução foi filtrada através de um tampão de sílica eevaporada, proporcionando um sólido amarelo claro (51,4 g,99%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 271 (MH+).(e)[7-Flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetonitrilo

Uma solução de 8-(bromometil)-7-flúor-2-(metilóxi)quinolina (22,6 g, 84 mmoles) em DMF (600 mL) foi tratadacom cianeto de potássio (25 g, 385 mmoles) e aquecida a 70°C(temperatura do banho de óleo) durante a noite. A misturafoi evaporada até secagem e o resíduo dividido entre acetatode etila e água. 0 extrato orgânico foi aquecido comsalmoura, seco e filtrado através de um tampão de sílica eevaporado, proporcionando um sólido marrom claro (17,6 g,97%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 217 (MH+).

(f) [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetato demetila

(i) uma solução de [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetonitrilo (50 g, 0,231 moles) em metanol seco(850 mL) foi tratada com cloreto de trimetil-silila (100 mL;0,78 moles) e aquecida a 79°C durante 2,25 horas. A misturafoi evaporada e, então, dividida entre acetato de etila (IL)e água (700 mL) . A mistura foi filtrada para remover (7-flúor-2-oxo-l, 2-diidro-8-quinolinil)acetato de metila e acamada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (2 χ 300mL) . A fração orgânica combinada foi aquecida com hidróxidode sódio a 2N, água (x 2), seca (sulfato de sódio) eevaporada. A reação foi repetida na mesma escala, conformeacima.

Os produtos de reação combinados foramcromatograf ados em gel de sílica (1,5 kg), eluindo comdiclorometano, para proporcionar (83,3 g; 72%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 250 (MH+).

(ii) (7-flúor-2-oxo-l,2-diidro-8-quinolinil)acetato de metila recuperado (II g, 46,8 mmoles) foisuspenso em metanol (20 mL) , acetonitrilo (200 mL) etrietilamina (8 mL, 57 mmoles), com agitação junto com(trimetil-silil)diazometano em hexanos a 2M (30 mL, 60mmoles) e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. Essa foi evaporada até secagem ecromatograf ada em gel de silica, eluindo com DCM, paraproporcionar uma quantidade adicional de [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetato de metila (10,8 g) .[Rendimento Total de 81%].

(g) 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila

Uma mistura de [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetato de metila (48 g; 0,193 moles), paraformaldeido (41g; 1,37 moles), carbonato de potássio (41 g; 0,295 moles) ecloreto de benziltrietil amônio (70 g; 0,307 moles) emcicloexano (1,2 L) foi aquecida a 86°C com agitação vigorosadurante 5 horas. A mistura foi esfriada, água adicionada e amistura foi extraída com acetato de etila (x 3) . A misturafoi filtrada e re-extraída com acetato de etila (x 3) . Afração orgânica combinada foi aquecida com água (x 2),salmoura e seca. A reação foi repetida na mesma escala,conforme acima e o produtos combinados e evaporados paraproporcionar um sólido (97,9 g; rendimento bruto de 97%),suficientemente puro (aproximadamente 90% por NMR) para apróxima etapa. Os outros 10% do material são principalmentematerial de iniciação.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 262 (MH+).

(h) 3-[4-({[(l,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-flúor - 2 - (metilóxi) - 8 - quinolinil]propanoato de metilaUma solução de 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (90% puro; 106 g; equiv.a 0,367 moles), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila(80,75 g; 0,404 moles) e 1,1,3,3, tetrametilguanidina (13mL) em DMF seco (1,2 L) foi aquecida a 80°C durante 2 horase, então, a 50°C durante a noite. A mistura foi evaporadaaté secagem, submetida à azeotropia com tolueno ecromatografada em gel de silica eluindo com hexano e, então,acetato de etila-hexano (1:1), proporcionando o produto(155,4 g; 92%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 462 (MH+).

(i) (1—{2—[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-hidróxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,I-Dimetiletila

Uma solução de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-flúor-2-(metilóxi) - 8 -quinolinil]propanoato de metila (76 g, 0,165 moles) emtetraidrof urano seco (900 mL) a -70°C foi tratada com umasolução de hidreto de litio alumínio em tetraidrofurano (1M,196 mL, 0,196 moles) e agitada nessa temperatura durante 1hora, então, a 0°C - 10°C durante 1 hora. Água (18 mL) foicautelosamente adicionada, seguido por solução aquosa dehidróxido de sódio (2M, 33 mL, 0,196 moles) e água (38 mL).A mistura foi agitada durante 0,5 hora, então, éter esulfato de sódio foram adicionados e a mistura foi agitadadurante 0,5 hora. Essa foi filtrada e evaporada e o resíduofoi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano paraproporcionar um sólido branco em duas safras (57,7 g; 81%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 434 (MH+).(j) {1- [ ( 9-flúor-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo

[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil} carbamato de1,1-Dimetiletila

Uma solução de (1-{2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-hidróxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (67,35 g, 0,156 moles) em clorofórmio (1 L) foitratada com diisopropiletilamina (60 mL, 0,34 moles) eanidrido metano-sulfônico (32,6 g, 0,187 moles). A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 horas,então, aquecida a 65°C durante 3 horas e, então, deixadaesfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi aquecidacom solução de bicarbonato de sódio (2 χ 1L), salmoura (IL),seca e evaporada para proporcionar um sólido (54,75 g; 88%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 402 (MH+).(k) 1-[(4-Amino-1-piperidini1)metil]-9-flúor-1,2-

diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômeros El eE2

Método A

{1-[(9-flúor-4-oxo-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-

Dimetiletila (54,75 g, 0,14 mmoles) foi dissolvido emdiclorometano (300 mL) e ácido triflúoracético (100 mL) ,agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, evaporadoaté secagem e submetido à azeotropia com tolueno. 0 resíduofoi triturado com éter para proporcionar um sólido rosa quefoi filtrado, aquecido com mais éter e seco a 35°C sob vácuodurante a noite para proporcionar um sólido (62,35 g; 110% -contém excesso de TFA).MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 302 (MH+).

Material racêmico (como sal de triflúoracetato;114 g) foi separado através de HPLC quiral preparativa nosdois enantiômeros, El e E2, usando uma coluna Chiralpak ADde 20 um, eluindo com CH3CN: CH3OH:isopropilamina a 80:20:0,1com Rt para El de 7,2 min e Rt para E2 de 8,3 min. Arecuperação foi El, 29,3 g (97,4% ee) e E2, 30,2 g (94,4 %ee) .

Método B

{1-[(9-flúor-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,I-Ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de Ifl-

Dimetiletila (92 g, 229 mmoles) foi tratado com ácidoclorídrico concentrado (370 mL) e água (300 mL) comresfriamento externo em um banho de gelo. A mistura foiagitada durante a noite, aquecendo para a temperaturaambiente. A mistura foi, então, concentrada in vácuo a 50°Cdurante 3 horas. 0 gel amorfo resultante foi triturado cometanol (1 litro) e agitado vigorosamente, proporcionando umsólido branco fino. Esse foi isolado através de filtração,lavado com éter (3 χ 500 mL) . Secagem in vácuo a 45°Cproporcionou um sólido branco (70, 56 g, 82%) .

1 - [(4-Amino-l-piperidinil)metil] - 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racêmica, sal dediidrocloreto) (30 g) foi submetida à cromatografia por HPLCpreparativa em uma coluna Chiralpak AD de 20 um eluindo comacetonitrilo:metanol:isopropilamina a 80:20:0,1,

proporcionando o enantiômero El (Rt de 3,6 minutos) como umsólido acinzentado (9,42 g).Trietilamina pode ser substituída porisopropilamina no estágio de HPLC preparativa.

(1) Composto do Titulo

Uma mistura de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-1,2-diidro- 4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin -A- ona(enantiômero E2, 67 mg, 0,22 mmoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeido (para síntese vejaW02004058144, exemplo 2(c)) (37 mg) em diclorometano/metanol(3 mL/0,2 mL) foi tratada com triacetóxiboroidreto de sódio(141 mg, 0,66 mmoles) . Após agitação durante a noite, amistura foi dividida entre metanol a 5% em diclorometano esolução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. A faseaquosa foi extraída diversas vezes com metanol a 5% emdiclorometano, então, os extratos orgânicos combinados foramsecos (sulfato de magnésio) e evaporados sob vácuo. Oresíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo commetanol em DCM a 0% - 20%, então, um gradiente de metanol a20% - 50% em acetato de etila, proporcionando a base livredo composto do título como um óleo amarelo (71 mg, 71%) .

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 40-1, 55 (2H, m) , 1,80-1,95(2H, m) , 2,08 (1H, dt), 2,22 (1H, dt) , 2, 45-2,55 (2H, m) ,2,5-2,90 (2H, m) , 2, 95-3, 05 (1H, bd) , 3,78 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m) , 4, 28-4, 35 (4H, m) , 4, 40-4,50 (2H, m) , 6,60(1H, d), 6, 80-6, 90 (2H, m) , 7,40 (1H, dd) , 7,65 (1H, d),8,10 (1H, s).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 451 (MH+).

Esse material foi convertido ao composto do títuloatravés de adição de excesso de cloreto de hidrogênio eméter(86 mg).

Exemplo 2

Diidrocloreto de 1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino [2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor -1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El.

<formula>formula see original document page 49</formula>

A base livre do enantiômero El (63 mg) foipreparada a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona(enantiômero El) (64 mg) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeido (35 mg) através do método geraldo exemplo 1(1) (cromatografado em gel de silica, eluindocom metanol a 0% - 20% em diclorometano) e exibiu as mesmaspropriedades espectroscópicas de NMR e MS.

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem e trituração com éter, para proporcionar um sólido(61 mg).

Exemplo 3

Diidrocloreto de 1-({(3R,45)-4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidróxi-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,

Diastereoisômero(a) l-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-onaEssa foi preparada a partir de 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato e 1,1-dimetiletil[(3R,4S)-3-hidróxi-4-piperidinil]carbamato de metila (parasíntese veja W02004058144, exemplo 34(a) (eis enantiômeroI)) de acordo com o método geral dos exemplos 1(h), l(i),l(j) e l(k) proporcionando o produto como um sólido branco,mistura racêmica no centro benzílico.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 318 (MH+).

O material (racêmico no centro benzílico) foiseparado através de HPLC quiral preparativa nos doisdiastereoisômeros Dl e D2 de um modo similar ao exemplol(k). A fase estacionária era Chiralpak AD-H de 5 um,eluindo com CH3CN: CH3OH: Isopropilamina a 50:50:0, 1, Rt paraDl de 3,0 min e Rt para D2 de 27 min.

A recuperação foi Dl, 222 mg (>99% de) e D2, 123mg (>99 % de) a partir de 400 mg de aminadiastereoisomérica.

(b) Composto do Título

Uma solução de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}-9-flúor-l, 2-diidro-4H- pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona (222 mg, 0,7 mmoles, diastereoisômero Dl) e2,3-diidro[1,4]dioxino[2, 3-c]piridina-7-carboxaldeído (parasíntese veja W02004058144, exemplo 2(c)) (115 mg, 0,7mmoles) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (445 mg, 2,1 mmoles). Após 1dia, a mistura foi evaporada e o resíduo processado ecromatografado de um modo similar ao exemplo 1(1),proporcionando a base livre do composto do título como umóleo incolor (202 mg, 62%).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2,20-2,30(2H, m) , 2, 50-2, 65 (2H, m) , 2, 70-2, 95 (3H, m) , 3,00-3,10(1H, m), 3,85 (2H, s), 3, 95-4, 05 (1H, m) , 4,25-4, 35 (4H, m) ,4,40-4,55 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, t), 6,85 (1H, s),7,58 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 8,10 (1H, s).

Esse material foi convertido ao composto do título(220 mg) através de dissolução em diclorometano e, então,adição de excesso de cloreto de hidrogênio em éter de ummodo similar ao exemplo 1.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 467 (MH+).

Exemplo 4

Diidrocloreto de 1-({ (3R, 4S) -4-[(2, 3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidróxi-l-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,

Diastereoisômero 2

<formula>formula see original document page 51</formula>

A base livre do composto do título (93 m foipreparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil} - 9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (D2 diastereoisômero) (122 mg) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2, 3-c] piridina-7-carboxaldeído (parasíntese veja W02004058144, exemplo 2 (c)) (64 mg) através dométodo geral do exemplo 3 (cromatografado em gel de sílica,eluindo com metanol a 0% - 30% em diclorometano),proporcionando o material com os mesmos dadosespectroscópico de NMR e MS conforme o Exemplo 3.

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido (87 mg).

Exemplo 5

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-({(3R,45)-3-hidróxi-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 52</formula>

A base livre do composto do título (41 mg) foipreparada a partir de l-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereoisomérica e [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldeído (para síntese, veja W02004058144,exemplo 61) em um rendimento de 55% através do método geraldo exemplo 3(b).δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 70-1, 80 (2Η, m) , 2,20-2,60(4Η, m) , 2, 70-3, 00 (3Η, m), 3,00-3,10 (1Η, m), 3,87 (2Η, s),3, 95-4, 05 (1Η, m) , 4, 40-4, 55 (2Η, m) , 5,75 (2Η, s), 6,62(1Η, d), 6,85 (1Η, t) , 7,25 (1Η, s) , 7,58 (1Η, dd) , 7,65(1Η, m), 8,00 (1Η, s).

MS(eletropulverização de íons +ve) m/ζ 469 (ΜΗ+).A base livre foi convertida ao sal dediidrocloreto do titulo de um modo similar ao exemplo 1.

Exemplo 6

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-[((3R,45)-3-hidróxi-4-{[(6-oxo-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-6][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 53</formula>

A base livre do composto do titulo (12 mg) foipreparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}-9-flúor-l, 2-diidro-4H- pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereoisomérica (122 mg) e 6-oxo-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina-3-carboxaldeído(para síntese, veja W02004058144, exemplo 58(d)) (75 mg) emum rendimento de 6% através do método geral do exemplo 3(b).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2,20-2,60(4H, m) , 2, 70-3, 00 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,78 (2H, s),3, 90-4, 00 (1H, m) , 4,05 (2H, s) , 4, 40-4, 55 (2H, m) , 6,62(1H, d), 6,95 (1H, t) , 7,16 (1H, s), 7,58 (1H, dd) , 7,90(1H, d).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 497 (MH+).A base livre foi convertida ao sal dediidrocloreto do titulo (9 mg) de um modo similar ao exemplo 1.

Exemplo 7

Diidrocloreto de 1-( { (3R,4S)-4-[(2,3-Diidro-lH-pirido[3,4-6] [1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidróxi-l-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona

(a) Acetato de {5-({[4-(Metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-[(fenilmetil)óxi]-2-piridinil}metila

Uma solução de trifenilfosfina (39,3 g, 150mmoles) em tetraidrof urano (600 mL) foi tratada a O0C com(E)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletila) (30 mL,152 mmoles). Após 10 minutos, acetato de [5-({ [4-(metóxi)fenil]metil}óxi)-4-oxo-l, 4-diidro-2-piridinil]metila(33,5 g, 110 mmoles) (para síntese, veja W02004058144,exemplo 60(c)) foi adicionado. Após 10 minutos, álcoolbenzílico (13 g, 120 mmoles) foi adicionado e a mistura foiagitada durante a noite. Evaporação e cromatografia emsílica eluindo com acetato de etila em hexano a 20% - 40%proporcionou um óleo (26,3 g, 67%) (contendo algum óxido detrifenilfosfina como uma impureza) .MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 394 (MH+).

(b) acetato de {5-hidróxi-4-[(fenilmetil)óxi]-2-piridinil}metila, Sal de triflúoracetato

Uma solução de acetato de {5-( { [4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-[(fenilmetil)óxi] - 2 - piridinil} metila(contendo óxido de trifenilfosfina como uma impureza) (20 g,50,8 mmoles) em diclorometano (500 mL) foi tratada comtrietil-silano (10 mL, 62,6 mmoles). Uma solução de ácidotriflúoracético (35 mL, 0,45 moles) em diclorometano (200mL) foi adicionada durante 1 hora. Após 2 horas, a misturafoi evaporada e cromatografada em gel de silica eluindo comacetato de etila-hexano a 50% - 100%, então, metanol-DCM a5% - 10% proporcionando um sólido, o sal de TFA em umamistura a 1:1 com óxido de trifenilfosfina (8,33 g) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 274 (MH+).

(c) Acetato de (5-{ [2-( { [(1,I-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)etil]óxi}-4-{[(triflúormetil)sulfonil]óxi}-2-piridinil)metila

Uma solução de trifenilfosfina (24,1 g, 92 mmoles)em tetraidrofurano (600 mL) foi tratada a O0C com (E)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletila) (18,1 mL, 92mmoles) . Após 30 minutos, uma solução de acetato de 5-hidróxi-4-[(fenilmetil)óxi]-2-piridinilJmetila, sal detrif lúoracetato, como uma mistura a 1:1 com óxido detrifenilfosfina (23,8 g, 61,3 mmoles) e trietilamina (8,6mL, 61,3 mmoles) em tetraidrofurano (200 mL) foi adicionada.Após 30 minutos, a reação foi aquecida para a temperaturaambiente e deixada agitar durante mais 30 minutos. (2-hidróxietil)carbamato de 1,I-Dimetiletila (9,5 mL, 61,3mmoles) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite.Evaporação e cromatografia em silica eluindo com acetato deetila em petróleo a 0% - 100% proporcionou um óleo (40,2 g) .O óleo (40,2 g) foi dissolvido em EtOH (300 mL) ehidrogenado sobre paládio sobre carvão a 10% (20 g) durante16 horas. A mistura foi filtrada e evaporada paraproporcionar um óleo amarelo (44,4 g).

Uma solução do óleo amarelo (44,4 g) emdiclorometano (500 mL) foi tratada com trietilamina (9,41mL), então, 1,1,1-triflúor-N-fenil-N-[(triflúormetil)

sulfonil]metano-sulfonamida (21,9 g) . Após 16 horas amistura foi aquecida com água, seca e evaporada.Cromatografia em gel de silica, eluindo com acetato de etilaa 0% - 100% em petróleo proporcionou um óleo incolor (19,7g, 70%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 459 (MH+).(d) 7 - [ (acetilóxi)metil]-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,I-Dimetiletila

Uma mistura de acetato de (5—{ [2—({ [ (1,1 —dimetiletil)óxi]carbonil}amino)etil]óxi}-4-{[(triflúormetil)sulfonil]óxi}-2-piridinil)metila (1,58 g, 3,4 mmoles), (+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) (110 mg,0.2mmoles), acetato de paládio (II) (25 mg, 0,1 mmol) ecarbonato de césio (1,57 g, 4,8 mmoles) em tolueno (20 mL)foi aquecida a IOO0C sob argônio durante 16 horas, então,filtrada e evaporada. (Veja S. L. Buchwald, Org Letts, 1999,1,35-37; para o procedimento). 0 resíduo foi cromatografadoem gel de silica, eluindo com acetato de etila a 0% - 100%em petróleo, para proporcionar um sólido branco (0,84 g,79%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 309 (MH+).

(e) 7-(hidróximetil)-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b][ 1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,I-Dimetiletila

Uma solução de 7-[(acetilóxi)metil]-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila(0,84 g, 2,7 mmoles) em dioxano (20 mL) e água (5 mL) foitratada com solução de hidróxido de sódio a 2M (2,72 mL, 5,4mmoles) . Após 0,5 hora, a mistura foi concentrada para umvolume de 5 mL e, então, dividida entre acetato de etila eágua. 0 extrato orgânico foi seco e evaporado paraproporcionar um óleo incolor (0,78 g, 105%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 267(MH+).(f) 7-formil-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]

oxazina-l-carboxilato de 1,I-Dimetiletila

Uma solução de 7-(hidróximetil)-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila(0,78 g, 2,9 mmoles) em diclorometano (100 mL) foi tratadacom óxido de manganês (IV) (2,02 g, 23,3 mmoles) e agitadadurante a noite. Filtração e evaporação proporcionou umsólido branco (0,62 g, 81%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 265 (MH+).(g) 7-[({(3R,4S)-1-[(9-flúor-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil] - 3 - hidróxi - 4 -piperidinil}amino)metil]-2 , 3-diidro- IH - pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,I-DimetiletilaUma solução de l-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}-9-flúor-1,2-diidro- 4H -pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereoisomérica (50 mg) foi reagida com 7-formil-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilatode 1,1-dimetiletila (40 mg) através do método geral doexemplo 3(b) proporcionando, após cromatografia eluindo commetanol a 0-20% em diclorometano, um sólido branco (62 mg,69%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/ζ 566(ΜΗ+).(h) Composto do Titulo

Uma solução de 7-[ ({ (3R,4S)-1-[(9-flúor-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij ] quinolin-l-il)metil]-3-hidróxi-4-piperidinil}amino)metil] - 2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila (62 mg) emdiclorometano (1,5 mL) foi tratada com ácido triflúoracético(1,5 mL) . Após 1 hora, a mistura foi evaporada e o resíduofoi submetido à azeotropia com tolueno. O sal detriflúoracetato residual foi convertido à base livre brutaatravés de agitação com um excesso de base de resina de MP-carbonato até um pH de 7, filtrando e evaporando atésecagem. Essa foi cromatografada em gel de sílica eluindocom amônia a 2M/metanol a 10-40% em diclorometano, seguidopor purificação adicional em um sistema de HPLC de fasereversa com coleta massa-dirigida (MDAP) (eluente deacetonitrilo/água/ácido fórmico, monitorando para m/z 466),proporcionando um sólido branco (35 mg, 62%).

δΗ (d-6 metanol, 250 MHz) 1, 70-1, 90 (2H, m) , 2,20-2,60 (4H, m) , 2, 70-3, 00 (2H, m) , 3,10-3,25 (1H, m) , 3,50(2Η, t), 4,00 (2 H, s) , 4,05 (2Η, s), 4,20 (2Η, t), 4,40-4,55(2Η, m), 6,60 (IHf d), 6,72 (1Η, s), 7,00 (1Η, t), 7,60 (1H,dd) , 7, 90 (1H, d) , 7, 95 (1H, d).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 466(MH+).

A base livre foi convertida ao sal dediidrocloreto do titulo (22 mg) de um modo similar aoexemplo 1.

Exemplo 8

Diidrocloreto de 1-({ (3R, 4S)-4-[(2, 3-diidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidróxi-l-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

(a) acetato de {5-({[4-(Metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-[ (trimetil-silil)etinil]-2-piridinil}etila

Acetato de (5-({[4-(Metóxi)fenil]metil}óxi)-4-{[(triflúormetil)sulfonil]óxi}-2-piridinil)etila (para umasíntese, veja W02004058144, exemplo 60(d)) (10 g, 23 mmoles)foi dissolvido em acetonitrilo (400 mL) e trietilamina (65mL) e iodeto de cobre (I) (0,44 g, 2,3 mmoles) foramadicionados. A mistura foi desgaseifiçada e colocada sob umacorrente de argônio. Trimetil-sililacetileno (10 mL, 69mmoles) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)(0,645 g, 0,9 mmoles) foram adicionados e a mistura aquecidapara 45°C durante 18 horas. A mistura foi, então, deixadaesfriar e filtrada. O filtrado foi evaporado até secagem e oresíduo dividido entre acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada e seca (sulfato de sódio).

Cromatografia em gel de sílica, eluindo com umgradiente de acetato de etila a 20% - 75% a 40% - 60% eméter de petróleo, proporcionou um óleo (8,45 g, 96%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 384 (MH+).

(b) Acetato de {5-hidróxi-4-[(trimetil-silil)etinil]-2-piridinil}etila, triflúoracetato

Acetato de {5-({[4-(Metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-[ (trimetil-silil)etinil]-2-piridinil}etila (8,45 g, 22mmoles) em diclorometano (70 mL) foi tratado com ácidotriflúoracético (9,4 mL) e trietil-silano (3,33 mL) eagitado em temperatura ambiente durante 18 horas. A misturafoi evaporada até secagem e cromatografada em gel de sílica,eluindo com um gradiente de metanol a 2% - 8% emdiclorometano. Isso proporcionou um óleo (10 g, 100%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 264 (MH+).

(c) Acetato de furo[2 , 3-c]piridin-5-ilmetila

Acetato de {5-hidróxi-4-[(trimetil-silil)etinil]-2-piridinil}etila, triflúoracetato (10 g, 22 mmoles) foidissolvido em piridina (200 mL) e tratado com iodeto decobre (I) (5,2 g, 27 mmoles), então, aquecido sob refluxodurante 18 horas. A mistura foi deixada esfriar, evaporadaaté secagem e o resíduo dividido entre acetato de etila eágua. Essa mistura foi filtrada através de Kieselguhr pararemover os resíduos de cobre. A camada orgânica foi separadado filtrado, seca e cromatografada em gel de sílica, eluindocom um gradiente de acetato de etila a 10% - 60% em éter depetróleo a 40-60. Isso proporcionou acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetila (1,15 g, 27%) e um produto menos polar,acetato de [2-(trimetil-silil)furo[2 , 3-c]piridin-5-il]etila(1,3 g, 23%) como óleos.

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 192 (MH+)e MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 264 (MH+).

(d) Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol

Uma solução de acetato de furo[2,3-c]piridin-5-iletila (1,15 g) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (10 mL) foitratada com hidróxido de sódio a 2M (12 mL), então, agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi,então, dividida entre acetato de etila e água. Os orgânicosforam separados e secos, então, evaporados até secagem. Issoproporcionou um óleo (0,63 g, 70%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 150 (MH+).

(e) 2,3-Diidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol

Furo [2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,29 g, 8,7mmoles) foi dissolvido em etanol (50 mL) e hidrogenado emS.T.P (temperatura e pressão padrões) sobre uma pasta depaládio sobre carvão a 10% durante 18 horas. A mistura foifiltrada através de Kieselguhr e o filtrado evaporado atésecagem, para proporcionar (1,31 g, 100%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 152 (MH+).

