JP5399905B2 - セリン−トレオニンタンパク質キナーゼおよびparp調節因子 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下に、2006年9月1日提出の米国特許仮出願第60/842,061号;2006年9月13日提出の米国特許仮出願第60/844,542号;2006年9月22日提出の米国特許仮出願第60/846,683号;2006年12月7日提出の米国特許仮出願第60/873,936号;および2007年3月19日提出の米国特許仮出願第60/859,716号に対する優先権を主張する。これらの文書の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、部分的には、細胞増殖の阻害、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性の調節およびポリメラーゼ活性の調節を含むが、それらに限定されるわけではない、特定の生物活性を有する分子に関する。本発明の分子はカゼインキナーゼ(CK)活性(例えば、CK2活性)および/またはポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性を調節することができる。本発明は、部分的には、そのような分子の使用法にも関する。
本発明は、部分的には、細胞増殖の阻害、血管形成の阻害、タンパク質キナーゼ活性の調節およびポリメラーゼ活性の調節を含むが、それらに限定されるわけではない、特定の生物活性を有する化合物を提供する。特定の分子はカゼインキナーゼ2(CK2)活性および/またはポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性を調節することができ、例えば、ATPからタンパク質またはペプチド基質へのγリン酸転移の阻害、血管形成の阻害、細胞増殖の阻害および細胞アポトーシスの誘導を含むが、それらに限定されるわけではない、生物機能に影響をおよぼすことができる。本発明は、部分的には、新規化合物およびその類縁体の調製法、ならびに前述の化合物の使用法も提供する。同様に、前述の分子を他の物質との組み合わせで含む組成物、およびそのような分子を他の物質との組み合わせで使用する方法も提供される。
式中、αと表示された基はQ1を含む環に縮合している5〜6員芳香環または芳香族複素環を意味し、ここでαは環構成員として1つもしくは複数の窒素原子を含んでもよい6員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される5員アリール環であり;
Q1はC=Xであり、Q2はNR5であり、かつQ1とQ2との間の結合は一重結合であるか;またはQ1はC-X-R5であり、Q2はNであり、かつQ1とQ2との間の結合は二重結合であり;かつ
ここでXはO、SまたはNR4を意味し、かつZ1〜Z8ならびにR4およびR5は以下に定義するとおりであり;
ただし、式(A)のQ1がC-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
αと表示された環が環構成員として少なくとも1つのNを含む6員環である場合、存在する少なくとも1つのR3は極性置換基でなくてはならず、またはR3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;かつ
αと表示された環がフェニルであり、かつZ1〜Z4の3つがCHを意味する場合、Z2はC-OR''ではありえず、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり;
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれCR6またはNであり;
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6はハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(I)の-NR4R5が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z5〜Z8の少なくとも1つがNである場合、存在する少なくとも1つのR3は極性置換基でなくてはならず、またはR3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;かつ
Z5〜Z8がそれぞれCR6であり、かつZ1〜Z4の3つがCHを意味する場合、Z2はC-OR''ではありえず、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり;
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれNまたはCR6であり;
Z1〜Z4の0、1または2つはNであり、かつZ5〜Z8の0、1または2つはNであり;
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体(bioisostere)、COOHもしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(I)の-NR4R5が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z1〜Z4の少なくとも1つはCR3であり、かつ少なくとも1つのR3は非水素置換基でなくてはならず;または
R3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;または
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z2はC-OR''ではなく、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではなく、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
式中、
R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。特定の態様において、極性置換基はカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される。いくつかの態様において、存在する少なくとも1つのR3はカルボン酸またはその塩、もしくはエステルもしくは生物学的等価体である。特定の態様において、存在する少なくとも1つのR3はカルボン酸含有置換基またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体である。後者の態様において、R3置換基は、例えば、カルボン酸(またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体)に連結されているC1〜C10アルキルまたはC1〜C10アルケニルであってもよく、いくつかの態様において、R3置換基は-NHCOOCH2CH3ではない。
式中、R6A、R6B、R6CおよびR6Dはそれぞれ独立に式I、II、IIIまたはIVの化合物に関して上で定義したR6置換基から選択される。特定の態様において、2つの隣接するZ1〜Z4またはZ5〜Z8の両方がNであることはない。
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立に式I、II、IIIまたはIVの化合物に関して上で定義したR3置換基から選択される。
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、R4およびR5は式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して上で定義したとおりであり、かつR6AおよびR6Bはそれぞれ独立に式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して上で定義したR6置換基から選択される。式I、II、IIIおよびIVの化合物と同様、存在する少なくとも1つのR3は前述の極性置換基などの極性置換基である。式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して記載した態様は、式V、VI、VIIおよびVIIIの化合物にも適用されうる。
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり;
R3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式IVのR5がフェニル、置換フェニル、-CH(CH3)-(CH2)3-NEt2、-(CH2)3-ピペラジン-(CH2)3-NH2、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR3は非水素部分である。
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、R4、R5およびR6は式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して上で定義したとおりである。式I、II、IIIおよびIVの化合物と同様、存在する少なくとも1つのR3は前述の極性置換基(例えば、カルボン酸、カルボキシレート、テトラゾール)などの極性置換基である。式IXの化合物について、R4およびR5は両方とも水素であることはなく、かつ独立にH、-Y0または-LY1であり、ここでY0は置換されていてもよい5員環または置換されていてもよい6員環(例えば、それぞれアリールまたは非アリールである複素環または炭素環)であり、Y1は置換されていてもよい5員アリール環または置換されていてもよい6員アリール環であり、かつLはC1〜C20アルキルリンカーまたはC1〜C20アルキレンリンカーである。いくつかの態様において、式IX、X、XIおよびXIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体が提供され;式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり;
R3およびR6はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3およびR6はそれぞれハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
式中、
Z5はNまたはCR6Aであり;
R6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にハロ、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
R9は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R9は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
nは0から4であり;かつ
pは0から4である。
配列番号:1(NP 001886;カゼインキナーゼIIα1サブユニットアイソフォームa[ヒト]
配列番号:2(NP 808227;カゼインキナーゼIIα1サブユニットアイソフォームa[ヒト]
配列番号:3(NP 808228;カゼインキナーゼIIα1サブユニットアイソフォームb[ヒト]
いくつかの態様において、タンパク質は、例えば、配列番号:4のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むPARPタンパク質などのPARPタンパク質である。
配列番号:4(NP 001609;ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼファミリー、メンバー1[ヒト]
特定の態様において、タンパク質は細胞内に存在するか、または無細胞系に存在する。いくつかの態様におけるタンパク質、化合物または分子は固相に結合している。特定の態様において、化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出し、ここでいくつかの態様において、タンパク質が検出可能な標識を含み、特定の態様において、化合物が検出可能な標識を含む。化合物とタンパク質との間の相互作用を、時には、検出可能な標識無しで検出する。
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物である。いくつかの態様において、治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を実質的に同時に投与する。治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子は、時には、対象によって同時に用いられる。特定の態様において、治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を組み合わせて1つの薬学的組成物とする。いくつかの態様は、式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1またはTA6の任意のものの治療薬を、PARPもしくはCK2を阻害する分子、またはその薬学的に許容される塩と混合して含む薬学的組成物を目的とする。いくつかの薬学的組成物において、PARPまたはCK2を阻害する分子はPARP阻害剤で、上で示した公知の化合物であるか、またはGPI 15427、GPI 16539である。いくつかの態様において、PARPまたはCK2を阻害する分子は本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、治療薬は式TA2の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。特定の態様における治療組成物は、治療上有効な量の式TA2:
の治療薬もしくはその薬学的に許容される塩、またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物を、PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の一定量と混合して含み、ここで該PARP阻害剤はGPI 15427、GPI 16539、および上で示した公知の化合物からなる群より選択され;かつ該PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の量は該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量である。
[請求項1001]
式I、II、IIIまたはIVの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
式中、
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれNまたはCR 3 であり;
Z 5 、Z 6 、Z 7 、およびZ 8 はそれぞれNまたはCR 6 であり;
Z 1 〜Z 4 の0、1または2つはNであり、かつZ 5 〜Z 8 の0、1または2つはNであり;
各R 3 および各R 6 は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R 3 および各R 6 は独立にハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体(bioisostere)、COOHもしくはNO 2 であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R 4 はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(I)の-NR 4 R 5 が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z 5 〜Z 8 のすべてがCHであるか、またはZ 5 〜Z 8 の1つがNである場合、Z 1 〜Z 4 の少なくとも1つはCR 3 であり、かつ少なくとも1つのR 3 は非水素置換基でなくてはならず;または
R 3 がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;または
Z 5 〜Z 8 のすべてがCHであるか、またはZ 5 〜Z 8 の1つがNである場合、Z 2 はC-OR''ではなく、かつZ 3 はNH 2 、NO 2 、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではなく、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
[請求項1002]
少なくとも1つのR 3 またはR 6 が極性置換基であり、該極性置換基がカルボン酸、カルボン酸の塩、エステル、カルボキサミド、テトラゾールまたはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1003]
少なくとも1つのR 3 が極性置換基である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1004]
Z 1 〜Z 4 を含む環が下記の構造の一つから選択される、請求項1001記載の化合物:
式中、R 3P は極性置換基であり、かつR 3A 、R 3B 、R 3C およびR 3D はそれぞれ独立にR 3 置換基から選択される。
[請求項1005]
R 3A 、R 3C およびR 3D がそれぞれHであり、かつR 3B が極性置換基である、請求項1004記載の化合物。
[請求項1006]
Z 1 〜Z 4 およびZ 5 〜Z 8 の少なくとも1つが窒素原子である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1007]
R 4 がHである、請求項1001記載の化合物。
[請求項1008]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1009]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC 1〜10 アルキル基である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1010]
R 5 が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1011]
R 5 が置換されていてもよいフェニル環である、請求項1010記載の化合物。
[請求項1012]
式Iの構造を有し、R 4 がHまたはCH 3 であり、かつR 5 が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、請求項1011記載の化合物。
[請求項1013]
1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、請求項1012記載の化合物。
[請求項1014]
R 5 が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR 4 R 5 で置換されているC 1〜3 アルキルである、請求項1001記載の化合物。
[請求項1015]
R 6 置換基が-NR 4 R 5 置換基である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1016]
R 6 置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)または-NH-(C3〜C8シクロアルキル)部分である、請求項1015記載の化合物。
[請求項1017]
式V、VI、VIIまたはVIIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
式中、
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれ独立にNまたはCR 3 であり、かつZ 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の0、1または2つはNであり;
