JPH04243880A

JPH04243880A - ピロロ−ピリジン誘導体、その製造方法及びこれを含有する治療用組成物

Info

Publication number: JPH04243880A
Application number: JP3134876A
Authority: JP
Inventors: Andre Esanu; エサヌ・アンドル; Pierre Braquet; ブラケ・ピエール
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1990-06-09
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1992-08-31
Also published as: US5168098A; CA2043860C; LU87947A1; CA2043860A1; ITMI911535A1; FR2663031A1; DE4118817C2; HK33394A; ES2035777B1; CH682234A5; FR2662941B1; FR2662941A1; IE911951A1; GB9012926D0; ES2035777A1; NL9100941A; ITMI911535A0; ZA914167B; BE1004762A3; IE65892B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピロロ−ピリジン誘導体
、その製造方法及びこれを含有する治療用組成物に関す
る。

【０００２】

【問題を解決するための手段】本発明によれば、式（Ｉ
）：

【０００３】

【０００４】（式中、Ｒはフェニル基であるか又は塩素
又は弗素原子；カルボキシル基、ヒドロキシル基又はシ
アノ基；１０個までの炭素原子を有するかつ場合により
１個又はそれ以上のヒドロキシル基及び／又はシアノ基
及び／又はカルボキシル基で置換されている直鎖又は分
岐鎖アルキル基；１０個までの炭素原子を有するアルコ
キシ基；８個までの炭素原子を有するアルキルカルボニ
ル基；及び８個までの炭素原子を有するアルコキシカル
ボニル基；から選ばれた１個又はそれ以上の基で置換さ
れているフェニル基である）で表わされるピロロ−ピリ
ジン誘導体及びその治療学的に許容される塩が提供され
る。

【０００５】本発明によれば、更に、２−メチル−３−
ヒドロキシ−４，５−ジブロムメチルピリジンと、化学
量論的に過剰の式ＮＨ２−Ｒ（Ｒは前記の意義を有する
）の化合物とを不活性雰囲気中でかつ非プロトン溶剤中
で、室温〜反応混合物の沸点の範囲の温度で反応させる
ことを特徴とする前記式（Ｉ）のピロロ−ピリジン誘導
体の製造方法が提供される。

【０００６】本発明の方法で原料化合物として使用する
２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジブロムメチル
ピリジン臭化水素酸塩は下記の方法で容易に調製し得る
；すなわち、適当な装置を備えたかつ窒素循環流下に置
かれた２ｌ反応器に、３３ｇ（０．１６モル）のピリド
キシン塩酸塩と４６０ｍｌの臭化水素酸（４７容量％）
を注入した。混合物を還流温度まで徐々に加熱しついで
還流温度で１５分間保持した。室温に冷却した後、得ら
れた化合物を濾別し、氷水で３回、ついでアセトンで１
回洗浄しついで減圧下、硫酸雰囲気上で乾燥して、４３
．８ｇ（収率７２．６％）の２−メチル−３−ヒドロキ
シ−４，５−ジブロムメチルピリジン臭化水素酸塩を得
た。

【０００７】６−メチル−２−（置換フェニル）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピリジンは“Ｆｏｒｍ　　Ｇｌａｓ”
，１９８３，３９，（９）に記載されて公知である。こ
の文献に記載される化合物は７位に種々の置換基を有す
るが、２−フェニル基の置換基としてはトリフルオルメ
チル基しか有していない。これらの化合物は抗菌作用を
有する。これに対して、前記したごとく、本発明の化合
物は７−ヒドロキシ置換基を有しているが、２−フェニ
ル基上にトリフルオルフェニル基を有していない。更に
本発明の化合物は抗アレルギー活性を有しているが、抗
菌活性を有していない。

