KR20180062804A - 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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장혜련
고재욱
김정렬
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Abstract

본 발명은 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PARP의 저해제로 PARP를 특이적으로 저해함으로써 재관류 손상에 의해 손상된 신세관 세포 자체가 면역학적 염증 반응을 촉진하여 신손상이 진행되는 것을 직접적인 면역억제작용(immunosuppression) 없이 원천적으로 억제하므로 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료 효과가 있다. 또한 유전자 독성이 없어 장기간 반복투여가 가능하고 경구 투여 흡수율이 좋으며 주로 간으로 대사되어 신기능이 저하된 상태에서도 투여 가능하므로 임상에서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pharmaceutical composition for preventing or treating ischemic acute kidney injury comprising tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
혈액은 산소나 영양분을 몸의 각 조직이나 세포로 운반하는 역할을 하는데, 신체기관, 조직 또는 부위로 혈액을 공급하는 혈관이 협착 또는 수축하거나, 정상적인 혈관 생성이 충분히 이루어지지 않아 혈액 공급이 부족하여 산소가 결핍된 상태를 허혈 (ischemia)이라고 한다. 허혈은 세포를 비가역적으로 손상시키고 조직의 괴사(necrosis)로 이어지게 된다. 특히, 뇌나 심장은 혈류 공급 부족에 가장 민감한 신체 기관으로서, 예를 들어, 뇌졸중 또는 두부 손상 등으로 조직에 허혈이 발생하면 허혈성 캐스캐이드 (ischemic cascade)라고 불리는 일련의 과정들이 촉발되어 조직이 영구적으로 손상된다. 이러한 조직 손상을 막기 위해 허혈이 생긴 후에 혈류가 다시 흐르는 것을 재관류 (reperfusion)라고 한다.
허혈 및 이로 인한 저산소증에 대한 통상적인 치료는, 전신 산소공급을 증가시키거나 또는 혈관 막힘의 원인을 제거하여 혈류 및 산소 전달을 정상 수준으로 복구시키는 것이다. 그렇지만, 혈류 및 산소 전달이 복구되면서 허혈 또는 저산소증에 의해 유발되는 손상과 무관하게 추가적으로 세포사 또는 기능 상실이 초래되는 문제가 있다. 혈류 및 산소 전달이 복구되면서 유발되는 추가적 손상은 재관류 손상으로 알려져 있다.
허혈성 급성 신손상은 신장으로의 관류 (renal perfusion) 저하가 지속되어 신세관 (renal tubule)이 허혈성 손상을 입게 되어 발생하는 것으로, 급성 신손상의 가장 중요한 원인이자 흔하게 발생하는 유형이다. 허혈성 급성 신손상은 정상 신장에서 발생하는 급성 신손상 중에서 가장 흔한 유형일 뿐만 아니라, 신장 이식 (kidney transplantation)을 시행 받은 수혜자에서는 이식신 기능 지연 (delayed graft function, DGF)을 유발하고 이식신 거부 반응의 발생 위험성을 증가시켜 이식신의 장기 생존율을 저하시키는 것으로 알려져 있다.
허혈성 급성 신손상의 주요 발생 기전이 면역학적 염증 반응이라는 사실이 밝혀진 후, 주요 면역 세포들을 결핍시키거나 기능을 억제하는 방법 또는 허혈 후 신장 내부로 주요 면역 세포의 침윤을 억제하는 여러 가지 치료 방법이 시도되었으나, 임상 시험에서 뚜렷한 효과를 확인하지 못했다. 허혈성 급성 신손상의 초기 신손상기에 허혈 후 신장 조직 내에서 손상된 신세관 세포들 자체가 면역 체계를 자극하여 염증 반응을 촉진하는 역할을 하므로, 손상된 신세관 세포들에 의한 면역 체계 자극을 초기에 억제한다면, 이후 발생하는 면역학적 염증 반응에 의한 신손상의 진행을 효과적으로 억제할 수 있다.
허혈성 급성 신손상의 발생 기전에 대해 많은 연구가 이루어졌지만, 정상 신장과 이식신 모두에서 임상에서 쓰일 수 있는 특이 치료제가 아직 없어서 허혈성 급성 신손상의 치료는 보존적 치료 및 투석 치료에 의존하고 있다. 면역학적 염증 반응이 허혈성 급성 신손상을 발생 및 진행시키는 주요 병태생리임을 고려할 때, 이러한 염증 반응을 원천적으로 차단할 수 있는 치료제 개발이 필요하다. 신장 조직에서 허혈 및 염증에 의해 PARP (poly ADP ribose polymerase)의 발현이 증가하는 것으로 알려져 있어 PARP에 의한 면역 체계의 자극 및 뒤이은 염증 반응을 경감시킬 수 있는 특이적인 물질이 허혈성 급성 신손상 치료제로 사용될 수 있다.
PARP는 기질인 NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide)로부터 poly (ADP-ribose) polymers의 생성을 촉진하고, DNA의 손상에 의해 활성화 된다. 심각한 DNA 손상에 따른 PARP의 과활성화는 세포 내 NAD+ 양의 감소를 야기하고, NAD+ 재합성에 따른 ATP의 고갈을 일으키며, 이러한 과정의 결과로 세포의 괴사를 초래한다. PARP는 각기 다른 유전자들에 의해 암호화되어 있는 18개의 단백질들로 구성된 거대 패밀리로, 잘 알려져 있는 구성원들은 PARP-1, PARP-2, PARP-3, vPARP(PARP-4), tankyrase 1(PARP-5a)와 tankyrase 2(PARP-5b) 등이 있다. 이들 중 PARP-1은 주로 핵에 존재하는 효소로서, 최대한으로 활성화된 세포 내 PARP 활성의 85% 이상을 차지하고, 뇌의 poly(ADP-ribose) 생성의 97% 정도를 담당하며, DNA 손상에 의해 그 활성이 500배까지 증가하는 것으로 보고되어 있다. 세포의 종류와 DNA 손상의 정도에 따라 PARP-1이 DNA 수선에 관여하며, PARP-1의 지나친 과발현은 NAD?와 ATP 고갈을 초래하여 세포의 사멸을 촉진한다.
현재 알려진 PARP 저해제는 3-AB (3-aminobenzamide), DPQ, PJ34 등이 대표적이다. 3-AB의 경우 신세관 세포 실험이나 설치류의 신장 재관류 손상 실험에서 부분적인 신보호 효과를 보인다고 보고된 바 있으나, 선택적인 PARP 저해제가 아니며 면역이 저하된 환자와 같이 세포 내 퓨린 (purine) 대사에 장애가 동반된 경우에는 DNA 퓨린 생성을 억제하여 독성을 나타낼 수 있는 것으로 보고되어 현재 임상에 도입할 수 없는 한계점이 있다. 다른 PARP 저해제인 DPQ는 신장 이식 전 신장을 보관액에 보관하는 과정 중 발생하는 cold 허혈-재관류 손상 (renal ischemia-reperfusion injury, IRI)에서만 매우 제한적인 효과가 보고되었다.
따라서 PARP를 선택적으로 저해할 수 있으며, 재관류 손상에 의해 손상된 신세관 세포 자체가 면역학적 염증 반응을 촉진하여 신손상이 진행되는 것을 직접적인 면역억제작용 (immunosuppression) 없이 원천적으로 억제할 수 있는 임상에 적용 가능한 PARP 저해제에 대한 연구가 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 허혈성 급성 신손상의 예방 및 치료에 대해 연구하던 중 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
Figure pat00001
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Figure pat00002
본 발명의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PARP의 저해제로 PARP를 특이적으로 저해함으로써, 재관류 손상에 의해 손상된 신세관 세포 자체가 면역학적 염증 반응을 촉진하여 신손상이 진행되는 것을 직접적인 면역억제작용 (immunosuppression) 없이 원천적으로 억제하므로, 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료 효과가 있다. 또한, 유전자 독성이 없어 장기간 반복투여가 가능하고 경구 투여 흡수율이 좋으며 주로 간으로 대사되어 신기능이 저하된 상태에서도 투여 가능하므로 임상에서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 허혈성 급성 신손상 마우스 모델에서 JPI-289의 투여 효과를 혈액요소질소 및 혈청 크레아티닌을 측정하여 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 허혈성 급성 신손상 마우스 모델에서 JPI-289의 투여 효과를 혈액요소질소 및 혈청 크레아티닌을 측정하여 확인한 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Figure pat00003
본 발명의 화합물은 트리시클릭 유도체로, 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드로 명명되고, 이하 본 발명에서는 “JPI-289”로 지칭한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 허혈성 급성 신손상에 의해 발생하는 이식신 기능 지연(DGF)의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PARP를 선택적으로 저해할 수 있고, 특히 PAPR-1 또는 PARP-2에 대해 우수한 효소 저해능이 있다.
본 발명의 화합물은 PARP 특이적 저해제로서 허혈-재관류 손상에 의해 손상된 신세관 세포 자체가 면역학적 염증 반응을 촉진하여 신손상이 진행되는 것을 직접적인 면역억제작용 (immunosuppression) 없이 원천적으로 억제하므로 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료 효과가 있다. 또한 유전자 독성이 없어 장기간 반복투여가 가능하고 경구 투여 흡수율이 좋으며 주로 간으로 대사되어 신기능이 저하된 상태에서도 투여 가능하므로, 허혈성 급성 신손상의 예방 또는 치료에 효과적으로 쓰일 수 있다. 특히 이식신에서 허혈성 급성 신손상이 발생하여 유발된 이식신 기능지연을 예방 및 치료함으로써 이식신 거부 반응의 위험성을 낮추어 이식신의 장기 생존율을 증가시킬 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 허혈성 급성 신손상 마우스 모델에서 JPI -289의 투여 효과 확인
1.1 허혈성 급성 신손상 마우스 모델의 확립
허혈성 급성 신손상 마우스 모델을 확립하기 위하여 허혈-재관류 손상 수술 (IRI)을 수행하였다.
구체적으로, 수술 일 주일 전에 채혈한 7주령 B57BL/6 마우스에 케타민 (ketamine)과 자일라진 (xylazine)을 복강 내 주사하여 마취하였다. 상기 마우스의 배 측을 넓게 면도한 후 체온이 37℃로 일정하게 유지되는 수술대 위에서 중앙선 절개로 개복하였다. 양측 신문부 (renal hilum)를 절개한 후, 미세 혈관 클램프 (micro vascular clamps)로 결찰 (clamping)하였다. 체온 및 수분 상태 유지를 위해 따뜻한 멸균 생리 식염수 1 mL를 복강 내 투여하고 멸균 거즈로 덮은 후 정해진 허혈 시간이 될 때까지 관찰하였다. 정해진 허혈 시간이 모두 경과한 후 양측 신문부로부터 클램프를 제거하였다. 체온 및 수분 상태를 유지하기 위해 따뜻한 멸균 생리 식염수 1 mL를 복강 내 다시 투여하고 봉합하였다.
1.2 JPI -289의 투여 효과 확인
상기 1.1에서 제조한 마우스를 대조군으로 하고 (n=13), 상기와 같은 허혈- 재관류 손상 수술 도중 신장 관류를 차단하여 허혈 유발을 시작한 직후와 수술 24시간 후에 본 발명의 JPI-289 (10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드) 10 mg/kg을 마우스에 투여하고 이를 실험군으로 하였다 (n=14).
상기 대조군 및 실험군 마우스에 대하여 신손상의 주요 기능적 지표인 혈액요소질소 (blood urea nitrogen, BUN)와 혈청 크레아티닌 (creatinine)을 측정하였고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
상기와 같은 실험을 수술 담당자를 바꾸어 한번 더 수행하였고 (대조군 n=4, 실험군 n=5), 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, JPI-289를 투여한 경우 대조군에 비하여 허혈-재관류 손상 수술 후 1-3일차까지 혈액요소질소와 혈청 크레아티닌 농도가 유의하게 낮음을 확인하였다.
따라서, JPI-289가 허혈성 급성 신손상 모델에서 초기 신손상을 경감시키는 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 2. 인간 신장 세포에서 JPI -289의 효과 확인
HK-2 세포 (human kidney 2 cells, 정상 신장에서 유도된 근위세관 세포 주: proximal tubular cell line derived from normal kidney)에서 저산소 손상을 유도하고 저산소 손상에 대한 JPI-289의 효과를 확인하기 위해서 세포증식검사 (proliferation assay)를 수행하였다.
2-1. 세포 배양
HK-2 세포에서 JPI-289의 효과를 확인하기 위해서, ATCC로부터 HK-2 세포를 분양 받아 사용하였다. ATCC로부터 분양 받은 HK-2 세포는 ATCC 매뉴얼에 따라, serum free keratinocyte 배지 (GIBCO #17005-042)를 이용하여 배양하였고, 본 실험 진행 시 DMEM (10% FBS) 배지로 교체하였다. 세포는 계대 5~6번 세포를 사용했으며, 70~80% 밀도(confluency)를 보일 때, PBS 내 1x Trypsin-EDTA를 이용하여 계대하였다.
2-2. 세포 접종
세포증식검사를 위해, HK-2 세포는 96-웰 플레이트에 1.5x103cells/well로 접종하였고, 세포 수 측정, 세포의 형태 및 Ki-67 면역형광염색을 수행하기 위해 6-웰 플레이트에 1.5x104cells/well로 접종하였다. 세포 접종 및 본 실험은 DMEM (10%FBS) 배지를 이용하여 진행하였다.