R 3 、R 6A およびR 6B はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR 3 、R 6A およびR 6B はそれぞれ独立にハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ、
R 4 はHまたはC 1 〜C 6 アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式IVのR 5 がフェニル、置換フェニル、-CH(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -NEt 2 、-(CH 2 ) 3 -ピペラジン-(CH 2 ) 3 -NH 2 、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR 3 は非水素部分である。
[請求項1018]
少なくとも1つのR 3 またはR 6A もしくはR 6B が極性置換基であり、該極性置換基がカルボン酸、カルボン酸の塩、エステル、カルボキサミド、テトラゾールまたはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1019]
少なくとも1つのR 3 が極性置換基である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1020]
Z 1 〜Z 4 を含む環が下記の構造の一つから選択される、請求項1017記載の化合物:
式中、R 3P は極性置換基であり、かつR 3A 、R 3B 、R 3C およびR 3D はそれぞれ独立にR 3 置換基から選択される。
[請求項1021]
R 3A 、R 3C およびR 3D がそれぞれHであり、かつR 3B が極性置換基である、請求項1020記載の化合物。
[請求項1022]
Z 1 〜Z 4 の少なくとも1つがNである、請求項1017記載の化合物。
[請求項1023]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1024]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC 1〜10 アルキル基である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1025]
R 5 が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1026]
R 5 が置換されていてもよいフェニル環である、請求項1025記載の化合物。
[請求項1027]
式Vの構造を有し、R 4 がHまたはCH 3 であり、かつR 5 が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、請求項1026記載の化合物。
[請求項1028]
1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、請求項1027記載の化合物。
[請求項1029]
R 5 が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR 4 R 5 で置換されているC 1〜3 アルキルである、請求項1017記載の化合物。
[請求項1030]
R 6 置換基が-NR 4 R 5 置換基である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1031]
R 6 置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)または-NH-(C3〜C8シクロアルキル)部分である、請求項1030記載の化合物。
[請求項1032]
式IX、X、XIまたはXIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
式中、
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれNまたはCR 3 であり、かつZ 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の0、1または2つはNであり;
R 3 およびR 6 はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR 3 およびR 6 はそれぞれハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R 4 はHまたはC 1 〜C 6 アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
[請求項1033]
少なくとも1つのR 3 またはR 6 が極性置換基を含み、該極性置換基がカルボン酸、カルボン酸の塩、エステル、カルボキサミド、テトラゾールまたはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1034]
少なくとも1つのR 3 が極性置換基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1035]
Z 1 〜Z 4 を含む環が下記の構造の一つから選択される、請求項1032記載の化合物:
式中、R 3P は極性置換基であり、かつR 3A 、R 3B 、R 3C およびR 3D はそれぞれ独立にR 3 置換基から選択される。
[請求項1036]
R 3A 、R 3C およびR 3D がそれぞれHであり、かつR 3B が極性置換基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1037]
Z 1 〜Z 4 の少なくとも1つがNである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1038]
R 4 がHである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1039]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1040]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC 1〜10 アルキル基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1041]
R 5 が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1042]
R 5 が置換されていてもよいフェニル環である、請求項1041記載の化合物。
[請求項1043]
式IXの構造を有し、R 4 がHまたはCH 3 であり、かつR 5 が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、請求項1042記載の化合物。
[請求項1044]
1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、請求項1043記載の化合物。
[請求項1045]
R 5 が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR 4 R 5 で置換されているC 1〜3 アルキルである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1046]
R 6 置換基が-NR 4 R 5 置換基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1047]
R 6 置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)または-NH-(C3〜C8シクロアルキル)部分である、請求項1046記載の化合物。
[請求項1048]
式IXの構造を有し、R 4 およびR 5 が両方とも水素であることはなく、かつR 4 およびR 5 が独立にH、-Y 0 または-LY 1 であり、ここでY 0 は置換されていてもよい5員環または置換されていてもよい6員環であり、Y 1 は置換されていてもよい5員アリール環または置換されていてもよい6員アリール環であり、かつLはC1〜C20アルキルリンカーまたはC1〜C20アルキレンリンカーである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1049]
式IXのR 5 がフェニル、置換フェニル、-CH(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -NEt 2 、-(CH 2 ) 3 -ピペラジン-(CH 2 ) 3 -NH 2 、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR 3 は非水素部分であることを条件とする、請求項1032記載の化合物。
[請求項1050]
PARPタンパク質と相互作用する候補分子を特定する方法であって、
PARPタンパク質および式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階を含む方法。
[請求項1051]
PARPタンパク質が配列番号:4のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含む、請求項1050記載の方法。
[請求項1052]
タンパク質が細胞内に存在する、請求項1050記載の方法。
[請求項1053]
タンパク質が無細胞系に存在する、請求項1050記載の方法。
[請求項1054]
タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、請求項1050記載の方法。
[請求項1055]
化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、請求項1050記載の方法。
[請求項1056]
化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識無しで検出する、請求項1050記載の方法。
[請求項1057]
PARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該タンパク質を含む系と、該タンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物とを接触させる段階を含む方法。
[請求項1058]
タンパク質の活性が阻害される、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
系が細胞である、請求項1057記載の方法。
[請求項1060]
系が無細胞系である、請求項1057記載の方法。
[請求項1061]
細胞と、細胞増殖を阻害するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物とを接触させる段階を含む、細胞増殖を阻害する方法。
[請求項1062]
細胞が癌細胞株内に存在する、請求項1061記載の方法。
[請求項1063]
癌細胞株が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である、請求項1062記載の方法。
[請求項1064]
細胞が対象の腫瘍内に存在する、請求項1061記載の方法。
[請求項1065]
細胞と式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物とを接触させることが細胞アポトーシスを誘導する、請求項1061記載の方法。
[請求項1066]
細胞が黄斑変性症を有する対象の眼に由来する、請求項1061記載の方法。
[請求項1067]
細胞が黄斑変性症を有する対象内に存在する、請求項1061記載の方法。
[請求項1068]
異常細胞増殖に関連する状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1069]
細胞増殖性状態が腫瘍に関連する癌である、請求項1068記載の方法。
[請求項1070]
癌が乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のものである、請求項1069記載の方法。
[請求項1071]
細胞増殖性状態が非腫瘍癌(non-tumor cancer)である、請求項1068記載の方法。
[請求項1072]
非腫瘍癌が造血癌である、請求項1071記載の方法。
[請求項1073]
細胞増殖性状態が黄斑変性症である、請求項1068記載の方法。
[請求項1074]
治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療法であって、以下の段階を含む方法:
対象に式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する治療薬またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階;および
対象にPARPまたはCK2を阻害する分子を、治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で投与する段階。
[請求項1075]
PARPまたはCK2を阻害する分子が式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1074記載の方法。
[請求項1076]
治療薬が、
またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項1074記載の方法。
[請求項1077]
治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が実質的に同時に投与される、請求項1074記載の方法。
[請求項1078]
治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が対象によって同時に用いられる、請求項1074記載の方法。
[請求項1079]
治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を組み合わせて1つの薬学的組成物とする、請求項1074記載の方法。
[請求項1080]
式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1またはTA6の任意のものの治療薬を、PARPもしくはCK2を阻害する分子、またはその薬学的に許容される塩と混合して含む薬学的組成物。
[請求項1081]
PARPまたはCK2を阻害する分子がPARP阻害剤であるか、またはGPI 15427、GPI 16539である、請求項1074記載の薬学的組成物。
[請求項1082]
PARPまたはCK2を阻害する分子が、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1074記載の薬学的組成物。
[請求項1083]
治療薬が式TA2の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1079記載の薬学的組成物。
[請求項1084]
治療上有効な量の式TA2:
の治療薬またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、
PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の一定量と混合して含む治療的組成物であって、
ここで該PARP阻害剤はGPI 15427、GPI 16539、および上で示した公知の化合物からなる群より選択され;かつ
該PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の量は該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量である、組成物。
[請求項1085]
式XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Z 5 はNまたはCR 6A であり;
R 6A 、R 6B 、R 6C およびR 8 はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR 6A 、R 6B 、R 6C およびR 8 はそれぞれ独立にハロ、CF 3 、CFN、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であり、
R 9 は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R 9 は独立にハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
nは0から4であり;かつ
pは0から4である。
[請求項1086]
Z 5 がNである、請求項1085記載の化合物。
[請求項1087]
R 8 がカルボキシ部分またはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1085記載の化合物。
[請求項1088]
カルボキシ部分がカルボキシレートまたはカルボン酸である、請求項1087記載の化合物。
[請求項1089]
R 9 が-C≡CR、-C≡CH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CF 3 、-CFN、-C≡N、-ORまたはハロゲンから選択される、請求項1085記載の化合物。
[請求項1090]
R 9 がハロゲン、-C≡CRまたは-C≡CHから選択される、請求項1089記載の化合物。
[請求項1091]
R 9 がハロゲンである、請求項1090の化合物。
[請求項1092]
R 9 がクロロである、請求項1091記載の化合物。
[請求項1093]
R 9 がブロモである、請求項1091記載の化合物。
[請求項1094]
R 9 が-C≡CHである、請求項1090記載の化合物。
[請求項1095]
下記の構造:
を有する、請求項1092記載の化合物。
[請求項1096]
下記の構造:
を有する、請求項1090記載の化合物。
[請求項1097]
pが1または2である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1098]
pが1である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1099]
nが1または2である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1100]
nが1である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1101]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼと相互作用する候補分子を特定する方法であって、下記の段階を含む方法:
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼおよび式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階。
[請求項1102]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがヒトセリン-トレオニンタンパク質キナーゼである、請求項1101記載の方法。
[請求項1103]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがCK2、CK2α2、Pim-1、CDK1/サイクリンB、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3 (D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、ZIPKおよびZIPKからなる群より選択される、請求項1101記載の方法。
[請求項1104]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼが、ヒトCK2において挙げられるものに対応する位置に下記のアミノ酸の1つまたは複数を含む、請求項1101記載の方法:45位にロイシン、163位にメチオニンおよび174位にイソロイシン。
[請求項1105]
セリントレオニンタンパク質キナーゼが、CK2、STK10、HIPK2、HIPK3、DAPK3、DYK2およびPIM-1からなる群より選択される、請求項1104記載の方法。
