JPH07500811A - アミノ置換ピリミジン、その誘導体及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ置換ピリミジン、その誘導体及びその使用方法関連刊行物 本件出願人は本発明の主題に関する下記の文献の共同著者である。“非酵素的グ リコジル化コラーゲンによる可溶性タンパク質の共有結合：免疫複合体のその場 の生成における役割”、ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎ　ｌｅｅ　）ら、Ｊ、　Ｅｘ ｐ、　Ｍｅｄ、　、　１５８．　ｐｐ、　１７３０−１７４４（＋９８３）、　 ；及び“タンパク質の熟成：ポリペプチドとグルコースの反応からの蛍光発色団 の単離及び同定”、ポンゴー（Ｐｏｎｇｏｒ）ら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ ｃａｄ、　Ｓｃｆ、　ＵＳＡ。

８１、　ｐｐ、　２６８４−２６８８．　（＋９８４）、並ヒｉ：：　”組ｍ中 の後生的ＣＡＤＶＡＮＣＨＤ　）グリコジル化最終生産物及び糖尿病合併症の生 化学上の基礎”、ブラウンリーら、Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、　Ｊ。

ｏｆ　Ｍｅｄ、　、　３１８．　ｐｐ、　１３１５−１３２１（１９８８）。上 記の刊行物の全てが参考として本明細書に含まれる。

発明の背景 本発明は、一般にグルコース及びその他の還元糖とタンパク質の反応により生じ るタンパク質の老化に関するものであり、更に詳しくは、非酵素的グリコジル化 タンパク質の反応並びにしばしばその結果として得られる後生的グリコジル化最 終生産物の生成及び架橋の抑制に関する。

グルコースとタンパク質の反応はかなり長い間にわたって知られている。その最 も早い出現は食品の調理中の褐色色素の発生であり、これが１９１２年にマイラ ード（Ｍａｉ　１ｌａｒｄ　）により同定され、彼はグルコースまたはその他の 還元糖がアミノ酸と反応して付加物を生成し、これらが一連の脱水及び転位を受 けて安定な褐色色素を生成することを観察した。マイラード著、Ｃ，Ｒ，Ａｃａ ｄ、　Ｓｃｉ、　、　＋５４．　ｐｐ、　６６−６８．　（１９１２）を参照の こと。更に別の研究は、貯蔵され、熱処理された食品がグルコースとポリペプチ ド鎖の反応の結果として非酵素的ブラウニング（ｂｒｏｗｎｉｎｇ）を受けるこ と、そしてタンパク質がその結果として架橋され、従って低下された生物学的利 用能を示すことを示唆した。

ぶ元糖と食品タンパク質のこの反応は、生体内でそれに匹敵するものを有するこ とがわかった。こうして、アマトす（八ｍａｄｏｒｉ）生産物として知られてい る安定な１−デオキシケトシル付＋ＪＩＩ物を生成するグルコースとタンパク質 の遊離アミノ基の非酵素的反応がヘモグロビンで生じることが示されており、こ の場合、グルコースとの反応によるヘモグロビンのβｔｒｔのアミノ末端の転位 がへモグロビンへ５、として知られている付加物を生成する。また、その反応は 種々のその他の生体タンパク質、例えば、水晶体、コラーゲン及び神経タンパク 質で生じることがわがった。パン（Ｂｕｎｎ）ら著、Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　１１ １ｏｐｈｙｓ、　Ｒｃｓ、　Ｃｏｍｍ、　、　６７、　ｐｐ、　１０３−１０９ （P９７５）　；ケー ニク（Ｋｏｅｎｉｇ）ら菩、９Ｊ３口ｉｏ１．　Ｃｂｃｍ、　、　２５２．　ｐ ｐ、　２９９２−２９９７（１９７７）；モニエール（Ｍｏ獅獅奄■秩j ら著、Ｍａｉｌｌａｒｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｎｕｔ ｒｉｔｉｏｎ、ワラ−（Ｗａｌ　ｌｅｒ、　Ｇ、　Ａ、　）■W、 Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　２１５．　ｐｐ、　 ４３１−４４８（１９８３）；並びにモニエール及びセラミ（Ｃｅｒａｍｉ　） 著、Ｃｌ　１ｎｉｃｓ　ｉｎ　Ｒｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｊａ ｂｏｌ　ｉｓｍ、　Ｉｌ、　ｐｐ、　S３１−４５２（１９８２） を参照のこと。

更に、後期マイラード生産物のスペクトル特性及び蛍光τν性と同様のスペクト ル特性及び蛍光特性を有する褐色色素がまた幾つかの長命タンパク質、例えば、 老人からのレンスタンパク質及びコラーゲンに関して生体内で観察された。色素 の年齢に比例した増加が２０才〜９０才のヒトの硬膜コラーゲンで観察された。

モニエールら著、５ｃｉｅｎｃｅ、　２１１．　ｐｌ）、　４９１−４９３（１ ９８１）；モニエールら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　［１ｉｏｐｈｙ刀B Ａｃｆａ、　７６０．　ｐｐ、　９７−１０３（１９８３）；及びモニエールら 著、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ　ｔ　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　A　８１．１１１１ １゜ ５８３−５８７（１９８４）を参照のこと。重要なことに、コラーゲンの老化は グルコースにより誘発された架橋により生体り［て模倣し得る。そしてまた注目 されるように、コラーゲンによるその池のタンパク質の捕捉及び付加物の生成が 架橋反応により生じることが理論化され、そして腎臓の基底膜中のアルブミン及 び抗体の観察される蓄積を説明すると考えられる。ブラウンリーら著、Ｊ、　Ｅ ＸＩ）、　Ｍｅｄ、　、　ｌ　５８．　ｐｐ、　Ｉ　７３９−１７４４（＋９８ ３）　；及びコーン（Ｋｏｈｎｌら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、　３３．　Ｎｏ、　 ｌ、　ｐｐ、　５７−５９（１９８４）をQ照 のこと。

親の米国特許出願第７９８．０３２号明細書には、標的タンパク質とクルコース の初期の反応から生じる早期グリコリル化生産物と反応することにより後生的グ リコジル化最終生産物の生成を抑制するのに利用できる方法及び関連する薬剤が 開示されていた。従って、抑制は、グリコジル化タンパク質と架橋された後期の 生産物を生成する付加的なタンパク質物質のその後の反応を中断するために現れ た早期グリコジル化生産物とインヒビターの反応として起こるものと仮定された 。インヒビターとして同定された薬剤の一種はアミノグアニジンであり、更なる 試験の結果がこれに関してその効力を実証した。

