Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tetracyklicznej spiro-hy- dairttoiiny, które sa silnymi inibiitoranii reduktazy aldoz i sa przydatne w lecznictwie komplikiacji dia- betycznych, zwlaszcza chronicznych.W przeszlosci czyndlono wiele prób zmierzaja¬ cych do uzyskania nowych i banMej skutecznych doustnych srodków antydiabetycznyah.Na ogól wysilki te skupialy sie na syntezie no¬ wych zwiazków organicznych, zwlaszcza sulfony- lo-moczników i okresleniu ich zdolnosci do obni¬ zania zawartosci cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Niestety, niewiele wiadomo o wply¬ wie zwiazków organicznych na zapobieganie lub zmniejszanie dolegliwosci chronicznych powiklan diabetycznych, zwlaszcza taklich jak katarakta po¬ chodzenia diabetycznego, neuropatia albo retino- patia.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821 383 przedstawiono inhibitory re¬ duktazy aldoz takie jak kwas l,3^diokso-lH-benz [d,e]-dlzocihiinolino-2/3H/-octowy i jego pochodne, które okazaly sie przydatne w leczeniu tych przy¬ padków. Takie inhibitory reduktazy aldoz dzia¬ laja, iinihiibitujac aktywnosc enzymu reduktazy al¬ doz, które przede wszystkim sa odpowiedzialne u ludzi i zwierzat za regulacje redukcji aldoz ta¬ kich jak gllikoza i galaktoza do odpowiednich po- Mola, takich jak sorbit lub galaktyL Na tej drodze zapobiega sie lub zmniejsza sie niepozadana aku¬ mulacje galaktytu pochodzenia galaktosemicznego w soczewkach i sorbitu pochodzeniadiabetycznego w soczewkach, obwodowych tkankach nerwowych i rozlicznych schorzen pochodzenia diabetycznego. 5 Zwiazki takie maja wartosc terapeutyczna jako inhibitory reduktazy aldoz w ograniczeniu pew¬ nych chronicznych powiklan diaibetycznych, w tym natury okulistycznej, poniewaz wiadomo, ze obec¬ nosc polioM w soczewce oka prowadzi do tworze- 10 nia katarakty wraz z równoczesna utrata przej¬ rzystosci soczewki.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 130 714 przedstawiono pewne prawo- skretne zwiazki spiro-hydantofonowe, wielce przy- 15 datne przy stosowaniu w terapii jako inhibitory reduktazy aldoz do ograniczania chronicznych po¬ wiklan powstajacych w wyniku schorzen diabety¬ cznych. Zwiazki te sa prawoskretna forma asyme¬ trycznych spiro-hydantoin i ich zasadowych soli 20 z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem o wzo¬ rze 10, w którym Y oznacza atom tlenu lub siar kiu Typowymi zwiazkami ujawnionymi w tym opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 25 nr 4130 714 sa d-6-fluoro^spdro^[chiroman-4,4''-imli- dazolidynol-dion-2',5' i d-6[-fluoro-apiro-[iimfLdazolii- dyno-4,4/-tiochromano]-dion-2,5. Te dwa zwiazki sa szczególnie silnymi inhilbiitoiraimi reduktazy aldoz, a ponadto sa w róznym stopniu efektywne w ob- 30 mzaniu zawartosci sorbitu pochodzenia cukrzy- 145 2213 145 221 4 cowego w nerwie kulszowym i soczewkach i za¬ wartosci galaktyltu poohodzemiia galaktoisemiczne- go w soczewkach w stopniu bardzo znaczacym.T^,<4Tjipli^»^^ateatpwym Stanów Zjednoczonych UwieJ^ilA^iL:^ &l§fcf96 równiez opisano spiiro-chli- snoiono-hydiaintoliny, {które sa inhibitorami redukta- &&£^^'^P^T^^y1^ i^° srodki terapeutyczne jz^polbiegajacc \lufe[ ^mndej&zajace uciazliwosc chro- Tff<3!ny<#r powiklan' dliabetycznych. Hydantoiny te afllbo ich sole dopuszczalne farmaceutycznie maja wzór ogólny 11, w którym n ma wartosc jeden lub dwa, R, R8 i R4 kazdy oznacza atom wodoru, a R1 i R2 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, dhloru, bromu, fluoru, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla).W opislie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 235 911 opisano pewne zwiazki te- trahydiro-chinolino-^^ równiez przydatne w terapdli jako inhdJbiitory reduktazy al- doz przy ogttiandczaniiu pawinych chronicznych po¬ wiklan wynikajacych ze schorzen dialbetycznych.Zwiazki te maja wzory lOa i lOb, równiez w po¬ staci soli, przy czym X oznacza atom wodoru, Xi oznacza atom wodoru, ndizsza grrupe alkoksylowa, atom fluoru, chloru, bromu lub grupe fenylowa; X i Xj kazdy oddzielnie oznacza nizsza grupe alkoksylowa, atom chloru lub grupe fenylowa, a razem moga tworzyc tez grupe o wzorze -OCH2- ./CH2A1-O-, w którym n ma wartosc zero lub je¬ den, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe aWLowa, z tym ze R ma zawsze dmne znaczenie niz atom wodoru jesli Xj oznacza atom wodoru.Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe pochodne tetracykliczne spiro-hydantoiny sa bardzo silnymi dnhdlbdltorami reduktazy aldoz i sa przydatne w leczeniu powiklan diabetycznych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza slie po¬ chodne tetracykliczne sipiiroHhydaritoiiny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, flu¬ oru, chloru lub grupe metylowa, a R oznacza atom wodoru, grupe /C±—C^alikdiowa, ICz—C^-alkeny- lowa, /Cg-HCy/^ykiloallklillowa, benzylowa, 4-hydro- ksybenzylowa, pirydylowa, HSCH2-, CH3SCH2-, CH»SCH2CH2-, FCH2-, HOCH2-, CH3CH/OH-, CHj£H/QH/CH2-, H0OCCH2-, HOOCCH2CH2-, H^COCH^-^aNCOGH^Hjj-, H2NCH2CH2CH2CH2,- grupe o wzorze 12, 13, 14, -COOC^H5, grupe fe¬ nylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w któ¬ rej podstawnikiem jest atom chloru, fluoru, bro¬ mu, grupa hydroksylowa, metylowa, metoksylowa, triifluoromeltylowa, -COGHj, -N/OH^, -SGH3, -SQOH8, -SO2CH3, -COOH, -CONH2, -COOCH3; lub -GON-Alk, gdzie Alk oznacza nizsza grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla oraz ich fanmaceutycz- nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Szcze¬ gólnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom dhloru.Wynalazek umozliwia tworzenie kompozycji far¬ maceutycznych do leczenia powiklan diabetycz¬ nych, zawierajacych fiaiinmaceutycznae aktywna ilosc zwiazku o wzorze 1 zmieszanego z dopuszczal¬ nym w farmacji nosnikiem.Sposób leczenia powtiklan diabetycznych polega 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 na podawaniu farmaceutycznie dopuszczalnej ilos¬ ci zwiazku o wzorze 1.Szczególnie korzystnym zwiazkiem wedlug wy¬ nalazku jest 9/-chloro-5',6'-dlihydrib^2'-fenylo-spiro- i[dtmidazolidyno-5,7'H-pirydo-^1,2,3-de/-chiinoksali- no]-trion-2,3',4, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, a. R oznacza gru¬ pe fenylowa.Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku sitanowia te, w których X oznacza atom chloru; a R wywodzi sie z bocznego lancucha wystepujacych w natu¬ rze aminokwasów, zwlaszcza dziewiecfiu podsta¬ wionych amtinokwaisów. Zwiazki te mozna okre¬ slic ogólnym wzorem R.OH/INH^OOH, w którym R przedsitawia boczny lancuch podstawowych ami¬ nokwasów, a mianowicie: Ijeucyna Walina Izoleucyna Fenyloalanina Metionina Anigiiniina Histydyna Treonina Tryptofan R /CH^/l2iCHiCH2- VCH^2CH- CHaCHaCH- I CH3 CgH5CH2- CH3SCH2CH2 wzór lt2J wzór 13 CH3CHjTOH/^ wzór 14. "(lizobutyl) Kiizopropyl) (II-rz.-butyl) ¦(benzyl) '(2-metyloftioetyl) Pierwsze trzy z powyzszych zwiazków znajduja sire w korzystnej klasie, w których R oznacza jid—Cg/-alkiii; innymi korzystnymi zwliazkami w ramach tej Masy sa te, w których R oznacza me¬ tyl, etyl, n-propyl, n-butyl, heksyl lub heptyl.Innymi inaturalnymii aminokwasami, których bo¬ czny lancuch stanowi podstawnik R w zwiazkach 'wytwarzanych wedlug wynalazku sa nastepujace dalsze aminokwasy: Glicyna Kwas asparginowy Kwas glutaminowy Seryna.Tyrozyna Cysteina R H HOOCCH2- ,HOOOCH2CH2- rIOCH2- wzór 17 HSCH2- •65 Dalszymi korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa te o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, a R oznacza 4-pirydyl, 3-pirydyl, etoksykaribonyl albo fluono- metyl.Zwiazki o wzorze 1, w którym X i R maja wy¬ zej podane znaczenie mozna wytworzyc poddajac reakcji produkt wyjsciowy o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, korzystnie atom chloru z estrem, sola lufo samym a-ketokwasem o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru, grupe