[請求項1106]
タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、請求項1101記載の方法。
[請求項1107]
化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、請求項1101記載の方法。
[請求項1108]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼタンパク質を含む系と、タンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物とを接触させる段階を含む、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節する方法。
[請求項1109]
タンパク質キナーゼ活性がアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移である、請求項1108記載の方法。
[請求項1110]
対象の疼痛または炎症を治療する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、疼痛または炎症を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1111]
対象の血管形成を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、血管形成を阻害するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1112]
式(A)の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合して含む薬学的組成物:
式中、αと表示された基はQ 1 を含む環に縮合している5〜6員芳香環または芳香族複素環を意味し、ここでαは環構成員として1つもしくは複数の窒素原子を含んでもよい6員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される5員アリール環であり;
Q 1 はC=Xであり、Q 2 はNR 5 であり、かつQ 1 とQ 2 との間の結合は一重結合であるか;またはQ 1 はC-X-R 5 であり、Q 2 はNであり、かつQ 1 とQ 2 との間の結合は二重結合であり;かつ
ここでXはO、SまたはNR 4 を意味し;
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれNまたはCR 3 であり、かつZ 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の1つまたは複数はCR 3 であり;
Z 5 、Z 6 、Z 7 、およびZ 8 はそれぞれCR 6 またはNであり;
各R 3 および各R 6 は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R 3 および各R 6 はハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ、
R 4 はHまたはC 1 〜C 6 アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(A)のQ 1 がC-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
αと表示された環が環構成員として少なくとも1つのNを含む6員環である場合、存在する少なくとも1つのR 3 は極性置換基でなくてはならず、またはR 3 がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;かつ
αと表示された環がフェニルであり、かつZ 1 〜Z 4 の3つがCHを意味する場合、Z 2 はC-OR''ではありえず、かつZ 3 はNH 2 、NO 2 、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
図2Aおよび2Bは、本明細書に記載の化合物のICRマウスへの静脈内および経口投与後の経時的平均血漿濃度を示す図である。
図3Aおよび3Bはそれぞれ、本明細書に記載の化合物を投与した腫瘍を有する異種移植動物における、経時的腫瘍体積および経時的体重を示す図である。図3Cおよび3Dは、個々の動物における化合物の腫瘍に対する効果を示す図である。
図4Aおよび4Bはそれぞれ、本明細書に記載の化合物を投与した腫瘍を有する異種移植動物における、経時的腫瘍体積および経時的体重を示す図である。
かつRa基はそれぞれハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができる。いくつかの態様において、-C≡C-RaのRaはHまたはMeである。
本発明は、癌および炎症などの状態の治療法であって、そのような治療を必要としている対象に特定のDNAセグメントに結合する治療薬の治療上有効な量を投与し、かつ同じ対象に治療薬の活性を増強するのに有効な量のPARPまたはCK2調節剤を投与することによる方法を提供する。PARPまたはCK2調節剤は、PARPタンパク質またはCK2タンパク質の生物活性を阻害または増強する物質であり、以後「調節剤」と一般に呼ぶ。治療薬および調節剤は、別々の薬学的組成物として、または1つの薬学的組成物中に混合してのいずれかで、一緒に投与してもよい。治療薬および調節剤は、調節剤を治療薬の効力を高める時点で投与するかぎり、異なる回数および異なる頻度を含め、別々に投与してもよい。調節剤は経口、静脈内、筋肉内、鼻内などの任意の公知の経路によって投与してもよく;かつ治療薬も任意の通常の経路によって投与してもよい。多くの態様において、調節剤および治療薬の少なくとも1つおよび任意に両方を経口投与してもよい。
式(TA1-1)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ:
式中、VはH、ハロ、またはNR1R2であり;
AはH、フルオロ、またはNR1 2であり;
ZはO、S、NR1またはCH2であり;
UはOR2またはNR1R2であり;
XはOR2、NR1R2、ハロ、アジド、またはSR2であり;
nは1〜3であり;
ここで、NR1R2において、R1およびR2は二重結合または環を形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
R1はHまたはC1〜6アルキルであり;
R2はH、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか;またはR2は置換されていてもよい複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R5はW上の任意の位置の置換基で;H、OR2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく;またはR5は無機置換基であり;かつ
Wは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、これは単環式であってもよく、または1つもしくは複数の環と縮合していてもよく、かつヘテロ原子を含んでもよい;
あるいは式(TA1-2)を有する化合物:
式中、V、A、X、ZおよびUは式TA1-1で定義したとおりであり、かつWは下記からなる群より選択され
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3は独立にCHまたはNであり;
Yは独立にO、CH、=OまたはNR1であり;かつ
R5は式1で定義したとおりである。
式(TA3-1)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ:
式中、VはH、ハロ、またはNR1R2であり;
AはH、フルオロ、またはNR1 2であり;
ZはO、S、NR1またはCH2であり;
UはOR2またはNR1R2であり;
XはOR2、NR1R2、ハロ、アジド、またはSR2であり;
nは1〜3であり;
ここで、NR1R2において、R1およびR2は二重結合または環を形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
R1はHまたはC1〜6アルキルであり;
R2はH、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか;またはR2は置換されていてもよい複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R5はW上の任意の位置の置換基で;H、OR2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく;またはR5は無機置換基であり;かつ
Wは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、これは単環式であってもよく、または1つもしくは複数の環と縮合していてもよく、かつヘテロ原子を含んでもよい;
あるいは式(TA3-2)を有する化合物:
式中、V、A、X、ZおよびUは式1で定義したとおりであり、かつWは下記からなる群より選択され
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3は独立にCHまたはNであり;
Yは独立にO、CH、=OまたはNR1であり;かつ
R5は式1で定義したとおりである。
式中、B、X、A、またはVは、Z2、Z3、またはZ4がそれぞれNである場合は存在せず、かつZ2、Z3、またはZ4がそれぞれCである場合は独立にH、ハロ、アジド、R2、CH2R2、SR2、OR2またはNR1R2であるか;または
AおよびV、AおよびX、またはXおよびBは炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく、かつ/または環と縮合していてもよく;
ZはO、S、NR1、CH2、またはC=Oであり;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、任意の2つのNが非隣接であるとの条件で、CまたはNであり;
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよい飽和または不飽和環に縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し;該飽和または不飽和環はヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ単環式であるか、または1つもしくは複数の炭素環もしくは複素環と縮合しており;
UはR2、OR2、NR1R2、NR1-(CR1 2)n-NR3R4、またはN=CR1R2であり、ここでN=CR1R2においてR1およびR2はCと一緒になって環を形成してもよく、
UがHではないとの条件で、かつUがOH、OR2またはNH2であるとき、Z1〜Z4の少なくとも1つはNであり;
NR1N2それぞれにおいて、R1およびR2はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく;
NR3R4において、R3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく;
R1およびR3は独立にHまたはC1〜6アルキルであり;
R2はそれぞれH、あるいはそれぞれハロゲン、1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい、C1〜10アルキルまたはC2〜10アルケニルであり、ここで環はそれぞれ置換されていてもよく;またはR2は置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R4はH、またはN、OおよびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか;またはR3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく;
R5はそれぞれ環W上の任意の位置の置換基で;H、OR2、アミノ、アルコキシ、アミド、ハロゲン、シアノまたは無機置換基であるか;またはR5はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-CONHR1であり、これらはそれぞれハロ、カルボニル、または1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子で置換されていてもよく;または2つの隣接するR5は連結されて、追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよい、5〜6員の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成し;かつ
nは1〜6である。
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3はそれぞれ独立にCHまたはNであり;
Yは独立にO、CH、C=OまたはNR1であり;
nおよびR5は上で定義したとおりである。
式中、ZはO、S、CR1、NR1、またはC=Oであり;
Z5はそれぞれ、ZおよびZ5が隣接する場合に両方ともNR1であることはないとの条件で、CR6、NR1、またはC=Oであり;
R1はそれぞれH、C1〜6アルキル、COR2またはS(O)pR2であり、ここでpは1〜2であり;
R6はHであるか、またはヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、もしくはアミドが含まれるが、それらに限定されるわけではない、当技術分野において公知の置換基であり;かつ
環Sおよび環Tは飽和または不飽和であってもよい。
式中、A、B、V、X、U、Z、Z1、Z2、Z3、Z4およびnはTA4-1について記載したとおりであり;
Z5はO、NR1、CR6、またはC=Oであり;
R6はH、C1〜6アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、アミノまたはアミドであり;かつ
ZおよびZ5は二重結合を任意に形成してもよい。
式中、V、X、およびYは、窒素以外のヘテロ原子に結合している場合は存在せず、かつCまたはNに結合しているときは独立にH、ハロ、アジド、R2、CH2R2、SR2、OR2またはNR1R2であるか;または
式中、VおよびX、またはXおよびYは炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく、かつ/または環と縮合していてもよく;
Z1、Z2およびZ3はC、N、OまたはSであり;
ZはO、S、NR2、CH2またはC=Oであり;
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールに縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し、ここで該アリールまたはヘテロアリールは単環式であるか、または1つもしくは複数の環と縮合していてもよく、かつ該環はヘテロ原子を任意に含み;
Uは-C(=O)R2、-COOR2、-CONR1R2、-CONR1-(CR1 2)n-NR3R4、SO3R2、SO2NR1R2、SO2NR1NR1R2、SO2NR1OR2、SO2NR1-(CR1 2)n-NR3R4またはSO2NR1NR1-(CR1 2)n-NR3R4またはSO2NR1-O-(CR1 2)n-NR3Rであり;
ここでNR1R2それぞれにおいて、R1およびR2はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく;
NR3R4において、R3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく;
R1およびR3は独立にHまたはC1〜6アルキルであり;
R2はそれぞれH、あるいはそれぞれハロゲン;N、OおよびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい、C1〜10アルキルまたはC2〜10アルケニルであり、ここで環はそれぞれ置換されていてもよく;またはR2は置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり;またはR2はCOR1もしくはS(O)xR1であり、ここでxは1〜2であり;
R4はH、またはN、OおよびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか;またはR3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく;
R5はそれぞれW上の任意の位置の置換基で;H、OR2、アミノ、アルコキシ、アミド、ハロゲン、シアノまたは無機置換基であるか;またはR5はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、-CONHR1であり、これらはそれぞれハロ、カルボニル、または1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子で置換されていてもよく;または2つの隣接するR5は連結されて、追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよい、5〜6員の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成し;かつ
nは1〜6である。
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3はそれぞれ独立にCHまたはNであり;
Pは独立にO、CH、C=OまたはNR1であり;
nおよびR5は上で定義したとおりである。
式中、ZはO、S、NR2、CH2またはC=Oであり;
Z4はそれぞれCR6、NR2、またはC=Oであり;
R6はHであるか、またはヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、もしくはアミドが含まれるが、それらに限定されるわけではない、当技術分野において公知の置換基であり;かつ
環SおよびMは飽和または不飽和であってもよい。
式中、U、V、W、X、Y、Z、Z1、Z2、Z3、R5およびnはTA5-1について前述したとおりであり;
Z4はCR6、NR2、またはC=Oであり;かつ
ZおよびZ4は二重結合を任意に形成してもよい。
VおよびYはそれぞれ、存在する場合には、独立にHまたはハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)であり;
Xは-(R5)R1R2であり、ここでR5はCまたはNであり、かつここで-(R5)R1R2それぞれにおいて、R1およびR2は一緒になって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
ZはNHまたはN-アルキル(例えば、N-CH3)であり;
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環と縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し;かつ
Uは-SO2R5R6-(CH2)n-CHR2-NR3R4であり、ここでR5はCR1またはNであり;R1はHまたはアルキルであり;R6はHまたはC1〜10アルキルであり、かつここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれCと一緒になって置換されていてもよい複素環もしくはヘテロアリール環を形成してもよく、またはここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれNと一緒になって置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成してもよい。
VおよびYは、存在する場合には、Hまたはハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)であり;