アミノグアニジン及び同様の化合物で得られた成功は有望であるが、利用能を拡 大し、そしておそらくこの潜在的な活性の範囲並びにその診断」二及び治療」二 の実用性を拡大する更に別のインヒビタ〜を同定し、開発することの要求があり 続ける。

発明の要約 本発明によれば、タンパク質の後生的グリコジル化（タンパク質老化）の抑制の ための方法及び組成物が開示される。特に、組成物は後生的グリコジル化最終生 産物の生成のための標的酵素的架橋（タンパク質老化）を抑制するための薬剤を 含む。これらの薬剤は、グルコースとタンパク質の反応からの早期グリコジル化 生産物と反応でき、かつ更なる反応を防止することができる物質から選択し得る 。生体内または食品中に存在するその他の反応性の糖（リボース、ガラコトース 及びフラクトースを含む）により生じる架橋がまた本発明の方法及び組成物によ り防止されるであろう。

これらの薬剤は、下記の構造式を有する化合物、それらの相当する３−オキサイ ド、それらの生物適合性の塩、医薬上許される塩又はこれらの混合物と、その担 体を含む。

（式中、 ＺはＮまたはＣ１−１−であり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミン基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） 本発明の組成物中に使用される化合物は、［１１期グリコリル化牛産物と反応し 、それにより同生産物がその後に後生的グリコジル化最終生産物（これらはタン パク質架橋をもたらし、それによりタンパク質老化をもたらす）を生成すること を防１１−することが明らかである。

また、本発明は、早期グリコジル化生産物の段階で初期グリコジル化タンパク質 を所定員の本発明の一種以上の薬剤、またはこれらを含む組成物と接触させるこ とによるタンパク質老化の抑制方法に関する。本発明の方法が工業」二の適用を 有する場合には、一種以上の薬剤が、タンパク質抽出物の場合にはタンパク質の 混合物への導入により、または一種以上のタンパク質を含む食品への適用もしく は導入により当該タンパク質に適用されて特別な食品の早期老化及び損傷を防止 し得る。

後生的グリコリル化最終生産物の生成を抑制する能力は、タンパク質老化が重大 な損傷であるような全ての用途においてそれでもって重要な意味を有する。こう して、食品技術の領域では、食品損傷の遅延は、最低限の安定性の成る種の食品 を腐敗し難くし、それ故、消費者に更に一層利用し易くすることにより明らかな 経済」二及び社会上の利益を与えるであろう。損傷が減少されるにつれて検査、 除去及び交換の費用が低減され、そして食品の延長された利用能が市場における それらのｆｉ？３を安定化することを助けることができるであろう。同様に、タ ンパク質の損傷が問題であるようなその他の工業用途では、このようなタンパク 質を含む組成物中の本発明の薬剤の混合がこれらの延長された有効寿命を助成す るであろう。動物にアレルギー及び喘息を含む毒性をひき起こすことが知られて いる現在使用されている食品防腐剤及び変色防止剤、例えば、二酸化硫黄が、本 明細書に記載された化合物の々ｌき化合物で置換し得る。

本発明の方法は特別な治療用途を有する。何となれば、そのマイラードプロセス が生体中の重要なタンパク質物質の幾つか、中でもコラーゲン、エラスチン、レ ンズタンパク質、及び腎臓の糸球体基底膜に強く作用するからである。これらの タンパク質は年齢（それ故、“タンパク質老化”という用語の適用）及び糖尿病 の結果の両方で劣化する。従って、後生的グリコジル化最終生産物の生成を遅延 し、または実質的に抑制する能力は、糖尿病の治療の見込みを有し、そして勿論 、性質を改善し、そしておそらく動物の寿命の期間を改善する。

また、本発明の薬剤は身辺の外観及び衛生の領域で有益である。何となれば、そ れらは抗プラーク性を有するカチオン性抗菌剤、例えば、クロルヘキシジンによ る歯の汚染を防止するからである。

それ故、本発明の主目的は、後生的グリコジル化最終生産物の生成を相当に抑制 することにより、タンパク質とグルコース及びその他の反応性の糖の反応の最終 結果として生じるタンパク質の広範囲にわたる架橋を抑制する方法を提供するこ とである。

本発明の別のり、＋的は、ＩＣ期クりコンル化生産物として同定される初期グリ コリル化タンパク質との反応を特徴とする」二記の方法を提供することである。

本発明の別の目的は、前記の後生的グリコジル化最終生産物を生成する前記の早 期グリコジル化生産物の転位及び架橋を防止する上記の方法を提供することであ る。

本発明の更に別の目的は、上記の方法において前記の早期グリコジル化生産物と の反応に関与し得る薬剤を提供することである。

本発明の更に別の目的は、上記の方法及び薬剤に頼ることによりタンパク質老化 の悪い結果を治療する治療方法を提供することである。

本発明の更に別の目的は、上記の方法及び薬剤に頼ることにより歯の変色を抑制 する方法を提供することである。

本発明の更に別の目的は、本発明の薬剤を全て含む医薬組成物を含む組成物を提 供することである。

その他の目的及び利点は、以下の説明を考虜することにより当業者に明らかにな る。

好ましい実施態様の詳細な説明 本発明によれば、動物及び植物の両方に１７存する幾つかの標的タンパク質にお いて後生的グリコジル化最終生産物の生成を抑制すると考えられる薬剤、前記の 薬剤を含む医薬組成物を含む組成物及び関連する方法が開発された。特に、本発 明は下記の構造式を有する化合物、それらの相当する３−オキサイド、それらの 生物適合性の塩、医薬１許される塩又はこれらの混合物を含む一種以」二の薬剤 と、その担体を含む組成物に関する。

（式中、 ＺはＮまたはＣＨ−てあり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミノ基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） Ｘ、）′またはＱ置換法が環の窒素にある式■の化合物は互変異性体として存在 し、例えば、２−ヒドロキシピリミ７ンは２（ＩＨ）−ピリミジンとしても存在 し得る。両方の形態が本発明により包含されることが意図されている。

本明細書に記載される低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、その例とし て、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びこれらの相 当する分枝鎖異性体が挙げられる。本明細書に記載される複素環基は３〜６個の 炭素原子を含み、ピロリンニル、２−メチルピロリノニル、ピペリンノール、２ −メチルピペリジノ、モルホリノ、及びヘキサメチレンアミノのような基により 例示される。

