TW201823219A - 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用 - Google Patents

吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201823219A
TW201823219A TW105143121A TW105143121A TW201823219A TW 201823219 A TW201823219 A TW 201823219A TW 105143121 A TW105143121 A TW 105143121A TW 105143121 A TW105143121 A TW 105143121A TW 201823219 A TW201823219 A TW 201823219A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
membered
alkyl
hydroxy
cancer
Prior art date
Application number
TW105143121A
Other languages
English (en)
Inventor
吳盛華
郭鳳英
李凱龍
黃志強
包如迪
Original Assignee
江蘇豪森藥業集團有限公司
上海翰森生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江蘇豪森藥業集團有限公司, 上海翰森生物醫藥科技有限公司 filed Critical 江蘇豪森藥業集團有限公司
Priority to TW105143121A priority Critical patent/TW201823219A/zh
Publication of TW201823219A publication Critical patent/TW201823219A/zh

Links

Abstract

本發明涉及一種具有式(I)結構的吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用。該吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑是(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物，對IDO具有很高的抑制活性，能夠有效抑制IDO的活性，也可用於抑制患者的免疫抑制。可廣泛應用於治療或預防癌症或腫瘤、病毒感染、抑鬱症、神經變性病症、創傷、年齡相關的白內障、器官移植排斥或自身免疫疾病，有望開發成新一代免疫抑制劑。

Description

吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用
本發明屬於藥物開發領域，具體涉及吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用。
吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，簡寫IDO)是一種與色氨酸代謝有關的蛋白酶。色氨酸是八種必需氨基酸之一，在體內色氨酸可用來合成蛋白質，色氨酸還可作為前體底物通過甲氧基吲哚代謝途徑合成5-羥色胺和褪黑激素(N-乙醯-5-甲氧基色胺)。5-羥色胺和褪黑激素是神經遞質和神經內分泌激素，參與體內的多種神經與生理過程的調節。此外，色氨酸還可通過犬尿氨酸代謝途徑產生犬尿氨酸等代謝產物。犬尿氨酸代謝途徑的第一步是在吲哚胺2,3-雙加氧酶或色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)的催化作用下，色氨酸L-色氨酸降解為N-甲醯基-犬尿氨酸，N-甲醯基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲醯胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸，犬尿氨酸還可被進一步代謝形成3-羥基鄰氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸。喹啉酸具有神經毒性，而吡啶甲酸具有神經保護作用。犬尿氨酸和3-羥基鄰氨基 苯甲酸參與淋巴細胞活性調節從而引起免疫系統被抑制。
除胎盤組織外，正常健康狀況下吲哚胺2,3-雙加氧酶在多數組織細胞內基本不表達。在炎症發生區域，干擾素γ等炎性細胞因數可誘導吲哚胺2,3-雙加氧酶表達量升高。多方面的實驗結果證明，吲哚胺2,3-雙加氧酶在組織細胞中的高表達可導致該組織微環境的免疫系統被抑制，或稱免疫被抑制或免疫檢查點(immune checkpoint)。胎盤組織吲哚胺2,3-雙加氧酶的高表達可防止對胎兒的免疫排斥反應。炎症區域吲哚胺2,3-雙加氧酶的高表達可防止過度的免疫反應，防止細胞組織受到過度的損傷。導致免疫被抑制的機制之一是吲哚胺2,3-雙加氧酶高表達造成局部L-色氨酸耗竭，從而被周圍的淋巴細胞通過GCN2等機制感受到，引起CD8+細胞毒性T細胞發生細胞週期停滯或凋亡。導致免疫被抑制的另一種機制是吲哚胺2,3-雙加氧酶高表達造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成後可離開細胞進入細胞外基質，然後進入附近的淋巴細胞通過結合AHR轉錄因數對CD8+ T細胞和調節性Treg細胞進行調節，CD8+細胞毒性T細胞的活性被抑制，而調節性Treg細胞的數量增多並且被啟動，從而導致免疫被抑制。
在很多不同類型的腫瘤中吲哚胺2,3-雙加氧酶發生異常高表達，包括血液腫瘤和直結腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等實體瘤。吲哚胺2,3-雙加氧酶異常高表達與腫瘤不良預後呈正相關。腫瘤細胞逃脫免疫監控是癌變和癌症進一步發展的關鍵一步，腫瘤中吲哚胺2,3-雙加氧酶 的異常高表達可能是腫瘤細胞逃脫免疫監控的一種主要機制，抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶的活性有可能啟動被抑制的免疫系統，達到抑制腫瘤生長的效果，所以吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑作為一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)引起了醫藥界很大的興趣。吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)有兩種，IDO-1和IDO-2，參與上述免疫被抑制的主要是IDO-1，IDO-2在免疫被抑制中的作用還不是很清楚。色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)也在很多類型的腫瘤中發生異常高表達，有的腫瘤還呈現IDO和TDO雙陽性，所以有人認為也可通過抑制TDO免疫檢查點起到腫瘤治療的目的。因為正常肝臟細胞表達TDO，尚不清楚TDO抑制劑是否會影響肝臟功能和正常的色氨酸代謝，但TDO敲除得小鼠模型未見異常，表明TDO抑制劑可能不會影響肝臟功能和正常的色氨酸代謝。IDO和TDO導致免疫被抑制的機理基本相同，所以IDO/TDO雙特異抑制劑也同樣引起了醫藥界的興趣，IDO/TDO雙特異抑制劑將適用於IDO陽性、TDO陽性、IDO/TDO雙陽性的病人。
色氨酸的犬尿氨酸代謝途徑的很多代謝產物與精神分裂症，抑鬱症，神經元退化有關，吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑可能也可用於這些疾病的治療。犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基轉移酶的催化作用下可轉化為犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸是一種NMDA拮抗劑，在精神分裂症病人的中樞神經中常見到較高的犬尿喹啉酸水準。喹啉酸具有神經毒性，可導致神經細胞凋亡和神經退化。吲哚胺2,3-雙加氧酶不僅 參與色氨酸代謝，還參與色氨等的代謝，5-羥色胺在吲哚胺2,3-雙加氧酶的催化作用下可轉化為5-羥吲哚乙酸，5-羥色胺下降可能是導致抑鬱症的因素之一。
目前吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑的研發均處於早期，包括NewLink公司的Indoximod，NLG-919(IDO/TDO雙特異性)，Incyte公司的Epacadostat(INCB 024360)，以及BMS，Flexus，Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制劑。
為了解決現有技術存在的問題，發明人在一系列研究後發現(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物，對吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)具有很高的抑制活性，而對色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)沒有抑制活性，並且在PK動物模型中具有非常好的暴露量(AUC)。該類化合物能夠有效抑制IDO的活性，也可用於抑制患者的免疫抑制。可廣泛應用於治療或預防癌症或腫瘤、病毒感染、抑鬱症、神經變性病症、創傷、年齡相關的白內障、器官移植排斥或自身免疫疾病，有望開發成新一代免疫抑制劑。
本發明一方面提供一種具有如下式(I)結構的(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：X選自-O-、-S-、-CH2-或-NR7-；Y選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、-C1-4-O-C1-4-、-C0-4-C(O)O C1-4-、-C0-4-C(O)C0-4-、-C1-4-O-C(O)C0-4-、-C1-4-NR7R8-或-C0-4-C(O)NR7R8-，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；R1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、 鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；R2選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基或C0-8烷基羰基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；R3選自氫、氘、羥基、氨基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8元雜環基氧基、C5-10芳基氧基或5-10元雜芳基氧基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環 基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；R4選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、苯基、對甲基苯基、氨基、單C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷醯氨基；R5選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷基；R6選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、羥取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷氧基；R7、R8各自獨立的選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基或C1-8烷醯基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、乙醯氨基、疊氮基、磺醯基、甲磺醯基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、氨基、單C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代； m為0~5；r為0~2。
作為進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽有兩種光學異構體，分別指定為式(R-I)化合物或式(S-I)化合物，結構式如下：
作為進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，X選自-O-或-S-；優選的，X選自-O-；Y選自C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基、-C1-2-O-C1-2-、-C0-2-C(O)O C1-2-、-C0-2-C(O)C0-2-、-C1-2-O-C(O)C0-2-、-C1-2-NR7R8-或-C0-2-C(O)NR7R8-，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或 -N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；優選的，Y選自C2-3烷基、C2-3鏈烯基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基、-C1-2-NR7R8-或-C0-2-C(O)NR7R8-，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，X選自-O-；Y選自C2-3烷基、C2-3鏈烯基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基或5-8元雜芳基。
作為更進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，所述C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基或5-8元雜芳基選自如下結構：