IC±—C^Malkilowa lub atom meta¬ lu alkaillicznego w obecnosci katalizatora kwaso¬ wego. Korzystnym estrem jest ester etylowy, a korzystna sola metalu alkalicznego jest sól sodo¬ wa.5 145 221 6 Wyjsciowa amine o wzorze 2 mozna wytworzyc w wielostopniowym postepowaniu z wyjsciowych zwiazków hydantoinowych, których synteze przed¬ stawiono w opiisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4 235 911, a cala sekwencje eta¬ pów poczawszy od wspomnianych substancji wyj¬ sciowych do zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, a R ma wyzej podane zna¬ czenie, przedstawia schemat 1.W procesie przedstawionym na schemacie 1 wyj¬ sciowym zwiazkiem hydantolinowym o wzorze 5 jest 6'^hloro-l',2',3',4'-tetr,ahydro-spijno/imidazoli- dyno-5,4'-ohimolino/^dion-!2l,4, który mozna wytwo¬ rzyc sposobem flanzedstawiianym w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 235 911.W pierwszym etapie postepowania zwiazek wyj¬ sciowy o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze stezo¬ nym kwasem azotowym, przy czym wytwarza sie 8'-nitropoohodna o wzorze 4. Nastepnie zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze stezonym wodoro¬ tlenkiem amonu w obecnosci soli sodowej kwasu ditianowego (N2S2O4), uzyskujac pochodna 8'-ami- nowa o wzorze 2a.Pólprodukt o wzorze 2a poddaje sie nastepnie reakcji z estrem, sola lub samym R-podstawionym- -a-keto^kwaseim o wzorze 3 w obecnosci kataliza¬ tora kwasowego uzyskujac pozadany produkt o wzorze la. Korzystnym kwasem stosowanym ja¬ ko katalizator kwasowy jest stezony kwas solny, który dobrze jest stosowac z etanolem jak to przedstawiono na schemacie 1. Innym odpowied¬ nim kwasem jest lodowaty kwas octowy, który szczególnie nadaje sie do stosowania kiedy zwia¬ zek o wzorze 3 wystepuje w postaci soli sodowej.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzoirze 1 mozna latwo wy¬ tworzyc znanymi metodami. Tak wiec sole takie mozna wytworzyc poddajac reakcji zasadowa po¬ stac zwiazku z odpowiednim kwasem mineralnym lub organicznym, który tworzy nietoksyczna sól addycyjna posiadajaca farmaceutycznie dopuszczal¬ ny anion taka jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan lub kwasny siarczan, fos¬ foran lub kwasny fosforan, octan, mleczan, ma- letimiLan, fumaran, cytrynian lub kwasny cytrynian, winian lub kwasny winian, bursztynian, glukonilan, cukronian, meit^uniosuLEoniain, etanosuifonian, ben- zenosulfondan lub p-ijoluenosulfonian. Etap two¬ rzenia soli mozna zrealizowac stosujac w zasadzie równomolowe ilosci odpowiedniego kwasu w roz¬ tworze wodnym lub odpowiednim rozpuszczalni¬ ku organicznym takim jak metanol lub etanol.Podczas lagodnego odparowania rozpuszczalnika uzyskuje sie stala sóL Jesli zachodzi potrzeba raicemiczna spiro-hydan- hydantoinowe wytwarzane wedlug wynalazku za¬ wieraja centrum asymetrii i wykazuja w zwiazku z tym optyczna izomerie.Jesli zachodzi potrzeba raecemiiczna sjpiro-hydan- tooiine wytworzona w wyzej opisany sposób mozna rozdzielic na izomery d- i 1-, stosujac znane me¬ tody rozdzielania. Na przyklad mozna wytworzyc aidd/ukty jednego izomeru, na przyklad cinchoni- dyny, brucyny czy 1-amfetaminy, z których droga hydrolizy wodnym roztworem kwasu mozna uzy¬ skac wolny izomer, a z lugu macierzystego od- zyskac pozostaly izomer po oddzieleniu opisane¬ go wyzej addiuktu.Nowe pochodne tetrajcykliicznych spiro-hydantodn o wzoirze 1 sa przydatne jako inhibitory redukta- zy aldoz i jako takie maja wartosc terapeutycz¬ na w leczeniu chronicznych powiklan diabetycz- nych takich jak katarakta, retinopatia i neuropa- tia. Pojecie leczenia obejmuje zarówno zapobie¬ ganie jak i lagodzenie tych przypadków. Zwiaz¬ ki moga byc podawane pacjentom w razie potrze¬ by leczenia róznymi konwencjonalnymi sposoba¬ mi obejmujacymi! doustne, pozajelitowe i miejsco¬ we. Na ogól zwiazki te podaje sie w dawkach pomiedzy 1 i 250 mg/kg wagi ciala