Xは、存在する場合には、-(R5)R1R2であり、ここでR5はCまたはNであり、かつここで-(R5)R1R2それぞれにおいて、R1およびR2は一緒になって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
ZはNHまたはN-アルキル(例えば、N-CH3)であり;
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環と縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し;かつ
Uは-SO2R5R6-(CH2)n-CHR2-NR3R4であり、
R5はCR1またはNであり;
R6はHまたはアルキルであり、かつここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれCと一緒になって置換されていてもよい複素環もしくはヘテロアリール環を形成してもよく、またはここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれNと一緒になって置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成してもよい。
式(TA6-1)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ:
式中、XはH、OR2、NR1R2、ハロゲン、アジド、SR2またはCH2Rであり;
AはH、ハロゲン、NR1R2、SR2、OR2、CH2R2、アジドまたはNR1-(CR1 2)n-NR3R4であり;
ZはO、S、NR1またはCH2であり;
Uは、UがHではないとの条件で、R2、OR2、NR1R2またはNR1-(CR1 2)n-NR3R4であり;
Wは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、これは単環式であってもよく、またはヘテロ原子を含んでもよい1つもしくは複数の環と縮合していてもよく;
ここで、R1およびR2はNR1R2のNと一緒になって、およびR3およびR4はNR3R4のNと一緒になって、N、および任意にOまたはSを含む置換されていてもよい5〜6員環を独立に形成してもよく;
R1およびR3は独立にHまたはC1〜6アルキルであり;かつ
R2およびR4は独立にH、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ飽和もしくは不飽和アリール、ヘテロアリール、炭素環、もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか;またはR2は任意にシクロアルキル、置換複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R5はWの任意の位置の置換基で、H、ハロ、シアノ、アジド、-CONHR1、OR2、またはC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく;
ただしXおよびAは両方ともHであることはなく、かつさらにAがH、ハロゲンまたはNR1R2であるとき、R5はシアノまたは-CONHR1である;
あるいは式(TA6-1A)を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ:
AはH、ハロゲン、アジド、SR2、OR2、CH2R2、NR1R2、またはNR1-(CR1 2)n-NR3R4であり;
Z、U、W、R1、R2、R3およびR4は式TA6-1で定義したとおりであり;かつ
R5はWの任意の位置の置換基で、H、ハロ、シアノ、アジド、-CONHR1、OR2、またはC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく;
ここで、式TA6-1および-1Aにおける置換されていてもよい部分はそれぞれ1つまたは複数のハロ、シアノ、アジド、アセチル、アミド、OR2、NR1R2、カーバメート、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルで置換されており、これらはそれぞれハロ、=O、アリール、またはN、OおよびSから選択される1つもしくは複数のヘテロ原子でそれぞれ置換されていてもよく;またはアリール、炭素環または複素環で置換されている。
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3は独立にCHまたはNであり;
Yは独立にO、CH、=OまたはNR1であり;かつ
R5は式1で定義したとおりである。
式I、II、IIIおよびIVの化合物を合成する方法
方法1
エタノール(100mL)中の3-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸(3.0g、14.9mmol)を濃硫酸(5mL)で処理した。
混合物を還流するまで加熱し、その時点ですべてが溶解した。12時間還流した後、LCMSにより反応完了が示された。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、元の量の3分の1とした。次いで、混合物を酢酸エチル250mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。ロータリーエバポレーターで濃縮してエチルエステル3.25gを帯黄色油状物で得、これは続く化学変換のために十分純粋であった。LCMS (ESI) 216.2(M+1)+。
5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸(米国特許第4,110,450号に記載の方法に従って調製)(1.0当量、6.14g、30.2mmol)をCH2Cl2(100ml)に懸濁した。塩化オキサリル(1.1当量、2.9ml、33.0mmol)を加え、続いてDMFを2滴加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をMeOH(50ml)に溶解し、加熱した。MeOHを減圧下で蒸発させた後、化合物をCH2Cl2に溶解し、充填済みのシリカゲルカラムに加えた。材料をヘキサン中20%酢酸エチルを用いて溶出した。溶媒を蒸発させて、5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸メチルを淡橙色結晶性固体で得た(2.54g、収率39%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 217 [M]+;219 [M+2]+;
酢酸ナトリウム(4.0当量、1.92g、23.41mmol)および塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体)(0.05当量、214mg、0.29mmol)を無水DMF(10ml)中の5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸メチル(1.0当量、1.27g、5.85mmol)、および2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩(1.0当量、1.35g、5.85mmol)の混合物に加えた。混合物を窒素雰囲気下、120℃で18時間撹拌した。水および食塩水を加え、得られた固体不純物をろ過した。材料をCH2Cl2(4×)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥した。CH2Cl2を蒸発させた後、残渣を減圧下で加熱して残ったDMFを蒸発させた。得られた固体をCH2Cl2中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルをベージュの固体で得た(127mg、収率8.5%)。LCMS (ES): 純度>80%、m/z 256 [M+1]+;
バイアル中で、5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル(1.0当量、151mg、0.59mmol)をトルエン(1ml)中、DIEA(1.5当量、155ul、0.89mmol)およびPOCl3(5当量、270ul、3.0mmol)と混合した。混合物を120℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。氷および水を加えた後、化合物をCH2Cl2(4×)で抽出した。溶液をNa2SO4でろ過し、セライトパッドを通してろ過した。揮発性物質を蒸発させた後、材料を酢酸エチルおよびへキサンの混合物中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを淡褐色飛散性固体で得た(115mg、収率71%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 274 [M+1]+。
5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル(10mg)をNMP(0.1ml)中、3,5-ジフルオロアニリン(100mg)と混合した。混合物をマイクロ波の下、120℃で10分間加熱した。水を加え、材料をCH2Cl2で抽出した。溶媒を除去した。酢酸エチルおよびへキサンの混合物中で粉砕し、ろ過して、5-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た。この材料をTHFおよびMeOHの1:1混合物(2ml)に懸濁し、水酸化リチウムの5N水溶液を加えた。混合物を室温で5時間激しく撹拌した。水および6N塩酸を加えて、所望の材料の沈澱を誘導した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、MeOHに懸濁した。ろ過し、乾燥して、5-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た(4mg、収率31%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 353 [M+1]+。
5-(3-エチニルフェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を、同じ方法を用い、5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルおよび3-エチニルアニリンから出発して調製した。LCMS (ES): 純度95%、m/z 341 [M+1]+。
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルを、5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸メチル調製のために方法2で用いた手順に従って調製した。LCMS (ES): 純度>90%、m/z 263 [M]+、265 [M+2]+;
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(1.0当量、661mg、2.52mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸(m-cpba、純度77%等級、2.5当量、1.42g、6.34mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液に無水THF(10ml)、メチルアミン塩酸塩(10当量、1.7g、25.18mmol)およびDIEA(10当量、4.3ml、24.69mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、CH2Cl2および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。二層をデカンテーションし、さらにCH2Cl2抽出を2回行った。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中酢酸エチル20〜30%)により、5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルをオフホワイト固体で得た(461mg、収率75%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 246 [M]+、248 [M+2]+。
酢酸ナトリウム(3.0当量、240mg、2.93mmol)および塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体)(0.05当量、36mg、0.049mmol)を無水DMF(2ml)中の5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(1.0当量、240mg、0.975mmol)および2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩(1.0当量、226mg、0.98mmol)の混合物に加えた。混合物をマイクロ波の下、120℃に加熱しながら10分間撹拌した。水を加えて所望の化合物の沈澱を誘導し、これをろ過して乾燥した。3-(メチルアミノ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル(57mg、収率21%)。LCMS (ES): 純度>80%、m/z 285 [M+1]+。
3-(メチルアミノ)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を、方法3および4に記載の方法を用い、3-(メチルアミノ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルから出発して調製した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体で単離した(0.35mg)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 346 [M+1]+。
マイクロ波容器中で、5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(1.0当量、274mg、1.18mmol)、2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩(1.2当量、329mg、1.42mmol)、および酢酸ナトリウム(3.0当量、291mg、3.55mmol)を無水DMF(2ml)中で混合した。混合物を溶液中で10分間窒素ガスを通気することにより脱気し、反応混合物をマイクロ波の下、120℃で30分間加熱した。冷却後、所望の材料がNMPから析出した。固体をろ過し、水に懸濁し、ろ過し、乾燥した。材料をAcOEt中で粉砕し、ろ過して、黄色固体を得た。同じ手順を、同じ量の材料を用いて9回繰り返し、3-(メチルチオ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た(283mg、収率10%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 302 [M+1]+、
3-(メチルチオ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル(1.0当量、279mg、0.926mmol)をトルエン(2ml)に懸濁した。POCl3(2ml)およびDIEA(0.5ml)を加え、混合物を120℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、CH2Cl2を加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をセライトパッドを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。材料をヘキサンおよびAcOEt中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、5-クロロ-3-(メチルチオ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルをベージュ固体で得た(184mg、収率63%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 320 [M+1]+、322 [M+3]+。
5-クロロ-3-(メチルチオ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル(1.0当量、182mg、0.57mmol)をNMP(1ml)中でアニリン(0.5ml)と混合した。混合物をマイクロ波の下、120℃で10分間加熱した。水を加え、得られた固体をろ過して乾燥した。化合物をEtOAcおよびへキサン中で粉砕し、ろ過して、3-(メチルチオ)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得た。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 377 [M+1]+。この材料をCH2Cl2(4ml)に懸濁し、メタ-クロロ過安息香酸(純度77%、2.5当量、165mg、0.737mmol)を少しずつ加えた。1時間後、追加量のmcpba(100mg)を加え、混合物を1.5時間撹拌した。さらにCH2Cl2を加えた後、有機相を水で洗浄し(4×)、Na2SO4で乾燥し、溶液をシリカゲルパッドを通し、MeOH/CH2Cl2で溶出してろ過した。溶媒を蒸発させた後、3-(メチルスルホニル)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得た(166mg、収率72%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 409 [M+1]+、
密閉バイアル中で、3-(メチルスルホニル)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル(1.0当量、62mg、0.152mmol)をDMF(1ml)中でメチルアミン塩酸塩(100mg)、DIEA(260ul)と混合した。混合物を60℃で40分間撹拌した。水を加えて3-(メチルアミノ)- 5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルの沈澱を誘導し、これをろ過により単離した。この材料をTHF、MeOHおよび水の1:1:1混合物(4ml)に懸濁し、LiOH(200mg)存在下、60℃で1.5時間激しく撹拌した。水HCl水溶液を加えてpH=1とした。固体をろ過し、乾燥し、AcOEt/ヘキサン中で粉砕して、3-(メチルアミノ)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た(40mg、収率74%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 346 [M+1]+。
3-(シクロプロピルアミノ)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸(20mg)をNMP(0.5ml)中、2当量の適当な一級アミンと混合した。HOBt(14mg)、トリエチルアミン(13uL)およびEDCI(18mg)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。水およびHClを加え、材料をろ過により単離した。このプロトコルを用いて表1Dに示す化合物を調製した。
3-(シクロプロピルアミノ)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸(100mg、0.23mmol)をイソプロパノール(8ml)中でジフェニルホスホリルアジド(50ul、0.23mmol)およびトリエチルアミン(34ul、0.23mmol)と反応させた。混合物を95℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を加えて固体の生成を誘導し、これをろ過し、乾燥して、3-(シクロプロピルアミノ)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-イルカルバミン酸イソプロピルを得た。LCMS (ES): 純度90%、m/z 497 [M+1]+。