以上結構任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；R1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-8鏈烯基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳基氧基、5-8元雜芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5， 任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；R2選自氫、氘、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基或C0-8烷基羰基；R3選自氫、氘、羥基、氨基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8元雜環基氧基、C5-10芳基氧基或5-10元雜芳基氧基。
作為更進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅱ)化合物： 其中，R1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、 甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基；優選的，R1選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基；更優選的，R1選自氫、氘、氟、溴或三氟甲基；R2選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基或C0-4烷基羰基；優選的，R2選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、苯基或乙醯基；R3選自氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6元雜環基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元雜芳基氧基；優選的，R3選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、苯基或乙醯基。
n為1或2。
作為最優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
作為進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅲ)化合物：
其中，m1、m2各自獨立的選自0、1、2或3，且m1、m2不同時為0；Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、C5-8芳 基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳基氧基、5-8元雜芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5；優選的，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基；更優選的，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自獨立的選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基。
作為更進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
其中，R1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基；優選的，R1選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基；更優選的，R1選自氫、氘、氟、溴或三氟甲基；R2選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基或C0-4烷基羰基；優選的，R2選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、苯基或乙醯基；R3選自氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6元雜環基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元雜芳基氧基；優選的，R3選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、苯基或乙醯基。
作為進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅳ)化合物：
其中，n1選自0、1、2或3；n2、n3各自獨立的選自0、1或2；每個Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳基氧基、5-8元雜芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5；優選的，每個Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基；更優選的，每個Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自獨立的選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基。
作為更進一步優選的方案，所述(Z)-N'-羥基-N-苯基甲 脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
其中，R1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基；優選的，R1選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基；更優選的，R1選自氫、氘、氟、溴或三氟甲基；R2選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基或C0-4烷基羰基；優選的，R2選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、苯基或乙醯基；R3選自氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、鹵取代C1-4 烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6元雜環基、C5-8芳基、5-8元雜芳基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6元雜環基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元雜芳基氧基；優選的，R3選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、苯基或乙醯基。本發明另一方面提供一種前所述(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下製備步驟：
式(IA)化合物在酸性條件下進行反應得到通式(I)化合物；其中：X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、r如式(I)化合物所定義。
本發明另一方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效劑量的前述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明另一方面提供一種前述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或前述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶的活性或者用於抑制患者的免疫抑制。
本發明另一方面提供一種前述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或前述藥物組合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療或預防患者的癌症或腫瘤、病毒 感染、抑鬱症、神經變性病症、創傷、年齡相關的白內障、器官移植排斥或自身免疫疾病；優選的，其中所述癌症或腫瘤選自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、直腸癌、結腸癌、肛門區癌、乳腺癌、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、胰腺癌、腦癌、睾丸癌、淋巴癌、移行細胞癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、軟組織肉瘤、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的組合。
作為進一步優選的方案，所述的應用是指將治療有效劑量的前述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或前述藥物組合物與抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗病毒劑、化療劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤疫苗、抗病毒疫苗、細胞因數療法或酪氨酸激酶抑制劑進行聯合用藥；優選的，所述細胞因數優選IL-2、IL-3、IL-4或IL-5，所述化療劑優選細胞毒性劑，所述抗PD-1抗體優選Keytruda抗體。
本發明另一方面提供一種調節吲哚胺2,3-雙加氧酶活性的方法，所述方法包括將治療有效劑量的前述化合物、 其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或前述藥物組合物與吲哚胺2,3-雙加氧酶接觸；優選的，所述調節優選為抑制作用。
本發明另一方面提供一種抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括將治療有效劑量的前述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或前述藥物組合物給予患者。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,，3- 二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，“C3-8環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，“5-10元環烷基”指包括5至10個碳原子的環烷基，例如：單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷 基，螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基的非限制性實施例包含：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、 3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“5-10元雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-8元雜環基”指包含3至8個環原子的環基。
單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基的非限制性實施例包含：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環 上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，5-7元雜芳基指含有5-7個環原子的雜芳族體系，5-10元雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、 5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。C1-8烷氧基指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、 C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；“鹵取代的C1-8烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代的C1-8烷氧基”烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確 定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵(如烯屬)的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。柱層析一般 使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
在無特殊說明的情況下，實施例中的溶液是指水溶液。反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)或液質聯用色譜(LC-MS)反應所使用的展開劑體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比可根據化合物的極性不同而進行調節。柱層析的洗脫劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的氨水和醋酸等進行調節。
實施例一 (Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(1)
步驟一：4-氨基-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1b
將丙二氰(20g,303mmol)溶於350ml水中，45℃加熱5分鐘，然後冰浴下加入亞硝酸鈉(23g,333.3mmol)，當溫度升到10℃時加入6N HCl(3.4ml)，溫度升到16℃，保持溫度在16-18℃下攪拌1.5小時，冷卻到13℃，一次性加入50%羥胺水溶液(61.7g,909mmol)，溫度急劇升高到27℃，在此溫度下攪拌一個小時，然後再回流2小時，冷卻至室溫攪拌過夜，在冰浴下滴加6N HCl(49ml)，調節PH至7，繼續冰浴下攪拌，析出固體，過濾，濾餅用水洗，乾燥得到化合物4-氨基-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1b(40g，92%)。MS m/z(ESI)：143.9。