pacjenta na idzien. Nie wyklucza sie pewnych odchylen w daw¬ kowaniu niezbednych w zaleznosci od kondycji leczonego pacjenta i w takdtm przypadku osoba odpowiedzialna za leczenie bedzie w stanie okre¬ slic odpowiednia dawke indywidualna dla pa¬ cjenta. Zwiazki moga byc podawane same lub w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi no¬ snikami w dawkach pojedynczych lub wielokrot¬ nych. Do odpowiednich nosników farmaceutycznych naleza stale rozcienczalniki lub wypelniacze, ste¬ rylne roztwory wodne i rózne organiczne rozpu- szczainfiklL Kompozycje farmaceutyczne wytworzone przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i farma¬ ceutycznie dopuszczalnych nosników podaje sie la¬ two w postaci form leku takich jak tabletki, pro¬ szki, pastylki, syropy i roztwory imiekcyjne.Takie kompozycje farmaceutyczne, JesM zacho¬ dzi potrzeba, moga zawierac dodatkowe skladni¬ ki takie jak substancje zapachowe, spoiwa lub za¬ robki. Tak wiec do podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne zarobki takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wap¬ nia wraz z róznymi sulbstancjama dezintegruja¬ cymi takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany wraz ze spoiwami taki¬ mi jak poliwinylopirolidoin, sacharoza, zelatyna i guma arabska. Do tabletkowania ponadto czesto stosuje sie srodki poslizgowe tafcie jak stearynian magnezu, siarczan lauryiowó-sodowy i talk. Stale kompozycje podobnego typu moga stanowic wy¬ pelnienie twardych i miekkich kapsulek zelaty¬ nowych. Korzystnymi materialami sa laktoza lub cukier mleczny i wysokoczasteczkowe glafcole po¬ lietylenowe. Jesli do podawania doustnego sporza¬ dza sie wodne zawiesimy lub eliksiry, podstawowy skladnik czynny moze byc laczony.z róznytrM srod¬ kami slodzacymi lub smakowymi, barwiacymi lub barwnikami i ewentualnie srodkami emulgujacy¬ mi lub suspendujaoymii wraz z\ rozoie^czaLtókami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gli¬ ceryna lub ich mieszanina.Do podawania pozajelitowego mosana stosowac roztwory zwiazków o wzorze 1 w oleju sezamo¬ wym lub z orzechów ziemnych albo wodnym" roz¬ tworze glikolu propylenowego, jak tez sterylne wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie 0o$L Takie wodne roztwory powinny byc odpowiednio buforowane i jesli zachodzi potrzeba ciekly ,roz-r cienczalnik powinien byc najpierw doprowadzony 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60145 221 do Bitamiu izototoiciznego wystarczajaca iloscia so¬ lanka lub glHikozy. TaMe, zwlaszcza wodne roz¬ twory sa specjalnie odpowiednie do podawania dozylnego, domiesniowego, podskórnego i dootrzew¬ nowego. W zwiazku z tym sterylne wodine media sa 5 Latwo doisltepne przez wykorzystanie znanych fa¬ chowcom metod. Mozliwe jest ponadto stosowa¬ nie miejscowe pochodnych tetoacyklicznych spdtro- -foydantoin w postaci odpowiednich roztworów of- tatakaznych, które moga byc podawane w postaci, 10 kropli do oczu.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych wedlug wy- nalaizku jako srodków do ograniczania chronicz¬ nych powiklan idiabetycznych mozna okreslic sze¬ regiem standaridowych prób biologicznych i far- 15 maceutycznyclh. Do takich naleza: 1) pomiar zdolnosci inhibi/towainia aktywnosci en¬ zymów izolowanej reduktazy aldoz, 2) pomiar zdolnosci zmniejszania lub inhibitowa- nila akumulacji sorbitu w nerwie kulszowym eho- 20 rych na cukrzyce szczurów; 3) pomiar zdolnosci zmniejszania podwyzszonego poziomu zawartosci sorbditu w nerwie kulszowym i soczewkach cihiroiniaznie diabetycznych szczurów; 4) pomiair zdolnosci zapobiegania lub inhoibiltowa- 25 nia tworzenia sie galaktytu w soczewkach u ciez¬ ko chorych galakitosemiciznych szczurów; 5) pomiar zdolnosci usuwania tworzenia sie ka¬ tarakty i zmniejszania nieprzezroczysitoscd soczewek chronicznie chorych galaktosemicznyoh szczurów. 