(f) 2,3-Diidrofuro[2, 3-c]piridina-5-carbaldeido2,3-Diidrofuro[2 , 3-c]piridin-5-ilmetanol (1,31 g,8,7 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) ,tratado com dióxido de manganês (IV) (6 g, 69 mmoles) eaquecido sob refluxo durante 18 horas. Filtração através deKieselguhr e evaporação do filtrado até secagem proporcionouum óleo (0,9 g, 70%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 150 (MH+).

(g) Composto do Titulo

A base livre do composto do titulo (65 mg) foipreparada a partir de l-{[(3R,4 S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereoisomérica (50 mg) e 2,3-diidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (23 mg) em umrendimento de 91% através do método geral do Exemplo 3(b).

δΗ (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m) , 2, 70-3, 00 (2H, m) , 3,10-3,25 (1H, m) , 3,50(2H, t), 4,10-4,20 (2H, m) , 4,30 (2H, s) , 4,50 (2H, t), 4,60(2H, t), 6,60 (1H, d), 7,00 (1H, t) , 7,40 (1H, s), 7,60 (1H,dd), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 451 (MH+).

A base livre foi convertida ao sal dediidrocloreto do titulo (46 mg) de um modo similar ao

Exemplo 1.

Exemplo 9

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-[((3R,45)-3-hidróxi-4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetraidro-l,8-naftiridin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 62</formula>A base livre do composto do título (12 mg) foipreparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-l-piperidinil]metil}-9-flúor-l, 2-diidro- 4H -pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereoisomérica (50 mg) e 7-oxo-l,5,6,7-tetraidro-1,8-naftiridina-2-carboxaldeído (para uma síntese,veja W02003087098, Exemplo 307(f) (sinônimo: 7- oxo-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridina-2-carboxaldeído)) (27 mg), em umrendimento de 16% através do método geral do Exemplo 3(b).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 70-1, 90 (2H, m), 2,00-2,30(4H, m), 2, 40-2, 75 (5H, m), 2,80-3,10 (3H, m), 3,95-4,10(3H, m), 4,45 (2H, m), 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,00 (1H,dd), 7, 35-7, 45 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,30 (1H, bs).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 478 (MH+).

A base livre foi convertida ao sal dediidrocloreto do título (8 mg) de um modo similar ao Exemplo 1.

Exemplo 10

Diidrocloreto de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El

<formula>formula see original document page 63</formula>

(a) 3,4,6-Tricloropiridazina

Essa foi preparada através de uma ligeira variaçãono método de Kasnar e colaboradores, Nucleosides &Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79.Sal de sulfato de hidrazina (51 g) foi suspenso emágua (250 mL), aquecido para refluxo e anidrido bromomaleico(90,38 g) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecidaem refluxo durante 4 horas, então, esfriada para atemperatura ambiente. A reação foi repetida com 2 9 g desulfato de hidrazina, 53 g de anidrido bromomaleico e 130 mLde água. Os precipitados foram coletados através defiltração, aquecidos com água e acetona e secos como umbanho combinado in vácuo para proporcionar 4-bromo-l,2-diidro-3,6-piridazinadiona como um sólido branco (113 g) .

0 sólido em dois lotes foi tratado com oxicloretode fósforo (2 χ 200 mL) e aquecido para refluxo durante 3,5horas. A mistura foi esfriada, evaporada e submetida àazeotropia com tolueno. O resíduo foi dividido entrediclorometano e solução aquosa saturada de bicárbonato desódio e extraída com DCM duas vezes mais. Os extratosorgânicos foram secos e evaporados. Esse resíduo foi re-dissolvido em diclorometano e cromatografado em gel desílica (300 g) (DCM como eluente) para proporcionar umsólido branco (101,5 g, 87%).

(Análise por LC/MS mostrou aproximadamente 20-30%de impureza, isômeros de bromo-dicloropiridazina).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z184/185/186 (MH+), tricloropiridazina.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ228/229/231 (ΜΗ+), bromo-dicloropiridazina.

(b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)óxi]etanol

Uma solução de etileno glicol (55 mL) emtetraidrofurano (200 mL) foi tratada em torno de O0C(resfriamento com banho de gelo) com hidreto de sódio(dispersão a 60% em óleo, 5,9 g) durante 40 minutos. Após aadição estar completa, 3,4,6-tricloropiridazina contendoisômeros de bromo-dicloropiridazina como impureza (27 g) foiadicionada aos poucos e lavada com mais THF seco (50 mL) e amistura foi agitada a O0C durante 1 hora, então, emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foiconcentrada (para 1/3 do volume), então, diluída com soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio(5x) e acetato de etila (3x) . Os extratos orgânicoscombinados foram aquecidos com água, secos sobre sulfato desódio e evaporados e o sólido filtrado e aquecido com CHCI3(x3) e seco in vácuo durante a noite e 40°C, proporcionandoum sólido branco (25,5 g, 83%), contendo algum derivado debromo (10% - 15%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 209/211(MH+) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ 255/7(ΜΗ+), bromo-derivado.

(c) 3-cloro-6, 7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Uma solução de 2-[(3, 6-dicloro-4-piridazinil)óxi]etanol contendo algum derivado de bromo (15,46 g; 0,0703mol) em dioxano seco (1,2 L) foi tratada com hidreto delítio (2,3 g; 0,28 moles) em porções e agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora sob argônio, então,aquecida a 110 0C durante a noite. A mistura de reação foirapidamente resfriada dioxano úmido, então, água gelada. Asolução foi evaporada para metade do volume, levando para umpH de 8 com ácido clorídrico a 5M e evaporada até secagem.Água foi adicionada e o resíduo foi extraído 5x comclorofórmio, seco (sulfato de sódio) e evaporado paraproporcionar um sólido branco (12,4 g, aproximadamente 77%)(contendo aproximadamente 15% de uma espécie de bromo).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 173/5 (ClMH+) 217/9 (Br MH+) .

(d) 3-Etenil-6, 7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Uma solução de 3-cloro-6,7-diidro[1,4]dioxinó[2,3-c]piridazina contendo aproximadamente 15% de uma espécie debromo (13,6 g, 0, 079 moles) em dimetóxietano (400 mL) foidesgaseifiçada sob argônio durante 10 min, então,tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (2 g) , carbonato depotássio (10,33 g) , complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (11,32 g) e água (55 mL)foram adicionados. A mistura foi aquecida a 95°C durante 48horas e esfriada e evaporada até secagem. A mistura foitratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio eextraída (5x) com DCM. Os extratos foram secos (sulfato desódio), evaporados e o resíduo cromatografado em gel desílica (500 g), eluindo com acetato de etila a 0-100% -hexano, proporcionando o produto (6,43 g, 50%); [tambémalgumas frações de impureza (1,8 g)].

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 165 (MH+).(e) 6,7-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido

Método A

Uma solução de 3-etenil-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) em dioxano/água (600 mL/180 mL),esfriada em gelo, foi tratada com uma solução aquosa detetróxido de ósmio (4% peso/v, 25 mL) e periodato de sódio(43 g). Essa mistura foi deixada aquecer para a rt e, após 7horas sob agitação, a mistura foi evaporada até secagem esubmetida à azeotropia com dioxano. Gel de silica, dioxano eclorofórmio foram adicionados e a mistura foi evaporada atésecagem durante a noite, então, adicionada a uma coluna desilica (400 g) e cromatografada, eluindo com clorofórmio,então, acetato de etila a 0-100% em hexano, paraproporcionar um sólido branco (7,55 g, 64%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 167 (MH+) .

Método B

(i) Monóxido de carbono de 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carboxilato de butila foiborbulhado através de uma mistura de 3-cloro-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,58 mmoles) en-butanol (2,5 mL) durante 10 minutos, então, cloreto depaládio (II) (5 mg, 0,03 mmoles), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (24 mg, 0,06 mmoles) e 1, 8-diazabiciclo[5, 4,0]undec-7-eno (0,1 mL, 0,64 mmoles) foram adicionados. A mistura foiaquecida a IOO0C durante 5 horas sob uma corrente demonóxido de carbono, deixada esfriar e, então, evaporada.Cromatografia eluindo com acetato de etila a 75% em hexanoproporcionou produto levemente impuro (99 mg). Esse materialfoi captado em acetato de etila e filtrado, removendo umapequena quantidade de sólido amarelo insolúvel. Evaporaçãodo filtrado proporcionou o produto (90 mg, 65%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 239 (MH+).

(ii) 6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido

Uma solução de 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carboxilato de butila (570 mg, 2,39 mmoles) emTHF (10 mL) foi esfriada para aproximadamente -50 a -40°C(resfriamento com banho de dióxido de carbonosólido/acetonitrilo) e tratada com uma solução em tolueno dehidreto de di-isobutilaluminio (1M; 4,6 mL, 4,6 mmoles).Após 2 horas, solução de hidróxido de sódio aquosa (2M, 12gotas) foi adicionada, seguido por DCM (10 mL) . A misturafoi agitada durante 15 minutos a -40°C, então, deixadaaquecer para a temperatura ambiente. Sulfato de sódio foiadicionado e a mistura agitada durante 45 minutos. A misturafoi filtrada através de Kieselguhr, lavando três vezes comTHF:DCM a 1:1 e os filtrados combinados evaporados.Cromatografia em 10 g de silica eluindo com metanol a 0-20%em DCM proporcionou o produto (290 mg, 73%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 167 (MH+).

Um procedimento de processamento alternativocompreende resfriamento rápido com metanol ao invés de comhidróxido de sódio e DCM. A mistura de reação é evaporadaaté secagem, então, dissolvida em DCM e água adicionada paraformar um precipitado como gel. HCl concentrado é adicionadoe a mistura agitada e, então, as fases divididas eseparadas. Sal é adicionado à fase aquosa, seguido por DCM,água e metanol. Após agitação, as camadas são separadas, oaquoso extraído com DCM e todos os orgânicos combinadossecos sobre sulfato de magnésio.

Método C

(i) 6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbonitrilo

Uma solução de 3-cloro-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (2 g, 11,6 mmoles) em DMF (40 mL) foidesgaseifiçada sob argônio durante 10 minutos, então,cianeto de zinco (II) (0,82 g, 7 mmoles),tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (266 mg) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg) foram adicionados. Amistura foi aquecida a 120°C durante a noite, então,evaporada até secagem. O resíduo foi dividido entre soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio e DCM, extraindo 3vezes com DCM. A fase de DCM foi seca sobre sulfato desódio, então, filtrada e evaporada. Cromatografia em 50 g deuma coluna de sílica eluindo com acetato de etila a 0-100%em hexano proporcionou o produto (l,5g, 79%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 164 (MH+).

(ii) 6,7-diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carboxilato de butila

6,7 - Diidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridazina -3-carbonitrilo (0,5 g, 3,1 mmoles) e carbonato de césio (1,5g, 4,6 mmoles) foram suspensos em n-butanol (5 mL). Após 5horas de agitação, ácido clorídrico (0,1M, 15 mL) , então,ácido clorídrico a 2M, foi adicionado até um pH de 3-3,5 seratingido. Após 1 hora (mais ácido clorídrico foi adicionadoaté que o pH não se elevasse mais), a mistura de reação foiresfriada rapidamente com . solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e extraída três vezes com DCM. Osextratos de DCM combinados foram secos sobre sulfato desódio, então, evaporados até secagem. Cromatografia em 20 gde uma coluna de sílica eluindo com acetato de etila a 0% -100% em hexano proporcionou o produto (0,55g, 77%.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 239 (MH+).(iii) 6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído

6,7 - diidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridazina -3-carboxilato de butila foi reduzido ao composto do título deum modo similar ao método B (ii) acima.

Método D

3 - cloro-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazinapode ser convertida a uma amida de morfolina através detratamento com morfolina e CO, catalisado através de PdCl2 eligante (tal como difenilfosfino ferroceno) em um solventeadequado, tal como butironitrilo. A amida é, então, reduzidaao carbaldeído através de redução com hidreto de di-isobutilalumínio.

(f) 1-({4-[(6,7-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El (método A)

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-1,2-diidro- 4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin - 4 - ona(Enantiômero El) (16,5 g, 55 mmoles) e 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (10,0 g, 60,3 mmoles)em diclorometano/metanol (220 mL/60 mL) foi esfriada em umbanho de gelo e tratada com triacetóxiboroidreto de sódio(29 g, 135 mmoles) . 0 banho de resfriamento foi removido.Após 3 horas, mais 6, 7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (1,5 g, 9,1 mmoles) foi adicionado e agitadodurante a noite. Mais aldeido (1,5 g, 9,1 mmoles) foiadicionado e, após 1 hora, mais triacetóxiboroidreto desódio (2,5 g, 11,8 mmoles) foi adicionado. Após mais 2horas, a mistura foi adicionada lentamente a uma soluçãoaquosa vigorosamente agitada de bicarbonato de sódio (250mL). As fases foram separadas e a fase aquosa ainda extraídacom metanol a 15% em diclorometano (2 χ 150 mL). Os extratosorgânicos foram combinados, evaporados e cromatografados emgel de sílica, eluindo com um gradiente de metanol a 0-25%em diclorometano, proporcionando o composto do título (baselivre) como um sólido amarelo (18,1 g, 73%) .

δΗ (d6-DMS0, 250 MHz) 1, 20-1, 35 (2H, m) , 1,75-1,85(2H, m), 1,92 (1H, t) , 2,10 (1H, t), 2, 30-2, 40 (1H, m) , 2,52(1H, m, obscurecido em parte pelo pico solvente), 2,65 (1H,m), 2,75 (1H, m) , 2,98 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, m) ,4,20 (1H, dd), 4,35 (1H, dd) , 4,40 (2H, m), 4,48 (2H, m) 6,50(1H, d), 7,00 (1H, t), 7,60 (1H, dd), 7,91 (1H, d).

(g) 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-z/]quinolin-4-ona, Enantiômero E1 e E2(método B)

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolin-4-ona (base

racêmica livre com algum sal de TFA) (3,5 g, 11,63 mmoles,admitindo toda a base livre) e 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (1,93 g, 11,63 mmoles) em DMF (50mL) foi esfriada em um banho de gelo e tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (6,1 g, 29 mmoles). O banho deresfriamento foi removido e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratadacom bicarbonato de sódio aquoso 20 mL) e água (200 mL) ,esfriada para O0C e o sólido foi coletado através defiltração e seco in vácuo, para proporcionar a base livre damistura racêmica como um sólido (3,6 g; 69%).

Essa foi separada através de HPLC quiralpreparativa nos dois enantiômeros, El e E2, usando umacoluna Chiralpak AD de 20 um, eluindo comCH3CN: CH3OH: Isopropilamina a 80:20:0, 1 com Rt para El de10,2 min e Rt para E2 de 12,4 min. A recuperação de El foide 1,3 g (98 % ee) e de E2 foi de 1,3 g (96 % ee) .

(h) Composto do Titulo

1- ( {4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-z/]quinolin-4-ona Enantiômero El, base livre(-100 mg) foi convertido ao sal de diidrocloreto (132 mg) deum modo similar ao Exemplo 1.

Exemplo IOB

Monoidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El.Método A

1- ({4 - [ (β,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, base livre(55,6 g; 0,123 moles) foi transformada em pasta em etanolabsoluto (700 mL) e aquecida para refluxo para proporcionaruma solução completa, então, resfriada para 67°C e ácidoclorídrico aquoso a 6,0 N (20,5 mL; 0,123 moles) foiadicionado, em uma porção. A solução foi mantida durantecerca de 2 minutos, então, cristalização começou. Asuspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5horas, então, resfriada para 3°C e agitada durante 2 horas.0 sólido foi filtrado, aquecido com etanol gelado (100 mL) eseco a 50°C, durante 18 horas sob alto vácuo paraproporcionar 57,2 g. HCl a IM em dioxano pode ser usado emlugar de HCl aquoso.

Método B

1 - ({4 - [ (6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinilJmetil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-z/]quinolin-4-ona, Enantiômero El, base livre(3,9 g; 8,64 mmoles) foi transformada em pasta durante 30minutos a 25°C em acetona (66 mL) . A essa suspensão foramadicionados uns poucos cristais de semente do composto dotítulo, seguido por uma solução de HCl a 1,0 M em dioxano(8,64 mL; 1,0 equiv.). A agitação foi continuada durante 18horas. A suspensão foi filtrada e o bolo no filtro aquecidocom acetona gelada. 0 sólido acinzentado resultante foi secoa 0,5 mm, 50°C, 4 horas, para proporcionar 4,07 g (96 %) docomposto do titulo.

1 - ( {4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-z/]quinolin-4-ona, Enantiômero El,

Monoidrocloreto: inicio de fusão 249°C (DSC, método A) .

Exemplo 1OC

1- ({4 - [ (6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-iImetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Sal de sulfonato

de Mono 4-metilbenzeno

(a) Uma pasta de 1-({4-[(6, 7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil) - 9 -flúor- 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin - 4 -onacristalina, Enantiômero El, base livre (244 mg, 0,54mmoles) e acetonitrilo (4 mL) foi agitada durante 30 min e,então, tratada com uma solução de ácido tolueno-sulfônico emTHF (1M, 0,54 mL, 0,54 mmoles) e mantida durante a noite. 0sólido foi filtrado para proporcionar 317 mg do composto dotitulo. 0 sólido pode ser aquecido com acetonitrilo e seco a50°C sob uma lenta corrente de nitrogênio, proporcionando ocomposto do titulo como um sólido branco.

(b) 1- ({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-z/]quinolin-4-ona, Enantiômero El, base livre(1,0 g; 2,21 mmoles) foi transformada em pasta durante 30minutos a 25°C em acetonitrilo (15 mL) . A essa suspensãoforam adicionados uns poucos cristais de semente do compostodo titulo, seguido por uma solução de ácido p-tolueno-sulfônico a 1,0 M em THF (2,21 mL; 1,0 equiv.). A agitaçãofoi continuada durante 18 horas. A suspensão foi filtrada eo bolo no filtro aquecido com acetonitrilo gelado. 0 sólidobranco resultante foi seco em 0,5 mm, 50°C, durante 4 horas,para proporcionar 1,14 g (83 %) do composto do titulo.

Acetona pode ser usada em lugar de acetonitrilo e THF paraproporcionar um rendimento similar de produto.

1— ( {4 —[(6,7-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3 -ilmetil)amino]-1-piperidinil }metil)-9-flúor-1, 2-diidro- 4H -pirrolo[3,2,1-z/]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Sal desulfonato de mono 4-metilbenzeno: inicio de fusão 245°C.(DSC, método A).

Exemplo IOD

1-({4-[(6, 7-Diidro[1,4]dioxino [2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Sal de monobenzoato

Acetonitrilo (10 mL) foi adicionado à l-({4-[(6,7-diidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridazin - 3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1, 2-diidro-4H- pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina, Enantiômero El, base livre 1(458,0 mg). À pasta, ácido benzóico (1,0 equivalente,solução a 1,0 M em tetraidrofurano) foi adicionado. A pastafoi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. Ossólidos foram, então, filtrados e secos em um forno a vácuoa 50 °C durante a noite para proporcionar cerca de 512,5 mgdo composto do titulo.

1 ~({4-[(6, 7-Diidro[1,4] dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Sal de monobenzoato: inicio de fusão 154°C. (DSC, método A).

Exemplo 10E

5 1-({4-[(6,7-Diidro[1, 4]dioxino[2 , 3-c]piridaζin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Sal de mono (2E)~2-butenodioato

a) Anidrato I

Etanol (60 mL) foi adicionado à 1-({4-[(6,7-diidro[ 1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 ,1-ij]quinolin-4-onacristalina, Enantiômero El, base livre (2, 052 g) . A pastafoi aquecida para 50°C durante 60 minutos, durante o qual abase livre cristalina foi completamente dissolvida nosolvente. À solução, ácido fumárico (1,0 equivalente, 527,5mg) foi adicionado. A solução foi novamente aquecida para50°C durante 10 horas e esfriada de volta para a temperaturaambiente. O sólido foi filtrado, aquecido com etanol e secoem um forno a vácuo a 50°C com uma lenta sangria denitrogênio. 0 rendimento do anidrido de sal fumaratocristalino I foi de 94% (2,4275 g) .

O ácido fumárico pode ser dissolvido em DMSO antesde adição e, se cristais de semente são adicionados àsolução de base livre, esses são, de preferência,adicionados imediatamente antes da adição de ácido fumárico.

1- ( {4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El,. Anidrato desal de mono (2E)-2-butenodioato I: início de fusão 227°C,pico de fusão 228°C (DSC, método A).

Picos por XRPD (valores fornecidos em graus dois-teta): 7,9 ± 0,2 (2Θ), 8,9 ± 0,2 (2Θ), 9,5 ± 0,2 (2Θ), 10,5± 0,2 (2Θ), 11,7 ± 0,2 (2Θ) , 17,5 ± 0,2 (2Θ), 17,8 ± 0,2(2Θ). (XRPD método A).

(b) Triidrato

(i) Carregar 2,224 g de 1-({4-[(6,7-diidro[1,4]dioxino [2,3-c] piridazin - 3 -ilmetil)amino]-1-piperidinil}

metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij/]quinolin- 4 -ona, enantiômero El, sal de mono (2E)-2-butenodioato em umreator de 50 mL. Carregar 9 volumes de acetona e 3 volumesde água ao reator. Aquecer a pasta para 60°C. Carregar uns 4volumes adicionais de acetona e 3,6 volumes de água.Dissolução foi observada a 60°C. Esfriar para 45°C. Manter a45°C durante 1 hora. Esfriar para O0C. Isolar o sólido a O0C.Enxaguar o sólido com acetona. Secar sob vácuo a 30°C.

(ii) Carregar 65 g de 1-({4-[(6, 7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino] - 1 - piperidinil}metil)- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Sal de mono (2E)-2-butenodioato em umreator de 1 L. Carregar 4 volumes de acetona e 4 volumes deágua ao reator. Aquecer a solução para 55°C. Esfriar para50°C e vedar com 1% (peso/peso) de semente de triidrato.Manter a 50°C durante 1 hora. De 50°C, esfriar para 40°Cdurante 100 minutos. De 40°C, esfriar para 25°C durante 60minutos. De 25°C, esfriar para O0C du rante 30 minutos.Carregar 6 volumes de acetona à pasta, durante o qual apasta foi aquecida para 2°C. Isolar o sólido a 2°C. Enxaguaro sólido com 5 volumes de acetona. Secar sob vácuo a 35°Cdurante a noite. Rendimento final de 58 g de triidrato.

1 — C{4 —[(6,7-Diidro[l, 4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Triidratode sal de Mono (2E)-2-butenodioato: Um amplo endoterma defusão/desidratação entre 50-150 0C, seguido por um inicioacentuado de fusão 222°C (DSC, método A).

Picos de XRPD (valores fornecidos em graus dois-teta): 5,7 ± 0,2 (2Θ), 6,7 ± 0,2 (2Θ), 8,1 ± 0,2 (2Θ), 9,3 ±0,2 (2Θ) , 9,9 ± 0,2 (2Θ) , 11,0 ± 0,2 (2Θ), 11,5 ± 0,2 (2Θ).(XRPD, método B).

(c) Anidrato II

1 - ({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Triidratode sal de mono (2E)-2-butenodioato foi seco em um forno avácuo a 80°C para proporcionar o anidrato II do titulo.

1 -({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinilJmetil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Anidrato desal de mono (2E)-2-butenodioato II: inicio de fusão 225°C,pico de fusão 227°C AHf 137 J/g. (DSC, método B) .

Picos de XRPD (valores fornecidos em graus dois-teta) : 6,1 ± 0,2 (2Θ), 10,5 ± 0,2 (2Θ), 10,9 ± 0,2 (2Θ),16,0 ± 0,2 (2Θ), 18,3 ± 0,2 (2Θ), 21,0 ± 0,2 (2Θ). (XRPD,método C).

(d) Diidrato

Metanol:água a 0,5% em vol (0,5 mL) foi adicionadoà 1- ( {4-[(6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil) -9-flúor-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina, Enantiômero El, base livre(~30 mg) . A pasta resultante foi, sob uma velocidade deturbilhonamento de 750 rpm, mantida a 40°C durante lh,então, a temperatura foi mantida em um ciclo de 0-40°Cdurante -48 horas (elevação a -l°C/min para O0C, manterdurante lh, +l°C/min para 40°C, manter durante lh) .Finalmente, o produto foi elevado a -l°C/min para 23°C emantido durante Ih em uma velocidade de turbilhonamento de500 rpm. Os sólidos resultantes e o sobrenadante foramseparados através de filtração em temperatura ambiente ecolocados em um refrigerador e deixados esfriar para ~4°Cdurante a noite. 0 sobrenadante foi deixado aquecer para atemperatura ambiente e para evaporar lentamente sobcondições ambiente de laboratório, desse modo, produzindo odiidrato sólido.

1 -({4-[(6,7-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]- 1 -piperidinilJmetil)-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El, Diidrato desal de mono (2E)-2-butenodioato: um amplo endoterma defusão/desidratação entre 20-120 0C, seguido por um inicioacentuado de fusão a 173 0C (DSC, método A) .

Picos por XRPD (valores fornecidos em graus dois-teta) : 6,1 ± 0,2 (2Θ), 6,9 ± 0,2 (2Θ), 7,9 ± 0,2 (2Θ), 10,6± 0,2 (2θ) , 12,2 ± 0,2 (2Θ) , 12,9 ± 0,2 (2Θ) . (XRPD, métodoΑ) .

Exemplo 11

1- ({ 4 - [ ( 6, 7-Diidrο [1,4] dioxi.no [2 , 3-c] piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-flúor-l, 2-diidro-4H-pirrolo[ 3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2, Diidrocloreto

<formula>formula see original document page 80</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona(enantiômero E2) (100 mg, 0,33 mmoles) e 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (56 mg, 0,332 mmoles)em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (216 mg, 0,997 mmoles) durante16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi evaporadaaté secagem, tratada com bicarbonato de sódio aquoso,extraída com metanol a 10% em diclorometano e os extratosorgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) eevaporados. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica,eluindo com acetato de etila, seguido por metanol a 0-30% emdiclorometano, proporcionando a base livre como um sólidobranco (101 mg, 66%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 452 (MH+).

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido (114 mg).