式V、VI、VIIおよびVIIIの化合物を合成する方法
方法1
2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸(1.0当量、12.56g、60.66mmol)をCH2Cl2(200ml)に懸濁した。塩化オキサリル(1.1当量、5.9ml、67.16mmol)およびDMF 5滴を加え、ガスの発生を誘導した。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固体を無水メタノール(150ml)に懸濁し、混合物を沸騰するまで加熱した。溶媒を蒸発させて、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル(13.16g、収率98%)を粗製褐色油状物で得た。LCMS (ES): 純度99%、m/zは検出されなかった;
マイクロ波容器中で、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル(1.0当量、260mg、1.18mmol)、2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩(1.1当量、300mg、1.30mmol)、酢酸ナトリウム(3.0当量、292mg、3.56mmol)およびPdCl2(dppf)(0.05当量、31mg、0.059mmol)を無水DMF(2ml)中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、固体をろ過して乾燥した。材料をCH2Cl2に懸濁し、ろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黄色固体で得た(152mg、収率50%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 260 [M+1]+;
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、618mg、2.38mmol)をMeOH、THF、および水(1:1:1、v:v:v)の混合物10mlに懸濁した。LiOH(2.0当量、114mg、4.76mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。追加量のLiOH(114mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。LiOH(50mg)を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。水を加え、溶液をセライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを1N NaOH水溶液で十分に洗浄した。溶液を6N HCl水溶液で酸性化して、所望の材料の沈澱を誘導した。ろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を黄色固体で得た(562mg、収率96%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 246 [M+1]+;
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸(1.0当量、38mg、0.155mmol)をジオキサン(1ml)に懸濁した。LiAlH4(7.0当量、40mg、1.05mmol)を加え、混合物を100℃で45分間撹拌した。水と、次いでMeOHおよびCH2Cl2を加えた。固体の塩をろ過し、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた後、材料をNMP、MeOHおよび水の混合物に溶解し、調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンをオフホワイト固体で得た(12mg、34%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 232 [M+1]+;
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、17mg、0.066mmol)をクロロホルム(0.3ml)および酢酸(0.1ml)の混合物に懸濁した。NBS(9.5当量、112mg、0.63mmol)を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。水およびアンモニア水溶液を加え、材料をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、2-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを得た(17mg、76%)。LCMS (ES): 純度>85%、m/z 338 [M]+、340 [M+2]+;
2-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、17mg、0.050mmol)をMeOH/THF/水の1:1:1混合物(0.6ml)に懸濁した。LiOH(39mg)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水および6N HClを加え、得られた沈殿をろ過した。材料を調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、2-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を固体で得た(2.1mg、収率13%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 324 [M]+、326[M+2]+;
密閉容器中で、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(44mg、0.170mmol)を濃アンモニア水溶液(1ml)に懸濁した。混合物を100℃で終夜撹拌した。1N NaOH水溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。固体をろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミドを褐色固体で得た(13mg、収率32%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 245 [M+1]+。
マイクロ波容器中で、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル(1.0当量、64mg、0.29mmol)、2-アミノフェニルボロン酸(1.2当量、48mg、0.35mmol)、酢酸ナトリウム(3.0当量、71mg、0.86mmol)およびPdCl2(dppf)(0.1当量、15mg、0.028mmol)を無水DMF(0.2ml)中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で5分間加熱した。材料を調製用HPLCで精製した。アセトニトリルを蒸発させ、化合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。EtOH中での再結晶により、チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンを黄褐色結晶性固体で得た(7mg、収率12%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 202 [M+1]+;
マイクロ波容器中で、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル(1.0当量、250mg、1.13mmol)、2-アミノ-3-シアノフェニルボロン酸HCl(1.1当量、250mg、1.24mmol)、酢酸ナトリウム(3.0当量、278mg、3.39mmol)およびPdCl2(dppf)(0.007当量、4.3mg、0.0082mmol)を無水DMF(2.5ml)中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、材料をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をAcOEt中で超音波処理し、ろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルをベージュ固体で得た(121mg、収率48%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 227 [M+1]+。
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル(1.0当量、20mg、0.088mmol)を無水DMF(0.15ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(4.0当量、23mg、0.354mmol)および塩化アンモニウム(4.0当量、19mg、0.354mmol)を加え、混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加えた。6N HCl水溶液を加えて沈澱の生成を誘導した。ろ過し、減圧下で乾燥した後、7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンを帯緑色固体で単離した(18mg、収率76%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 270 [M+1]+、242 [M+1-N2]+;
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、18mg、0.069mmol)を無水DMF(0.4ml)に溶解した。K2CO3(7.0当量、70mg、0.506mmol)および3-ブロモ-1-プロパノール(16当量、100ul、1.144mmol)を加え、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。水を加えた後、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。化合物8および9をシリカゲルの調製用TLC(ヘキサン中30%AcOEtで2回と、次いでヘキサン中50%AcOEtで1回溶離)で分離した。極性が低い方の化合物は4-(3-ヒドロキシプロポキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(12mg)である。LCMS (ES): 純度80%、m/z 318 [M+1]+。極性が高い方の化合物は5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(19mg)である。LCMS (ES): 純度80%、m/z 318 [M+1]+。2つの化合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、19mg、0.060mmol)をTHF、MeOHおよび水の1:1:1混合物(0.5ml)に溶解した。LiOH(40mg)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。水、MeOHおよびHClを加え、溶液を調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を白色固体で得た(4mg、収率22%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 304 [M+1]+。
4-(3-ヒドロキシプロポキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを、方法12で用いた手順に従って調製した。4-(3-ヒドロキシプロポキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を固体で単離した(3mg、収率26%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 304 [M+1]+。
5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを、方法11で用いた手順に従い、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルおよび塩化2-ジメチルアミノエチルから出発して調製した。LCMS (ES): 純度95%、m/z 331 [M+1]+。
5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を、方法12で用いた手順に従って調製した。調製用HPLCおよびgenevacでの蒸発により、材料をTFA塩で得た。LCMS (ES): 純度95%、m/z 317 [M+1]+、
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、1.50g、5.79mmol)を無水トルエン(15ml)に懸濁した。POCl3(1.2当量、0.64mmol、6.99mmol)およびDIEA(0.8当量、0.81mmol、4.65mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、120℃で3時間激しく撹拌した。混合物に氷および水を加えて加水分解した。化合物をCH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、黒色溶液をセライトパッドを通してろ過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた後、得られた固体をAcOEtおよびヘキサン中で粉砕した。ろ過し、乾燥して、4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黄色飛散性固体で得た(1.14g、収率71%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 278 [M+1]+、
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリンを、方法16で用いた手順に従い、チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンから出発して調製した。4-クロロチエノ[3,2-c]キノリンを固体で単離した(71mg、収率93%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 220 [M+1]+、223 [M+3]+。
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルを、方法16で用いた手順に従って調製した。4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルを黄色飛散性固体で単離した(833mg、収率77%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 245 [M+1]+、247 [M+3]+。
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル(1.0当量、23mg、0.094mmol)、アニリン(0.1ml)およびNMP(0.1ml)をバイアル中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、得られた固体4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルをろ過して乾燥した。LCMS (ES): 純度95%、m/z 302 [M+1]+。
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル(34mg、0.113mmol)をNMP(0.3ml)に溶解した。30%H2O2水溶液(0.2ml)と、続いて6N NaOH(50ul)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。追加量の30%H2O2水溶液(0.3ml)および6N NaOH(100ul)を加え、30分後に70%変換された。水を加え、固体をろ過して乾燥した。完全な変換を行うために、材料を同じ条件下でさらに反応させた。4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミドを固体で単離した(30mg、収率83%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 320 [M+1]+。
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミド(28mg、0.088mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに懸濁し、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸(0.5ml)および無水ヒドラジン(0.1ml)および混合物を115℃で1時間撹拌した。水および食塩水を加え、固体をろ過した。材料を調製用HPLCで精製した。Genevacでの蒸発およびAcOEt/ヘキサン中での粉砕により、N-フェニル-7-(4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-アミンをオフホワイト固体で得た(9mg、収率30%)。LCMS (ES): 純度94%、m/z 344 [M+1]+。
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル(1.0当量、27mg、0.0897mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(10当量、62mg、0.892mmol)およびK2CO3(10当量、124mg、0.896mmol)をEtOH(0.5ml)中で混合し、混合物をマイクロ波の下、100℃で10分間加熱した。固体をろ去し、EtOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をクロロホルム(0.5ml)に懸濁した。クロロギ酸エチル(20ul)およびトリエチルアミン(20ul)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2を加え、有機相を食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。粗製材料をNMP(1ml)に懸濁し、マイクロ波の下、160℃で10分間加熱した。材料を調製用HPLCで精製した。Genevacでの蒸発により、3-(4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-5(4H)-オンをオフホワイト固体で得た(7mg、収率22%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 361 [M+1]+。
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル(1.0当量、23mg、0.094mmol)、アニリン(0.1ml)およびNMP(0.1ml)をバイアル中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、得られた固体4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルをろ過して乾燥した。LCMS (ES): 純度95%、m/z 302 [M+1]+。この材料をバイアル中でDMF(0.5ml)、NH4Cl(50mg)およびNaN3(50mg)と混合した。混合物を120℃で3時間撹拌した。水を加え、ろ過した後、N-フェニル-7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-アミンをベージュ固体で得た(13mg、収率41%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 345 [M+1]+、317 [M+1-N2]+。