30 Ponizsze przyklady ilustruja wytwarzanie ko¬ rzystnych zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. a) Wytwarzanie 6'-cftLoro-8'-inji- tro-1^3^4'-tetrahyoo-spiroi|ti^ -chiinolMino]-idion!u-2,4- (wzór 4). 35 5,00 g <0,Ol«9 mola) 6'-chloro-l',2',3',4'-.tetrahy- dro-spiiro/taidazolidyno-5,4'-c^^ o wzorze 5, wytworzonego wedlug opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 235 911, dodano do 500 ml stezonego kwasu azotowego 4o schlodzonego uprzednio do 7°C ^pomiar wew¬ netrzny). Po jednej minucie mieszania, miesza¬ nine reakcyjna wylano do 4 litrów wody z lo¬ dem, po czym ekstrahowano 2X1 litrem octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto 1 45 litaem wody, osuszono, przesaczono i zatezono do konsystencji zóltego ciala stalego, które rozpro¬ szono w mieszaninie li/3 eteru/lheksanu, przesaczo¬ no i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac 5,8 g (98%) tytulowego produktu o tern- so peraturze topnienia 271°'C z rozkladem. ib) WyfWarzanie 8'^arnino-6'-cihloro-l/,2',3/,4'7-te- trahydronspiropinada ^2,4 (jwzór 2a). 7^0 g (0,024 mola) 8'HMtro-poahodnej o wzorze 55 4„ wytworzonej w p. a) rozproszono w mieszani¬ nie 80 ml wody i 40 ml stezonego wodorotlenku amonu, ogmzano do temperatury 90°C i poddano reakcji z 18,15 g {0,113 mola) v tiioniianu sodu (NagSsC^) dodawanego porcjami po 2 g co dwie 60 minuty. Po trzydziestu miinutach mieszanine re¬ akcyjna schlodzono, zatezono pod zmniejszonym cisinieniem do polowy objetosci i doprowadzono pH do wartosci = 71 nanmakiym kwasem solnym.Powstale stale czastki odsaczono, przemyto woda 65 i wysuszono w ciagu nocy pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 60°C, uzylskujac 3,92 g i(61|°/oi) tytulowego produktu o temperaturze top¬ nienia 250^253°C z rozkladem. c) Wytwarzanie 9'-chloro-5',6'-diihydro-2/-fenylo- spirofltaiiJdazolidyno^ ksaiino]-trion-2,3',4 (wzór la). 0,19 g (0,71 mmola) pochodnej 8'-aminowej o wzorze 2e^ wytworzonej wedlug punktu b) doda¬ no do roztworu, zawierajacego 0,15 g (1,0 mmola) kwasu fenylo-gliioksaiowego (wzór 3, w którym M=H, a R oznacza grupe fenyIowa) i 1,50 ml (18 mmola) stezonego kwasu solnego w 6 ml eta¬ nolu i calosc mieszano w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu jednej godziny. Powstaly osad od¬ saczono, przemyto etanolem i eterem i wysuszono na powietrzu. Uzyskano 192,0 mg (71l°/oi) tytulowe¬ go produktu o temperaturze topnienia 285,5°— -H2l89,0oC. AnaiMza: Obliczono dla CioHisO^Cli/SH^: C — 58,54 H a,62 N 14,371% Znaleziono: C — 5855 H 3,71 N 14,34j% Przyklad II. wedlug schematu 2 a) Wytwarzanie kwasu 4-fluoro-fenylo-glioksalo- wego (wzór 8). £,01 g (10,29 mmola) 5-yi4-fluorofenyiLa/-oksazo(Ili- dynodionu-2,3, wytworzonego wedlug opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 367 234 hydrolizowano w 12 ml absolutnego etanolu 6 nor¬ malnym NaOH (1,0 ml) w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Miesza- innne reakcyjna zatezono uzyskujac bialy proszek, który dysproporcjonowano pomiedzy octanem ety¬ lu i woda. Warstwe wodna zakwaszono 1 normal¬ nym kwasem solnym i ekstrahowano 2X20 ml oc¬ tanu etylu. Warstwy organiczne z tej ekstrakcji polaczono^ przemyto 30 ml solanki, osuszono , przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac biale cialo stale — 170 g (97P/&) o temperaturze topnienia 124-^125°C. Kwas p-fluoro-migidalowy estryfikowano w 20 ml abso¬ lutnego etanolu z 1 ml stezonego kwasu siarko¬ wego jako katalizatorem w ciagu 18 godzdin w temperaturze 40°C. Neutraliizacja tej mieszaniny reakcyjnej wodoroweglanem sodu i ekstrakcja oc¬ tanem etylu (150 ml) po odparowaniu pod zmniej¬ szonym ciisnieniem dala ester jako drobny pro¬ szek o temperaturze topnienia 44—47°C. 1,00 g (5,046 mmola) tego estru etylowego kwa¬ su p-fluoromi@dalowego mieszano w 1 ml wody i dodano roztwór 2i20 mg wodorotlenku sodu w 1 ml wody. Po tym jak rnfieszainiina stala sie ho¬ mogeniczna schlodzono ja do temperatury 0°C i dodano 550 mg (3,48 