Exemplo 12

9-Flúor-l-[(4-{[(3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-6] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El,

Diidrocloreto

<formula>formula see original document page 81</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona(Enantiômero El) (50 mg; 0,17 mmoles) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2 — δ] [1,4]oxazina-6-carboxaldeído (para uma síntese,veja W02004058144 Exemplo 1(1)) (30 mg; 0,17 mmoles) emdiclorometano/metanol (5 mL/0,5 mL) foi tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (212 mg, 1,0 mmoles) e agitadaem temperatura ambiente. Após 1 hora, uma solução aquosa debicarbonato de sódio (10 mL) foi adicionada e a mistura foievaporada para um pequeno volume. 0 sólido resultante foicoletado e aquecido com água para proporcionar a base livre(60 mg; 7 9%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 464 (MH+).

δΗ (CDC13/CD30D, 250 MHz) 1,52 (2H, m) , 1,95 (2H,m) , 2,10 (1H, t) , 2,25 (1H, t), 2,48-2,71 (2H, m) , 2,90 (2H,m) , 3,10 (m, parcialmente obscurecido pelo pico de água),3,85 (2Η, s), 4,05 (1Η, m) , 4,48 (2Η, m) , 4,62 (2Η, s), 6,63(IH, d), 6,90 (2Η, m), 7,22 (1Η, d), 7,42 (1Η, m), 7,75 (1H,d) .

A base livre em metanol/DCM foi convertida ao salde diidrocloreto através de adição de um excesso de cloretode hidrogênio a 4N em dioxano, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido (60 mg) .

Exemplo 13

1- ({4 - [ (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo, Enantiômero El,

Diidrocloreto

(a) (2E)-N-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida

Uma solução de cloreto de cinamila (89,6 g, 536mmoles) em acetato de etila (400 mL) foi adicionada a umamistura vigorosamente agitada de 3-bromo-2-metilanilina(99,8 g, 536 mmoles), bicarbonato de sódio saturado aquoso(850 mL) , gelo (aproximadamente 100 g) e acetato de etila(400 mL) . Após 1 hora, a mistura foi concentrada (removendoa maioria do acetato de etila) e filtrada. O resíduo foi re-suspenso em uma solução a 5% de metanol em água (500 mL) ,agitada durante 1 hora, filtrada e seca in vácuo (170 g,100%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 317 (MH+).

(b) 7-Bromo-8-metil-2(IH)-quinolinona

Uma suspensão de (2E)-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida (50 g, 160 mmoles) em clorobenzeno (206mL) foi tratada lentamente com tricloreto de alumínio (128g, 960 mmoles). A reação foi aquecida para 125°C durante 0,5hora, sob argônio. A mistura foi deixada esfriar para atemperatura ambiente, então, adicionada a gelo em água(aproximadamente 2L). A mistura foi filtrada e o sólidoresultante foi aquecido com água e seco in vácuo paraproporcionar um sólido acinzentado (59,2 g, quant.).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 239 (MH+).

(c) 7-Bromo-8-metil-2-(metilóxi)quinolina

7-bromo-8-metil-2(1H)-quinolinona bruta (25 g, 105mmoles) foi suspensa em DMSO (138 mL), então, tratada com t-butóxido de potássio (11,8 g, 115 mmoles), sob argônio (atemperatura interna estava estável a 30°C). Após 10 minutos,iodeto de metila (8,5 mL, 136 mmoles) foi adicionado (atemperatura interna se elevou para 40°C e assentou a 35 °Capós 10 minutos). A mistura de reação foi agitada a 35°Cdurante 30 minutos. A mistura foi adicionada à água (1 L) eextraída duas vezes com hexano (2x300 mL). Os extratos dehexano foram ainda aquecidos com salmoura (300 mL), secossobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob vácuopara proporcionar um sólido amarelo claro (19,3 g, 73%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 253 (MH+).

(d) 7-Bromo-8-bromometil-2-(metilóxi)quinolinaUma solução de 7-bromo-8-metil-2-(metilóxi)quinolina (19,3 g, 76,6 mmoles) em triflúormetilbenzeno (292mL) foi tratada com N-bromo-succinimida (27,3 g, 153,2mmoles) e peróxido de benzoila (117 mg) e aquecida emrefluxo enquanto se irradiava com uma lâmpada de tungstêniode 100 Watt durante 2 horas. A mistura esfriada foi aquecidacom solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água,então, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo.O resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com umgradiente a 0-100% de diclorometano em éter de petróleo,proporcionando um sólido branco (23,2 g, 91%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 332 (MH+).

(e) 7-Bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetonitrilo

Uma solução de 7-bromo-8-bromometil-2-(metilóxi)quinolina (19,3 g, 58,3 mmoles) em DMF (345 mL) foi tratadacom cianeto de potássio (15,2 g, 233 mmoles) e agitada a25°C durante a noite. A mistura foi evaporada até secagem eo resíduo escuro dividido entre diclorometano e água. Acamada aquosa foi extraída mais duas vezes comdiclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secossobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sobrevácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com umgradiente de diclorometano em éter de petróleo a 0-100%,proporcionando um sólido branco (12,8 g, 79%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 277 (MH+).

(f) [7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetato demetila

Uma solução de 7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetonitrilo (12,8 g, 46,2 mmoles) em metanol seco (200 mL)foi tratada com cloreto de trimetil-silila (20 mL; 157,1mmoles) e aquecida a 60°C durante 3 horas. Metanol foiparcialmente evaporado sob vácuo. Água (60 mL) foiadicionada, então, carbonato de potássio sólido (13 g). Acamada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato demagnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foicromatografado em sílica eluindo com diclorometano,proporcionando um sólido branco (13,1 g, 91%).

MS (eletropulverização de íons + ve) m/z 311 (MH+).

(g) 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila

Uma mistura de [7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetato de metila (13,1 g; 42,2 moles), paraformaldeído (8,8g; 295 mmoles), carbonato de potássio (5,8 g; 63 mmoles) ecloreto de benziltrietil amônio (15,4 g; 67,6 mmoles) emcicloexano (275 mL) foi aquecida a 85°C, com vigorosaagitação durante 18 horas. Mais paraformaldeído (8,8 g; 295mmoles), carbonato de potássio (2,9 g; 29,5 mmoles) ecloreto de benziltrietil amônio (7,7 g; 33,8 mmoles) foramadicionados e a mistura de reação foi agitada a 85°C durantemais 5 horas e, então, a 90°C durante 18 horas. A misturafoi esfriada, água (200 mL) adicionada e a mistura foiextraída com acetato de etila (2 x 200 mL) . As camadasorgânicas combinadas foram aquecidas com salmoura (150 mL) ,secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob vácuo,proporcionando um sólido branco (12,4 g, 91%) .MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 323 (MH+).

(h) 2- [7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-[4-((2,3 - diidro [1,4] dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) {[(1, 1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato demetila.

Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (1 g, 3,1 mmoles), (2,3-diidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridin - 7 - ilmetil) - 4 -piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (para uma síntese,veja WO 2004058144, Exemplo 99(h)) (2,2 g; 6,2 mmoles) e1,1,3,3, tetrametilguanidina (15 gotas) em DMF seco (9,5 mL)foi aquecida a 90°C durante 24 horas, então, a 100°C durantemais 23 horas. A mistura foi evaporada até secagem ecromatografada em gel de sílica, eluindo com metanol a 0-20%em diclorometano, proporcionando um óleo amarelo (1,7 g; 81%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 672 (MH+).

(i) (1-{2-[7-brorno-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-hidróxipropil}-4-piperidinil) (2, 3-diidro[1,4]dioxino [2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,I-Dimetiletila

Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]- 3 -[4-((2 , 3-diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1 - dimetiletil) óxi] carbonil} amino) - 1 -piperidinil] propanoato de metila (1,7 g, 2,5 mmoles) emtetraidrofurano seco (18,5 mL) a -78°C foi tratada com umasolução de hidreto de litio alumínio em tetraidrofurano (1M,3 mL, 3 mmoles) e agitada nessa temperatura durante 1 hora,então, deixada reagir em temperatura ambiente durante 30minutos. A mistura de reação foi esfriada novamente para -78°C e uma solução de hidreto de litio alumínio emtetraidrofurano (1M, 3 mL, 3 mmoles) foi adicionada. Amistura de reação foi deixada reagir em temperatura ambientee agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriadarapidamente com bicarbonato de sódio saturado e filtrada. 0filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi re-dissolvido em diclorometano e cromatografado em gel desílica, eluindo com um gradiente de metanol em diclorometanoa 40%, proporcionando um sólido amarelo (835 mg, 51%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ 644 (ΜΗ+).(j) {1-[ ( 9-bromo-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo. [3,2,1-ij]quinolin - 1 -il)metil]-4-piperidinil} (2 , 3-diidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1_

Dimetilétila.

Uma solução de (1-{2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-hidróxipropil}-4-piperidinil) (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-

dimetiletila (835 mg, 1,29 mmoles) em clorofórmio (17 mL) aO0C, sob argônio, foi tratada com diisopropiletilamina (0,48mL, 2,85 mmoles) e anidrido metano-sulfônico (271 mg, 1,55mmoles) em clorofórmio (3 mL). A mistura foi aquecida a 60°Cdurante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada para ~10mL e cromatografada em gel de sílica, eluindo com umgradiente de metanol em acetato de etila a 0-30%,proporcionando um óleo incolor (641 mg, 58%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 612 (MH+).(k) {1-[(9-ciano-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil} (2,3 - diidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila.

Uma mistura de {1-[(9-bromo-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -il)metil]-4-piperidinil} (2, 3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (461 mg, 0,75 imoles) e cianeto de cobre (I) (16mg, 1,88 mmoles) em N, N-dimetilf ormamida (4,2 mL) foiaquecida a 140°C durante 2 horas. A mistura de reação foiesfriada para a temperatura ambiente e dividida entrediclorometano/amônia concentrada/salmoura. A camada aquosafoi extraída duas vezes com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio eevaporadas sob vácuo. O resíduo oleoso marrom foicromatografado em gel de sílica, eluindo com um gradiente demetanol em diclorometano a 0-30%, proporcionando um óleoamarelo (203 mg, 48%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 558 (MH+).

(1) Composto do Título

Uma solução de {1-[(9-ciano-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin- 1 -il)metil]-4-piperidinil}(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (203 mg, 0,36 mmoles) em diclorometano (9 mL)foi tratada com ácido triflúoracético (9 mL) . A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora eevaporada até secagem. O resíduo foi dissolvido em umamistura a 1:1 de metanol:diclorometano (20 mL) e tratado comresina de MP-carbonato (3 mmoles/g). Após 30 minutos, amistura foi filtrada sob vácuo. 0 filtrado foi evaporado atésecagem, proporcionando a base livre como um óleo incolor(141 mg, 85%) .

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 40-1, 55 (2H, m) , 1,80-1,95(2H, m) , 2,1-2,4 (2H, m) , 2,5 (2H, dt), 2,8 (1H, m) , 2,9-3,1(2H, m), 3,79 (2H, s), 4, 00-4, 08 (1H, m) , 4, 25-4, 35 (4H, m) ,4, 43-4, 60 (2H, m) , 6,84 (1H, d), 7, 34-7, 36 (2H, d), 7,47-7,51 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 458(MH+).

Material racêmico (como a base livre; 200 mg) foiseparado através de HPLC quiral preparativa nos doisenantiômeros, El e E2, usando uma coluna Chiralpak AD-H de 5um, eluindo com CH3CN: CH3OH: Isopropilamina a 50:50:0, 1, comRt para El de 7 min e Rt para E2 de 13,8 min. A recuperaçãofoi El, 80 mg (>99,5% puro) e E2, 86 mg (>99,4 % puro).

0 enantiômero El foi convertido ao sal dediidrocloreto através de dissolução da base livre em umapequena quantidade de metanol e uma solução a 6N de ácidoclorídrico em excesso. A solução foi, então, evaporada sobvácuo para proporcionar um sólido.

Exemplo 14A

1- ({4 - [ (2,3-Diidro[1,4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2

Diidrocloreto<formula>formula see original document page 90</formula>

(a) ácido m-cloroperbenzóico de 2-[ 7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-oxiranocarboxilato de metila(50%; 6,95 g; 0, 0201 moles) foi adicionado a uma solução deuma mistura a 1:1 (5,251 g) de 2-[ 7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (2,63 g; 0,0101 moles) e[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]acetato de metila emdiclorometano (60 mL) e a mistura foi aquecida a 50°Cdurante 6,5 horas e, então, 40°C até 16 horas. [Outro ácidom-cloroperbenzóico (3,5 g) foi adicionado em 2 horas]. Amistura foi esfriada, diluída com água e DCM e tratada comexcesso de sulfeto de sódio, seguido por bicarbonato desódio aquoso para um pH de ~8, e, então, extraída (mais 3x)com diclorometano. A fração orgânica foi seca, evaporada ecromatografada em gel de sílica, eluindo com acetato deetila-éter de petróleo a 0-100%, então, metanol-acetato deetila a 0-20% para proporcionar o produto (2,614 g; 94%baseado em 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila material de iniciação).

(b) Ácido 9-Flúor-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolina-l-carboxílico

Uma mistura de 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-oxiranocarboxilato de metila (3,105 g; 0,012moles) e perclorato de litio (2,38 g; 0,0224 moles) emacetonitrilo (30 mL) e água (30 mL) foi aquecida a 85°Cdurante 120 horas, esfriada e evaporada até secagem. Metanola 10% em diclorometano foi adicionado e o sólido resultantefoi coletado e seco para proporcionar (1,4 g; 51%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 249 (MH+).

(c) 9-flúor-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metila

Uma solução de ácido 9-flúor-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxíIico (1,30 g) em metanol (52 mL) foi tratada com ácido sulfúricoconcentrado (0,52 mL) e agitada em temperatura ambientedurante 1,5 hora. A solução foi resfriada rapidamenteatravés de agitação com excesso de resina de MP-carbonatoaté um pH de -I1 filtrada e evaporada para proporcionar umsólido amarelo (0,855 g; 62%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 264 (MH+).

(d) 9-Flúor-l-hidróxi-l-(hidróximetil)-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Uma solução de 9-flúor-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metila (0,855g; 3,25 mmoles) em metanol (85 mL) foi esfriada para O0C eboroidreto de sódio (0,123 g; 3,25 mmoles) adicionado. Amistura foi agitada nessa temperatura durante 2 horas. Essafoi resfriada rapidamente com cloreto de amônio (5 mL) ,evaporada até secagem e o resíduo tratado com metanol e,então, re-evaporado até secagem. Água e diclorometano foramadicionados e a fração aquosa foi evaporada até secagem enovamente tratada com metanol. O sólido resultante foifiltrado e seco, (0,765 g) , suficientemente puro para apróxima reação.

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 236 (MH+).

(e) 9-Flúor-l-(hidróximetil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il-4-metilbenzeno-sulfonato

Uma mistura de 9-flúor-l-hidróxi-1-(hidróximetil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona (0, 765 g; 3,25mmoles), cloreto de p-tolueno-sulfonila (0,62 g, 3,25mmoles) e di-n-butil(oxo)estanano (40,5 mg; 0,1626 mmoles)em diclorometano (30 mL) , tetraidrofurano (30 mL) , DMF (3mL) e trietilamina (0,68 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas, então, solução de bicarbonato desódio foi adicionada e a mistura foi extraída com metanol-diclorometano a 10%. A fração orgânica foi seca e evaporadapara proporcionar um óleo amarelo que foi cromatografado emgel de sílica, eluindo com acetato de etila-éter de petróleoa 0-100%, seguido por metanol-acetato de etila a 0-20% paraproporcionar um óleo amarelo (0,968 g) (rendimento de 77%durante 2 etapas).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 390 (MH+).(f) {1—[(9-flúor-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 - il) metil] - 4 - piperidinil}carbamato de 1,I-Dimetiletila

Uma mistura de 9-flúor-l-(hidróximetil)-4-oxo-l,2-diidro - 4H - pirrolo[3,2 ,1-ij]quinolin-l-il-4-metilbenzeno-sulfonato (0,968 g; 2,49 mmoles), 4-piperidinilcarbamato de1,1-dimetiletila (0,47 g; 2,35 mmoles) e carbonato de sódioanídrico (0, 746 g; 7,04 mmoles), em etanol (100 mL) , foiagitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com metanol-diclorometano a 10%. Os extratos orgânicos foram secos eevaporados para proporcionar um óleo amarelo (1,038 g;100%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 418 (MH+).

(g) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona

Uma solução de {1-[(9-flúor-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin - 1 - il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (1,038 g) emdiclorometano (5 mL) e ácido triflúoracético (2,5 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas, durante oqual mais 2 mL de ácido triflúoracético foram adicionados eevaporados até secagem. 0 resíduo foi dissolvido emdiclorometano/metanol a 1:1 e agitado com excesso de resinade MP-carbonato até um pH de ~8, filtrado e evaporado paraproporcionar um óleo amarelo (0, 638 g; 81%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 318 (MH+).Material racêmico (0,90 g) foi separado através de

HPLC quiral preparativa nos dois enantiômeros, El e E2,usando uma coluna Chiralpak AD de 10 um (21 χ 250 mm) ,eluindo com CH3CN: CH3OH: isopropilamina a 80:20:0, 1 (20mL/min) com Rt para El de 5,5 min e Rt para E2 de 7,0 min.

A recuperação foi El, 379 mg (>99% ee) e E2, 395mg (>99 % ee) .

(h) Composto do Título

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor- 1 -hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero E2 (40 mg, 0,13 mmoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeido (para umasíntese veja W02004058144, Exemplo 2(c)) (20 mg, 0,13mmoles) em DCM (0,5 mL) e metanol (0,10 mL) foi agitada emtemperatura ambiente com triacetóxiboroidreto de sódio (85mg, 0,40 mmoles) durante 4 horas em temperatura ambiente. Amistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso (2 mL) eextraída com metanol a 5% em diclorometano (2 mL) e a faseorgânica foi cromatografada em gel de sílica, eluindo commetanol a 0-20% em diclorometano, proporcionando a baselivre como um óleo amarelo (30 mg, 49%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 467 (MH+).δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1,13-1,25 (1H, m) , 1,40-1,50(1H, m) , 1, 70-1, 78 (1H, m) , 1, 85-1, 93 (1H, m) , 2,18-2,25(1H, t), 2, 28-2,35 (1H, t), 2, 50-2, 58 (1H, m) , 2,65-2,70(1H, m) , 3,00 (2H, s), 3,10-3,18 (1H, m) , 3,80 (2H, s), 4,20(1H, d), 4,25-4,30 (2H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,65 (1H, d),6,62 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, t), 7, 68-7, 72 (1H, m) ,7, 95 (1H, d), 8,00 (1H, s) .

A base livre em metanol-DCM (0,5 mL/0,5 mL) , foiconvertida ao sal de diidrocloreto através de adição de umexcesso de cloreto de hidrogênio a IM em éter (2 mL),seguido por mais éter (3 mL) , para precipitar um sólido (34mg) .

Exemplo 14B

Diidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1 —ij 3quinolin-4-ona

0 composto do título foi preparado a partir de 4-metilbenzeno-sulfonato de 9-flúor-l-(hidróximetil)-4-oxo-5 1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-l-ila e (2,3-diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbama tode 1,1-dimetiletila (para uma síntese, veja WO 2004058144,

xemplo 99(h)) de um modo similar aos procedimentosgeralmente descritos aqui.

Exemplo 14C

Hidrocloreto de 1-({4-[(2, 3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,

Enantiômero E2.

0 composto do título foi preparado a partir de 4-metilbenzeno-sulfonato de 9-flúor-l-(hidróximetil)-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij ] quinolin-l-ila e (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamatode 1,1-dimetiletila (para uma síntese, veja WO 2004058144

Exemplo 99 (h)) seguido por separação do enantiômero E2 epreparo do sal de hidrocloreto, de um modo similar aosprocedimentos geralmente descritos aqui.

Exemplo 15

Diidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-Diidro[1, 4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-l-il}metil)-9-flúor-l-hidróxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,Enantiômero E1.<formula>formula see original document page 96</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-l-hidróxi- 1,2 -diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (39 mg, 0,12 mmoles) e 2,3-diidro[1,4]oxatiino[2, 3-c] piridina-7-carbaldeído (para umasíntese, veja W02004058144, Exemplo 60 (i)) (22 mg, 0,12mmoles) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (79 mg, 0,37 mmoles) durante18 horas a 60°C. A mistura foi evaporada até secagem,tratada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída commetanol a 5% em diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados. 0resíduo foi cromatografado, duas vezes, em gel de sílica,eluindo com metanol a 0-50% em diclorometano, proporcionandoa base livre como um óleo incolor (56 mg, 94%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 483 (MH+).

δΗ (CDCI3, 250 MHz) Sinais precoces parcialmenteobscurecidos pelo pico de água, 1,40-1,65 (4H, m), 1,95 (2H,m) , 2,35 (1H, t) , 2,55 (2H, m) , 2,82 (1H, d), 3,0 (2H, m) ,3,15 (2H, m), 3,35 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,40 (4H, m), 6,62(1H, d), 6,88 (1H, t) , 7,00 (1H, s), 7,49 (1H, dd) , 7,69(1H, d) , 8, 03 (1H, s) .

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em éter, seguido por evaporação até secagem,para proporcionar um sólido (40 mg).

Exemplo 16

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-hidróxi-l-[(4-{ [(3-oxo-3,4 -diidro-2H-pirido[3,2-c][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,I^ij]quinolin-

4-ona

<formula>formula see original document page 97</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-flúor-l-hidróxi- 1,2 -diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racêmica) (44 mg, 0,138 mmoles) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-c][1,4]oxazina-6-carboxaldeido (para uma síntese,veja W02003087098, Exemplo 31 (e)) (25 mg, 0,138 mmoles) emN,N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (87 mg, 0,414 mmoles) emtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foievaporada até secagem, tratada com bicarbonato de sódioaquoso e extraída com metanol a 10% em diclorometano e osextratos orgânicos combinados foram secos (sulfato demagnésio) e evaporados. 0 resíduo foi cromatografado em gelde sílica, eluindo com metanol a 0-30% em diclorometano,proporcionando a base livre como um óleo incolor (34 mg,52%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 480 (MH+).δΗ (CD3OD, 250 MHz) , 1,10-1,30 (1H, m) , 1,35-1,55(1Η, m) , 1,70-2, 00 (4Η, m) , 2,15-2,40 (2Η, m) , 2,50-2,75(2Η, m) , 3,0 (2Η, m) , 3,10-3,20 (2Η, τα) , 3,30 (1Η, m) , 3,81(2Η, s), 4,20 (1Η, d), 4,62 (2Η, s), 6,61 (1Η, d), 6,94 (1H,d), 7,04 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,95 (1H, d).

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido (42 mg).

Exemplo 17

Diidrocloreto de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona, Enantiômero El.

<formula>formula see original document page 98</formula>

(a) 2-[(3,6-cloro-4-piridazinil)tio]etanol

Uma solução de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) emtetraidrofurano (200 mL) e trietilamina (19 mL) foi tratadaa 0°C (resfriamento em banho de gelo) com 2-mercaptoetanol(8,33 mL) durante 5 minutos. Após a adição estar completa, amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72horas. A mistura foi agitada com solução aquosa debicarbonato de sódio e diclorometano e o sólido foicoletado, aquecido com água, éter e pentano e seco in vácuo,proporcionando (22,9 g) . A fração aquosa e orgânicacombinadas foram evaporadas para metade do volume,proporcionando outro sólido, o qual foi lavado e secoconforme acima (5,0 g) . O rendimento total do sólido (27,9g; 91%) continha algum análogo de bromo (5-10%) por NMR.

(b) 3-cloro-6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Uma solução de 2-[(3,6-cloro-4-piridazinil)tio]etanol(13 g) (previamente seca a 50°C in vácuo) em dioxanoseco (250 mL) foi tratada com hidreto de litio (3 g) emporções e aquecida a 105-110°C durante 24 horas. A misturade reação foi esfriada e rapidamente resfriada com águagelada. A solução foi levada para um pH de 10-11 com ácidoclorídrico a 5M e evaporada. Água foi adicionada e a misturafoi extraída 4x com diclorometano, seca (sulfato de sódio),evaporada e cromatografada em gel de sílica, eluindo comacetato de etila-hexano a 0-100%, para proporcionar umsólido branco (1,61 g) (contendo aproximadamente 10% dasespécies de bromo).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 189/91 (ClMH+) ;

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 3,23 (2H, m) , 4,67 (2H, m) ,7,26 (1H, s) (para o principal composto de cloro) .

(c) 3-Etenil-6, 7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Uma solução de 3-cloro-6, 7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (1,0 g) em dimetóxietano (25 mL) foidesgaseifiçada sob argônio, então, complexo detetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (135 mg), carbonato depotássio (0, 695 g) , 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina(0,8 g) e água (3,7 mL) foram adicionados. A mistura foiaquecida a 105 0C, durante a noite. Mais complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (0,4 g) etetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg) foi adicionadoe aquecimento foi continuado durante 24 horas. A mistura foiesfriada, tratada com solução de bicarbonato de sódioaquoso, extraída (4x) com DCM, seca (sulfato de sódio),evaporada e cromatografada sobre gel de sílica (70 g) ,eluindo com acetato de etila - hexano a 0-100%,proporcionando um sólido (0,56 g) (87% puro por LC-MS).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 181 (MH+).

(d) 6,7-Diidro[l,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído

Uma solução de 3-etenil-6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c] piridazina (32 0 mg) em dioxano/água (20 mL/5 mL) foitratada com uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4%peso/v, 2 mL) e periodato de sódio (1,08 g) , inicialmenteagitada em um banho de gelo, então, deixada aquecer para atemperatura ambiente. Após 2,5 horas, a mistura foievaporada até secagem e dissolvida em dioxano e clorofórmio.Gel de sílica foi adicionado e a mistura foi evaporada atésecagem, adicionada a uma coluna de sílica (50 g) ecromatografada, eluindo com acetato de etila a 0-100% emhexano, para proporcionar um sólido branco (116 mg, 36%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 183 (MH+).