13CNMR(400MHz,CD3OD,ppm)：δ 154.5,144.4,139.7。
步驟二：4-氨基-N-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化1c
將化合物4-氨基-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(8.4g,59mmol)溶於100ml水和冰醋酸(60ml)中，加入6N HCl(29ml)，加熱至完全溶解，然後加入NaCl(10.36g,59.5mmol)，再在冰浴下加入亞硝酸鈉(3.99g,5.78mmol)的水溶液(14ml)，保持溫度在0℃攪拌1.5小時，然後攪拌至室溫，析出固體，過濾，濾餅用水洗，乾燥得到化合物4-氨基-N-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化1c(4g，42%)。MS m/z(ESI)：162.9。
13CNMR(400MHz,CD3OD,ppm)：δ 154.3,141.9,127.0。
步驟三：4-氨基-N'-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1d
將化合物4-氨基-N-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(4.0g,24.7mmol)溶於乙酸乙酯(40ml)中，冰浴下加入2-甲氧基乙烷-1-胺(2.29ml,25.9mmol)攪拌5分鐘，再加入三乙胺(5.16ml,37.05mmol)攪拌二小時至反應完全，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得到化合物4-氨基-N'-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1d(4.5g,92%)。MS m/z(ESI)：202.1。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)：δ 10.67(s,1H),6.28(s,2H),6.14(s,1H),3.56(m,2H),3.44(m,2H),3.28(s,3H)。
步驟四：N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1e
將化合物4-氨基-N'-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(4.5g,22.3mmol)溶於水(40ml)中，加入氫氧化鉀(4.15g,74.1mmol)回流48小時至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得到化合物N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1e(2.8g，62%)。MS m/z(ESI)：202.1。
1H NMR(400MHz,DMSOd6,ppm)：δ 10.53(s,1H),6.22(s,2H),6.15(s,1H),3.56(m,2H),3.50(m,2H),3.37(s,3H)。
步驟五：N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化1f
將化合物N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(2.8g,13.93mmol)溶於6N HCl(14ml)待溶液澄清後加入氯化鈉水(2.2g,41.79mmol)，然後再加水(14ml)和乙酸乙酯(14ml)，冰浴下滴加亞硝酸鈉(1.0g,13.3mmol)冰浴下攪拌2小時，然後室溫攪拌過夜至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得固體用乙酸乙酯：石油醚(3/20)洗得到化合物N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化1f(2.2g，72%)。MS m/z(ESI)：221.1。
1HNMR(400MHz,DMSOd6,ppm)：δ 13.47(s,1H),6.22(s,2H),5.99(s,1H),3.43(m,2H),3.53(m,2H),3.28(s,3H)。
步驟六：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1g
將化合物N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(2.2g,10mmol)加入水(14ml)加熱至60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(2.06g,11mmol)，攪拌10分鐘，然後再加碳酸氫鈉(1.26g,15mmol)60℃下攪拌30分鐘，至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物1g(3.9g，100%)。MS m/z(ESI)：374.0。
1H NMR(400MHz,DMSOd6,ppm)：δ 11.54(s,1H),8.86(s,2H),7.10(m,1H),6.81(m,1H),6.15(m,1H)3.53(m,2H),3.39(m,2H),3.29(m,3H)。
步驟七：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1h
將化合物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(3.9g,10.4mmol)加入乙酸乙酯(50ml)，加熱至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(2.53g,15.6mmol)，攪拌30分鐘，1N HCl洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物1h(4.0g，96%)。
步驟八：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1i
將化合物8(4g,10mmol)加入二氯甲烷(25ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(25ml,25mmol)，攪拌至室溫，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，冰浴下用 飽和碳酸氫鈉溶液調pH至中性，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物1i(2.0g，96%)。MS m/z(ESI)：385.9。
步驟九：2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯1j
將化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(2g,5.2mmol)加入乙酸乙酯(15ml)室溫下加入甲磺醯氯(593mg,5.2mmol)，再加三乙胺(526mg,5.2mmol)，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物1j(2.0g，82%)。MS m/z(ESI)：463.9。
步驟十：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1k
在100mL單口瓶中將2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯1a(2.6g，5.60mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，用冰浴冷卻至0℃，加入甲硫醇鈉(43.1mg,6.16mmol),在冰浴條件下攪拌20min。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1k(1.0 g，42.8%)。
MS m/z(ESI)：416.0,418.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ 7.62(dd,J1=5.6Hz,J2=2.4Hz,1H),7.33(m,2H),5.68(t,J=5.2Hz,1H),3.60(dd,J1=12.8Hz,J2=6.4Hz,2H),2.80(t,J=6.4Hz,2H),2.15(s,3H)。
步驟十一：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1l
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.0g，2.41mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-40℃，將間氯過氧化苯甲酸(457mg,2.65mmol)溶於5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮11(0.9g，90%)。MS m/z(ESI)：432.0,434.0(M,M+2)。
步驟十二：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1m
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑 -5(4H)-酮(0.9g，2.08mmol)溶於氯仿(30mL)，加入疊氮化鈉(275.0mg,4.16mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.5mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1m(0.7g，75.3%)。MS m/z(ESI)：447.0,449.0(M,M+2)。
步驟十三：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.7g,1.57mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(8mL/8mL)，將氫氧化鈉(250mg,6.28mmol)溶於水(4mL)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，乙酸乙酯/甲醇(30/1到20/1)，得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒1(0.39g，59.0%)。MS m/z(ESI)：421.0,423.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.47(s,1H),8.88(s, 1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),7.10(dd,J1=6.0Hz,J2=2.8Hz,1H),6.75(m,1H),6.57(t,J=6.0Hz,1H),3.85(s,1H),3.66(dd,J1=12.8Hz,J2=6.4Hz,2H),3.36(dd,J1=12.8Hz,J2=6.4Hz,2H),2.96(s,3H)。
實施例二 (Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基) -N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(2)
步驟一：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2a
100mL單口瓶中加入4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(40mg,0.09mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(20mg,0.13mmol)，二氯甲烷(8mL)，室溫下攪拌15分鐘，加入碳酸鈉(57.3mg,0.54mmol)，室溫反應過夜。停止反應，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)得4-(3-溴-4-氟 苯基)-3-(4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2a(20mg，50%)。MS m/z(ESI)：461.0,463.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.11(dd,J1=6.4Hz,J2=2.8Hz,1H),7.74(m,1 H),7.60(t,J=8.8Hz,1H),7.05(t,J=6.0Hz,1H),3.66(dd,J1=12.4Hz,J2=6.4Hz,2H),3.37(t,J2=6.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.65(s,3H)。
步驟二：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒2
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(20mg，0.43mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(6mL/6mL)，將氫氧化鈉(9mg,0.22mmol)溶於水(2mL)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10mL)，用乙酸乙酯(15mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒2(13.0mg，68%)。MS m/z(ESI)：435.0,437.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ 7.18(dd,J1=6.0Hz,J2=3.6Hz,1H),7.18(dd,J1=5.6Hz,J2=2.8Hz,1H),7.02(t,J=8.4Hz,1H),6.90(m,1H),6.76(t,J=6.0Hz,1H),3.90(m,2H), 3.58(m,2H),3.09(s,3H),2.83(s,3H)。
實施例三 (Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基) -N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(3)