mmola) drobno zmielonego nadmanganianu potasu. Po 1,5 godzinie amaran- towa zawiesine przesaczono przez celit, a placek filtracyjny przemyto 25 ml wody. Polaczone war¬ stwy wodne zakwaszono 1 normalnym kwasem isolnym, po czym wytracilo sie drobne, krystalicz¬ ne cialo stale w ilosci 0,71 g (89^/oi) o temperatu¬ rze topnienia 67°C. Ta próbka kwasu 4-fluoro- -fenylo-glioksaiowego wydawala sie byc zanieczy¬ szczona okolo lflty© kwasu p-tfluoromigdalowego ale zostala uzyta bez dalszego oczyszczania. (Bardziej145 221 10 dokladne postepowanie moze elainanowac etap es&ryfiikacji), b) Wytwarzanie 9'-dhloro-5/,6'-dihydro-2,-/4-flu- orofenylo^spiroi^ ,2,3- -de/-cMnoksaliino]-trionu-2,3',4 (wzór 9). 266,3 mg (0,998 mmola) 8'-amiino-pochodnej o wzioarae 2a dodano do 0,5 mi (6,0 rmmole) stezonego kwasu solnego w 5,01 ml etanolu, uzyskujac bru¬ natno zabarwiony roztwór z niewielka iloscia nie- rozpuszczonego brunatnego ciala stalego. Substan¬ cje nierozpuszczona odsaczono, a klarowny roztwór dodano przy mieszaniu do 257,7 mg <1,535 mmola) kwasu 4-fluorofenylo-giiioksaiowego, wytworzonego wedlug p. a) jak wyzej.Po 15 minutach mieszania- utworzyla sie jasno zólte cialo stale, które odsaczono i przemyto eta¬ nolem i eterem. Wydajnosc tytulowego produktu o temperaturze topnienia 300°C wyniosla 294,0 mg (74lVa). Analiza: Obliczono: dla C19H12O3N4CIF: C 57,22 H 3,03 N 14,05fVo Znaleziono: C 57,05 H 3,32 N 13,88°/o.'Przyklady III—VI. Wychodzac z S^-amdino-pochod- nych o wzorze 2a i postepujac jak w p. c) przy¬ kladu I przy zastopowaniu a-keto-kwasów (podano pochodzenie), kwasnych katalizatorów, i czasu re¬ akcji) tak jak podano w tablicy 1 wytworzono wymienione zwiazki o wzorze 1.Przyklad III: 9'-ohloro^'^'Hdihydro-a^tylo- -s!piro[almidazolidyno-5,7/-7/Hipirydoyil,2,3Hde/-chi- noksalino]-trion-2,3',4.Przyklad IV: 9'-chloro-5',6'Hdihydro-a'-iizobu- tylo-spiro[irniidazoiidyno-i5,7/-7'H-piry!do/lA3Hde/- -chiinoklsailiino]-tirk)n-2,3',4.Przyklad V: 9'HcMoro-5^6'ndmydi^ lo^splox[iimMazióliidyro noksaliino]-tirtLon-2,3',4. 10 15 20 30 kojowej w ciagu 1 godziny. Powstale zólte cialo 'stale odsaczono, przemyto etanolem i eterem i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 1I2iO°C, uzyskujac 50,54 mg (491%) produktu: 9'-l(^hloiro-5^6'-dmyldro-sp -pirydo/l,2,3Hde/-chinoksalino]itriionu-2,3',4 (wzór 1; R = H) o temperaturze topnienia 300°C.Przyklad VIII—XII. Wychodzac z 8-amino- -pocihodnych o wzorze 2a i postepujac jak w przy¬ kladzie VII, przy zastosowaniu a-keto-kwasów (po- daino pochodzenie), kwasnych katalizatorów i cza¬ su reakcji tak jak podano w taiblicy 2 wytworzo¬ no wyrnienione zwiazki o wzorze 1.Przyklad VIII: 9%chloriO-5',6'HdriJhydro-2'-me- tylo-sptira[imiidazoHdyro^ - Przyklad IX: 9/-chioro-5,„6/^diihydtro-2'-iLzo- propylo-ispiroi[imidazolidyoo^5/,7/-7'H-pirydo-/Il,2,3- -de/-chiinotó9aliino]-tirion-2,3/,4.Przyklad X: 9'chloro-5',6'-diihydrio-2'-pirydo-' -4-yionspta[liinik^ nde^-cMnoksalliinol-triiion-SjS^.Przyklad XI: 9'nc^loro-5',6'-dihydro-2'Hpirydo- _4_yao-spiro|iimidaizoMyno-5,7/-7'H-pk ^ohinoksialiLno]-/tr1io.n-2,3/,4.Przyklad XII: ester etylowy kwasu 9'-chlo- ro-5',6'-ddhydro-spijro-[imidazolidyno-5,7-7'H-piry- dol/l,2,3-de/^chinoksaMno]-trionH2,3',4-karboksylo- wego-2'.Przyklad XIII. 500 mg (1,87 mimola) 8'-ami- no-pochodnej o wBorze 2a, 350 mg (2,40 mmola) soli sodowej kwasu fluoro-pkogronowego (Aldrich) 27 ml etanolu i 6,8 ml lodowatego kwasu octo¬ wego mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu ibrzecih godzin. Niewielka ilosc nieorganicznej substancji stalej odsaczono, a lug macierzysty za- tezono pod zmniejszonym cisnienieim uzyskujac Przyklad •Nr III IV V VI R CHjCH2- wizór 16 CH^H^- CHs/CHa/*- Tablica tt-keto kwas l(zródlo) wzór 19 (AUdrWi) wzór 20 Przyklad XIX) wzór 21 (Sigma) wzór 22 (Sigma) 1 Kataliza¬ tor reakcji (rówmo^ waznik) HCl (&0) HCl <6,3) HCl HCl (20) Czas ireakcji ((godz.) 0,3 1,0 1° , Vfi Tempera¬ tura topnienia <0°C) 242P rodkl. 