(e) Composto do Título

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona(Enantiômero El) (40 mg, 0,133 mmoles) e 6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (24 mg, 0,133mmoles) em diclorometano/metanol (1 mL/ 0,3 mL) foi tratadacom triacetóxiboroidreto de sódio (93 mg, 0,44 mmoles) emtemperatura ambiente durante a noite. Mais 6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (8 mg) foi

adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. Maistriacetóxiboroidreto de sódio (93 mg) foi adicionado e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foiextraída com metanol a 10% em diclorometano (4x). Osextratos orgânicos foram combinados, secos (sulfato desódio), evaporados e cromatografados sobre gel de sílica,eluindo com um gradiente de metanol a 0-20% emdiclorometano, proporcionando a base livre do composto dotítulo como um sólido.

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,42 (2H, m) , 1,85 (2H, t),1,98 (2H, br.s), 2,05 (1H, t) , 2,23 (1H, t), 2, 45-2, 55 (2H,m) , 2,75 (1H, br.d), 2,85 (1H, dd) 3,00 (1H, br. d), 3,21(2H, m), 4,00 (2H, m) , 4,40-4, 50 (2H, m) , 4,65 (2H, m), 6,60(1H, d), 6,86 (1H, t), 7,40 (2H, m), 7,67 (1H, d).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ 468 (ΜΗ+).A base livre em metanol-clorofórmio foi tratadacom um excesso de cloreto de hidrogênio a 4M em dioxano,evaporada e triturada com éter para proporcionar o compostodo título como um sólido (43 mg).

Exemplo 17BHidrocloreto de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El.

Uma solução de 1-({4-[(6, 7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin - 3 -ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-diidro-4H- pirrolo [3,2,1-ij] quinolin -A- ona,Enantiômero El (890 mg, 1,9 mmoles) em metanol foi tratadacom ácido clorídrico a 5M (0,4 mL, 2 mmoles) foi evaporadaaté secagem e triturada com éter para proporcionar um sólidobranco (950 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 468 (MH+).

Exemplo 18

Diidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin- 3 -ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 ,1-ij]quinolin-4-ona.

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-l-hidróxi- 1,2 -diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racêmica) (44 mg, 0,138 mmoles) e 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (23 mg, 0,138 mmoles)em N, N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada comtriacetóxiboroidreto de sódio (87 mg, 0,414 mmoles) emtemperatura ambiente durante 20 horas. Mais 6,7-diidro[1,4]dioxino[2 , 3-c]piridazina-3-carbaldeido (12,5 mg)e triacetóxiboroidreto de sódio (43,5 mg) foram adicionadose a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais12 horas. A mistura foi evaporada até secagem, tratada combicarbonato de sódio aquoso e extraída com metanol a 10% emdiclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos(sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foicromatografado sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 0-30% em diclorometano, proporcionando a base livre como umóleo incolor (25 mg, 40%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 468 (MH+).(1H, m), 1, 60-1,95 (2H, m) , 2 , 15-2,40(2H, m) , 2, 45-2, 75 (2H,m) , 3,06 (1H, s), 3,14 (1H, m) , 3,31 (2H, m) , 3,96 (2H, s),4,20 (1H, d), 4, 30-4, 60 (4H, m) , 4,66 (1H, d), 6,62 (1H, d),7,02 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,95 (1H, d).

diidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido.

δΗ (CD3OD, 250 MHz) , 1,10-1,30 (1H, m) , 1,30-1,50

A base livre em metanol foi convertida ao sal de

Exemplo 19

Diidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-diidro-lH-pirido[3,4-6] [1,4]

oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-

diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij] quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 103</formula>

(a) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-4-ona{1- [ ( 9-flúor-4-οχο-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-Dimetiletila (316 mg, 0,79 imoles) foi dissolvido emdiclorometano (2 mL) e ácido triflúoracético (1 mL), agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas, então, evaporadaaté secagem e submetida à azeotropia com clorofórmio. 0resíduo foi dissolvido em DCM/metanol (1:1) e agitação comum excesso de resina de MP-carbonato até um pH de 7-8 .Filtração e evaporação proporcionaram um óleo amarelo (238mg, 100%). MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 302(MH+).

(b) 7- [ ({l-[(9-flúor-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-c]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-diidro-lH-pirido[3, 4-δ] [1, 4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-Dimeitiletila

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona(racêmica) (40 mg, 0,132 mmoles) e 7-formil-2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila(35 mg, 0,132 mmoles) em diclorometano (1,5 mL) e metanol(0,1 mL) foi tratada com triacetóxiboroidreto de sódio (84mg, 0,398 mmoles) em temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso eextraída com metanol a 5% em diclorometano e os extratosorgânicos combinados foram secos e evaporados. 0 resíduo foicromatografado sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 0-30% em diclorometano, proporcionando a base livre (82 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 550 (MH+).(c) Composto do Título

Uma solução de 7-[({1-[(9-flúor-4-oxo-l,2-diidro-4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin -1-il)metil]-4-piperidinil}amino) metil] - 2,3 - diidro-lH-pirido[3,4 — δ] [1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (82 mg) em diclorometano (2mL) foi tratada com ácido triflúoracético (1 mL) . Após 3horas, a mistura foi evaporada e o resíduo foi submetido àazeotropia com clorofórmio. O sal de triflúoracetatoresidual foi convertido à base livre bruta através dedissolução em DCM:MeOH (1:1), agitação com um excesso debase de resina MP-carbonato até um pH de 7-8, filtração eevaporação até secagem para proporcionar um óleo claro(aproximadamente 44 mg).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 30-1, 55 (2H, m) , 1,70-2,00(2H, m) , 2,07 (1H, m) , 2,23 (1H, m) , 2, 40-2, 70 (2H, m) ,2,70-2, 90 (2H, m) , 2,90-3,10 (1H, m) , 3,45 (2H, m) , 3,70(2H, s), 3,90-4,10 (1H, m) , 4,15-4,30 (2H, m) , 4,35-4,55(2H, m), 4,61 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H,t), 7,38 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, s). MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 450(MH+).

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol (0,3 mL) , seguido por evaporaçãoaté secagem, para proporcionar um sólido (44 mg).

Exemplo 2 0

Hidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1,2-

diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona<formula>formula see original document page 106</formula>

(a) 5-[(2-hidróxietil)tio]-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarboxilato de etila

5-iodo-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarboxilato deetila (0,59 g, 2,01 mmoles) (preparado de acordo com o método de I. Houpis e colaboradores, Tet. Lett. 1994, 9355)com iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,105 mmoles), carbonato depotássio (0,55 g, 3,96 mmoles) e 2-mercaptoetanol (1 mL,14,3 mmoles) em N, N-dimetilformamida seca (20 mL) foisubmetido a um microondas (150W) para atingir umatemperatura interna máxima de 170°C, durante 20 minutos. Areação foi esfriada e combinada com a mistura de reação deuma segunda reação realizada através de meios idênticos namesma escala. O solvente foi evaporado e o resíduo divididoentre água e metanol a 10% em diclorometano. As camadas foram separadas e o aquoso extraído com metanol a 10% emdiclorometano (4x) . Os orgânicos combinados foram secossobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo foipurificado através de cromatografia sobre sílica eluindo comacetato de etila a 0-10% em hexano para proporcionar um sólido branco (0,86 g, 88%).

MS (eletropulverização de íons -ve) m/z 242(M-H~) .

(b) 2,3-diidro[l,4]oxatiino[2,3-δ]piridina-7-carboxilato de etila

Trifenilfosfina (0, 796 g, 3,03 inmoles) foiadicionada a uma solução de azodicarboxilato de diisopropila(0,60 mL, 3,05 mmoles) em tetraidrofurano (75 mL) a O0C eagitada durante 15 minutos. 5-[(2-hidróxietil)tio]-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinacarboxilato de etila (0,52 g, 2,14mmoles) foi, então, adicionado e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foievaporada e o resíduo cromatografado sobre sílica eluindocom acetato de etila a 0-100% em hexano para proporcionar umsólido branco (0,25 g, 52%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 226 (MH+).

(c) 2,3-Diidro[l,4]oxatiino[2,3-õ]piridin-7-ilmetanol

2,3 - diidro [1,4] oxatiino [2,3-δ] piridina -7-carboxilato de etila (0,25 g, 1,11 mmoles) emtetraidrofurano seco foi resfriado em gelo/água e tratadocom hidreto de diisobutilalumínio a 1,0M em tetraidrofurano(3,75 mL) . A mistura foi agitada durante a noite e outrasolução de hidreto de diisobutilalumínio (2 mL) foiadicionada a 0°C. Após 1 hora, a mistura foi tratada com umasolução aquosa de tartrato de potássio sódio (25 mL),agitada durante 1 hora e, então, evaporada. O resíduo foidividido entre água e acetato de etila e a fase orgânicaaquecida com salmoura e seca. O resíduo foi cromatografadosobre sílica eluindo com acetato de etila a 1-100% em hexanopara proporcionar um sólido branco (60 mg, 30%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 184 (MH+).(d) 2,3-diidro[1,4]oxatiino[2,3-δ]piridina-7-carbaldeido

2,3-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-δ]piridin-7-ilmetanol(0,14 g, 0,765 mmoles) em diclorometano (20mL) foi agitadodurante a noite com óxido de manganês (IV) ( 0,60 g, 3,8mmoles), filtrado através de Kieselguhr e evaporado paraproporcionar um sólido branco (100 mg, 72%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 182 (MH+).

(e) Composto do Titulo

Uma solução de 1-[ ( 4-amino-l-piperidinil)metil]-9- flúor - 1,2 - diidro - 4H -pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona(racêmica) (150,5 mg, 0,5 mmoles) e 2,3-diidro[1,4]oxatiino[2,3-δ]piridina-7-carbaldeido (100 mg, 0,55 mmoles)em metanol (7 mL) e ácido acético (3 gotas) foi tratada comcianoboroidreto de (poli-estirilmetil)trimetilamônio (0,49g, 2 mmoles) com agitação em temperatura ambiente durante 6horas. Após agitação em temperatura ambiente durante 6 dias,a mistura foi filtrada e evaporada até secagem paraproporcionar um óleo laranja (282 mg) . O resíduo foicromatografado sobre gel de sílica, eluindo com amônia-metanol/diclorometano a 2M a 0-10%, proporcionando a baselivre como um óleo incolor (14 9 mg; 64%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 467(MH+).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,40 (2H, m) , 1,88 (2H, t),2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m) , 2,78 (1H, br.d),2,85 (1H, dd), 3,02 (1H, br.d), 3,12 (2H, m), 3,70 (2H, s),4,0 (1H, m) , 4,45 (2H, m) , 4,60 (2H, m) , 6,60 (1H, d), 6,85(1H, t), 7,38 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,88 (1H,A base livre, em diclorometano, foi convertida aosal de hidrocloreto através de adição de um equivalente deuma solução de cloreto de hidrogênio a IM em éter, seguidopor evaporação até secagem, para proporcionar um sólido (150mg) .

Exemplo 21

Diidrocloreto de 1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-f/]quinolin-4-ona,

Enantiômero El

<formula>formula see original document page 109</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]- 9 -flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (39 mg, 0,12mraoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-δ]piridina-7-

carbaldeido (para uma síntese, veja W02003087098, Exemplo(e)) (20 mg, 0,12 mmoles) através do método geral doExemplo 15, para proporcionar a base livre (22 mg; 38%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 467(MH+).

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em éter, seguido por evaporação até secagem,para proporcionar um sólido (21 mg).Exemplo 22

Diidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 110</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]- 9 -flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racêmica) (200 mg, 0,66 mmoles) e2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-6] piridina-7-carbaldeído (parauma síntese, veja W02003087098, Exemplo 20 (e) ) (109,6 mg,0,66 mmoles) através do método geral do Exemplo 20(e)(exceto que a mistura de reação foi filtrada após agitaçãodurante a noite), para proporcionar a base livre como umsólido (217 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 451(MH+).δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,40 (2H, m) , 1,88 (2H, t),2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t) , 2,50 (2H, m) , 2,78 (1H, br.d),2,85 (1H, dd) , 3,02 (1H, br.d), 3,72 (2H, s), 4,0 (1H, m) ,4,23 (2H, m), 4,40 (4H, m) , 6,60 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,21(1H, s), 7,38 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,74 (1H, s).

A base livre em diclorometano foi convertida aosal de diidrocloreto através de adição uma solução decloreto de hidrogênio a IM em éter, seguido por evaporaçãoaté secagem, para proporcionar um sólido (186 mg) .Exemplo 23

Diidrocloreto de 1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil) .amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 111</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-1-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racêmica) (48 mg, 0,15 mmoles) e 1,2,3- benzotiadiazol-5-carbaldeido (preparado através de oxidação com óxido demanganês (IV) de benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-metanol, parauma síntese veja WO2003087098, Exemplo 6 (a)) (25 mg, 0,15mmoles) em diclorometano (3 mL) e metanol (1 mL) foi tratadacom triacetóxiboroidreto de sódio (95 mg, 0,45 mmoles)durante 5 horas em temperatura ambiente. Excesso de soluçãode bicarbonato de sódio foi adicionado e a mistura evaporadaaté secagem. O resíduo foi cromatograf ado sobre gel desílica, eluindo com metanol a 0-50% em diclorometano,proporcionando a base livre como um óleo (25 mg, 36%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 466 (MH+).δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1,51 (2H, m) , 1, 95-2, 25 (m,sinais parcialmente obscurecidos pelo pico de água), 2,38(1H, t), 2,55 (1H, t), 2,65 (2H, m), 2,85 (1H, d), 3,0 (2H,br.d), 3,36 (1H, d), 4,05 (2H, s), 4,40 (2H, m) , 6,62 (1H,d), 6,90 (1H, t) , 7,50 (1H, q) , 7,70 (2H, m) , 8,05 (1H, d),8, 60 (1Η, s) .

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em éter, seguido por evaporação até secagem,para proporcionar um sólido (30 mg).

Exemplo 24

Diidrocloreto de 1-({4-[(2, 3-diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolina-9-carbonitrilo,Enantiômero E2

<formula>formula see original document page 112</formula>

O enantiômero E2 do Exemplo 13 foi convertido noEnantiômero Elsal de diidrocloreto através de dissolução da base livre emuma pequena quantidade de metanol e adição de uma solução a6N de ácido clorídrico. A solução foi, então, evaporada sobvácuo para proporcionar um sólido.

Exemplo 25A

Diidrocloreto de 1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,OEnantiômero El<formula>formula see original document page 48</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]- 9-flúor-l-hidróxi- 1,2 -diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (40 mg, 0,12 mmoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeido (para umasíntese veja W02004058144, Exemplo 2(c)) (20 mg, 0,12mmoles) foi reagida com triacetóxiboroidreto de sódio (85mg, 0,40 mmoles) através do método geral descrito para oenantiômero E2 (Exemplo 14), proporcionando a base livrecomo um óleo amarelo (36 mg, 60%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 467 (MH+).

1H (CD3OD, 400 MHz) : NMR idêntico ao enantiômeroE2 (Exemplo 14).

A base livre em metanol-DCM foi convertida ao salde diidrocloreto através de adição de um excesso de cloretode hidrogênio a IM em éter, seguido por mais éter paraprecipitar um sólido (52 mg).

Exemplo 25B

Hidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1-hidróxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,

Enantiômero El

O composto do título foi preparado a partir de 4-metilbenzeno-sulfonato de 9-flúor-l-(hidróximetil)-4-oxo-·1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-l-ila e (2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamatode 1,1-dimetiletila (para uma síntese, veja WO 2004058144,Exemplo 99(h)) seguido por separação do enantiômero E1, deum modo similar aos procedimentos geralmente descritos aqui.

Exemplo 26

Hidrocloreto de 9-Flúor-l-[(4-{[(5-oxo-l,2,3,5-tetraidro-7-indolizinil)metil]amino}-l-piperidinil)metil]-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 114</formula>

(a) 2-cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)-6-(metilóxi)piridina

Uma solução de [2-cloro-6-(metilóxi)-4-piridinil]metanol (para uma síntese, veja Adamczyk, M.; Akireddy, S.R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34),6951) (8, 02 g, 46, 22 mmoles) em dimetilformamida seca (100mL) foi tratada com cloreto de terc- butildimetil-silila(8,36 g, 55,46 mmoles) e imidazola (3,77 g, 55,46 mmoles) eagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A misturade reação foi tratada com água, extraída 3x comdiclorometano, seca (sulfato de magnésio), evaporada ecromatografada sobre gel de sílica (100 g) , eluindo comacetato de etila-hexano a 1:4 para proporcionar o produtodesejado (12,38 g, 93%).MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 288/290(MH+).

(b) (2E)-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butila

Uma solução de 2-cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-6-(metilóxi)piridina (9,20 g,32,01 mmoles) em 1,4-dioxano (100 mL) foi tratada combis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (327 mg, 0,64 mmoles),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (293 mg, 0,32mmoles), dicicloexilmetilamina (7,53 mL, 35,21 mmoles) eacrilato de butila (5,96 mL, 41,62 mmoles). A reação foiaquecida a 120°C durante Ih e foi, então, tratada com água,extraída 3x com dietil éter, seca (sulfato de magnésio),evaporada e cromatografada sobre gel de sílica (250 g) ,eluindo com acetato de etila-hexano a 1:4 para proporcionaro produto desejado (8,25 g, 68%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ 380 (ΜΗ+).

(c) 3-[4-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)-6-(metilóxi)-2-piridinil]propanoato de butila

Uma mistura de (2E)-3-[4-( { [(1,1 dimetiletil)(dimetil) silil] óxi} metil) - 6 -(metilóxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butila (4,84 g, 12,49 mmoles) e paládio sobrecarbono a 10% em metanol (200 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através deKieselguhr e evaporada para proporcionar o produto desejado(4,76 g, 98%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 382 (MH+).

(d) 3 - [ 4-({[(1,I-Dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)-6-(metilóxi)-2-piridinil]-1-propanol

Uma solução de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-6-(metilóxi)-2-piridinil]propanoato de

butila (4,76 g, 12,49 mmoles) em THF (120 mL) foi tratadacom solução de LiAlH4 (IM em THF, 12,49 mL, 12,49 mmoles) a-78°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para -20°C e,após agitação a -20°C durante 15 minutos, a mistura foitratada com água (9 mL) e deixada agitar durante 1 horaantes de ser filtrada e evaporada para proporcionar umproduto ligeiramente impuro (3,98 g, 102%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 312 (MH+).(e) 7-({[(1,I-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-2,3-diidro-5(IH)-indolizinona

Uma solução de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol (5,16g, 16,59 mmoles) em diclorometano (250 mL) foi tratada compiridina (2,94 mL, 36,47 mmoles) e anidrido triflúormetano-sulfônico (3,1 mL, 19,88 mmoles) e agitada em temperaturaambiente durante 10 minutos antes de ser tratada com iodetode tetrabutilamônio (30,61 g, 82,95 mmoles) e agitada emtemperatura ambiente durante mais 4 horas. Água foi, então,adicionada e a mistura foi extraída com dietil éter (x3) eos extratos orgânicos combinados lavados novamente com água.Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio eevaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílicaeluindo com metanol a 0-10% em diclorometano paraproporcionar o produto desejado (3,93 g, 14,09 mmoles).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 280 (MH+).(f) 7-(hidróximetil)-2,3-diidro-5(1H)-indolizinona

Uma solução de 7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-2, 3-diidro-5(1H)-indolizinona (3,93 g,14,09 mmoles) em tetraidrof urano (100 mL) foi tratada comácido acético (1,61 mL, 28,17 mmoles) e fluoreto detetrabutilamônio (IM em THF, 21 mL, 21,13 mmoles) e agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora antes de serevaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindocom metanol a 0-20% em diclorometano para proporcionar oproduto desejado (1,87 g, 80%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 166 (MH+).

(g) 5-Oxo-l,2,3,5-tetraidro-7-indolizinacarbaldeído

Uma solução de 7-(hidróximetil)-2,3-diidro-5(1H)-indolizinona (237 mg, 1,44 mmoles) em acetona (12 mL) foitratada com ácido orto-iodóxibenzóico (603 mg, 2,16 mmoles)e aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura foi, então,evaporada, dissolvida em diclorometano e filtrada,redissolvida em diclorometano e filtrada novamente paraproporcionar o produto desejado (238 mg, 101%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 164 (MH+).

(h) Composto do Título

Uma mistura de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona(racêmica) (97 mg, 0,322 mmoles), 5-oxo-l,2,3,5-tetraidro-7-indolizinacarbaldeído (52 mg, 0,322 mmoles) e peneirasmoleculares 3A em clorofórmio (5 mL) e DMF (0,2 mL) foiaquecida sob refluxo durante 2 horas, esfriada para atemperatura ambiente e, então, triacetóxiboroidreto de sódio(0,137 g, 0,6.44 mmoles) foi adicionado e a mistura foiaquecida a 50°C durante 1,5 horas. A mistura foi esfriada,filtrada, evaporada e cromatografada sobre gel de silica,eluindo com metanol-DCM a 0-20% para proporcionar um sólidobranco (66 mg, 46%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 449 (MH+) .

δΗ (CDCl3, 400MHz) 1, 35-1, 50 (2H, m) , 1,80-2,00(2H, m), 2,05-2,10 (1H, m) 2,15-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 (2H,m) , 2,73-2, 82 (1H, m) , 2, 83-2, 89 (1H, m) , 2,98-3,10 (3H, m) ,3,57 (2H, s), 3, 99-4,07 (1H, m) , 4,10-4,17 (2H, t), 4,40-4,52 (2H, m), 6,21 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,87(1H, t), 7,79 (1H, m), 7,67 (1H, d).

A base livre em metanol e clorofórmio foiconvertida ao sal de hidrocloreto através de adição de umequivalente de uma solução de cloreto de hidrogênio a 4M emdioxano, seguido por evaporação até secagem, paraproporcionar um sólido (50 mg).

Exemplo 27

Diidrocloreto de 1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero E2

<formula>formula see original document page 118</formula>1- [ ( 4- Amino-1-piperidinil)metil]-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1—ij]quinolin-4-ona, enantiômeroE2 (39 mg, 0,12 mmoles) e 2 , 3-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (para uma síntese, veja W02004058144,Exemplo 60(i)) (22 mg, 0,12 mmoles) em N,N-dimetilformamida(1 mL) foi tratada com triacetóxiboroidreto de sódio (79 mg,0,37 mmoles) em temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura foi evaporada até secagem, tratada com bicarbonatode sódio aquoso e extraída com metanol a 10% emdiclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos(sulfato de magnésio) e evaporados. 0 resíduo foicromatografado sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 0-30% em diclorometano, proporcionando a base livre como umóleo incolor (48 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 483 (MH+).

δΗ (CD3OD, 250 MHz) 1,12 (1H, m) , 1,38 (IHf m) ,1,65 (1H, br.d), 1,80 (1H, br.d), 2,10-2,45 (3H, m) 2,62(1H, br.d), 2,99 (2H, s), 3,08 (1H, d), 3,20 (2H, m) , 3,65(2H, s), 4,17 (1H, d), 4,37 (2H, m), 4,62 (1H, d), 6,60 (1H,d), 7,02 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 7,84 (1H, s),7, 92 (1H, d) .

A base livre em metanol foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido creme (51 mg; 86%) .

Exemplo 2 8

Diidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino] -1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero E2

<formula>formula see original document page 120</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil] - 9 -flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[ 3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero E2 (39 mg, 0,12mmoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-δ]piridina-7-carbaldeido (para uma síntese, veja W02003087098, Exemplo20 (e)) (20 mg; 0,12 mmoles) através do método geral doExemplo 27 para proporcionar, após cromatografia, a baselivre como um óleo amarelo (40 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ 467 (ΜΗ+).

δΗ (CD3OD, 250 MHz) 1,20 (1H, m) , 1,45 (1H, m),1,75 (1H, br.d), 1,91 (1H, br.d) 2,24 (2H, m) 2,65 (2H, m),3,11 (2H, s), 3,18 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,22 (3H, m), 4,40(2H, m) , 4,64 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,03 (1H, t), 7,33 (1H,d), 7,70 (2H, m), 7,94 (1H, d).

A base livre, em metanol, foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em metanol, seguido por evaporação atésecagem, para proporcionar um sólido creme (41 mg).

Exemplo 29

Diidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,

enantiômero El

<formula>formula see original document page 121</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]- 9-flúor- 1 -hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (40 mg, 0,126 mmoles) e 6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (27,5 mg,0,151 mmoles) em metanol (0,3 mL) e diclorometano (1 mL) foitratada com triacetóxiboroidreto de sódio (95 mg) emtemperatura ambiente durante 18 horas. Mais 6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (10 mg)foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora,quando mais triacetóxiboroidreto de sódio (95 mg) foiadicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi tratada com bicarbonato desódio aquoso e extraída (3x) com metanol a 10% emdiclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos(sulfato de sódio), evaporados e cromatografados sobre gelde sílica, eluindo com metanol a 0-25% em diclorometano,proporcionando a base livre como um óleo incolor.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 484 (MH+).δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,48 (2H, m) , 1,91 (2H, br.t),2,36 (1H, t), 2,51 (1H, t) , 2,58 (1H, m) , 2,82 (1H, d), 2,95(2H, m) , 3,22 (2H, m) , 3,32 (1H, d), 3,97 (2H, s), 4,39 (2H,q), 4,64 (2H, m) , 6,60 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,33 (1H, s),7,49 (1H, m), 7,69 (1H, d).

A base livre, em metanol, foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a 4M em dioxano, seguido por evaporação atésecagem e trituração com éter para proporcionar um sólidoacinzentado (34 mg).