式■中の”流動的な”Ｘ、Ｙ、’Ｑ及びＮＩＩＲ結合は、これらの変種があらゆ る利用可能な炭素接続点の位置で環構造に結合し得ることを示す。また、Ｘ、Ｙ 及びＱのヒドロキシ変種が窒素原子に存在し得る。

式Ｉにより含まれる化合物の中で、置換基の成る組み合わせが好ましい。例えば 、Ｒとして水素、ＣＨ基を有し、そしてＸ、ＹまたはＱの少なくとも一つとして 別のアミノ基を有する化合物が好ましい。また、Ｒか水素であり、ＺがＣＩ＋基 であり、力りＸまたはＹの−っがアミノ低級アルキル基である化合物の肝が好ま しい。別の好ましい化合物の８Ｔは、Ｒが水素てあり、がっＺがＮ（窒素）であ る化合物である。成る置換基のパターンが好ましく、例えば、６位（ｌＵＰＡｃ の番号付け、Ｚ＝Ｃ１１＞が置換されていることが好ましく、アミノＪ、％また は二１・口を含む基により置換されていることが最も好ましい。また、Ｘ、Ｙ及 びＱの二つ以」二が水素以外である化合物が好ましい。

本発明の代表的な化合物は、 ２−ヒドラジノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピペリジノ。

４．５−ノアミノピリミジン： ４−アミノ−５−アミツメデル−２−メヂルピリミジン；６−（ピペリツノ）− ２，４−ノアミノピリミジン３−オキサイド；３−アミノ−６−メチル−１，２ ，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン；４．６−ジアミツビリミ／ン。

４．５．６−　トリアミノピリミジン。

４．５−ノアミノ−６−ヒトロキシピリミジン。

２．４．５−トリアミノ−６−ヒトロキシピリミジン。

５．６−ジアミツー２．７１−シヒトロキシビリミノノ。

２．４．６−トリアミノピリミジン。

・１，５−ジアミノ−２−メチルピリミシン；４．５−ノアミノ−２，６−ノメ チルピリミジン；４．５−ジアミノ−２−ヒト・ロキシーピリミジン；４．５− ７アミノー２−ヒドロキシ−６−メチルピペリジノ。

２−ヒトランノピリミジン。

４．６−ノメチルー２−ヒドラ／ノビリミジン。

３−ヒトランノー１．　２．　４−１−リアンン。

３−ヒドラジノ−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン。

５−ヒドラジノ−３−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン；５．６−ジアミツ ー３−ヒドロキシ−１，２，４−１−リアジン；６−メチル−２，４，５−トリ アミノピリジン：２、　４．　５．　６−チトラアミノピリジン；４．５−ジア ミノ−２，６−シチオピリミジン：４．５−ジアミノ−２−チオピリミジン：４ ．５−シアミノ−６−ヒトロキシー２−チオピリミジン；４．５−ノアミノ−２ −ヒドロキシ−６−チオピリミジン、及び４．５−ノアミノ−６−メチル−２− チオピリミジンである。

上記の化合物は、標的タンパク質に関して後生的グリコリル化最終生産物の生成 を抑制することができる。後生的グリコジル化最終生産物を生成するタンパク質 の架橋はその池のタンパク質の閉じ込めに寄与し、そして皮膚の低下した弾性及 びしわの形成、成る挿の腎臓疾患、アテローム硬化症、骨関節炎等の如き症状の 生体内の発生を生じる。同様に、非酵素的ブラウニングを受ける植物は劣化し、 そして食品の場合には損傷され、または硬化されるようになり、その結果、食用 にはならない。こうして、本発明により使用される化合物は、この後期のマイラ ード効果を抑制し、上記の有害な変化に介入する。

本発明の詳細な説明は、後グリコジル化工程、即ち、中でも、ボンゴ−らの上記 の文献及びファーマーらの上記の文献に同定されたような蛍光発色団（その発色 団の存在は糖尿病及び老化の悪い後遺症と関連し、そしてこれらの後遺症を誘発 する）の生成を阻止する薬剤を使用することである。理想的な薬剤は、動脈及び 腎臓中で起こるような、発色団の生成及びタンパク質問のその付随の架橋並びに その他のタンパク質によるタンパク質の捕捉を防止するであろう。

本発明の化合物が反応すると考えられる早期グリコジル化生産物の化学的性質は 推論のものである。後生的グリコジル化最終生産物の生成に関与し、カリ本発明 の化合物との反応により阻止し得るカルボニル部分を有する早期グリコジル化生 産物が、仮定された。成る場合には、アマトリ生産物またはそれらの更なる縮合 生産物、脱水生産物及び／または転位生産物の反応性カルボニル部分が、縮合し て後生的グリコジル化最終生産物を生成し得る。その他の提案された機構は、ア マトリ最終生産物またはその他の早期グリコリル化最終生産物の開裂から一つ以 上のカルボニル部分を含む反応性カルボニル化合物（例えば、グリコアルデヒド 、グリセルアルデヒドまたは３−デオキシグルコソン）の生成（例えば、ゴツト シャーク（Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ、＾）著、（１９７２）、Ｔｈｅ　Ｇｌｙｃｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ゴツトシャーク編集）パートＡ、　ｐｐ、　＋４１−１５７ ．　ｘルセヒア・パブリッシング社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ 　Ｃｏ、　）、ニューヨーク：レイノルズ（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、　Ｔ、　Ｍ、　 ）著、（１９６５）、　Ａｄｖ、　Ｆｏｏｄ　Ｒｅｓ、　、　１４．　ｐｌj− １６７−２８３）を参照のこと）であり、そしてアミンまたはアマトリ生産物と のその後の反応によりカルボニルを含む後生的グリコジル化生産物、例えば、フ ァーマーらの上記の文献により記載されたアルキルホルミルグリコシルビロール を生成することである。

数人の研究者らが後生的グリコジル化生産物生成の機構を研究していた。ニブル ら（＋９８３）による生体外の研究、”Ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃ　Ｇｌｕｃｏ ｓｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｃｒｏｓｓ −１ｉｎｋｉｎｇ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ”、Ｊ０口ｉｏ１．ｃｈｅｍ、、２５ Ｂ＋９４０６−９４１２はAグルコ ースの不在下の非グリコジル化タンパク質によるグリコジル化タンパク質の架橋 に関するものであった。ニブルらはマイラード反応の機構を解明しようと探究し 、従ってモデル系としてＲＮＡアーゼの制御された初期グリコジル化を行い、そ の後これを種々の条件下で試験した。一つの局面において、グリコジル化タンパ ク質物質が単離され、グルコースを含まない環境下に置かれ、それにより架橋の 程度を測定するために観察された。

