JPH02156A - 非酵素的架橋の抑制剤 - Google Patents

非酵素的架橋の抑制剤

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JPH02156A
JPH02156A JP63287492A JP28749288A JPH02156A JP H02156 A JPH02156 A JP H02156A JP 63287492 A JP63287492 A JP 63287492A JP 28749288 A JP28749288 A JP 28749288A JP H02156 A JPH02156 A JP H02156A
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JP
Japan
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carbon atoms
compound
hydrogen
pharmaceutically acceptable
group
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JP63287492A
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Peter C Ulrich
ピーター　シー　ウルリッチ
Anthony Cerami
アントニー　セラミ
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Rockefeller University
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般にグルコースと蛋白質との間に起る反応に
関し、より詳細には、進行グリコジル化最終生成物を生
じる非酵素的グリコジル化蛋白質の反応を種々のアミノ
グアニジン誘導体により抑制することに関する。
〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕グルコ
ースと蛋白質との反応は知られている。
この反応が最も早く明らかになるのは食品の調理中に褐
色色素が現われることにあり、これはメイラードによっ
て１９１２年に確認された。
メイラードの観察によれば、グルコースまたは他の還元
糖がアミノ酸と反応して付加物を形成し、これらの付加
物は一連の脱水及び転位反応を受けて安定な褐色色素を
形成する。（メイラード著のＣ，Ｒ，＾ｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ、　、　１９１２年１５４号、６６〜６８頁）。
メイラードの最初の発見後、食品化学者はこの仮説反応
を詳細に研究し、以下のことを確かめた。
すなわち、熱処理された貯蔵食品はグルコースとポリペ
プチド鎖との反応により非酵素的褐色化を受け、その結
果、蛋白質が架橋され、それに相応して生物利用性が低
減する（　Ｆｉｎｏｔ、　Ａ、　Ｐ、。
１９８２年、　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒ
ｏｔｅｉｎｓ、　ｌｉ集：Ｆｅｅｎｙ、　Ｒ，Ｅ及びＷ
ｈｉｔａｋｅｒ、　Ｊ、　Ｒ，’　、　アメリカケミカ
ル　ソサイエティ、１９８号、９１〜１２４頁。
ワシントン特別区）。この時点では、蛋白質のグリコジ
ル化により発色する褐色の発生の原因である色素は特性
スペクトルおよび蛍光特性を有することが確認された。
しかしながら、これらの色素の化学構造は詳細には解明
されなかった。
上述の還元糖と食品蛋白質との反応は、近年、生体でそ
の類似反応があることがわかった。かくして、アマトリ
生成物を生じるグルコースと蛋白質の遊離アミノ基との
非酵素的反応はヘモグロビンの場合に起ることが示され
、この際、グルコースとの反応によりヘモグロビンのβ
−鎖のアミノ末端基の転位によってヘモグロビンＡＨｅ
として知られている付加物を形成する。また、この反応
は種々の他の生体蛋白質、例えば、水晶体、コラーゲン
、および神経蛋白質についても起ることがわかった（Ｂ
ｕｎｎ等著のＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅ
ｓ、Ｃｏｍｍ、。
６７巻、１０３〜１０９頁（１９７５年）；Ｋｏｅｎｉ
ｇ等著のＪ、　Ｂｉｏ１，　Ｃｈｅｍ、＋　　２５２巻
、２９９２〜２９９７頁；　Ｍｏｎｎ１ｅｒおよびＣｅ
ｒａｍｉ、　Ａ、によるＭａｉｌｌａｒｄ　　Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏ
ｎにおけるＷａｌｌｅｒ　Ｇ、　Ａ、倉届集の八ｍｅｒ
ｉｃａｎ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、　２１
５巻、４３１〜４４８頁（１９８３年）；およびＭｏｎ
ｎ１ｅｒ及びＣｅｒａｍｉ著のＣ１１ｎｉｃｓｉｎ　Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍ、　１１巻。
４３１〜４５２頁（１９８２年）を参照）。そのうえ、
後期段階のメイラード生成物のスペクトルおよび蛍光特
性と同様のスペクトルおよび蛍光特性を有する褐色色素
は生体内でいくつかの長寿の蛋白質、例えば、老齢の個
人の水晶体蛋白質およびコラーゲンと関連していること
も観察された。
２０〜９０歳人の硬膜コラーゲン中の色素は年齢に対し
て直線的に増大することが観察された（　Ｍｏｎｎ１ｅ
ｒおよびＣｅｒａｍｉの５ｃｉｅｎｃｅ　２１１巻。
４９１〜４９３頁（１９８１年）　　；　Ｍｏｎｎ１ｅ
ｒおよびＣｅｒａｍｉのＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、　Ａｃｔａ、　　７６０巻。
９７〜１０３頁（１９８３年）；およびＭｏｎｎ１ｅｒ
等のｒＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　　Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔ
ｅｄＢｒｏｗｉｎｇ　ｏｆ　ｌｌｕｍａｎ　ＣｏｌＣｏ
１１ａ　　ｉｎ　　ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ
Ｊ　　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ−Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　＋
　　８１巻。
５８３〜５８７頁（１９８４年）参照）。興味あること
には、グルコースにより誘発される架橋によりコラーゲ
ンの老化を生体外で模倣することができ、また、コラー
ゲンによる他の蛋白質の捕獲および付加物の形成は架橋
反応による起ると推論され、腎臓基質膜におけるアルブ
ミンおよび抗体の蓄積の原因となるものと思われる（Ｂ
ｒｏｗｎ　ｌｅｅ等のＪ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　、　
　１５８巻、　１７３９〜１７４４頁（１９８３年）お
よび　Ｋｏｈｎ等のＤｉａｂｅｔｃｉｓ＋　３３巻１号
、５７〜５９頁（１９８４年）参照）。
褐色化蛋白質の酸加水分解物から２−フロリル−４（５
）　−２（フラニル）−１Ｈ−イミダゾールが単離され
た。このイミダゾールは蛋白質の非酵素的褐色化からの
架橋体であると思われる（Ｐｏｎｇｏｒ等のＰｒｏｃ、
　Ｎａｔ１，　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ　。
８１巻、　２６８４頁（１９８４年）および１９８７年
５月１２日に発行され、「蛋白質の老化を測定する方法
およびそのための剤」と称する米国特許第４．６６５．
１９２号参照）。
アミノグアニジンを使用して生体内のメイラード反応を
抑制する方法が知られている（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ等の５
ｃｉｅｎｃｅ　、　　２３２巻、　１６２９頁（１９８
６年）および１９８８年７月１９日に発行され、「蛋白
質の老化を抑制する方法およびそのための剤」と称する
米国特許第４，７５８，５８３号参照）。食品工業では
、数年前、亜硫酸塩がメイラード反応を抑制するとわか
り、加工貯蔵食品に一般に使用されている。ところが、
最近、食品中の亜硫酸塩は喘息患者における激しくしか
も極めて有害な反応にかかり合っていた。その結果、新
鮮な果物および野菜の亜硫酸塩処理は禁止された。アレ
ルギー反応の機構はわかっていない。従って、加工貯蔵
食品ならびに種々の他の医薬および診断薬製品に使用す
る非酵素的褐色化を抑制するための適当な剤が必要とさ
れている。
更らに、非酵素的架橋を抑制するための適当な剤の発見
により、特に糖尿病、メリタス等の病気状態における蛋
白質の老化の作用を減じるかあるいは無くす手段を提供
する。
〔発明の概要〕
本発明によれば、非酵素的架橋（蛋白質の老化）を抑制
する方法およびそのための剤が開示される。
詳細には、進行グリコジル化最終生成物の形成による非
酵素的架橋（蛋白質の老化）を抑制する剤は、グリコー
スと蛋白質との反応による早期グリコジル化生成物と反
応することが可能でかつそれ以上の反応を防ぐことが可
能である物質から選択することができる。
これらの化合物は下記構造式を有している。
Ｒ。
Ｒ，−Ｎ−ＮＨ２（１） （上記式中、Ｒは式 の基であり、Ｒ，は水素又は炭素原子数１〜６の低級ア
ルキル基、ヒドロキシエチル基であり、あるいはＲ２と
の協力で炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であって
もよい。Ｒ２は炭素原子数１〜６の低級アルキル基でり
、あるいはＲ，またはＲ３との協力で炭素原子数２〜４
の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基または下記式の
アミノアルキレン基である。
（ＣＨｚ　）　、１−Ｎ−Ｒ６ この式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６およびＲ７は
別個に炭素原子数１〜６の低級アルキル基であるか、あ
るいは両方でシクロアルキルまたは複素原子１〜２個を
含有する複素環の一部を形成し、上記複素原子のうちの
少なくとも一方が窒素であり、他方は窒素、酸素および
イオウよりなる群から選択され、但し、複素環の上記複
素原子のうちの他方が窒素であって、ピペラジン環を形
成する場合、ピペラジン環は任意に、その第１窒素に結
合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていてもよ
い。
Ｒ３は炭素原子数１〜６の低級アルキル基であるか、あ
るいはＲ２またはＲ４との協力で炭素原子数２〜４の低
級アルキレン橋である。
Ｒ４は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル基、また
はＲ１との協力による炭素原子数２〜４の低級アルキレ
ン橋；またはアミノ基である。
Ｒ５は水素、または炭素原子数１↑６の低級アルキル基
である。但し、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ：ｌ　、Ｒａまたは
Ｒ３のうちの少なくとも１つは水素以外であり、Ｒは炭
素原子数１０までのアシル基又は低級アルキルスルホニ
ル基であり、Ｒ１は水素である。また、上記化合物は上
記式の薬剤上許容可能な酸付加塩である。
式Ｉの化合物のいくつかは下記式■で表わされる。