Exemplo 30

Diidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El

<formula>formula see original document page 122</formula>

(a) 3-cloro-6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina

Uma solução de 2-[(3, 6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (34 g, 0,15 moles) em dioxano seco (700 mL) foitratada com hidreto de litio (1,52 g, 0,18 mol) e aquecidaem refluxo durante a noite. Mais hidreto de litio (1,15 g)foi adicionado e a mistura foi aquecida novamente em refluxodurante a noite. A mistura de reação foi esfriada, resfriadarapidamente com água gelada e filtrada. O filtrado foievaporado para um quarto do volume. Água foi adicionada. Acamada aquosa foi acidificada, extraída 4x comdiclorometano, seca (sulfato de sódio), evaporada ecromatografada sobre gel de sílica eluindo com acetato deetila a 0-50% em diclorometano proporcionando um sólidoamarelo (170 mg, 0,5%), nas frações precoces. Trituração comacetato de etila-hexano proporcionou o produto puro (98 mg).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 189/91(MH+).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 3,29 (2H, m) , 4,51 (2H, m) ,6,86 (1H, s) .

[As frações posteriores proporcionaram a 3-cloro-6,7-diidro[1,4]oxatiino[2 , 3-c] piridazina isomérica (4,2 g) -veja Exemplo 17 (b)] .

(b) 3-Etenil-6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c] piridazina

Uma solução de 3-cloro-6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (450 mg, 2,4 mmoles) em dimetóxi etano (12mL) foi tratada com complexo de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (61 mg), carbonato de potássio (313 mg), 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (375 mg) e água (1,5 mL) .

A mistura foi aquecida a 96°C, durante a noite. A misturafoi evaporada até secagem, tratada com solução aquosa debicarbonato de sódio, extraída (4x) com DCM, seca (sulfatode sódio), evaporada e cromatografada sobre gel de sílica(50 g) , eluindo com acetato de etila-hexano a 1:1,proporcionando um sólido (200 mg, 46%), contendo produtoligeiramente impuro.

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 181 (MH+).

(c) 6,7-Diidro[l,4]oxatiino[3,2-c]piridazina-3-carbaldeídoUma solução de 3-etenil-6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (200 mg, 1,11 mmoles) em dioxano/água (10mL/2 mL) foi tratada com uma solução aquosa de tetróxido deósmio (4% peso/v, 1 mL) e periodato de sódio (0,55 g),inicialmente agitada em um banho de gelo durante 1,5 horas,então, deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1,5horas, a mistura foi tratada com solução de bicarbonato desódio, evaporada até secagem e dissolvida em dioxano eclorofórmio. Gel de silica foi adicionado e a mistura foievaporada até secagem, adicionada a uma coluna de silica (20g) e cromatografada, eluindo com acetato de etila a 0-100%em hexano, para proporcionar um sólido amarelo claro (63 mg, 31%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 183 (MH+).

(d) Composto do Titulo

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero El (53 mg, 0,176 mmoles), 6,7-diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina-3-carbaldeído (31 mg, 0,17 mmoles)em metanol (0,5 mL) e diclorometano (3 mL) foi agitada compeneiras moleculares 3A durante a noite em temperaturaambiente. Triacetóxiboroidreto de sódio (0,113 g, 0,53mmoles) foi adicionado e a mistura agitada em temperaturaambiente durante a noite. Diclorometano e carbonato de sódioforam adicionados e a mistura extraída com metanol a 10% emdiclorometano (4x). Os extratos foram secos com sulfato desódio e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobresilica eluindo com metanol a 0-20% em diclorometano paraproporcionar a base livre como um óleo.

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 468 (MH+).δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1, 35-1, 50 (2H, m) , 1,85-2,05(4H, m) , 2,07 (1H, m) , 2,22 (1H, m) , 2, 45-2, 60 (2H, m) , 2,77(1H, d), 2,84 (1H, m), 3,02 (1H, d), 3,28 (2H, m), 4,02 (2H,s), 4,40-4,55 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 6,91 (1H,s), 7,39 (1H, m), 7,67 (1H, d).

A base livre em metanol e clorofórmio foiconvertida ao sal de diidrocloreto através de adição de umexcesso de cloreto de hidrogênio a 4M em dioxano, seguidopor evaporação até secagem e trituração com éter paraproporcionar um sólido acinzentado (60 mg) .

Exemplo 31

Diidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El

<formula>formula see original document page 125</formula>

(a) 4-Bromo-2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3(2H)-piridazinona e 5-bromo-2-{ [4-(metilóxi)fenil]metil} - 6 - ({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi) -3(2H)-piridazinona

Uma solução de álcool 4-metóxibenzílico (6,2 mL,50 mmoles) em éter seco (120 mL) foi tratada gota a gota comtribrometo de fósforo (2,07 mL, 22 mmoles), submetida arefluxo durante 1 hora, resfriada, lavada duas vezes comágua, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado.O brometo de 4-metóxibenzila assim produzido foi adicionadoa uma mistura de 4-bromo-l,2-diidro-3,6-piridazinadiona(para o preparo, veja Exemplo 10A(a)) (4 g, 21 mmoles) ecarbonato de potássio (8,28 g, 60 mmoles) em DMF seco (60mL) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Amistura foi diluída com acetato de etila, lavada 3 vezes comágua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada paradiminuir o volume. Um pouco de sólido foi filtrado eaquecido com acetato de etila. O filtrado foi evaporado atésecagem e o resíduo cromatografado sobre gel de sílica,eluindo com acetato de etila/hexano a 20%. Isso proporcionouo menos polar dos 2 produtos desejados (3, 233 g) , o maispolar dos 2 produtos desejados (1, 626 g) e uma misturadesses (1,351 g). Rendimento total de 6,30 g, 70%.

MS para o produto menos polar (eletropulverizaçãode íons +ve) m/z 431 e 433 (MH+, 15%), 121 (100%). MS para oproduto mais polar (eletropulverização de íons +ve) m/z 431e 433 (MH+, 15%) , 121 (100%) .

(b) (2E)-3-[2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3-oxo-2, 3-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila e (2E)-3-[2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3-oxo-2,3-diidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butila.

Argônio foi borbulhado através de uma mistura de4-brorno-2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3(2H)-piridazinona e 5-bromo-2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi) fenil] metil} óxi) - 3(2H) -piridazinona (1,35 g, 3,14 mmoles) em dioxano seco (7,5 mL)durante 20 minutos. A solução foi, então, tratada combis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (32 mg, 0,0628 mmoles),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (29 mg, 0,0314mmoles), dicicloexilmetilamina (0,74 mL, 3,45 mmoles) eacrilato de n-butila (0,543 mL, 3,78 mmoles), agitada sobargônio em temperatura ambiente durante 1 hora e aquecida a95°C durante a noite. A mistura foi esfriada e divididaentre acetato de etila e água, separada e o aquoso re-extraido com acetato de etila. A solução orgânica combinadafoi seca e evaporada e o resíduo cromatografado, eluindo comacetato de etila/hexano a 15% para obter o produto menospolar e acetato de etila/hexano a 35% para o mais polar.Produto menos polar, ((2E)-3-[2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi) - 3 - oxo - 2,3 -diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila) (838 mg, 55%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 479 (MH+,70%), 121 (100%) .

Produto mais polar ( (2E)-3-[2-{ [4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3-oxo- 2,3 -diidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butila) (580 mg, 39%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 479 (MH+,70%), 121 (100%).

(c) 3- (2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)propanoato de butila

Uma solução de (2E)-3-[2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butila) (838 mg) em etanol (15mL) /dioxano (10 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (400 mg) eagitada sob hidrogênio em pressão atmosférica e temperaturaambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado usandoKieselguhr e o filtrado evaporado para proporcionar oproduto (0,56 g, 89%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 361 (MH+,60%), 121 (100%) .

(d) 5- (3-hidróxipropil)-l-{ [4-(metilóxi)fenil]metil}-l,2-diidro-3,6-piridazinadiona

3-(2-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)propanoato de butila (0,56 g, 1,56mmoles) foi dissolvido em dioxano e a solução evaporada atésecagem, então, redissolvida em THF seco (30 mL). A solução,sob argônio, foi esfriada para -30°C e tratada gota a gotacom uma solução a IM de hidreto de litio alumínio em THF(1,8 mL, 1,8 mmoles), deixada aquecer gradualmente para O0Ce agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Ácidoclorídrico a 2M foi adicionado até o pH ser de 3 e a misturafoi dividida entre água e acetato de etila. O aquoso foi re-extraído com acetato de etila e a solução orgânica combinadaseca e evaporada. Cromatografia do resíduo, eluindo comacetato de etila, proporcionou o produto (300 mg, 67%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 291 (MH+,30%), 121 (100%) .

(e) 4-(3-hidróxipropil)-1,2-diidro-3,6-piridazinadiona

5 -(3-hidróxipropil)-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-1,2-diidro-3,β-piridazinadiona (2,734 g) foi tratado comanisola (10 mL) e TFA (100 mL) e agitada a 40°C durante anoite. A solução foi esfriada, evaporada até secagem emantida sob alto vácuo durante 30 minutos. O resíduo foicaptado em metanol (150 mL) , submetido a refluxo durante 12horas, esfriado e evaporado. O resíduo foi mantido 1 horasob alto vácuo, triturado sob éter e o sólido filtrado elavado com éter. Secagem sob vácuo proporcionou o produtocomo um sólido (1,48 g, 92%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 171 (MH+,100%) .

(f) 6,7-Diidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Uma suspensão de 4-(3-hidróxipropil)-1,2-diidro-3,6-piridazinadiona (1,48 g, 8,7 mmoles) em THF (105 mL) foi15 mantida em um banho de ultra-som durante 5 minutos, então,resfriada sob argônio em um banho de gelo. Trifenilfosfina(3,67 g, 14 mmoles) foi adicionada, seguido porazodicarboxilato de diisopropila (2,76 mL, 14 mmoles). Após30 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo mantido sobalto vácuo durante a noite. Cromatografia, eluindo primeirocom metanol/diclorometano a 2,5% até o óxido detrifenilfosfina ser removido e, então, com

metanol/diclorometano a 5%, proporcionou o produto como umsólido acinzentado (1, 049 g, 79%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 153 (MH+,100%) .

(g) 3-(1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)propanoato de butilaUma solução de (2E)-3-[2-{ [4-(metilóxi)fenil]metil}-6-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-3-oxo-2,3-diidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butila) (580 mg) em etanol (15mL) /dioxano (5 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (400 mg) eagitada sob hidrogênio em pressão atmosférica e temperaturaambiente durante 2 horas. 0 catalisador foi filtrado usandoKieselguhr e o filtrado evaporado para proporcionar oproduto (0,43 g, 98%) .

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 361 (MH+,50%), 121 (100%) .

(h) 4- (3-hidróxipropil)-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-l,2-diidro-3,6-piridazinadiona

3 —(1—{[4-(metilóxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)propanoato de butila (0,43 g, 1,19mmoles) foi dissolvido em dioxano e a solução evaporada atésecagem, então, redissolvida em THF seco (20 mL) . A soluçãosob argônio foi esfriada para -30°C, tratada gota a gota comuma solução a IM de hidreto de litio aluminio em THF (1,4mL, 1,4 mmoles), deixada aquecer gradualmente para O0C eagitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Ácidoclorídrico a 2M foi adicionado até o pH ser de 3 e a misturafoi dividida entre água e acetato de etila. O aquoso foi re-extraído com acetato de etila e a solução orgânica combinadaseca e evaporada. O sólido resultante foi triturado sobacetato de etila, filtrado, aquecido com acetato de etila eseco sob vácuo para proporcionar o produto (241 mg, 70%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 291 (MH+,10%), 121 (100%) .(i) 2-{ [4-(Metilóxi)fenil]metil}-6,7-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H) -ona

Uma suspensão de 4-(3-hidróxipropil)-1-{ [4-(metilóxi)fenil]metil}-1, 2-diidro-3,6-piridazinadiona (2,624g, 9,1 mmoles) em THF (100 mL) foi mantida em um banho deultra-som durante 15 minutos, então, esfriada sob argôniopara -IO0C. Trifenilfosfina (3,57 g, 13,6 mmoles) foiadicionada, seguido por azodicarboxilato de diisopropila(2,68 mL, 13,6 mmoles) e a mistura deixada aquecergradualmente para a temperatura ambiente. Após 1 hora, osolvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de silica,eluindo primeiro com acetato de etila para remover ossubprodutos e, então, com etanol/acetato de etila a 10%,proporcionou o produto contaminado com um pouco de óxido detrifenilfosfina (2,55 g).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 273 (MH+,50%), 121 (100%).

(j) 6,7-Diidro-2H-pirano[2, 3-c]piridazin-3(5H)-ona2 -{[4-(Metilóxi)fenil]metil}-6,7-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmoles) foi tratadocom anisola (10 mL) e TFA (100 mL) e aquecido a 70°C durante24 horas. A solução foi esfriada e evaporada e o resíduocaptado em metanol/diclorometano a 2,5%. Esse foi aplicado auma coluna de gel de silica e, então, eluindo com essamistura de solvente, seguido por metanol/diclorometano a 5%,proporcionando o produto (1,36 g, 88%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 153 (MH+, 100%).(k) triflúormetano-sulfonato de 6,7-Diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ila

Uma solução de 6,7-diidro-2H-pirano[2 , 3-c]piridazin-3 (5H) -ona (152 mg, 1 mmoles) em DMF (2,5 mL) sobargônio foi resfriada com gelo, tratada com hidreto de sódio(60 mg de uma dispersão a 60% em óleo, 1,5 mmoles) e agitadadurante 1 hora, deixando aquecer para a temperaturaambiente. N-fenil-bis(triflúormetano-sulfonimida) (505 mg,1,4 mmoles) foi adicionada e agitação foi continuada durante2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila,aquecida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódioe água (duas vezes), seca sobre sulfato de magnésio eevaporada. Cromatografia sobre gel de sílica, eluindo comacetato de etila/hexano a 40%, proporcionou o produto comoum sólido branco (228 mg, 80%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 285 (MH+,100%).

(1) 3-Etenil-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazinaArgônio foi borbulhado durante 15 minutos atravésde uma solução de triflúormetano-sulfonato de 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ila (228 mg, 0,8 mmoles) em 1,2-dimetóxietano (6,5 mL) . Tetraquis(trifenilfosfina)paládio ( 0)(50 mg, 0,0475 mmoles) foi adicionado e a solução agitadadurante 20 minutos sob argônio. A mistura foi, então,tratada com complexo de carbonato de potássio (111 mg, 0,8mmoles), água (1,9 mL) e 2,4,6-trivinilciclotriboroxano:piridina (180 mg, 0,75 mmoles) (para um preparo dessereagente veja F. Kerins e D. F. 0'Shea, J. Org. Chem. 2002,67, 4968-4971). Após agitação durante 2 horas a 80°C, amistura foi esfriada e dividida entre diclorometano esolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadasforam separadas e a fração aquosa foi extraída duas vezescom metanol/diclorometano a 20%. A solução orgânicacombinada foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada e oresíduo cromatografado sobre gel de sílica, eluindo comacetato de etila para proporcionar um produto como um sólidobranco (100 mg, 77%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 163 (MH+,100%) .

(m) 6,7-Diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído

Uma solução de 3-etenil-6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,617 mmoles) em dioxano (5,5 mL)/água(1,1 mL) foi esfriada em gelo/água e tratada com periodatode sódio (306 mg, 1,43 mmoles) e uma solução aquosa detetróxido de ósmio a 4% (0,55 mL) . A mistura foi deixadaaquecer para a temperatura ambiente após uma hora e, após umtotal de 4,75 horas de agitação, o solvente foi evaporado.Dioxano foi adicionado e evaporado, seguido pordiclorometano e a mistura brevemente mantida em um banhoultra-sônico. A mistura toda foi aplicada a uma coluna degel de sílica e eluída com acetato de etila paraproporcionar o produto (55 mg, 54%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 165 (MH+,100%).(η) Composto do Titulo

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona(enantiômero El) (82 mg, 0,272 mmoles) e 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (50 mg, 0,305 mmoles)em clorof órmio/metanol (1,6 mL/ 1,6 mL) foi aquecida compeneiras moleculares 3A a 65°C durante 5 horas. A misturafoi esfriada e tratada com triacetóxiboroidreto de sódio(115 mg, 0,544 mmoles) e agitada em temperatura ambientedurante a noite. Essa foi filtrada e dividida entrebicarbonato de sódio e metanol-DCM a 20% (x3). A faseorgânica foi seca, evaporada e cromatografada sobre gel desilica, eluindo com DCM/metanol/amônia a 0,88 (95:5:0,5)para proporcionar uma espuma branca (92 mg; 75%).

MS (eletropülverização de ions +ve) m/z 450 (MH+,20%) , 226 (100%) .

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1, 35-1, 50 (2H, m) , 1,85-2,00(2H, m) , 2,00-2,15 (3H, m) , 2,15-2,30 (1H, m) , 2,35-2,65(2H, m) , 2,67 (1H, d), 2, 80-2, 90 (3H, m) , 3,02 (1H, d),3, 95-4,15 (3H, m) , 4, 35-4,55 (4H, m) , 6,62 (1H, d), 6,86(1H, t), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 7,67 (1H, d).

A base livre em DCM foi convertida ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a IM em éter, seguido por evaporação até secagem,para proporcionar um sólido amarelo claro (110 mg). l-({4-[(6,7-Diidro- 5H -pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-1, 2-diidro- 4H -pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona foi convertida ao sal de hidrocloreto de ummodo similar aos procedimentos descritos aqui.

Exemplo 32

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-[((3R)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-l-pirrolidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 135</formula>

(a) (3R)-3-{[(triflúoracetil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,I-Dimetiletila

A uma solução de (3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (2 g, 10 imoles), trietilamina (2,9 mL, 21 mmoles) e dimetilaminopiridina(0,13 g, 1 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado anidridotrif lúoracético (1,5 mL, 10,5 mmoles) sob argônio emtemperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi tratadacom água (150 mL) e extraída com metanol a 10% em DCM (3 χ100 mL) , seca e o solvente evaporado. O resíduo foisubmetido à cromatografia sobre gel de sílica usandogradiente de metanol-DCM a 0%-20% para proporcionar ocomposto desejado (3,12 g, 105%) .

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,5 (9H, s), 1,64 (2H, d),2,04 (1H, m) , 2,48 (1H, m) , 3,01 (0,5H, m) , 3,10 (0,5H, m) ,3,20-3,60 (4H, m), 6,50 (0,5H, bs), 6,80 (0,5H, bs).

(b) hidrocloreto de 2,2,2-Triflúor-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acetamidaUma solução de (3R)-3-{[(triflúoracetil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (3,12 g,10 mmoles) em DCM (50 mL) foi tratada lentamente com umasolução a 4M de HCl em dioxano (25 mL). A reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi,então, removido para proporcionar um óleo amarelo claro (2,6g, 112%) .

δΗ (MeOD, 400 MHz) 1,77 (1H, m) , 2,18 (1H, m) ,2,64 (1H, m) , 2,99 (1H, m) , 3,30 (1H, m), 3,70 (5H, m) , 9,5(1H, bs) .

(c) 2- [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-((3S)-3-{ [ (triflúoracetil)amino]metil}- 1 -pirrolidinil)propanoatode metila

Uma solução de 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (2,4 g, 9,2 mmoles),hidrocloreto de 2,2,2-triflúor-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acetamida (2,4 g, 10,12 mmoles) e trietilamina (3,4 mL, 23mmoles) em DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 60°C durantea noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foisubmetido à cromatografia sobre gel de sílica usando umgradiente de metanol-DCM a 0%-10% para proporcionar um óleomarrom (4,2 g, 100%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 458

(MH+).

(d) 3-[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-

flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoato de metila

2-[7-flúor-2-(metilóxi)- 8 -quinolinil]-3-((3R) -3-( [ (triflúoracetil)amino]metil}-1-pirrolidinil) propanoatode metila (3,4 g, 7,4 mmoles) foi tratado com uma solução a7% de carbonato de potássio em água/metanol a 2:5 (119 mL)durante 4 horas. Os solventes foram, então, evaporados e oresiduo re-dissolvido em metanol a 20% em DCM. A faseorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. 0 residuo foi submetido àcromatografia sobre gel de silica usando um gradiente deamônia-metanol a 2M a 0-20% em DCM para proporcionar ocomposto desejado (2,2 g, 82%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 362 (MH+).

(e) 3-{ (3R)-3-[({ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonila}amino)metil] - 1 - pirrolidinil}-2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoato de metila

Uma solução de 3-[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-flúor- 2 - (metilóxi) - 8 - quinolinil]propanoato de metila (2,2 g, 6,1 mmoles) e trietilamina(0,86 mL, 6,1 mmoles) em DCM (30 mL) foi tratada com umasolução de dicarbonato de di-terc-butila (1,3 g, 6,1 mmoles)em DCM a O0C. Após agitação da mistura em temperaturaambiente durante 1 hora, água (50 mL) foi adicionada e afração aquosa foi extraída com metanol a 20% em DCM (3x200mL). A fase orgânica foi seca e o solvente foi evaporado. Oresiduo foi submetido à cromatografia sobre gel de silicausando um gradiente metanol-DCM a 0-10% para proporcionar ocomposto desejado (2,56 g, 87%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 462 (MH+).

(f) [((3R)-l-{2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil] -3-hidróxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamatode 1,I-Dimetiletila

Uma solução de 3-{(3R)-3-[({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonila}amino)metil] - 1 - pirrolidinil} - 2 - [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoato de metila (2,56 g, 5,55mol) em tetraidrofurano seco (60 mL) a -78°C sob argônio foitratada com uma solução de hidreto de litio alumínio emtetraidrofurano (1 M, 7,2 mL, 7,2 mmoles) e, então,lentamente deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após0,5 horas, água (0,5 mL) foi adicionada, seguido por soluçãoaquosa de hidróxido sódio (2 M, 0,9 mL) e água (1 mL) . Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.Essa foi filtrada e evaporada e o resíduo foi submetido àcromatografia sobre gel de sílica usando um gradiente demetanol-DCM a 0-20% para proporcionar o composto desejado(1,88 g, 78%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/ζ 434 (ΜΗ+).(g) ({ (3R)-1-[(9-flúor-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin - 1 - il)metil] - 3 - pirrolidinil}metil)carbamato de 1,I-Dimetiletila

Uma solução de[((3R)-1-{2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8 -quinolinil] -3-hidróxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamatode 1,1-dimetiletila (1,88 g, 4,4 mmoles) em clorofórmio (20mL) foi tratada com diisopropiletilamina (1,2 mL, 7,04mmoles) e cloreto de metano-sulfonila (0,45 mL, 5,5 mmoles)a O0C sob argônio. A mistura foi agitada a O0C durante 0,5hora, aquecida para a rt e agitada durante 1 hora, então,aquecida a 45°C durante a noite e deixada esfriar para atemperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM eaquecida com solução de bicarbonato de sódio. 0 aquoso foiextraído com metanol a 10% em DCM (3 χ 80 mL) . A faseorgânica foi seca e o solvente evaporado. O resíduo foisubmetido à cromatografia sobre gel de sílica usando umgradiente de metanol-DCM a 0-10% para proporcionar ocomposto desejado (1,47 g, 84%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 402 (MH+).

(h) l-{[ (3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona

{ (3R)-1-[(9-flúor-4-oxo-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de1,I-Dimetiletila (1,47 g, 3,7 mmoles) foi dissolvido emdiclorometano (15 mL) e ácido triflúoracético (15 mL) eagitado em temperatura ambiente durante 30 minutos, então,evaporado até secagem. 0 resíduo foi redissolvido em metanole agitado com excesso de resina de troca de íons Amberlyst®A21 (Aldrich: uma resina macro-reticular fracamente básicacom funcionalidade alquil amina) durante 1 hora e, então,filtrada. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi submetido à cromatografia sobre gel de sílicausando um gradiente de amônia a 2M em metanol-DCM a 0-20%para proporcionar o composto desejado (0,75 g, 68%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 302 (MH+).

(i) Composto do Título

Uma solução de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e [1, 3] oxatiolo[5,4-c]piridina- 6 -carbaldeído (para uma síntese, veja W02004058144, Exemplo61) (55 mg) em metanol (4 mL) e clorofórmio (4 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas.Triacetóxiboroidreto de sódio (210 mg) foi adicionado e areação foi agitada em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia sobregel de sílica usando um gradiente de metanol-DCM a 0-20%para proporcionar o composto desejado (137 mg) como um salde acetato.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 453 (MH+). δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,53 (1H, m) , 2,00 (2H, m) ,

2,30-3,00 (8H, m) , 3,80-4,10 (3H, m) , 4,50 (2H, m) , 4,88(2H, bs), 5,75 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,19(1H, s), 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, d), 8,03 (1H, d).

O sal de acetato em DCM foi convertido ao sal de diidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a 4M em dioxano, seguido por evaporação atésecagem e trituração com éter para proporcionar um sólido.

Exemplo 33

Diidrocloreto de 1-{[(3R)-3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-

pirrolidinil]metil}-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]

quinoIin-4-ona

<formula>formula see original document page 140</formula>

Essa foi preparada a partir de l-{[(3R)-3-(aminometil)- 1 -pirrolidinil]metil}-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) e 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2 — δ] [1,4]oxazina-6-carboxaldeido (para

uma síntese, veja W02003064421, Exemplo 15(c)) (35,2 mg)através do método geral do Exemplo 32(i). O produto foicromatografado sobre gel de silica usando um gradiente demetanol-DCM a 0-15% para proporcionar o composto desejado(66 mg) como um sal de acetato.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 498 (MH+).

δΗ (CDCl3, 100 MHz) 1,55 (1H, m) , 2,00 (2H, m) ,2, 30-3, 00 (8H, m) , 4,00 (3H, m) , 4,50 (2H, m), 4,6 (2H, s),5,79 (2H, bs), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, m) , 7,23 (1H, s),7,38 (1H, m), 7,66 (1H, m).

O sal de acetato em DCM foi convertido ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a 4M em dioxano, seguido por evaporação atésecagem e trituração com éter para proporcionar um sólido.