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン(23mg)をアニリン(0.1ml)およびNMP(0.1ml)と混合し、混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。NMP(0.8ml)を加え、化合物を調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、N-フェニルチエノ[3,2-c]キノリン-4-アミンを帯桃色固体で得た(31mg、定量的)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 277 [M+1]+。
N1,N1-ジメチル-N2-(チエノ[3,2-c]キノリン-4-イル)エタン-1,2-ジアミンを、方法24の手順に従い、N,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて調製した。調製用HPLCおよびgenevac蒸発により、所望の材料をTFA塩で得た。LCMS (ES): 純度95%、m/z 272 [M+1]+。
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸エステル(10mg、0.036mmol)をNMP(0.1ml)および3-アミノメチルピリジン(0.1ml)に懸濁した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。反応混合物をNMPおよびMeOHの混合物に溶解し、エステル中間体を調製用HPLCで精製した。溶媒をgenevacで蒸発させた後、得られた固体をTHFおよびMeOHの1:1混合物(0.6ml)に溶解した。5N LiOH水溶液(0.2ml)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。水およびHCl水溶液を加え、4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸の溶液を調製用HPLCで精製した。溶媒をgenevac蒸発により除去して、化合物4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を白色固体で得た(10mg、収率62%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 336 [M+1]+。
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸(6mg)を、無水DMF(0.5ml)中、メチルスルホンアミド(120mg)、EDCI(80mg)およびDMAP(20mg)と反応させた。5時間後、、水を加え、溶液を調製用HPLCにかけた。Genevac蒸発によりN-(メチルスルホニル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミドを固体で得た(6mg、収率81%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 398 [M+1]+。
バイアル中で、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸(1.0当量、20mg、0.081mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.0当量、22mg、0162mmol)、パラ-メトキシベンジルアミン(2.0当量、21ul、0.162mmol)およびトリエチルアミン(2.0当量、23ul、0.165mmol)を無水DMF(0.5ml)に溶解した。EDCI(2.0当量、31mg、0.162mmol)を加え、反応混合物を70℃で終夜撹拌した。MeOH(0.5ml)および水(2ml)を加え、得られた沈殿をろ過して乾燥した。材料をAcOEt中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、オフホワイト固体を得た(19mg、収率65%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 365 [M+1]+、
3-(7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸エチル(1.0当量、7.6mg、0.018mmol)をTHF、MeOHおよび水の1:1:1混合物に懸濁した。水酸化リチウム(40mg、1.66mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水および塩酸を加え、得られた固体をろ過し、乾燥して、3-(7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸を固体で得た。LCMS (ES): 純度95%、m/z 389 [M+1]+。
以下の代表的類縁体(表7)を、方法28に記載の反応条件を用い、3-(7-(メトキシカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸と適当なアミンとを反応させることにより調製した。方法29に記載の条件を用いてエステルを加水分解し、以下の類縁体を得た。
以下の代表的類縁体(表8)を、方法30に記載の反応条件を用い、2-(3-(7-(メトキシカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)フェニル)酢酸と適当なアミンとを反応させることにより調製した。
式IX、X、XIおよびXIIの化合物を合成する方法
方法1
2-アミノ-4-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル(1.0当量、100mg、0.42mmol)を無水DMF(0.8ml)に溶解した。混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱した。熱混合物に、DMF(0.8ml)中のtert-ブチルニトリル(1.2当量、60ul、0.50mmol)の溶液を滴下した。数分後、ガスが発生しなくなって反応完了が示された。混合物を冷却し、充填済みのシリカゲルカラムに加えた。ヘキサンと、次いでAcOEt/ヘキサン(2:8)を用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルを黄色固体で得た(49mg、収率53%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 222 [M]+、224 [M+2]+。
マイクロ波容器中で、5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル(1.0当量、97mg、0.44mmol)、2-アミノ-3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸HCl(1.1当量、111mg、0.48mmol)、酢酸ナトリウム(3.0当量、107mg、1.31mmol)およびPdCl2(dppf)(0.05当量、11mg、0.022mmol)を無水DMF(1ml)中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、材料をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発により除去した。材料をCH2Cl2およびMeOHの混合物に溶解し、溶液をセライトパッドを通してろ過した。揮発性物質を蒸発させて、粗製4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黒色固体で得た(44mg、収率39%)。化合物の少量を分析のために調製用HPLCにかけた。LCMS (ES): 純度95%、m/z 261 [M+1]+。
4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(35mg、0.12mmol)およびLiOH(60mg、0.83mmol)をTHF、MeOHおよび水の(1:1:1、v:v:v)混合物(0.6ml)中で2時間撹拌した。6N NaOH水溶液を加え、溶液をセライトを通してろ過した。溶液を酸性化し、得られた固体をろ過した。調製用HPLC精製およびgenevac蒸発により、4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を白色固体で得た(0.8mg)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 247 [M+ 1]+。
2-アミノ-4-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル(1.0当量、2.0g、8.44mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。無水酢酸(1.5当量、1.2ml、12.66mmol)およびトリエチルアミン(1.1当量、1.3ml、9.28mmol)を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、AcOEt中で粉砕し、次いで再度ろ過した。乾燥後、2-アセトアミド-5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルをベージュ固体で単離した(1.81g、収率77%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 280 [M+1]+。
2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを、方法2で用いた手順に従い、2-アセトアミド-5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルから出発して調製した。2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黒色固体で単離した(106mg、収率37%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 318 [M+1]+。
2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を、方法3の手順に従い、2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルから出発して調製した。-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を黒色固体で単離した(14mg、収率44%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 304 [M+1]+、
2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸(102mg、0.34mmol)を6N HCl水溶液中、120℃で終夜撹拌した。水を加え、化合物をろ過し、乾燥して、2-アミノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を黒色固体で得た(76mg、収率86%)。LCMS (ES): 純度95%、m/z 262 [M+1]+、
4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、0.62g、2.38mmol)をトルエンに懸濁した。DIEA(1.5当量、122ul、3.57mmol)およびPOCl3(2.3当量、507ul、5.47mmol)を加え、混合物を120℃で1時間激しく撹拌した。水、氷およびCH2Cl2を加え、得られた乳濁液をセライトを通してろ過した。有機相をデカンテーションし、水相をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、4-クロロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを得た(0.31g、収率47%)。LCMS (ES): 純度>90%、m/z 279[M+1]+。
マイクロ波容器中で、4-クロロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチル(1.0当量、23mg、0.084mmol)およびアニリン(13当量、0.1ml、1.1mmol)をNMP(0.1ml)中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。中間体エステルを調製用HPLCで精製し、genevac蒸発後に固体で単離した。固体をTHF、MeOHおよび水の(1:1:1、v:v:v)混合物(0.6ml)中、LiOH(41mg)と共に室温で2時間撹拌した。HClおよび水を加え、有機溶媒を蒸発させ、溶液を2時間放置した。ゆっくり生成した沈澱をろ過し、乾燥して、4-(フェニルアミノ)チアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を固体で得た(2段階の収率8%)。LCMS (ES): 純度>95%、m/z 322 [M+1]+。
無細胞インビトロアッセイにおけるCK2およびPARP活性の調節
本明細書に記載の化合物の調節活性をインビトロ無細胞CK2アッセイで評価した。本明細書に記載の化合物の調節活性をインビトロ無細胞PARPアッセイでも評価した。これらのアッセイを以下に記載する。
10マイクロリットルのアッセイ希釈緩衝液(ADB;20mM MOPS、pH7.2、25mMβ-グリセロールリン酸、5mM EGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウムおよび1mMジチオスレイトール)、10マイクロリットルの基質ペプチド(ADBに1mMの濃度で溶解した
)、10マイクロリットルの組換えヒトCK2(ADBに溶解した25ng;Upstate)を含む反応混合物に、水溶液中の試験化合物を10マイクロリットルの量で加えた。10マイクロリットルのATP溶液(90%:ADBに溶解した75mM MgCl2、75マイクロモル濃度ATP;10%:[γ-33P]ATP(保存液1mCi/100μl;3000Ci/mmol(Perkin Elmer))の添加により反応を開始し、30℃で10分間維持した。100マイクロリットルの0.75%リン酸で反応停止し、次いでホスホセルロースフィルタープレート(Millipore)に移してろ過した。各ウェルを0.75%リン酸で5回洗浄した後、プレートを減圧下で5分間乾燥し、15ulのシンチレーション液を各ウェルに加えた後、残留放射能をWallac発光計数器を用いて測定した。
PARPアッセイを化学発光PARPアッセイキット(Trevigen)を用いて行う。簡単に言うと、反応をヒストンでコーティングしたストリップウェル中、1×PARP緩衝液(高純度水で希釈した20×PARP緩衝液を混合物して調製)に溶解した10マイクロリットルの試験化合物および15マイクロリットルの希釈PARP-HSA酵素(1×PARP緩衝液中で希釈、0.1ユニット/ウェル)を25マイクロリットルのPARPカクテル(10×PARPカクテルおよび10×活性化DNAから調製、いずれも2.5マイクロリットル/ウェルおよび1×PARP緩衝液20マイクロリットル/ウェル)に加えることにより実施する。反応混合物を周囲温度で60分間インキュベートし、次いで液体を除去した。ウェルをPBS(200ul)で4回洗浄した後、50マイクロリットルのSTREP-HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ)溶液(1×Strep-Diluent中で500倍希釈)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間インキュベートした。液体を除去し、ウェルをPBS(200ul)で4回洗浄した後、各50マイクロリットルのPeroxyGlo AおよびB(化学発光セイヨウワサビペルオキシダーゼ基質)を加え、得られた化学発光をSpectraMax M5プレートリーダーで定量する。
細胞増殖調節活性
Alamar Blue色素(4℃で保存、ウェルごとに20uL使用)を用いての代表的細胞増殖アッセイプロトコルを以下に記載する。
a. 細胞を分割し、トリプシン処理する。
b. 血球計数器を用いて細胞を計数する。
c. 96穴プレートに以下のプレート配置でウェルごとに培地100μl中4,000〜5,000細胞を播種する。ウェルB10からB12には細胞培養培地のみを加える。ウェルB1からB9は細胞を含むが、化合物は加えていない。
d. 2×薬物希釈液100μlを各ウェルに、上のプレート配置に示す濃度で加える。同時に、培地100μlを対照ウェル(ウェルB10からB12)に加える。全量は200μl/ウェルである。
e. 37℃、5%CO2の加湿インキュベーター内で4日間インキュベートする。
f. Alamar Blue試薬20μlを各ウェルに加える。
g. 37℃、5%CO2の加湿インキュベーター内で4時間インキュベートする。
h. マイクロプレートリーダーを用い、励起波長544nmおよび発光波長590nmで蛍光を記録する。
内因性CK2活性の調節
ヒト白血病JurkatT細胞株を、10%ウシ胎仔血清および50ng/mlゲウタマイシンを補足したRPMI 1640(Cambrex)中で維持した。処理前に、細胞を洗浄し、1%ウシ胎仔血清を含む培地中約106細胞/ミリリットルの密度で再懸濁し、示した量の薬物存在下で2時間インキュベートした。細胞を遠心沈降により回収し、低張緩衝液(20mMトリス/HCl pH7.4;2mM EDTA;5mM EGTA;10mMメルカプトエタノール;10mM NaF;1uMオカダ酸;10%v/vグリセロール;0.05%NP-40;1%プロテアーゼ阻害剤カクテル)を用いて溶解し、透明溶解液からのタンパク質をアッセイ希釈緩衝液(ADB;20mM MOPS、pH7.2、25mMβ-グリセロールリン酸、5mM EGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウムおよび1mMジチオスレイトール)中で1マイクログラム/マイクロリットルに希釈した。20マイクロリットルの希釈タンパク質に10マイクロリットルの基質ペプチド(RRRDDDSDDD、ADBに1mMの濃度で溶解)および10マイクロリットルのPKA阻害剤カクテル(Upstate)を加えた。10マイクロリットルのATP溶液(90%:ADBに溶解した75mM MgCl2、100uM ATP;10%:[γ-33P]ATP(保存液1mCi/100マイクロリットル;3000Ci/mmol(Perkin Elmer))の添加により反応を開始し、32℃で15分間維持した。100マイクロリットルの0.75%リン酸で反応停止し、次いでホスホセルロースフィルタープレート(Millipore)に移してろ過した。各ウェルを0.75%リン酸で5回洗浄した後、残留放射能をWallac発光計数器を用いて測定した。
薬物動態特性の評価
薬物の薬物動態特性をICRマウスで、薬物の静脈内(IV)ボーラスおよび経口(PO)によるそれぞれ5mg/kgおよび25mg/kgでの投与後に調べた。血液試料をあらかじめ決めた時点で採取し、血漿を分離した。投与後5、15および30分ならびに1、2、4、8および24時間後に採取した血液試料から血漿を分離した。
腫瘍抑制における化合物の有効性評価
化合物A1およびA2(上に示す)のインビボ活性を、腫瘍を有する異種移植マウスに静脈内および経口投与して評価した。インビボ実験は動物の使用および世話に関する委員会(Animal Use and Care Committee)によって認可されたプロトコルに従った。雌NCr nu/nuマウスをTaconic Farmsから購入し、動物群を換気ラックシステム内、12/12照明周期で飼育した。すべての飼育材料および水は使用前にオートクレーブにかけた。マウスにγ線照射した実験用飼料および酸性水を適宜与えた。動物の取り扱いは層流フード内で行った。