【０００８】今日まで、アレルギー治療の分野では２つ
の種類の抗アレルギー化合物が知られている；すなわち
、症候化合物（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　　ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄ）及びアレルギー反応の第１段階のメカニズムを
封鎖（ｂｌｏｃｋ）する化合物である；この分野で主と
して使用される化合物はナトリウムクロモグリケート〔
ロムゾール（Ｌｏｍｕｓｏｌ）（登録商標）〕であり、
これはエアゾールによってだけ投与し得るが、経口投与
することはできない；これに対して、ケトチフェン（ｋ
ｅｔｏｔｉｆｅｎ）〔ザジテン（Ｚａｄｉｔｅｎ）（登
録商標）〕は、経口投与し得るが、その非特異性（ａｓ
ｆｅｃｉｆｉｃｔｙ）のため、副作用を示し、これはあ
る場合には許容され得ないものである。

【０００９】本発明の化合物は抗アレルギー作用を示す
；薬理学的試験（後記する薬理学的試験に記載されるご
とき受動皮膚アナフィラキシー−ＰＣＡ−試験）の結果
から、本発明の化合物は脱顆粒反応（ｄｅｇｒａｎｕｌ
ａｔｉｏｎ）を抑制することが示されており、また、補
足研究の結果から、ケトチフェンと異り、本発明の化合
物は抗−ＰＡＦ、抗ロイコトリエン（ａｎｔｉｌｅｕｃ
ｏｔｒｉｅｎ）、抗ヒスタミン又は抗コリン作用のごと
き有害な作用を示さず、従って、調停器（ｍｅｄｉａｔ
ｏｒ）には作用しないことが示された；これらの結果か
ら、本発明の化合物は調停器の上方で、従って、アレル
ギー反応の始めに作動しそして通常の抗アレルギー剤が
作動する段階の前の段階で作動することが認められる。

【００１０】本発明によれば、更に、前記式（Ｉ）のピ
ロロ−ピリジン誘導体又はその治療学的に許容される塩
と、治療学的に許容される稀釈剤又は担体とからなる治
療用組成物が提供される。

【００１１】

【実施例】以下に本発明の実施例を示す。

【００１２】実施例１２−フェニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−１，３−
ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（Ｒ＝フェニル
）の調製適当な装置を備えたかつ窒素循還流下に置かれた２ｌ反
応器に、３７．６ｇ（０．１０モル）の２−メチル−３
−ヒドロキシ−４，５−ジクロロメチルピリジン臭化水
素酸塩、２１．４ｇ（０．２３モル）のアニリン及び５
００ｍｌのトルエンを装入した。混合物を還流温度まで
徐々に加熱しついで２時間還流を行った。ついで懸濁液
を一夜撹拌した。かく得られた化合物を濾別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄しついで５００ｍｌの水／ジエチルエ
ーテル（容量比８０／２０）混合物で処理した。１００
ｍｌの５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した後、酢酸を
添加してｐＨを５に酸性化した。濾過後、回収された化
合物を水、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄
しついで乾燥した。かく得られた残渣を３００ｍｌのメ
タノール／クロロホルム混合物（容量比２／１）で処理
しついで混合物を還流させた。冷却後、得られた化合物
を濾別しついでジエチルエーテルで洗浄した。

【００１３】２７０℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有す
るベージュ色粉末１６．６ｇ（収率７３．４％）が得ら
れた。その元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ（分
子量２２６．２８）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．９０
（ｓ．ＣＨ３），５．６０（ｓ．ＣＨ２），５．６８（
ｓ．ＣＨ２），７．７０（ｓ．５Ｈ），８．４３（ｓ．
１Ｈ）以下の実施例においては、適当な式ＮＨ２−Ｒの化合物
を使用して、実施例１と同様の方法で下記の化合物を調
整した。