Ｒ３ 上記式（■）において、Ｒ，は水素または炭素原子数１
〜６の低級アルキル基、ヒドロキシエチル基であるか、
あるいはＲ２との協力で炭素原子数２〜４の低級アルキ
レン橋であってもよく、Ｒ２は水素または炭素原子数１
〜６の低級アルキル基であるか、あるいはＲ，又はＲ３
との協力で炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミ
ノ基、水酸基、または下記式のアミノアルキレン基であ
る。
（ＣＨｚ　）　−−Ｎ　　Ｒｂ この式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ４およびＲ９は
別個に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、あるい
は共にシクロアルキルまたは１〜２個の複素原子を含有
する複素環の一部を形成し、これらの複素原子のうちの
少なくとも一方が窒素であり、他方が窒素、酸素、およ
びイオウよりなる群から選択され、但し、複素環の上記
複素原子のうちの他方が窒素であって、ピペラジン環を
形成する場合、このピペラジンは任意に、その第１窒素
に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
もよい。
Ｒ３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル基、また
はＲ２又はＲ４との協力で炭素原子数２〜４の低級アル
キレン橋であり、Ｒ４は水素、炭素原子数１〜６の低級
アルキル基、またはＲ３との協力による炭素原子数２〜
４の低級アルキレン橋；あるいはアミノ基であり、８％
は水素または炭素原子数１〜６の低級アルキル基であり
、但し、Ｒ１＋　Ｒｚ、Ｒ３，Ｒ，またはＲ２のうちの
少なくとも１つは水素以外である。また、上記化合物は
上記式の薬剤上許容可能な酸付加塩である。
かくして、本発明の化合物のいくつかは置換アミノグア
ニジン誘導体である。
本発明の方法に有用なアミノグアニジン誘導体のいくつ
かは新規な化合物である。従って、本発明はこれらの新
規な化合物ならびにそれらの製造方法に間する。これら
の新規な化合物のいくつかは下記式■で表わされる。
ＲＩＯ この式中、Ｒ，はアミノ、水素、２−ヒドロキシエチル
または低級アルキルであり、Ｒ１およびＲＩＯは水素、
２−ヒドロキシエチルまたは低級アルキル基であり、ｍ
は２〜４の整数である。また、この種類の成る化合物は
下記式（ＩＶ）で表わされる。
Ｒ１゜ この式中、Ｒ＋＋、Ｒ＋□およびＲＩｆｆは水素または
低級アルキル基であり、ｍは２〜４の整数である。
特に好ましい化合物はＲｓ、ＲｑおよびＲｏ。がすべて
水素である化合物およびｍ＝２である化合物である。
本発明の他の新規な化合物は窒素原子との協力でＲ，お
よびＲ１がモルホリン基である式■の化合物である。か
くして、これらの化合物は下記式％式％ この式中、Ｒ１は水素または炭素原子数１〜６の低級ア
ルキル基またはヒドロキシエチル基であり、ｎは２〜７
の整数であり、Ｒ２は水素、炭素原子数１〜６の低級ア
ルキル基、又はＲ４との協力で炭素原子数２〜４の低級
アルキレン橋であり、Ｒ４は水素、炭素原子数１〜６の
低級アルキル基、またはＲ１との協力による炭素原子数
２〜４の低級アルキレン橋；あるいはアミノ基であり、
Ｒ１は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル基
であり、但し、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ６のうち
の少なくとも１つは水素以外である。
また、上記化合物は上記式の薬剤上許容可能な酸付加塩
である。
また、Ｒ，がヒドロキシエチル基である式■の種類の化
合物も新規である。従って、これらの化合物は式 ％式％ で表わされ、この式中、Ｒ２は水素または炭素原子数１
〜６の低級アルキル基であるか、あるいはＲ３との協力
で炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水
酸基または下記式のアミノアルキレン基である。
（ＣＨｚ）、　　Ｎ　　Ｒｈ この式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６およびＲ７は
別個に炭素原子数１〜６の低級アルキル基であるか、あ
るいは窒素原子とともモルホリノ基又はピペラジノ基で
ある。
Ｒ３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル基または
Ｒ３ととも炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；また
はアミノ基であり、Ｒ２は水素または炭素原子数１〜６
の低級アルキル基である。
また、上記化合物は上記式の薬剤上許容可能な酸付加塩
である 本発明の化合物はグリコジル化生成物と反応し、それに
よりこの生成物を蛋白質の架橋結合に至る進行グリコジ
ル化最終生成物を後で形成しないようにして蛋白質の老
化を防ぐ。
また、本発明は早期グリコジル化生成物の段階での初め
にグリコジル化された蛋白質を本発明の剤のうちの成る
量の１種又はそれ以上と接触させることによって蛋白質
の老化を抑制する方法に関する。本発明の方法が産業に
適用される場合、剤のうちの１種またはそれ以上を、蛋
白質抽出物の場合、蛋白質混合物への導入によって、あ
るいは特定の食品の早期老化および腐敗を防ぐためには
、蛋白質を含有する食品への塗布または導入によって蛋
白質に適用することができる。
本方法が治療に適用される場合、治療しようとする動物
に適当な薬剤状の１種またはそれ以上の剤の成る量を投
与すればよい。投与は公知の方法、例えば、経口法、局
所法、および非経口法、例えば皮膚内注射、皮下注射、
静脈注射または腹膜注射、ならびに他の在来の手段によ
って達成し得る。
剤の投与は例えば約２５■／　ｋｇまでの投与量で長い
時間にわたって行なうのがよい。
この剤は、進行グリコジル化最終生成物の形成を抑制す
ることができることにより、蛋白質の老化が重大な支障
をきたすあらゆる分野に有効に利用することができる。
かくして、食品技術分野では、あまり腐敗しない、従っ
て消費者にはより利用しやすい限界安定性の成る食品を
製造することにより経済的および社会的利点が得られる
。腐敗が少なくなるので、検査費、除去費および交換器
が安くなり、食品の長い利用性により市場でのこれらの
食品の価格の安定化を助長する。同様に、蛋白質の腐敗
が問題である他の産業上の用途では、このような蛋白質
を含有する組成物に本発明の剤を混合することにより、
かかる蛋白質の有効寿命を容易に長くすることができる
。動物におけるアレルギーおよび喘息を含めて毒性を生
じると知られている二酸化イオウのような現在使用され
ている食品防腐剤および変色防止剤の代わりに、ここで
述べるもののような化合物を使用するのがよい。
本発明は特定の治療目的にも適用される。というのは、
メイラード反応が身体内の蛋白質部分のいくつか、なか
でも、コラーゲン、エススチン、水晶体蛋白質および腎
臓の糸球体基質膜に激しく形容するからである。これら
の蛋白質は年齢ととも劣化しく従って、「蛋白質の老化
」の用語を適用する）、また糖尿病の余病の１つとして
劣化する。その結果、進行グリコジル化最終生成物の形
成を遅延させるか或いは実質的に抑制することができる
ことにより、糖尿病を治療することができ、またもちろ
ん、動物の寿命を延ばすことができる。
従って、本発明の主目的は進行グリコジル化最終生成物
の形成を抑制することにより、蛋白質とグリコースとの
反応により起る蛋白質の広範囲の架橋を抑制する方法を
提供することである。
本発明の他の目的は早期グリコジル化生成物としての初
期グリコジル化蛋白質との反応を特徴とする上記のよう
な方法を提供することである。
本発明のなお一層の目的は上記進行グリコジル化最終生
成物を形成する上記早期グリコジル化生成物の転位およ
び架橋を防ぐ上記のような方法を提供することである。
本発明の更らに他の目的は上記の方法において上記早期
グリコジル化生成物との反応に関与することができる剤
を提供することである。
更らに、本発明の他の目的は動物蛋白質の脆化および食
品の褐色化および腐敗に潜在する蛋白質の老化の悪い結
果を処置する治療方法を提供することである。
また、本発明の更らに他の目的はは乳動物の酵素ジアミ
ンオキシダーゼに最少比だけ影響する治療方法を提供す
ることである。
〔課題を解決するための手段および詳細な説明〕本発明
によれば動物および植物の両方に存在する多くの目的と
する蛋白質における進行グリコジル化最終生成物の形成
を抑制すると思われる組成物およびその製造方法が開発
された。詳細には、本発明は下記式およびそれらの薬剤
上許容可能な酸付加塩の１種またはそれ以上のアミノグ
アニジン誘導体を含有する組成物に関する。
ＲＮ　　ＮＨｚ　　　　　　　　　　Ｎ）上記式中、Ｒ
は式 の基であり、Ｒ１は水素または炭素原子数１〜６の低級
アルキル基、ヒドロキシエチル基であるか、あるいはＲ
２との協力で炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であ
り、Ｒ２は水素または炭素原子数１〜６の低級アルキル
基であるか、あるいはＲ１又はＲ１との協力で炭素原子
数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基または
下記式のアミノアルキレン基である。
（ＣＨ２）−Ｎ　　Ｒｂ Ｒ１ この式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６およびＲ７は
別個に炭素原子数の低級アルキル基であるか、あるいは
両方でシクロアルキルまたは１〜２個の複素原子を含有
する複素環の一部を形成し、上記複素原子の少なくとも
一方は窒素であり、他方は窒素、酸素およびイオウより
なる群から選択され、但し、他方の複素原子が窒素であ
って、ピペラジン環を形成する場合、このピペラジン環
は任意に、その第１窒素に結合した化合物の部分と同じ
置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル基である
か、あるいはＲ２又はＲ４との協力で炭素原子数２〜４
の低級アルキレン橋であり、Ｒ４は水素、炭素原子数１
〜６の低級アルキル基、またはＲ３との協力による炭素
原子数２〜４の低級アルキレン橋；あるいはアミノ基で
あり、Ｒ３は水素または炭素原子￥ｉ１．１〜６の低級
アルキル基であり；但し、Ｒ，、ＲＺ＋　　Ｒ３，Ｒ，
またはＲ３のうちの少なくとも１つは水素以外であり；
あるいはＲは炭素原子数１０までの低級アルキルスルホ
ニル基であり、Ｒ，は水素である。
これらの化合物のうちのいくつかは下記式（ｎ）の化合
物およびそれらの製薬上許容可能な酸付加塩を含有して
いる。
Ｒ＋ 上記式中、Ｒ，水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル
基、ヒドロキシエチル基であるか、或いはＲ２との協力
で炭素原子数２〜４の低級アルキレン基であり、Ｒ２は
水素または炭素原子数１〜６の低級アルキル基であるか
、あるいはＲ１またはＲ３との協力で炭素原子数２〜４
の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、または下記式
のアミノアルキレン基である。
（ＣＨｚ）、、　Ｎ　　Ｒｂ この式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６およびＲ７は
別個に炭素原子数１〜６の低級アルキル基であるか、あ
るいは窒素原子との協力でモルホリノ基またはピペリジ