Exemplo 34

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-{ [(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 141</formula>

Essa foi preparada a partir de l-{[(3R)-3-(aminometil)- 1 -pirrolidinil]metil}-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-™] [1,4]tiazina-6-carboxaldeído (para umasíntese, veja WO 2004058144 A2, Exemplo 7(d)) (64,5 mg)através do método geral do Exemplo 32 (i) . O produto foicromatografado sobre gel de sílica usando um gradiente demetanol-DCM a 0-20% para proporcionar o composto desejado(127 mg) como um sal de acetato.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 480 (MH+).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,53 (1H, m) , 2,00 (2H, m) ,2, 30-3, 00 (8H, m) , 3,15 (1H, bs), 3,86 (2H, s), 4,00 (1H,m) , 4,49 (2H, m) , 6,63 (1H, m) , 6,87 (1H, m) , 6,97 (1H, d),7,39 (1H, m), 7,59(1H, d), 7,67 (1H, d).

Exemplo 35

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 142</formula>

Esse foi preparado a partir de l-{[(3R)-3-(aminometil)- 1 -pirrolidinil]metil}-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3, 2 — ó] [1,4]oxazina-6-carboxaldeído (para umasíntese, veja W02004058144, Exemplo 1) (30 mg) através dométodo geral do Exemplo 32 (i) . O produto foi cromatografadosobre gel de sílica usando um gradiente de metanol-DCM a 0-20% para proporcionar o composto desejado (63 mg) como umsal de acetato.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 464 (MH+).

Exemplo 36

Diidrocloreto de 1-[((3R)-3-{[(2,3-Diidro[1,4jdioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-l-pirrolidinil)metil]- 9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 143</formula>

Essa foi preparada a partir de 1—{[(3R)—3—(aminometil)- 1 -pirrolidinil]metil}-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeido (para uma síntese, vejaW02003087098, Exemplo 20 (e)) (54,8 mg) através do métodogeral do Exemplo 32 (i). O produto foi cromatografado sobregel de silica usando um gradiente de metanol-DCM a 0-20%para proporcionar o composto desejado (140 mg) como um salde acetato.

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 451 (MH+).

Exemplo 37

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-[(3-{ [([1, 3] oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino] metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l- ij]quinoIin-4-ona

<formula>formula see original document page 144</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (preparada a partir de 3-(aminometil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila através do métodogeral descrito para o (R)-enantiômero no Exemplo 32) (100mg) e [1, 3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldeído (para umasíntese, veja W02004058144, Exemplo 61) (55 mg) através dométodo geral do Exemplo 32 (i) . O produto foi cromatografadosobre gel de silica usando um gradiente de metanol-DCM a 0-20% para proporcionar o composto desejado (110 mg) como umsal de acetato.MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 453 (MH+).

0 sal de acetato em DCM foi convertido ao sal dediidrocloreto através de adição de um excesso de cloreto dehidrogênio a 4M em dioxano, seguido por evaporação atésecagem e trituração com éter para proporcionar um sólido.

Exemplo 38A

Diidrocloreto de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-flúor-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 145</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-δ][1,4]oxazina-6-carboxaldeido (para uma síntese,veja W02003064421, Exemplo 15(c)) (58 mg) através do métodogeral do Exemplo 32 (i). O produto foi cromatografado sobregel de sílica usando um gradiente de metanol-DCM a 0-20%para proporcionar o composto desejado (105 mg) como um salde acetato.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 498 (MH+).

Exemplo 38B

l-{[3- ({[(7-cloro-3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-6] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil} -9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolin-4-ona,Isômeros 1, 2, 3 e 4.

Hidrocloreto de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-δ][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil) - 1 -pirrolidinil)metil}-9-flúor-1, 2-diidro-4H-pirrolo [ 3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg) foi submetido à purificação atravésde HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralpak AD-H de 5um, eluindo com acetonitrilo:metanol:isopropilamina a80:20:0,1, proporcionando o Isômero 1 (6,0 mg), Isômero 2(10,0 mg), Isômero 3 (9,0 mg) e Isômero 4 (9,2 mg), todoscom >99,5% de pureza. Essas bases livres foram, então,convertidas aos sais de hidrocloreto.

Exemplo 39

Hidrocloreto de 1-[(4-{[(3-Oxo-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-6][l,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3 , 2 ,1-ij]quinolin-4- ona(a) (2E)-N-(2-Bromofenil)-3 -fenil-2-propenamida

A uma solução de 2-bromoanilina (22,27 g, 0,13moles) e carbonato de potássio (26,8g, 0,13 moles) emacetona (50 mL) e água (65 mL) a 0°C foi adicionado cloretode cinamoila (21,57 g, 0,13 mol) pouco a pouco durante 15minutos. Mais 150 mL de acetona e água foram, então,adicionados para facilitar a agitação. A reação foi agitadadurante 2 horas a O°C antes de ser adicionada à água gelada(400 mL) . 0 sólido resultante foi filtrado, aquecido comágua (500 mL) e seco in vácuo. O sólido resultante foitriturado com hexano quente e seco in vácuo paraproporcionar o composto desejado como um sólido branco(29,50 g, 75%).

MS (ES + ) m/z 303 (MH+, 100%) .

(b) 8-Bromo-2(1H)-quinolinona

A uma suspensão de (2E)-N-(2-bromofenil)-3-fenil-2-propenamida (22,9 g, 76,0 moles) em clorobenzeno (100 mL)sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente foiadicionado tricloreto de alumínio (60, 78 g, 133, 34 mmoles) .A reação foi aquecida durante 2 horas e 125°C, tempo após oqual a mistura de reação foi esfriada para 50°C antes de sercuidadosamente adicionada à água gelada (3 L) . O sólidoresultante foi filtrado e, então, aquecido com água (500mL) , então, triturado com etanol quente, filtrado e seco invácuo para proporcionar o composto desejado como um sólidobranco (7,39 g, 75%) .

MS (ES+) m/z 225 (MH+, 100%).

(c) 8-Bromo-2-(metilóxi)quinolinaA uma suspensão de 8-bromo-2(1H)-quinolinona (2,76g, 12,32 mmoles) em N, N-dimetilformamida (40 mL) sob umaatmosfera de argônio a O0C foi adicionado carbonato depotássio (3,4 g, 24,63 mmoles). A reação foi, então, agitadadurante 15 minutos, antes de iodeto de metila (0,91 mL,14,78 mmoles) ser adicionado. A reação foi deixada aquecerpara a temperatura ambiente e, então, agitada durante 3horas. A mistura de reação foi, então, evaporada e o resíduotratado com diclorometano e água. A fração aquosa foi re-extraída com diclorometano. As frações orgânicas combinadasforam, então, secas (MgSCU) , o solvente foi removido sobpressão reduzida e, então, o resíduo foi submetido àcromatografia sobre gel de sílica usando um gradiente demetanol-diclorometano. Isso proporcionou o composto desejadocomo um sólido amarelo (2,16 g, 74%).

MS (ES+) m/z 239 (MH+, 100%) .

(d) ácido[2-(Metilóxi)-8-quinolinil]borônico

De acordo com o procedimento da literatura (Li,W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen,R.; Reider, P. J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394) umasolução de 8-bromo-2-(metilóxi)quinolina (1,95 g, 8,19mmoles) e triisopropilborato (2,30 mL, 9,83 mmoles) emtolueno (20 mL) e tetraidrofurano (5 mL) sob uma atmosferade argônio foi esfriada para Uma solução de n-butillítio (2,5M em hexanos, 3,9 mL, 9,83 mmoles) foi, então,adicionada gota a gota durante 20 minutos. A reação foiagitada a -78°C durante 2 horas e, então, aquecida para -20°C. A reação foi, então, resfriada rapidamente com soluçãode HCl a 2M (10 mL) e tratada com diclorometano. A fraçãoaquosa foi re-extraída com diclorometano. As fraçõesorgânicas combinadas foram, então, secas (MgSO4) e osolvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foitriturado com hexano para proporcionar o composto desejadocomo um sólido amarelo (453 mg, 40%).

MS (ES + ) m/z 204 (MH+, 100%) .

(e) 2-[2-(Metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato demetila

A uma solução de 2-bromo-2-propenoato de metila(452 mg, 2,74 mmoles) (para uma síntese veja Rachon, J.;Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5),1006) em tetraidrof urano desgasseif içado (10 mL) sob umaatmosfera de argônio foi adicionado ácido [2-(metilóxi)-8-quinolinil]borônico (506 mg, 2,49 mmoles), bis(tri-N-butilfosfina)paládio (0) (25 mg, 0,05 mmoles),bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (23 mg, 0,025 mmoles) efluoreto de potássio (477 mg, 8,217 mmoles). A reação foiaquecida a 70°C durante 24 horas e, então, tratada com águae diclorometano. A fração aquosa foi re-extraída comdiclorometano. As frações orgânicas combinadas foram, então,secas (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi submetido à cromatografia sobre gel de sílicausando um gradiente de acetato de etila-hexano. Issoproporcionou o composto desejado como um sólido amarelo (381mg, 63%) .

MS (ES+) m/z 244 (MH+, 100%), 212 (80%).

(f) 3-[4-({[(l,I-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoato demetila

A uma solução de 2-[2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (381 mg, 1,57 mmoles) em N,N'-dimetilformamida (5 mL) e tetrametilguanidina (0,05 mL) foiadicionado 4-piperidinilcarbamato de 1, 1-dimetiletila (345mg, 1,73 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 12horas a 60°C, tempo após o qual o solvente foi removido sobpressão reduzida. 0 resíduo foi submetido à cromatografiasobre gel de silica usando um gradiente de metanol-diclorometano. Isso proporcionou o composto desejado como umsólido amarelo (546 mg, 79%).

MS (ES + ) m/z 444 (MH+, 100%) .

(g) (1-{3-hidróxi-2-[2-(metilóxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,I-Dimetiletila

A uma solução de 3-[ 4-({ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil] -2-[2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoato de metila (546 mg, 1,23 mmoles) emtetraidrofurano (20 mL) a -78°C foi adicionado hidreto delitio alumínio (IM em tetraidrofurano, 1,50 mL, 1,48mmoles). A reação foi, então, agitada a -78°C durante 0,5horas, antes de água (0,2 mL) e, então, solução de NaOH a 2M(0,4 mL) serem adicionadas e a mistura aquecida para 25°C. Amistura foi, então, filtrada, seca (MgSCU) e O solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido àcromatografia sobre gel de sílica usando um gradiente demetanol-diclorometano. Isso proporcionou o composto desejadocomo um sólido branco (370 mg, 72%).MS (ES+) m/z 416 (MH+, 100%).

(h) {1- [ (4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil} carbamato de 1/1-

Dimetiletila

A uma solução de (1-{3-hidróxi-2-[2-(metilóxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de l/l-dimetiletila (370 mg, 0,892 mmoles) em clorofórmio (20 mL) a0°C foi adicionado diisopropiletilamina (0,33 mL, 1,96mmoles) e anidrido metano-sulfônico (0,186 g, 1,07 mmoles).A reação foi, então, aquecida a 70°C durante 5 horas e,então, tratada com diclorometano e água. A fase aquosa foiextraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicascombinadas foram secas (MgSO4) e o solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia15 sobre gel de sílica usando um gradiente de metanol-diclorometano para proporcionar o composto desejado (0,276g, 81%) .

MS (ES+) m/z 384 (MH+, 10%), 284 (100%).

(i) diidrocloreto de 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Uma solução de {1-[(4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil)carbamato de1,1-dimetiletila (276 mg, 0,721 mmoles) em clorofórmio (5mL) e MeOH (5 mL) foi tratada com HCl a 4M em dioxano (10mL) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura de reação foi evaporada para proporcionar o compostodesejado (0,283 g, 110%) com sal de diidrocloretoligeiramente impuro, o qual foi usado sem outra purificação.MS (ES+) m/z 306 (Μ +Na, 10%), 284 (ΜΗ+, 100%).

(j) Composto do Titulo

Δ uma solução do sal de diidrocloreto de l-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1, 2-diidro- 4H -pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (32 mg, 0,089 mmoles) em metanol (0,1 mL) ediclorometano (1 mL) foram adicionados trietilamina (24 μΐ,0,178 mmoles) . e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]tiazina-6-carboxaldeído (para uma síntese, veja

W02003087098, Exemplo 301(d)) (17 mg, 0, 089 mmoles). Essamistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambienteantes de triacetóxiboroidreto de sódio (57 mg, 0,178 mmoles)ser adicionado e a reação agitada durante mais 1 hora. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia sobre gel de sílica usando umgradiente de metanol-diclorometano. Isso proporcionou ocomposto do título como um sólido amarelo (39 mg, 95%).

MS (ES + ) m/z 462 (MH+, 100%) .

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,66-1, 75 (2H, m) , 2,03-2,22(3H, m) , 2,55 (1H, dd) , 2,79 (lH,dd), 2,81-2,89 (1H, m) ,2, 96-3, 11 (3H, m) , 3,47 (2H, s), 3, 84-3, 89 (1H, m) , 3,91(2H, s), 4,28 (1H, dd) , 4,50 (1H, dd) , 6,69 (1H, d), 7,01(1H, d), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, d,), 7,50 (1H, br s), 7,60(1H, d), 7,72 (1H, d).

Esse material foi convertido ao hidrocloretoatravés de dissolução em diclorometano/metanol e adição de 1equivalente de HCl a ΙΜ/dietil éter, então, evaporação atésecagem.

Exemplo 4 0Hidrocloreto de 1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 153</formula>

O composto do titulo foi sintetizado a partir dosal de diidrocloreto de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona (58 mg, 0,163mmoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeido (24 mg, 0,148 mmoles) (para uma síntese, vejaW02 004 05814 4, Exemplo 2(c)) através do método geral doExemplo 39 (j), para proporcionar o composto desejado (69 mg,rendimento de 98%).

MS (ES+) m/z 433 (MH+, 100%), 284 (30%).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1, 64-1, 75 (2H, m), 2,02-2,18(3H, m), 2,56 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2, 78-2, 84 (1H, m),2, 96-3, 11 (4H, m), 3, 85-3, 95 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4, 47-4, 53 (1H, m), 6,68 (1H, d), 6,94 (1H, s),7,16 (1H, t), 7,41-7,44 (2H, m), 7,97 (1H, d), 8,10 (1H, s).

Esse material foi convertido ao sal dehidrocloreto através de dissolução em diclorometano/metanole adição de 1 equivalente de HCl a ΙΜ/dietil éter, então,evaporação até secagem.Exemplo 41

Hidrocloreto de 1-({4-[([1, 3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[ 3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 154</formula>

O composto do titulo foi sintetizado a partir dosal de diidrocloreto de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona e [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina-6-carbaldeido (para uma síntese,veja W02 004 05814 4, Exemplo 61) de acordo com o método geraldo Exemplo 39(j), em um rendimento de 76%.

MS (ES+) m/z 435 (MH+, 100%), 284 (40%).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1, 64-1,73 (2H, m) , 2,00-2,03(2H, m) , 2,11-2,21 (2H, m) , 2,55 (1H, dd) , 2, 70-2, 82 (2H,m), 2,96-3,11 (2H, m) , 3, 85-3, 89 (1H, m) , 4,00 (2H, s), 4,29(1H, dd) , 4,52 (1H, dd) , 5,76 (2H, s), 6,69 (1H, d), 7,16(1H, t), 7,29 (1H, s), 7,41-7,43 (2H, m) , 7,71 (1H, d), 8,00(1H, s) .

Esse material foi convertido ao hidrocloretoatravés de dissolução em diclorometano/metanol e adição de 1equivalente de HCl a ΙΜ/dietil éter, então, evaporação atésecagem.Exemplo 42

Hidrocloreto de 1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolin-4- ona

<formula>formula see original document page 155</formula>

O composto do titulo foi sintetizado a partir dosal de diidrocloreto de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona e 7-cloro-3-oxo- 3,4-diidro-2H-pirido[3, 2-δ] [1,4]oxazina-6-carboxaldeido(para uma síntese, veja W02003064421, Exemplo 15 (c)) atravésdo método geral do Exemplo 39Q), em um rendimento de 96%.

MS (ES + ) m/z 479 (MH+, 100%) .

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1, 88-2, 27 (5H, m) , 2,57 (1H,dd) , 2,78 (1H, dd) , 3,01-3,14 (4H, m) , 3, 85-3, 92 (1H, m) ,4,19 (2H, s), 4,30 (1H, dd) , 4,51 (1H, dd) , 4,59 (2H, s),6, 67 (1H, d), 7,16 (1H, t) , 7,24 (1H, s), 7, 40-7, 43 (2H, m) ,7,71 (1H, d).

Exemplo 43Hidrocloreto de 1-({4-[(3, 4-Diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 156</formula>

O composto do titulo foi sintetizado a partir dosal de diidrocloreto 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e 3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridina-6-carbaldeído (para uma síntese, vejaW02004058144, Exemplo 126(e)) de acordo com o método geraldo Exemplo 39(j), em um rendimento de 100%.

MS (ES+) m/z 431 (MH+, 100%).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1, 85-1, 88 (2H, m), 1,90-2,21(4H, m), 2,55 (1H, dd), 2,72 (1H, d), 2,80 (2H, t), 2,94-3,15 (5H, m), 3, 84-3, 87 (1H, m), 4, 02-4, 29 (5H, m), 4,46(1H, dd), 6,67 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d), 8,06 (1H, s).

Exemplo 44Diidrocloreto de 1-[(3-{[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 157</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij] quinolin-4-ona. e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeido (para uma síntese, veja W02003087098, Exemplo(e)) através do método geral do Exemplo 36.

Exemplo 4 5

Diidrocloreto de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-l/2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,

enantiômero E2

Essa foi preparada a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil) metil]-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro- 4H -pirrolo[ 3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero E2 e 6,7-diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido através do métodogeral do Exemplo 29.

Exemplo 4 6

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-{[3-({[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-6][l,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 158</formula>

Essa foi preparada a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}- 9 -flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazina-6-carbaldeído (para uma sintese, vejaWO2004058144A2, Exemplo 7(d)) através do método geral do

Exemplo 34.

Exemplo 47

Hidrocloreto de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolina-9-carbonitrilo(enantiômero E1)

<formula>formula see original document page 158</formula>

(a) 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-[4-( { [ (1,1-dimetiletil)óxi]carbonila}amino) - 1 - piperidinil]propanoato de metila

Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (12,4 g, 38,5 mmoles), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (8,5 g, 42,3mmoles) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (10 gotas) em DMF seco(120 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 dias. Mais 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (1,5 g) foiadicionado e a mistura aquecida a IOO0C durante mais um dia.A mistura foi evaporada e o resíduo cromatografado em sílicaeluindo com metanol a 2% em diclorometano, proporcionando umsólido amarelo claro (17, lg, 85%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 523 (MH+).(b) (1-{2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-hidróxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,I-Dimetiletila

Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]— 3 —[4 —({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonila}amino)-1-piperidinil]propanoato de metila (17 g, 32,5 mmoles) em THF(300 mL) a -78°C sob argônio foi tratada com uma solução dehidreto de litio alumínio em THF (1M, 39 mL, 39 mmoles) . Areação foi agitada a -78°C durante 1 hora, então, deixadaagitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Água (18 mL)foi adicionada, seguido por solução aquosa de hidróxido desódio (2M, 40 mL) e mais água (20 mL). Filtração eevaporação proporcionaram um sólido. Esse foi cromatografadoeluindo com metanol a 0-20% em diclorometano, proporcionandoum sólido amarelo (9,9 g, 61%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 495 (MH+).(c) {1-[(9-bromo-4-οχο-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de1,1-Dimetiletila

Uma solução de (1-{ 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-3-hidróxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (9,9 g, 20 mnaoles), anidrido metano-sulf ônico(4,2 g, 24 mmoles) e diisopropiletilamina (7,7 mL, 44mmoles) em clorofórmio (260 mL) foi aquecida a 60°C(temperatura do banho de óleo) durante 1 hora, então,aquecida para refluxo durante 1,5 horas. A mistura foievaporada e o resíduo cromatografado eluindo com metanol a0-30% em acetato de etila proporcionando um sólido branco(4,7 g, 51%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 463 (MH+).(d) {1-[ ( 9-ciano-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de1,I-DimetiletilaUma mistura de {1-[(9-bromo-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il) metil] - 4 - piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (4,7 g, 10,2 mmoles), cianetode cobre (I) (3,3 g, 36,6 mmoles) e DMF (60 mL) foi aquecidaa 135°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até secageme o resíduo dividido entre amônia aquosa saturada ediclorometano. A fase aquosa foi ainda extraída comdiclorometano e os extratos orgânicos combinados secos eevaporados (3,2 g) . A fase aquosa foi ainda extraída duasvezes com acetato de etila e esses extratos foramcombinados, secos e evaporados (0,5 g) . Os resíduos (3,7 gno total) foram combinados e cromatografados eluindo commetanol a 0-15% em acetato de etila, proporcionando umsólido branco (2,7 g, 65%).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 409 (MH+).

(e) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina- 9-carbonitrilo

Uma solução de {1-[(9-ciano-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il) metil] 4 piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (2,65 g, 6,5 mmoles) emdiclorometano (50 mL) , foi tratada com TFA (50 mL) . Após 30minutos, a mistura foi evaporada e o resíduo foi duas vezessubmetido à azeotropia com clorofórmio, então, triturado cométer (três vezes). O sólido resultante foi re-dissolvido emdiclorometano/metanol (60 mL/120 mL) e tratado com resina deMP-carbonato (3 mmoles de carbonato por grama, 22 g, 66mmoles). A resina foi removida através de filtração, lavadacom diclorometano e metanol. Evaporação do filtradoproporcionou um sólido branco (2 g).

MS (eletropulverização de ions +ve) m/z 309 (MH+).

(f) hidrocloreto de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino] - 1 - piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolina - 9 -carbonitrilo (enantiômero El)

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil) metil]-4-oxo-1,2-diidro- 4H-pirrolo[3,2 , 1-ij]quinolina-9-carbonitrilo(200 mg) e 6,7-diidro[1,4]dioxino[2 , 3-c]piridazina-3-carbaldeído (100 mg) em diclorometano/metanol (4 mL/1 mL)foi tratada com triacetóxiboroidreto de sódio (400 mg) . Mais6, 7-diidro[1,4]dioxino[2 , 3-c]piridazina-3-carbaldeído (100mg) e mais triacetóxiboroidreto de sódio (200 mg) foramadicionados aos poucos durante 6 horas. A mistura foitratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado.

Um sólido foi isolado através de filtração o qual foi,então, cromatografado eluindo com metanol a 0-40% emdiclorometano, proporcionando um sólido branco (110 mg) .

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 38-1, 50 (2H, m) , 1,85-2,00(2H, m) , 2,10-2,22 (1H, dt) , 2, 22-2, 35 (1H, dt), 2,50-2,60(1H, m) , 2, 75-2, 85 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,00 (2H, s),4, 00-4, 08 (1H, m) , 4, 35-4, 40 (2H, m) , 4, 45-4, 60 (4H, m) ,6,82 (1H, d), 7,08 (1H, s) , 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,78(1H, d) .

Esse foi separado através de HPLC quiralpreparativa nos dois enantiômeros, El e E2, usando umacoluna Chiralpak AD-H de 5 um, eluindo comCH3CN: CH3OH: isopropilamina a 80:20:0, 1. O enantiômero decorreu mais rápido (designado El) foi convertido ao compostodo titulo através de tratamento com 1 equivalente de ácidoclorídrico, proporcionando um sólido (50 mg), >98% e.e.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 459 (MH+).

Exemplo 4 8

Hidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo(enantiômero E2)<formula>formula see original document page 163</formula>

A base livre do composto do título foi preparadaatravés de HPLC quiral preparativa do material racêmico(enantiômero que correu mais lentamente, veja Exemplo 47) .Esse material foi convertido ao composto do título com 1equivalente de ácido clorídrico, proporcionando um sólido(54 mg), >98% e.e.

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 459 (MH+).

Exemplo 4 9

Diidrocloreto de 1-(R/S)-[(4-{ [(3S)-2 , 3-Diidro[1,4]dioxino[ 2,3-6]piridin-3-ilmetil]amino}-l-piperidinil)metil]-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1- ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 163</formula>

(a) 3- (1,4-dioxa-8-azaspiro[4, 5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoato de metila

Uma mistura de 2-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (10,55 g, 40 mmoles),1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (6,28 g, 44 moles) e1,1,3,3- tetrametilguanidina (2,4 mL) em dimetilformamida(200 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetatode etila e água. A fase aquosa foi extraída novamente comacetato de etila e as frações orgânicas foram secas eevaporadas. Cromatografia em sílica, eluindo commetanol/diclorometano a 0-10%, proporcionou o produto (11,41g, 71%).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 405 (MH+).

(b) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-1-propanol

A uma solução de 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S) - [7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil]propanoatode metila (10,85 g, 27 mmoles) em THF anídrico (130 mL) a -70°C foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto lítioalumínio (2M em THF, 14 mL) . A mistura foi agitada durante5h, enquanto deixava aquecer para -IO0C. Água (5,5 mL) foiadicionada cuidadosamente, seguido por hidróxido de sódio(2M, 6,5 mL), éter (87 mL) e sulfato de sódio. Após agitaçãoem temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através deKieselguhr, lavada com acetato de etila e o filtrado foievaporado para proporcionar o álcool bruto (11,25 g).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 377 (MH+).

(c) 1-(R/S)-(1,4-Dioxa-8-aζaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)- 9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolin-4-ona

Uma amostra bruta de 3-(1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-flúor-2-(metilóxi)-8-quinolinil] - 1 -propanol (11,25 g) foi agitada com anidrido metano-sulfônico(5,92 g, 34 mmoles) e di-isopropiletilamina (11,4 mL, 67mmoles) em clorofórmio seco . (130 mL) a 70°C durante trêsdias. A mistura foi aquecida com bicarbonato de sódioaquoso, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e asfrações orgânicas foram secas e evaporadas para proporcionarum sólido marrom (7,70 g).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 345 (MH+).(d) 9-Flúor-l-(R/S)-[(4-oxo-l-piperidinil)metil]-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona

1 - (R/S)-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (7,70g, 22 mmoles) e acetona (600 mL) e ácido clorídrico a 5M(300 mL) foi aquecida durante a noite a 60°C. A mistura foibasificada com bicarbonato de sódio e extraída comdiclorometano. Os extratos orgânicos foram secos eevaporados. Cromatografia em sílica, eluindo commetanol/diclorometano a 0-10%, proporcionou um sólidoamarelo (4,44 g, 67%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 301 (MH+).