2-3. JPI -289의 준비
JPI-289를 PBS에 녹여서 1 mg/mL 스탁(stock)을 만든 후, DMEM(10% FBS) 배지를 이용하여 0.1 mg/mL 의 농도로 희석한 뒤, 0.22μm 시린지 필터로 여과 소독시킨 후, 0, 5, 10, 20 μg/mL의 농도가 되도록 희석하여 각각의 웰에 첨가하였다.
2-4. 실험군 및 저산소 처리
실험군은 선행 치료군 (pre-treatment group)과 후기 치료군 (post-treatment group)으로 나누었다. 선행 치료군은 48시간 저산소 (hypoxia) 손상을 유도하기 전, JPI-289를 0, 5, 10, 20 μg/mL의 농도가 되도록 배지를 희석한 뒤 첨가해 주는데, 이때 96-well plate는 200 μL/well, 그리고 6-well plate는 2 mL/well로 첨가하였다. 후기 치료군은 48시간 동안 저산소 손상을 유도한 직후, 배지 교환 없이 0.1 mg/mL의 JPI-289 스탁을 최종 농도가 0, 5, 10, 20μg/mL이 되도록 각각의 웰에 소량 첨가하였다.
저산소 처리는 37°C, 5% CO2, 1% O2의 조건으로, 48시간동안 multi-gas 배양기에서 수행하였다. 48시간 동안의 저산소 처리 직후, CO2 세포배양기 (37℃, 5% CO2)로 옮겨서 정상 산소 (normoxia) 상태에서 1 일째부터 3 일째까지 (24h, 48h, 72h) 배양하면서 세포의 변화를 관찰하였다.
2-5. 세포증식검사 (Proliferation assay)
저산소 손상 시작 직전, 48시간 저산소 손상 직후, 정상 산소 상태에서 24시간, 48시간, 72시간에 군별로 각각 세포증식 정도를 측정하였다.
세포증식검사 실험을 위해, 96-웰 플레이트의 각각 웰에 있는 배지 및 세포 잔여물을 제거하고 새로운 DMEM (10% FBS)배지를 100 μL/웰로 첨가하였다. 20 μL 의 Cell Titer 96 solution을 첨가한 뒤, 3시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 그리고 25 μL 의 10% SDS용액을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 멈춘 뒤, 490 nm의 흡광도에서 OD 값을 읽었다.
2-6. 세포 수 측정 및 세포 형태 관찰
세포 수를 측정하기 위해 6-웰 플레이트의 각각의 웰을 PBS로 세척한 후 1xTrypsin-EDTA로 세포를 떼어내었다. 15 mL 코니칼 튜브(conical tube)에 담아 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리를 하고 1 mL의 배지를 첨가한 뒤, 트리판블루 (trypan blue) 염색약을 이용하여 측정하였다.
세포 형태 관찰은 6-웰 플레이트 각각의 웰에 있는 세포들을 광학현미경을 사용하여 관찰하였다.
그 결과, 선행 치료군의 경우 day 0 (배양기에서 세포를 꺼낸 직후)에서 10 μg/mL JPI-289 치료군의 세포 수가 정상 산소 대조군보다 근소하게 많았고, 5 μg/mL 및 10 μg/mL 치료군에서 저산소 대조군보다 세포 수가 많은 것을 확인하였다. 구체적으로 정상 산소 대조군 (normoxia) 0.8 x 105; JPI-289 0 μg/mL (저산소 대조군, hypoxia control) 0.55 x 105; JPI-289 5 μg/mL 0.75 x 105; JPI-289 10 μg/mL 0.9 x 105; JPI-289 20 μg/mL 0.55 x 105. Day 0에서 보였던 이러한 효과는 세포증식검사 실험에서도 같은 양상의 결과를 나타내었다.
또한, 후기 치료군의 경우 D0 (저산소 처리가 끝난 직후에) JPI-289 투여를 시작한 결과, 1일째 JPI-289를 투약했던 군 모두가 세포증식 정도가 더 높았고, 세포 수도 저산소 대조군에 비해 더 증가하였음을 확인하였다. 구체적으로 정상 산소 대조군 (normoxia) 1.40 x 105; JPI-289 0 μg/mL (저산소 대조군, hypoxia control) 1.05 x 105; JPI-289 5 μg/mL 1.30 x 105; JPI-289 10 μg/mL 1.65 x 105; JPI-289 20 μg/mL 1.60 x 105.

Claims (2)

  1. 하기 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    Figure pat00004
  2. 제1항에 있어서, 상기 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이식신에서 허혈성 급성 신손상에 의해 발생하는 이식신 기능 지연 (DGF)의 예방 또는 치료용인, 약학적 조성물.
KR1020160162900A 2016-12-01 2016-12-01 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR20180062804A (ko)

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