動物に媒体、Gemzarを100mg/kgで3日毎または化合物A1を30mg/kgもしくは60mg/kgのいずれかで1日1回を14回投与した。腫瘍体積測定値(図3A)および体重(図3B)を第3、6、8、10、13および15日に記録した。特定の未処置対照動物および60mg/kgの化合物A1を投与した動物の写真を図3Cおよび3Dに示す。図3A、3B、3Cおよび3Dでは化合物A1を「CK2阻害剤」と呼ぶ。
動物に媒体、Gemzarを100mg/kgで3日毎または化合物を60mg/kgで1日1回静脈内投与もしくは100mg/kgで1日2回腹腔内投与のいずれかで17回投与した。1つの群(#3)には化合物を50mg/kgで1日2回静脈内投与した。腫瘍体積測定値および体重を第1、4、7、11、13、15、および18日に記録し、データから化合物A2は腫瘍進行を有意に阻害する(図4A)が、体重は有意な変化がない(図4B)ことが判明した。化合物A2をMiaPaca異種移植動物に50および60mg/kgで静脈内投与、および100mg/kgで腹腔内投与すると、腫瘍進行を有意に阻害した。同様に、化合物A2をMDA-MB-231異種移植動物に30および60mg/kgで静脈内投与、および200mg/kgで経口投与すると、腫瘍進行を有意に阻害した。化合物A2をMiaPaca異種移植動物に100mg/kgで1日1回×8および200mg/kgで1日1回×6で経口投与すると、腫瘍進行を有意に阻害した。pH10.0および10mg/mLの化合物A2のメグルミン塩を試験の経口製剤として用いた。
非CK2タンパク質キナーゼ活性の調節
本明細書に記載の化合物を、CK2以外のタンパク質キナーゼに対するインビトロ調節活性について特性評価する。インビトロ分析を公知のプロトコル(例えば、ワールド・ワイド・ウェブアドレスupstate.com/img/pdf/KP_Assay Protocol_Booklet_v3.pdfに記載のアッセイプロトコル)を用いて実施する。本明細書に記載の化合物をアッセイでスクリーニングし、CK2以外のタンパク質キナーゼに対する調節活性およびCK2またはPARPに対する特異性に基づき優先順位をつける。
内皮管形成アッセイによる血管形成阻害の評価
ヒト内皮管形成アッセイを、BD Biosciencesからの96穴BD BioCoat(商標) Angiogenesis Systemで製造者の推奨プロトコルを用いて行った。
無細胞インビトロアッセイにおけるタンパク質キナーゼ活性の調節
PIM-1アッセイにおいて、水溶液中の試験化合物を5ulの量で、5ulの5×反応緩衝液(40mM MOPS、pH7.0、1mM EDTA)、2.5ulの組換えヒトPIM-1溶液(10ng)、2.5ulの基質ペプチド(KKRNRTLTK)および10ulのATP溶液-98%(75mM MgCl2 37.5uM ATP)2%([γ-33P]ATP: 3000Ci/mmol-Perkin Elmer)を含む反応混合物に加える。反応混合物を30℃で10分間インキュベートし、100ulの0.75%リン酸で反応停止し、次いでホスホセルロースフィルタープレート(Millipore)に移してろ過した。各ウェルを0.75%リン酸で5回洗浄した後、シンチレーション液(15ul)を各ウェルに加えた。残留放射能を発光計数器を用いて測定した。化合物A2はPIM-1をIC50=189nMで阻害した。
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり;
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれNまたはCR6であり;
Z1〜Z4の0、1または2つはNであり、かつZ5〜Z8の0、1または2つはNであり;
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、COOHもしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(I)の-NR4R5が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z1〜Z4の少なくとも1つはCR3であり、かつ少なくとも1つのR3は非水素置換基でなくてはならず;または
R3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;または
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z2はC-OR''ではなく、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではなく、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
A2. 極性置換基が電気双極子、および任意に双極子モーメントを有する置換基である、態様A1の化合物。
A3. 極性置換基が水素結合を受容または供与する、態様A1またはA2の化合物。
A4. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物。
A5. 極性置換基がOHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物。
A6. 極性置換基がカルボキシレートである、態様A1〜A5のいずれか一つの化合物。
A7. 極性置換基がカルボキシレートまたはカルボン酸である、態様A1〜A5のいずれか一つの化合物。
A8. 極性置換基が下記からなる群より選択されるカルボキシの生物学的等価体、ならびにその塩である、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物:
式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。
A9. 極性置換基がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物。
A10. 極性置換基がZ1〜Z4を含む環上の位置に存在する、態様A1〜A9のいずれか一つの化合物。
A11. Z1〜Z4を含む環が1、2、3または4つの極性置換基を含む、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物。
A12. Z1〜Z4がそれぞれCR3であり、かつR3置換基の1つが極性置換基である、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物。
A13. Z1〜Z4を含む環が下記の構造の一つから選択される、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物;
。
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立にR3置換基から選択される。
A14. Z1〜Z4およびZ5〜Z8の少なくとも1つが窒素原子である、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物。
A15. Z1〜Z4を含む環またはZ5〜Z8を含む環が独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環である、態様A14の化合物。
A16. Z5〜Z8を含む環が下記からなる群より選択される、態様A14の化合物:
式中、R6A、R6B、R6CおよびR6Dはそれぞれ独立に態様A1で定義したR6置換基から選択される。
A17. R4がHである、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A18. R5が置換されていてもよい3〜8員環である、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A19. R5が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキル基である、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A20. R5が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、態様A18の化合物。
A21. R5が置換されていてもよいフェニル環である、態様A20の化合物。
A22. 式Iの構造を有し、R4がHまたはCH3であり、かつR5が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、態様A21の化合物。
A23. 1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、態様A22の化合物。
A24. R5が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R5(例えば、-N(CH3)2)で置換されているC1〜3アルキルである、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A25. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシアルキル(例えば、カルボキシメチル)、テトラゾールまたはアミド(例えば、-CONH2)置換基である、態様A1の化合物。
A26. R6置換基が-NR4R5置換基である、態様A1の化合物。
A27. R6置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)部分である、態様A26の化合物。
A28. Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれCR3である、態様A1の化合物。
A29. 少なくとも1つのR3がHである、態様A1の化合物。
A30. 少なくとも2つのR3がHである、態様A1の化合物。
A31. 少なくとも1つのR6がHである、態様A1の化合物。
A32. 少なくとも2つのR6がHである、態様A1の化合物。
A33. R3A、R3CおよびR3DがそれぞれHであり、かつR3Bが極性置換基である、態様A13の化合物。
A34. 態様A1の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
B1. 式V、VI、VIIまたはVIIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり;
R3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式IVのR5がフェニル、置換フェニル、-CH(CH3)-(CH2)3-NEt2、-(CH2)3-ピペラジン-(CH2)3-NH2、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR3は非水素部分である。
B2. 存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを条件とする、態様B1の化合物。
B3. 極性置換基が水素結合を受容または供与する、態様B1の化合物。
B4. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される、態様B1の化合物。
B5. 極性置換基がOHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む、態様B1の化合物。
B6. 極性置換基がカルボン酸、またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体である、態様B1の化合物。
B7. 極性置換基がカルボン酸またはその塩である、態様B6の化合物。
B8. 極性置換基が下記からなる群より選択される生物学的等価体、ならびにその塩である、態様B1の化合物:
式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。
B9. 極性置換基がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される、態様B1の化合物。
B10. 極性置換基がZ1〜Z4を含む環上の位置に存在する、態様B1〜B9のいずれか一つの化合物。
B11. Z1〜Z4を含む環が1、2、3または4つの極性置換基を含む、態様B1〜B10のいずれか一つの化合物。
B12. Z1〜Z4がそれぞれCR3であり、かつR3置換基の1つが極性置換基である、態様B1〜B9のいずれか一つの化合物。
B13. Z1〜Z4を含む環が下記の構造の一つから選択される、態様B1〜B9のいずれか一つの化合物:
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立にR3置換基から選択される。
B14. Z1〜Z4の少なくとも1つが窒素原子である、態様B1〜B13のいずれか一つの化合物。
B15. Z1〜Z4を含む環が独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環である、態様B14の化合物。
B16. R4がHである、態様B1〜B15のいずれか一つの化合物。
B17. R5が置換されていてもよい3〜8員環である、態様B1〜B16のいずれか一つの化合物。
B18. R5が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキル基である、態様B1〜B16のいずれか一つの化合物。
B19. R5が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、態様B18の化合物。
B20. R5が置換されていてもよいフェニル環である、態様B19の化合物。
B21. 式Vの構造を有し、R4がHまたはCH3であり、かつR5が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、態様B20の化合物。
B22. 1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、態様B21の化合物。
B23. R5が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R5(例えば、-N(CH3)2)で置換されているC1〜3アルキルである、態様B1〜B16のいずれか一つの化合物。
B24. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシアルキル(例えば、カルボキシメチル)、テトラゾールまたはアミド(例えば、-CONH2)置換基である、態様B1の化合物。
B25. R6置換基が-NR4R5置換基である、態様B1の化合物。
B26. R6置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)部分である、態様B25の化合物。
B27. Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれCR3である、態様B1の化合物。
B28. 少なくとも1つのR3がHである、態様B1の化合物。
B29. 少なくとも2つのR3がHである、態様B1の化合物。
B30. 少なくとも1つのR6AおよびR6BがHである、態様B1の化合物。
B31. R6AおよびR6BがそれぞれHである、態様B1の化合物。
B32. R3A、R3C、R3D、R6AおよびR6BがそれぞれHであり、かつR3Bが極性置換基である、態様B13の化合物。
C1. 式IX、X、XIまたはXIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり;
R3およびR6はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3およびR6はそれぞれハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
C2. 存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを条件とする、態様C1の化合物。
C3. 極性置換基が水素結合を受容または供与する、態様C1の化合物。
C4. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される、態様C1の化合物。
C5. 極性置換基がOHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む、態様C1の化合物。
C6. 極性置換基がカルボキシレートである、態様C1の化合物。
C7. 極性置換基がカルボン酸である、態様C1の化合物。
C8. 極性置換基が下記からなる群より選択される生物学的等価体、ならびにその塩である、態様C1の化合物:
式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。
C9. 極性置換基がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される、態様C1の化合物。
C10. 極性置換基がZ1〜Z4を含む環上の位置に存在する、態様C1〜C9のいずれか一つの化合物。
C11. Z1〜Z4を含む環が2、3または4つの極性置換基を含む、態様C10の化合物。
C12. Z1〜Z4がそれぞれCR3であり、かつR3置換基の1つが極性置換基である、態様C1〜C9のいずれか一つの化合物。
C13. Z1〜Z4を含む環が下記の構造の一つから選択される、態様C1の化合物:
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立にR3置換基から選択される。
C14. Z1〜Z4の少なくとも1つが窒素原子である、態様C1〜C13のいずれか一つの化合物。
C15. Z1〜Z4を含む環が独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環である、態様C14の化合物。
C16. R4がHである、態様C1〜C15のいずれか一つの化合物。
C17. R5が置換されていてもよい3〜8員環である、態様C1〜C16のいずれか一つの化合物。
C18. R5が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキル基である、態様C1〜C16のいずれか一つの化合物。
C19. R5が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、態様C18の化合物。
C20. R5が置換されていてもよいフェニル環である、態様C19の化合物。
C21. 式IXの構造を有し、R4がHまたはCH3であり、かつR5が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、態様C20の化合物。
C22. 1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、態様C21の化合物。
C23. R5が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R5(例えば、-N(CH3)2)で置換されているC1〜3アルキルである、態様C1〜C16のいずれか一つの化合物。
C24. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシアルキル(例えば、カルボキシメチル)、テトラゾールまたはアミド(例えば、-CONH2)置換基である、態様C1の化合物。
C25. R6置換基が-NR4R5置換基である、態様C1の化合物。
C26. R6置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)部分である、態様C25の化合物。
C27. Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれCR3である、態様C1の化合物。
C28. 少なくとも1つのR3がHである、態様C1の化合物。
C29. 少なくとも2つのR3がHである、態様C1の化合物。
C30. R6がHである、態様C1の化合物。
C31. R3A、R3C、R3DおよびR6がそれぞれHであり、かつR3Bが極性置換基である、態様C13の化合物。
C32. 式IXの構造を有し、R4およびR5が両方とも水素であることはなく、かつR4およびR5が独立にH、-Y0または-LY1であり、ここでY0は置換されていてもよい5員環または置換されていてもよい6員環であり、Y1は置換されていてもよい5員アリール環または置換されていてもよい6員アリール環であり、かつLはC1〜C20アルキルリンカーまたはC1〜C20アルキレンリンカーである、態様C1の化合物。