1253° 219° 193° ¦ r Wydaj¬ nosc 74 45 32 39 Przyklad VI. 9'-chloro-5/,6/-diihydcro-2'-hepty- lo-spiro[iimiio^zoliidyno-5,7/-7/H-pirydoy)l,2,3-de/-chi- noksaliinol-trion-2,3',4.Przyklad VII. 100 mg (0,37 mmola) 8'-ami- no-pochodnej o wzorze 2a, 60 mg (0,46 mmola) esfcru butyliowego kwasu glioksaiowego (Pfalty i Bauer), 1,0 ml (12 mimole) sltezonego kwasu solne¬ go i 3,0 ml etanolu miesizano w temiperaturze po- 60 65 brunatny olej. Po usunieciu sladów kwasu octo¬ wego w azeotropie z 4 X 100 mi heksanu pozo¬ stale cialo stale dysproporcjonowano pomiedzy 100 ml octanem etylu i 100 ml wody. Warstwe orga¬ niczna przemyto solanka, osuszono (MgS04), prze¬ saczono i odparowano pod zmniejszonym ciisinae- miem, uzyskujac jako produkt bruinatne cialo sta¬ le w ilosci 541 mg (94P/©): 9^ahloro-5'?6'-dihydro-11 145 221 Tablica 2 12 < Przyklad Nr VIII IX X XI XII R CH3- wzór 23 wzór 26 wzór 27 wzór 30 (Etsltieir a-ketokwasu (zródlo) wzór 24 ^Ffiallty i Bauer) fwzór 25 (Aldiricn) wzór 28 )(Frzyklad XX) wzór (29 (Przyklad XXI) wzór 31 (Aldirich) Katalizator reakcji (równow.) HCl 1(7) HCl <7) CHgCOOH 1(60) CH3COOH 1(60) HCl <36) Czas reakcji (godz.) 0,75 (85°C) 2,0 1,5 1,5 2,0 Tempera¬ tura topnienia (°C) 253° 219° rozkl. 300° 300° 190° rozkl.Wydaj¬ nosc 66 24 88 79 65 2'-fluori(metylo-is(p(iiiX)-[dimaidajzo dc^lASHde^cihinoksailiinol^iTion^^'^ (wzór la; R= =FCH2^/ o temperaturze topnienia 259—204°C z rozkladem.Przyklady XIV—XVIII. Wychodzac z 8'-ami- 25 no^pochodnej o wzorze 2a i postepujac jak w przy¬ kladzie XIII przy zastosowaniu odpowiedniej soli sodowej a^keto-kwasu (podano pochodzenie), kwa¬ snego katalizatora i czasu reakcji tak jak podano w tablicy 3, wytworzono wymienione zwiazki o 30 wzorze 1.Przyklad XIV: 9'-oMoro-5',6'HdLhydro-2^-pro- pyio-spiiron[ilmdidazolidyno-5,,7/-7'H-pdryido-^^ -chfiinoksaliino]-trlon-2,3',4.Przyklad XV: 2/^butylo-9,-chloro-5',6'-ddihy- dro^sjpdirOn[taddai^^ ,2,3-de/- 35 -cliinoksiaMinol-trion-2,3',4.Przyklad XVI: 9'-chloro-5/,6'-id!iihydro-2'-/fl- nmetyilo-propylOi/^sipdroi[imidazoiM do-/l,2,3noW^himctoaih^]-tiiti^ Przyklad XVII: 2/-benzylo-9'-chloro-5',6,-di- 40 hydiro-sipdiro^Iliin^^ - Przyklad XVIII: 9,-cMoro-5',6'Hd[Lhydro-2'-/2- -metylo-tioetylo/-spiroH[iimiidazoilJjdyno-5,7'-7/H-lpi- rydo-yily2,3-dejfl-chiinoksai|ino]-ftrion-2,3',4.Wytwarzanie a-keto-kwasu jako zwiazku wyj¬ sciowego* w przykladzie IV i wytwarzanie estrów a-keto-kwasów jako zwiazków wyjsciowych w przy¬ kladach X i XI przedstawiiono nizej odpowiednio w nastepujacych przykladach.Przyklad XIX. Kwas 54ceto-izokapronowy. 1,00 g (7,57 mmola) kwasu 5-ihydroksy-izokaipro- nowego utleniano 098ft g (5,2)2 mmola) nadmanga- iriiainu potasiu w wodnej zasadzie sposobem opisa¬ nym przez Ourson i im. w Org. Syn. Col. Vol 1, 241 (1941). Oleisty produkt zanieczyszczony znaczna iloscia materialu wyjsciowego scharakteryzowano widmem NMR i uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad XX. Kwas 4-pdxydylo-glioksalowy. 15,0 g (0,095 mola) 4-bromo^pirydyny w 7 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) wkroplono w cia¬ gu 10 minut do roztworu butyMitu (1,6 molowy, 60,9 ml, 0,098 mola) rozpuszczonego w 120 ml su¬ chego THF o temperaturze —70°C. Powstala in¬ tensywnie ciemno purpurowa mieszanine mieszano Przyklad Nr XIV XV XVI XVII XVIII R CH^CH^2— CH^CH^— CHg^CHjjCE/CHs/^ wzór 32 CHsS»/!CH2/2— Tablica Sól sodowa a-keto-kwasu (zródlo) wzór 33 (Aldrich) wzór 6 (Sigma) wzór 7 i(AldriCih) wzór 15 (CHemalog) wzór 16 3 Kwasny kataliza¬ tor (równo¬ waz.) HCl (11) HCl (11) HCl (8) HCl <22) HCl <1D Czas (godz.) 2 3 16 1 1 Tempera¬ tura topnienia i(°C) 237° 259° 300o 3O0° 231° rozkl.Wydaj¬ nosc <•/«) 18 59 9 34 7145 221 13 14 w temperaturze -^70°C w ciagu 30 minut, po czyim rurka nylonowa pod dodatnim cisnieniem azotu przetloczono do mieszanego w temperaturze 0°C rozitiwoiru szczawianu etylowego (55,2 g; 0,38 mola} w 90 ml