それにより、ニブルらは、架橋がグリコジル化タンパク質だけでなく非グリコジ ル化タンパク質でも同様に起こり続けることを観察した。ニブルらにより注目さ れた観察の一つは、グリコジル化タンパク質とタンパク質物質の反応がアミノ酸 リジンのタンパク質鎖の位置で起こることが明らかなことであった。これに関し てニブルらにより行われた確認実験は、遊離リシンがグリコジル化タンパク質の 結合につきＲＮＡアーゼのリシンと競合することを実証した。こうして、これら のデータから、リジンが後生的グリコジル化のインヒビターとして利用し得るこ とが推論し得た。しかしながら、この結論及びそれに導く基礎となる観察は、ニ ブルらにより調製され、試験されたモデル系の比較的制限された状況のもとに考 慮されるべきである。明らかに、ニブルらは、生体外及び生体内の両方のタンパ ク質の後生的グリコジル化の抑制に関して、本発明の基礎となる発見を認めてい ないし、また示唆していない。

ニブルらの実験は、グルコースが常に存在する後生的グリコリル化最終生産物の 生体内の生成における反応性の開裂生産物機構またはその他の機構を示唆してい ない。実際（二その池の研究者らは、この機構を支持しイ１゛体内の後生的クリ コノル化最終生産物の生成を説明している（例えば、ハヤセ（ｌｌａｙａｓｅ） らの−に記の文献（＋９８９）　：セル（Ｓｅｌｌ）及びモニエールの−１，記 の文献（＋９８９）　、オイモミ（Ｏｉｍｏｍｉ）ら菩、八ｇｒｉｃ、　Ｂｉｏ ｌ、　Ｃｈｅｍ、　、　５３（６）：　１７２７−！７２８（１９８９）　；及 びＤｉｆす、＋ｅｆｃｓＲｅｓｅ≠窒モ■≠獅рb− １ｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ、６：３１１−３１３（１９８９）を参照の こと）。それ故、ニブルらのモデル系におけるインヒビターとしてのりシンの使 ｍ　ｌよ、生体内のクルコースの〈ｊ柱下の後生的グリコリル化最終生産物生成 の抑制、並びに糖尿病及び老化の合併症の回復における本発明の化合物の実用性 を実証していない。

本発明に有益な組成物は、９期グリコジル化生産物の活性なカルボニル中間体と 反応できる薬剤を含む。好適な薬剤は本発明の式■の化合物である。

同様に、本発明は後生的グリコリル化最終生産物の生成の抑制方法に関するもの であり、この方法は標的タンパク質を本発明の組成物と接触させることを含む。

標的タンパク質が食品（植物源または動物源の食品のいずれかを問わない）中に 含まれる場合、これらの食品は種々の通常の手段により本発明の薬剤を含む組成 物をそれらに適用し得る。

食品工業では、亜硫酸塩がマイラード反応を抑制することがかなり以前に知られ ており、これらが加工食品及び貯蔵食品に普通使用されている。しかしながら、 近年、食品中の亜硫酸塩は喘息で過酷な反応、更には致命的な反応に関与してい た。その結果、新鮮な果実及び野菜の亜硫酸塩処理が禁止された。そのアレルギ ー反応の機構は知られていない。それ故、本発明の組成物及び薬剤はこのような 食品の処理における亜硫酸塩の無毒の代替物を与える。

本発明の詳細な説明から明らかであるように、本発明の方法及び組成物は、動物 及び植物の両方における重要なタンパク質の老化を阻止するのに有望であり、同 時に、その結果として経済上及び医療上の恩恵を与える。食品の場合、本発明の 組成物の投与は食品ｔｉ傷を遅延し、それにより食品を増大された貯蔵寿命にし 、かつ消費者にとって更に大きな利用可能性のあるものにするのに有望である。

無毒の生物適合性化合物による、現在使用されている防腐剤、例えば、ヒトにア レルギー及び喘息をひき起こすことが知られている二酸化硫黄の置換は、本発明 の更に別の利点である。

本発明の治療上の関係は、先に示されたように、後生的グリコリル化及び架橋に よる重要なタンパク質の老化において同定された老化プロセスの阻止に関する。

こうして、生体タンパク質、特に構造上の生体タンパク質、例えば、コラーゲン 、エラスチン、神経タンパク質、腎臓糸球体基底膜及びその他の血管外のＪ＆質 成分が全て、本発明の実施からそれらの寿命及び作用の点で利益を得るであろう 。こうして、本発明は、架橋標的タンパク質によるタンパク質の閉じ込めを伴う 病気、例えば、網膜症、白内障、糖尿病性腎臓疾患、糸球体硬化症、末梢血管疾 患、閉塞性動脈硬化、末梢神経障害、卒中、高血圧、アテローム硬化症、骨関節 炎、関節周囲の硬直、皮膚の弾性の損失及びしわ形成、関節の萎縮、糸球体腎炎 、等の発生率を低下する。同様に、これらの症状の全てが、真性糖尿病に胃され た患者で見られる８こうして、本発明の治療方法は、高齢の患者または」二記の 病気の一つを患っている患者に認められる症状の治療に適切である。

後生的グリコジル化生産物生成によるタンパク質架橋は、構造タンパク質、例え ば、血管壁中のコラーゲンの溶解性を低下しくブラウンリーら著、５ｃｉｅｎｃ ｅ。

２３２、　ｐｐ、　＋６２９−１６３２．　（１９８６）を参照のこと）、また 血清タンパク質、例えば、リポタンパク質をコラーゲンに閉じ込めることがある 。また、これは、内皮の増大された通気性を生じ、その結果、内皮下の基質中の 肩出血漿タンパク質の共有結合形の捕捉、及び酵素による生理的分解に対する血 漿タンパク質及び基質タンパク質の両方の感受性の低下を生じることがある（ブ ラウンリーら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、　３５゜５ｕｐＩ）１．、ｐ、４２Ａ（１ ９８６）を参照のこと）。これらの理由から、慢性高血糖症により誘発された糖 尿病性血管の進行性閉塞が、グルコース誘発架橋の過度の形成により生じると仮 定された。このような糖尿病性のマクロな血管病変及びミクロな血管閉塞が、本 発明の組成物及び方法を使用して後生的グリコジル化生産物生成の化学的抑制に より有効に防止し得る。