(e) Composto do Título

9 -Flúor-1-(R/S)-[(4-oxo-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,10 g, 0,33mmoles) e [ (35 )-2 , 3-diidro [ 1, 4 ] dioxino [ 2 , 3-£>] piridin-3-ilmetil]amina (para um preparo veja EP0559285A1, Ex. 5)(0,055 g, 0,33 mmoles) foram agitados em diclorometano secoe metanol (5 mL cada) com ácido acético glacial (10 gotas) epeneiras moleculares 3A em temperatura ambiente durante Ih.Triacetóxiboroidreto de sódio (0,084 g, 1,33 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada durante a noite.Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado para basificar eas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída commetanol/diclorometano a 10% e as frações orgânicas foramsecas e evaporadas. Cromatografia em sílica, eluindo commetanol/diclorometano a 0-20%, proporcionou a base livre docomposto do título (0,12 g).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1,40 (2H, m) , 1,86 (2H, m) ,2,09 (1H, t), 2,23 (1H, t) , 2,50 (2H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,85(1H, dd) , 2,97 (2H, m) , 3,00 (1H, m) , 4,02 (1H, m) , 4,05(1H, dd) , 4,30 (1H, dd) , 4,45 (3H, m) , 6,62 (1H, d), 6,87(2H, m) , 7,20 (1H, dd) , 7.39 (1H, dd) , 7,67 (1H, d), 7,82(1H, dd).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 451' (MH+) .

A base livre foi tratada com cloreto de hidrogênioem 1,4-dioxano (0,4M, 1,33 mL) , evaporada e seca sob vácuopara proporcionar o sal de diidrocloreto (0,12 g).

Exemplo 50

Diidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro-5H-pirano[2,3-c]piridaζin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo,enantiômero El

<formula>formula see original document page 166</formula>(a) 1- [ (4-Amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-diidro - 4H - pirrolo [ 3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo,Enantiômeros 1 e 2

1- [ (4-amino-1-piperidinil)metil] - 4- oxo-l,2-diidro-

4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo racêmico (2,1g) foi separado através de cromatografia quiral em umacoluna Chiralpak AD-H de 5 um, eluindo com acetonitrilo:metanol:isopropilamina a 95:5:0,1, proporcionando oEnantiômero El, 750 mg, >98% ee, então, o Enantiômero E2,760 mg, 98% ee.

(b) Composto do Titulo

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij ] quinolina-9-carbonitrilo,enantiômero 1 (40 mg; 0,13 mmoles) e 6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (26,7 mg, 0,167mmoles) em MeOH (1 mL) , clorofórmio (1 mL) com peneiras 3Afoi aquecida a 65°C sob Ar durante 5h. Essa foi esfriada etriacetóxiboroidreto de sódio (55 mg; 0,26 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada em rt durante a noite. Areação foi, então, filtrada através de Kieselguhr, lavandocom MeOH/DCM a 1:1. Os solventes foram evaporados e oresíduo dividido entre NaHC03 aquoso saturado e MeOH a 20%em DCM. O aquoso foi extraído duas vezes mais com MeOH a 20%em DCM e, então, os orgânicos combinados foram secos eevaporados. O resíduo foi submetido à cromatografia emcoluna sobre gel de sílíca usando um gradiente de DCM, MeOHe amônia aquosa para proporcionar a base livre do compostodo título (39 mg, 66%).MS (ES+) m/z 457(MH+) .

1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 1, 38-1, 52 (2H, m) , 1,83-1,99 (2H, m) , 2,01-2,11 (2H, m) , 2,11-2,21 (1H, m) , 2,22-2,32 (1H, m) , 2,50-2,61 (2H, m) , 2, 72-2, 82 (1H, m) , 2,85-2,91 (2H, m) , 2,96 (1H, m) , 3,01-3,08 (1H, s), 3,92-4,07(3H, m) 4, 24-4, 07 (m, 3H) , 4,51-4,61 (1H, m) , 6,81 (1H, d,J) , 7,30 (1H, s), 7,50 (1H, d,), 7,49 (1H, d), 7,73 (1H, d).

Esse material foi convertido ao diidrocloretoatravés de dissolução em DCM e adição de HCl a lM/dietiléter, então, evaporação até secagem.

Exemplo 51

Diidrocloreto de 1-({4-[(6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino] -1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero El

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-l-hidróxi- 1,2 -diidro-4H-pirrolo[3, 2 , 1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (40 mg; 0,13 mmoles) e 6,7-diidro- 5H-pirano[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (25,7 mg, 0,157mmoles) em MeOH (1 mL) , clorofórmio (1 mL) com peneiras 3Afoi aquecida a 65°C sob Ar durante 5h. Essa foi esfriada etriacetóxiboroidreto de sódio (55 mg; 0,26 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada em rt durante a noite. Areação foi, então, filtrada através de Kieselguhr, lavandocom MeOH/DCM a 1:1. Os solventes foram evaporados e oresíduo dividido entre NaHCO3 saturado aquoso e MeOH a 20%em DCM. 0 aquoso foi extraído duas vezes mais com MeOH a 20%em DCM e, então, os orgânicos combinados foram secos eevaporados. 0 resíduo foi submetido à cromatografia emcoluna sobre gel de sílica usando um gradiente de DCM, MeOHe amônia aquosa para proporcionar a base livre do compostodo título (32 mg, 55%).

MS (ES+) m/z 466 (MH+).

1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 1,41-1,91 (3H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,31-2,41 (1H, m), 2,51-2, 65 (2H, m), 2, 78-2, 90 (3H, m), 2, 92-3, 05 (2H, m), 3,56(1H, d), 4,01 (2H, s), 4, 34-4, 49 (4H, m), 6,63 (1H, d, J),6,89-6,93 (1H, m), 7,28 (1H), 7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d J).

Exemplo 52

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-[(4-{[(6-oxo-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-6][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El<formula>formula see original document page 170</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona(enantiômero El, 45 mg, 0,15 mmoles) e 6-oxo-6,7-diidro-5H-piridazino[3,4-b] [1, 4]tiazina-3-carboxaldeido (para umasíntese veja WO 2003087098, Exemplo 312(d)) (19 mg, 0,1mmol) em clorofórmio/metanol (3 mL/3 mL) foi agitada durante6 horas, então, tratada com triacetóxiboroidreto de sódio.Após 72 horas, a mistura foi dividida entre água, carbonatode sódio e metanol a 10% em clorofórmio. A fase aquosa foiextraída mais 3 vezes com metanol a 10% em clorofórmio,então, os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfatode sódio) e evaporados. 0 resíduo foi cromatografado sobregel de sílica, eluindo com um gradiente de metanol a 0-15%em diclorometano, proporcionando a base livre do composto dotítulo como um sólido.

δΗ (d-6 metanol, 400 MHz) 2,02-2,15 (2H, m), 2,55(2H, t), 2,70 (1H, t), 2,85 (1H, t) , 3,15 (2H, t), 3,35-3,55(3H, m), 3,70 (1H, m) , 4,30 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,70 (2H,m), 7,20 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, s), 8,10 (1H, m) ,8,45 (1H, d).

MS (ES + ) m/z 481 (MH+) .

Esse material foi dissolvido em metanol/diclorometano e tratado com ácido clorídrico a 4M emdioxano. Evaporação proporcionou o composto do titulo comoum sólido gelatinoso branco (28 mg).

Exemplos 53 e 54

Hidrocloreto de 1-({4-[(2, 3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-l-hidróxi-4-oxo-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolina-9-carbonitrilo,

Enantiômeros El e E2

<formula>formula see original document page 171</formula>

(a) 2- [7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-

oxiranocarboxilato de metila

Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metila (4,9g, 15,2 mmoles) emDCM (100 mL) foi tratada com ácido meta-cloroperbenzóico(5,24 g) e aquecida a 45°C durante 21 horas. Mais 1equivalente de ácido meta-cloroperbenzóico foi adicionado eo aquecimento continuado durante 4 horas. Mais 1 equivalentede ácido meta-cloroperbenzóico foi adicionado e oaquecimento continuado durante 17 horas. Água e DCM foramadicionados, seguido por sulfeto de sódio, então,bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a faseaquosa ainda extraída (três vezes) com metanol a 10% em DCM.Os extratos orgânicos combinados foram secos e evaporadospara proporcionar um óleo amarelo. Esse foi cromatografadosobre gel de silica, eluindo com um gradiente de acetato deetila a 0-100% em hexano proporcionando um sólido amareloclaro (4,3 g, 84%).

MS (ES + ) m/z 339 (MH+).

(b) 9-bromo-l-hidróxi-4-oxo-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij ]quinolina-l-carboxilato de metila

Uma mistura de 2-[7-bromo-2-(metilóxi)-8-quinolinil]-2-oxiranocarboxilato de metila (4,3 g, 12,7imoles), perclorato de litio (4,06 g, 38 mmoles, 3equivalentes), acetonitrilo (43 mL) e água (43 mL) foiagitada a 85°C durante 17 horas. Mais perclorato de litio (2equivalentes) foi adicionado e a mistura aquecida a 85°Cdurante 7 horas. Mais perclorato de litio (2 equivalentes)foi adicionado e a mistura aquecida em 85°C durante 17horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para atemperatura ambiente e tratada com metanol a 10% em DCM. Afase aquosa foi ainda extraída com DCM e os extratosorgânicos combinados secos (MgSCU) e evaporados paraproporcionar um sólido amarelo (4,2 g) . Cromatografia emsilica proporcionou um sólido amarelo claro (3,07 g, 74%).

MS (ES + ) m/z 327 (MH+) .

(c) {l-[(9-bromo-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -il)metil]-4-piperidinil} (2 , 3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-Dimetiletila

Uma solução de 9-bromo-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metila (1,56g, 4,6 mmoles) em metanol (50 mL) foi tratada a O0C comboroidreto de sódio (528 mg, 13,9 mmoles) . Após 1 hora, amistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.

Após 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi aquecidapara 40°C durante 1 hora. A mistura foi deixada esfriar paraa temperatura ambiente e mais boroidreto de sódio (528 mg,13,9 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, então, resfriadarapidamente com cloreto de amônio aquoso. A mistura foifiltrada e o filtrado seco sobre sulfato de magnésio. Amistura foi filtrada e evaporada. O resíduo foicromatografado sobre gel de sílica, eluindo com um gradientede metanol a 10% - 30% em DCM, proporcionando um sólido(aproximadamente 10 g). Essa mistura foi suspensa em metanola 10% em DCM (100 mL) e agitada durante a noite. Filtração eevaporação proporcionaram um sólido (4,2 g) consistente comuma mistura de 9-bromo-l-hidróxi-l-(hidróximetil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e inorgânicos.MS (ES+) m/z 297 (MH+) .

Uma porção desse material (admitindo 1,5 mmoles de9-bromo-l-hidróxi-l-(hidróximetil)-1,2-diidro-4H -pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona) foi suspensa em DCM (17 mL), THF (17mL) e DMF (1,7 mL) , então, tratada com dibutil(oxo)estanano(19 mg, 0,07 mmoles), cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonila(293 mg, 1,5 mmoles) e trietilamina (0,3 mL, 2,3 mmoles) .Após 41 horas, clorofórmio (25 mL) , cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonila (95 mg) e dibutil(oxo)estanano (25mg) foram adicionados. Após 2 horas, a mistura foi evaporadaem sílica e a mistura submetida à cromatografia eluindo comum gradiente de metanol a 0-10% em acetato de etila,proporcionando um sólido branco (350 mg) . Esse material foiconsistente dom uma mistura a 2:1 de 4-metilbenzeno-sulfonato de (9-bromo-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metila [MS (ES+) m/z 451(MH+)] e 9-bromo-l-(clorometil)-1-hidróxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona [MS (ES+) m/z 315 (MH+)].Esse material (350 mg, estimado em 0,9 mmoles) foi tratadocom (2,3-diidro[ 1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4 -piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (para uma síntese,veja WO 2004058144, Exemplo 99(h)) (453 mg, 1,3 mmoles),carbonato de sódio (318 mg, 3 mmoles) e etanol (10 mL) eaquecido a 38°C durante 40 horas. A mistura foi evaporada eo resíduo dividido entre DCM e salmoura diluída. A faseorgânica foi adicionada ao topo de uma coluna de sílica,eluindo com gradiente de metanol a 0-20% em DCM,proporcionando uma espuma branca (400 mg).

MS (ES + ) m/z 629 (MH+).

(d) {1— [(9-ciano-l-hidróxi-4-oxo-l, 2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin- 1 -il)metil]-4-piperidinil}(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-Dimetiletila

Uma mistura de {1-[ ( 9-bromo-l-hidróxi-4-oxo-l, 2-diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-l-il) metil] -4-piperidinil}(2,3- diidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridin - 7 -ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (400 mg, 0,64 mmoles),cianeto de cobre (I) (200 mg, 2,3 mmoles) e DMF (6 mL) foiaquecida a 130°C durante 16 horas, então, evaporada atésecagem. O resíduo foi dividido entre acetato deetila/salmoura/solução aquosa de amônia concentrada. 0extrato orgânico foi seco e evaporado para proporcionar umaespuma marrom. Cromatografia eluindo com gradiente demetanol a 0-30% em DCM proporcionou o produto (220 mg, 60%) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 574 (MH+) .

(e) Compostos do Título

Uma solução de {1-[(9-ciano-l-hidróxi-4-oxo-l,2-diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij] quinolin - 1 - il)metil]-4-piperidinil}(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (220 mg, 0,38 mmoles) emTFA/DCM (5 mL/5 mL) foi agitada durante 45 minutos, então,evaporada, submetendo à azeotropia com clorofórmio, então,seca in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em DMF/metanol (10mL/ 10 mL) e tratado com resina de MP-carbonato (3 g; 3mmoles de carbonato por grama, 9 mmoles). Após 30 minutos, amistura foi filtrada e evaporada, proporcionando um óleomarrom o qual foi submetido à cromatografia eluindo comgradiente de metanol a 0-30% em DCM proporcionou a baselivre dos compostos do título como um óleo amarelo claro(110 mg, 61%).

1H NMR (250 MHz) δ (CDCl3) 1, 40-1, 65 (2H, m) , 1,90-2,05 (2H, m) , 2, 35-2, 70 (3H, m) , 2,85 (1H, d), 2,92-3,10(2H, m) , 3,35 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4, 25-4, 35 (4H, m) ,4,40-4,50 (2H, m) , 6, 80-6, 88 (2H, m) , 7,45 (1H, d), 7,62(1H, d), 7,78 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 474 (MH+) .

Uma porção desse material (90 mg) foi primeiroparcialmente purificada através de HPLC C18 preparativausando uma coluna Luna C18 semi-prep de 1 polegada eluindocom um sistema de solvente de formato de amônio aquoso a 50mmoles com um pH de 4,0 e acetonitrilo. Então, a misturaracêmica pura (>99%) foi decomposta nos dois enantiômerosatravés de HPLC quiral preparativa usando uma colunaChiralpak IA de 5 um, eluindo com CH3CN: CH3OH: isopropilaminaa 90:10:0,1, Rt de 2,6 minutos para El e de 3,3 minutos paraE2. Ambos os enantiômeros foram convertidos aos seus sais demonoidrocloreto, enantiômero El (40 mg) e enantiômero E2 (39mg).

Exemplo 55

Diidrocloreto de 1-[ (4-{ [(7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-l-piperidinil)metil]-9-flúor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-

ona, enantiômero El

<formula>formula see original document page 176</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona(enantiômero El, 70 mg, 0,23 mmoles) e 7-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4]oxazina-6-carbaldeido (para umasíntese veja WO 2006010040, Preparado 6 (h)) (49 mg, 0,23mmoles) em clorofórmio/metanol (3 mL/3 mL) foi agitadadurante 2 horas, então, tratada com triacetóxiboroidreto desódio (146 mg, 0,65 imoles) . Após 2 horas, os solventesforam removidos. O resíduo foi cromatografado sobre gel desilica, eluindo com um gradiente de metanol a 0-10% emdiclorometano, proporcionando o sal de acetato de uma baselivre do composto do título (105 mg) .

1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 1, 55-1, 70 (2H, m) , 1,95-2,05 (5H, m), 2,15 (1H, t), 2,25 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,70(1H, m) , 2, 80-2, 90 (2H, m) , 3,10 (1H, m) , 4, 00-4, 05 (3H, m) ,4,45-4,50 (2H, m), 4,65 (2H, s), 6,65 (2H, m), 6,85 (1H, t),7, 38 (1H, m) , 7, 68 (1H, d) .

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 498 (MH+) .

Esse material foi convertido ao sal dediidrocloreto do título.

Exemplos 56 e 57

Hidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metilóxi)-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona, enantiômerosEl e E2 e Diidrocloreto de 1-({4-[(2 , 3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metilóxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero E1

<formula>formula see original document page 177</formula>(a) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-(metilóxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Uma solução de diidrocloreto de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-1, 2-diidro- 4H -pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1,74 g, 4,64 mmoles) em metanol (17 mL) emtemperatura ambiente sob argônio, foi tratada com metóxidode sódio a 25% em metanol (2,5 mL, 11,5 mmoles) . A reaçãofoi, então, aquecida para 85°C durante 2 horas, então, umaoutra adição de metóxido de sódio a 25% em metanol (5 mL)foi adicionada. A reação foi deixada a 85°C durante a noite(16 horas) . Uma outra adição de metóxido de sódio a 25% emmetanol (5 mL) foi requerida pela manhã e a reação foideixada a 85°C durante mais de um dia. A mistura de reaçãofoi tratada com cloreto de amônio (saturado) até o pHatingir 8, onde o solvente foi removido sob vácuo. O resíduofoi re-dissolvido em metanol a 10% em DCM e agitado emtemperatura ambiente durante 1 hora com sulfato de sódio.

Essa mistura foi, então, filtrada e o solvente removido paraproporcionar um sólido amarelo (3,81 g) . Esse foi purificadoem uma coluna SCX de 10 g eluindo com metanol, então, amôniaa 2M em metanol para proporcionar um sólido oleoso amarelado(0, 832, 57%) .

MS (ES+) m/z 314 (MH+) .

(b) Composto do Título

1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-(metilóxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij ] quinolin-4-ona (0,108 g, 0,345mmoles) e 2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (veja W02004058144, Exemplo 2(c)) (0,057 g,0,345 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio (2,5 mL) emetanol (0,25 mL) em temperatura ambiente sob argônio.Triacetóxiboroidreto de sódio (0,219 g, 1,03 mmoles) foi,então, adicionado e a reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 1 hora, após o que ela foipurificada através de cromatografia sobre gel de silica (20g) usando um gradiente de metanol em diclorometano a 0-30%para proporcionar o sal de acetato de uma base livre docomposto do titulo como um óleo claro (0,175 g, 100%).

MS (ES + ) m/z 463 (MH+).

1H NMR (250MHz) δ (MeOD) 1, 55-1, 97 (2H, m), 2,00(3H, s), 2, 05-2, 38 (4H, m), 2,49 (1H, t) , 2, 90-3, 30 (5H, m),3,94 (3H, s), 4,19 (2H,s), 4, 30-4, 38 (6H, m) , 6,43 (1H, d),6,98 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,11(1H, s).

Uma porção desse material (60 mg) foi purificadaprimeiramente em uma coluna Chiralpak AD-H de 5 um, eluindocom CH3CN: CH3OH: isopropilamina a 80:20:0, 1, então,finalmente em uma coluna Chiralpak AS-H de 5 um, eluindo comCH3CN: CH3OH: isopropilamina a 90:10:0,1, proporcionando abase livre do enantiômero El (aproximadamente 10 mg) (Rt de4,8 minutos, 100% ee, pureza química de 99,5), então, a baselivre do enantiômero E2 (aproximadamente 10 mg, Rt de 6,9minutos, 100% ee, pureza de 98,5%).

Cada enantiômero foi separadamente convertido aosal de hidrocloreto correspondente, através de dissolução dabase livre em metanol e uma quantidade apropriada de HCl a6N foi adicionada. A reação foi agitada duranteaproximadamente 1 hora e o metanol foi removido para deixaro restante de sais de mono HCl. Enantiômero El foi tambémconvertido ao sal de diidrocloreto.

Exemplo 58

Diidrocloreto de 1-({4-[(6, 7-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridaζin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metilóxi)-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona,enantiômero 1

<formula>formula see original document page 180</formula>

Uma solução de 1-[ ( 4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero El (0,301g, 1,0 mmol) em metanol (3 mL) emtemperatura ambiente sob argônio, foi tratada com metóxidode sódio a 25% em metanol (0, 432 mL, 2,0 mmoles) . A reaçãofoi, então, aquecida para 85°C durante 2 horas, onde umaoutra adição de metóxido de sódio a 25% em metanol (0,432mL) foi adicionada e a reação foi deixada a 85°C durante anoite (16 horas). Novamente, outra adição de metóxido desódio a 25% em metanol (1,73 mL) foi requerida e a reaçãofoi deixada a 85°C para um acoplamento de horas. A reaçãofoi esfriada para a temperatura ambiente. Cloreto de amônio(saturado) foi, então, adicionado até o pH ser de 8, então,o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em MeOH a 10% em DCM e agitado em temperaturaambiente durante 1 hora, quando do que sulfato de sódio foiadicionado. Essa mistura foi, entüo, filtrada e o solventeremovido para proporcionar um sólido amarelo (2,49 g) . Essefoi purificado em uma coluna SCX de 10 g, eluindo commetanol, então, amônia a 2M em metanol, para proporcionar umsólido oleoso (0,693).

Esse material era consistente com uma mistura de1- [ (4-amino-l-piperidinil)metil]-9-(metilóxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e material inorgânico.

MS (ES+) m/z 314 (MH+) .

Uma porção desse material (108 mg) e 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (0,057 g, 0,345mmoles) foram dissolvidos em clorofórmio (2,5 mL) e metanol(0,25 mL) em temperatura ambiente sob argônio.Triacetóxiboroidreto de sódio (0,219 g, 1,03 mmoles) foi,então, adicionado e a reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi, então,diluída com 5 mL de bicarbonato de sódio (saturado) e oaquoso foi, então, separado, então, ainda extraída commetanol a 10% em DCM (3 χ 5 mL) . Os orgânicos foramcombinados, secos (Na2SO4) , filtrados e o solvente foiremovido, proporcionando um sólido amarelo (0,120 g) . Essefoi, então, purificado através de cromatografia sobre gel desílica (20 g) usando um gradiente de metanol emdiclorometano a 0-30% para proporcionar a base livre docomposto do titulo como um óleo claro (54 mg).

1H NMR (250MHz) δ (MeOD) 1,46-1,58 (2H, m), 1,82-2,26 (5H, m), 2,42 (1H, t) , 2, 49-2, 62 (1H, m), 2,80 (1H, brd), 2,95 (1H, dd), 3,19 (1H, br d), 3,93 (3H, s), 3,97 (1H,s), 4,28-4, 38 (2H, m), 4, 39-4, 47 (2H, m) , 4,51-4,62 (2H, m) ,6,42 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,79(1H, d) .

MS (ES+) m/z 464 (MH+).

Esse material foi convertido ao sal dediidrocloreto através de tratamento de uma solução emmetanol (1 mL) com excesso de ácido clorídrico a IM emmetanol (0,1 mL), seguido por evaporação até secagem.

Exemplo 5 9

Diidrocloreto de 9-Flúor-l-{ [4-({ [(R/S)-7-(hidróximetil)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2, 3-c] piridazin-3-il]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Diastereoisômero Dl

<formula>formula see original document page 182</formula>

(a) 3,6-Dicloro-4-({[(4R/S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilJmetil}óxi)piridazina[ (4R/S)-2,2-Dimeti1-1, 3-dioxolan-4-ilJmetanol (3,3mL) em THF foi esfriado em gelo e hidreto de sódio (1,2 g,dispersão em óleo a 60%) foi adicionado em uma temperaturainterna abaixo de 10°C. Após 15 minutos, 3,4,6-tricloropiridazina (5 g, 27,2 mmoles) foi adicionada e amistura agitada durante a noite. Gelo/água foi adicionado ea mistura evaporada. O resíduo foi diluído com água eextraído com DCM. Os extratos foram secos e evaporados paraproporcionar o produto (4,78 g, rendimento de 63%) .

MS (ES+) m/z 280 (MH+) .

(b) (2R/S)-3-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)óxi]-1,2-propanodiol

Uma solução de 3,6-dicloro-4-( { [(4R/S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il ] metil}óxi)piridazina (4,78 g 17,2mmoles) em metanol (100 mL) e cloreto de hidrogênio a 4M emdioxano (100 mL) foi agitada durante 3h. A mistura de reaçãofoi evaporada e submetida à azeotropia com tolueno. Oresíduo foi dissolvido em metanol a 10% em DCM (100 mL) aoresíduo e tratada com MP-carbonato (50 g). Mais MP-carbonato(50 g e 25 g) foi adicionado após 2h e agitação durante anoite. Após mais 2h, a mistura foi filtrada e evaporada.Cromatografia sobre gel de sílica eluindo com metanol a 10-20% em DCM proporcionou o produto (1,89 g, 46%).

MS (ES+) m/z 240 (MH+) .

(c) [ (7R/S)-3-cloro-6, 7-diidro[1, 4]dioxino[2 , 3-c]piridazin-7-il]metanol

(2R/S) - 3 - [(3,6-Dicloro-4-piridazinil)óxi]-1,2-propanodiol (1,89 g, ) foi submetido à azeotropia duas vezescom dioxano (20 mL), então, dissolvido em dioxano e agitadocom hidreto de lítio durante 4 dias a 104°C, a mistura foiresfriada rapidamente com gelo e acidificada para pH de 7-8com ácido clorídrico a 2M, então, evaporada. 0 resíduo foiextraído com clorofórmio e os extratos foram secos eevaporados. Cromatografia sobre gel de sílica eluindo commetanol a 1-3% em DCM proporcionou o produto (147 mg).

MS (ES + ) m/z 203 (MH+) .