suchego THF. Roztwór mieszano w tern- 5 perjaturze 0°C w oiagu 45 minut, po czym dodano szybko 65 ml lodowatego kwasu octowego. Spo¬ wodowalo to ogrzanie do temperatury pokojo¬ wej, po czym calosc wylano do 500 ml wody, zne¬ utralizowano do pH = 7 nasyconym roztworem 10 wodoroweglanu sodu i ekstrahowano 3 X 200 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ myto solanka, osuszono nad sdarczanem magnezu, przesaczano i zatezono do konsystencji brunatne¬ go oleju. Olej ten cnromatografowano na silika- 15 zelu, eluujac mieszanina 1:2 octanu etylu i hek¬ sanu. Uzyskano lepki zólty olej w ilosci 5,8 g (34°/©); m/te 179; dane spektralne zgodne ze struk¬ tura produktu tytulowego.Przyklad XXI. Kwas 3-pirydylo-glioksalowy. 20 10,0 g (0,063 mola) 3nbronioipirydyny w 80 ml su¬ chego THF wkroplono w 'Oiagu 20 minut do roz¬ tworu butyloiitu (1,6 molowy, 40,6 ml, 0,065 mo- la) rozpuszczonego w 120 ml suchego THF.Powstaly brunatny roztwór mieszano w tempe- 25 raturze —70°C w oiagu 30 mtinut, po czym nylo¬ nowa rurka pod dodatnim cisnieniem azotu prze¬ tloczono do roztworu szczawianu etylowego o tem¬ peraturze 0°C (36,8 g, 0,25 mola) w 60 ml suche¬ go THF. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C 30 w ciagu 45 minut, dodano szybko 50 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, ogrzano do temperatury po¬ kojowej i wylano do 500 ml wody, zalkalizowano do pH = 7 750 ml nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodu i ekstrahowano 2 X 500 ml octa- 35 nu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemy¬ to solanka, osuszono (MgSOJ, przesaczono i zate¬ zono pod zmniejszonym cisnieniem do konsysten¬ cji brunatnego oleju w ilosci 2,47 g. Olej ten chro- imafcografowano na siiliikazeliu, eluujac mieszanina 1:2 octanu etylu i heksanu. Uzyskano 1,56 g lep¬ kiego, zóltego oleju, in/le 179„ dane spektralne zgod¬ ne ze struktura produktu tytulowego.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych te- tracykliicznej sipilro-hydantoiny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chlo¬ ru albo grupe metylowa, a R oznacza atom wodo¬ ru, grupe /Ci—Cy-alktilowa, /C2—CV-alkenylowa, /C5—CjZ-cykloalkiilowa, benzylowa, 4-hydroksyben- zylowa, pirydynowa, HSCH2-, CHjSCH2-, CH3SCH2CH2-, FCH2-, HOCH2-, CHaCH/OH/-, CH^CH/lOH/GHs-, HOOCCH2-, HtoOCCH2CH2-, H^NOOCHa-, H2NCO0H2OH2-, HaNCHgCHiC^CA-, grupe o wzorze 12, 13, 14, -COOC2H5, fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawni¬ kiem jest altom chloru, fluoru, bromu, grupa hy¬ droksylowa, metylowa, metoksylowa^ trójfluorome- tylowa, -COCHs, -N^CH^, -SCH3, -SOCH3-, -S02CH3, -COOH, -OONH2, -COOCH3, lub -CON- -Alk, gdzie Alk oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze wyjsciowa amine o wzorze 2, w której X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna «-keto- kwasu o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru, grupe /Ci— —C^-alkilowa lub atom metalu alkalicznego w obecnosci kwasnego katalizatora. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasny katalizator Stosuje sie stezony kwas solny lub lodowaty kwas octowy.145 221 x.°MHn 8' \5/ O R-t-COOM Wzór 3 Cl HN 0 HNOs NO2 H NH4OH mor 4 NC12S204 Wzór 3 HCl C2H50H Schemat i145 221 9 9 v^H C-COH H^ 0 CL Wzór 8 C2H5OH HCl Schemat 2 lVzor 10 Rf^O Wzór 11 R Wzór iOb H2NCNH-CH2CH2CH2- mor 12 u ,r xx CH,- Wzór 13 // CHa145 221 0 0 II II CH3(CH2)3-C-CONa Wzór 6 0 0 II II CH3CH2CH(CH3)-C-C-ON Wzór 7 0 0 II II r^-CH2-C-C-ONa \^ Wzór -15 0 0 II II CH3S(CH2)2-C-C-ONa Wzór 16 la CH3 hckQ-ch2- ch hch2- Wzór 17 Wzór 18 CH3(CH2)€ 0 ;C-C00H Wzór 22 CH3x )CH- Wzór 23 0 CH3C-C00C2H5 ch3x 9 ch-c-cooc2h ZWi WzOr 25 Wzór 27 0 & /~YC-^00C2H* Wzór 29 Wzór 24 » & Wzór 26 0 C-COOC2H5 Wzór 28 9 CH3CH2OC- mer 30145 221 O CH3CH2C-COOH Wzór 19 O (CH3)2CHCH2CCOOH V/zor 20 O CH3(CH2)5-C-COOH Wzór 21 000 ru,.H5C2O-C-C-C-0C2H5 (o Wzór 31 Wl&c 3?- 0 0 CH3(CH2)2-C-C-0Na mór 33 PL PL PL PL PL PL PL PL PL