ノ基である。
また、式（Ｉ［）において、Ｒ：ｌは水素、炭素原子数
１〜６の低級アルキル基、またはＲ２又はＲ１との協力
による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり、Ｒ
４は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル基、Ｒ３と
の協力による炭素原子＃！ｉ、２〜４の低級アルキレン
橋；またはアミノ基であり、Ｒ３は水素または炭素原子
数１〜６の低級アルキル基であり、但し、Ｒ＋、Ｒｚ、
Ｒｚ＋Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも１つは水素以外
である。
ここで述べる低級アルキル基および低級アルコキシ基は
炭素原子数１〜６であり、これらの基としては、メチル
、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、ピロボキシ
、ブチル、ブトキシ、ペンチル、ペンチロキシ、ヘキシ
ル、ヘキロキシ、およびそれらの相応の分岐鎖異性体が
ある。
ここで述べるアシル基は炭素原子数２〜１０の低級アル
キル、アシルおよびヘテロアリールカルボン酸の残基で
ある。これらのアシル基の代表例ヲ挙ケると、アセチル
、プロピオニル、ブタノイル、バレリル、ヘキサノイル
、およびそれらの相応の高級鎖および分岐鎖類似基があ
る。また、これらのアシル基は１つ又はそれ以上の二重
結合および／または更らに他の酸官能基、例えば、グル
タリル又はサクシニルを含有してもよい。上記のへテロ
アリール基は炭素原子数３〜６であって、酸素、窒素又
はイオウなどの１種又はそれ以上の複素原子を含有する
芳香族複素環基を包含する。
本発明の化合物の低級アルキルスルホニル基は炭素原子
数１〜７のものであり、代表例を挙げると、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、
ｔ−ブチルスルホニル等力ある。
ここで使用する語「アリール」とは、フェニル、および
炭素原子数６〜１０であって、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、カルボキシ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級モノ
アルキルアミノ、低級ジアルキ）Ｌｔ７ミノ、低級アル
コキシの中から選択される１種又はそれ以上の置換基で
置換された低級アルキル置換フェニルを指して言う。
これらの化合物は、蛋白質の初期グリコジル化により形
成される早期グリコジル化生成物のカルボニル部分との
反応によって、かかる目的の蛋白質における進行グリコ
ジル化最終生成物の形成を抑制することが可能である。
蛋白質の更らにの架橋により進行グリコジル化最終生成
物を形成し、また同様に、皮膚収縮、成る種の腎臓病、
アテローム性動脈硬化症、骨関節炎等の状態が生体内で
発生するのが明らかである他の蛋白質の捕捉の一因とな
る活性位置を有すると推論されているのは、早期グリコ
ジル化生成物の糖部分と蛋白質部分との結合部近くに位
置するカルボニル基である。同様に、非酵素的褐色化を
受ける植物性物質は劣化し、食品の場合には、腐敗して
食用に適さなくなる。かくして、本発明の化合物とこの
カルボニル部分との反応は後期段階メイラード作用を抑
制するものと思われる。
本発明の理論は後グリコジル化工程、すなわち、存在す
ることにより糖尿病および老化の悪い余病を生じる蛍光
発色団、例えば、上記ボンガー等で同定された蛍光発色
団の形成を阻止する剤を使用することである。理想的な
荊はこの発色団の形成および蛋白包封蛋白質のその関連
架橋および動脈や腎臓で生じるような蛋白質の他の蛋白
質への捕捉を防止する。
従って、本発明で有用な組成物は早期グリコジル化生成
物の活性カルボニル中間体と反応することが可能である
剤よりなるかあるいはこれらの剤を含有する。適当な剤
は本発明の電子求引性基を有するヒドラジン誘専体であ
る。これらの剤は早期グリコジル化生成物のカルボニル
と反応すると思われる活性窒素含有置換基を有している
。従って、これらの剤と蛋白質のグリコシリシン部分と
の反応によりこの部分が他の基との架橋結合を形成しな
いようにする。ポリス（Ｈｏｌｌｉｓ）およびストリッ
クヘルガー（Ｓｔｒｉｃｋｂｅｒｇｅｒ）　　（（Ｄｉ
ａｂｅ−ｔｏｌｏｇｉａ　２８巻、２８２〜５頁（２９
８５年）〕は酵酵素ヒスチジンデカルホキシラーの公知
抑制剤である化合物α−ヒドラジノヒスチジンの生体内
投与によりラットの大動脈におけるアルブミンの蓄積を
減少させることを見出した。これらの著者はこの薬剤が
この組織におけるヒスタミンの生成を減じるように作用
するので、ヒスタミンがアテローム性動脈硬化症にみら
れる低密度リポプロティン蓄積の媒介物質であることを
提案した。ポリスおよびストリンクベルガーの発見はい
くつかの点で本発明の概念および用途と区別できる。こ
れらの著者が提案したα−ヒドラジノヒスチジンによる
ヒスタミン合成抑制の機構は本発明の基本概念と機能上
界なっており、また本発明によれば、疑問があるとさえ
思われる。更らに、α−ヒドラジノヒスチジンはヒドラ
ジン部分に電子求引性基が付いていなく、グリコジル化
生成物と効率的に非可逆的に反応することが期待されな
いことを注目すべきである。
かくして、本発明の剤は、非常に安定な付加物を形成す
るように早期グリコジル化生成物のカルボニル部分と反
応するそれらの能力に基づいて確認し、試験したが、ポ
リスおよび ストリックベルガーの研究から提案されたものではなか
った。特に、アミノグアニジンはヒスタミンの濃度を増
大することが知られており（リンドベルグおよびトーン
クヴイストによる１人の妊娠におけるヒスタミン異化作
用に及ぼすアミノグアニジンの抑制作用Ｊ　、Ａｃｔａ
　０ｂｓｔｅｔ。
Ｇｙｎｅｃｏ１，　５ｃａｎｄ、　＋　　４５巻、１３
１〜１３９頁（１９６６年）参照）、従ってα−ヒドラ
ジノヒスチジンおよびアミングアニジンはヒスタミン濃
度に反対作用する。従って、α−ヒドラジノヒスチジン
およびアミノグアニジンの両方が蛋白質の架橋を減じる
生体内および生体外の効能を有するという本発見は考慮
から除外され、その結果、本発明の化合物が進行グリコ
ジル化最終生成物の形成を減じるように作用する方法の
説明としてポリスおよびストリックベルガーにより提案
された機構を区別することがわかる。
本発明の組成物を生体内治療目的で利用する場合、使用
する化合物すなわち剤生物適合性であることは注意すべ
きである。薬剤組成物は製薬上有効量の本発明の剤すな
わち化合物で調製するのがよく、この目的で利用される
公知物質から選択される製薬上許容可能なキャリヤを含
んでもよい。
このような組成物は投与方法により様々な形態で調製し
得る。例えば、化合物を市販重炭酸塩から塩酸塩に転化
してその溶解度を向上させ、腹膜注射の場合にそれほど
は炎症を起こさないようにする。式■、■、■の化合物
の種々の他の製薬上許容可能な酸付加塩も同様に利用し
得る。このような酸付加塩は様々な有機酸および無機酸
、例えば、硫酸、リン酸、Ｐ−１ルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミド酸、クエ
ン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、
酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコルビン酸およびこ
れらと関連した酸から得ることができる。また、投与が
静脈注射または腹膜注射による場合には、液状形態を利
用し、日経投与の場合、適切なら、錠剤、カプセル等を
調製すればよい。皮膚または目に局所的または皮膚上に
適用する場合、皮膚または目への浸透を助けるためにキ
ャリヤを含めて、水、エタノール、プロピレングリコ−
ルなどの適当なビヒクルに剤を入れて溶液、ローシミン
または軟硬を調製すればよい。他の身体組織に投与する
のに適した他の形態も可能である。
同様に、本発明は進行グリコジル化最終生成物の形成を
抑制する方法に関し、この方法は目的の蛋白質と本発明
の組成物とを接触させることよりなる。目的の蛋白質が
食品に含まれる場合、植物源か動物源かにかかわらず、
本発明の剤を含有する組成物を種々の在来の手段でこれ
らの食品に適用することができる。同様に、治療を目的
とする場合、定量の本発明の薬剤組成物を治療すべき動
物に投与する。投与は例えば毎日行い、本発明の剤すな
わち化合物の有効量は動物の体重の２５呵／ｋｇまでの
範囲である。局所薬は例えば、皮膚に塗るための軟硬ま
たはローション中に剤すなわち組成物を１０％まで含有
し得る。当然、これらの量の成る程度の変更が可能であ
り、提示した量は本発明を実施するための最良の態様を
開示する出願人の任務を果したものに過ぎない。
本発明の詳細な説明から明らかなように、本発明の方法
および組成物は動物および植物両方における基本蛋白質
の老化を抑制し、これに伴って、その結果としての経済
的および医学的利点をもたらす。食品の場合、本発明の
組成物の投与により、食品の腐敗を遅延し、それにより
食品を保存寿命の長いものにして消費者にとって利用し
易すくする。本発明のなお一層の利点としては、人にア
レルギーや喘息を引起すと知られている二酸化イオウな
どの現在使用されている防腐剤の代わりに、非毒性で生
物適合性の化合物を使用することである。
本発明の治療上の実施は先に指摘したように進行グリコ
ジル化および架橋による基本蛋白質の老化で確認した老
化作用の抑制に関する。かくして、コラーゲン、エラス
チン、水晶体蛋白質、神経蛋白質および腎臓糸球体基質
膜などの身体蛋白質はすべて本発明の実施によりそれら
の寿命および作用の点で好影響を受ける。更らに、本発
明は、架橋した目的の蛋白質による蛋白質の捕捉を含む
病状の発生、例えば、アテローム性動脈硬化症、骨関節
炎、関節周囲硬直症、皮膚の弾性減退および収縮、関節
の硬化、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓疾患、糸球体硬化症
、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化閉
塞末梢神経病質、網膜症、白内障、脳卒中、高血圧症等
の発生を減じるものと想定される。同様に、これらの状
態のすべては患者には明らかに糖尿病メリタスでかかる
。かくして、本発明の治療方法は高齢の患者または上記
病状のうちの１つにかかっている患者の上記状態の治療
に関している。
式Ｉが含むアミノグアニジン誘導体は当業界で周知の化
学合成によって有利に製造される。式ｌが含む化合物の
いくつかは化学製造業者から容易に入手でき、詳細に公
表された合成方法で製造できる公知の化合物である。弐
■、■の新規な化合物は類似手段で得られる。例えば、
１，３−ジアミノグアニジンモノヒドロクロライドおよ
び２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヒドロプロミドは
アルドリッチケミカル社から入手できる。酢酸ヒドラジ
ドおよびＬ−グルタミン酸−β−ヒドラジン水和物はシ
グマケミカル社から得ることができる。メタンスルホニ
ルヒドラジンはランカスターケミカル社から得ることが
できる。Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシイミドア
ミドトシレートはＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、＋　　２
７巻、２３６〜２３８頁（１９８４年）の手順に従って
合成することができる。同様に、１−メチルヒドラジン
カルボキシイミドアミドトシレートについての手順はＪ
、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２５巻、５０５〜５１８頁
（１９８２年）に公表されている。Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドジ
ヒドロプロミド水和物は米国特許第４、５４４．７５９
号（１９８５年）に述べられている。
化学特許文献に述べられ、式Ｉが含む他の化合物には次
のものがある。
Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−エ
チルヒドラジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−プロピル
ヒドラジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−ブチルヒドラ
ジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−ヘキシルヒドラジン
カルボキシイミドアミド；Ｎ、Ｎ’−ジメチルヒドラジ
ンカルボキシイミドアミド； Ｎ、Ｎ’−ジエチルヒドラジンカルボキシイミドアミド
； Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジンカルボキシイミド
アミド； Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシイミドアミド； Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ヒドラジンカルボキ
シイミドアミド； Ｎ−（２−（４−メチルピペラジニル）エチル〕ヒ・ド
ラジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−（２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕ヒドラジンカルボキシイミドアミド
； Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル〕ヒドラジンカ
ルボキシイミドアミド； Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−（２−（４−メ
チル−１−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル）プロ
ピル〕−ヒドラジンカルボキシイミドアミド； Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゾシニル〕エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシイミドアミド；Ｎ−（２−（１−オ
クタヒドロアゾニニル）エチル〕ヒドラジンカルボキシ
イミドアミド；Ｎ−［２−（２，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）エチル〕−ヒドラジンカルボキシイミドア
ミド； 酢酸ヒドラジド； アスパラギン酸β−ヒドラジド； グルタミン酸γ−ヒドラジド；および メタスルホン酸ヒドラジド。
尖範開−上 下記の方法を使用して本発明の化合物を生体外での蛋白
質のグリコース媒介架橋を防止する能力について調べた
。利用した試験蛋白質はｐＨ７，４で０．５Ｍリン酸ナ
トリウム緩衝液中１００ｍｇ／−の濃度の牛の血清アル
ブミン（ＢＳＡ）である。反応混合物中には、グリコー
スが２００ｍＭの濃度で含まれている。微生物の成長を
防ぐためにアジ化ナトリウム３ｍＭがすべての溶液に含
まれている。
化合物を評価するには、これらの化合物を上記反応混合
物に１ｍＭ、１０ｍＭまたは１００ｍＭで含有する。更
らに、−組の培養混合物をグリコースの不存在下で調製
して各抑制剤についての基本対照例とする。いずれの抑
制剤も存在しないＢＳＡ／グリコース混合物は各々の混
合物で起る架橋の最大量の指示物として機能する。
混合物を３７℃で３週間、培養した後、褐色化度の測定
前に各混合物中のＢＳＡを混合物の他の成分から単離し
なければならない。これは、抑制剤の多くがそれら自身
蛍光性であるか、あるいは褐色化ＢＳＡの蛍光性を消失
させるために必要である。分離を行うには、各１００ミ
クロリツトルの培養混合物に飽和硫酸アンモニウム１．
Ｑ　ｍｌを添加することによってＢＳＡを沈殿させる。
その結果生じた沈殿を遠心分離し、上澄溶液を捨てる。
この沈殿を飽和硫酸アンモニウムで１回洗浄し、次いで
ＢＳＡペレットをリン酸塩緩衝塩水１−に再び溶解して
約１０■／　ｍｌの最終蛋白質濃度を得る。
ＢＳＡ溶液の実際の蛋白質濃度を標準色素結合蛋白質分
析によって測定する。ＢＳＡの蛍光性を分光蛍光計で３
７０ナノメートルの励振波長および４４０ナノメートル
の発光波長で測定した。これはグリコジル化アミノ基の
反応による進行グリコジル化最終生成物の形成としてＢ
ＳＡに形成したＦＦＩを含む発色団の検出に相当する。
ＢＳＡＯ比蛍光度をＢＳＡの１■あたりの蛍光度（専断
単位）として測定する。この化量光度はグリコースの不
存在下の相応の値を差引いたグリコースで培養された試
料の培養期間中の蛍光度の増大として表わす。各化合物
の抑制度は％として表わし、この場合、０％は褐色化の
無抑制、すなわち、抑制剤の不存在下におけるグリコー
スおよびＢＳＡのみを含有する培養混合物で発生した蛍
光を表わしている。１００％の抑制はグリコースの不存
在下で発生した蛍光度に相当する。
上記の手順に従って、１０ｍＭの濃度の試験化合物を使
用して下記の結果を得た。
１０ｍＭの種々の化合物による褐色化の抑制率（％）は
以下の如くである。
８５％　１．２．３−トリアミノグアニジンヒドロクロ
ライド ８４％　１，３−ジアミノグアニジンモノヒドロクロラ
イド ８１％　Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシイミドア
ミドトシレート ７６％　１−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヒドロブロ
ミド ６５％°Ｌ−グルタミン酸−Ｔ−ヒドラジド永和物 ６３％　Ｎ、Ｎ“−３，３’　−（１，４−ピペラジン
ジイルビス（３，１−フロパンジイル）〕〕ビスヒドラ
ジンカルボキシイミドアミドテトラヒドロプロミ ド９％　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジ
ジカルボキシイミドアミドジヒドロプロミド水和物 ５９％　Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１イル）
プロピル）−ヒドラジンカルボ キシイミドアミドトリヒドロプロミド ５３％　１−メチルヒドラジンカルボキシイミドアミド
トシレート ４９％　メタンスルホン酸ヒドラジド ４８％　酢酸ヒドラジド ４５％　１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカル
ボキシイミドアミドスルフェート２：１ ４４％　アミノグアニジンへミスルフェート４３％　１
−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリントシレー
ト ４２％　Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ
プロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドジヒドロ
プロミド ４１％　Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒド
ラジンカルボキシイミドアミドジヒドロプロミド ４０％　アミノグアニジンヒドロクロライド３３％　２
−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−２
−イミダゾリンスルフェート２：１ ３２％　Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）ヒドラ
ジンカルボキシイミドアミドジヒドロプロミド ０％　抑制剤なし 次１μ＞１３　２ 実話例１と同じようにして、１ｍＭの試験化合物の評価
を行った。結果は次の如くである。
６７％　１−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリ
ントシレート ４６％　２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラ
ジノ）−２−イミダゾリンスルフェート２：１ ４２％　２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヒドロプロ
ミド ３９％　アミノグアニジンアセテート ３７％　Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシイミドア
ミドトシレート ３７％　１，２．３−１−リアミノグアニジンヒドロク
ロライド ３７％　Ｎ、Ｎ“−３，３’　　（１，４−ピペラジン
ジイルビス（３，１−プロパンジイル）〕ビスヒドラジ
ンカルボキシイミドアミドテトラヒドロプロミド ３３％　１，２−ジアミノ−２−イミダゾリンド３１％ ２６％ ２４％ ２３％ ２３％ ２２％ ２１％ ２１％ １９％ ０％ シレート １．３−ジアミノグアニジンモノヒドロクロライド 酢酸ヒドラジド Ｌ−グルタミン酸−γ−ヒドラジン永和物 Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−ヒドラジジカルボキシイミドアミドジヒドロプロ
ミド水和物 Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−ピペラジンカルボキシイミドアミドトリヒドロプ
ロミド β−アスパラギルヒドラジン １−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボキシイ
ミドアミドスルフェート２：１ メタンスルホン酸ヒドラジド アミノグアニジンヒドロクロライド 抑制剤なし ス逼Ｉ（−走 実謄例１と同じようにして１００ｍＭの試験化合物の評
価を行った。結果は次の如くである。
１００ｍＭの種々の化合物による褐色化の抑制率（％）
を下に示す。
１００％　Ｎ、Ｎ’−３，３’　　（１，４−ピペラジ
ンジイルビス（３，１−プロパンジイル）〕ビビスヒド
ラジンカルボキシイミドアミドテトラヒドロプロミ ド８％　Ｌ−グルタミン酸−丁−ヒドラジド水和物 ９８％　１．３−ジアミノグアニジンモノヒドロクロラ
イド ９７％　Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ
プロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドジヒドロ
プロミド ９６％　Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシイミドア
ミドトシレート ９６％　Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１イル）
プロピル）−ヒドラジンカルボ キシイミドアミドトリヒドロプロミド ９５％　２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヒドロプロ
ミド ９４％　アミノグアニジンへミスルフェート９３％　メ
タンスルホン酸ヒドラジド ９３％　Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒド
ラジンカルボキシイミドアミドジヒドロプロミド ９２％　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジ
ンカルボキシイミドアミドジヒドロプロミド水和物 ９１％　アミノグアニジンメタンスルホネート９０％　
Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチルヒドラジンカルボ
キシイミドアミドジヒドロプロミド ９０％　ｌ−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリ
ントシレート ８８％　アミノグアニジンヒドロクロライド８１％　２
−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−２
−イミダゾリンスルフェート２：１ ０％、抑制剤なし 実施例１〜３の生体外実験は、この種の薬剤治療が蛋白
質の進行グリコジル化および蛋白質と他の高分子との架
橋の形成と関連した病状を減じるのに有利であることを
示している。糖尿病や、後遺症、例えば、網膜傷害、お
よび股、じん帯および他の関節の血管外傷害に至る老化
に起る蛋白質の増大捕捉および架橋を防ぐのに薬剤治療
を使用し得る。この治療は糖尿病および老化で起るアテ
ローム性動脈硬化症および連結組織の変化を遅延させる
。局部的および全身的に治療を行うのに局所的、口径、
および非口径投与方法が可能である。
尖隻炎−± 新規なアミノグアニジン誘導体のいくつかは下記のよう
にして合成される。
ヒドラジンカルボキシイミドチオ酸エチルエステルヒド
ロプロミド（１０，０ｇ）および３−（４−モルホリノ
）プロピルアミン（７，５６ｇ＞をエタノール（２０ｄ
）に溶解し、２日間室温に保ち、次いで還流下で３０分
間加熱する。イソプロパツール（２０ｍＡ’）を添加し
、混合物を冷却し、４０％臭化水素酸（６ＭＲｊりで処
理する。更らにエタノール（５０−）およびイソプロパ
ツール（２０＋＋＋１）を添加し、混合物を２日間−２
０℃で貯蔵する。
結晶質沈殿を粉末状にし、濾過し、エタノールおよびイ
ソプロパツールで洗浄して結晶質固体１４．９１ｇを得
る。この物質を精製するために、１１ｇを水１６．５１
ｎｌに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、メタノー
ル５．５ｄおよびイソプロパツール１００−で希釈する
。室温および４℃で貯蔵後、沈殿を濾別し、イソプロパ
ツールで洗浄して融点１２９−１３０℃のＮ−（３−（
４−モルホリノ）プロピル）ヒドラジンカルボキシイミ
ドアミドジヒドロプロミドの無色結晶９．０ｇを得る。
同様の手順に従って、下記のアミノアルキルヒドラジン
カルボキシイミドアミド誘導体を製造する（３−（４−
モルホリノ）プロピルアミンを下記試薬で置換する）： ２−’（４−モルホリノ）エチルアミンから、化合ｔＩ
Ｎ　　（２（４−モルホリノ）エチル）ヒドラジンカル
ボキシイミドアミド （融点１６９−１７１℃） ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミ
ンから、化合物Ｎ−（３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）プロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドト
リヒドロプロミド（融点２１２℃） ２．２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピルアミン
から、化合物Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ジメチルア
ミノプロピル）ヒドラジン−カルボキシイミドアミドジ
ヒドロプロミド （融点１０５−１０７℃）。
１．４−ピペラジンジイルビス（３，１−プロピルアミ
ン）から、化合物Ｎ、Ｎ“−（１，４−ピペラジンジイ
ルビス（３，１−プロパンジイル）〕ビスヒドラジンカ
ルボキシイミドアミドテトラヒドロプロミド（融点２４
１−２４４℃）。
３−ジメチルアミノプロピルアミンから、化合物Ｎ−（
３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシイ
ミドアミドジヒドロプロミド（融点８２−８４℃）。
大施拠−エ １−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボキシイ
ミドアミドスルフェート２：１カルビイミドチオ酸メチ
ルエステルスルフエート２　：　１　　（６，９５５ｇ
）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（９，１３ｇ
）を攪拌し、４０℃で１時間加熱する。メタノール（２
０ｍｆｆｉ）を添加し、混合物を還流下で４時間加熱す
る。冷却すると、結晶が分離する。濾過して無色結晶５
．３４　ｇを得る。８８％メタノールで３回再結晶化を
行って無色結晶として１−（２−ヒドロキシエチル）ヒ
ドラジンカルボキシイミドアミドスルフェート（融点１
７８．５−１８０℃）４．１１１ｇを得る。
実施皿−■ ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ））
−２−イミダゾリンスルフェート（２：１）２−メチル
チオ−２−イミダゾリンスルフェート　（２：　１）（
１，９８ｇ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（
２，１２ｇ）をエタノール中で還流下１時間、加熱し、
次いで２５℃で３時間攪拌する。この溶液をエタノール
（２０ｍｆ）で希釈し、１８時間４℃に保つ。分離した
結晶を濾別し、エタノールで洗浄する。重さ８１１曙、
ｍｐ　１９０−４℃であった。
同様に、相応のＳ−メチルイソチウロニウム誘導体から
下記の化合物またはそれらの酸付加塩を製造する。
２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
３−メチル−１−イミダゾリン；２−　（１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ヒドラジノ）−４，４−ジメチル−１
−イミダゾリン；１．３−ジメチル−２−（１−（２−
ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）イミダシリン；２−　
（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−３，４
，５，６−チトラヒドロピリミジン；２−（１−（２−
ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−５，５−ジメチル−
３，４，５，６−チトラヒドロピリミジン； ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
５−ヒドロキシ−３，４，５，６−チトラヒドロピリミ
ジン； ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−５
，５−ジプチル−３，４，５，６−チトラヒドロピリミ
ジン； ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
３−メチル−３，４，５，６−チトラヒドロピリミジン
； １．３−ジメチル−２−（１−（２−ヒドロキシエチル
）ヒドラジノ）−３，４，５，６−チトラヒドロピリミ
ジン； ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
４，５，６，７−チトラヒドロー１．　３（ＩＨ）−ジ
アゼピン； ２−（１−２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）＝４．
４．７．７−テトラメチル−４，５，６，フテトラヒド
ロー１．３　　（ＩＨ）−ジアゼピン；Ｎ−メチル−１
−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン・カルボキシイ
ミドアミド； Ｎ、Ｎ’ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
ラジンカルボキシイミドアミド；１−ピロリジンカルボ
キシイミド酸１−（２ヒドロキシエチル）ヒドラジド； Ｎ−メチル（１−ピロリジン）カルボキシイミド酸１−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジド；１−ピペリジン
カルボキシイミド酸１−（２ヒドロキシエチル）ヒドラ
ジド； ■−ヘキサヒドロアゼピンカルボキシイミド酸１−（２
−ヒドロキシエチル）ヒドラジド；１−（４−メチルビ
ペラジン）カルボキシイミド酸１−（２−ヒドロキシエ
チル）ヒドラジド；１−（４−メチルへキサヒドロ−１
，４−ジアゼピン）カルボキシイミド酸１−（２−ヒド
ロキシエチル）ヒドラジド；および ４−モルホリンカルボキシイミド酸１−（２−ヒドロキ
シエチル）ヒドラジド。
１財Ｌ［Ｌｕ １−アミノイミダゾリジン−２−チオン（２，３４ｇ）
およびメチルＰ−）ルエンスルホネー）（４，１ｇ）を
エタノール中で加熱して１０分間還流し、次いで１６時
間室温に保った。結晶質沈殿を濾過し、イソプロパツー
ルで洗浄して１−アミノ−２−メチルチオ−２−イミダ
ゾリンＰ−）ルエンスルホネート４．６１３ｇを無色針
状体として得、その３．７９　ｇ分をメタノール（１５
−）に入れ、濃縮アンモニア水で処理する。６時間攪拌
後、混合物をイソプロパツール２０−で希釈する。更ら
に１２時間後、液体５−を大気圧で留去し、イソプロパ
ツール１０ｒｎｌを残部に添加する。分離した結晶を濾
別し、イソプロパツールで洗浄して１．２−ジアミノ−
２−イミダプリンＰ−トルエンスルホネート（融点１９
０−１９０．５℃）２、３２３　ｇを得る。
スＪＬ！Ｌｕ エタノール（４ｍｌ）中の１−アミノ−２−メチルチオ
−２−イミダプリンｐ−＋−ルエンスルホネート　（２
，１２３ｇ）をヒドラジン（０，６７ｍｆ）で処理し、
２５℃で２時間攪拌した。イソプロピルアルコール（６
艷）を添加し、１０分間攪拌後、結晶質沈殿を濾別し、
イソプロピルアルコールで洗浄してｌ−アミノ−２−メ
チルチオ−２−イミダゾリンＰ−）ルエンスルホネート
（融点１６８−１６９℃）１．５５ｇを得た。
実施例　９ 本発明のアミノグアニジン誘導体をストナーによる八ｇ
ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　、　１７巻、５〜
９頁（１９８５年）の方法に従って試験して酵素ジアミ
ンオキシダーゼを抑制しないことを確かめる。
この酵素はヒストミンを解毒する能力があり、従ってい
ずれの治療においても、この酵素の抑制を回避すること
が望ましい。
１０ミクロモルでの　　　（％）： ９２％　アミノグアニジンヒドロクロライド０％　１−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボキシイミド
アミドスルフェート２：１ ０％　１−メチルヒドラジンカルボキシイミドアミドト
シレート ８４％　Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシイミドア
ミドトシレート ５９％　２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンヒドロプロ
ミド ９２％　１．３−ジアミノグアニジンモノヒドロクロラ
イド ０％　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジン
カルボキシイミドアミドジヒドロプロミド水和物 ０％　Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）
プロピル）−ヒドラジンカルボキシイミドアミドトリヒ
ドロプロミド １２％　Ｎ、Ｎ″−３，３’−（１，４−ピペラ８２％ ５％ ０％ ９％ ９％ ７５％ ３２％ ０％ ジンジイルビス（３，１−プロパンジイル）〕ジジスヒ
ドラジンカルボキシイミドアミドテトラヒドロプロミ ド、２．３−トリアミノグアニジンヒドロクロライド Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒドラジンカ
ルボキシイミドアミドジヒドロプロミド Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル
）ヒドラジンカルボキシイミドアミドジヒドロプロミド １．２−ジアミノ−２−イミダゾリントシレート メタンスルホン酸ヒドラジド Ｌ−グルタミン酸−Ｔ−ヒドラジド水和物 β−アスパラギルヒドラジド 酢酸ヒドラジド 本発明はその精神または本質を逸脱することなしに他の
形態で具体化したり、他の方法で実施したりすることが
できる。従って、この開示はあらゆる点で例示的なもの
であって、制限するためのものではなく、本発明の範囲
添付の特許請求の範囲で示してあり、同等の意味および
範囲内に入る変更例すべてが本発明の範囲に包含される
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２またはＲ＿４との協力による炭素原
    子数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、
    炭素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との
    協力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；また
    はアミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
    ＿４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であ
    り；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホ
    ニル基であり、Ｒ＿１は水素である。） の化合物およびそれらの薬剤上許容可能な酸付加塩を含
    有することを特徴とする目的の蛋白質の進行グリコシル
    化を抑制する組成物。 ２、上記化合物は酢酸ヒドラジドであることを特徴とす
    る請求項１記載の組成物。 ３、上記化合物はアスパラギン酸β−ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項１記載の組成物。 ４、上記化合物はグルタミン酸γ−ヒドラジドであるこ
    とを特徴とする請求項１記載の組成物。 ５、上記化合物はメタンスルホン酸ヒドラジドであるこ
    とを特徴とする請求項１記載の組成物。 ６、上記化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１またはＲ＿３との協力で炭
    素原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基
    、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２又はＲ＿４との協力による炭素原子
    数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、炭
    素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；または
    アミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であり
    ；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホニ
    ル基であり、Ｒ＿１は水素である。）のもの；およびそ
    れらの薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とす
    る請求項１記載の組成物。 ７、上記化合物はＮ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシ
    イミドアミドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であ
    ることを特徴とする請求項６記載の組成物。 ８、上記化合物は１，３−ジアミノグアニジンまたはそ
    の薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請
    求項６記載の組成物。 ９、上記化合物は２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンま
    たはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴と
    する請求項６記載の組成物。 １０、上記化合物は１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
    ンまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項６記載の組成物。 １１、上記化合物は２−（１−（２−ヒドロキシエチル
    ）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上
    許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項６記
    載の組成物。 １２、上記化合物は２−（１−（２−ヒドロキシエチル
    ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその薬剤上許
    容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項６記載
    の組成物。１３、上記化合物はＮ−（２−（４−モルホ
    リノ）エチル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまた
    はその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とす
    る請求項６記載の組成物。 １４、上記化合物はＮ−（３−（４−モルホリノ）プロ
    ピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬
    剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項
    ６記載の組成物。 １５、上記化合物はＮ−（２，２−ジメチル−３−ジメ
    チルアミノプロピル）ヒドラジノカルボキシイミドアミ
    ドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項６記載の組成物。 １６、上記化合物はＮ，Ｎ″−〔１，４−ピペラジンジ
    イルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラジ
    ンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可能な
    酸付加塩であることを特徴とする請求項６記載の組成物
    。 １７、上記化合物はＮ−〔３−（４−メチル−１−ピペ
    ラジル）プロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミド
    またはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴
    とする請求項６記載の組成物。 １８　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２またはＲ＿４との協力による炭素原
    子数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、
    炭素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との
    協力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；また
    はアミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
    ＿４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であ
    り；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホ
    ニル基であり、Ｒ＿１は水素である。） およびそれらの製薬上許容可能な酸付加塩の化合物の薬
    剤上有効量を含有してなることを特徴とする動物内の目
    的の蛋白質の進行グリコシル化を抑制するために動物に
    投与するための薬剤組成物。 １９、上記化合物は酢酸ヒドラジドであることを特徴と
    する請求項１８記載の組成物。 ２０、上記化合物はアスパラギン酸β−ヒドラジドであ
    ることを特徴とする請求項１８記載の組成物。 ２１、上記化合物はグルタミン酸γ−ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項１８記載の組成物。 ２２、上記化合物はメタンスルホン酸ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項１８記載の組成物。 ２３、上記化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２又はＲ＿４との協力による炭素原子
    数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、炭
    素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；または
    アミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であり
    ；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホニ
    ル基であり、Ｒ＿１は水素である。）のものおよびそれ
    らの薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする
    請求項１８記載の組成物。 ２４、上記化合物はＮ−ヒドロキシヒドラジンカルボキ
    シイミドアミドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩で
    あることを特徴とする請求項２３記載の組成物。 ２５、上記化合物は１，３−ジアミノグアニジンまたは
    その薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする
    請求項２３記載の組成物。 ２６、上記化合物は２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン
    またはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴
    とする請求項２３記載の組成物。 ２７、上記化合物は１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
    ンまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項２３記載の組成物。 ２８、上記化合物は２−（１−（２−ヒドロキシエチル
    ）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上
    許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項２３
    記載の組成物。 ２９、上記化合物は２−（１−（２−ヒドロキシエチル
    ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたは薬剤上許容可
    能な酸付加塩であることを特徴とする請求項２３記載の
    組成物。 ３０、上記化合物はＮ−（２−（４−モルホリノ）エチ
    ル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤
    上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項２
    ３記載の組成物。 ３１、上記化合物はＮ−（３−（４−モルホリノ）プロ
    ピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたは薬剤上
    許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項２３
    記載の組成物。 ３２、上記化合物はＮ，Ｎ″−〔１，４−ピペラジンジ
    イルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラジ
    ンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可能な
    酸付加塩であることを特徴とする請求項２３記載の組成
    物。 ３３、上記化合物はＮ，Ｎ″−〔１，４−ヒドラジンジ
    イルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラジ
    ンカルボキシイミドアミドまたは薬剤上許容可能な酸付
    加塩であることを特徴とする請求項２３記載の組成物。 ３４、上記化合物はＮ−（３−（４−メチル−１−ピペ
    ラジン）プロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミド
    またはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴
    とする請求項２３記載の組成物。 ３５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２またはＲ＿４との協力による炭素原
    子数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、
    炭素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との
    協力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；また
    はアミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
    ＿４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であ
    り；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホ
    ニル基であり、Ｒ＿１は水素である。） およびそれらの薬剤上許容可能な酸付加塩の化合物を含
    有してなる有効量の組成物と目的の蛋白質とを接触させ
    ることを特徴とする目的の蛋白質の進行グリコシル化を
    抑制する方法。 ３６、上記化合物は酢酸ヒドラジンであることを特徴と
    する請求項３５記載の方法。 ３７、上記化合物はアスパラギン酸β−ヒドラジドであ
    ることを特徴とする請求項３５記載の方法。 ３８、上記化合物はグルタミン酸γ−ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項３５記載の方法。 ３９、上記化合物はメタンスルホン酸ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項３５記載の方法。 ４０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２またはＲ＿４との協力による炭素原
    子数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、
    炭素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との
    協力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；また
    はアミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
    ＿４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であ
    り；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホ
    ニル基であり、Ｒ＿１は水素である。） のもの、およびそれらの薬剤上許容可能な酸付加塩であ
    ることを特徴とする請求項３５記載の方法。 ４１、上記化合物はＮ−ヒドロキシヒドラジンカルボキ
    シイミドアミドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩で
    あることを特徴とする請求項４０記載の方法。 ４２、上記化合物は１，３−ジアミノグアニジンまたは
    その薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする
    請求項４０記載の方法。 ４３、上記化合物は２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン
    またはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴
    とする請求項４０記載の方法。 ４４、上記化合物は１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
    ンまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項４０記載の方法。 ４５、上記化合物は１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
    ラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可
    能な酸付加塩であることを特徴とする請求項４０記載の
    方法。 ４６、上記化合物は２−（１−（２−ヒドロキシエチル
    ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたは薬剤上許容可
    能な酸付加塩であることを特徴とする請求項４０記載の
    方法。 ４７、上記化合物はＮ−（２−（４−モルホリノ）エチ
    ル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤
    上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項４
    ０記載の方法。 ４８、上記化合物はＮ−（３−（４−モルホリノ）プロ
    ピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬
    剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項
    ４０記載の方法。 ４９、上記化合物はＮ−（２，２−ジメチル−３−ジメ
    チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミ
    ドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項４０記載の方法。 ５０、上記化合物はＮ，Ｎ″−〔１，４−ピペラジンジ
    イルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラジ
    ンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可能な
    酸付加塩であることを特徴とする請求項４０記載の方法
    。 ５１、上記化合物はＮ−（３−（４−メチル−１−１−
    ピペラジニル）プロピル）ヒドラジンカルボキシイミド
    アミドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であること
    を特徴とする請求項４０記載の方法。 ５２、上記化合物を単離した量の上記目的の蛋白質に導
    入することを特徴とする請求項３５記載の方法。 ５３、上記目的の蛋白質は食品中に存在し、上記組成物
    を食品に塗布することを特徴とする請求項３５記載の方
    法。 ５４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２又はＲ＿４との協力による炭素原子
    数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、炭
    素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；または
    アミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であり
    ；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホニ
    ル基であり、Ｒ＿１は水素である。）およびそれらの薬
    剤上許容可能な酸付加塩の化合物を含有する有効量の薬
    剤組成物を投与することを特徴とする動物内の目的の蛋
    白質の進行グリコシル化最終生成物の形成を抑制するよ
    うに動物を治療する方法。 ５５、上記化合物は酢酸ヒドラジドであることを特徴と
    する請求項５４記載の方法。 ５６、上記化合物はアスパラギン酸β−ヒドラジドであ
    ることを特徴とする請求項５４記載の方法。 ５７、上記化合物はグルタミン酸γ−ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項５４記載の方法。 ５８、上記化合物はメタンスルホン酸ヒドラジドである