(d) [ (7R/S)-3-Etenil-6,7-diidro[1, 4]dioxino[2 , 3-c]piridazin-7-il]metanol

[(7R/S) - 3 - cloro-β,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (147 mg, 0,72 mmoles) em 1,2-dimetóxietano foi desgasseifiçado com uma corrente de argônio.Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg),

trietenilboroxina.piridina (110 mg) carbonato de potássio(100 mg) e água (1,5 mL) foram adicionados e a misturaaquecida a IOO0C durante a noite. A mistura foi evaporada ecromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato deetila proporcionou o composto do título (94 mg, rendimentode 67%) .

MS (ES+) m/z 195 (MH+) .

(e) (7R/S)-7-(hidróximetil)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído

[(7R/S) - 3 - Etenil-β,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il] metanol (94 mg) em dioxano (4,4 mL) e água(0,85 mL) foram agitados com tetróxido de ósmio aquoso a 4M(0, 43 mL) e periodato de sódio (238 mg) durante 7h. Amistura foi evaporada e diluída com metanol, acetato deetila e DCM. Sílica foi adicionada e a mistura evaporada ecromatografada em sílica eluindo com metanol a 0-40% emacetato de etila para proporcionar o produto (19 mg,rendimento de 20%).

MS (ES+) m/z 197 (MH+).

(f) Composto do Titulo

(7R/S) - 7 - (hidróximetil)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (19 mg, 0,097 mmoles) e 1-[ (4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (35 mg, 0,11mmoles) em metanol (0,5 mL) e clorofórmio (3 mL) foramagitados com peneiras 3A durante 24h. Triacetóxi boroidretode sódio (62 mg) foi adicionado e a mistura agitada durante72h com adição de mais triacetóxiboroidreto de sódio após8h. Carbonato de sódio saturado (5 gotas) foi adicionado,seguido por silica. Então, a mistura evaporada ecromatografãda em silica eluindo com metanol a 0-20% emdiclorometano para proporcionar a base livre do composto dotitulo.

1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 7,82 (1H, s),7,51 (1H, m), 7,21 (1H, m), 6,97 (1H, t), 6,63 (1H, d),4, 60-4, 40 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,73 (3H, m), 3,92 (2H, m),3,36 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,58(1H, t), 2,27 (1H, t), 2,14 (1H, t) 1,56 (2H, m).

A base livre foi dissolvida em metanol e DCM,cloreto de hidrogênio a 4M em dioxano (0,4 mL) foiadicionado e o precipitado triturado com éter e seco paraproporcionar o composto do titulo (32 mg).

LC/MS (eletropulverização de ions +ve) : m/ζ 482(MH+).Exemplo 60

Hidrocloreto de 1-({4-[(5, 6-Diidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil }metil)-9-flúor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El

<formula>formula see original document page 186</formula>

(a) ácido (3, 6-Dioxo-l,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)acético

Uma mistura de ácido (2 , 5-dioxo-2,5-diidro-3-furanil)acético (9 g) e sulfato de hidrazina (7,2 g) em águafoi aquecida para refluxo durante 4 horas, então, deixadaesfriar para a temperatura ambiente. 0 precipitado foifiltrado, lavado com água, então, acetona. Secagem in vácuoproporcionou um sólido branco (8,04 g, 82%) .

MS (ES+) m/z 171 (MH+) .

(b) (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)acetato de metila

Uma mistura de ácido (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil) acético, (5,0 g) , metanol (75 mL) e ácidoclorídrico a 4M em dioxano (20 mL) foi agitada durante anoite. Evaporação proporcionou um sólido branco.

MS (ES+) m/z 185 (MH+) .

(c) 4 - (2-Hidróxi etil) - 1,2 - diidro - 3,6 -piridazinadionaUma suspensão de (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-4-piridazinil)acetato de metila (11,1 g, 60,3 mmoles) em THF(2 litros) foi submetida a ultra-som para proporcionar umadispersão fina. A mistura foi esfriada para -15°C e tratadagota a gota com uma solução de hidreto de litio alumínio emTHF (1M; 90 mL, 90 mmoles) . A mistura foi agitada a O0Cdurante 2 horas. Hidróxido de sódio (2M; 15 mL, 30 mmoles)foi adicionado, então, a mistura foi acidificada com ácidoclorídrico a 5M para um pH de cerca de 4-5. 0 sobrenadante foi decantado e descartado. O resíduo oleoso foi extraídocom água/metanol (500 mL/1 litro) . Esse extrato foidecantado do resíduo restante, tratado com sílica eevaporado. 0 resíduo de sílica foi adicionado ao topo de umacoluna, eluindo com metanol a 10-30% em DCM proporcionandoum óleo amarelo claro (2,7 g). MS (ES+) m/z 157 (MH+).

(d) 5,6-Diidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona

Uma mistura de 4-(2-hidróxietil)-1,2-diidro-3,6-piridazinadiona (2,7 g) em THF (200 mL) foi tratada comtrifenilfosfina (6,6 g) e bis(1-metiletil)(E)-I,2-diazenodicarboxilato (5,0 mL) foi aquecida para 40°C. Após 3horas, a mistura foi evaporada e cromatografada sobresílica, a qual foi adicionada ao topo de uma coluna.Cromatografia eluindo com metanol a 0-10% em DCMproporcionou produto impuro (420 mg), o qual foi ainda purificado através de cromatografia de uma maneira similar,proporcionando o produto (390 mg) . MS (ES + ) m/z 139 (MH+) .

(e) Triflúormetano-sulfonato de 5,6-Diidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilaUma solução de 5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazin-3 (2H)-ona (780 mg) em DMF (15 mL) foi tratada com hidreto desódio (435 mg), então, após 2 horas, com N-feniltriflúormetano-sulfonimida (3,62 g) . Após 2 horas, amistura foi diluída com acetato de etila e aquecida comsolução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A faseaquosa foi ainda extraída (duas vezes) com acetato de etilae os extratos orgânicos combinados secos e evaporados,proporcionando o produto (937 mg).

MS (ES + ) m/z 271 (MH+) .

(f) 3-Etenil-5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazinaUma solução de triflúormetano-sulfonato de 5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ila (500 mg, 1,85 mmoles) emdimetóxietano (20 mL) foi desgaseifiçada, então, tratada comtetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (116 mg), carbonato depotássio (257 mg), complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano/piridina (416 mg) e água (3,6 mL) .A mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas, então,dividida entre DCM e solução saturada aquosa de bicarbonatode sódio. A fase aquosa foi extraída com metanol a 10% emDCM, então, os extratos orgânicos combinados secos eevaporados. O resíduo foi cromatografado eluindo com acetatode etila, proporcionando um sólido branco (111 mg, 36%).MS (ES + ) m/z 149 (MH+) .

(g) 5,6-Diidrofuro[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído

Uma mistura de 3-etenil-5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazina (110 mg, 0,74 mmoles), tetróxido de ósmio emágua a 4% (0,66 mL) , periodato de sódio (367 mg), dioxano(6,6 mL) e água (1,3 mL) foi agitada durante 3 horas. Amistura foi evaporada e o resíduo tratado com clorofórmio eadicionado ao topo de uma coluna. Eluição com acetato deetila proporcionou o produto (23 mg).

MS (ES+) m/z 151 (MH+) .

(h) Composto do Título

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor - 1,2 - diidro - 4H - pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,enantiômero El (52 mg, 0,173 mmoles) e 5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazina-3-carbaldeído (23 mg, 0,153 mmoles) emDCM/metanol (3 mL/0,5 mL) foi agitada durante a noite,então, tratada com triacetóxiboroidreto de sódio (97 mg) .

Após 8 horas, mais triacetóxiboroidreto de sódio (97 mg) foiadicionado e a mistura agitada durante a noite. A misturafoi dividida entre solução aquosa saturada de bicarbonato desódio e metanol a 10% em DCM. O extrato foi seco eevaporado, então, o resíduo cromatografado eluindo commetanol a 0-20% em DCM, proporcionando a base livre docomposto do título (34 mg).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1, 35-1, 55 (2H, m) , 1,80-2,10(4H, m), 2,20 (1H, t), 2, 40-2, 65 (2H, m) , 2, 75-2, 90 (2H, m) ,2,98-3, 08 (1H, m) , 3,32 (2H, t) , 3, 95-4, 05 (3H, m) , 4,40-4,55 (2H, m) , 4,70 (2H, t), 6,65 (1H, d), 6,85 (1H, t),7,35-7,42 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,78 (1H, d).

MS (ES+) m/z 436 (MH+).

A base livre foi dissolvida em metanol (2 mL) etratada com ácido clorídrico a 0,1 M (0,8 mL), então,evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol e adicionadoa éter. O sólido resultante foi isolado através decentrifugação e seco in vácuo (26 mg).

Exemplo 61

1- ({4-[(5,6-diidrofuro[2 , 3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-flúor-l-hidróxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El, hidrocloreto

<formula>formula see original document page 190</formula>

Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-flúor- 1 -hidróxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El (48 mg,) e 5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido (20 mg, 0,133 mmoles) emDCM/metanol (3 mL/0,5 mL) foi agitada durante a noite,então, tratada com triacetóxiboroidreto de sódio (85 mg).

Após 7 horas, mais uma porção de triacetóxiboroidreto desódio (85 mg) foi adicionada. Após 17 horas, a mistura foidividida entre solução aquosa saturada de bicarbonato desódio e metanol a 10% em DCM. O extrato foi seco eevaporado, então, o resíduo cromatografado eluindo commetanol a 0-20% em DCM, proporcionando a base livre docomposto do título (8 mg).

δΗ (CDCl3, 250 MHz) 1,40-1, 65 (2H, m), 1,90-2,70(5H, m), 2,80 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,30-3,40 (3H, m),4,05 (2Η, s), 4, 30-4, 45 (2Η, m) , 4,70 (2Η, t), 6,62 (1Η, d),6,90 (1Η, t), 7-15 (1Η, s), 7,50 (1H, m), 7,0 (1H, d).

MS (ES+) m/z 452 (MH+) .

Esse material foi convertido ao composto do tituloatravés de tratamento com uma solução metanólica de ácidoclorídrico e evaporação, seguido por dissolução do resíduoem metanol a 20% em DCM, então, precipitação com éter eisolamento através de centrifugação, proporcionando umsólido branco (4,5 mg).

Exemplo 62

Fumarato de (1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-flúor-1,2-diflúor-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

<formula>formula see original document page 191</formula>

piridazina

Uma solução de (2R)-2-oxiranilmetanol (400 mg) emTHF (50 mL) foi esfriada em um banho de gelo e tratada comhidreto de sódio (dispersão a 60%, 230 mg) . Após a adiçãoestar completa, 3, 4, 6-tricloropiridazina (1,0 g) foiadicionada aos poucos e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi removido através deevaporação e o resíduo dividido entre DCM e água. A faseaquosa foi ainda extraída duas vezes com DCM, então, osresíduos combinados secos e evaporados, proporcionando oproduto (1,1 g).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 221 (MH+).

(b) (2 S)-l-Azida-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)óxi]-2-propanol

Uma mistura de 3,6-dicloro-4-{[(2S)-2-oxiranilmetil]óxi}piridazina (1,1 g) e azida de sódio (600mg) em dioxano/água (25 mL/5 mL) foi aquecida para refluxodurante 7 horas, então, concentrada, diluída com acetato deetila, aquecida com salmoura, seca e evaporada. 0 resíduofoi cromatografado eluindo com hexano, então, metanol em DCMa 5%, proporcionando o produto (400 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 264 (MH+).

(c) (7S)-7-(Azidametil)-3-cloro-6, 7-diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridazina

Uma mistura de (2S)-l-azida-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)óxi]-2-propanol (400 mg) e hidreto de lítio (200mg) em dioxano (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante ofim de semana. A mistura foi tratada com gelo, então, levadapara um pH de aproximadamente 7,5 com ácido clorídrico a 5M,então, concentrada para diminuir o volume. A mistura foidividida entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída maistrês vezes com DCM e os extratos combinados secos eevaporados. Cromatografia eluindo com metanol a 0-10% em DCMproporcionou o produto (250 mg).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 228 (MH+).(d) Hidrocloreto de [(7S)-6, 7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina

Uma solução de (7S)-7-(azidametil)-3-cloro-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (250 mg) em etanol (15mL) foi hidrogenada sobre paládio sobre carbono a 10% (120mg) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e evaporada,proporcionando o produto (220 mg).

(e) Composto do Titulo

Uma mistura de hidrocloreto de [(7S)- β,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina (220 mg),(IR/S)-9-flúor-1-[(4-oxo-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (330 mg), acetato de sódio(540 mg), ácido acético (30 gotas) e peneiras moleculares 3Aem metanol/DCM (15 mL/ 15 mL) foi agitada durante 2 horas,então, tratada com cianoboroidreto de sódio (280 mg) eagitada durante a noite. A mistura foi basifiçada e extraídacom metanol a 10% em DCM, seguido por secagem e evaporação.O resíduo foi cromatografado eluindo com metanol a 0-50%/DCM, proporcionando a base livre do composto do título(29 mg).

δΗ (CDCl3, 400 MHz) , 1, 35-1,45 (2H, m) , 1,85-1,95(2H, m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2, 45-2, 55 (2H, m) , 2,75-2,80(1H, m) , 2,88 (1H, dd) , 2, 95-3, 05 (3H, m) , 4, 00-4, 08 (1H,m), 4,20-4,55 (5H, m), 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 6,95 (1H,d), 7,45 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,68 (1H, d).

MS (eletropulverização de íons +ve) m/z 452 (MH+) .Esse material (29 mg) foi dissolvido emmetanol/DCM e tratado com uma solução de ácido fumárico emmetanol, seguido por éter. 0 precipitado resultante foiisolado através de centrifugação e, então, seco in vácuo (13 mg).

Atividade Biológica

Ensaio de Atividade Antimicrobiana:

A atividade antimicrobiana em células inteiras foideterminada através de microdiluição de caldo usando oprocedimento recomendado pelo Clinicai and LaboratoryStandards Institute (CLSI, Documento M7-A7, "Methods forDilution Susceptibility Tests for Bactéria that GrowAerobically". Os compostos foram testados em diluiçõesseriais de duas vezes de 0,016 a 16 mg/mL.

Os compostos foram avaliados contra um painel deorganismos Gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.

Além disso, os compostos foram avaliados contra umpainel de cepas Gram-negativas, incluindo Haemophilusinfluenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionellapneumophila, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae,Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae e

Stenotrofomonas maltophilia.

A concentração inibitória mínima (MIC) foideterminada como a menor concentração de composto que inibiuo crescimento visível. Um leitor em espelho foi usado paraauxiliar na determinação do endpoint de MIC.

Cada um dos Exemplos 1-61, conforme identificado no presentepedido, testado em peloexemplificada, tinha uma MICpelo menos um dos organismostinha uma MIC <4 μς/mL contraorganismos listados acima.menos uma forma de sal<2 μg/mL contra uma cepa delistados acima. 0 Exemplo 62uma cepa de pelo menos um dos

Claims

1. Composto de formula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitavel e/ou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 196</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Rla e Rlb são independentemente selecionados apartir de hidrogênio; halogênio; ciano; alquila (C1-6) ;alquiltio (C1-6) ; trifluormetila; trifluormetóxi; carbóxi;hidróxi opcionalmente substituído com alquila (C1-6) oualquila (C1-6) substituída-alcóxi (C1-6) ;alquila (C1-6) substituída-alcóxi (C1-6) ; hidróxi alquila (C1-6) ; um grupo aminoopcionalmente N-substituído por um ou dois grupos alquila(C1-6) , formila, alquilcarbonila (C1-6) ou alquilsulfonila (C1--6); ou aminocarbonila onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por alquila (C1-4) ;R2 é hidrogênio ou alquila (C1-4) , ou junto com R6forma Y como definido abaixo;A é um grupo (ia) ou (ib): <formula>formula see original document page 196</formula>no qual: R3 é como definido para R1a ou R1b ou é oxoe n é 1 ou 2:ou A é um grupo (ii)<formula>formula see original document page 197</formula>W1, W2 e W3 são CR4R8ou W2 e W3 são CR4R8 e W1 representa uma ligaçãoentre W3 e N.X é is O, CR4R8, ou NR6;um R4 é como definido para R1a e R1b e o restante eR8 são hidrogênio ou um R4 e R8 são juntos oxo e o restante éhidrogênio;R6 é hidrogênio ou alquila (C1-6) ; ou junto com R2forma Y;R7 é hidrogênio; halogênio; hidróxi opcionalmentesubstituído com alquila (C1-6) ; ou alquila (C1-6) ;Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); ou(C=O)CR4R8; ou quando X é CR4R8, R8 e R7 juntos representamuma ligação;U é selecionado a partir de CO, e CH2, eR5 é um sistema de anel heterocíclico oucarbocíclico bicíclico opcionalmente substituído (B):<formula>formula see original document page 197</formula>contendo até quatro heteroátomos em cada anel noqual pelo menos um dos anéis (a) e (b) é aromático;X1 é C ou N quando parte de um anel aromático, ouCR14 quando parte de um anel não aromático; X2 é N, NR13, O, S(O)x, CO ou CR14 quando parte deum anel aromático ou anel não aromático ou podeadicionalmente ser CR14R15 quando parte de um anel nãoaromático;X3 e X5 são independentemente N ou C; Y1 é um grupo de ligação de 0 a 4 átomos, cadaátomo deste é independentemente selecionado a partir de N,NR13, 0, S(O)x, CO ou CR14 quando parte de um anel aromáticoou anel não aromático ou pode adicionalmente ser CR14R15quando parte de um anel não aromático; Y2 é um grupo de ligação de 2 a 6 átomos, cadaátomo de Y2 é independentemente selecionado a partir de N,NR13, 0, S(O)x, CO, CR14 quando parte de um anel aromático ouanel não aromático ou pode adicionalmente ser CR14R15 quandoparte de um anel não aromático; Cada um de R14 e R15 é independentementeselecionado a partir de: H; alquiltio (Ci_4) ; halo; carbóxialquila (C1-4) ; alquila (Ci_4) ; alcóxicarbonila (Ci_4) ;alquilcarbonila (C1-4) ; alcóxi (C1-4) alquila (C1-4) ; hidróxi;hidróxi alquila (C1-4) ; alcóxi (C1-4) ; nitro; ciano; carbóxi;amino ou aminocarbonila opcionalmente mono ou di substituídopor alquila (Ci_4) ; ouR14 e R15 podem juntos representar oxo;Cada R13 é independentemente H; trifluorometila;alquila (C1-4) opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi(C1-6) ; alquiltio (C1-6) ; halo ou trifluorometila; alquenila(C2-4) ; alcóxicarbonila (C1-4) ; alquilcarbonila (C1-4) ;alquilsulfonila (C1-6) ; aminocarbonila onde o grupo amino é opcionalmente mono ou di-substituído por alquila (C1-4) ;Cada χ é independentemente 0, 1 ou 2; eR9 é hidrogênio ou hidróxi.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Rla é metóxi, flúor, ou cianoe Rlb é hidrogênio.

3. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio.

4. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é hidrogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um grupo (ia)no qual n é 1 e R3 é hidrogênio ou hidróxi.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que A é (ii) , W1 é uma ligação, X, W2 e W3 são cada um CH2 e R7 é H.

7. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que U é CH2.

8. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um anel heterocíclico aromático (B) dotado de 8 a 11 átomos no anelincluindo 2-4 heteroátomos dos quais pelo menos um é N ouNR13 no qual Y2 contém 2-3 heteroátomos, um dos quais é S e-1-2 são N, com um N ligado a X3, ou um anel heterocíclico(B) apresenta um anel (a) aromático selecionado a partir debenzo, pirido e piridazino opcionalmente substituídos e anel(b) não aromático e Y2 apresenta 3-5 átomos, incluindo pelomenos um heteroátomo, com 0, S7 CH2 ou NR13 ligado a X5 ondeR13 não é hidrogênio, e ou NHCO ligado por meio de N a X3, ouO, S, CH2, ou NH ligado a X3.

9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 éselecionado a partir de:-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1, 4]oxazin-6-ila;-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4]tiazin-6-ila;-6,7-Diidro[1,4]dioxino [2, 3-c]piridazin-3-ila;-6,7-diidro [ 1,4]oxatiino [2,3-c]piridazin-3-ila;-6,7-diidro [1,4]oxatiino [3,2-c]piridazin-3-ila;-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila; e[1,3]oxatiolo [5,4-c]piridin-6-ila.

10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de serselecionado a partir de:-1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;-1-({4-[(2,3-Diidro[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-1-({ (3R,4S)-4-[(2, 3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}metil)-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij]quinolin-4-ona,Diastereoisômero 1;l-({ (3R,4S)-4-[(2,3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}metil)-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij]quinolin-4-ona,Diastereoisômero 2;- 9-Fluor-l-({(3R,4S}-3-hidroxi-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c] piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;- 9-Fluor-l-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-oxo-6,7-diidro-5H-piridazino[3, 4-b] [1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-- 4-ona;- 1-({ (3R,4S}—4 —[(2, 3-Diidro-lH-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}metil)-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;- 1- ({ (3R,4S)-4-[(2, 3-Diidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}metil)-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;- 9-Fluor-l-[((3R,45)-3-hidroxi-4-{[(7-oxo-l,5,6,7-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-- 4-ona;- 1- ({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil }metil) -9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;9-Fluor-l-[(4-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;1- ({4-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H- .pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila, Enantiômero El;1- ({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;1- ({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;1-({4-[(2,3-Diidro[1, 4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-l-il}metil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;9-Fluor-l-hidroxi-l-[(4-{[(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin4-ona;1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridaζin-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;1-({4-[(6,7-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridazin-3ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- ({4-[(2,3-diidro-lH-pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazin-7-ilmetil) amino] -1-piperidinil }metil) -9-fluor-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetiil)amino]-1-piperidinil }metil)-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-({4-[(2, 3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil Jmetil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-1- ({4-[(2,3-diidro[1, 4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1 — ({4 —[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluor-l-hidroxi-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-({4-[(2,3-diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil Jmetil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila, Enantiômero E2;-1- ({4-[(2,3-Diidro[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil Jmetil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-9-Fluor-l-[(4-{ [(5-oxo-l, 2, 3,5-tetraidro-7-indolizinil) metil] amino J-1-piperidinil) metil] -1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-({4-[(2,3-Diidro[1, 4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluor-l-hidroxi-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;-1-({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-1-hidroxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;-1- ({4-[(6,7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fIuor-1-hidroxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-1- ({4-[(6,7-Diidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-1- ({4-[(6,7-Diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l,2-diidro-4Hpirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-9-Fluor-l-[((3R)-3-{ [([1, 3]oxatiolo[5,4-c]piridin--6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-{ [(3R)-3-({[(7-Cloro-3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluor-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-9-Fluor-l-{ [(3R)-3-({ [(3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-9-Fluor-l-{ [ (3R)-3-({ [(3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-l,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-[((3R)-3-{[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-9-Fluor-l-[(3-{ [([1,3]oxatiolo[5,4-cIpiridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-{ [3- ({ [(7-Cloro-3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2--b] [ 1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil] metil} --9-fluòr-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-{ [3- ({ [(7-Cloro-3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil] metil} --9-fluor-1,2-diidro-4H pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona,-Isômero 1,2,3 ou 4;-1-[(4-{ [(3-Oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- ({4-[(2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7--ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1—ij]quinolin-4-ona;-l-({4-[([1,3]Oxatiolo[5, 4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1, 2-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- [ (4-{ [(7-Cloro-3-oxo-3, 4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- ({4-[(3,4-Diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-l-[ (3-{ [(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- ({4-[ ( 6,7-Diidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridaζin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l-hidroxi-l,2-diidro-4H pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;-9-Fluor-l-{ [3- ({ [(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}--1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- ({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila, (Enantiômero El);-1- ({4 - [ (6, 7-Diidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridazin-3-ilmetil) amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila, (Enantiômero E2);-1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-Diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fIuor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1- ({4-[(6,7-Diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila, Enantiômero El;-1- ({4-[(6,7-diidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l-hidroxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-9-Fluor-l-[(4-{[(6-oxo-6, 7-diidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-l-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin--4-ona, Enantiômero El;-1-({4-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1-hidroxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila,Enantiômero El;1-({4-[(2,3-diidro[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-l-hidroxi-4-oxo-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila,Enantiômero E2;1-[ (4-{ [ (7-Cloro-3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fIuor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3, 2,1-ij]quinolin-4-ona,Enantiômero El;1-({4-[(2,3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil }metil)-9-(metiloxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;1- ({4-[(2,3-Diidro[1, 4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero E2;1- ({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero 1;9-Fluor-l-{[4-({[(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il]metil}amino)-1piperidinil]metil}-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Diastereoisômero Dl ;1- ({4-[(5,6-Diidrofuro[2,3-c]piridaζin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El;-1- ({4-[(5,6-diidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-l-hidroxi-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El; e(IR/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fIuor--1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; ou um salfarmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.

11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado a partir de:Sal de 1-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor--1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, EnantiômeroEl mono 4-metilbenzeno sulfonato;Sal de 1-({ 4-[(6, 7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor--1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, EnantiômeroEl Mono (2E)-2-butenodioato;Anidrato I de sal de l-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-1, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El mono (2E)-2-butenodioato;eTriidrato de sal de l-({4-[(6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiômero El mono (2E)-2-butenodioato.

12. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de infecções bacterianas em mamíferos, emparticular em seres humanos, cujo método compreende aadministração a um mamífero em necessidade do referidotratamento uma quantidade eficaz do composto de acordo com areivindicação 1.

13. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de infecções bacterianasem mamíferos.

14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto de acordo com areivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composto, CARACTERIZADO por ser da fórmula(HB) :<formula>formula see original document page 209</formula>Na qual R20 é hidrogênio.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de:- 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero El;- 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluor-l,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, enantiômero E2;- 1—{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]metil}-9-fluor-l, 2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluor-l-hidroxi--1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1—{[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil] metil}-9-fluor-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;-1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-diidro--4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrila; e-1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-diidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.

17. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser o-6,7-Diidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldeido.