JP5399905B2 - セリン−トレオニンタンパク質キナーゼおよびｐａｒｐ調節因子 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下に、2006年9月1日提出の米国特許仮出願第60/842,061号；2006年9月13日提出の米国特許仮出願第60/844,542号；2006年9月22日提出の米国特許仮出願第60/846,683号；2006年12月7日提出の米国特許仮出願第60/873,936号；および2007年3月19日提出の米国特許仮出願第60/859,716号に対する優先権を主張する。これらの文書の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、部分的には、細胞増殖の阻害、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性の調節およびポリメラーゼ活性の調節を含むが、それらに限定されるわけではない、特定の生物活性を有する分子に関する。本発明の分子はカゼインキナーゼ（CK）活性（例えば、CK2活性）および/またはポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）活性を調節することができる。本発明は、部分的には、そのような分子の使用法にも関する。
発明の開示
本発明は、部分的には、細胞増殖の阻害、血管形成の阻害、タンパク質キナーゼ活性の調節およびポリメラーゼ活性の調節を含むが、それらに限定されるわけではない、特定の生物活性を有する化合物を提供する。特定の分子はカゼインキナーゼ2（CK2）活性および/またはポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）活性を調節することができ、例えば、ATPからタンパク質またはペプチド基質へのγリン酸転移の阻害、血管形成の阻害、細胞増殖の阻害および細胞アポトーシスの誘導を含むが、それらに限定されるわけではない、生物機能に影響をおよぼすことができる。本発明は、部分的には、新規化合物およびその類縁体の調製法、ならびに前述の化合物の使用法も提供する。同様に、前述の分子を他の物質との組み合わせで含む組成物、およびそのような分子を他の物質との組み合わせで使用する方法も提供される。
本発明の化合物は一般式（A）を有する：
Figure 0005399905
式中、αと表示された基はQ1を含む環に縮合している5〜6員芳香環または芳香族複素環を意味し、ここでαは環構成員として1つもしくは複数の窒素原子を含んでもよい6員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される5員アリール環であり；
Q1はC=Xであり、Q2はNR5であり、かつQ1とQ2との間の結合は一重結合であるか；またはQ1はC-X-R5であり、Q2はNであり、かつQ1とQ2との間の結合は二重結合であり；かつ
ここでXはO、SまたはNR4を意味し、かつZ1〜Z8ならびにR4およびR5は以下に定義するとおりであり；
ただし、式（A）のQ1がC-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
αと表示された環が環構成員として少なくとも1つのNを含む6員環である場合、存在する少なくとも1つのR3は極性置換基でなくてはならず、またはR3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず；かつ
αと表示された環がフェニルであり、かつZ1〜Z4の3つがCHを意味する場合、Z2はC-OR''ではありえず、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
本発明は、式（A）の化合物の薬学的に許容される塩も含む。したがって、本発明の各化合物において、式（A）は基R5にQ1またはQ2のいずれかによって連結されている縮合三環式環系を意味し、ここでR5は以下に詳細に記載する。
したがって、本明細書において、式I、II、IIIおよびIVの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体が提供される：
Figure 0005399905
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり；
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれCR6またはNであり；
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6はハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく；
ただし、式（I）の-NR4R5が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z5〜Z8の少なくとも1つがNである場合、存在する少なくとも1つのR3は極性置換基でなくてはならず、またはR3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず；かつ
Z5〜Z8がそれぞれCR6であり、かつZ1〜Z4の3つがCHを意味する場合、Z2はC-OR''ではありえず、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
特定の態様において、式I、II、III、およびIVの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体が提供され；式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり；
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれNまたはCR6であり；
Z1〜Z4の0、1または2つはNであり、かつZ5〜Z8の0、1または2つはNであり；
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体（bioisostere）、COOHもしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく；
ただし、式（I）の-NR4R5が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z1〜Z4の少なくとも1つはCR3であり、かつ少なくとも1つのR3は非水素置換基でなくてはならず；または
R3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず；または
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z2はC-OR''ではなく、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではなく、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
特定の態様において、Z5、Z6、Z7およびZ8の1、2、3または4つはNである。Z5、Z6、Z7およびZ8の2つがNである態様について、環窒素原子は隣接していてもよく（例えば、Z5とZ6、Z6とZ7、またはZ7とZ8の窒素原子）または1つもしくは2つの環の位置だけ離れていてもよい（例えば、Z5とZ7、Z6とZ8またはZ5とZ8の窒素原子）。特定の態様において、少なくとも1つのR3置換基は、カルボン酸またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体などの極性置換基である。いくつかの態様において、少なくとも1つのR3は、例えば、カルボン酸含有置換基もしくはカルボキシレートの生物学的等価体、またはその塩もしくはエステルである。いくつかの態様において、少なくとも1つのR3はカルボン酸含有置換基またはその塩である。
本明細書において用いられる「極性置換基」なる用語は、電気双極子、および任意に双極子モーメントを有する任意の置換基を意味する（例えば、不斉極性置換基は双極子モーメントを有し、対称極性置換基は双極子モーメントを持たない）。極性置換基には、水素結合を受容または供与する置換基、および生理的pHレベルの水溶液中で少なくとも部分的な正または負電荷を有する基が含まれる。特定の態様において、極性置換基はもう1つの化学部分との非共有水素結合において電子を受容または供与しうるものである。特定の態様において、極性置換基はカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される。他の極性置換基には、OHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、R3で表される極性置換基はカルボキシレートまたはカルボキシレートの生物学的等価体である。
本明細書において用いられる「カルボキシレートの生物学的等価体」または「カルボキシの生物学的等価体」とは、生理学的pHで実質的な程度まで負に荷電していると予想される部分を意味する。特定の態様において、カルボキシレートの生物学的等価体は下記からなる群より選択される部分、ならびにその塩およびプロドラッグであり：
Figure 0005399905
式中、
R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。特定の態様において、極性置換基はカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される。いくつかの態様において、存在する少なくとも1つのR3はカルボン酸またはその塩、もしくはエステルもしくは生物学的等価体である。特定の態様において、存在する少なくとも1つのR3はカルボン酸含有置換基またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体である。後者の態様において、R3置換基は、例えば、カルボン酸（またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体）に連結されているC1〜C10アルキルまたはC1〜C10アルケニルであってもよく、いくつかの態様において、R3置換基は-NHCOOCH2CH3ではない。
特定の態様において、Z1〜Z4およびZ5〜Z8の少なくとも1つは窒素原子であり、かつ1つまたは複数の環窒素原子はZ1〜Z4を含む環またはZ5〜Z8を含む環内に、環がそれぞれ独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環であるように位置することができる。例えば、Z5〜Z8を含む環内の1つまたは複数の環窒素原子は以下のとおりに配列されていてもよい：
Figure 0005399905
式中、R6A、R6B、R6CおよびR6Dはそれぞれ独立に式I、II、IIIまたはIVの化合物に関して上で定義したR6置換基から選択される。特定の態様において、2つの隣接するZ1〜Z4またはZ5〜Z8の両方がNであることはない。
極性置換基は式I、II、IIIまたはIVのZ1〜Z4を含む環上の任意の位置にあってもよく、かつ環は1、2、3または4つの極性置換基を含んでいてもよい。特定の態様において、Z1〜Z4はそれぞれCR3であってもよく、かつR3置換基の1つはZ1〜Z4を含む環の任意の1つの位置に配列されている極性置換基（例えば、カルボキシレートもしくはカルボン酸エステル、またはテトラゾール）であってもよい：
Figure 0005399905
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立に式I、II、IIIまたはIVの化合物に関して上で定義したR3置換基から選択される。
前述の式の化合物の特定の態様において、R4はHである。いくつかの態様において、R4はHまたはCH3であり、かつR5は置換されていてもよい3〜8員環であり、これは芳香族、非芳香族、および炭素環もしくは複素環でありえ、またはR5はそのような置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキルである。特定の態様において、R5は置換されていてもよい5、6、または7員炭素環または複素環であり、かつ時には置換されていてもよいフェニル環である。
式Iの化合物に関するいくつかの態様において、R4はHまたはCH3であり、かつR5は1つまたは複数のハロゲン（例えば、F、Cl）またはアセチレン置換基で置換されているフェニルであり、これらの置換基は時にはフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせ（例えば、3および5位）に存在する。
特定の態様におけるR5は、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R4で置換されているC1〜2アルキルであり、ここでR4は上で定義したとおりである（例えば、R5は-N(CH3)2であってもよい）。いくつかの態様におけるR3で表される極性基はカルボキシ、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル）、テトラゾールまたはアミド（例えば、-CONH2）置換基である。他の態様において、R3はカルボキシレートの生物学的等価体である。
特定の態様におけるR6BなどのR6置換基は、時には、例えば、-NH-(C1〜C6アルキル)部分（例えば、-NH-CH3）などの-NR4R5置換基である。いくつかの態様において、化合物は式Iの構造を有し；R4はHまたはCH3であり；R5は置換されていてもよい5、6、または7員炭素環または複素環であり、かつ時には置換されていてもよいフェニル環であり；かつ1つのR3はカルボン酸またはその塩、エステルもしくはカルボキシレート生物学的等価体である。いくつかの態様において、化合物は式Iの構造を有し；R4はHまたはCH3であり；R5は置換されていてもよい5、6、または7員炭素環または複素環であり、かつ時には置換されていてもよいフェニル環であり；かつZ5、Z6、Z7およびZ8の1または2つはNである。
式I、II、IIIまたはIVの化合物のいくつかの態様において、Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれCR3であり、かつ少なくとも1つのR3はHであるか、または少なくとも2つのR3はHである。しばしば、少なくとも1つのR6はHであるか、または少なくとも2つのR6はHである。いくつかの態様において、（i）Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ8はそれぞれCR3であり、かつZ7は窒素であるか；または（ii）Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7およびZ8はそれぞれCR3であり、かつZ5は窒素であるか；または（iii）Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、およびZ8はそれぞれCR3であり、かつZ5およびZ7は窒素である。特定の態様において、存在する各R3および/または各R6は、存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを除いて、水素である。いくつかの態様において、R3A、R3C、R3D、R6A、R6B、R6CおよびR6DはそれぞれHであり、かつR3Bは極性置換基（例えば、カルボキシレート、カルボン酸、テトラゾール）である。
本明細書において、式V、VI、VIIまたはVIIIの1つで表される式（A）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体も提供される：
Figure 0005399905
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、R4およびR5は式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して上で定義したとおりであり、かつR6AおよびR6Bはそれぞれ独立に式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して上で定義したR6置換基から選択される。式I、II、IIIおよびIVの化合物と同様、存在する少なくとも1つのR3は前述の極性置換基などの極性置換基である。式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して記載した態様は、式V、VI、VIIおよびVIIIの化合物にも適用されうる。
特定の態様において、式V、VI、VIIおよびVIIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体が提供され；式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり；
R3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく；
ただし、式IVのR5がフェニル、置換フェニル、-CH(CH3)-(CH2)3-NEt2、-(CH2)3-ピペラジン-(CH2)3-NH2、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR3は非水素部分である。
式V、VI、VIIおよびVIIIの化合物に関するいくつかの態様において、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれCR3であり、かつ少なくとも1つのR3はHであるか、または少なくとも2つのR3はHである。しばしば、R6AおよびR6Bの少なくとも1つはHであり、かつ時にはR6AおよびR6BはそれぞれHである。特定の態様において、存在する各R3および/またはR6AおよびR6Bのそれぞれは、存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを除いて、Hである。いくつかの態様において、R3A、R3C、R3D、R6A、およびR6BはそれぞれHであり、かつR3Bは極性置換基（例えば、カルボキシレートの生物学的等価体、カルボン酸、テトラゾール）である。
式Vの化合物に関する特定の態様において、R4はHまたはCH3であり、かつR5は置換されていてもよい5、6、または7員炭素環または複素環（例えば、置換されていてもよいフェニル環）である。式Vの化合物に関するいくつかの態様において、R4はHまたはCH3であり、かつR5は1つまたは複数のハロゲン（例えば、F、Cl）またはアセチレン置換基で置換されているフェニル環であり、これらの置換基は時には3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせ（例えば、3および5位）に存在する。特定の態様におけるR5は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、モルホリノもしくはピロリル置換基で置換されているC1〜3アルキル、またはヒドロキシル置換基もしくは置換基-NR4R4で置換されているC1〜3アルキルであり、ここでR4は上で定義したとおりである（例えば、R5は-N(CH3)2であってもよい）。特定の態様におけるR6AまたはR6BなどのR6置換基は、時には、例えば、-NH-(C1〜C6アルキル)部分（例えば、-NH-CH3）などの-NR4R5置換基である。
式IX、X、XIおよびXIIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体も提供される：
Figure 0005399905
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、R4、R5およびR6は式I、II、IIIおよびIVの化合物に関して上で定義したとおりである。式I、II、IIIおよびIVの化合物と同様、存在する少なくとも1つのR3は前述の極性置換基（例えば、カルボン酸、カルボキシレート、テトラゾール）などの極性置換基である。式IXの化合物について、R4およびR5は両方とも水素であることはなく、かつ独立にH、-Y0または-LY1であり、ここでY0は置換されていてもよい5員環または置換されていてもよい6員環（例えば、それぞれアリールまたは非アリールである複素環または炭素環）であり、Y1は置換されていてもよい5員アリール環または置換されていてもよい6員アリール環であり、かつLはC1〜C20アルキルリンカーまたはC1〜C20アルキレンリンカーである。いくつかの態様において、式IX、X、XIおよびXIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体が提供され；式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり；
R3およびR6はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3およびR6はそれぞれハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIの化合物に関して記載した態様は、式IX、X、XIおよびXIIの化合物にも適用されうる。式IX、X、XIおよびXIIの化合物に関するいくつかの態様において、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれCR3であり、かつ少なくとも1つのR3はHであるか、または少なくとも2つのR3はHである。R6はしばしばHであり、かつ特定の態様において、存在するR6およびR3はそれぞれ、存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを除いて、Hである。いくつかの態様において、R3A、R3C、R3D、およびR6はそれぞれHであり、かつR3Bは極性置換基（例えば、カルボキシレート、カルボン酸、テトラゾール）である。
式IXの化合物に関する特定の態様において、R4はHまたはCH3であり、かつR5は置換されていてもよい5、6、または7員炭素環または複素環（例えば、置換されていてもよいフェニル環）である。式IXの化合物に関するいくつかの態様において、R4はHまたはCH3であり、かつR5は1つまたは複数のハロゲン（例えば、F、Cl）またはアセチレン置換基で置換されているフェニル環であり、これらの置換基は時には3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせ（例えば、3および5位）に存在する。特定の態様におけるR5は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、モルホリノもしくはピロリル置換基で置換されているC1〜3アルキル、またはヒドロキシル置換基もしくは-NR4R4（例えば、-N(CH3)2）置換基で置換されているC1〜3アルキルである。特定の態様におけるR6は、時には、例えば、-NH-(C1〜C6アルキル)部分（例えば、-NH-CH3）などの-NR4R5置換基である。
式XIII、XIV、XVおよびXVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体も提供される：
Figure 0005399905
式中、
Z5はNまたはCR6Aであり；
R6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にハロ、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
R9は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R9は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
nは0から4であり；かつ
pは0から4である。
式XIII、XIV、XVおよびXVIの化合物の特定の態様において、Z5はNである。いくつかの態様において、R8はカルボキシレートまたはカルボン酸などのカルボキシ部分である。特定の態様において、R9は-C≡CR、-C≡CH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CFN、-C≡N、-ORまたはハロゲンから選択される。いくつかの態様において、R9はハロゲン、-C≡CRまたは-C≡CHから選択される。特定の態様において、R9はハロゲンまたは-C≡CHから選択され、かついくつかの態様において、R9はハロゲンであり、クロロであり、ブロモであり、または-C≡CHである。
本明細書において、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供される。薬学的組成物は本明細書に記載の治療において用いることができる。
CK2またはPARPタンパク質と相互作用する候補分子を特定する方法であって、下記の段階を含む方法も提供される：CK2またはPARPタンパク質および本明細書に記載の化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階。特定の態様において、タンパク質は、例えば、配列番号：1、2もしくは3のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むCK2タンパク質などのCK2タンパク質である。
配列番号：1（NP 001886；カゼインキナーゼIIα1サブユニットアイソフォームa［ヒト］
Figure 0005399905
配列番号：2（NP 808227；カゼインキナーゼIIα1サブユニットアイソフォームa［ヒト］
Figure 0005399905
配列番号：3（NP 808228；カゼインキナーゼIIα1サブユニットアイソフォームb［ヒト］
Figure 0005399905
いくつかの態様において、タンパク質は、例えば、配列番号：4のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むPARPタンパク質などのPARPタンパク質である。
配列番号：4（NP 001609；ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼファミリー、メンバー1［ヒト］
Figure 0005399905
特定の態様において、タンパク質は細胞内に存在するか、または無細胞系に存在する。いくつかの態様におけるタンパク質、化合物または分子は固相に結合している。特定の態様において、化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出し、ここでいくつかの態様において、タンパク質が検出可能な標識を含み、特定の態様において、化合物が検出可能な標識を含む。化合物とタンパク質との間の相互作用を、時には、検出可能な標識無しで検出する。
CK2タンパク質またはPARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該タンパク質を含む系を、該タンパク質の活性を調節するのに有効な量の本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む方法も提供される。特定の態様において、タンパク質の活性を阻害し、時にはタンパク質は、例えば、配列番号：1、2もしくは3のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むCK2タンパク質などのCK2タンパク質である。いくつかの態様において、タンパク質は、例えば、配列番号：4のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むPARPタンパク質などのPARPタンパク質である。特定の態様において、系は細胞であり、他の態様において、系は無細胞系である。特定の態様において、タンパク質または化合物は固相に結合していてもよい。
細胞を、細胞増殖を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞増殖を阻害する方法も提供される。細胞は時には、例えば、癌細胞株（例えば、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株）などの細胞株内に存在する。いくつかの態様において、癌細胞株は乳癌、前立腺癌または膵臓癌細胞株である。細胞は時には組織内にあり、対象内でありえ、時々は腫瘍内にあり、かつ時には対象の腫瘍内に存在する。特定において、方法は細胞アポトーシスを誘導する段階をさらに含む。細胞は時には黄斑変性症を有する対象に由来する。
異常細胞増殖に関連する状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載の化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法も提供される。特定の態様において、細胞増殖性状態は腫瘍に関連する癌である。癌は時には乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のものである。いくつかの態様において、細胞増殖性状態は、例えば、造血癌などの非腫瘍癌（non-tumor cancer）である。いくつかの態様において、細胞増殖性状態は黄斑変性症である。
治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療法であって、対象に本明細書に記載の治療薬の治療上有効な量を投与する段階；および対象にPARPまたはCK2を阻害する分子を、治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で投与する段階を含む方法も提供される。治療薬は時には本明細書に記載の式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1もしくはTA6-1の化合物、またはこれらの化合物の1つの薬学的に許容される塩である。特定の態様において、PARPまたはCK2を阻害する分子は本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、PARPまたはCK2を阻害する分子は上で示した公知の化合物、もしくは本明細書に示す表の1つの化合物、またはこれらの化合物の1つの薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、PARPまたはCK2を阻害する分子によって増強される治療薬の所望の効果は、細胞増殖の低減である。特定の態様において、PARPまたはCK2を阻害する分子によって増強される治療薬の所望の効果は、少なくとも1つのタイプの細胞におけるアポトーシスの増大である。特定の態様における治療薬は、
Figure 0005399905
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物である。いくつかの態様において、治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を実質的に同時に投与する。治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子は、時には、対象によって同時に用いられる。特定の態様において、治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を組み合わせて1つの薬学的組成物とする。いくつかの態様は、式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1またはTA6の任意のものの治療薬を、PARPもしくはCK2を阻害する分子、またはその薬学的に許容される塩と混合して含む薬学的組成物を目的とする。いくつかの薬学的組成物において、PARPまたはCK2を阻害する分子はPARP阻害剤で、上で示した公知の化合物であるか、またはGPI 15427、GPI 16539である。いくつかの態様において、PARPまたはCK2を阻害する分子は本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、治療薬は式TA2の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。特定の態様における治療組成物は、治療上有効な量の式TA2：
Figure 0005399905
の治療薬もしくはその薬学的に許容される塩、またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物を、PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の一定量と混合して含み、ここで該PARP阻害剤はGPI 15427、GPI 16539、および上で示した公知の化合物からなる群より選択され；かつ該PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の量は該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量である。
本明細書に記載の化合物および単離タンパク質を含む組成物も提供される。タンパク質は、時には、例えば、配列番号：1、2もしくは3のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むCK2タンパク質などのCK2タンパク質である。いくつかの態様において、タンパク質は、例えば、配列番号：4のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含むPARPタンパク質などのPARPタンパク質である。特定の組成物は本明細書に記載の化合物を細胞との組み合わせで含む。細胞は癌細胞株などの細胞株由来であってもよい。後者の態様において、癌細胞株は時には乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である。
本発明のこれらおよび他の態様を以下の説明において記載する。
[請求項1001]
式I、II、IIIまたはIVの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
Figure 0005399905
式中、
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれNまたはCR 3 であり;
Z 5 、Z 6 、Z 7 、およびZ 8 はそれぞれNまたはCR 6 であり;
Z 1 〜Z 4 の0、1または2つはNであり、かつZ 5 〜Z 8 の0、1または2つはNであり;
各R 3 および各R 6 は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R 3 および各R 6 は独立にハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体(bioisostere)、COOHもしくはNO 2 であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R 4 はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(I)の-NR 4 R 5 が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z 5 〜Z 8 のすべてがCHであるか、またはZ 5 〜Z 8 の1つがNである場合、Z 1 〜Z 4 の少なくとも1つはCR 3 であり、かつ少なくとも1つのR 3 は非水素置換基でなくてはならず;または
R 3 がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;または
Z 5 〜Z 8 のすべてがCHであるか、またはZ 5 〜Z 8 の1つがNである場合、Z 2 はC-OR''ではなく、かつZ 3 はNH 2 、NO 2 、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではなく、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
[請求項1002]
少なくとも1つのR 3 またはR 6 が極性置換基であり、該極性置換基がカルボン酸、カルボン酸の塩、エステル、カルボキサミド、テトラゾールまたはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1003]
少なくとも1つのR 3 が極性置換基である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1004]
Z 1 〜Z 4 を含む環が下記の構造の一つから選択される、請求項1001記載の化合物:
Figure 0005399905
式中、R 3P は極性置換基であり、かつR 3A 、R 3B 、R 3C およびR 3D はそれぞれ独立にR 3 置換基から選択される。
[請求項1005]
R 3A 、R 3C およびR 3D がそれぞれHであり、かつR 3B が極性置換基である、請求項1004記載の化合物。
[請求項1006]
Z 1 〜Z 4 およびZ 5 〜Z 8 の少なくとも1つが窒素原子である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1007]
R 4 がHである、請求項1001記載の化合物。
[請求項1008]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1009]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC 1〜10 アルキル基である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1010]
R 5 が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1011]
R 5 が置換されていてもよいフェニル環である、請求項1010記載の化合物。
[請求項1012]
式Iの構造を有し、R 4 がHまたはCH 3 であり、かつR 5 が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、請求項1011記載の化合物。
[請求項1013]
1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、請求項1012記載の化合物。
[請求項1014]
R 5 が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR 4 R 5 で置換されているC 1〜3 アルキルである、請求項1001記載の化合物。
[請求項1015]
R 6 置換基が-NR 4 R 5 置換基である、請求項1001記載の化合物。
[請求項1016]
R 6 置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)または-NH-(C3〜C8シクロアルキル)部分である、請求項1015記載の化合物。
[請求項1017]
式V、VI、VIIまたはVIIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
Figure 0005399905
式中、
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれ独立にNまたはCR 3 であり、かつZ 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の0、1または2つはNであり;
R 3 、R 6A およびR 6B はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR 3 、R 6A およびR 6B はそれぞれ独立にハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ、
R 4 はHまたはC 1 〜C 6 アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式IVのR 5 がフェニル、置換フェニル、-CH(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -NEt 2 、-(CH 2 ) 3 -ピペラジン-(CH 2 ) 3 -NH 2 、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR 3 は非水素部分である。
[請求項1018]
少なくとも1つのR 3 またはR 6A もしくはR 6B が極性置換基であり、該極性置換基がカルボン酸、カルボン酸の塩、エステル、カルボキサミド、テトラゾールまたはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1019]
少なくとも1つのR 3 が極性置換基である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1020]
Z 1 〜Z 4 を含む環が下記の構造の一つから選択される、請求項1017記載の化合物:
Figure 0005399905
式中、R 3P は極性置換基であり、かつR 3A 、R 3B 、R 3C およびR 3D はそれぞれ独立にR 3 置換基から選択される。
[請求項1021]
R 3A 、R 3C およびR 3D がそれぞれHであり、かつR 3B が極性置換基である、請求項1020記載の化合物。
[請求項1022]
Z 1 〜Z 4 の少なくとも1つがNである、請求項1017記載の化合物。
[請求項1023]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1024]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC 1〜10 アルキル基である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1025]
R 5 が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1026]
R 5 が置換されていてもよいフェニル環である、請求項1025記載の化合物。
[請求項1027]
式Vの構造を有し、R 4 がHまたはCH 3 であり、かつR 5 が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、請求項1026記載の化合物。
[請求項1028]
1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、請求項1027記載の化合物。
[請求項1029]
R 5 が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR 4 R 5 で置換されているC 1〜3 アルキルである、請求項1017記載の化合物。
[請求項1030]
R 6 置換基が-NR 4 R 5 置換基である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1031]
R 6 置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)または-NH-(C3〜C8シクロアルキル)部分である、請求項1030記載の化合物。
[請求項1032]
式IX、X、XIまたはXIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体:
Figure 0005399905
式中、
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれNまたはCR 3 であり、かつZ 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の0、1または2つはNであり;
R 3 およびR 6 はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR 3 およびR 6 はそれぞれハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
R 4 はHまたはC 1 〜C 6 アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
[請求項1033]
少なくとも1つのR 3 またはR 6 が極性置換基を含み、該極性置換基がカルボン酸、カルボン酸の塩、エステル、カルボキサミド、テトラゾールまたはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1034]
少なくとも1つのR 3 が極性置換基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1035]
Z 1 〜Z 4 を含む環が下記の構造の一つから選択される、請求項1032記載の化合物:
Figure 0005399905
式中、R 3P は極性置換基であり、かつR 3A 、R 3B 、R 3C およびR 3D はそれぞれ独立にR 3 置換基から選択される。
[請求項1036]
R 3A 、R 3C およびR 3D がそれぞれHであり、かつR 3B が極性置換基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1037]
Z 1 〜Z 4 の少なくとも1つがNである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1038]
R 4 がHである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1039]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1040]
R 5 が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC 1〜10 アルキル基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1041]
R 5 が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1042]
R 5 が置換されていてもよいフェニル環である、請求項1041記載の化合物。
[請求項1043]
式IXの構造を有し、R 4 がHまたはCH 3 であり、かつR 5 が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、請求項1042記載の化合物。
[請求項1044]
1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、請求項1043記載の化合物。
[請求項1045]
R 5 が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR 4 R 5 で置換されているC 1〜3 アルキルである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1046]
R 6 置換基が-NR 4 R 5 置換基である、請求項1032記載の化合物。
[請求項1047]
R 6 置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)または-NH-(C3〜C8シクロアルキル)部分である、請求項1046記載の化合物。
[請求項1048]
式IXの構造を有し、R 4 およびR 5 が両方とも水素であることはなく、かつR 4 およびR 5 が独立にH、-Y 0 または-LY 1 であり、ここでY 0 は置換されていてもよい5員環または置換されていてもよい6員環であり、Y 1 は置換されていてもよい5員アリール環または置換されていてもよい6員アリール環であり、かつLはC1〜C20アルキルリンカーまたはC1〜C20アルキレンリンカーである、請求項1032記載の化合物。
[請求項1049]
式IXのR 5 がフェニル、置換フェニル、-CH(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -NEt 2 、-(CH 2 ) 3 -ピペラジン-(CH 2 ) 3 -NH 2 、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR 3 は非水素部分であることを条件とする、請求項1032記載の化合物。
[請求項1050]
PARPタンパク質と相互作用する候補分子を特定する方法であって、
PARPタンパク質および式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階を含む方法。
[請求項1051]
PARPタンパク質が配列番号:4のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含む、請求項1050記載の方法。
[請求項1052]
タンパク質が細胞内に存在する、請求項1050記載の方法。
[請求項1053]
タンパク質が無細胞系に存在する、請求項1050記載の方法。
[請求項1054]
タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、請求項1050記載の方法。
[請求項1055]
化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、請求項1050記載の方法。
[請求項1056]
化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識無しで検出する、請求項1050記載の方法。
[請求項1057]
PARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該タンパク質を含む系と、該タンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物とを接触させる段階を含む方法。
[請求項1058]
タンパク質の活性が阻害される、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
系が細胞である、請求項1057記載の方法。
[請求項1060]
系が無細胞系である、請求項1057記載の方法。
[請求項1061]
細胞と、細胞増殖を阻害するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物とを接触させる段階を含む、細胞増殖を阻害する方法。
[請求項1062]
細胞が癌細胞株内に存在する、請求項1061記載の方法。
[請求項1063]
癌細胞株が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である、請求項1062記載の方法。
[請求項1064]
細胞が対象の腫瘍内に存在する、請求項1061記載の方法。
[請求項1065]
細胞と式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物とを接触させることが細胞アポトーシスを誘導する、請求項1061記載の方法。
[請求項1066]
細胞が黄斑変性症を有する対象の眼に由来する、請求項1061記載の方法。
[請求項1067]
細胞が黄斑変性症を有する対象内に存在する、請求項1061記載の方法。
[請求項1068]
異常細胞増殖に関連する状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1069]
細胞増殖性状態が腫瘍に関連する癌である、請求項1068記載の方法。
[請求項1070]
癌が乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のものである、請求項1069記載の方法。
[請求項1071]
細胞増殖性状態が非腫瘍癌(non-tumor cancer)である、請求項1068記載の方法。
[請求項1072]
非腫瘍癌が造血癌である、請求項1071記載の方法。
[請求項1073]
細胞増殖性状態が黄斑変性症である、請求項1068記載の方法。
[請求項1074]
治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療法であって、以下の段階を含む方法:
対象に式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する治療薬またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階;および
対象にPARPまたはCK2を阻害する分子を、治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で投与する段階。
[請求項1075]
PARPまたはCK2を阻害する分子が式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1074記載の方法。
[請求項1076]
治療薬が、
Figure 0005399905
またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項1074記載の方法。
[請求項1077]
治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が実質的に同時に投与される、請求項1074記載の方法。
[請求項1078]
治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が対象によって同時に用いられる、請求項1074記載の方法。
[請求項1079]
治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を組み合わせて1つの薬学的組成物とする、請求項1074記載の方法。
[請求項1080]
式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1またはTA6の任意のものの治療薬を、PARPもしくはCK2を阻害する分子、またはその薬学的に許容される塩と混合して含む薬学的組成物。
[請求項1081]
PARPまたはCK2を阻害する分子がPARP阻害剤であるか、またはGPI 15427、GPI 16539である、請求項1074記載の薬学的組成物。
[請求項1082]
PARPまたはCK2を阻害する分子が、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1074記載の薬学的組成物。
[請求項1083]
治療薬が式TA2の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1079記載の薬学的組成物。
[請求項1084]
治療上有効な量の式TA2:
Figure 0005399905
の治療薬またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、
PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の一定量と混合して含む治療的組成物であって、
ここで該PARP阻害剤はGPI 15427、GPI 16539、および上で示した公知の化合物からなる群より選択され;かつ
該PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の量は該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量である、組成物。
[請求項1085]
式XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
Figure 0005399905
式中、
Z 5 はNまたはCR 6A であり;
R 6A 、R 6B 、R 6C およびR 8 はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR 6A 、R 6B 、R 6C およびR 8 はそれぞれ独立にハロ、CF 3 、CFN、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であり、
R 9 は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R 9 は独立にハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ;
nは0から4であり;かつ
pは0から4である。
[請求項1086]
Z 5 がNである、請求項1085記載の化合物。
[請求項1087]
R 8 がカルボキシ部分またはカルボキシの生物学的等価体である、請求項1085記載の化合物。
[請求項1088]
カルボキシ部分がカルボキシレートまたはカルボン酸である、請求項1087記載の化合物。
[請求項1089]
R 9 が-C≡CR、-C≡CH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CF 3 、-CFN、-C≡N、-ORまたはハロゲンから選択される、請求項1085記載の化合物。
[請求項1090]
R 9 がハロゲン、-C≡CRまたは-C≡CHから選択される、請求項1089記載の化合物。
[請求項1091]
R 9 がハロゲンである、請求項1090の化合物。
[請求項1092]
R 9 がクロロである、請求項1091記載の化合物。
[請求項1093]
R 9 がブロモである、請求項1091記載の化合物。
[請求項1094]
R 9 が-C≡CHである、請求項1090記載の化合物。
[請求項1095]
下記の構造:
Figure 0005399905
を有する、請求項1092記載の化合物。
[請求項1096]
下記の構造:
Figure 0005399905
を有する、請求項1090記載の化合物。
[請求項1097]
pが1または2である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1098]
pが1である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1099]
nが1または2である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1100]
nが1である、請求項1090記載の化合物。
[請求項1101]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼと相互作用する候補分子を特定する方法であって、下記の段階を含む方法:
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼおよび式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階。
[請求項1102]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがヒトセリン-トレオニンタンパク質キナーゼである、請求項1101記載の方法。
[請求項1103]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがCK2、CK2α2、Pim-1、CDK1/サイクリンB、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3 (D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、ZIPKおよびZIPKからなる群より選択される、請求項1101記載の方法。
[請求項1104]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼが、ヒトCK2において挙げられるものに対応する位置に下記のアミノ酸の1つまたは複数を含む、請求項1101記載の方法:45位にロイシン、163位にメチオニンおよび174位にイソロイシン。
[請求項1105]
セリントレオニンタンパク質キナーゼが、CK2、STK10、HIPK2、HIPK3、DAPK3、DYK2およびPIM-1からなる群より選択される、請求項1104記載の方法。
[請求項1106]
タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、請求項1101記載の方法。
[請求項1107]
化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、請求項1101記載の方法。
[請求項1108]
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼタンパク質を含む系と、タンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物とを接触させる段階を含む、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節する方法。
[請求項1109]
タンパク質キナーゼ活性がアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移である、請求項1108記載の方法。
[請求項1110]
対象の疼痛または炎症を治療する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、疼痛または炎症を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1111]
対象の血管形成を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、血管形成を阻害するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1112]
式(A)の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合して含む薬学的組成物:
Figure 0005399905
式中、αと表示された基はQ 1 を含む環に縮合している5〜6員芳香環または芳香族複素環を意味し、ここでαは環構成員として1つもしくは複数の窒素原子を含んでもよい6員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される5員アリール環であり;
Q 1 はC=Xであり、Q 2 はNR 5 であり、かつQ 1 とQ 2 との間の結合は一重結合であるか;またはQ 1 はC-X-R 5 であり、Q 2 はNであり、かつQ 1 とQ 2 との間の結合は二重結合であり;かつ
ここでXはO、SまたはNR 4 を意味し;
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 はそれぞれNまたはCR 3 であり、かつZ 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 の1つまたは複数はCR 3 であり;
Z 5 、Z 6 、Z 7 、およびZ 8 はそれぞれCR 6 またはNであり;
各R 3 および各R 6 は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R 3 および各R 6 はハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ;
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ、
R 4 はHまたはC 1 〜C 6 アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり;
R 5 はそれぞれ独立にHまたはC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 ヘテロアルキル、C 3〜8 炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC 3〜8 複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか;またはR 5 は置換されていてもよいC 3〜8 炭素環もしくはC 3〜8 複素環で置換されているC 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、もしくはC 2〜10 ヘテロアルキルであり;かつ
各-NR 4 R 5 において、R 4 およびR 5 はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく;
ただし、式(A)のQ 1 がC-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
αと表示された環が環構成員として少なくとも1つのNを含む6員環である場合、存在する少なくとも1つのR 3 は極性置換基でなくてはならず、またはR 3 がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず;かつ
αと表示された環がフェニルであり、かつZ 1 〜Z 4 の3つがCHを意味する場合、Z 2 はC-OR''ではありえず、かつZ 3 はNH 2 、NO 2 、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
図1は、CK2活性の阻害を示すアッセイデータを示す図である。
図2Aおよび2Bは、本明細書に記載の化合物のICRマウスへの静脈内および経口投与後の経時的平均血漿濃度を示す図である。
図3Aおよび3Bはそれぞれ、本明細書に記載の化合物を投与した腫瘍を有する異種移植動物における、経時的腫瘍体積および経時的体重を示す図である。図3Cおよび3Dは、個々の動物における化合物の腫瘍に対する効果を示す図である。
図4Aおよび4Bはそれぞれ、本明細書に記載の化合物を投与した腫瘍を有する異種移植動物における、経時的腫瘍体積および経時的体重を示す図である。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVおよびXVIの化合物は、細胞増殖の阻害、タンパク質キナーゼ活性の調節およびポリメラーゼ活性の調節を含むが、それらに限定されるわけではない、生物活性を発揮することができる。そのような式の化合物は、例えば、CK2活性および/またはPARP活性を調節することができる。したがって、そのような化合物は、当業者であれば多数の適用において用いることができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、（i）タンパク質キナーゼ活性（例えば、CK2活性）の調節、（ii）ポリメラーゼ活性（例えば、PARP活性）の調節、（iii）細胞増殖の調節、（iv）アポトーシスの調節、および（v）細胞増殖関連障害の治療（例えば、単独投与またはもう1つの分子との同時投与）を含むが、それらに限定されるわけではない、用途が見いだされうる。
本明細書において用いられる「置換されていてもよい」とは、記載している特定の1つもしくは複数の基が非水素置換基を有していなくてもよく、または1つもしくは複数の基が1つもしくは複数の非水素置換基を有していてもよいことを示す。特に記載がない場合、存在しうるそのような置換基の総数は記載している基の無置換型に存在するH原子の数と等しい。カルボニル酸素（=O）などの任意の置換基が二重結合によって結合されている場合、基は2つの利用可能な原子価を取り、したがって含まれうる置換基の総数は利用可能な原子価の数に従って減少する。
本発明の化合物は、塩としての調製が可能になるように、イオン化可能な基を有することがよくある。その場合、化合物に言及するときはいつも、薬学的に許容される塩も用いうることが当技術分野において理解される。これらの塩は無機もしくは有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性型の場合、無機もしくは有機塩基から調製してもよい。しばしば、化合物を、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される、薬学的に許容される塩として調製または使用する。酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、および塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンなどの、適当な薬学的に許容される酸および塩基は当技術分野において周知である。適当な塩の調製法は、当技術分野において十分に確立されている。いくつかの態様において、化合物は酸性および塩基性官能基の両方を含んでいてもよく、その場合、それらは2つのイオン化された基を有し、それでも正味の電荷を有していないこともある。
いくつかの場合において、本発明の化合物は1つまたは複数のキラル中心を含む。本発明は、単離した各立体異性体ならびにラセミ混合物を含む様々なキラル純度の立体異性体の混合物を含む。同様に、生成されうる様々なジアステレオマーおよび互変異性体も含む。本発明の化合物は、複数の互変異性体で存在してもよく；1つの互変異性体の本明細書における描写は便宜上のものにすぎず、示した他の互変異性体を含むことも理解される。
本明細書において用いられる「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」なる用語は、直鎖、分枝鎖および環式一価ヒドロカルビルラジカル、ならびにその組み合わせを含み、これらは無置換の場合にはCおよびHのみを含む。例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどが含まれる。そのような基それぞれの炭素原子の総数は時には本明細書に記載され、例えば、基が10個までの炭素原子を含みうる場合、それは1〜10CまたはC1〜C10またはC1〜10と表すことができる。例えば、ヘテロアルキル基のようにヘテロ原子（典型的にはN、OおよびS）が炭素原子と置き換え可能である場合、基を記載する数は、例えば、C1〜C6と書かれていても、基の炭素原子の数プラス記載している環または鎖の骨格における炭素原子に置き換わるものとして含まれるそのようなヘテロ原子の数の合計を表す。
典型的に、本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は1〜10C(アルキル)または2〜10C(アルケニルまたはアルキニル)を含む。好ましくは、これらは1〜8C(アルキル)または2〜8C(アルケニルまたはアルキニル)を含む。時には、これらは1〜4C(アルキル)または2〜4C(アルケニルまたはアルキニル)を含む。1つの基は複数の型の多重結合、または複数の多重結合を含むことができ；そのような基は、それらが少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む場合、「アルケニル」なる用語の定義の範囲内に含まれ、それらが少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む場合、「アルキニル」なる用語の定義の範囲内に含まれる。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はしばしば、そのような置換が化学的に意味がある程度に置換されていてもよい。典型的な置換基には、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR、およびNO2が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここでRはそれぞれ独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C10アリール、またはC5〜C10ヘテロアリールであり、かつRはそれぞれ独立にハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、C≡CR'、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2で置換されていてもよく、ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリールまたはC5〜C10ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はC1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリールまたはC5〜C10ヘテロアリールで置換されていてもよく、これらはそれぞれ特定の基に適した置換基で置換されていてもよい。
「アセチレン」置換基は、置換されていてもよく、かつ式-C≡C-Raの、2〜10Cアルキニル基であり、ここでRaはHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつRa基はそれぞれハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができる。いくつかの態様において、-C≡C-RaのRaはHまたはMeである。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」なる用語は骨格残基内に1〜3個のO、SもしくはNヘテロ原子またはその組み合わせを含む基を意味し；したがって対応するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の少なくとも1つの炭素原子が記載のヘテロ原子の1つで置き換えられてヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のヘテロ型の典型的かつ好ましいサイズは一般に、対応するヒドロカルビル基と同じであり、ヘテロ型に存在しうる置換基はヒドロカルビル基について前述したものと同じである。化学的安定性の理由から、特に記載がないかぎり、そのような基は、ニトロまたはスルホニル基のようにNまたはS上にオキソ基が存在する場合を除いて、3個以上の隣接ヘテロ原子を含まないことも理解される。
本明細書において用いられる「アルキル」はシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」なる用語は本明細書において、環炭素原子により連結されている非芳香族炭素環基を記載するために用いてもよく、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを通じて分子に連結されている非芳香族炭素環基を記載するために用いてもよい。同様に、「ヘテロシクリル」は、環構成員として少なくとも1つのヘテロ原子を含み、かつ環原子により分子に連結されていて、環原子はCまたはNであってもよい、非芳香族環式基を記載するために用いてもよく；「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを通じて別の分子に連結されている、そのような基を記載するために用いてもよい。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基に適したサイズおよび置換基は、アルキル基について前述したものと同じである。本明細書において用いられるこれらの用語は、環が芳香族でないかぎり、1または2つの二重結合を含む環も含む。
本明細書において用いられる「アシル」は、カルボニル炭素原子の2つの利用可能な原子価の位置の1つに結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルラジカルを含む基を含み、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも1つの炭素がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、対応する基を意味する。したがって、ヘテロアシルには、例えば、-C(=O)ORおよび-C(=O)NR2ならびに-C(=O)-ヘテロアリールが含まれる。
アシルおよびヘテロアシル基は任意の基または分子に結合し、それらに対してカルボニル炭素原子の空の原子価を通じて結合している。典型的には、これらはホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルを含むC1〜C8アシル基、ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、および4-ピリジノイルを含むC2〜C8ヘテロアシル基である。アシルまたはヘテロアシル基を含むヒドロカルビル基、アリール基、およびそのような基のヘテロ型は、アシルまたはヘテロアシル基の対応する成分それぞれに一般に適した置換基として本明細書に記載の置換基で置換することができる。
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式部分を意味し；例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、環構成員としてO、SおよびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む、そのような単環式または縮合二環式環系を意味する。ヘテロ原子を含む場合、5員環ならびに6員環で芳香族性が得られる。典型的ヘテロ芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルなどの単環式C5〜C6芳香族基、ならびにこれらの単環式基の1つをフェニル環または任意のヘテロ芳香族単環式基と縮合させて、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどのC8〜C10二環式基を形成することにより得られる縮合二環式部分が含まれる。環系における電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも分子の残りに直接結合している環が芳香族性の特徴を有する、二環式の基も含む。典型的には、環系は5〜12個の環構成員原子を含む。好ましくは、単環式ヘテロアリールは5〜6個の環構成員を含み、二環式ヘテロアリールは8〜10個の環構成員を含む。
アリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C12アリール、C1〜C8アシル、およびこれらのヘテロ型を含む様々な置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれそれ自体さらに置換されることができ；アリールおよびヘテロアリール部分の他の置換基には、ハロ、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR、およびNO2が含まれ、ここでRはそれぞれ独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、またはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、かつRはそれぞれアルキル基について前述したとおりに置換されていてもよい。アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は当然のことながら、そのような置換基のそれぞれの型または置換基のそれぞれの成分に適していると本明細書において記載される基でさらに置換されていてもよい。したがって、例えば、アリールアルキル置換基はアリール部分においてアリール基に典型的と本明細書において記載される置換基で置換されていてもよく、またアルキル基においてアルキル基に典型的または適していると本明細書において記載される置換基でさらに置換されていてもよい。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、置換または無置換、飽和または不飽和、環式または非環式リンカーを含む、アルキレンなどの連結基を通じてそれらの結合点に結合している芳香環およびヘテロ芳香環系を意味する。典型的には、リンカーはC1〜C8アルキルまたはそのヘテロ型である。これらのリンカーはカルボニル基を含んでいてもよく、したがってそれらがアシルまたはヘテロアシル部分として置換基を提供できるようにする。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基におけるアリールまたはヘテロアリール環は、アリール基について前述したものと同じ置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールアルキル基は、アリール基について上で定義した基で置換されていてもよいフェニル環および無置換または1もしくは2つのC1〜C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているC1〜C4アルキレンを含み、ここでアルキルまたはヘテロアリール基は任意に環化してシクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、アリール基において典型的な置換基として前述した基で置換されていてもよいC5〜C6単環式ヘテロアリール基、および無置換または1もしくは2つのC1〜C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているC1〜C4アルキレンを含むか、あるいは置換されていてもよいフェニル環またはC5〜C6単環式ヘテロアリール、および無置換または1もしくは2つのC1〜C4アルキルもしくはヘテロアルキル基で置換されているC1〜C4ヘテロアルキレンを含み、ここでアルキルまたはヘテロアルキル基は任意に環化してシクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が置換されていてもよいと記載される場合、置換基は基のアルキルもしくはヘテロアルキル部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分のいずれにあってもよい。アルキルまたはヘテロアルキル部分に任意に存在する置換基は一般にアルキル基について前述したものと同じであり；アリールまたはヘテロアリール部分に任意に存在する置換基は一般にアリール基について前述したものと同じである。
本明細書において用いられる「アリールアルキル」基は、無置換である場合はヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは同様のリンカーにおける炭素原子の総数で記載する。したがって、ベンジル基はC7-アリールアルキル基であり、フェニルエチルはC8-アリールアルキルである。
本明細書において用いられる「ヘテロアリールアルキル」とは、連結基を通じて結合されているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも1つの環原子または連結基の1つの原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は本明細書において、組み合わされた環およびリンカーにおける原子の総数に従って記載し、これらにはヘテロアルキルリンカーを通じて連結されているアリール基；アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーを通じて連結されているヘテロアリール基；およびヘテロアルキル基を通じて連結されているヘテロアリール基が含まれる。したがって、例えば、C7-ヘテロアリールアルキルにはピリジルメチル、フェノキシ、およびN-ピロリルメトキシが含まれる。
本明細書において用いられる「アルキレン」とは、二価のヒドロカルビル基を意味し；これは二価であるため、2つの他の基を一緒に連結することができる。典型的には、これは-(CH2)n-を意味し、ここでnは1〜8であり、好ましくはnは1〜4であるが、記載されている場合には、アルキレンは他の基で置換されていてもよく、かつ他の長さでもありえ、空の原子価は鎖の反対の末端である必要はない。したがって、-CH(Me)-および-C(Me)2-もアルキレンと呼んでもよく、同様にシクロプロパン-1,1-ジイルなどの環式基もアルキレンと呼ぶことができる。アルキレン基が置換されている場合、置換基には本明細書に記載のアルキル基に典型的に存在するものが含まれる。
一般に、置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールもしくはアリールアルキル基あるいはこれらの基の1つの任意のヘテロ型はそれ自体追加の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基が特に記載されていない場合、最初の置換基それ自体に関して列挙されたものと同様である。したがって、例えば、R7の態様がアルキルである場合、このアルキルはR7の態様として挙げられた残りの置換基で置換されていてもよく、ここでこれは化学的意味をなし、かつこれはアルキル自体について提供されるサイズの限界を崩すことはなく；例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されているアルキルはこれらの態様の炭素原子の上限を単純に拡大することになり、含まれない。しかし、アリール、アミノ、アルコキシ、=Oなどで置換されているアルキルは、本発明の範囲内に含まれることになり、これらの置換基の原子は記載しているアルキル、アルケニルなどの基を記載するのに用いる数に算入されない。置換基の数が示されていない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリール基はそれぞれ、その利用可能な原子価に従い、いくつかの置換基によって置換されていてもよく；特に、例えば、任意のこれらの基はその利用可能な原子価のいずれか、またはすべてでフッ素原子によって置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「ヘテロ型」とは、アルキル、アリール、またはアシルなどの基の誘導体を意味し、ここで指定の炭素環基の少なくとも1つの炭素原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ型はそれぞれヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がNまたはSに結合してニトロまたはスルホニル基を形成する場合を除いて、2つより多くのN、OまたはS原子が通常、逐次連結されることはないことが理解される。
本明細書において用いられる「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。フルオロおよびクロロがしばしば好ましい。
本明細書において用いられる「アミノ」とは、NH2を意味するが、アミノが「置換されている」または「置換されていてもよい」と記載される場合、この用語はNR'R''を含み、ここでR'およびR''はそれぞれ独立にHであるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、もしくはアリールアルキル基またはこれらの基の1つのヘテロ型であり、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、もしくはアリールアルキル基またはこれらの基の1つのヘテロ型はそれぞれ対応する基に適していると本明細書において記載される置換基で置換されていてもよい。この用語は、R'およびR''が一緒に連結されて、飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよく、環構成員としてN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつアルキル基に適していると記載される置換基で置換されていてもよい3〜8員環を形成するか、またはNR'R''が芳香族基である場合、これはヘテロアリール基に典型的と記載される置換基で置換されていてもよい型も含む。
本明細書において用いられる「炭素環」なる用語は、環内に炭素原子だけを含む環式化合物を意味し、その一方で「複素環」はヘテロ原子を含む環式化合物を意味する。炭素環および複素環構造は、単環式、二環式または多環式環系を有する化合物を含む。
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、窒素、酸素または硫黄などの、炭素または水素ではない任意の原子を意味する。
複素環の実例には、テトラヒドロフラン、1,3ジオキソラン、2,3ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3ジヒドロイソベンゾフラン、イソキサゾール、4,5ジヒドロイソキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン2オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロピロロ[3,4b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン2,4ジオン、1,3ジヒドロベンズイミダゾル2オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン1,1ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,4a,9,9aヘキサヒドロ1Hβカルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ヘテロアリールも含みうる。ヘテロアリールの他の実例には、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンズイミダゾールおよびトリアゾールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「無機置換基」なる用語は、炭素を含まない、または水素以外の元素に結合した炭素（例えば、元素炭素、一酸化炭素、二酸化炭素、およびカーボネート）を含む置換基を意味する。無機置換基の例には、ハロゲン、アジド、シアノ、スルホニル、スルフィニル、スルホネート、ホスフェートなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「治療する」および「治療すること」なる用語は、疾患または状態の症状を改善、軽減、減少、および除去することを意味する。本明細書に記載の候補分子または化合物は製剤または薬剤中で治療上有効な量でありえ、これは例えば、特定の細胞（例えば、癌細胞）のアポトーシス、特定の細胞の増殖低減などの生物効果を導くか、または疾患もしくは状態の症状を改善、軽減、減少、もしくは除去することにつながりうる量である。これらの用語は、細胞増殖速度を低下もしくは停止する（例えば、腫瘍成長を減速または停止する）、または増殖中の癌細胞の数を減少させる（例えば、腫瘍の一部または全部を除去する）ことも意味しうる。これらの用語は、微生物に感染した系（すなわち、細胞、組織、または対象）における微生物の力価を低下させる、微生物伝播の速度を低下させる、微生物感染に関連する症状の数もしくは症状の影響を低減する、および/または微生物の検出可能な量を系から除去することにも適用可能である。微生物の例にはウイルス、細菌および真菌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「アポトーシス」なる用語は、内因性細胞自己破壊または自殺プログラムを意味する。誘発刺激に応答して、細胞は細胞収縮、細胞膜の小疱形成、ならびに核濃縮および断片化を含む事象のカスケードを起こす。これらの事象は結果として細胞の膜結合粒子のかたまり（アポトーシス小体）への変換を起こし、このかたまりはその後マクロファージに取り込まれる。
本発明は、部分的には、本明細書に記載の本発明の範囲内の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物、および本明細書に記載の化合物の使用法を提供する。例えば、本発明は、部分的には、CK2またはPARPタンパク質と相互作用する候補分子を特定する方法であって、CK2またはPARPタンパク質および本明細書に記載の分子を含む組成物と候補分子とを接触させる段階、ならびにタンパク質と相互作用する本明細書に記載の分子の量が調節されるかどうかを判定し、それによりタンパク質と相互作用する本明細書に記載の分子の量を調節する候補分子を、タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階を含む方法を提供する。
同様に、CK2タンパク質またはPARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該タンパク質を含む系を、該タンパク質の活性を調節（例えば、阻害）するのに有効な量の本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む方法も提供される。そのような態様における系は無細胞系または細胞を含む系でありうる。同様に、細胞増殖を低減し、任意にアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、細胞増殖を低減するのに有効な量の本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む方法も提供される。そのような態様における細胞は細胞株内、組織内、または対象（例えば、実験動物またはヒト）内にありうる。関連する態様において、本明細書に記載の化合物を、単離タンパク質（例えば、単離したCK2もしくは他のセリン-トレオニンタンパク質キナーゼタンパク質またはPARPタンパク質）または細胞株（例えば、HCT-116細胞株）内の細胞などのタンパク質または細胞との組み合わせで含む組成物が提供される。
同様に、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節する方法も提供される。セリン-トレオニンタンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質におけるセリンまたはトレオニンアミノ酸へのγホスフェートの転移を触媒する。したがって、本明細書において、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼタンパク質を含む系とタンパク質の活性を調節（例えば、阻害）するのに有効な量の本明細書に記載の化合物とを接触させる段階を含む方法が含まれる。いくつかの態様において、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼの活性はタンパク質の触媒活性（例えば、アデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移を触媒する）である。特定の態様において、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼと相互作用する候補分子を特定する方法であって、下記の段階を含む方法が提供される：セリン-トレオニンタンパク質キナーゼおよび本明細書に記載の化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階。そのような態様における系は無細胞系または細胞を含む系（例えば、インビトロ）でありうる。いくつかの態様におけるタンパク質、化合物または分子は固相に結合している。特定の態様において、化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出し、ここでいくつかの態様において、タンパク質が検出可能な標識を含み、特定の態様において、化合物が検出可能な標識を含む。化合物とタンパク質との間の相互作用を、時には、検出可能な標識無しで検出する。
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼは、例えば、哺乳動物、類人猿またはヒトなどの任意の供給源由来でありうる。本明細書に開示する化合物によって阻害しうるセリン-トレオニンタンパク質キナーゼの例には、CK2、CK2α2、Pim-1、CDK1/サイクリンB、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3 (D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、ZIPKおよびZIPKのヒト版が含まれるが、それらに限定されるわけではない。セリン-トレオニンタンパク質キナーゼは、時には、ヒトCK2において挙げられるものに対応する位置に下記のアミノ酸の1つまたは複数を含むサブファミリーのメンバーである：45位にロイシン、163位にメチオニンおよび174位にイソロイシン。そのようなタンパク質キナーゼの例には、CK2、STK10、HIPK2、HIPK3、DAPK3、DYK2およびPIM-1のヒト版が含まれるが、それらに限定されるわけではない。セリン-トレオニンタンパク質キナーゼのヌクレオチドおよびアミノ酸配列ならびに試薬は一般に利用可能である（例えば、World Wide Web URLs ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/ and Invitrogen.com）。
本発明は、部分的には、異常細胞増殖に関連する状態の治療法も提供する。例えば、対象の細胞増殖性状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載の化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法が提供される。対象は、例えば、異種移植腫瘍（例えば、ヒト腫瘍）などの腫瘍を有してもよい実験動物（例えば、齧歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよく、またはヒトであってもよい。細胞増殖性状態は、時には、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓の癌（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）を含むが、それらに限定されるわけではない、腫瘍または非腫瘍癌である。
炎症または疼痛に関連する状態の治療法も提供される。例えば、対象の疼痛を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載の化合物を、疼痛を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法が提供される。対象の炎症を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載の化合物を、炎症を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法も提供される。対象は、例えば、実験動物（例えば、齧歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよく、またはヒトであってもよい。炎症および疼痛に関連する状態には、酸逆流、胸焼け、ざ瘡、アレルギーおよび過敏、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、心炎、セリアック病、慢性疼痛、クローン病、硬変、結腸炎、痴呆、皮膚炎、糖尿病、眼球乾燥、浮腫、気腫、湿疹、線維筋痛、胃腸炎、歯肉炎、心疾患、肝炎、高血圧、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、関節痛/関節炎/関節リウマチ、代謝症候群（X症候群）、筋炎、腎炎、肥満、骨減少症、骨粗鬆症、パーキンソン病、歯周病、多発性動脈炎、多発性軟骨炎、乾癬、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、痙攣性結腸、全身性カンジダ症、腱炎、尿路感染、膣炎、炎症性癌（例えば、炎症性乳癌）などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書における化合物の疼痛または炎症に対する効果を評価する方法は公知である。例えば、実験動物におけるホルマリン刺激疼痛行動を、本明細書に記載の化合物の投与後にモニターして、疼痛の治療を評価することができる（例えば、Li et al., Pain 115(1-2): 182-90 (2005)）。同様に、例えば、炎症誘発分子（例えば、IL-8、GRO-α、MCP-1、TNFαおよびiNOS）の調節を、本明細書に記載の化合物の投与後にモニターして、炎症の治療を評価することができる（例えば、Parhar et al., Int J Colorectal Dis. 22(6): 601-9 (2006)）。したがって、本明細書に記載の化合物が炎症または疼痛を軽減するかどうかを調べる方法であって、系を疼痛シグナルまたは炎症シグナルの活性を調節（例えば、阻害）するのに有効な量の本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む方法も提供される。同様に、炎症または疼痛を軽減する化合物を特定する方法であって、下記の段階を含む方法も提供される：系を式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物と接触させる段階；および疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出し、それにより対照分子と比較して疼痛シグナルを調節する化合物を、疼痛の炎症を軽減する化合物として特定する段階。疼痛シグナルの非限定例はホルマリン刺激疼痛行動であり、炎症シグナルの例には炎症誘発分子のレベルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本発明は、部分的には、対象の血管形成を調節する方法、および対象の異常血管形成に関連する状態を治療する方法にも関する。したがって、本明細書における化合物が血管形成を調節するかどうかを調べる方法であって、系を血管形成または血管形成に関連するシグナルを調節（例えば、阻害）するのに有効な量の本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む方法も提供される。血管形成に関連するシグナルはVEGFなどの血管形成誘発成長因子のレベルである。ヒト内皮管形成の分析などの、血管形成の調節を評価する方法も公知である（BD BiosciencesのBD BioCoat(商標) Angiogenesis System）。同様に、血管形成を調節する化合物を特定する方法であって、系を式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物と接触させる段階；および系における血管形成または血管形成シグナルを検出し、それにより対照分子と比較して血管形成または血管形成シグナルを調節する化合物を、血管形成を調節する化合物として特定する段階を含む方法も提供される。同様に、血管形成状態の治療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載の化合物を、血管形成状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法も提供される。血管形成状態には、固形腫瘍癌、静脈瘤疾患などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
前述の化合物の任意の適当な製剤を投与のために調製することができる。経口、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、局所および皮下経路を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適当な投与経路を用いてもよい。治療する対象、投与様式、所望の治療のタイプ--例えば、防止、予防、治療に応じて、化合物をこれらのパラメーターに一致する様式で製剤する。各投与経路に適した製剤の調製は当技術分野において公知である。そのような製剤法および技術の概要はRemington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PAに見られ、これは参照により本明細書に組み入れられる。各物質または2つの物質の組み合わせの製剤は一般に、希釈剤ならびに、いくつかの場合には、補助剤、緩衝剤、保存剤などを含むことになる。投与する物質はリポソーム組成物またはマイクロエマルシジョンとして投与することができる。
注射のために、製剤を液体の液剤もしくは懸濁剤として、または注射前の液体の液剤もしくは懸濁剤に適した固体剤形として、または乳剤として、通常の剤形に調製することができる。適当な賦形剤には、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールなどが含まれる。そのような組成物は、湿潤または乳化剤などの非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタンなどのpH緩衝化剤などの一定量も含みうる。
薬物の様々な持続放出系も考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第5,624,677号を参照されたく、その方法は参照により本明細書に組み入れられる。
全身投与には、坐剤、経皮パッチの使用、経粘膜送達および鼻内投与などの比較的非侵襲的な方法も含まれうる。経口投与も本発明の化合物に適している。適当な剤形には、当技術分野において理解されているとおり、シロップ剤、カプセル剤、錠剤が含まれる。
動物またはヒト対象への投与のために、前述の化合物の適当な用量はしばしば0.01〜15mg/kgであり、時には0.1〜10mg/kgである。用量レベルは状態の性質、薬物の有効性、患者の状態、医師の判断、ならびに投与の頻度および様式に依存するが、そのようなパラメーターの最適化は当業者の通常のレベルの範囲内である。
治療的組み合わせ
本発明は、癌および炎症などの状態の治療法であって、そのような治療を必要としている対象に特定のDNAセグメントに結合する治療薬の治療上有効な量を投与し、かつ同じ対象に治療薬の活性を増強するのに有効な量のPARPまたはCK2調節剤を投与することによる方法を提供する。PARPまたはCK2調節剤は、PARPタンパク質またはCK2タンパク質の生物活性を阻害または増強する物質であり、以後「調節剤」と一般に呼ぶ。治療薬および調節剤は、別々の薬学的組成物として、または1つの薬学的組成物中に混合してのいずれかで、一緒に投与してもよい。治療薬および調節剤は、調節剤を治療薬の効力を高める時点で投与するかぎり、異なる回数および異なる頻度を含め、別々に投与してもよい。調節剤は経口、静脈内、筋肉内、鼻内などの任意の公知の経路によって投与してもよく；かつ治療薬も任意の通常の経路によって投与してもよい。多くの態様において、調節剤および治療薬の少なくとも1つおよび任意に両方を経口投与してもよい。
いくつかの態様において、調節剤および治療薬を、別々の製剤または1つの製剤中に混合してのいずれにせよ、同時に投与する。例えば、2つの材料の投与の頻度を合わせるように調節しうる場合、調節剤および治療薬を好ましくは1つの薬学的組成物中に混合し、したがって治療される患者は1つの経口製剤または1回の注射を受けるだけですむ。
投与するこれらの材料それぞれの量は、投与経路、対象の状態、対象に投与されている他の治療、および他のパラメーターによって変動することになる。本発明の治療薬は、当然のことながら、複数の所望の効果を引き起こすことがあり；治療薬との組み合わせで用いる調節剤の量は、これらの所望の効果の1つまたは複数を高める量であるべきである。調節剤は治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で投与するべきである。量は、本明細書において用いられるとおり、治療薬単独の所望の効果の少なくとも1つを少なくとも約25％高める場合、「治療薬の所望の効果を増強するのに有効」である。好ましくは、これは治療薬の所望の効果を少なくとも50％または少なくとも100％高める（すなわち、治療薬の有効な活性を倍加する）量である。いくつかの態様において、これは治療薬の所望の効果を少なくとも200％高める量である。
治療薬の所望の効果を高める調節剤の量を、細胞増殖アッセイなどのインビトロでの方法を用いて調べてもよい。本発明の治療薬は、癌などの過剰増殖障害に対抗するのに有用であり、したがってこれらは細胞増殖を低減する。したがって、例えば、調節剤の適当な量は治療薬の抗増殖効果を細胞増殖アッセイで調べて少なくとも25％増強するのに必要な量でありうる。
本発明において用いる調節剤は、それと共に用いる治療薬によって生じる少なくとも1つの所望の効果を増強し、したがって本発明の組み合わせは、単なる相加効果ではなく、相乗効果を提供する。調節剤自体、時には、同じ型の状態を治療するのに有用であり、したがってそのようなアッセイにおいていくらかの直接効果を有することもある。その事象において、「所望の効果を高めるのに有効な量」は、2つの材料を別々に投与した場合に予想される単純な相加効果というよりも、治療薬の効果の調節剤による増強に起因する治療薬の活性の相乗的増強でなければならない。多くの場合に、調節剤は、治療する対象またはインビトロアッセイにおいていかなる明白な効果も有するとは予想されない量（濃度）で用いることができ、したがって組み合わせから得られる効果の増大は相乗効果に直接起因している。
本発明は、細胞増殖障害または炎症性障害を有する患者を、本明細書に記載の治療薬、および前述の「調節剤」で治療するための方法および組成物を含み、ここで調節剤の投与のタイミングによって治療薬の所望の効果の増強が可能となる。
PARPおよびCK2の調節剤は公知である。PARPの阻害剤は当技術分野において周知で、いくつかは特定の用途の他の薬物の活性を強化することが明らかにされている。例えば、癌細胞コロニーを、単独では実質的な成長阻害または細胞毒性を持たない濃度のPARP阻害剤で治療すると、細胞毒性薬剤であるテモゾロミドおよびトポテカンの活性を実質的に増大させることが報告されている。C. R. Calabrese, et al., Clin. Cancer Res., vol. 9, 2711-18 (July 2003)。この効果はDNA修復においてPARPが果たす役割に関係していると考えられる：PARPは損傷DNAの修復を促進するため、DNAを損傷することにより作用する化合物の効果を増大させると考えられる。これらはDNAをアルキル化する化合物を含み、その中にはテモゾロミド、およびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤が含まれうる。同上。
本発明は、特定の四重鎖構造を形成しうるDNAの領域に結合することにより作用しうる治療薬と組み合わせての、前述の「調節剤」の使用に関する；治療薬はそれら自体で抗癌活性を有するが、それらの活性は調節剤との組み合わせで用いる場合に増強される。この相乗効果により、治療薬をより低い用量で投与する一方で、少なくとも1つの所望の効果の同等またはより高いレベルを得ることが可能となる。
本発明の治療薬は、核酸における特定のモティーフに結合する化合物である。用いる治療薬は、DNAの四重鎖形成領域に結合するものなどの、いくつかの異なるクラスの化合物から選択することができる。治療薬は癌および炎症などの他の適応症を治療するために有用であり、それらの調製法および使用法は当技術分野において公知である。これらの治療薬のいくつかの好ましいクラスを以下に記載する。各クラスの治療薬を、本明細書において開示するものを含むが、それらに限定されるわけではない、任意の活性PARP阻害剤との組み合わせで用いることができる。
一つの局面において、治療薬は下記でありうる：
式（TA1-1）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ：
Figure 0005399905
式中、VはH、ハロ、またはNR1R2であり；
AはH、フルオロ、またはNR1 2であり；
ZはO、S、NR1またはCH2であり；
UはOR2またはNR1R2であり；
XはOR2、NR1R2、ハロ、アジド、またはSR2であり；
nは1〜3であり；
ここで、NR1R2において、R1およびR2は二重結合または環を形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
R1はHまたはC1〜6アルキルであり；
R2はH、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか；またはR2は置換されていてもよい複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R5はW上の任意の位置の置換基で；H、OR2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく；またはR5は無機置換基であり；かつ
Wは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、これは単環式であってもよく、または1つもしくは複数の環と縮合していてもよく、かつヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは式（TA1-2）を有する化合物：
Figure 0005399905
式中、V、A、X、ZおよびUは式TA1-1で定義したとおりであり、かつWは下記からなる群より選択され
Figure 0005399905
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3は独立にCHまたはNであり；
Yは独立にO、CH、=OまたはNR1であり；かつ
R5は式1で定義したとおりである。
この構造の化合物、ならびにそれらの調製法および使用法は、SUBSTITUTED QUINOBENZOXAZINE ANALOGS AND METHODS OF USING THEREOFなる表題で、2005年4月15日提出の、Whittenらの米国特許出願第11/106,909号に記載されている。
式（TA1-1）の治療薬の特定の態様において、治療薬は式（TA1-1A）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、あるいはその特定の異性体または異性体の混合物である。
Figure 0005399905
もう一つの局面において、本発明の組み合わせの治療薬は下記である：
式（TA3-1）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ：
Figure 0005399905
式中、VはH、ハロ、またはNR1R2であり；
AはH、フルオロ、またはNR1 2であり；
ZはO、S、NR1またはCH2であり；
UはOR2またはNR1R2であり；
XはOR2、NR1R2、ハロ、アジド、またはSR2であり；
nは1〜3であり；
ここで、NR1R2において、R1およびR2は二重結合または環を形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
R1はHまたはC1〜6アルキルであり；
R2はH、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか；またはR2は置換されていてもよい複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R5はW上の任意の位置の置換基で；H、OR2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく；またはR5は無機置換基であり；かつ
Wは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、これは単環式であってもよく、または1つもしくは複数の環と縮合していてもよく、かつヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは式（TA3-2）を有する化合物：
Figure 0005399905
式中、V、A、X、ZおよびUは式1で定義したとおりであり、かつWは下記からなる群より選択され
Figure 0005399905
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3は独立にCHまたはNであり；
Yは独立にO、CH、=OまたはNR1であり；かつ
R5は式1で定義したとおりである。
これらの式（TA3-1）の化合物の調製および活性は、QUINOLONE ANALOGS DERIVATIZED WITH SULFONIC ACID, SULFONATE OR SULFONAMIDEなる表題の、Nagasawaらの、2006年6月8日に提出された米国特許出願第60/811,992号に記載されている。
もう一つの局面において、本発明の組み合わせの治療薬は下記の式の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである：
Figure 0005399905
式中、B、X、A、またはVは、Z2、Z3、またはZ4がそれぞれNである場合は存在せず、かつZ2、Z3、またはZ4がそれぞれCである場合は独立にH、ハロ、アジド、R2、CH2R2、SR2、OR2またはNR1R2であるか；または
AおよびV、AおよびX、またはXおよびBは炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく、かつ/または環と縮合していてもよく；
ZはO、S、NR1、CH2、またはC=Oであり；
Z1、Z2、Z3およびZ4は、任意の2つのNが非隣接であるとの条件で、CまたはNであり；
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよい飽和または不飽和環に縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し；該飽和または不飽和環はヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ単環式であるか、または1つもしくは複数の炭素環もしくは複素環と縮合しており；
UはR2、OR2、NR1R2、NR1-(CR1 2)n-NR3R4、またはN=CR1R2であり、ここでN=CR1R2においてR1およびR2はCと一緒になって環を形成してもよく、
UがHではないとの条件で、かつUがOH、OR2またはNH2であるとき、Z1〜Z4の少なくとも1つはNであり；
NR1N2それぞれにおいて、R1およびR2はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく；
NR3R4において、R3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく；
R1およびR3は独立にHまたはC1〜6アルキルであり；
R2はそれぞれH、あるいはそれぞれハロゲン、1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい、C1〜10アルキルまたはC2〜10アルケニルであり、ここで環はそれぞれ置換されていてもよく；またはR2は置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R4はH、またはN、OおよびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか；またはR3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく；
R5はそれぞれ環W上の任意の位置の置換基で；H、OR2、アミノ、アルコキシ、アミド、ハロゲン、シアノまたは無機置換基であるか；またはR5はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-CONHR1であり、これらはそれぞれハロ、カルボニル、または1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子で置換されていてもよく；または2つの隣接するR5は連結されて、追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよい、5〜6員の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成し；かつ
nは1〜6である。
前述の式（TA4-1）において、BはZ1がNであるときは存在しなくてもよく、またはZ1がCであるときはHもしくはハロゲンである。
前述の式（TA4-1）において、WはNおよびZと一緒になって、下記からなる群より選択される、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールに縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成する：
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3はそれぞれ独立にCHまたはNであり；
Yは独立にO、CH、C=OまたはNR1であり；
nおよびR5は上で定義したとおりである。
他の態様において、WはNおよびZと一緒になって、下記からなる群より選択される式を有する基を形成する：
Figure 0005399905
式中、ZはO、S、CR1、NR1、またはC=Oであり；
Z5はそれぞれ、ZおよびZ5が隣接する場合に両方ともNR1であることはないとの条件で、CR6、NR1、またはC=Oであり；
R1はそれぞれH、C1〜6アルキル、COR2またはS(O)pR2であり、ここでpは1〜2であり；
R6はHであるか、またはヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、もしくはアミドが含まれるが、それらに限定されるわけではない、当技術分野において公知の置換基であり；かつ
環Sおよび環Tは飽和または不飽和であってもよい。
いくつかの態様において、WはNおよびZと一緒になって、フェニルに縮合している5または6員環を形成する。他の態様において、UがNH2ではないとの条件で、UがNR1R2であるとき、WはNおよびZと一緒になって、もう一つの環に縮合していてもよい5または6員環を形成する。特定の態様において、UがNR1R2（例えば、NH2）であるとき、WはNおよびZと一緒になって、もう一つの環に縮合していない5または6員環を形成する。
さらにもう一つの態様において、本発明の化合物は一般式（TA4-2A）または（TA4-2B）を有する：
Figure 0005399905
式中、A、B、V、X、U、Z、Z1、Z2、Z3、Z4およびnはTA4-1について記載したとおりであり；
Z5はO、NR1、CR6、またはC=Oであり；
R6はH、C1〜6アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、アミノまたはアミドであり；かつ
ZおよびZ5は二重結合を任意に形成してもよい。
前述の式（TA4-1）、（TA4-2A）および（TA4-2B）において、UはNR1R2であってもよく、ここでR1はHであり、かつR2はヘテロ原子、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは1つもしくは複数のN、OもしくはSを含む5〜14員複素環で置換されていてもよいC1〜10アルキルである。例えば、R2は、置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、アミノジチアダゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピリジンまたはピペリジンで置換されている、C1〜10アルキルであってもよい。他の例において、R1およびR2はNと一緒になって置換されていてもよいピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、またはアミノジチアゾールを形成する。
式（TA4-1）の化合物、ならびにその調製法および使用法は、QUINOLONE ANALOGSなる標題で、2005年9月16日提出の、Whittenらの米国特許出願第11/228,636号に記載されている。
さらにもう一つの局面において、PARP阻害剤と組み合わせる治療薬は、下記の式を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグから選択することができる：
Figure 0005399905
式中、V、X、およびYは、窒素以外のヘテロ原子に結合している場合は存在せず、かつCまたはNに結合しているときは独立にH、ハロ、アジド、R2、CH2R2、SR2、OR2またはNR1R2であるか；または
式中、VおよびX、またはXおよびYは炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはそれぞれ置換されていてもよく、かつ/または環と縮合していてもよく；
Z1、Z2およびZ3はC、N、OまたはSであり；
ZはO、S、NR2、CH2またはC=Oであり；
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールに縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し、ここで該アリールまたはヘテロアリールは単環式であるか、または1つもしくは複数の環と縮合していてもよく、かつ該環はヘテロ原子を任意に含み；
Uは-C(=O)R2、-COOR2、-CONR1R2、-CONR1-(CR1 2)n-NR3R4、SO3R2、SO2NR1R2、SO2NR1NR1R2、SO2NR1OR2、SO2NR1-(CR1 2)n-NR3R4またはSO2NR1NR1-(CR1 2)n-NR3R4またはSO2NR1-O-(CR1 2)n-NR3Rであり；
ここでNR1R2それぞれにおいて、R1およびR2はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく；
NR3R4において、R3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく；
R1およびR3は独立にHまたはC1〜6アルキルであり；
R2はそれぞれH、あるいはそれぞれハロゲン；N、OおよびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい、C1〜10アルキルまたはC2〜10アルケニルであり、ここで環はそれぞれ置換されていてもよく；またはR2は置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；またはR2はCOR1もしくはS(O)xR1であり、ここでxは1〜2であり；
R4はH、またはN、OおよびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか；またはR3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく；
R5はそれぞれW上の任意の位置の置換基で；H、OR2、アミノ、アルコキシ、アミド、ハロゲン、シアノまたは無機置換基であるか；またはR5はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、-CONHR1であり、これらはそれぞれハロ、カルボニル、または1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子で置換されていてもよく；または2つの隣接するR5は連結されて、追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよい、5〜6員の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成し；かつ
nは1〜6である。
前述の式（TA5-1）において、環Tは下記からなる群より選択される置換されていてもよい5員環を形成してもよい。
Figure 0005399905
前述の式（TA5-1）において、WはNおよびZと一緒になって、下記からなる群より選択される、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールに縮合している、置換されていてもよい5または6員アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい：
Figure 0005399905
Figure 0005399905
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3はそれぞれ独立にCHまたはNであり；
Pは独立にO、CH、C=OまたはNR1であり；
nおよびR5は上で定義したとおりである。
これらの化合物の他の態様において、WはNおよびZと一緒になって、下記からなる群より選択される式を有する基を形成してもよい：
Figure 0005399905
式中、ZはO、S、NR2、CH2またはC=Oであり；
Z4はそれぞれCR6、NR2、またはC=Oであり；
R6はHであるか、またはヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、もしくはアミドが含まれるが、それらに限定されるわけではない、当技術分野において公知の置換基であり；かつ
環SおよびMは飽和または不飽和であってもよい。
いくつかの態様において、WはNおよびZと一緒になって、フェニルに縮合している5または6員環を形成してもよい。
さらにもう一つの態様において、本発明の化合物は一般式（TA5-2A）または（TA5-2B）を有する：
Figure 0005399905
式中、U、V、W、X、Y、Z、Z1、Z2、Z3、R5およびnはTA5-1について前述したとおりであり；
Z4はCR6、NR2、またはC=Oであり；かつ
ZおよびZ4は二重結合を任意に形成してもよい。
前述の式（TA5-1）、（TA5-2A）および（TA5-2B）において、UはSO2NR1R2であってもよく、ここでR1はHであり、かつR2はヘテロ原子、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは1つもしくは複数のN、OもしくはSを含む5〜14員複素環で置換されていてもよいC1〜10アルキルである。例えば、R2は、置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、アミノジチアダゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピリジンまたはピペリジンで置換されている、C1〜10アルキルであってもよい。他の例において、R1およびR2はNと一緒になって置換されていてもよいピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、またはアミノジチアゾールを形成する。
これらの化合物の他の態様において、UはSO2NR1-(CR1 2)n-NR3R4であり；nは1〜4であり；R1はそれぞれHまたはアルキルであり；かつNR3R4におけるR3およびR4は一緒になって置換されていてもよいピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、またはアミノジチアゾールを形成する。いくつかの例において、UはSO2NH-(CH2)n-NR3R4であり、ここでR3およびR4はNと一緒になって置換されていてもよいピロリジンを形成し、これはピロリジン環の任意の位置で(CH2)nに連結されていてもよい。一つの態様において、R3およびR4はNと一緒になってN-メチル置換ピロリジンを形成する。
一つの態様において、本発明は、式（TA5-1）、（TA5-2A）または（TA5-2B）を有する化合物を提供し、式中、
VおよびYはそれぞれ、存在する場合には、独立にHまたはハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）であり；
Xは-(R5)R1R2であり、ここでR5はCまたはNであり、かつここで-(R5)R1R2それぞれにおいて、R1およびR2は一緒になって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
ZはNHまたはN-アルキル（例えば、N-CH3）であり；
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環と縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し；かつ
Uは-SO2R5R6-(CH2)n-CHR2-NR3R4であり、ここでR5はCR1またはNであり；R1はHまたはアルキルであり；R6はHまたはC1〜10アルキルであり、かつここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれCと一緒になって置換されていてもよい複素環もしくはヘテロアリール環を形成してもよく、またはここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれNと一緒になって置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成してもよい。
もう一つの態様において、本発明は、式（TA5-1）、（TA5-2A）または（TA5-2B）を有する化合物を提供し、式中、
VおよびYは、存在する場合には、Hまたはハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）であり；
Xは、存在する場合には、-(R5)R1R2であり、ここでR5はCまたはNであり、かつここで-(R5)R1R2それぞれにおいて、R1およびR2は一緒になって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
ZはNHまたはN-アルキル（例えば、N-CH3）であり；
WはNおよびZと一緒になって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環と縮合している、置換されていてもよい5または6員環を形成し；かつ
Uは-SO2R5R6-(CH2)n-CHR2-NR3R4であり、
R5はCR1またはNであり；
R6はHまたはアルキルであり、かつここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれCと一緒になって置換されていてもよい複素環もしくはヘテロアリール環を形成してもよく、またはここで-CHR2-NR3R4部分において、R3もしくはR4はそれぞれNと一緒になって置換されていてもよい炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環を形成してもよい。
さらにもう一つの態様において、本発明の化合物は一般式（TA5-3）を有する：
Figure 0005399905
式中、U、V、X、Y、Z、Z1、Z2、Z3、R5およびnは前述のとおりである。
さらにもう一つの態様において、本発明の化合物は一般式（TA5-4A）または（TA5-4B）を有する：
Figure 0005399905
式中、U、V、X、Z、R5およびnはTA5-1について前述したとおりである。
式（TA5-1）の化合物、ならびにその調製法および使用法は、PYRIDINONE ANALOGSなる標題で、2006年6月8日提出の、Pierreらの米国特許出願第60/811,990号、および2007年3月1日提出の、Nagasawaらの、代理人事件番号53223-3003001を有する米国特許仮出願に記載されている。
さらにもう一つの局面において、本発明の組み合わせのための治療薬は下記でありうる：
式（TA6-1）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ：
Figure 0005399905
式中、XはH、OR2、NR1R2、ハロゲン、アジド、SR2またはCH2Rであり；
AはH、ハロゲン、NR1R2、SR2、OR2、CH2R2、アジドまたはNR1-(CR1 2)n-NR3R4であり；
ZはO、S、NR1またはCH2であり；
Uは、UがHではないとの条件で、R2、OR2、NR1R2またはNR1-(CR1 2)n-NR3R4であり；
Wは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、これは単環式であってもよく、またはヘテロ原子を含んでもよい1つもしくは複数の環と縮合していてもよく；
ここで、R1およびR2はNR1R2のNと一緒になって、およびR3およびR4はNR3R4のNと一緒になって、N、および任意にOまたはSを含む置換されていてもよい5〜6員環を独立に形成してもよく；
R1およびR3は独立にHまたはC1〜6アルキルであり；かつ
R2およびR4は独立にH、またはN、O、およびSから選択される1つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を任意に含み、かつ飽和もしくは不飽和アリール、ヘテロアリール、炭素環、もしくは複素環で置換されていてもよい、C1〜10アルキルもしくはC2〜10アルケニルであるか；またはR2は任意にシクロアルキル、置換複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R5はWの任意の位置の置換基で、H、ハロ、シアノ、アジド、-CONHR1、OR2、またはC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく；
ただしXおよびAは両方ともHであることはなく、かつさらにAがH、ハロゲンまたはNR1R2であるとき、R5はシアノまたは-CONHR1である；
あるいは式（TA6-1A）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ：
Figure 0005399905
AはH、ハロゲン、アジド、SR2、OR2、CH2R2、NR1R2、またはNR1-(CR1 2)n-NR3R4であり；
Z、U、W、R1、R2、R3およびR4は式TA6-1で定義したとおりであり；かつ
R5はWの任意の位置の置換基で、H、ハロ、シアノ、アジド、-CONHR1、OR2、またはC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニルであり、これらはそれぞれハロ、=Oまたは1つもしくは複数のヘテロ原子で置換されていてもよく；
ここで、式TA6-1および-1Aにおける置換されていてもよい部分はそれぞれ1つまたは複数のハロ、シアノ、アジド、アセチル、アミド、OR2、NR1R2、カーバメート、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルで置換されており、これらはそれぞれハロ、=O、アリール、またはN、OおよびSから選択される1つもしくは複数のヘテロ原子でそれぞれ置換されていてもよく；またはアリール、炭素環または複素環で置換されている。
前述の式TA6-1またはTA6-1Aにおいて、Wは下記からなる群より選択されてもよい：
Figure 0005399905
式中、Q、Q1、Q2、およびQ3は独立にCHまたはNであり；
Yは独立にO、CH、=OまたはNR1であり；かつ
R5は式1で定義したとおりである。
これらの化合物のいくつかの態様において、前述の式TA6-1またはTA6-1AのWはそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジン、ビフェニル、ナフタレン、フェナントレン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、アントロン、キサントン、アクリドン、フルオレノン、カルバゾリル、ピリミド[4,3-b]フラン、ピリド[4,3-b]インドール、ピリド[2,3-b]インドール、ジベンゾフラン、アクリジンまたはアクリジジンであってもよい。一つの態様において、Wは置換されていてもよいフェニルである。
式（TA6-1）の化合物、ならびにそれらの調製法および使用法は、2006年4月14日に提出された、QUINOBENZOXAZINE ANALOGS AND METHODS OF USING THEREOFなる標題の、Whittenらの米国特許出願第11/404,947号に記載されている。
本発明は、前述の治療薬を少なくとも1つの調節剤との組み合わせで用いる。PARP阻害剤の例は当技術分野において公知であり、例えば、C.R. Calebrese, et al., Clin. Cancer Res. vol. 9, 2711-18 (2003)；S.J. Veuger, et al., Cancer Res. vol. 63, 6008-15 (2003)；C.R. Calabrese et al., J. Nat'l. Cancer Inst. 96(1), 56-67 (2004)；''Potent Novel PARP Inhibitors,'' Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 7(4) (March 2005)；およびP. Jagtap, Nature Rev.: Drug Discovery, vol. 4, 421-40 (20045)において開示されている。これらの文書に開示されているPARP阻害剤は、本発明の方法および組成物中での使用に適している。用いることができる追加のPARP阻害剤には、例えば、10-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-2H-7-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[de]アントラセン-3-オン（GPI 15427）および2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5H-ベンゾ[c][1,5]ナフチリジン-6-オン（GPI 16539）が含まれる。Di Paola, et al., Eur. J. Pharmacology, 527(1-3), 163-71 (2005)参照。本発明における使用に適したPARP阻害剤の代表的であるが、それらに限定されるわけではない例には、その薬学的に許容される塩、およびその個々の異性体または異性体の混合物を含む、以下に示す公知の化合物が含まれる。
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
前述の治療薬との組み合わせで用いることができる調節剤には、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIまたはXIIの構造を有する化合物も含まれる。
化合物TA1-1Aは本発明の方法および組成物中で用いるのに好ましい治療薬である。その製剤および投与に適した方法についての詳細は、2006年6月3日提出のLimらの米国特許仮出願第60/803,864号に記載されている。
本発明は、部分的には、本明細書に記載の本発明の範囲内の少なくとも1つの治療薬を、少なくとも1つの調節剤との組み合わせで含む薬学的組成物も提供する。任意に、組成物は希釈剤または他の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
動物またはヒト対象への投与のために、治療薬の適当な用量は、典型的には0.01〜15mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgである。用量レベルは状態の性質、薬物の有効性、患者の状態、医師の判断、ならびに投与の頻度および様式に依存するが、そのようなパラメーターの最適化は当業者の通常のレベルの範囲内である。
同様に、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIまたはXIIの化合物などの調節剤の用量は、典型的には約0.01〜15mg/kg、および約0.1〜10mg/kgの間である。調節剤は癌を治療するために単独で活性でありうる。前述の併用療法のために、治療薬との組み合わせで用いる場合、調節剤の用量はしばしば、同じ状態または対象を治療するために調節剤を単独で用いる場合に必要とされる用量の2分の1から10分の1となる。治療薬との組み合わせで用いるための調節剤の適当な量の決定は、当技術分野において公知の方法によって容易にもとめられる。
同様に、PARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該PARPタンパク質を含む系を、該タンパク質の活性を調節（例えば、阻害）するのに有効な量の本明細書に記載の組成物と接触させる段階を含む方法も提供される。そのような態様における系は無細胞系または細胞を含む系でありうる。同様に、細胞増殖を低減し、任意にアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を本明細書に記載の組成物または併用療法と接触させる段階を含む方法も提供され、ここで治療薬を細胞の増殖を低減するのに有効な量で投与し、PARP阻害剤を治療薬の有効性を増強するのに十分な量で投与する。そのような態様における細胞は細胞株内、組織内、または対象（例えば、実験動物またはヒト）内にありうる。
本発明は、部分的には、異常細胞増殖に関連する状態の治療法も提供する。例えば、対象の細胞増殖性状態を治療する方法であって、本明細書に記載の治療薬および本明細書に記載のPARP阻害剤を、細胞増殖性障害の治療を必要としている対象に投与する段階を含む方法が提供され；治療薬およびPARP阻害剤を細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する。対象は、例えば、異種移植腫瘍（例えば、ヒト腫瘍）などの腫瘍を有してもよい実験動物（例えば、齧歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよく、またはヒトであってもよい。
細胞増殖性状態は、時には、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓の癌（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）を含むが、それらに限定されるわけではない、腫瘍または非腫瘍癌である。
治療薬およびPARP阻害剤の任意の適当な製剤を投与のために調製することができる。経口、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、局所および皮下経路を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適当な投与経路を各成分のために用いてもよい。一緒に用いる2つの物質（PARP阻害剤および治療薬）は別々でも一緒に投与してもよい。一緒に投与する場合、それらは別々の剤形であってもよく、または1つの組み合わせ薬物中に混合してもよい。したがって、本明細書において、本明細書に記載の治療薬および少なくとも1つのPARP阻害剤、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
下記の実施例は本発明を例示するが、限定するものではない。
実施例1
式I、II、IIIおよびIVの化合物を合成する方法
方法1
エタノール（100mL）中の3-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸（3.0g、14.9mmol）を濃硫酸（5mL）で処理した。
Figure 0005399905
混合物を還流するまで加熱し、その時点ですべてが溶解した。12時間還流した後、LCMSにより反応完了が示された。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、元の量の3分の1とした。次いで、混合物を酢酸エチル250mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。ロータリーエバポレーターで濃縮してエチルエステル3.25gを帯黄色油状物で得、これは続く化学変換のために十分純粋であった。LCMS (ESI) 216.2（M+1)+。
Figure 0005399905
3-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸エチル（1.15g、5.0mmol）、2-アミノ-4-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸（1.04g、4.5mmol）、酢酸ナトリウム（1.64g、20mmol）、塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)（ジクロロメタンとの複合体）（182mg、0.25mmol）およびジメチルホルムアミド（7.5mL）をフラスコ内で混合した。フラスコを排気し、窒素を2回充填し、撹拌しながら125℃で12時間またはLCMSでいかなる出発原料もないことが示されるまで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（100mL）を加えて、褐色沈澱を生じた。沈澱をろ過して、5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル637mgを得た。LCMS (ESI) 255.4（M+1)+。
Figure 0005399905
5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル（200mg、0.787mmol）をオキシ塩化リン（1mL）と混合し、加熱還流した。2時間後、LCMSでいかなる出発原料もないことが示された。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（50mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、5-クロロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル（140mg）を帯灰色固体で得た。LCMS (ESI) 273.3（M+1)+。
Figure 0005399905
5-クロロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボキン酸メチル（20mg、0.074mmol）をアニリン（60mg、0.65mmol）およびN-メチルピロリジノン（0.2mL）とマイクロ波チューブ内で混合し、混合物を120℃で10分間加熱し、その時点でLCMSによりいかなる出発原料もないことから反応完了が示された。次いで、混合物をHPLCで精製してエステル（22mg）を得、またはこれを6N水酸化ナトリウムで処理して酸（19mg）を得ることができた。LCMS (ESI) 316.3（M+1)+。
Figure 0005399905
Figure 0005399905
5-クロロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル（232mg、0.853mmol）をメタ-クロロアニリン（217mg、1.71mmol）およびN-メチルピロリジノン（1mL）とフラスコ内で混合し、混合物を80℃で2時間加熱し、その時点でLCMSによりいかなる出発原料もないことから反応完了が示された。混合物をCH2Cl2に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。材料をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、EtOAc/ヘキサン1：1から9：1の勾配）で精製して、エステルを得た。材料をメタノールおよび6N NaOHに溶解し、混合物を50℃で30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸/THF/メタノールからヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いて粉砕した。ろ過し、乾燥して、5-(3-クロロフェニルアミノ)ベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸147mgを得た。LCMS (ESI) 350（M+1)+。
Figure 0005399905
Figure 0005399905
酢酸ナトリウム（410mg、5mmol）および塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)（ジクロロメタンとの複合体）（36mg、0.05mmol）を3-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸エチル（230mg、1.0mmol）および2-アミノ-4-シアノフェニルボロン酸塩酸塩（179mg、0.9mmol）の混合物に加えた。混合物をバブラーに連結し、120℃で18時間加熱し、この時点でLCMS分析により出発原料の消失に基づき反応完了が示された。室温まで冷却した後、水を加え、暗色固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボニトリル（156mg）を灰色固体で得、これは続く化学変換のために十分純粋であった。LCMS (ESI) 222.4（M+1)+。
Figure 0005399905
Figure 0005399905
オキシ塩化リン（2mL）を5-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボニトリル（150mg、0.66mmol）に加えた。混合物を3時間加熱還流し、この時点でLCMS分析でいかなる出発原料もないことが示された。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕して、5-クロロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボニトリル（125mg）を得た。LCMS (ESI) 240.3（M+1)+。
Figure 0005399905
5-クロロベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボニトリル（30mg、0.13mmol）、アニリン（60mg、0.65mmol）およびジメチルホルムアミド（0.2mL）の混合物をマイクロ波反応器内、120℃で10分間加熱した。LCMSにより出発原料がないことが示された。混合物を水で希釈し、数分間放置して、5-(フェニルアミノ)ベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボニトリル（25mg）がオフホワイト固体で沈澱した。LCMS (ESI) 297.3（M+1)+。
Figure 0005399905
アジ化ナトリウム（65mg、1mmol）および塩化アンモニウム（53mg、1mmol）をジメチルホルムアミド（0.2mL）中の5-(フェニルアミノ)ベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボニトリル（25mg、0.084mmol）の粗製混合物に加えた。混合物を120℃で18時間加熱し、この時点でLCMS分析によりいかなる出発原料もないことが示された。混合物を水で希釈し、調製用HPLCで精製して、N-フェニル-8-(1H-テトラゾル-5-イル)ベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-5-アミン（14mg）を得た。LCMS (ESI) 340.3（M+1)+。
Figure 0005399905
代表的化合物を以下の表1Aに示す。
（表１Ａ）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
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Figure 0005399905
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Figure 0005399905
Figure 0005399905
方法2
Figure 0005399905
5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸（米国特許第4,110,450号に記載の方法に従って調製）（1.0当量、6.14g、30.2mmol）をCH2Cl2（100ml）に懸濁した。塩化オキサリル（1.1当量、2.9ml、33.0mmol）を加え、続いてDMFを2滴加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をMeOH（50ml）に溶解し、加熱した。MeOHを減圧下で蒸発させた後、化合物をCH2Cl2に溶解し、充填済みのシリカゲルカラムに加えた。材料をヘキサン中20％酢酸エチルを用いて溶出した。溶媒を蒸発させて、5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸メチルを淡橙色結晶性固体で得た（2.54g、収率39％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 217 [M]+；219 [M+2]+；
Figure 0005399905
方法3
Figure 0005399905
酢酸ナトリウム（4.0当量、1.92g、23.41mmol）および塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)（ジクロロメタンとの複合体）（0.05当量、214mg、0.29mmol）を無水DMF（10ml）中の5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸メチル（1.0当量、1.27g、5.85mmol）、および2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩（1.0当量、1.35g、5.85mmol）の混合物に加えた。混合物を窒素雰囲気下、120℃で18時間撹拌した。水および食塩水を加え、得られた固体不純物をろ過した。材料をCH2Cl2（4×）で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥した。CH2Cl2を蒸発させた後、残渣を減圧下で加熱して残ったDMFを蒸発させた。得られた固体をCH2Cl2中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルをベージュの固体で得た（127mg、収率8.5％）。LCMS (ES): 純度＞80％、m/z 256 [M+1]+；
Figure 0005399905
方法4
Figure 0005399905
バイアル中で、5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル（1.0当量、151mg、0.59mmol）をトルエン（1ml）中、DIEA（1.5当量、155ul、0.89mmol）およびPOCl3（5当量、270ul、3.0mmol）と混合した。混合物を120℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。氷および水を加えた後、化合物をCH2Cl2（4×）で抽出した。溶液をNa2SO4でろ過し、セライトパッドを通してろ過した。揮発性物質を蒸発させた後、材料を酢酸エチルおよびへキサンの混合物中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを淡褐色飛散性固体で得た（115mg、収率71％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 274 [M+1]+。
Figure 0005399905
方法5
Figure 0005399905
5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル（10mg）をNMP（0.1ml）中、3,5-ジフルオロアニリン（100mg）と混合した。混合物をマイクロ波の下、120℃で10分間加熱した。水を加え、材料をCH2Cl2で抽出した。溶媒を除去した。酢酸エチルおよびへキサンの混合物中で粉砕し、ろ過して、5-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た。この材料をTHFおよびMeOHの1：1混合物（2ml）に懸濁し、水酸化リチウムの5N水溶液を加えた。混合物を室温で5時間激しく撹拌した。水および6N塩酸を加えて、所望の材料の沈澱を誘導した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、MeOHに懸濁した。ろ過し、乾燥して、5-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（4mg、収率31％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 353 [M+1]+。
Figure 0005399905
方法6
Figure 0005399905
5-(3-エチニルフェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を、同じ方法を用い、5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルおよび3-エチニルアニリンから出発して調製した。LCMS (ES): 純度95％、m/z 341 [M+1]+。
Figure 0005399905
代表的類縁体（表1B）を、同じ方法により、5-クロロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルおよび適当なアミンを用いて調製した。
（表１Ｂ）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
方法7
Figure 0005399905
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルを、5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸メチル調製のために方法2で用いた手順に従って調製した。LCMS (ES): 純度＞90％、m/z 263 [M]+、265 [M+2]+；
Figure 0005399905
方法8
Figure 0005399905
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル（1.0当量、661mg、2.52mmol）をCH2Cl2（10ml）に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸（m-cpba、純度77％等級、2.5当量、1.42g、6.34mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液に無水THF（10ml）、メチルアミン塩酸塩（10当量、1.7g、25.18mmol）およびDIEA（10当量、4.3ml、24.69mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、CH2Cl2および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。二層をデカンテーションし、さらにCH2Cl2抽出を2回行った。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中酢酸エチル20〜30％）により、5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルをオフホワイト固体で得た（461mg、収率75％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 246 [M]+、248 [M+2]+。
方法9
Figure 0005399905
酢酸ナトリウム（3.0当量、240mg、2.93mmol）および塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)（ジクロロメタンとの複合体）（0.05当量、36mg、0.049mmol）を無水DMF（2ml）中の5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル（1.0当量、240mg、0.975mmol）および2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩（1.0当量、226mg、0.98mmol）の混合物に加えた。混合物をマイクロ波の下、120℃に加熱しながら10分間撹拌した。水を加えて所望の化合物の沈澱を誘導し、これをろ過して乾燥した。3-(メチルアミノ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル（57mg、収率21％）。LCMS (ES): 純度＞80％、m/z 285 [M+1]+。
方法10
Figure 0005399905
3-(メチルアミノ)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を、方法3および4に記載の方法を用い、3-(メチルアミノ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルから出発して調製した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体で単離した（0.35mg）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 346 [M+1]+。
方法11
Figure 0005399905
マイクロ波容器中で、5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル（1.0当量、274mg、1.18mmol）、2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩（1.2当量、329mg、1.42mmol）、および酢酸ナトリウム（3.0当量、291mg、3.55mmol）を無水DMF（2ml）中で混合した。混合物を溶液中で10分間窒素ガスを通気することにより脱気し、反応混合物をマイクロ波の下、120℃で30分間加熱した。冷却後、所望の材料がNMPから析出した。固体をろ過し、水に懸濁し、ろ過し、乾燥した。材料をAcOEt中で粉砕し、ろ過して、黄色固体を得た。同じ手順を、同じ量の材料を用いて9回繰り返し、3-(メチルチオ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た（283mg、収率10％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 302 [M+1]+、
Figure 0005399905
方法12
Figure 0005399905
3-(メチルチオ)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル（1.0当量、279mg、0.926mmol）をトルエン（2ml）に懸濁した。POCl3（2ml）およびDIEA（0.5ml）を加え、混合物を120℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、CH2Cl2を加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をセライトパッドを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。材料をヘキサンおよびAcOEt中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、5-クロロ-3-(メチルチオ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルをベージュ固体で得た（184mg、収率63％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 320 [M+1]+、322 [M+3]+。
方法13
Figure 0005399905
5-クロロ-3-(メチルチオ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル（1.0当量、182mg、0.57mmol）をNMP（1ml）中でアニリン（0.5ml）と混合した。混合物をマイクロ波の下、120℃で10分間加熱した。水を加え、得られた固体をろ過して乾燥した。化合物をEtOAcおよびへキサン中で粉砕し、ろ過して、3-(メチルチオ)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得た。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 377 [M+1]+。この材料をCH2Cl2（4ml）に懸濁し、メタ-クロロ過安息香酸（純度77％、2.5当量、165mg、0.737mmol）を少しずつ加えた。1時間後、追加量のmcpba（100mg）を加え、混合物を1.5時間撹拌した。さらにCH2Cl2を加えた後、有機相を水で洗浄し（4×）、Na2SO4で乾燥し、溶液をシリカゲルパッドを通し、MeOH/CH2Cl2で溶出してろ過した。溶媒を蒸発させた後、3-(メチルスルホニル)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（166mg、収率72％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 409 [M+1]+、
Figure 0005399905
方法14
Figure 0005399905
密閉バイアル中で、3-(メチルスルホニル)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチル（1.0当量、62mg、0.152mmol）をDMF（1ml）中でメチルアミン塩酸塩（100mg）、DIEA（260ul）と混合した。混合物を60℃で40分間撹拌した。水を加えて3-(メチルアミノ)- 5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸メチルの沈澱を誘導し、これをろ過により単離した。この材料をTHF、MeOHおよび水の1：1：1混合物（4ml）に懸濁し、LiOH（200mg）存在下、60℃で1.5時間激しく撹拌した。水HCl水溶液を加えてpH=1とした。固体をろ過し、乾燥し、AcOEt/ヘキサン中で粉砕して、3-(メチルアミノ)-5-(フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（40mg、収率74％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 346 [M+1]+。
以下の類縁体（表1C）を、同じ方法を用いて調製した。調製用HPLCで精製し、genevacで蒸発させた後、材料を固体で単離した。
（表１Ｃ）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
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方法15
Figure 0005399905
3-(シクロプロピルアミノ)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸（20mg）をNMP（0.5ml）中、2当量の適当な一級アミンと混合した。HOBt（14mg）、トリエチルアミン（13uL）およびEDCI（18mg）を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。水およびHClを加え、材料をろ過により単離した。このプロトコルを用いて表1Dに示す化合物を調製した。
（表１Ｄ）
Figure 0005399905
方法16
Figure 0005399905
3-(シクロプロピルアミノ)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸（100mg、0.23mmol）をイソプロパノール（8ml）中でジフェニルホスホリルアジド（50ul、0.23mmol）およびトリエチルアミン（34ul、0.23mmol）と反応させた。混合物を95℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を加えて固体の生成を誘導し、これをろ過し、乾燥して、3-(シクロプロピルアミノ)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミド[4,5-c]キノリン-8-イルカルバミン酸イソプロピルを得た。LCMS (ES): 純度90％、m/z 497 [M+1]+。
実施例2
式V、VI、VIIおよびVIIIの化合物を合成する方法
方法1
Figure 0005399905
2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸（1.0当量、12.56g、60.66mmol）をCH2Cl2（200ml）に懸濁した。塩化オキサリル（1.1当量、5.9ml、67.16mmol）およびDMF 5滴を加え、ガスの発生を誘導した。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固体を無水メタノール（150ml）に懸濁し、混合物を沸騰するまで加熱した。溶媒を蒸発させて、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル（13.16g、収率98％）を粗製褐色油状物で得た。LCMS (ES): 純度99％、m/zは検出されなかった；
Figure 0005399905
方法2
Figure 0005399905
マイクロ波容器中で、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル（1.0当量、260mg、1.18mmol）、2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸塩酸塩（1.1当量、300mg、1.30mmol）、酢酸ナトリウム（3.0当量、292mg、3.56mmol）およびPdCl2(dppf)（0.05当量、31mg、0.059mmol）を無水DMF（2ml）中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、固体をろ過して乾燥した。材料をCH2Cl2に懸濁し、ろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（152mg、収率50％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 260 [M+1]+；
Figure 0005399905
方法3
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、618mg、2.38mmol）をMeOH、THF、および水（1：1：1、v：v：v）の混合物10mlに懸濁した。LiOH（2.0当量、114mg、4.76mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。追加量のLiOH（114mg）を加え、混合物を1時間撹拌した。LiOH（50mg）を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。水を加え、溶液をセライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを1N NaOH水溶液で十分に洗浄した。溶液を6N HCl水溶液で酸性化して、所望の材料の沈澱を誘導した。ろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を黄色固体で得た（562mg、収率96％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 246 [M+1]+；
Figure 0005399905
方法4
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸（1.0当量、38mg、0.155mmol）をジオキサン（1ml）に懸濁した。LiAlH4（7.0当量、40mg、1.05mmol）を加え、混合物を100℃で45分間撹拌した。水と、次いでMeOHおよびCH2Cl2を加えた。固体の塩をろ過し、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた後、材料をNMP、MeOHおよび水の混合物に溶解し、調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、7-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンをオフホワイト固体で得た（12mg、34％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 232 [M+1]+；
Figure 0005399905
方法5
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、17mg、0.066mmol）をクロロホルム（0.3ml）および酢酸（0.1ml）の混合物に懸濁した。NBS（9.5当量、112mg、0.63mmol）を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。水およびアンモニア水溶液を加え、材料をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、2-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを得た（17mg、76％）。LCMS (ES): 純度＞85％、m/z 338 [M]+、340 [M+2]+；
Figure 0005399905
方法6
Figure 0005399905
2-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、17mg、0.050mmol）をMeOH/THF/水の1：1：1混合物（0.6ml）に懸濁した。LiOH（39mg）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水および6N HClを加え、得られた沈殿をろ過した。材料を調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、2-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を固体で得た（2.1mg、収率13％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 324 [M]+、326[M+2]+；
Figure 0005399905
方法7
Figure 0005399905
密閉容器中で、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（44mg、0.170mmol）を濃アンモニア水溶液（1ml）に懸濁した。混合物を100℃で終夜撹拌した。1N NaOH水溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。固体をろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミドを褐色固体で得た（13mg、収率32％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 245 [M+1]+。
方法8
Figure 0005399905
マイクロ波容器中で、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル（1.0当量、64mg、0.29mmol）、2-アミノフェニルボロン酸（1.2当量、48mg、0.35mmol）、酢酸ナトリウム（3.0当量、71mg、0.86mmol）およびPdCl2(dppf)（0.1当量、15mg、0.028mmol）を無水DMF（0.2ml）中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で5分間加熱した。材料を調製用HPLCで精製した。アセトニトリルを蒸発させ、化合物をCH2Cl2（3×）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。EtOH中での再結晶により、チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンを黄褐色結晶性固体で得た（7mg、収率12％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 202 [M+1]+；
Figure 0005399905
方法9
Figure 0005399905
マイクロ波容器中で、2-ブロモ-3-チオフェンカルボン酸メチル（1.0当量、250mg、1.13mmol）、2-アミノ-3-シアノフェニルボロン酸HCl（1.1当量、250mg、1.24mmol）、酢酸ナトリウム（3.0当量、278mg、3.39mmol）およびPdCl2(dppf)（0.007当量、4.3mg、0.0082mmol）を無水DMF（2.5ml）中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、材料をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をAcOEt中で超音波処理し、ろ過し、乾燥して、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルをベージュ固体で得た（121mg、収率48％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 227 [M+1]+。
方法10
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル（1.0当量、20mg、0.088mmol）を無水DMF（0.15ml）に溶解した。アジ化ナトリウム（4.0当量、23mg、0.354mmol）および塩化アンモニウム（4.0当量、19mg、0.354mmol）を加え、混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加えた。6N HCl水溶液を加えて沈澱の生成を誘導した。ろ過し、減圧下で乾燥した後、7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンを帯緑色固体で単離した（18mg、収率76％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 270 [M+1]+、242 [M+1-N2]+；
Figure 0005399905
方法11
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、18mg、0.069mmol）を無水DMF（0.4ml）に溶解した。K2CO3（7.0当量、70mg、0.506mmol）および3-ブロモ-1-プロパノール（16当量、100ul、1.144mmol）を加え、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。水を加えた後、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。化合物8および9をシリカゲルの調製用TLC（ヘキサン中30％AcOEtで2回と、次いでヘキサン中50％AcOEtで1回溶離）で分離した。極性が低い方の化合物は4-(3-ヒドロキシプロポキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（12mg）である。LCMS (ES): 純度80％、m/z 318 [M+1]+。極性が高い方の化合物は5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（19mg）である。LCMS (ES): 純度80％、m/z 318 [M+1]+。2つの化合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
方法12
Figure 0005399905
5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、19mg、0.060mmol）をTHF、MeOHおよび水の1：1：1混合物（0.5ml）に溶解した。LiOH（40mg）を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。水、MeOHおよびHClを加え、溶液を調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を白色固体で得た（4mg、収率22％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 304 [M+1]+。
Figure 0005399905
方法13
Figure 0005399905
4-(3-ヒドロキシプロポキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを、方法12で用いた手順に従って調製した。4-(3-ヒドロキシプロポキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を固体で単離した（3mg、収率26％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 304 [M+1]+。
方法14
Figure 0005399905
5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを、方法11で用いた手順に従い、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルおよび塩化2-ジメチルアミノエチルから出発して調製した。LCMS (ES): 純度95％、m/z 331 [M+1]+。
方法15
Figure 0005399905
5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を、方法12で用いた手順に従って調製した。調製用HPLCおよびgenevacでの蒸発により、材料をTFA塩で得た。LCMS (ES): 純度95％、m/z 317 [M+1]+、
Figure 0005399905
方法16
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、1.50g、5.79mmol）を無水トルエン（15ml）に懸濁した。POCl3（1.2当量、0.64mmol、6.99mmol）およびDIEA（0.8当量、0.81mmol、4.65mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下、120℃で3時間激しく撹拌した。混合物に氷および水を加えて加水分解した。化合物をCH2Cl2（4×）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、黒色溶液をセライトパッドを通してろ過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた後、得られた固体をAcOEtおよびヘキサン中で粉砕した。ろ過し、乾燥して、4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黄色飛散性固体で得た（1.14g、収率71％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 278 [M+1]+、
Figure 0005399905
方法17
Figure 0005399905
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリンを、方法16で用いた手順に従い、チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンから出発して調製した。4-クロロチエノ[3,2-c]キノリンを固体で単離した（71mg、収率93％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 220 [M+1]+、223 [M+3]+。
方法18
Figure 0005399905
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルを、方法16で用いた手順に従って調製した。4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルを黄色飛散性固体で単離した（833mg、収率77％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 245 [M+1]+、247 [M+3]+。
方法19
Figure 0005399905
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル（1.0当量、23mg、0.094mmol）、アニリン（0.1ml）およびNMP（0.1ml）をバイアル中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、得られた固体4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルをろ過して乾燥した。LCMS (ES): 純度95％、m/z 302 [M+1]+。
方法20
Figure 0005399905
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル（34mg、0.113mmol）をNMP（0.3ml）に溶解した。30％H2O2水溶液（0.2ml）と、続いて6N NaOH（50ul）を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。追加量の30％H2O2水溶液（0.3ml）および6N NaOH（100ul）を加え、30分後に70％変換された。水を加え、固体をろ過して乾燥した。完全な変換を行うために、材料を同じ条件下でさらに反応させた。4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミドを固体で単離した（30mg、収率83％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 320 [M+1]+。
方法21
Figure 0005399905
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミド（28mg、0.088mmol）をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに懸濁し、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸（0.5ml）および無水ヒドラジン（0.1ml）および混合物を115℃で1時間撹拌した。水および食塩水を加え、固体をろ過した。材料を調製用HPLCで精製した。Genevacでの蒸発およびAcOEt/ヘキサン中での粉砕により、N-フェニル-7-(4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-アミンをオフホワイト固体で得た（9mg、収率30％）。LCMS (ES): 純度94％、m/z 344 [M+1]+。
方法22
Figure 0005399905
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル（1.0当量、27mg、0.0897mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（10当量、62mg、0.892mmol）およびK2CO3（10当量、124mg、0.896mmol）をEtOH（0.5ml）中で混合し、混合物をマイクロ波の下、100℃で10分間加熱した。固体をろ去し、EtOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をクロロホルム（0.5ml）に懸濁した。クロロギ酸エチル（20ul）およびトリエチルアミン（20ul）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2を加え、有機相を食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。粗製材料をNMP（1ml）に懸濁し、マイクロ波の下、160℃で10分間加熱した。材料を調製用HPLCで精製した。Genevacでの蒸発により、3-(4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-5(4H)-オンをオフホワイト固体で得た（7mg、収率22％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 361 [M+1]+。
方法23
Figure 0005399905
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリル（1.0当量、23mg、0.094mmol）、アニリン（0.1ml）およびNMP（0.1ml）をバイアル中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、得られた固体4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルをろ過して乾燥した。LCMS (ES): 純度95％、m/z 302 [M+1]+。この材料をバイアル中でDMF（0.5ml）、NH4Cl（50mg）およびNaN3（50mg）と混合した。混合物を120℃で3時間撹拌した。水を加え、ろ過した後、N-フェニル-7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-アミンをベージュ固体で得た（13mg、収率41％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 345 [M+1]+、317 [M+1-N2]+。
Figure 0005399905
代表的類縁体（表1C）を、同じ方法により、4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボニトリルおよび適当なアミンを用いて調製した。マイクロ波反応に用いた反応温度は120℃から180℃の範囲であった。テトラゾールの合成後、材料を調製用HPLC/genevac蒸発により単離した。いくつかの場合には、反応混合物に水を加えた後に材料が沈澱し、ろ過により単離した。
（表１Ｃ）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
方法24
Figure 0005399905
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン（23mg）をアニリン（0.1ml）およびNMP（0.1ml）と混合し、混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。NMP（0.8ml）を加え、化合物を調製用HPLCで精製した。Genevacにより蒸発させて、N-フェニルチエノ[3,2-c]キノリン-4-アミンを帯桃色固体で得た（31mg、定量的）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 277 [M+1]+。
方法25
Figure 0005399905
N1,N1-ジメチル-N2-(チエノ[3,2-c]キノリン-4-イル)エタン-1,2-ジアミンを、方法24の手順に従い、N,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて調製した。調製用HPLCおよびgenevac蒸発により、所望の材料をTFA塩で得た。LCMS (ES): 純度95％、m/z 272 [M+1]+。
方法26
Figure 0005399905
4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸エステル（10mg、0.036mmol）をNMP（0.1ml）および3-アミノメチルピリジン（0.1ml）に懸濁した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。反応混合物をNMPおよびMeOHの混合物に溶解し、エステル中間体を調製用HPLCで精製した。溶媒をgenevacで蒸発させた後、得られた固体をTHFおよびMeOHの1：1混合物（0.6ml）に溶解した。5N LiOH水溶液（0.2ml）を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。水およびHCl水溶液を加え、4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸の溶液を調製用HPLCで精製した。溶媒をgenevac蒸発により除去して、化合物4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸を白色固体で得た（10mg、収率62％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 336 [M+1]+。
Figure 0005399905
代表的類縁体（表2）を、同じ方法により、4-クロロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸エステルおよび適当なアミンを用いて調製した。マイクロ波反応に用いた反応温度は120℃から180℃の範囲であった。エステルの加水分解後、材料を調製用HPLC/genevac蒸発により単離した。いくつかの場合には、加水分解混合物の酸性化後に材料が沈澱し、ろ過により単離した。
（表２）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
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Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
方法27
Figure 0005399905
4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸（6mg）を、無水DMF（0.5ml）中、メチルスルホンアミド（120mg）、EDCI（80mg）およびDMAP（20mg）と反応させた。5時間後、、水を加え、溶液を調製用HPLCにかけた。Genevac蒸発によりN-(メチルスルホニル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボキサミドを固体で得た（6mg、収率81％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 398 [M+1]+。
方法28
Figure 0005399905
バイアル中で、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸（1.0当量、20mg、0.081mmol）、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2.0当量、22mg、0162mmol）、パラ-メトキシベンジルアミン（2.0当量、21ul、0.162mmol）およびトリエチルアミン（2.0当量、23ul、0.165mmol）を無水DMF（0.5ml）に溶解した。EDCI（2.0当量、31mg、0.162mmol）を加え、反応混合物を70℃で終夜撹拌した。MeOH（0.5ml）および水（2ml）を加え、得られた沈殿をろ過して乾燥した。材料をAcOEt中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、オフホワイト固体を得た（19mg、収率65％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 365 [M+1]+、
Figure 0005399905
以下の代表的類縁体（表3）を、これらの方法により、4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-7-カルボン酸および適当なアミンを用いて調製した。いくつかの場合には、材料を調製用HPLCで精製し、Genevac蒸発後に乾燥固体として単離した。
（表３）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
以下の代表的類縁体（表4）を、表3に記載のそれらの対応するメチルエステルから調製した。化合物を、化合物15のために用いた加水分解手順に従って調製した。
（表４）
Figure 0005399905
以下の代表的類縁体（表5）を、表3に記載のそれらの対応するtert-ブチルエステルまたはN-Boc保護前駆体から調製した。前駆体をCH2Cl2中、30％トリフルオロ酢酸で2時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、所望の材料を得た。
（表５）
Figure 0005399905
方法29
Figure 0005399905
3-(7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸エチル（1.0当量、7.6mg、0.018mmol）をTHF、MeOHおよび水の1：1：1混合物に懸濁した。水酸化リチウム（40mg、1.66mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水および塩酸を加え、得られた固体をろ過し、乾燥して、3-(7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸を固体で得た。LCMS (ES): 純度95％、m/z 389 [M+1]+。
以下の代表的類縁体（表6）を、方法28に記載の手順を用い、3-(7-(1H-テトラゾル-5-イル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸と適当なアミンとを反応させることにより調製した。材料を調製用HPLCで精製し、Genevac蒸発後に乾燥固体として単離した。
（表６）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
方法30
Figure 0005399905
以下の代表的類縁体（表7）を、方法28に記載の反応条件を用い、3-(7-(メトキシカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)安息香酸と適当なアミンとを反応させることにより調製した。方法29に記載の条件を用いてエステルを加水分解し、以下の類縁体を得た。
（表７）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
方法31
Figure 0005399905
以下の代表的類縁体（表8）を、方法30に記載の反応条件を用い、2-(3-(7-(メトキシカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4-イルアミノ)フェニル)酢酸と適当なアミンとを反応させることにより調製した。
（表８）
Figure 0005399905
Figure 0005399905
実施例3
式IX、X、XIおよびXIIの化合物を合成する方法
方法1
Figure 0005399905
2-アミノ-4-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル（1.0当量、100mg、0.42mmol）を無水DMF（0.8ml）に溶解した。混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱した。熱混合物に、DMF（0.8ml）中のtert-ブチルニトリル（1.2当量、60ul、0.50mmol）の溶液を滴下した。数分後、ガスが発生しなくなって反応完了が示された。混合物を冷却し、充填済みのシリカゲルカラムに加えた。ヘキサンと、次いでAcOEt/ヘキサン（2：8）を用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（49mg、収率53％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 222 [M]+、224 [M+2]+。
方法2
Figure 0005399905
マイクロ波容器中で、5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル（1.0当量、97mg、0.44mmol）、2-アミノ-3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸HCl（1.1当量、111mg、0.48mmol）、酢酸ナトリウム（3.0当量、107mg、1.31mmol）およびPdCl2(dppf)（0.05当量、11mg、0.022mmol）を無水DMF（1ml）中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。水を加え、材料をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発により除去した。材料をCH2Cl2およびMeOHの混合物に溶解し、溶液をセライトパッドを通してろ過した。揮発性物質を蒸発させて、粗製4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黒色固体で得た（44mg、収率39％）。化合物の少量を分析のために調製用HPLCにかけた。LCMS (ES): 純度95％、m/z 261 [M+1]+。
方法3
Figure 0005399905
4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（35mg、0.12mmol）およびLiOH（60mg、0.83mmol）をTHF、MeOHおよび水の（1：1：1、v：v：v）混合物（0.6ml）中で2時間撹拌した。6N NaOH水溶液を加え、溶液をセライトを通してろ過した。溶液を酸性化し、得られた固体をろ過した。調製用HPLC精製およびgenevac蒸発により、4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を白色固体で得た（0.8mg）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 247 [M+ 1]+。
方法4
Figure 0005399905
2-アミノ-4-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル（1.0当量、2.0g、8.44mmol）をCH2Cl2（4ml）に溶解した。無水酢酸（1.5当量、1.2ml、12.66mmol）およびトリエチルアミン（1.1当量、1.3ml、9.28mmol）を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、AcOEt中で粉砕し、次いで再度ろ過した。乾燥後、2-アセトアミド-5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルをベージュ固体で単離した（1.81g、収率77％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 280 [M+1]+。
Figure 0005399905
方法5
Figure 0005399905
2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを、方法2で用いた手順に従い、2-アセトアミド-5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルから出発して調製した。2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを黒色固体で単離した（106mg、収率37％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 318 [M+1]+。
方法6
Figure 0005399905
2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を、方法3の手順に従い、2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルから出発して調製した。-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を黒色固体で単離した（14mg、収率44％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 304 [M+1]+、
Figure 0005399905
方法7
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2-アセトアミド-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸（102mg、0.34mmol）を6N HCl水溶液中、120℃で終夜撹拌した。水を加え、化合物をろ過し、乾燥して、2-アミノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を黒色固体で得た（76mg、収率86％）。LCMS (ES): 純度95％、m/z 262 [M+1]+、
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方法8
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4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、0.62g、2.38mmol）をトルエンに懸濁した。DIEA（1.5当量、122ul、3.57mmol）およびPOCl3（2.3当量、507ul、5.47mmol）を加え、混合物を120℃で1時間激しく撹拌した。水、氷およびCH2Cl2を加え、得られた乳濁液をセライトを通してろ過した。有機相をデカンテーションし、水相をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、4-クロロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルを得た（0.31g、収率47％）。LCMS (ES): 純度>90％、m/z 279[M+1]+。
方法9
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マイクロ波容器中で、4-クロロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチル（1.0当量、23mg、0.084mmol）およびアニリン（13当量、0.1ml、1.1mmol）をNMP（0.1ml）中で混合した。混合物をマイクロ波オーブンにより120℃で10分間加熱した。中間体エステルを調製用HPLCで精製し、genevac蒸発後に固体で単離した。固体をTHF、MeOHおよび水の（1：1：1、v：v：v）混合物（0.6ml）中、LiOH（41mg）と共に室温で2時間撹拌した。HClおよび水を加え、有機溶媒を蒸発させ、溶液を2時間放置した。ゆっくり生成した沈澱をろ過し、乾燥して、4-(フェニルアミノ)チアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸を固体で得た（2段階の収率8％）。LCMS (ES): 純度＞95％、m/z 322 [M+1]+。
代表的類縁体（表9）を、同じ方法により、4-クロロチアゾロ[4,5-c]キノリン-7-カルボン酸メチルおよび適当なアミンを用いて調製した。マイクロ波反応に用いた温度は120℃から180℃の範囲であった。最終化合物の合成後、材料を調製用HPLC/genevac蒸発により単離した。いくつかの場合には、酸性化後に材料が沈澱し、ろ過により単離した。
（表９）
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実施例4
無細胞インビトロアッセイにおけるCK2およびPARP活性の調節
本明細書に記載の化合物の調節活性をインビトロ無細胞CK2アッセイで評価した。本明細書に記載の化合物の調節活性をインビトロ無細胞PARPアッセイでも評価した。これらのアッセイを以下に記載する。
CK2アッセイ
10マイクロリットルのアッセイ希釈緩衝液（ADB；20mM MOPS、pH7.2、25mMβ-グリセロールリン酸、5mM EGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウムおよび1mMジチオスレイトール)、10マイクロリットルの基質ペプチド（ADBに1mMの濃度で溶解した
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）、10マイクロリットルの組換えヒトCK2（ADBに溶解した25ng；Upstate）を含む反応混合物に、水溶液中の試験化合物を10マイクロリットルの量で加えた。10マイクロリットルのATP溶液（90％：ADBに溶解した75mM MgCl2、75マイクロモル濃度ATP；10％：[γ-33P]ATP（保存液1mCi/100μl；3000Ci/mmol（Perkin Elmer））の添加により反応を開始し、30℃で10分間維持した。100マイクロリットルの0.75％リン酸で反応停止し、次いでホスホセルロースフィルタープレート（Millipore）に移してろ過した。各ウェルを0.75％リン酸で5回洗浄した後、プレートを減圧下で5分間乾燥し、15ulのシンチレーション液を各ウェルに加えた後、残留放射能をWallac発光計数器を用いて測定した。
PARPアッセイ
PARPアッセイを化学発光PARPアッセイキット（Trevigen）を用いて行う。簡単に言うと、反応をヒストンでコーティングしたストリップウェル中、1×PARP緩衝液（高純度水で希釈した20×PARP緩衝液を混合物して調製）に溶解した10マイクロリットルの試験化合物および15マイクロリットルの希釈PARP-HSA酵素（1×PARP緩衝液中で希釈、0.1ユニット/ウェル）を25マイクロリットルのPARPカクテル（10×PARPカクテルおよび10×活性化DNAから調製、いずれも2.5マイクロリットル/ウェルおよび1×PARP緩衝液20マイクロリットル/ウェル）に加えることにより実施する。反応混合物を周囲温度で60分間インキュベートし、次いで液体を除去した。ウェルをPBS（200ul）で4回洗浄した後、50マイクロリットルのSTREP-HRP（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）溶液（1×Strep-Diluent中で500倍希釈）を加え、反応混合物を周囲温度で30分間インキュベートした。液体を除去し、ウェルをPBS（200ul）で4回洗浄した後、各50マイクロリットルのPeroxyGlo AおよびB（化学発光セイヨウワサビペルオキシダーゼ基質）を加え、得られた化学発光をSpectraMax M5プレートリーダーで定量する。
表10から15に化合物のCK2活性に対する調節効果を示す。
（表１０）
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（表１１）
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表12に化合物のPARPおよびCK2に対する調節活性を示す。
（表１２）
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（表１３）
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（表１４）
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（表１５）
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実施例5
細胞増殖調節活性
Alamar Blue色素（4℃で保存、ウェルごとに20uL使用）を用いての代表的細胞増殖アッセイプロトコルを以下に記載する。
96穴プレートの準備と化合物の処理
a. 細胞を分割し、トリプシン処理する。
b. 血球計数器を用いて細胞を計数する。
c. 96穴プレートに以下のプレート配置でウェルごとに培地100μl中4,000〜5,000細胞を播種する。ウェルB10からB12には細胞培養培地のみを加える。ウェルB1からB9は細胞を含むが、化合物は加えていない。
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d. 2×薬物希釈液100μlを各ウェルに、上のプレート配置に示す濃度で加える。同時に、培地100μlを対照ウェル（ウェルB10からB12）に加える。全量は200μl/ウェルである。
e. 37℃、5％CO2の加湿インキュベーター内で4日間インキュベートする。
f. Alamar Blue試薬20μlを各ウェルに加える。
g. 37℃、5％CO2の加湿インキュベーター内で4時間インキュベートする。
h. マイクロプレートリーダーを用い、励起波長544nmおよび発光波長590nmで蛍光を記録する。
アッセイにおいて、細胞を試験化合物と共に約4日間培養し、次いで色素を細胞に加え、約4時間後に非還元色素の蛍光を検出する。異なるタイプの細胞をアッセイで用いることができる（例えば、HCT-116ヒト結腸直腸癌細胞、PC-3ヒト前立腺癌細胞およびMiaPacaヒト膵臓癌細胞）。代表的化合物の抗増殖効果を以下に示す。
（表１６）
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（表１７）
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（表１８）
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（表１９）
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（表１９ｂ）
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実施例6
内因性CK2活性の調節
ヒト白血病JurkatT細胞株を、10％ウシ胎仔血清および50ng/mlゲウタマイシンを補足したRPMI 1640（Cambrex）中で維持した。処理前に、細胞を洗浄し、1％ウシ胎仔血清を含む培地中約106細胞/ミリリットルの密度で再懸濁し、示した量の薬物存在下で2時間インキュベートした。細胞を遠心沈降により回収し、低張緩衝液（20mMトリス/HCl pH7.4；2mM EDTA；5mM EGTA；10mMメルカプトエタノール；10mM NaF；1uMオカダ酸；10％v/vグリセロール；0.05％NP-40；1％プロテアーゼ阻害剤カクテル）を用いて溶解し、透明溶解液からのタンパク質をアッセイ希釈緩衝液（ADB；20mM MOPS、pH7.2、25mMβ-グリセロールリン酸、5mM EGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウムおよび1mMジチオスレイトール）中で1マイクログラム/マイクロリットルに希釈した。20マイクロリットルの希釈タンパク質に10マイクロリットルの基質ペプチド（RRRDDDSDDD、ADBに1mMの濃度で溶解）および10マイクロリットルのPKA阻害剤カクテル（Upstate）を加えた。10マイクロリットルのATP溶液（90％：ADBに溶解した75mM MgCl2、100uM ATP；10％：[γ-33P]ATP（保存液1mCi/100マイクロリットル；3000Ci/mmol（Perkin Elmer））の添加により反応を開始し、32℃で15分間維持した。100マイクロリットルの0.75％リン酸で反応停止し、次いでホスホセルロースフィルタープレート（Millipore）に移してろ過した。各ウェルを0.75％リン酸で5回洗浄した後、残留放射能をWallac発光計数器を用いて測定した。
アッセイで評価した2つの化合物の調節活性を図1に示す。化合物の構造を以下に示す。
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図1に示すとおり、2つの化合物はそれぞれ未処置対照と比較して内因性CK2活性を有意に阻害した。2つの化合物はそれぞれ、公知のCK2阻害剤である基準化合物4,5,6,7-テトラブロモベンゾトリアゾール（TBB）（Ruzzene et al., Biochem J. 15: 364(Pt 1):41-7（2002)）と比較しても、内因性CK2活性をより強力に阻害した。
（表２０）内因性CK2活性の調節
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（表２０ｂ）内因性CK2活性の調節
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実施例7
薬物動態特性の評価
薬物の薬物動態特性をICRマウスで、薬物の静脈内（IV）ボーラスおよび経口（PO）によるそれぞれ5mg/kgおよび25mg/kgでの投与後に調べた。血液試料をあらかじめ決めた時点で採取し、血漿を分離した。投与後5、15および30分ならびに1、2、4、8および24時間後に採取した血液試料から血漿を分離した。
薬物レベルを以下に記載するLC/MS/MS法により定量した。静脈内投与について薬物動態のノンコンパートメント薬物動態解析を適用した。一次台形公式を用いてAUC(0-24)を計算した。終末t1/2およびC0を、それぞれ最後の3つおよび最初の3つのデータ点を用いて計算した。
生物分析をQuattro Micro LC/MS/MS機器をMRM検出モードで内部標準（IS）と共に用いて行った。簡単に言うと、15□Lの血漿試料を120μLのアセトニトリルによるタンパク質沈澱を用いて分析用に調製した。上清を96穴プレートに移し、Phenomenex Polar-RP HPLCカラムを用いてのLC/MS/MS分析にかけた。移動相は水中10mM NH4HCO3（溶液A）およびメタノール中10mM NH4HCO3（溶液B）であった。カラムをまず溶液B 25％、続いて溶液B 100％で5分間平衡化した。この方法のダイナミックレンジは1から10,000ng/mLであった。分析物の定量を、生物分析試料リストによる2点ブラケット検量線でのバッチモードで行った。
以下の化合物A1の薬物動態特性および推定薬物動態パラメーターを図2Aおよび表21に示す。
Figure 0005399905
（表２１）静脈内および経口でそれぞれ5および25mg/kg投与した後の推定薬物動態パラメーター
Figure 0005399905
以下の試験化合物の薬物動態特性および推定薬物動態パラメーターを図2Bおよび表22に示す。
Figure 0005399905
（表２２）IVおよびPO投与後の推定薬物動態パラメーター
Figure 0005399905
実施例8
腫瘍抑制における化合物の有効性評価
化合物A1およびA2（上に示す）のインビボ活性を、腫瘍を有する異種移植マウスに静脈内および経口投与して評価した。インビボ実験は動物の使用および世話に関する委員会（Animal Use and Care Committee）によって認可されたプロトコルに従った。雌NCr nu/nuマウスをTaconic Farmsから購入し、動物群を換気ラックシステム内、12/12照明周期で飼育した。すべての飼育材料および水は使用前にオートクレーブにかけた。マウスにγ線照射した実験用飼料および酸性水を適宜与えた。動物の取り扱いは層流フード内で行った。
腫瘍サイズ（mm3）を式：(l×w2)/2（w＝腫瘍の幅、l＝腫瘍の長さ（mm））を用いて計算した。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積1mm3に等しいとの仮定により推定した。
化合物A1の静脈内投与のために、動物に5×106 MiaPaca細胞を右側腹部の皮下に接種した。腫瘍を週に2回と、試験に適したサイズに近づくと毎日モニターした。試験第1日に、動物をn=5の処置群に無作為割り付けし、群平均腫瘍サイズは160mm3であった。
Figure 0005399905
動物に媒体、Gemzarを100mg/kgで3日毎または化合物A1を30mg/kgもしくは60mg/kgのいずれかで1日1回を14回投与した。腫瘍体積測定値（図3A）および体重（図3B）を第3、6、8、10、13および15日に記録した。特定の未処置対照動物および60mg/kgの化合物A1を投与した動物の写真を図3Cおよび3Dに示す。図3A、3B、3Cおよび3Dでは化合物A1を「CK2阻害剤」と呼ぶ。
化合物A1をMiaPaca異種移植動物に経口でも投与し、腫瘍成長を阻害した。化合物A1をナトリウム塩で2％PEG 300により10mg/mlに製剤し、リン酸ナトリウム緩衝液を用いてpH8.4に緩衝化した。化合物A1は、100mg/kgで1日1回×8と、次いで200mg/kgで1日1回×5で動物に経口投与すると、未処置対照群と比較して腫瘍成長を有意に阻害した。Gemzar(商標)を、80mg/kgを静脈内に3日毎の用量で投与して、陽性対照とした。また、化合物A1をMCF-7異種移植動物に100mg/kg、およびPC-3異種移植動物に150mg/kgで経口投与し、両方の試験で腫瘍成長を有意に阻害した。
化合物A1が腫瘍においてCK2活性を低下させることも調べた。腫瘍におけるCK2活性の評価により、化合物A1で処置した動物からの腫瘍は、化合物A1で処置していない、またはGemzar(商標)で処置した動物からの腫瘍と比較してCK2活性は約40％であることが判明した。
動物の血漿および腫瘍における化合物A1の分布を評価した。化合物A1を30mg/kgで静脈内、60mg/kgで静脈内、および200mg/kgで経口投与した動物で、それぞれ約6.8、2.2および9.5マイクロモル濃度の化合物A1が血漿中で検出され、それぞれ約42.9、7.0および6.4マイクロモル濃度の化合物A1が腫瘍中で検出された。
腫瘍の化合物A1処置に対するバイオマーカーとして、カスパーゼ染色も評価した。60mg/kgの化合物A1を静脈内投与して処置した動物において、カスパーゼ-3細胞染色レベルは未処置対照細胞よりも4倍高かった。これらの結果は、細胞増殖の阻害および腫瘍阻害をモニターするために、カスパーゼ-3染色が有用なバイオマーカーでありうることを示唆するものである。
化合物A2の評価のために、腫瘍を有する異種移植マウスに化合物を静脈内および腹腔内投与で送達した。動物に5×106 BC-PC3細胞を右側腹部の皮下に接種した。腫瘍を週に2回と、試験に適したサイズに近づくと毎日モニターした。試験第1日に、動物をn=8の処置群（陽性対照群および陰性対照群についてはn=5）に無作為割り付けし、群平均腫瘍サイズは97mm3であった。
Figure 0005399905
動物に媒体、Gemzarを100mg/kgで3日毎または化合物を60mg/kgで1日1回静脈内投与もしくは100mg/kgで1日2回腹腔内投与のいずれかで17回投与した。1つの群（#3）には化合物を50mg/kgで1日2回静脈内投与した。腫瘍体積測定値および体重を第1、4、7、11、13、15、および18日に記録し、データから化合物A2は腫瘍進行を有意に阻害する（図4A）が、体重は有意な変化がない（図4B）ことが判明した。化合物A2をMiaPaca異種移植動物に50および60mg/kgで静脈内投与、および100mg/kgで腹腔内投与すると、腫瘍進行を有意に阻害した。同様に、化合物A2をMDA-MB-231異種移植動物に30および60mg/kgで静脈内投与、および200mg/kgで経口投与すると、腫瘍進行を有意に阻害した。化合物A2をMiaPaca異種移植動物に100mg/kgで1日1回×8および200mg/kgで1日1回×6で経口投与すると、腫瘍進行を有意に阻害した。pH10.0および10mg/mLの化合物A2のメグルミン塩を試験の経口製剤として用いた。
化合物A2の腫瘍薬物動態試験を行い、30mg/kgの化合物を1日1回×6で静脈内投与した。血漿、血液および腫瘍試料を第1、4および6日に採取し、各時点で3匹の動物を屠殺した。約3日後に定常状態に達し、終末勾配は下がり、半減期は約2倍になり、最低濃度は6日後に4〜5倍に高まり、第4日と第6日との間に有意差はなかった。
化合物A3をMiaPaca異種移植動物に静脈内投与しても、腫瘍進行を有意に阻害した。
Figure 0005399905
実施例9
非CK2タンパク質キナーゼ活性の調節
本明細書に記載の化合物を、CK2以外のタンパク質キナーゼに対するインビトロ調節活性について特性評価する。インビトロ分析を公知のプロトコル（例えば、ワールド・ワイド・ウェブアドレスupstate.com/img/pdf/KP_Assay Protocol_Booklet_v3.pdfに記載のアッセイプロトコル）を用いて実施する。本明細書に記載の化合物をアッセイでスクリーニングし、CK2以外のタンパク質キナーゼに対する調節活性およびCK2またはPARPに対する特異性に基づき優先順位をつける。
実施例10
内皮管形成アッセイによる血管形成阻害の評価
ヒト内皮管形成アッセイを、BD Biosciencesからの96穴BD BioCoat(商標) Angiogenesis Systemで製造者の推奨プロトコルを用いて行った。
簡単に言うと、HUVEC細胞（ATCCから）を、マトリゲルでコーティングしたプレートの96穴それぞれにおいて、様々な濃度の化合物A2存在下、または非存在下、10％FBSを含む培地150ulに4×105細胞/mlで懸濁した。プレートを37℃で18時間インキュベートした。細胞をカルセインAMで染色し、結果を蛍光顕微鏡検査または位相差顕微鏡検査により可視化した。化合物A2は前述のアッセイにおいて1から5μMの濃度範囲で管形成を阻害することが観察された。
実施例11
無細胞インビトロアッセイにおけるタンパク質キナーゼ活性の調節
PIM-1アッセイにおいて、水溶液中の試験化合物を5ulの量で、5ulの5×反応緩衝液（40mM MOPS、pH7.0、1mM EDTA）、2.5ulの組換えヒトPIM-1溶液（10ng）、2.5ulの基質ペプチド（KKRNRTLTK）および10ulのATP溶液-98％（75mM MgCl2 37.5uM ATP）2％（[γ-33P]ATP: 3000Ci/mmol-Perkin Elmer）を含む反応混合物に加える。反応混合物を30℃で10分間インキュベートし、100ulの0.75％リン酸で反応停止し、次いでホスホセルロースフィルタープレート（Millipore）に移してろ過した。各ウェルを0.75％リン酸で5回洗浄した後、シンチレーション液（15ul）を各ウェルに加えた。残留放射能を発光計数器を用いて測定した。化合物A2はPIM-1をIC50＝189nMで阻害した。
化合物A2を他のタンパク質キナーゼに対する活性についてもさらに試験した。以下のキナーゼ阻害IC50データは、個々のキナーゼそれぞれについての標準化された放射分析キナーゼアッセイを用いてもとめ、このアッセイは関心対象のキナーゼによる33P標識した基質タンパク質のフィルター結合を含む。IC50値はそれぞれ10の薬物濃度の範囲でもとめた。反応条件はワールド・ワイド・ウェブURL upstate.com/discovery/services/ic50_profiler.q.から入手可能である。
Figure 0005399905
以下のキナーゼ阻害データは、個々のキナーゼそれぞれについての標準化された放射分析キナーゼアッセイを用いてもとめ、このアッセイは関心対象のキナーゼによる33P標識した基質タンパク質のフィルター結合を含む。活性のパーセンテージはそれぞれ0.5μMの薬物濃度でもとめた。反応条件はワールド・ワイド・ウェブURL upstate.com/discovery/services/ic50_profiler.q.から入手可能である。
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
Figure 0005399905
本明細書において参照する特許、特許出願、出版物および文書はそれぞれ、参照により本明細書に組み入れられる。前述の特許、特許出願、出版物および文書の引用は、前述のいずれかが関連する先行技術であると認めるものではなく、また、これらの出版物または文書の内容または日付に関していかなる容認となるものでもない。
本発明の基本的局面から逸脱することなく、前述の内容に改変を加えてもよい。本発明を1つまたは複数の特定の態様に関して実質的な詳細にわたり記載してきたが、当業者であれば、本出願において具体的に開示する態様に対して変更を加えてもよく、なおかつこれらの改変および改善は本発明の範囲および精神の範囲内であることを理解するであろう。本明細書において例示的に記載した本発明は、本明細書において具体的に開示していない任意の要素無しで実施してもよい。したがって、例えば、本明細書におけるそれぞれの場合に、「含む」、「基本的に〜からなる」、および「〜からなる」なる用語はいずれも、他の2つの用語のいずれかと置き換えてもよい。したがって、用いてきた用語および表現は、説明のために用いるものであり、限定のためのものではなく、示し、記載する特徴の等価物、またはその一部は除外されず、様々な改変が本発明の範囲内で可能であることが理解される。本発明の態様を以下の局面において示す。
A1. 式I、II、IIIまたはIVの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体：
Figure 0005399905
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり；
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれNまたはCR6であり；
Z1〜Z4の0、1または2つはNであり、かつZ5〜Z8の0、1または2つはNであり；
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、COOHもしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく；
ただし、式（I）の-NR4R5が-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z1〜Z4の少なくとも1つはCR3であり、かつ少なくとも1つのR3は非水素置換基でなくてはならず；または
R3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず；または
Z5〜Z8のすべてがCHであるか、またはZ5〜Z8の1つがNである場合、Z2はC-OR''ではなく、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではなく、ここでR''はC1〜C4アルキルである。
A2. 極性置換基が電気双極子、および任意に双極子モーメントを有する置換基である、態様A1の化合物。
A3. 極性置換基が水素結合を受容または供与する、態様A1またはA2の化合物。
A4. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物。
A5. 極性置換基がOHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物。
A6. 極性置換基がカルボキシレートである、態様A1〜A5のいずれか一つの化合物。
A7. 極性置換基がカルボキシレートまたはカルボン酸である、態様A1〜A5のいずれか一つの化合物。
A8. 極性置換基が下記からなる群より選択されるカルボキシの生物学的等価体、ならびにその塩である、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物：
Figure 0005399905
式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。
A9. 極性置換基がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される、態様A1〜A3のいずれか一つの化合物。
A10. 極性置換基がZ1〜Z4を含む環上の位置に存在する、態様A1〜A9のいずれか一つの化合物。
A11. Z1〜Z4を含む環が1、2、3または4つの極性置換基を含む、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物。
A12. Z1〜Z4がそれぞれCR3であり、かつR3置換基の1つが極性置換基である、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物。
A13. Z1〜Z4を含む環が下記の構造の一つから選択される、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物；
Figure 0005399905
。
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立にR3置換基から選択される。
A14. Z1〜Z4およびZ5〜Z8の少なくとも1つが窒素原子である、態様A1〜A10のいずれか一つの化合物。
A15. Z1〜Z4を含む環またはZ5〜Z8を含む環が独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環である、態様A14の化合物。
A16. Z5〜Z8を含む環が下記からなる群より選択される、態様A14の化合物：
Figure 0005399905
式中、R6A、R6B、R6CおよびR6Dはそれぞれ独立に態様A1で定義したR6置換基から選択される。
A17. R4がHである、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A18. R5が置換されていてもよい3〜8員環である、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A19. R5が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキル基である、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A20. R5が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、態様A18の化合物。
A21. R5が置換されていてもよいフェニル環である、態様A20の化合物。
A22. 式Iの構造を有し、R4がHまたはCH3であり、かつR5が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、態様A21の化合物。
A23. 1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、態様A22の化合物。
A24. R5が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R5（例えば、-N(CH3)2）で置換されているC1〜3アルキルである、態様A1〜A17のいずれか一つの化合物。
A25. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル）、テトラゾールまたはアミド（例えば、-CONH2）置換基である、態様A1の化合物。
A26. R6置換基が-NR4R5置換基である、態様A1の化合物。
A27. R6置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)部分である、態様A26の化合物。
A28. Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれCR3である、態様A1の化合物。
A29. 少なくとも1つのR3がHである、態様A1の化合物。
A30. 少なくとも2つのR3がHである、態様A1の化合物。
A31. 少なくとも1つのR6がHである、態様A1の化合物。
A32. 少なくとも2つのR6がHである、態様A1の化合物。
A33. R3A、R3CおよびR3DがそれぞれHであり、かつR3Bが極性置換基である、態様A13の化合物。
A34. 態様A1の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
B1. 式V、VI、VIIまたはVIIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体：
Figure 0005399905
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり；
R3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3、R6AおよびR6Bはそれぞれ独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく；
ただし、式IVのR5がフェニル、置換フェニル、-CH(CH3)-(CH2)3-NEt2、-(CH2)3-ピペラジン-(CH2)3-NH2、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR3は非水素部分である。
B2. 存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを条件とする、態様B1の化合物。
B3. 極性置換基が水素結合を受容または供与する、態様B1の化合物。
B4. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される、態様B1の化合物。
B5. 極性置換基がOHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む、態様B1の化合物。
B6. 極性置換基がカルボン酸、またはその塩、エステルもしくは生物学的等価体である、態様B1の化合物。
B7. 極性置換基がカルボン酸またはその塩である、態様B6の化合物。
B8. 極性置換基が下記からなる群より選択される生物学的等価体、ならびにその塩である、態様B1の化合物：
Figure 0005399905
式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。
B9. 極性置換基がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される、態様B1の化合物。
B10. 極性置換基がZ1〜Z4を含む環上の位置に存在する、態様B1〜B9のいずれか一つの化合物。
B11. Z1〜Z4を含む環が1、2、3または4つの極性置換基を含む、態様B1〜B10のいずれか一つの化合物。
B12. Z1〜Z4がそれぞれCR3であり、かつR3置換基の1つが極性置換基である、態様B1〜B9のいずれか一つの化合物。
B13. Z1〜Z4を含む環が下記の構造の一つから選択される、態様B1〜B9のいずれか一つの化合物：
Figure 0005399905
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立にR3置換基から選択される。
B14. Z1〜Z4の少なくとも1つが窒素原子である、態様B1〜B13のいずれか一つの化合物。
B15. Z1〜Z4を含む環が独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環である、態様B14の化合物。
B16. R4がHである、態様B1〜B15のいずれか一つの化合物。
B17. R5が置換されていてもよい3〜8員環である、態様B1〜B16のいずれか一つの化合物。
B18. R5が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキル基である、態様B1〜B16のいずれか一つの化合物。
B19. R5が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、態様B18の化合物。
B20. R5が置換されていてもよいフェニル環である、態様B19の化合物。
B21. 式Vの構造を有し、R4がHまたはCH3であり、かつR5が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、態様B20の化合物。
B22. 1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、態様B21の化合物。
B23. R5が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R5（例えば、-N(CH3)2）で置換されているC1〜3アルキルである、態様B1〜B16のいずれか一つの化合物。
B24. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル）、テトラゾールまたはアミド（例えば、-CONH2）置換基である、態様B1の化合物。
B25. R6置換基が-NR4R5置換基である、態様B1の化合物。
B26. R6置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)部分である、態様B25の化合物。
B27. Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれCR3である、態様B1の化合物。
B28. 少なくとも1つのR3がHである、態様B1の化合物。
B29. 少なくとも2つのR3がHである、態様B1の化合物。
B30. 少なくとも1つのR6AおよびR6BがHである、態様B1の化合物。
B31. R6AおよびR6BがそれぞれHである、態様B1の化合物。
B32. R3A、R3C、R3D、R6AおよびR6BがそれぞれHであり、かつR3Bが極性置換基である、態様B13の化合物。
C1. 式IX、X、XIまたはXIIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび互変異性体：
Figure 0005399905
式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の0、1または2つはNであり；
R3およびR6はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR3およびR6はそれぞれハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、極性置換基、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
C2. 存在する少なくとも1つのR3が極性置換基であることを条件とする、態様C1の化合物。
C3. 極性置換基が水素結合を受容または供与する、態様C1の化合物。
C4. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシの生物学的等価体または約7から8のpHで主にアニオンとして存在する他の酸由来部分から選択される、態様C1の化合物。
C5. 極性置換基がOHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族のいずれかにかかわらず窒素含有または酸素含有複素環を含む、態様C1の化合物。
C6. 極性置換基がカルボキシレートである、態様C1の化合物。
C7. 極性置換基がカルボン酸である、態様C1の化合物。
C8. 極性置換基が下記からなる群より選択される生物学的等価体、ならびにその塩である、態様C1の化合物：
Figure 0005399905
式中、R7はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR7は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルである。
C9. 極性置換基がカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾールおよびヒドロキシチアゾールからなる群より選択される、態様C1の化合物。
C10. 極性置換基がZ1〜Z4を含む環上の位置に存在する、態様C1〜C9のいずれか一つの化合物。
C11. Z1〜Z4を含む環が2、3または4つの極性置換基を含む、態様C10の化合物。
C12. Z1〜Z4がそれぞれCR3であり、かつR3置換基の1つが極性置換基である、態様C1〜C9のいずれか一つの化合物。
C13. Z1〜Z4を含む環が下記の構造の一つから選択される、態様C1の化合物：
Figure 0005399905
式中、R3Pは極性置換基であり、かつR3A、R3B、R3CおよびR3Dはそれぞれ独立にR3置換基から選択される。
C14. Z1〜Z4の少なくとも1つが窒素原子である、態様C1〜C13のいずれか一つの化合物。
C15. Z1〜Z4を含む環が独立に置換されていてもよいピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環である、態様C14の化合物。
C16. R4がHである、態様C1〜C15のいずれか一つの化合物。
C17. R5が置換されていてもよい3〜8員環である、態様C1〜C16のいずれか一つの化合物。
C18. R5が置換されていてもよい3〜8員環で置換されているC1〜10アルキル基である、態様C1〜C16のいずれか一つの化合物。
C19. R5が置換されていてもよい6員炭素環または複素環である、態様C18の化合物。
C20. R5が置換されていてもよいフェニル環である、態様C19の化合物。
C21. 式IXの構造を有し、R4がHまたはCH3であり、かつR5が1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基で置換されているフェニルである、態様C20の化合物。
C22. 1つまたは複数のハロゲンまたはアセチレン置換基がフェニル環上の3位、4位もしくは5位、またはその組み合わせに存在する、態様C21の化合物。
C23. R5が、置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはモルホリノ環置換基で置換されているか、または-NR4R5（例えば、-N(CH3)2）で置換されているC1〜3アルキルである、態様C1〜C16のいずれか一つの化合物。
C24. 極性置換基がカルボキシ、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル）、テトラゾールまたはアミド（例えば、-CONH2）置換基である、態様C1の化合物。
C25. R6置換基が-NR4R5置換基である、態様C1の化合物。
C26. R6置換基が-NH-(C1〜C6アルキル)部分である、態様C25の化合物。
C27. Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれCR3である、態様C1の化合物。
C28. 少なくとも1つのR3がHである、態様C1の化合物。
C29. 少なくとも2つのR3がHである、態様C1の化合物。
C30. R6がHである、態様C1の化合物。
C31. R3A、R3C、R3DおよびR6がそれぞれHであり、かつR3Bが極性置換基である、態様C13の化合物。
C32. 式IXの構造を有し、R4およびR5が両方とも水素であることはなく、かつR4およびR5が独立にH、-Y0または-LY1であり、ここでY0は置換されていてもよい5員環または置換されていてもよい6員環であり、Y1は置換されていてもよい5員アリール環または置換されていてもよい6員アリール環であり、かつLはC1〜C20アルキルリンカーまたはC1〜C20アルキレンリンカーである、態様C1の化合物。
C33. 式IXのR5がフェニル、置換フェニル、-CH(CH3)-(CH2)3-NEt2、-(CH2)3-ピペラジン-(CH2)3-NH2、シクロヘキサンまたはブチルであるとき、存在する1つまたは複数のR3は非水素部分であることを条件とする、態様C1の化合物。
C34. 態様C1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
E1. PARPタンパク質と相互作用する候補分子を特定する方法であって、
PARPタンパク質および式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階を含む方法。
E2. PARPタンパク質が配列番号：1のアミノ酸配列またはその実質的に等しい変異型を含む、態様E1の方法。
E3. タンパク質が細胞内に存在する、態様E1またはE2の方法。
E4. タンパク質が無細胞系に存在する、態様E1〜E3のいずれか一つの方法。
E5. タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、態様E1〜E4のいずれか一つの方法。
E6. 化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、態様E1〜E5のいずれか一つの方法。
E7. タンパク質が検出可能な標識を含む、態様E6の方法。
E8. 化合物が検出可能な標識を含む、態様E6の方法。
E9. 化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識無しで検出する、態様E1〜E5のいずれか一つの方法。
F1. PARPタンパク質の活性を調節する方法であって、該タンパク質を含む系を、該タンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物と接触させる段階を含む方法。
F2. タンパク質の活性が阻害される、態様F1の方法。
F3. 系が細胞である、態様F1またはF2の方法。
F4. 系が無細胞系である、態様F1〜F3のいずれか一つの方法。
F5. タンパク質または化合物が固相に結合している、態様F1〜F4のいずれか一つの方法。
G1. 細胞を、細胞増殖を阻害するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物と接触させる段階を含む、細胞増殖を阻害する方法。
G2. 細胞が細胞株内に存在する、態様G1の方法。
G3. 細胞が癌細胞株内に存在する、態様G2の方法。
G4. 癌細胞株が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である、態様G3の方法。
G5. 癌細胞株が乳癌、前立腺癌または膵臓癌細胞株である、態様G4の方法。
G6. 細胞が組織内に存在する、態様G1の方法。
G7. 細胞が対象内に存在する、態様G1の方法。
G8. 細胞が腫瘍内に存在する、態様G1の方法。
G9. 細胞が対象の腫瘍内に存在する、態様G1の方法。
G10. 細胞アポトーシスを誘導する段階をさらに含む、態様G1〜G9のいずれか一つの方法。
G11. 細胞が黄斑変性症を有する対象の眼に由来する、態様G1の方法。
G12. 細胞が黄斑変性症を有する対象内に存在する、態様G1の方法。
H1. 異常細胞増殖に関連する状態の治療法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
H2. 細胞増殖性状態が腫瘍に関連する癌である、態様H1の方法。
H3. 癌が乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のものである、態様H1またはH2の方法。
H4. 細胞増殖性状態が非腫瘍癌である、態様H1の方法。
H5. 非腫瘍癌が造血癌である、態様H4の方法。
H6. 細胞増殖性状態が黄斑変性症である、態様H1の方法。
I1. 治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療法であって、以下の段階を含む方法：
対象に式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVもしくはXVIの構造を有する治療薬またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階；および
対象にPARPまたはCK2を阻害する分子を、治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で投与する段階。
I2. PARPまたはCK2を阻害する分子が式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、態様I1の方法。
I3. 治療薬が、
Figure 0005399905
またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、態様I1の方法。
I4. 治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が実質的に同時に投与される、態様I1〜I3のいずれか一つの方法。
I5. 治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子が対象によって同時に用いられる、態様I1〜I3のいずれか一つの方法。
I6. 治療薬およびPARPまたはCK2を阻害する分子を組み合わせて1つの薬学的組成物とする、態様I1〜I3のいずれか一つの方法。
I7. 式TA1-1、TA2、TA3-1、TA4-1、TA5-1またはTA6の任意のものの治療薬を、PARPもしくはCK2を阻害する分子、またはその薬学的に許容される塩と混合して含む薬学的組成物。
I8. PARPまたはCK2を阻害する分子がPARP阻害剤で、上で示した公知の化合物であるか、またはGPI 15427、GPI 16539である、態様I7の薬学的組成物。
I9. PARPまたはCK2を阻害する分子が、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、もしくはXVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、態様17の薬学的組成物。
I10. 治療薬が式TA2の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、態様I9の薬学的組成物。
I11. 下記を含む治療組成物：
治療上有効な量の式TA2：
Figure 0005399905
の治療薬またはその特定の異性体もしくは異性体の混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、
PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の一定量と混合して含み、
ここで該PARP阻害剤はGPI 15427、GPI 16539、および上で示した公知の化合物からなる群より選択され；かつ
該PARP阻害剤またはPARP阻害剤の薬学的に許容される塩の量は該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量である。
M1. 式XIII、XIV、XVおよびXVIの構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび互変異性体：
Figure 0005399905
式中、
Z5はNまたはCR6Aであり；
R6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
またはR6A、R6B、R6CおよびR8はそれぞれ独立にハロ、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、カルボキシの生物学的等価体、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
R9は独立に置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、または
R9は独立にハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であり、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
nは0から4であり；かつ
pは0から4である。
M2. Z5がNである、態様M1の化合物。
M3. R8がカルボキシ部分またはカルボキシの生物学的等価体である、態様M1の化合物。
M4. カルボキシ部分がカルボキシレートまたはカルボン酸である、態様M3の化合物。
M5. R9が-C≡CR、-C≡CH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CFN、-C≡N、-ORまたはハロゲンから選択される、態様M1の化合物。
M6. R9がハロゲン、-C≡CRまたは-C≡CHから選択される、態様M5の化合物。
M7. R9がハロゲンである、態様M6の化合物。
M8. R9がクロロである、態様M7の化合物。
M9. R9がブロモである、態様M7の化合物。
M10. R9が-C≡CHである、態様M6の化合物。
M11. 下記の構造を有する、態様M8の化合物：
Figure 0005399905
。
M12. 下記の構造を有する、態様M10の化合物：
Figure 0005399905
。
M13. pが1または2である、態様M1の化合物。
M14. pが1である、態様M1の化合物。
M15. nが1または2である、態様M1の化合物。
M16. nが1である、態様M1の化合物。
N1. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼと相互作用する候補分子を特定する方法であって、下記の段階を含む方法：
セリン-トレオニンタンパク質キナーゼおよび式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの構造を有する化合物を含む組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質が相互作用する条件下で接触させる段階、ならびに
前記タンパク質と相互作用する前記化合物の量が、候補分子無しでの化合物とタンパク質との間の対照相互作用と比較して調節されるかどうかを判定し、それにより対照相互作用と比較してタンパク質と相互作用する化合物の量を調節する候補分子を、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定する段階。
N2. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがヒトセリン-トレオニンタンパク質キナーゼである、態様N1の方法。
N3. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼがCK2、CK2α2、Pim-1、CDK1/サイクリンB、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3 (D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、ZIPKおよびZIPKからなる群より選択される、態様N1の方法。
N4. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼが、ヒトCK2において挙げられるものに対応する位置に下記のアミノ酸の1つまたは複数を含む、態様N1の方法：45位にロイシン、163位にメチオニンおよび174位にイソロイシン。
N5. セリントレオニンタンパク質キナーゼが、CK2、STK10、HIPK2、HIPK3、DAPK3、DYK2およびPIM-1からなる群より選択される、態様N4の方法。
N6. タンパク質、化合物または分子が固相に結合している、態様N1の方法。
N7. 化合物とタンパク質との間の相互作用を検出可能な標識により検出する、態様N1の方法。
O1. セリン-トレオニンタンパク質キナーゼタンパク質を含む系とタンパク質の活性を調節するのに有効な量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物とを接触させる段階を含む、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節する方法。
O2. タンパク質キナーゼ活性がアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移である、態様O1の方法。
P1. 対象の疼痛または炎症の治療法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、疼痛または炎症を治療するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
P2. 炎症または疼痛を軽減する化合物を特定する方法であって、下記の段階を含む方法：
系を式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物と接触させる段階；および
系における疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出し、それにより対照分子と比較して疼痛シグナルまたは炎症シグナルを調節する化合物を、疼痛の炎症を軽減する化合物として特定する段階。
P3. 対象の血管形成を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物を、血管形成を阻害するのに有効な量で投与する段階を含む、方法。
P4. 血管形成を調節する化合物を特定する方法であって、系を式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVまたはXVIの化合物と接触させる段階；および
系における血管形成または血管形成シグナルを検出し、それにより対照分子と比較して血管形成または血管形成シグナルを調節する化合物を、血管形成を調節する化合物として特定する段階を含む方法。
Q1. 式（A）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ：
Figure 0005399905
式中、αと表示された基はQ1を含む環に縮合している5〜6員芳香環または芳香族複素環を意味し、ここでαは環構成員として1つもしくは複数の窒素原子を含んでもよい6員アリール環、またはチオフェンおよびチアゾールから選択される5員アリール環であり；
Q1はC=Xであり、Q2はNR5であり、かつQ1とQ2との間の結合は一重結合であるか；またはQ1はC-X-R5であり、Q2はNであり、かつQ1とQ2との間の結合は二重結合であり；かつ
ここでXはO、SまたはNR4を意味し；
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれNまたはCR3であり、かつZ1、Z2、Z3、およびZ4の1つまたは複数はCR3であり；
Z5、Z6、Z7、およびZ8はそれぞれCR6またはNであり；
各R3および各R6は独立にHまたは置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキル基であるか、
または各R3および各R6はハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2でありえ、
ここでRはそれぞれ独立にHまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
かつここで同じ原子上または隣接原子上の2つのRは連結されて、1つまたは複数のN、OまたはSを含んでもよい3〜8員環を形成することができ；
かつ各R基、および2つのR基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'、およびNO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR'はそれぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく；
かつここで2つのR'は連結されて、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含んでもよい3〜7員環を形成することができ；
R4はHまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、およびC1〜C6アシルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであり；
R5はそれぞれ独立にHまたはC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10ヘテロアルキル、C3〜8炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいC3〜8複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはR5は置換されていてもよいC3〜8炭素環もしくはC3〜8複素環で置換されているC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、もしくはC2〜10ヘテロアルキルであり；かつ
各-NR4R5において、R4およびR5はNと一緒になって、置換されていてもよい3〜8員環を形成してもよく、この環は環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく；
ただし、式（A）のQ1がC-NHΦであり、ここでΦが置換されていてもよいフェニルであるとき、
αと表示された環が環構成員として少なくとも1つのNを含む6員環である場合、存在する少なくとも1つのR3は極性置換基でなくてはならず、またはR3がそれぞれHである場合、Φは置換されていなければならず；かつ
αと表示された環がフェニルであり、かつZ1〜Z4の3つがCHを意味する場合、Z2はC-OR''ではありえず、かつZ3はNH2、NO2、NHC(=O)R''またはNHC(=O)-OR''ではありえず、ここでR''はC1〜C4アルキルである。

Claims (20)

  1. 式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶもしくはＸＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは互変異性体：
    Figure 0005399905
    式中、
    Ｚ５はＮまたはＣＲ６Ａであり；
    Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＤおよびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
    またはＲ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＤおよびＲ８はそれぞれ独立にハロ、ＣＦ３、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシの生物学的等価体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であり、
    Ｒ９は独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、または
    Ｒ９は独立にハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であり、
    ここでＲはそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
    かつここで同じ原子上または隣接原子上の２つのＲは連結されて、１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳを含んでもよい３〜８員環を形成することができ；
    かつ各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    ここでＲ’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
    かつここで２つのＲ’は連結されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含んでもよい３〜７員環を形成することができ；
    ｎは０から４であり；
    ｐは０から４であり；かつ
    カルボキシの生物学的等価体基は以下：
    Figure 0005399905
    （式中、Ｒ７はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、および追加の置換されていてもよい炭素環もしくは複素環に縮合していてもよいＣ３〜８複素環からなる群より選択される置換されていてもよいメンバーであるか；またはＲ７は置換されていてもよいＣ３〜８炭素環もしくはＣ３〜８複素環で置換されているＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはＣ２〜１０ヘテロアルキルである。）から選択される。
  2. Ｚ５がＮである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ８がカルボキシ部分またはカルボキシの生物学的等価体である、請求項１記載の化合物。
  4. カルボキシ部分がカルボキシレートまたはカルボン酸である、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ９が−Ｃ≡ＣＲ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲまたはハロゲンから選択される、請求項１記載の化合物。
  6. 下記の構造：
    Figure 0005399905
    を有する、請求項５記載の化合物。
  7. 下記の構造：
    Figure 0005399905
    を有する、請求項５記載の化合物。
  8. セリン−トレオニンタンパク質キナーゼ活性を調節するための薬剤の調製における、請求項１に記載の式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの構造を有する化合物の使用。
  9. タンパク質キナーゼ活性がアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク質基質へのγホスフェートの転移である、請求項８記載の使用。
  10. 請求項１に記載の式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの構造を有する化合物を、細胞増殖性状態を治療するのに有効な量で含む、異常細胞増殖に関連する状態を治療するための薬学的組成物。
  11. 請求項１に記載の式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶもしくはＸＶＩの構造を有する治療薬またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、ＰＡＲＰまたはＣＫ２を阻害する分子の該治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量とを含む、治療を必要としている対象の癌または炎症性障害の治療用薬学的組成物。
  12. 請求項１に記載の式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの化合物を、疼痛または炎症を治療するのに有効な量で含む、対象の疼痛または炎症を治療するための薬学的組成物。
  13. 請求項１に記載の式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの化合物を、血管形成を阻害するのに有効な量で含む、対象の血管形成を阻害するための薬学的組成物。
  14. 細胞増殖を阻害するための薬剤の調製における、請求項１に記載の式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの構造を有する化合物の使用。
  15. 細胞が癌細胞株内に存在する、請求項１４記載の使用。
  16. 癌細胞株が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、造血癌、結腸直腸癌、皮膚癌、卵巣癌細胞株である、請求項１５記載の使用。
  17. 細胞が対象の腫瘍内に存在する、請求項１４記載の使用。
  18. 式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの構造を有する化合物が細胞アポトーシスを誘導する、請求項１４記載の使用。
  19. 細胞が黄斑変性症を有する対象の眼に由来する、請求項１４記載の使用。
  20. 細胞が黄斑変性症を有する対象内に存在する、請求項１４記載の使用。
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