これらの研究は、標的器官中の慢性の糖尿病性損傷の発生が主として高血糖症に 関係し、その結果、厳格な代謝制御が終末器官の損傷を遅延し、また更にその損 傷を防止することを示す。ニコルス（Ｎｉｃｈｏｌｌｓ）ら著、Ｌａｂ、　Ｉｎ ｖｅｓｔ、　、　６０．　Ｎｏ、　４．　ｐ。

４８６　（１９８９１を参照のこと。この文献は、ネズミの糖尿病性神経障害に おける小島同系移植及びアミノグアニジンの効果を説明している。更に、これら の研究は、アミングアニジンが糖尿病のラットで大動脈壁タンパク質架橋を減少 することを実証し、そして糖尿病の合併症のこの付加的な標的器官につきブラウ ンリーらによる先の研究（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　２３２．　ｐｐ、　１６２９−１ ６３２（＋９８６））を確認する。また、更に別の研究はアミノグアニジンによ る腎臓中の免疫グロブリン捕＆の低下を示した（ブラウンリーら著、Ｄｉａｂｅ ｔｅｓ、　３５．５ｕｐｐ１．　、　ｐ、　４２＾（１９８６）を参照のこと） 。

アミノグアニジン投与が糖尿病性神経障害の発生に介入するというストレプトシ トシン−糖尿病のラットモデルの更なる実証が、糖尿病性腎臓疾患の特徴である 腎臓の形態変化に関してブラウンリーら（１９８８）の上記の文献により提示さ れた。

これらの研究者らは、糖尿病性腎臓疾患の特徴の重大な構造上の異常性である増 大された糸球体基底膜の厚さがアミノグアニジンで防１１−されることを報告し た。

これらのデータは、−緒に考慮されると、本発明の教示による後生的グリコジル 化最終生産物（ＡＧＥと称する）の生成の抑制が糖尿病による構造上の’ｌｐ傷 だけでなく　ＡＧＨの生成により生じた老化中の変化を遅かれ早かれ防止し得る ことを強く示唆する。

更に硬質の細胞膜をもたらす赤血球の変形可能性の糖尿病誘発変化が、架橋の別 の顕在化であり、アミノグアニジンがそれを生体内で防止することが示された。

このような研究において、誘発された長期糖尿病のニューシーラント自ウサギが 赤血球（ＲＢＣ）変形可能性（ｄ［）に関する試験化合物の効果を研究するのに 使用される。試験化合物は経口栄養によりｌ００ｍｇ／ｋｇの割合で糖尿病のラ ットに投与される（ブラウンリーら、Ｒｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｂｓ ｔｒａｃｔ　ｆｏｒ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ＡｃａｄｅｍｉｃＭｉ ｎｏｒｉｔｙ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、Ａｎｎｕａｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　 Ｍｅｅｔｉｎｇ（１９８９））。

糖尿病のラット中のコラーゲンの増大された架橋がアミノグアニジンにより防止 されることを示した。オツクスルント（Ｏｘｌｕｎｄ）及びアントレアセン（Ａ ｎｄｒｅａｓｓ−ｅｎ）著、　ゴｈｅ　１ｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　５ｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏ■ @ｃｏ− １１ａｇｅｎ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ　ｉｓ　ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ −ｂｙ　ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎ煤h、ｇｕｒｏｐ− ｅａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｄｉａ ｂｅｔｅｓ、２５回年度会議、　ｐ、　５２５Ａ、　Ａｂｓ狽窒≠モ■ Ｎｏ、３７１．１９８９は、軽繊維の熱安定性が尿素浴中の破断時間だけでなく 機械強度により測定された場合にその効果を示した。ソウリス（Ｓｏｕｌｉｓ） ら著、“Ａｍｉｎｏｇｕａｎ−ｉｄｉｎｅ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆ ｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ　ｉｎ　ｄｉ ａｂｅｔｉメ@ｒａｔｓ”。

老化、糖尿病、及び栄養におけるマイラード反応に関するＮｌｌ＋会議、［１ｅ ｔｈｅｓｄａ。

Ｍａｒｙｌａｎｄ、　１９８８年９月２２〜２３［］、３３０頁は、蛍光及び溶 解ｔ’ｌにより測定される大動脈中のコラーゲンに関する同効果を示した。

ギアムビオン（Ｇｉａｍｂｉｏｎｅ　）及びブラウンリー著、”Ａｍｉｎｏｇｕ ａｎｉｄｉｎｅ　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＮｏｒｍａｌｉｘｅｓ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｄ　５ｔｅａｄｙ−ｓｌａｔｅ　Ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｌａｍ１ｎｉｎ　Ｂｌ　 ｍＲＮＡ　ｉｎ　jｉｄｎｅｙｓ　ｏｆ Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ　５ｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｒａ ｔｓ”、　ｏｉａｂｅｔｅＳ、　３８．　Ｓｕｐｐｉｅｍｅ獅煤@２：８３Ａ４ ９回 年度会議、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ（＋ ９８９）は、糖尿病のラットノアミノグアニジン治療が腎臓中のラミニンＢ、　 ｍＲＮＡの糖尿病により誘発される増加を防止することを示した。これはアミノ グアニジンが基質の過剰生産（これは腎臓及びその他の器官中の基底膜肥大並び に脈管構造の形態」二及び機能上の劣化をもたらす）を防止し得ることを示す。

糖尿病の更に別の結果は、慢性糖尿病に通常関連する低下された骨の形成を生じ る高血糖症により誘発される基質骨分化である。動物モデルでは、糖尿病は基質 により誘発される骨分化を７０％低下する（Ａ＋ｎ、Ｊ、Ｐｈｙｓ、、２３８　 （１９８０））。

本発明の組成物が生体内または治療目的で使用される場合、その中に使用される 薬剤は生物適合性であることが注目し得る。医薬組成物は治療有効量の本発明の 薬剤または化合物で調製され、そしてこの目的に使用される既知物質から選ばれ た医薬上許される担体を含んでもよい。このような組成物は、投与の方法に応じ て、種々の形態で調製し得る。また、式■の化合物の種々の医薬上許される付加 塩が使用し得る。

液体形態は、投与が静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射によるものである 場合に使用される。適当な場合には、固体投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、 または液体投薬製剤、例えば、溶液及び懸濁液、等が経口投与のために調製し得 る。皮膚または眼への局所適用または経皮適用のために、溶液、ローションまた は軟膏が適当なビヒクル、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール中で 薬剤で製剤化されてもよ（、ビヒクルはおそらく皮膚または眼への浸透を助ける ために担体を含む。例えば、局所製剤は約１０％までの式Ｉの化合物を含むこと ができる。その他の生体組織への投与に適したその他の形態がまた意図されてい る。