C33. 式IXのR5がフェニル、置換フェニル、-CH(CH3)-(CH2)3-NEt2、-(CH2)3-ピペラジン-(CH2)3-NH2、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR3は非水素部分であることを条件とする、態様C1の化合物。
C34. 態様C1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
E1. PARPタンパク質と相互作用する候補分子を特定する方法であって、
PARPタンパク質および式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階を含む方法。
E2. PARPタンパク質が配列番号:1のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含む、態様E1の方法。
E3. タンパク質が細胞内に存在する、態様E1またはE2の方法。
E4. タンパク質が無細胞系に存在する、態様E1〜E3のいずれか一つの方法。
E5. タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、態様E1〜E4のいずれか一つの方法。
E6. 化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、態様E1〜E5のいずれか一つの方法。
E7. タンパク質が検出可能な標識を含む、態様E6の方法。
E8. 化合物が検出可能な標識を含む、態様E6の方法。
E9. 化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識無しで検出する、態様E1〜E5のいずれか一つの方法。
F1. PARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該タンパク質を含む系を、該タンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物と接触させる段階を含む方法。
F2. タンパク質の活性が阻害される、態様F1の方法。
F3. 系が細胞である、態様F1またはF2の方法。
F4. 系が無細胞系である、態様F1〜F3のいずれか一つの方法。
F5. タンパク質または化合物が固相に結合している、態様F1〜F4のいずれか一つの方法。
G1. 細胞を、細胞増殖を阻害するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物と接触させる段階を含む、細胞増殖を阻害する方法。
G2. 細胞が細胞株内に存在する、態様G1の方法。
G3. 細胞が癌細胞株内に存在する、態様G2の方法。
G4. 癌細胞株が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である、態様G3の方法。
G5. 癌細胞株が乳癌、前立腺癌または膵臓癌細胞株である、態様G4の方法。
G6. 細胞が組織内に存在する、態様G1の方法。
G7. 細胞が対象内に存在する、態様G1の方法。
G8. 細胞が腫瘍内に存在する、態様G1の方法。
G9. 細胞が対象の腫瘍内に存在する、態様G1の方法。
G10. 細胞アポトーシスを誘導する段階をさらに含む、態様G1〜G9のいずれか一つの方法。
G11. 細胞が黄斑変性症を有する対象の眼に由来する、態様G1の方法。
G12. 細胞が黄斑変性症を有する対象内に存在する、態様G1の方法。
H1. 異常細胞増殖に関連する状態の治療法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
H2. 細胞増殖性状態が腫瘍に関連する癌である、態様H1の方法。
H3. 癌が乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のものである、態様H1またはH2の方法。
H4. 細胞増殖性状態が非腫瘍癌である、態様H1の方法。
H5. 非腫瘍癌が造血癌である、態様H4の方法。
H6. 細胞増殖性状態が黄斑変性症である、態様H1の方法。
I1. 治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療法であって、以下の段階を含む方法:
対象に式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する治療薬またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階;および
対象にPARPまたはCK2を阻害する分子を、治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で投与する段階。
I2. PARPまたはCK2を阻害する分子が式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、態様I1の方法。
I3. 治療薬が、
またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、態様I1の方法。
I4. 治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が実質的に同時に投与される、態様I1〜I3のいずれか一つの方法。
I5. 治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が対象によって同時に用いられる、態様I1〜I3のいずれか一つの方法。
I6. 治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を組み合わせて1つの薬学的組成物とする、態様I1〜I3のいずれか一つの方法。
I7. 式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1またはTA6の任意のものの治療薬を、PARPもしくはCK2を阻害する分子、またはその薬学的に許容される塩と混合して含む薬学的組成物。
I8. PARPまたはCK2を阻害する分子がPARP阻害剤で、上で示した公知の化合物であるか、またはGPI 15427、GPI 16539である、態様I7の薬学的組成物。
I9. PARPまたはCK2を阻害する分子が、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、態様17の薬学的組成物。
I10. 治療薬が式TA2の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、態様I9の薬学的組成物。
I11. 下記を含む治療組成物:
治療上有効な量の式TA2:
の治療薬またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、
PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の一定量と混合して含み、
ここで該PARP阻害剤はGPI 15427、GPI 16539、および上で示した公知の化合物からなる群より選択され;かつ
該PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の量は該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量である。
M1. 式XIII、XIV、XVおよびXVIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体:
式中、
Z5はNまたはCR6Aであり;
R6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にハロ、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
R9は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R9は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
nは0から4であり;かつ
pは0から4である。
M2. Z5がNである、態様M1の化合物。
M3. R8がカルボキシ部分またはカルボキシの生物学的等価体である、態様M1の化合物。
M4. カルボキシ部分がカルボキシレートまたはカルボン酸である、態様M3の化合物。
M5. R9が-C≡CR、-C≡CH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CFN、-C≡N、-ORまたはハロゲンから選択される、態様M1の化合物。
M6. R9がハロゲン、-C≡CRまたは-C≡CHから選択される、態様M5の化合物。
M7. R9がハロゲンである、態様M6の化合物。
M8. R9がクロロである、態様M7の化合物。
M9. R9がブロモである、態様M7の化合物。
M10. R9が-C≡CHである、態様M6の化合物。
M11. 下記の構造を有する、態様M8の化合物:
。
M12. 下記の構造を有する、態様M10の化合物:
。
M13. pが1または2である、態様M1の化合物。
M14. pが1である、態様M1の化合物。
M15. nが1または2である、態様M1の化合物。
M16. nが1である、態様M1の化合物。
N1. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼと相互作用する候補分子を特定する方法であって、下記の段階を含む方法:
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼおよび式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階。
N2. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがヒトセリン-トレオニンタンパク質キナーゼである、態様N1の方法。
N3. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがCK2、CK2α2、Pim-1、CDK1/サイクリンB、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3 (D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、ZIPKおよびZIPKからなる群より選択される、態様N1の方法。
N4. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼが、ヒトCK2において挙げられるものに対応する位置に下記のアミノ酸の1つまたは複数を含む、態様N1の方法:45位にロイシン、163位にメチオニンおよび174位にイソロイシン。
N5. セリントレオニンタンパク質キナーゼが、CK2、STK10、HIPK2、HIPK3、DAPK3、DYK2およびPIM-1からなる群より選択される、態様N4の方法。
N6. タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、態様N1の方法。
N7. 化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、態様N1の方法。
O1. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼタンパク質を含む系とタンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物とを接触させる段階を含む、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節する方法。
O2. タンパク質キナーゼ活性がアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移である、態様O1の方法。
P1. 対象の疼痛または炎症の治療法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、疼痛または炎症を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
P2. 炎症または疼痛を軽減する化合物を特定する方法であって、下記の段階を含む方法:
系を式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物と接触させる段階;および
系における疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出し、それにより対照分子と比較して疼痛シグナルまたは炎症シグナルを調節する化合物を、疼痛の炎症を軽減する化合物として特定する段階。
P3. 対象の血管形成を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、血管形成を阻害するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
P4. 血管形成を調節する化合物を特定する方法であって、系を式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物と接触させる段階;および
系における血管形成または血管形成シグナルを検出し、それにより対照分子と比較して血管形成または血管形成シグナルを調節する化合物を、血管形成を調節する化合物として特定する段階を含む方法。
Q1. 式(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
式中、αと表示された基はQ1を含む環に縮合している5〜6員芳香環または芳香族複素環を意味し、ここでαは環構成員として1つもしくは複数の窒素原子を含んでもよい6員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される5員アリール環であり;
Q1はC=Xであり、Q2はNR5であり、かつQ1とQ2との間の結合は一重結合であるか;またはQ1はC-X-R5であり、Q2はNであり、かつQ1とQ2との間の結合は二重結合であり;かつ
ここでXはO、SまたはNR4を意味し;
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の1つまたは複数はCR3であり;
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれCR6またはNであり;
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6はハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(A)のQ1がC-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
αと表示された環が環構成員として少なくとも1つのNを含む6員環である場合、存在する少なくとも1つのR3は極性置換基でなくてはならず、またはR3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;かつ
αと表示された環がフェニルであり、かつZ1〜Z4の3つがCHを意味する場合、Z2はC-OR''ではありえず、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
Claims (20)
- 式XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体:
式中、
Z5はNまたはCR6Aであり;
R6A、R6B、R6DおよびR8はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR6A、R6B、R6DおよびR8はそれぞれ独立にハロ、CF3、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
R9は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R9は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR’はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR’は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
nは0から4であり;
pは0から4であり;かつ
カルボキシの生物学的等価体基は以下:
(式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。)から選択される。 - Z5がNである、請求項1記載の化合物。
- R8がカルボキシ部分またはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1記載の化合物。
- カルボキシ部分がカルボキシレートまたはカルボン酸である、請求項3記載の化合物。
- R9が−C≡CR、−C≡CH、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−C≡N、−ORまたはハロゲンから選択される、請求項1記載の化合物。
- セリン−トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節するための薬剤の調製における、請求項1に記載の式XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物の使用。
- タンパク質キナーゼ活性がアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移である、請求項8記載の使用。
- 請求項1に記載の式XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で含む、異常細胞増殖に関連する状態を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1に記載の式XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する治療薬またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、PARPまたはCK2を阻害する分子の該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量とを含む、治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療用薬学的組成物。
- 請求項1に記載の式XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、疼痛または炎症を治療するのに有効な量で含む、対象の疼痛または炎症を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1に記載の式XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、血管形成を阻害するのに有効な量で含む、対象の血管形成を阻害するための薬学的組成物。
- 細胞増殖を阻害するための薬剤の調製における、請求項1に記載の式XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物の使用。
- 細胞が癌細胞株内に存在する、請求項14記載の使用。
- 癌細胞株が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である、請求項15記載の使用。
- 細胞が対象の腫瘍内に存在する、請求項14記載の使用。
- 式XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物が細胞アポトーシスを誘導する、請求項14記載の使用。
- 細胞が黄斑変性症を有する対象の眼に由来する、請求項14記載の使用。
- 細胞が黄斑変性症を有する対象内に存在する、請求項14記載の使用。
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