【００１４】実施例２２−（３−メチルフェニル）−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン
（Ｒ＝３−メチルフェニル）。２６８〜２７０℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するク
リーム−白色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１６Ｎ
２Ｏ（分子量２４０．３０）と良く一致した。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．８（ｓ．ＣＨ３），３．１（ｓ．ＣＨ３），５．７
（ｓ．２ＣＨ２），７．６（ｓ．４Ｈ），８．２（ｓ．
１Ｈ）実施例３２−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−７−
ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（Ｒ＝４−イソプロピルフェニル）。３００℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉
末。元素分析値は実験式Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ（分子量２
６８．３６）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：１．２（ｄ．２
ＣＨ３），２．７（ｓ．ＣＨ３），３．４（ｍ．１Ｈ）
，５．４（ｓ．２ＣＨ２），７．４（ｓ．４Ｈ），８．
２（ｓ．１Ｈ）実施例４２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン（Ｒ＝４−ｔ−ブチルフェニル）。２７０℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ（分子
量３１８．８５）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：１．２６（ｓ．
３ＣＨ３），２．４３（ｓ．ＣＨ３），４．５７（ｓ．
２ＣＨ２），６．４５−６．６３（ｄ，２Ｈ），７．２
５−７．３３（ｄ．２Ｈ），８．１（ｓ．１Ｈ）実施例５２−（３−ヒドロキシエチレンフェニル）−６−メチル
−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン（Ｒ＝３−ヒドロキシエチレンフェニル）
。２５６〜２５７℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡
黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・
ＨＣｌ（分子量３０６．８０）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．８（
ｓ．ＣＨ３），３．１（ｄ．ＣＨ２），４．１（ｔ．Ｃ
Ｈ２），５．３（ｓ．２ＣＨ２），７．２−７．５（ｍ
．４Ｈ），８．３（ｓ．１Ｈ）実施例６２−（４−シアノメチレンフェニル）−６−メチル−７
−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕
ピリジン（Ｒ＝４−シアノメチレンフェニル）。２１１〜２１２℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄
色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ（分子
量２６５．３２）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．８（ｓ．Ｃ
Ｈ３），３．９（ｓ．ＣＨ２），５．２（ｓ．２ＣＨ２
），７．３（ｓ．４Ｈ），８．３（ｓ．１Ｈ）実施例７２−（４−カルボキシメチレンフェニル）−６−メチル
−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン（Ｒ＝４−カルボキシメチレンフェニル）
。２６１〜２６４℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するベ
ージュ色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ
３（分子量２８４．３２）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．４（ｓ．Ｃ
Ｈ３），３．９（ｓ．ＣＨ２），５．１（ｓ．２ＣＨ２
），７．２−７．３（ｍ．４Ｈ），８．２（ｓ．１Ｈ）実施例８２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジ
ン（Ｒ＝メトキシフェニル）。２５１〜２５２℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡
黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（
分子量２５６．３１）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．８（ｓ．Ｃ
Ｈ３），４．１（ｓ．ＯＣＨ３），６．２（ｓ．２ＣＨ
２），７．１−７．５（ｍ．４Ｈ），８．０（ｓ．１Ｈ
）実施例９２−（４−エトキシフェニル）−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジ
ン（Ｒ＝４−エトキシフェニル）。２４３〜２４４℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡
ベージュ色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２
Ｏ２・ＨＣｌ（分子量３０６．７９）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：１．２（ｔ．Ｃ
Ｈ３），２．５（ｓ．ＣＨ３），４．１（ｑ．ＣＨ２）
，５．６（ｓ．２ＣＨ２），７．６（ｓ．４Ｈ），８．
２２（ｓ．１Ｈ）実施例１０２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−７
−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕
ピリジン（Ｒ＝２，４−ジメトキシフェニル）。２１６℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するベージュ色
粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（分子
量２８６．３３）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．３５（ｓ．
ＣＨ３），３．７（ｓ．ＯＣＨ３），３．８（ｓ．ＯＣ
Ｈ３），４．４８（ｓ．２ＣＨ２），６．３−６．８（
ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ．１Ｈ）実施例１１２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−７
−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕
ピリジン（Ｒ＝３，４−ジメトキシフェニル）。２６５℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・ＨＢｒ（分
子量３６７．２４）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．９（
ｓ．ＣＨ３），４．０（ｓ．２ＯＣＨ３），５．５−６
．５（ｄ．２ＣＨ２），７．１５−７．５５（ｍ．３Ｈ
），８．４５（ｓ．１Ｈ）実施例１２２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６−メチ
ル−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４
−ｃ〕ピリジン（Ｒ＝３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）。２２０℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（分子量３１
６．３６）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ：２．４（ｓ．
ＣＨ３），３．６７（ｓ．ＯＣＨ３），３．７３（ｓ．
２ＯＣＨ３），４．５５（ｓ．２ＣＨ２），５．７２（
ｓ．３Ｈ），８．０（ｓ．１Ｈ）実施例１３２−（４−クロルフェニル）−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン
（Ｒ＝４−クロルフェニル）。２５６〜２５８℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するク
リーム−白色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１３Ｃ
ｌＮ２Ｏ（分子量２６０．７２）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．８（ｓ．Ｃ
Ｈ３），５．２（ｓ．２ＣＨ２），７．３（ｓ．４Ｈ）
，８．３（ｓ．１Ｈ）実施例１４２−（２，４−ジフルオルフェニル）−６−メチル−７
−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕
ピリジン（Ｒ＝２，４−ジフルオルフェニル）。２７９℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡ベージュ
色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ（
分子量２６２．２６）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．６（ｓ．Ｃ
Ｈ３），４．８３（ｓ．２ＣＨ２），６．８−７．２（
ｍ．３Ｈ），８．４５（ｓ．１Ｈ）実施例１５２−（２，６−ジクロルフェニル）−６−メチル−７−
ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（Ｒ＝２，６−ジクロルフェニル）。２６２℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するクリーム−
白色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２
Ｏ（分子量２９５．１７）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．９２
（ｓ．ＣＨ３），５．９（ｓ．２ＣＨ２），７．７２（
ｓ．３Ｈ），８．４５（ｓ．１Ｈ）実施例１６２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン（Ｒ＝３−ヒドロキシフェニル）。３０６℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・ＨＢｒ（分
子量３２３．１９）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．６５（ｓ．
ＣＨ３），４．７２（ｓ．２ＣＨ２），６．０−６．４
（ｍ．３Ｈ），６．９−７．３（ｍ．１Ｈ），８．５１
（ｓ．１Ｈ）実施例１７２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン（Ｒ＝４−ヒドロキシフェニル）。２６０℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉
末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・ＨＢｒ
（分子量３２３．１９）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．５７（ｓ．
ＣＨ３），４．６８（ｓ．２ＣＨ２），６．３−６．８
（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｓ．１Ｈ）実施例１８２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メチル−
７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ
〕ピリジン（Ｒ＝２，４−ジヒドロキシフェニル）。２６０℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する緑黄色
粉末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（分子
量２５８．２７）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．３８（ｓ．
ＣＨ３），４．４３（ｓ．２ＣＨ２），６．１−６．８
（ｍ．３Ｈ），７．９２（ｓ．１Ｈ）実施例１９２−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−６−メ
チル−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，
４−ｃ〕ピリジン（Ｒ＝２，４，６−トリヒドロキシフ
ェニル）。２９０〜２９１℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄
色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４（分
子量２７４．２７）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．２（ｓ．Ｃ
Ｈ３），５．１（ｓ．２ＣＨ２），６．２（ｓ．１Ｈ）
，６．７（ｓ．１Ｈ），８．１（ｓ．１Ｈ）実施例２０２−〔（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）フェニル〕−
６−メチル−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｃ〕ピリジン（Ｒ＝（４−ヒドロキシ−２−
メトキシ）フェニル）。２６０℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉
末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ１０・ＨＣ
ｌ（分子量３０８．７６）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．６２（ｓ．
ＣＨ３），３．７（ｓ．ＯＣＨ３），４．１−４．３（
ｍ．２ＣＨ２），６．３−６．９（ｍ．３Ｈ），８．２
７（ｓ．１Ｈ）実施例２１２−〔（４−ヒドロキシ−２−エトキシ）フェニル〕−
６−メチル−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｃ〕ピリジン（Ｒ＝（４−ヒドロキシ−２−
エトキシ）フェニル）。２６９〜２７０℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する白
色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・Ｈ
Ｃｌ（分子量３２２．７９）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：１．３（
ｔ．ＣＨ３），２．５（ｓ．ＣＨ３），４．１（ｑ．Ｃ
Ｈ２），５．６（ｓ．ＣＨ２），７．２−７．６（ｍ．
３Ｈ），８．２（ｓ．１Ｈ）実施例２２２−（３−カルボキシフェニル）−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン（Ｒ＝３−カルボキシフェニル）。２８６℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ０．
５Ｈ２Ｏ（分子量３１５．７５）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．６１（ｓ．
ＣＨ３），４．３−４．６（ｍ．ＣＯＯＨ），４．７３
（ｍ．２ＣＨ２），６．８−７．４（ｍ．４Ｈ），８．
３（ｓ．１Ｈ）実施例２３２−（４−カルボキシフェニル）−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン（Ｒ＝４−カルボキシフェニル）。３００℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉
末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ
（分子量３０６．７５）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．９（
ｓ．ＣＨ３），５．３５（ｍ．２ＣＨ２），７．４（ｓ
．１Ｈ），８．２−８．５（ｍ．４Ｈ）実施例２４２−〔（２−メトキシ−５−カルボキシ）フェニル〕−
６−メチル−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｃ〕ピリジン（Ｒ＝（２−メトキシ−５−カ
ルボキシ）フェニル）。２７７℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ（分
子量３８１．２２）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．６２（ｓ．
ＣＨ３），３．９３（ｓ．ＯＣＨ３），４．７４（ｓ，
２ＣＨ２），７．０−７．５（ｍ．３Ｈ），８．４（ｓ
．１Ｈ）実施例２５２−（３−シアノフェニル）−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン
（Ｒ＝３−シアノフェニル）。３１０℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するクリー
ム−白色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ
（分子量２５１．２９）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．８７
（ｓ．ＣＨ３），５．１−５．３（ｍ．２ＣＨ２），７
．２−７．６（ｍ．４Ｈ），８．３２（ｓ．１Ｈ）実施例２６２−（４−シアノフェニル）−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン
（Ｒ＝４−シアノフェニル）。３１０℃以上の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡ベー
ジュ色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ（
分子量２５１．２９）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ／ＴＭＳ）δ：２．９（
ｓ．ＣＨ３），５．２（ｍ．２ＣＨ２），７．３−７．
６（ｍ．４Ｈ），８．２（ｓ．１Ｈ）実施例２７２−（４−メチルカルボニルフェニル）−６−メチル−
７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ
〕ピリジン（Ｒ＝４−メチルカルボニルフェニル）。２４７〜２４９℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡
黄色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・
ＨＣｌ（分子量３０４．７８）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．７（ｓ．Ｃ
Ｈ３），３．８（ｓ．ＣＨ３），５．１（ｓ．２ＣＨ２
），７．１−７．４（ｍ．４Ｈ），８．１（ｓ．１Ｈ）実施例２８２−（４−エチルカルボニルフェニル）−６−メチル−
７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ
〕ピリジン（Ｒ＝４−エチルカルボニルフェニル）。２８８〜２８９℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する黄
色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（分
子量２８２．３４）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：１．２（ｔ．Ｃ
Ｈ３），２．７（ｓ．ＣＨ３），４．１（ｑ．ＣＨ２）
，５．２（ｓ．２ＣＨ２），７．３（ｓ．４Ｈ），８．
１（ｓ．１Ｈ）実施例２９２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン（Ｒ＝４−メトキシカルボニルフェニル）
。２３３〜２３５℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有するベ
ージュ色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ
３（分子量２８４．３１）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：２．８（ｓ．Ｃ
Ｈ３），３．６（ｓ．ＣＨ３），５．１（ｓ．２ＣＨ２
），７．１−７．５（ｍ．４Ｈ），８．２（ｓ．１Ｈ）実施例３０２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−７−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン（Ｒ＝４−エトキシカルボニルフェニル）
。２２６〜２２７℃の融点（Ｔｏｔｔｏｌｉ）を有する淡
ベージュ色粉末。元素分析値は実験式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２
Ｏ３（分子量２９８．３４）と良く一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：１．３（ｔ．Ｃ
Ｈ３），２．８（ｓ．ＣＨ３），４．３（ｑ．ＣＨ２）
，５．２（ｓ．２ＣＨ２），７．１−７．４（ｍ．４Ｈ
），８．４（ｓ．１Ｈ）毒　　性本発明の化合物をマウスに１０００ｍｇ／ｋｇ経口投与
した場合に、いずれの化合物についても死亡例は認めら
れなかった。薬理学的試験参照化合物としてケトチフェンを使用して下記の薬学的
試験：ヒスタミンに対する透過性増強（ｈｙｐｅｒｐｅ
ｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を伴ったラットについての受動
皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）の試験を行うことによ
り、本発明の化合物の薬学的効果を調べた。

【００１５】この試験は“Ｊ．　　Ｐｈａｒｍ．　　Ｐ
ａｒｉｓ”１９７９，１０（１），６９−７２頁に記載
のＦｉｃｈｅの方法Ｎｏ．４８（ＢＩＴＴＥＡＵ．Ｅ及
びＨＥＲＩＴＺ．Ｆの方法の適用）に従って行った。こ
の方法を以下に要約する。

【００１６】各々、８匹の雄性スプラーグ　　ドーレイ
（Ｓｐｒａｇｕｅ　　Ｄａｗｌｅｙ）ラット（体重１８
０．２００ｇ）からなる１２個のバッチを使用した；そ
の内の１つは対照群であり、他の１つに参照化合物を１
ｍｇ／ｋｇ投与してそして残りのバッチの各々に前記実
施例の化合物の幾つかを、各々、５０ｍｇ／ｋｇ投与し
た。

【００１７】予め剃毛した背中の２個所に、４倍に稀釈
した同種免疫血清（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　　ｉｍｍｕ
ｎｅ−ｓｅｒｕｍ）（０．１ｍｌ）を注射した。４８時
間後、生理学的血清（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ　　ｓｅ
ｒｕｍ）中のオバルブミン（０．５％）とエバンスブル
ー（０．５％）の混合物１ｍｌを静脈内注射した。その
結果、抗原−抗体錯体の形成により、血漿タンパク質の
浸出と皮膚丘斑（ｗｈｅａｌ）の形成を誘発させた；こ
の現像を丘斑の面積と着色を測定することによって定量
した（６５℃のホルムアミド溶液中で２４時間抽出後）
；上澄液の光学濃度を分光光度計を使用して６２０ｎｍ
で測定した。

【００１８】ラットを１８時間、絶食させた後、抗原を
注射した。供試化合物を経口投与してから１時間後に色
素を投与した。色素のＩＶ経路注射（ＩＶ　　ｉｎｊｅ
ｃｔｉｏｎ）の直前に、全てのラットに免疫血清の代り
に、ヒスタミン塩酸塩（５０ｍｃｇ／０．１ｍｌ）を背
中の２ケ所に皮内注射した。

【００１９】３０分後、誘発された丘斑を、免疫血清を
使用して得られた丘斑と同様に処理した。得られた結果
を後記の表に示した。

【００２０】投与量人の病気の治療においては、１日当り１〜１０ｍｇを錠
剤、ゼラチンカプセル又は懸濁液の形で通常の経口投与
を少なくとも１個月行う。ＩＶ経路（ＩＶ　　ｒｏｕｔ
ｅ）については、通常の投与量は１日当り０．５〜２ｍ
ｇである。

【００２１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）：（式中、Ｒはフェニル基であるか又は塩素又は弗素原子
；カルボキシル基、ヒドロキシル基又はシアノ基；１０
個までの炭素原子を有するかつ場合により１個又はそれ
以上のヒドロキシル基及び／又はシアノ基及び／又はカ
ルボキシル基で置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル
基；１０個までの炭素原子を有するアルコキシ基；８個
までの炭素原子を有するアルキルカルボニル基；及び８
個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル基；か
ら選ばれた１個又はそれ以上の基で置換されているフェ
ニル基である）で表わされるピロロ−ピリジン誘導体及
びその治療学的に許容される塩。
【請求項２】　　２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５
−ジブロムメチルピリジンと、化学量論的に過剰の式Ｎ
Ｈ２−Ｒ（Ｒは前記の意義を有する）の化合物とを不活
性雰囲気中でかつ非プロトン溶剤中で、室温〜反応混合
物の沸点の範囲の温度で反応させることを特徴とする請
求項１に記載のピロロ−ピリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】　　請求項１に記載のピロロ−ピリジン誘
導体又その治療学的に許容される塩と、治療学的に許容
される稀釈剤又は担体とからなる治療用組成物。