步驟一：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3b
在100mL單口瓶中將2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯3a(928mg，2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，加入乙硫醇鈉(205mg,2.2mmol)，在室溫下攪拌20min。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3b(380mg，44%)。MS m/z(ESI)：430.0,432.0(M,M+2)。
步驟二：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3c
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(380mg，0.88mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-40℃，將間氯過氧化苯甲酸(152.5mg,0.88mmol)溶於5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3c(360mg，91.7%)。MS m/z(ESI)：446.0,448.0(M,M+2)。
步驟三：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3d
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(360mg，0.81mmol)溶於氯仿(30mL)，加入疊氮化鈉(105.0mg,1.62mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.5mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3d(280mg，75.0%)。MS m/z(ESI)：461.0,463.0(M,M+2)。
步驟四：((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒3
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg，0.43mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(8mL/8mL)，將氫氧化鈉(50mg,2.0mmol)溶於水(4mL)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒3(85.0mg，45.4%)。MS m/z(ESI)：434.0,436.0(M,M+2)。
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ 11.47(s,1 H),8.88(s,1 H),7.18(t,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J1=6.0Hz,J2=2.8Hz,1H),6.76(m,1 H),6.56(t,J=6.0Hz,1H),3.80(s,1 H),3.64(dd,J1=12.8Hz,J2=6.4Hz,2H),3.28(m,2 H),2.10(dd,J1=14.4Hz,J2=7.2Hz,1H),1.20(t,J=4.0Hz,3H)。
實施例四 (Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(N-甲基乙基磺亞胺 醯基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(4)
步驟一：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N-甲基乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮4a
100mL單口瓶中加入4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg,0.65mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(115mg,0.78mmol)，二氯甲烷(30mL)，室溫下攪拌15分鐘，加入碳酸鈉(414mg,3.9mmol)，室溫反應過夜。停止反應，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=15/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=15/1)得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N-甲基乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮4a(130mg，42.1%)。MS m/z(ESI)：475.0,477.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.12(dd,J1=6.0Hz,J2=2.8Hz,1H),7.74(m,1 H),7.60(t,J=8.8Hz,1H),7.00(t,J=6.0Hz,1H),3.63(dd,J1=12.8Hz,J2=6.4Hz,2H),3.40(m,1 H),3.30(m,1 H),3.16(m,2H),2.64(s,3H),1.22(t,J =7.2Hz,3H)。
步驟二：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒4
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N-甲基乙基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(130mg，0.27mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(8mL/8mL)，將氫氧化鈉(55mg,1.36mmol)溶於水(5mL)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-N'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒4(76.6mg，63.2%)。MS m/z(ESI)：448.0,450.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.45(s,1 H),8.89(s,1 H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),7.10(dd,J1=6.0Hz,J2=2.8Hz,1H),6.76(m,1 H),6.56(t,J=6.0Hz,1H),3.58(dd,J1=12.8Hz,J2=6.4Hz,2H),3.31(m,2H),2.63(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例五 (Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(苯基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(5)
步驟一：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基硫代)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5b
在100mL單口瓶中將2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯5a(464mg，1.00mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，加入苯硫醇鈉(158.4mg,1.2mmol)，在室溫下攪拌20min。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基硫代)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5b(400mg，83.6%)。MS m/z(ESI)：476.0,478.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.09(dd,J1=6.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.73(m,1H),7.60(t,J=8.8Hz,1H),7.35(m,4H),7.22(m,1H),6.80(m,1H),3.48(m,2H),3.21(dd,J1=8.8Hz,J2=6.0Hz,2H)。
步驟二：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5c
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基硫代)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg，0.84mmol)溶於二氯甲烷(25mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-20℃，將間氯過氧化苯甲酸(173mg,1.00mmol)溶於5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5c(380mg，92.0%)。MS m/z(ESI)：494.0,496.0(M,M+2)。
步驟三：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5d
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(380mg，0.77mmol)溶於氯仿(30mL)，加入疊氮化鈉(102mg,1.54mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.5mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹 得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5d(320mg，81.6%)。MS m/z(ESI)：509.0,511.0(M,M+2)。
步驟四：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(苯基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒5
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(320mg，0.63mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(8mL/8mL)，將氫氧化鈉(125mg,3.15mmol)溶於水(4mL)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(苯基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒5(104.0mg，34.2%)。MS m/z(ESI)：483.0,485.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.46(s,1 H),8.83(s,1 H),7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.64(m,3 H),7.17(t,J=8.4Hz,1H),7.06(t,J=3.2Hz,1H),6.74(m,1 H),6.44(m,1 H),4.46(s,1H),3.47(m,4H)。
實施例六 (Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((3-(S-甲基磺亞胺醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(6)
步驟一：4-氨基-N'-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6b
化合物4-氨基-N-羥基-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(4.0g,24.7mmol)溶於乙酸乙酯(40ml)中，冰浴下加入2-甲氧基乙烷-1-胺(3.3g,37.0mmol)攪拌5分鐘，再加入三乙胺(7.2ml,49.4mmol)攪拌2小時至反應完全，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得到化合物6b(4.3g,81%)。MS m/z(ESI)：216.2(M+1)。
步驟二：N'-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6c
將化合物4-氨基-N'-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-1,2,5-噁 二唑-3-碳雜氧雜脒(4.3g,20.0mmol)溶於水(40ml)中，加入氫氧化鉀(4.15g,74.1mmol)回流48小時，TLC檢測反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得到化合物N'-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6c(3.5g，81.4%)。MS m/z(ESI)：216.1。
步驟三：N-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯6d
將化合物N'-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(3.5g,16.3mmol)溶於6NHCl(16.5ml)待溶液澄清後加入氯化鈉水(2.86g,48.9mmol)，然後再加水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，冰浴下滴加亞硝酸鈉(1.1g,16.3mmol)冰浴下攪拌2小時，然後室溫攪拌過夜至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得固體用乙酸乙酯：石油醚(3：20)洗得N-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化6d(2.5g，65.2%)。MS m/z(ESI)：235.1。
步驟四：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6e
將化合物N-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(2.5g,10.64mmol)加入水(14ml)加熱至60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(2.06g,11mmol)，攪拌10分鐘，然後再加碳酸氫鈉(1.26g,15mmol)60℃下攪拌30分 鐘，至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6e(3.9g，94.0%)。MS m/z(ESI)：388.0,390.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.41(s,1 H),8.86(s,1 H),7.18(t,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J1=6.0Hz,J2=2.8Hz,1H),6.76(m,1 H),6.21(t,J=5.6Hz,1H),3.36(t,J=6.4Hz,2H),3.23(m,5 H),1.78(m,2H)。
步驟五：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6f
將化合物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(3.9g,10.0mmol)加入乙酸乙酯(50ml)加熱至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(2.43g,15.0mmol)，攪拌30分鐘，1NHCl洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6f(4.0g，96.6%)。MS m/z(ESI)：414.0,416.0(M,M+2)。
步驟六：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-羥基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6g
將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(4g,9.66mmol)加入二氯甲烷(100ml)在-78℃滴加1N三溴化硼的二 氯甲烷溶液(25ml,25mmol)，攪拌至室溫，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調PH至中性，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物6g(3.5g，88.0%)。MS m/z(ESI)：400.0,402(M,M+2)。
步驟七：3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基甲磺酸酯6h
將化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-羥基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.8g,4.5mmol)加入二氯甲烷(30ml)室溫下加入甲磺醯氯(1.0mL,11.25mmol)，再加三乙胺(1.0mL,11.25mmol)，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物6h(1.9g，88.3%)。MS m/z(ESI)：477.9,479.9(M,M+2)。
步驟八：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-(甲硫基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6i
在100mL單口瓶中將2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯6h(500mg,1.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)，加入甲硫醇鈉(90mg,1.25mmol)，在室溫下攪拌20min。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3- 溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6i(200mg，44.3%)。MS m/z(ESI)：430.0,432.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.07(dd,J1=6.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.59(t,J=8.8Hz,1H),6.59(t,J=9.6Hz,1H),3.30(dd,J1=12.8Hz,H2=6.8Hz,2H),2.49(m,2H),2.04(s,3H),1.83(dd,J1=14.0Hz,J2=7.2Hz,2H)。
步驟九：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6j
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg，0.47mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-40℃，將間氯過氧化苯甲酸(96.3mg,2.65mmol)溶於5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6j(200mg，96%)。MS m/z(ESI)：446.0,448.0(M,M+2)。
步驟十：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6k
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲 基亞硫醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg，0.45mmol)溶於氯仿(20mL)，加入疊氮化鈉(59.0mg,0.90mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.5mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6k(150mg，72.6%)。MS m/z(ESI)：461.0,463.0(M,M+2)。
步驟十一：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6
在100mL單口瓶中將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg,0.33mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(6mL/6mL)，將氫氧化鈉(65.1mg,1.65mmol)溶於水(4mL)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾，濾液濃縮，通過製備矽膠板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1；洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒6(60.0mg，41.8%)。MS m/z(ESI)：435.0,437.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ 7.15(dd,J1=6.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),6.87(m,1H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),3.27(t,J=8.0Hz,2H),3.03(s,3H),2.19(m,1H)。
實施例七 (Z)-N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(7)
步驟一：N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒7b
將化合物N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(2.2g,10mmol)加入水(14ml)加熱至60℃，加入2-溴-4-氟苯胺(2.06g,11mmol)，攪拌10分鐘，然後再加碳酸氫鈉(1.26g,15mmol)60℃下攪拌30分鐘，至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物7b(3.9g，100%)。MS m/z(ESI)：374.0。
步驟二：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7c
將化合物N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(840mg,2.25mmol)加入乙酸乙酯(10ml)加熱至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(547mg,3.37mmol)，攪拌30分鐘，1NHCl洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物7c(800mg，89%)。MS m/z(ESI)：400.0。
步驟三：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7d
將化合物4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(800mg,2mmol)加入二氯甲烷(15ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(5ml,2.5mmol)，攪拌至室溫，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調PH至中性，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物7d(300mg，39%)。MS m/z(ESI)：385.9。
步驟四：2-((4-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯7e
將化合物4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg,0.78 mmol)加入乙酸乙酯(5ml)室溫下加入甲磺醯氯(89mg,0.78mmol)，再加三乙胺(79mg,0.78mmol)，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物7e(320mg，88%)。MS m/z(ESI)：463.9。
步驟五：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7f
在25mL單口瓶中將2-((4-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯(320mg，0.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，用冰浴冷卻至0℃，加入甲硫醇鈉(48mg,0.69mmol),在冰浴條件下攪拌20min。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(25mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(25mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7f(170mg,59.3%)。MS m/z(ESI)：416.0。
步驟六：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7g
在25mL單口瓶中將4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(170mg，0.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-40℃，將間氯過氧化苯甲酸(78mg,0.45mmol)溶於 5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得7g(160mg，90.7%)。MS m/z(ESI)：431.9。
步驟七：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)7h
在50mL單口瓶中將4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(160mg,0.41mmol)溶於氯仿(6mL)，加入疊氮化鈉(80.0mg,1.23mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.5mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)，用乙酸乙酯(25mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹，經TLC薄層色譜純化(DCM：MeOH=10：1)得7h(40mg，22%)。MS m/z(ESI)：446.9。
步驟八：(Z)-N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒7
在50mL單口瓶中將4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2h(40mg,0.089mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(4mL/4mL)，將2N氫氧化鈉(0.3ml)加入上述溶液中，室溫下 反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(15mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹，經TLC薄層色譜純化(DCM：MeOH=10：1)得化合物7(24mg，64%)。MS m/z(ESI)：421.0。
1H NMR(400MHz,DMSOd6,ppm)：δ 7.37(m,1H),7.08(m,1H),7.04(m,1H),3.83(m,2H),3.55(m,2H),3.10(s,3H)。
實施例八 ((Z)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(8)
步驟一：N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒8b
將化合物N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(500mg,2.27mmol)加入水(5ml)加 熱至60℃，加入4-溴-3-氟苯胺(472mg,2.49mmol)，攪拌10分鐘，然後再加碳酸氫鈉(286mg,3.4mmol)60℃下攪拌30分鐘，至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物8b(800mg)。MS m/z(ESI)：374.0。
步驟二：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8c
將化合物N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(800mg,2.25mmol)加入乙酸乙酯(10ml)加熱至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(547mg,3.37mmol)，攪拌30分鐘，1NHCl洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮，通過快速色譜柱純化得化合物8c(400mg，47%)。MS m/z(ESI)：400.0。
步驟三：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8d
將化合物4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg,2mmol)加入二氯甲烷(15ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5ml,1.25mmol)，攪拌至室溫，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調PH至中性，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物8d(330mg，86%)。MS m/z(ESI)：385.9。
步驟四：2-((4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯8e
將化合物4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(330mg,0.85mmol)加入乙酸乙酯(5ml)室溫下加入甲磺醯氯(118mg,1.03mmol)，再加三乙胺(129mg,1.27mmol)，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物8e(280mg)。MS m/z(ESI)：463.9。
步驟五：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8f
在25mL單口瓶中將2-((4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯(280mg,0.60mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，用冰浴冷卻至0℃，加入甲硫醇鈉(48mg,0.69mmol),在冰浴條件下攪拌20min,LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(25mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(25mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得8f(170mg,68%)。MS m/z(ESI)：416.0。
步驟六：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8g
在25mL單口瓶中將4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (170mg，0.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-40℃，將間氯過氧化苯甲酸(78mg,0.45mmol)溶於5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得8g(160mg，90.7%)。MS m/z(ESI)：431.9。
步驟七：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8h
在50mL單口瓶中將4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(160mg,0.41mmol)溶於氯仿(6mL)，加入疊氮化鈉(80.0mg,1.23mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.5mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)，用乙酸乙酯(25mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹，經TLC薄層色譜純化(DCM：MeOH=10：1)得8h(40mg，22%)。MS m/z(ESI)：446.9。
步驟八：(Z)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒8
在50mL單口瓶中將4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二 唑-5(4H)-酮3h(40mg,0.089mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(4mL/4mL)，將2N氫氧化鈉(0.3ml)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(15mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹，經TLC薄層色譜純化(DCM：MeOH=10：1)得化合物8(24mg，64%)。MS m/z(ESI)：421.0。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)：δ 7.28(m,1H),6.56(m,1H),6.46(m,1H),3.73(m,2H),3.45(m,2H),2.98(s,3H)。
實施例九 (Z)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(9)
步驟一：N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒9b
將化合物N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜亞胺醯基氯化(500mg,2.27mmol)加入水(5ml)加熱至60℃，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(472mg,2.49mmol)，攪拌10分鐘，然後再加碳酸氫鈉(286mg,3.4mmol)60℃下攪拌30分鐘，至反應完全，用乙酸乙酯萃取，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物9b(800mg)。MS m/z(ESI)：364.0。
步驟二：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9c
將化合物N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羥基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒(800mg,2.25mmol)加入乙酸乙酯(10ml)加熱至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(547mg,3.37mmol)，攪拌30分鐘，1NHCl洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮，通過快速色譜柱純化得化合物9c(400mg，47%)。MS m/z(ESI)：390.0。
步驟三：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9d
將化合物4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg,2mmol)加入二氯甲烷(15ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5ml,1.25mmol)，攪拌至室溫，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調PH至中性，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸 鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物9d(330mg，86%)。MS m/z(ESI)：376.0。
步驟四：2-((4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯9e
將化合物4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-羥基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(330mg,0.85mmol)加入乙酸乙酯(5ml)室溫下加入甲磺醯氯(118mg,1.03mmol)，再加三乙胺(129mg,1.27mmol)，LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓真空濃縮得化合物9e(280mg)。MS m/z(ESI)：454.0。
步驟五：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9f
在25mL單口瓶中將2-((4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯(280mg，0.60mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，用冰浴冷卻至0℃，加入甲硫醇鈉(48mg,0.69mmol)，在冰浴條件下攪拌20min,LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(25mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(25mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加矽膠，直接旋幹柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得9f(60mg,24%)。MS m/z(ESI)：406.0。
步驟六：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9g
在25mL單口瓶中將4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(60mg，0.14mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，用乾冰丙酮浴冷卻至-40℃，將間氯過氧化苯甲酸(26mg,0.14mmol)溶於5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完後撤去乾冰丙酮浴，大約20分鐘後溫度緩慢升至室溫，然後室溫下繼續攪拌40分鐘，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹得9g(30mg，48%)。MS m/z(ESI)：422.0。
步驟七：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9h
在50mL單口瓶中將4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲基亞硫醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(35mg,0.071mmol)溶於氯仿(6mL)，加入疊氮化鈉(18.0mg.0.27mmol)，用冰浴冷卻至0℃，加入濃硫酸(0.2mL)，撤去冰浴，用油浴加熱到42℃，攪拌反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)，用乙酸乙酯(25mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液旋幹，經TLC薄層色譜純化(DCM：MeOH=10：1)得9h(25mg，80%)。MS m/z(ESI)：436.9。
步驟八：(Z)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羥基-4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳雜氧雜脒9
在50mL單口瓶中將4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(25mg，0.057mmol)溶於四氫呋喃/甲醇(4mL/4mL)，將2N氫氧化鈉(0.1ml)加入上述溶液中，室溫下反應2小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(15mL)，用乙酸乙酯(30mL * 2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹，經TLC薄層色譜純化(DCM：MeOH=10：1)得化合物9(16mg，68%)。MS m/z(ESI)：411.0。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)：δ 7.01-7.08(m,2H),6.97(m,1H),3.73(m,2H),3.42(m,2H),2.90(s,3H)。
生物學評價 一、IDO活性抑制的酶學測試
人的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)購自BPS Bioscience Inc。人吲哚胺(idoleamine)2,3-雙加氧酶(IDO)酶學反應在96孔板進行，反應體積為20μL，反應條件為：40nM IDO酶，0.2mM L-色氨酸，50mM KPB(pH6.5)緩衝液，20mM L-抗壞血酸鈉，10μM亞甲藍，0.2mg/mL過氧化氫酶，溶劑為二甲基亞碸的<1%不同濃度的化合物。在30℃反應 60分鐘後，每孔加入5μL 30%(W/V)三氯乙酸(50mM KPB緩衝液配製)，50℃孵育30分鐘使N-甲醯基-犬尿氨酸水解為犬尿氨酸。每孔加入25μL 2%(W/V)p-(二甲基氨基)苯甲醛(p-DMBA)/冰醋酸溶液，用BioTek Synergy H1酶標儀(Molecular Devices)讀取490nm吸光值。
待測化合物貯備溶液用二甲基亞碸配製為10mM，實驗時用用二甲基亞碸稀釋至試驗最高濃度，然後進行1：3梯度稀釋，一般稀釋成8到10個濃度點，每個濃度點設複孔，每次實驗均包含1個參照化合物。分析酶標儀讀取490nm吸光值原始資料，計算受試化合物不同濃度點對IDO酶活性的抑制，採用GraphPad Prism軟體對抑制百分比資料進行非線性擬合分析得到化合物的半數抑制濃度IC50值。
二、IDO活性抑制的細胞模型測試
干擾素γ可誘導Hela細胞表達IDO，這一模型被用來測試化合物對吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)的抑制活性。Hela細胞(ATCC)的培養液為含100μM L-色氨酸的不含酚紅的RPMI-1640。待測化合物貯備溶液用二甲基亞碸配製為10mM，實驗時用二甲基亞碸稀釋至試驗最高濃度，實驗時用培養基進行3倍系列稀釋，一般稀釋成8到10個濃度點，每個濃度點設複孔。DMSO終濃度為0.5%，每次實驗均包含內參化合物。
試驗的程式為：在96孔培養板上每孔加入20，000個Hela細胞(ATCC)過夜培養，24小時後將干擾素γ(終濃度 為50ng/mL)和不同濃度的待測化合物和內參化合物加到培養的細胞。24時後，將140μL上清液/孔轉移至一個新的96孔板中，每孔加入10μL 6.1N的三氯乙酸，50℃孵育30分鐘使N-甲醯基-犬尿氨酸水解為犬尿氨酸。反應混合物離心(轉速為2500轉/分鐘離心10分鐘)去除沉澱物，將上清液100μL轉移至另一個新的96孔板中，每孔加入100μL 2%(W/V)p-(二甲基氨基)苯甲醛(p-DMBA)/冰醋酸溶液，用BioTek Synergy H1酶標儀(Molecular Devices)讀取490nm吸光值。
分析酶標儀讀取490nm吸光值原始資料，計算受試化合物不同濃度點對IDO酶活性的抑制，採用GraphPad Prism軟體對抑制百分比資料進行非線性擬合分析得到化合物的半數抑制濃度IC50值。
本發明實施例化合物及參照化合物(INCB-24360)的活性通過以上兩個試驗方法分別進行測定，酶學及細胞學IDO抑制活性IC50值結果見下表： 試驗結果證明：本發明實施例化合物同參照化合物(INCB-24360)一樣均具有類似的酶學及細胞學IDO抑制活性。
三、大鼠血漿PK分析
測試化合物的藥物代謝動力學試驗是用SD大鼠(上海史萊克)進行的。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：20mg/10mL/kg。
■製劑處方：3%二甲基乙醯胺和20%羥丙基-β-環糊精。
■取樣點：給藥前和給藥後15分鐘、0.5、1、2、4、6、8、24小時。
■血漿採樣與樣品處理：
1)頸靜脈采血0.2ml，置於EDTA-2K試管中，4℃下以轉速6000轉/分鐘離心5分鐘分離血漿，於-80℃保存。
2)將160μL乙腈加入到40μL血漿樣品、標品、和內參，渦旋3分鐘，轉速4000轉/分鐘離心10分鐘，取100μL上清液，然後再加入100μL無離子水混勻，取10μL進行LC/MS/MS分析，血漿LC/MS/MS分析所用儀器為AB Sciex API 4000。
■液相分析：
˙液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
˙色譜柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
˙移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
˙流速：0.8mL/min
˙洗脫時間：0-3.01分鐘，洗脫液如下：
■質譜分析：質譜儀設置條件：陽離子電噴霧電離(ESI)模式。
■試驗結果：藥代動力學的主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，實驗結果見下表：
試驗結果證明：本發明部分實施例化合物明顯優於參照化合物(INCB-24360)，具有更好的藥代動力學，主要藥代動力學參數最大血藥濃度(Cmax)、藥物暴露量(AUC)相對於參照化合物均有很大幅度的提高，尤其實施例1化合物更是提高了數十倍。

Claims (17)

  1. 具有如下式(I)結構的(Z)-N'-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：X選自-O-、-S-、-CH 2-或-NR 7-；Y選自C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 5-10芳基、5-10元雜芳基、-C 1-4-O-C 1-4-、-C 0-4-C(O)O C 1-4-、-C 0-4-C(O)C 0-4-、-C 1-4-O-C(O)C 0-4-、-C 1-4-NR 7R 8-或-C 0-4-C(O)NR 7R 8-，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代；R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、C 3-8環烷 基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代；R 2選自氫、氘、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 5-10芳基、5-10元雜芳基或C 0-8烷基羰基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、 -C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代；R 3選自氫、氘、羥基、氨基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 5-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷氧基、3-8元雜環基氧基、C 5-10芳基氧基或5-10元雜芳基氧基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代；R 4選自氫、氘、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 3-8環烷基、鹵取代C 1-8烷基、苯基、對甲基苯基、氨基、單C 1-8烷基氨基、二C 1-8烷基氨基或C 1-8烷醯氨基；R 5選自氫、氘、C 1-8烷基、C 3-8環烷基、鹵取代C 1-8烷基或羥取代C 1-8烷基；R 6選自氫、氘、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、C 3-8環烷氧基、鹵取代C 1-8烷基、鹵取代C 1-8烷氧基、羥取代C 1-8烷基或羥取代C 1-8烷氧基； R 7、R 8各自獨立的選自氫、氘、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 5-10芳基、5-10元雜芳基或C 1-8烷醯基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、乙醯氨基、疊氮基、磺醯基、甲磺醯基、C 1-8烷基、三氟甲基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷氧羰基、C 1-8烷基羰基、C 1-8烷基羰基氧基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、氨基、單C 1-8烷基氨基或二C 1-8烷基氨基的取代基所取代；m為0~5；r為0~2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(R-I)化合物或式(S-I)化合物：
  3. 如申請專利範圍第1項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，X選自-O-或-S-，優選自-O-； Y選自C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 2-4鏈炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基、-C 1-2-O-C 1-2-、-C 0-2-C(O)O C 1-2-、-C 0-2-C(O)C 0-2-、-C 1-2-O-C(O)C 0-2-、-C 1-2-NR 7R 8-或-C 0-2-C(O)NR 7R 8-，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代，優選自C 2-3烷基、C 2-3鏈烯基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基、-C 1-2-NR 7R 8-或-C 0-2-C(O)NR 7R 8-，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒 衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，X選自-O-；Y選自C 2-3烷基、C 2-3鏈烯基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基或5-8元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基或5-8元雜芳基選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代；R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4烷基、C 2-8鏈烯基、C 3-6環烷基、3-6元雜 環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、C 5-8芳基、C 5-8芳基氧基、C 5-8芳基硫基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳基氧基、5-8元雜芳基硫基、-C 0-4-S(O) rR 4、-C 0-4-O-R 5、-C 0-4-C(O)OR 5、-C 0-4-C(O)R 6、-C 0-4-O-C(O)R 6、-C 0-4-NR 7R 8、-C 0-4-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、鹵取代C 1-8烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C 5-10芳基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C 0-8-S(O) rR 4、-C 0-8-O-R 5、-C 0-8-C(O)OR 5、-C 0-8-C(O)R 6、-C 0-8-O-C(O)R 6、-C 0-8-NR 7R 8、-C 0-8-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5的取代基所取代；R 2選自氫、氘、C 1-8烷基、鹵取代C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 2-8鏈炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 5-10芳基、5-10元雜芳基或C 0-8烷基羰基；R 3選自氫、氘、羥基、氨基、C 1-8烷基、鹵取代C 1-8烷基、C 2-8鏈烯基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 5-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷氧基、3-8元雜環基氧基、C 5-10芳基氧基或5-10元雜芳基氧基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵 在於，選自式(Ⅱ)化合物： 其中，R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基，優選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基，更優選自氫、氘、氟、溴或三氟甲基；R 2選自氫、氘、C 1-4烷基、鹵取代C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 2-4鏈炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基或C 0-4烷基羰基，優選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、苯基或乙醯基；R 3選自氫、氘、羥基、氨基、C 1-4烷基、鹵取代C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6元雜環基氧基、C 5-8芳基氧基或5-8元雜芳基氧基，優 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、苯基或乙醯基；n為1或2。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