本発明の方法が治療用途を有する場合、治療を目的とする動物宿主は所定俄の適 当な医薬形態の一種以上の薬剤をそれに投与し得る。

投与は既知の技術、例えば、経口技術、局所技術及び非経口技術、例えば、皮肉 注射、皮下注射、静脈内注射または腹腔内注射によるだけでなく、その他の通常 の手段により行われてもよい。薬剤の投与は、例えば、約２５ｍｇ／ｋｇまでの 投薬量で延長された期間にわたって行われてもよい。

先に注目されたように、本発明はまた口腔中の非酵素的ブラウニングから生じる 歯の変色を抑制する方法に関するものであり、この方法はこのような治療を要す る患者に後生的グリコリル化最終生産物の生成を抑制するのに有効な量の構造式 Ｉの薬剤を含む組成物を投与することを含む。

口腔中で起こる非酵素的ブラウニング反応は歯の変色を生じる。現在使用される 抗プラーク剤は、この非酵素的ブラウニング反応を促進し、更に歯の汚染を促進 する。近年、格別の抗プラーク性を有するカチオン性抗菌剤の類が、日中で細菌 を死滅させるための通常の使用のための経口リンス中で製剤化された。カチオン 性防腐薬であるこれらの薬剤として、アレキシジン、セチルピリジニウムクロリ ド、クロルヘキシジングルコネート、ヘキセチジン、及び塩化ベンザルコニウム の如き薬剤が挙げられる。

クロルヘキシジン及びその池の抗プラーク剤による歯の汚染は、明らかにマイラ ード反応の増進により生じる。ノルトポ（Ｎｏｒｄｂｏ）著、Ｊ、　Ｄｅｎｔ、 　Ｒｅｓ、　、　５８．　ｐ、　＋４２９（＋９７９）は、クロルヘキシジン及 び塩化ベンザルコニウムが生体外でブラウニング反応を触媒作用することを報告 した。糖誘導体及びアミノ基の源を含む混合物に添加されたクロルヘキシジンは 、マイラード反応を原因とする増大された着色を受けた。また、クロルヘキシジ ンの使用は増大された歯の外皮を生じることが知られている。ノルトポは、クロ ルヘキシジンが二つの方法・第一に、多くのアミノ基を含む外皮の形成を増大す ることにより、そして第二に、着色生産物をもたらすマイラード反応の触媒作用 により歯の汚染を生じることを提案した。

この方法によれば、式１の化合物が［１腔中の使用に適した組成物に製剤化され る。特に好適な製剤は、活性薬剤を含む経Ｉ」リンス及び練り歯磨きである。

本発明の実施に際し、通常の製剤化技術が、このような経口リンス及び練り歯磨 きの製剤化に公知である量及び組み合わせで典型的に使用される無毒の医薬」― 許される担体を用いて使用される。

式Ｉの薬剤は、後生的グリコジル化最終生産物の生成を抑制するのに有効な量で 組成物中に製剤化される。この暇は、勿論、使用される特別な薬剤及び特別な投 薬形態で変化するが、典型的には特別な製剤の０．０１重α％〜１．０重爪％の 範囲である。

更に、上記の方法の薬剤は経口摂取または非経口投与後に唾液腺中て濃縮される ので、それらはこのようにして投与し得る。唾液腺中のこの濃縮は唾液中へのそ れらの分泌を生じ、その正味の結果は、それらが口腔中に機能的に入れられ、そ こでそれらがそれらの所望の方法を行い得ることである。このような投１−ｊの ために、特別な薬剤が通常の経し１投薬形態または弁杆１１投薬形態で製剤化し 得る。

特に望ましい投薬形態は、患者、特に若齢患者のコンプライアンスを最大にする ようにビタミン錠剤またはフッ化物錠剤への薬剤の混入である。

式■により含まれる化合物は、当業界で公知の化学合成により都合よく調製され る。式Ｉにより含まれる化合物のうちの成るものは、薬品供給会社から容易に入 手でき、力り／またはそれに関して特別に公表された合成法により調製できる公 知の化合物である。例えば、下記の化合物がアルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄ ｒ−ｉｃｈ　Ｃｈｅ＋ｎ１ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　（ウイスコンンン州、ミル ウオーキー））またはジグ７−ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ ｏｍｐａｎｙ（ミズーリー州、セントルイス））から市販されている。

２−ヒトランノー４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン。

４．５−ノアミノピリミ／ン１ ４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジン：６−（１−ピペリツノ ）−２，４−ノアミノピリミジン３−オキサイド。

３−アミノ−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン。

４．６−ジアミツビリミジン； ４，５．６−トリアミノピリミジン； ４．５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン。

２、　４．　５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジン；５．６−ジアミツー ２，４−ジヒドロキシピリミジン；２．４．６−トリアミノピリミジン； ６−メヂルー２．　４．　５−トリアミノピリジン硫酸塩。

２、　４．　５．　６−チトラアミノビリジン硫酸塩；４．５−ジアミノ−２， ６−ジ千オピリミジン。

４．５−ノアミノ−２−チオピリミジン；４．５−ジアミノ−６−ヒトロキンー ２−チオピリミジン；４．５−ジアミノ−２−ヒドロキシ−６−チオピリミジン 半硫酸塩：及び４．５−ジアミノ−６−メチル−２−チオピリミジン。

化学文献及び特許文献に記載され、またはその中に記載されＩこ方１１こより直 接調製でき、そして式１により含まれるその他の化合物は、例え（ｆ、４．５− ジアミノ−２−メチルピリミジン。

４．５−ジアミノ−２，６−シメチルピリミジン：４．５−ノアミノ−２−ヒド ロキシピリミジン；４．５−ジアミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルビＩＪミジ ン；２−ヒドラジノピリミジン。

３−ヒドラツノ−１，２，４−トリアジン：３−ヒドラジノ−５−ヒドロキシ− １，２，４−ト毫ノアジン；３−ヒドラジノ−３−ヒドロキシ−１，２，４−） ’ノアジン；５．６−ジアミツー３−ヒドロキシ−１，２，４−ト１ノアジン； 及びそれらの医薬」−許される酸付加塩またはアルカＩＪ付力ｌ塩である。

ルコース媒介の発生を抑制する本発明の化合物の能ノＪを訂ｆｌｌｉシｔこ。化 合物を１．５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐｔ１７．４中の４００　ミリモル のグルコース及び１００ｍｇ／ｍｌのＵＳＡと共に１ミリモルの濃度で無菌条件 下でインキュベートした。

インキュベーション混合物の試料を蛍光の測定のために直後に採取し、また３７ ℃における１週間のインキュベーション後に採取した。夫々の試験化合物につき 、緩衝液中の対照インキュベーションを化合物単独（Ｃ）、化合物＋グルコース （Ｇ＋Ｃ）　、及び化合物＋ＢＳＡ（Ｂ＋Ｃ）からっ（った。更に別の組のグル コース及びＵＳＡ（Ｂ４Ｃ）のインキュベーションを基準対照（これらに対して 、化合物の抑制能力が測定される）として調製した。夫々のインキュベーション を三重につくった。

蛍光（励起、３７０ｎｍ；発光、４４０ｎｍ）を蒸留水中で１００倍に希釈した 後に夫々の試料につき測定した。

夫々の試験化合物のブラウニングの抑制率（％）を以下のように計算した◇夫々 のΔＦは、１週間のインキュベーション後のその試料の蛍光測定値−インキュベ ーション前のその蛍光値を表す。

抑制率（％）　＝Ｆ　ａ−ｃ　［Ｆ　ｓ＋ｃ＋ｃ　（Ｆ　ｃ　＋Ｆ　ａｒｃ　＋ Ｆ　ａｒｃ　）　］　Ｘ　１００Ｆ　Ｂ４Ｃ （式中、ＢはＵＳＡであり、Ｇはグルコースであり、かっＣは試験化合物である ）１ミリモルの種々の試験化合物によるブラウニングの抑制率：０％　インヒビ ターなし。

３５．１％　４．５−ジアミノピリミジン；４７、ｒ９ｇ　４−アミノ−５−ア ミノメチル−２−メチルピリミジン；３７．１％　６−（１−ピペリジノＬ−２ ，４−ジアミノピリミジン３−オキサイド：６８．９％　４．５−ジアミノ−２ −チオピリミジン；及び７９．２％　４，５−ジアミノ−６−メチル−２−チオ ピリミジン。

上記の実験は、この種の薬剤療法がタンパク質の後生的グリコジル化及びタンパ ク質とその池の巨大分子の間の架橋の形成に関連する病因を減少するという利益 を有し得ることを示唆する。薬剤療法は糖尿病及び老化で起こるタンパク質の増 大された捕捉及び架ｖ４（これは網膜損傷、並びに股、靭帯及びその他の関節の 血管外の損傷の如き後遺症をもたらす）を防止するのに使用し得る。この療法は アテローム硬化症及び結合組織病変（これらは糖尿病及び老化で起こる）を遅延 し得る。局所及び全身の両方で治療を施すための投与の局所経路、経口経路、及 び非経口経路が意図されている。

式Ｉの化合物　５０ 澱扮　５０ マンニトール　７５ ステアリン酸マグネシウム　２ ステアリン酸　５ 化合物、澱粉の一部及びラクトースを混合し、澱粉ペーストで湿式グラニユール 化する。湿ったグラニユールをトレーに入れ、４５℃の温度で一夜にわたって乾 燥させる。乾燥したグラニユールを微粉砕機中で約２０メツシユの粒子サイズに 微粉砕する。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び澱粉の残部を添加し 、全混合物を適当な錠剤プレスによる圧縮の前にブレンドする。錠剤を、４ｋｇ の硬度を有するＩｔ／３２”のパンチを使用して２３２ｍｇの重量で圧縮する。

これらの錠剤はｕｓｐ　ｘｎに記載された方法に従って０．５時間以内に崩壊す る。

式Ｉの化合物　１．０ エチルアルコール　４００．０ ポリエチレングリコール４００　３００．０ヒドロキシプロピルセルロース　５ ．０プロピレングリコール　１．Ｏｇにする量実施例４ 式■の化合物　１，４％ クロルヘキシジングルコネート　０．１２％エタノール　１１．６％ ナトリウムサッカリン　０．１５％ ＦＤ＆ＣブルーＮｏ、　Ｉ　Ｏ，００１％ペパーミント油　０・５％ グリセリン　ｌ０１０％ トウイーン（Ｔｗｅｅｎ　）６０　０．３％水　１００％にする量 式■の化合物　５．５％ ソルビトール、水中７０％　２５％ ナトリウムサッカリン　０．１５％ ラウリル硫酸ナトリウム　１．７５％ カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　＋水中６％の分散液　１５％スペア ミント油　１．０％ 水酸化ナトリウム、水中５０％　０．７６％二塩基性リンすカルシウムニ水和物 　４５％水　１００％にする量 実施例６ 歯の表面で起こるような、表面のタンパク質の変色を防止する非酵素的ブラウニ ングのインヒビターの能力を更に研究するために、下記の表面ブラウニング実験 を行う。外皮で覆われた歯の表面の代替物として、露光されていない現像された 写真紙を使用して紙裏材料に定着されたタンパク質（ゼラチン、即ち、コラーゲ ン）表面を得る。５１ＴＩＩ＋の円を打ち抜き、３ミリモルのアジ化ナトリウム を含む０．５Ｍのリン酸塩緩衝液、ｐｌ＋７．４中の１００　Ｅリモルのグルコ ース−６−ホスフェートの溶液中に５０℃で１週間浸漬する。グルコース−６− ホスフェートはグルコースよりも更に速い速度で非酵素的ブラウニングに関与し 得る糖である。グルコース−６−ホスフェートの他に、クロルヘキシジン及び／ または式ｌの化合物が含まれる。インキュベーション後に、ゼラチン／紙ディス クを水ですすぎ、褐色につき観察し、写真を撮る。

グルコース−６−ホスフェート単独中のディスクのインキュベーションは、緩衝 液単独中に浸軟されたディスクに対してわずかに褐色の色を示す。クロルヘキシ ジン（０，０４％のクロルヘキシジンの最終濃度のベリデックス（Ｐｅｒｉｄｅ ｘ、商標）の形態）の混入はかなりのブラウニングを示す。クロルヘキシジンへ の式■の化合物の添加は、クロルヘキシジンの不在下の式Ｉの化合物の混入と同 様に、ゼラチンのブラウニングを完全に抑制する。