    ことを特徴とする請求項５４記載の方法。 ５９、上記目的の蛋白質はコラーゲン、エラスチン、水
    晶体蛋白質、血管壁、神経蛋白質および糸球体基質膜よ
    りなる群から選択したものであることを特徴とする請求
    項５４記載の方法。 ６０、上記薬剤組成物は上記アミノグアニジン誘導体お
    よび薬剤上許容可能なキャリヤを含有してなることを特
    徴とする請求項５４記載の方法。 ６１、上記化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１は水素又は炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基、ヒドロキシエチル基、またはＲ＿２との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋であり；
    Ｒ＿２は水素、または炭素原子数１〜６の低級アルキル
    基であるか、あるいはＲ＿１又はＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２又はＲ＿４との協力による炭素原子
    数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、炭
    素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；または
    アミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であり
    ；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホニ
    ル基であり、Ｒ＿１は水素である。）のもの、およびそ
    れらの薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とす
    る請求項５４記載の方法。 ６２、上記アミノグアニジン誘導体はＮ−ヒドロキシヒ
    ドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容
    可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項６１記載
    の方法。 ６３、上記化合物は、１，３−ジアミノグアニジンまた
    はその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とす
    る請求項６１記載の方法。 ６４、上記化合物は１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
    ンまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項６１記載の方法。 ６５、上記化合物は１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
    ンまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項６１記載の方法。 ６６、上記化合物は１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
    ラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可
    能な酸付加塩であることを特徴とする請求項６１記載の
    方法。 ６７、上記化合物は２−（１−（２−ヒドロキシエチル
    ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその薬剤上許
    容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項６１記
    載の方法。６８、上記化合物はＮ−（２−（４−モルホ
    リノ）エチル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまた
    はその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とす
    る請求項６１記載の方法。 ６９、上記化合物はＮ−（３−（４−モルホリノ）プロ
    ピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬
    剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項
    ６１記載の方法。 ７０、上記化合物はＮ−（２，２−ジメチル−３−ジメ
    チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミ
    ドまたはその薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特
    徴とする請求項６１記載の方法。 ７１、上記化合物誘導体はＮ，Ｎ″−〔１，４−ピペラ
    ジンジイルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒ
    ドラジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容
    可能な酸付加塩であることを特徴とする請求項６１記載
    の方法。 ７２、上記化合物はＮ−（３−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）プロピル）ヒドラジンカルボキシイミドアミ
    ドまたは薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴と
    する請求項６１記載の方法。 ７３、上記薬剤組成物を非口経的に投与することを特徴
    とする請求項５４記載の方法。 ７４、上記薬剤組成物を局所的に投与することを特徴と
    する請求項５４記載の方法。 ７５、上記薬剤組成物を口経的に投与することを特徴と
    する請求項５４記載の方法。 ７６、上記薬剤組成物を規則正しく毎日投与することを
    特徴とする請求項５４記載の方法。 ７７、上記薬剤組成物を上記動物の体重あたり約２５ｍ
    ｇ／ｋｇまでの量で投与することを特徴とする請求項５
    ４記載の方法。 ７８、上記薬剤組成物は軟硬の形態で調製したものであ
    り、上記剤は約１０重量％までの量で存在することを特
    徴とする請求項５４記載の方法。 ７９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿８はアミノ、水素、２−ヒドロキシエ
    チルまたは低級アルキルであり、Ｒ＿９およびＲ＿１＿
    ０は水素、２−ヒドロキシエチルまたは低級アルキル基
    であり、ｍは２〜４の整数である）の化合物。 ８０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３
    は水素または低級アルキル基であり、ｍは２〜４の整数
    である） を特徴とする請求項７９記載の化合物。 ８１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿２は水素または炭素原子数１〜６の低
    級アルキル基であるか、あるいはＲ＿３との協力で炭素
    原子数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、水酸基、
    または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルキレン基であり、ｎは２〜７の整数であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は別個に炭素原子数１〜６の低級
    アルキル基であるか、あるいは両方でシクロアルキルま
    たは１〜２個の複素原子を含有する複素環の一部を形成
    し、上記複素原子の少なくとも一方は窒素であり、他方
    は窒素、酸素又はイオウよりなる群から選択され、但し
    、上記複素原子の他方が窒素であって、ピペラジン環を
    形成する場合、該ピペラジン環は任意に、その第１窒素
    に結合した化合物の部分と同じ置換基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の低級アルキ
    ル基、またはＲ＿２又はＲ＿４との協力による炭素原子
    数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ＿４は水素、炭
    素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋；または
    アミノ基であり；但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外であり
    ；Ｒ＿６は炭素原子数１０までの低級アルキルスルホニ
    ル基であり、Ｒ＿１は水素である。）のもの、およびそ
    れらの薬剤上許容可能な酸付加塩であることを特徴とす
    る化合物。８２、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラ
    ジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可能
    な酸付加塩であることを特徴とする請求項８１記載の化
    合物。 ８３、２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ
    ）−２−イミダゾリンまたは薬剤上許容可能な酸付加塩
    であることを特徴とする請求項８１記載の化合物。 ８４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１は水素または炭素原子数１〜６の低
    級アルキル基またはヒドロキシエチル基であり、ｎは２
    〜７の整数であり、Ｒ＿３は水素、炭素原子数１〜６の
    低級アルキル基、またはＲ＿４との協力による炭素原子
    数２〜４の低級アルキレン橋であり、Ｒ＿４は水素、炭
    素原子数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＿３との協
    力による炭素原子数２〜４の低級アルキレン橋、または
    アミノ基であり、但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
    ４又はＲ＿５のうちの少なくとも１つは水素以外である
    ） のもの、およびそれらの薬剤上許容可能な酸付加塩であ
    ることを特徴とする化合物。 ８５、Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）ヒドラジ
    ンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可能な
    酸付加塩であることを特徴とする請求項８４記載の化合
    物。 ８６、Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒドラ
    ジンカルボキシイミドアミドまたはその薬剤上許容可能
    な酸付加塩であることを特徴とする請求項８４記載の化
    合物。
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