  7. 如申請專利範圍第1項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅲ)化合物： 其中，m 1、m 2各自獨立的選自0、1、2或3，且m 1、m 2不同時為0；Ra 1、Ra 2、Rb 1、Rb 2、Rc 1、Rc 2各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 2-4鏈炔基、鹵取代C 1-4烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、C 5-8芳基、C 5-8芳基氧基、C 5-8芳基硫基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳基氧基、5-8元雜芳基硫基、-C 0-4-S(O) rR 4、-C 0-4-O-R 5、-C 0-4-C(O)OR 5、-C 0-4-C(O)R 6、-C 0-4-O-C(O)R 6、-C 0-4-NR 7R 8、-C 0-4-C(O)NR 7R 8、-N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5，優選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基，更優選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒 衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物： 其中，R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基，優選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基，更優選自氫、氘、氟、溴或三氟甲基；R 2選自氫、氘、C 1-4烷基、鹵取代C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 2-4鏈炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基或C 0-4烷基羰基，優選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、苯基或乙醯基； R 3選自氫、氘、羥基、氨基、C 1-4烷基、鹵取代C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6元雜環基氧基、C 5-8芳基氧基或5-8元雜芳基氧基，優選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、苯基或乙醯基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅳ)化合物： 其中，n 1選自0、1、2或3；n 2、n 3各自獨立的選自0、1或2；每個Ra 1、Ra 2、Rb 1、Rb 2、Rc 1、Rc 2各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 2-4鏈炔基、鹵取代C 1-4烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、C 5-8芳基、C 5-8芳基氧基、C 5-8芳基硫基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳基氧基、5-8元雜芳基硫基、-C 0-4-S(O) rR 4、-C 0-4-O-R 5、-C 0-4-C(O)OR 5、-C 0-4-C(O)R 6、-C 0-4-O-C(O)R 6、-C 0-4-NR 7R 8、-C 0-4-C(O)NR 7R 8、 -N(R 7)-C(O)R 6或-N(R 7)-C(O)OR 5，優選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基，更優選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物： 其中，R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、苯磺醯基、羧 基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯氧基、乙醯基、氨基、二甲氨基、乙醯氨基或氨基羰基，優選自氫、氘、氟、溴、羥基、氰基、三氟甲基、環丙基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、羧基、氨基或二甲氨基，更優選自氫、氘、氟、溴或三氟甲基；R 2選自氫、氘、C 1-4烷基、鹵取代C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 2-4鏈炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基或C 0-4烷基羰基，優選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、苯基或乙醯基；R 3選自氫、氘、羥基、氨基、C 1-4烷基、鹵取代C 1-4烷基、C 2-4鏈烯基、C 3-6環烷基、3-6元雜環基、C 5-8芳基、5-8元雜芳基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6元雜環基氧基、C 5-8芳基氧基或5-8元雜芳基氧基，優選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、苯基或乙醯基。
  11. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的(Z)-N’-羥基-N-苯基甲脒衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下製備步驟： 式(IA)化合物在酸性條件下進行反應得到通式(I)化合物；其中：X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、m、r如申請專利範圍第1項所定義。
  12. 一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  13. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或申請專利範圍第12項所述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶的活性或者用於克服患者的免疫抑制。
  14. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或申請專利範圍第12項所述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療或預防患者的癌症或腫瘤、病毒感染、抑鬱症、神經變性病症、創傷、年齡相關的白內障、器官移植排斥或自身免疫疾病；其中所述癌症或腫瘤優選自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、直腸癌、結腸癌、肛門區癌、乳腺癌、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、胰腺癌、腦癌、睾丸癌、淋巴癌、移行細胞癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細 胞癌、腎盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、軟組織肉瘤、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的組合。
  15. 如申請專利範圍第13或14項所述的應用，其特徵在於，將治療有效劑量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或申請專利範圍第12項所述的藥物組合物與抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗病毒劑、化療劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤疫苗、抗病毒疫苗、細胞因數療法或酪氨酸激酶抑制劑進行聯合用藥；所述細胞因數優選IL-2、IL-3、IL-4或IL-5，所述化療劑優選細胞毒性劑，所述抗PD-1抗體優選Keytruda抗體。
  16. 一種調節吲哚胺2,3-雙加氧酶活性的方法，其特徵在於，所述方法包括將治療有效劑量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或申請專利範圍第12項所述的藥物組合物與吲哚胺2,3-雙加氧酶接觸；所述調節優選為抑制作用。
  17. 一種抑制患者的免疫抑制的方法，其特徵在於，所述方法包括將治療有效劑量的申請專利範圍第1至10項 中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或申請專利範圍第12項所述的藥物組合物給予患者。
TW105143121A 2016-12-22 2016-12-22 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用 TW201823219A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW105143121A TW201823219A (zh) 2016-12-22 2016-12-22 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW105143121A TW201823219A (zh) 2016-12-22 2016-12-22 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201823219A true TW201823219A (zh) 2018-07-01

Family

ID=63639809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105143121A TW201823219A (zh) 2016-12-22 2016-12-22 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TW201823219A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107304191B (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106883193B (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
US11117883B2 (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
TWI662026B (zh) 吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
HUE029275T2 (en) Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use
JP6307088B2 (ja) キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
JP7394768B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての環状イミノピリミジン誘導体
CN113454085A (zh) Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
TW201917129A (zh) 含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用
WO2017181849A1 (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2023098439A1 (zh) 一种吡唑衍生物，其制备方法和在药学上的应用
WO2021032004A9 (zh) 氮杂芳基化合物及其应用
WO2018214866A9 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI691500B (zh) 作為tyro3、axl和mertk(tam)家族受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環化合物
TWI804295B (zh) 作為甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑的化合物、其製備方法及應用
TWI546304B (zh) Protein tyrosine kinase inhibitors and their use
TW201823219A (zh) 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用
TW202043209A (zh) Mek抑制劑及其在醫藥上的應用
WO2020114519A1 (zh) 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
WO2022272106A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
WO2023030335A1 (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
WO2020147582A1 (zh) 环烷基取代的酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
WO2022206730A1 (zh) 嘧啶并吡嗪酮化合物及其用途
WO2023016511A1 (zh) 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用