ゼラチン表面単独に関するグルコース−６−ホスフェートの作用により形成され たわずかに褐色の色及び式１の化合物によるその防止は、歯の表面の非酵免液ブ ラウニングを防止することにおける本発明の実用性を実証する。クロルヘキシジ ンの存在下の増進されたブラウニング及び式Ｉの化合物によるその防止は、クロ ルヘキシジンにより起こる抗プラーク剤により増進された非酵素的ブラウニング を防止することにおける本発明の実用性を実証する。

本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱しないで、その他の形態で具体化 され、またはその他の方法で実施し得る。それ故、この開示は全ての面で例示と 考えられるべきであり、限定と考えられるべきではない。本発明の範囲は請求の 範囲により示され、均等の意味及び範囲内に入る全ての変化がその中に包含され るものと意図される。

国際調査報告 ＦｆｆＭ　ＰＣＴ／ｌすｎｌｏ　ｌ鈎餌崗ｍ虻−’嘗１ｍ　１２１トＭａ＋２１ 　Ｍ国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０１１０４　 ２１１　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　ワーグル　ディリップ　アールアメリ カ合衆国　ニューシャーシー州 ０７０２４　フォート　リー　ハドソン　テラス２３２９ Ｉ

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＺはＮまたはＣＨ−であり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミノ基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） の化合物、それらの相当する３−オキサイド、それらの生物適合性の塩、医薬上 許される塩及びこれらの混合物からなる群から選ばれた化合物の有効量と、その 担体を含むことを特徴とする標的タンパク質の後生的グリコシル化を抑制する組 成物。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＺはＮまたはＣＨ−であり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミノ基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） の化合物、それらの相当する３−オキサイド、それらの生物適合性の塩、医薬上 許される塩及びこれらの混合物からなる群から選ばれた化合物の医薬上有効な量 と、その担体を含むことを特徴とする動物中の標的タンパク質の後生的グリコシ ル化を抑制するために動物に投与するための医薬組成物。
3. ３．前記の化合物が、Ｒがアミノ基であり、かつＺがＣＨ基である式を有する請 求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
4. ４．前記の化合物が２−ヒドラジノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンで ある請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
5. ５．前記の化合物が、Ｒが水素であり、かつＺがＣＨ基であり、かつＸ、Ｙまた はＱの一つがアミノ基である式を有する請求の範囲第１項または第２項に記載の 組成物。
6. ６．前記の化合物が４，５−ジアミノピリミジンである請求の範囲第１項または 第２項に記載の組成物。
7. ７．前記の化合物が６−（１−ピペリジノ）−２，４−ジアミノピリミジン３− オキサイドである請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
8. ８．前記の化合物が４，５−ジアミノ−２−チオピリジンである請求の範囲第１ 項または第２項に記載の組成物。
9. ９．前記の化合物が４，５−ジアミノ−６−メチル−２−チオピリミジンである 請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
10. １０．前記の化合物が、Ｒが水素であり、ＺがＣＨ基であり、かつＸ、Ｙまたは Ｚの一つがアミノ低級アルキル基である式を有する請求の範囲第１項または第２ 項に記載の組成物。
11. １１．前記の化合物が４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンで ある請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
12. １２．前記の化合物が、Ｒが水素であり、かつＺがＮである式を有する請求の範 囲第１項または第２項に記載の組成物。
13. １３．前記の化合物が３−アミノ−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（ ２Ｈ）−オンである請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
14. １４．標的タンパク質を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＺはＮまたはＣＨ−であり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミノ基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） の化合物、それらの相当する３−オキサイド、それらの生物適合性の塩、医薬上 許される塩及びこれらの混合物からなる群から選ばれた化合物の有効量と、その 担体を含む組成物と接触させることを特徴とする標的タンパク質の後生的グリコ シル化の抑制方法。
15. １５．動物中の標的タンパク質の後生的グリコシル化最終生産物の生成を抑制す る動物の治療方法であって、 前記の方法が有効量の医薬組成物を投与することを含み、前記の医薬組成物が式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＺはＮまたはＣＨ−であり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミノ基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） の化合物、それらの相当する３−オキサイド、それらの生物適合性の塩、医薬上 許される塩及びこれらの混合物からなる群から選ばれた化合物と、その担体を含 むことを特徴とする動物の治療方法。
16. １６．前記の化合物が、Ｒがアミノ基であり、かつＺがＣＨ基である式を有する 請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方法。
17. １７．前記の化合物が２−ヒドラジノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン である請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方法。
18. １８．前記の化合物が、Ｒが水素であり、ＺがＣＨ基であり、かつＸまたはＹの 一つがアミノ基である式を有する請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方 法。
19. １９．前記の化合物が４，５−ジアミノピリミジンである請求の範囲第１４項ま たは第１６項に記載の方法。
20. ２０．前記の化合物が６−（１−ピペリジノ）−２，４−ジアミノピリミジン３ −オキサイドである請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方法。
21. ２１．前記の化合物が４，５−ジアミノ−２−チオピリミジンである請求の範囲 第１４項または第１６項に記載の方法。
22. ２２．前記の化合物が４，５−ジアミノ−６−メチル−２−チオピリミジンであ る請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方法。
23. ２３．前記の化合物が、Ｒが水素であり、ＺがＣＨ基であり、かつＸまたはＹの 一つがアミノ低級アルキル基である式を有する請求の範囲第１４項または第１６ 項に記載の方法。
24. ２４．前記の化合物が４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンで ある請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方法。
25. ２５．前記の化合物が、Ｒが水素であり、かつＺがＮである式を有する請求の範 囲第１４項または第１６項に記載の方法。
26. ２６．前記の化合物が３−アミノ−６−メチル−１，２，４−トリアジン−５（ ２Ｈ）−オンである請求の範囲第１４項または第１６項に記載の方法。
27. ２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＺはＮまたはＣＨ−であり、 Ｘ、Ｙ及びＱは夫々独立に水素、アミノ基、複素環基、アミノ低級アルキル基、 低級アルキル基、チオ基またはヒドロキシ基であり、かつＲは水素またはアミノ 基である） の化合物、それらの相当する３−オキサイドからなる群、それらの生物適合性の 塩、医薬上許される塩及びこれらの混合物から選ばれた化合物の後生的グリコシ ル化最終生産物の生成を抑制するのに有効な量と、その担体を含む組成物を投与 することを特徴とする口腔中の非酵素的ブラウニングにより生じる歯の変色の抑 制方法。