JP6407303B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ−1(parp−1)のための放射標識トレーサー、その方法および使用 - Google Patents
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Description
本願は、2014年1月5日出願の米国仮出願番号61/923,759の米国特許法第119条(e)の優先権の利益を主張し、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本発明は、米国国立衛生研究所の助成NIH P01 HL13851およびNIH R01 HL116389の支援で行われた。米国政府は、本研究における一定の権利を有し得る。
本教示は、PARP-1分布をイメージングするための放射標識トレーサーの分野におけるものである。
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ-1(PARP-1)は、核酵素のPARPファミリーのうちの最も多いメンバーの1つである(非特許文献1(参考文献1))。その最もよく特徴付けられている機能は、DNA損傷の感知およびDNA修復の促進であるが、PARP-1はまた、多くの他のDNA関連細胞プロセス、例えばアポトーシス制御、細胞分裂、分化、転写制御、および染色体安定化にも関与する(非特許文献2〜5(参考文献2〜5))。PARP-1はまた、炎症反応の制御において中心的な役割を果たす。PARP-1は、113 kDのタンパク質であり、3つの特徴的な構造ドメイン:損傷を受けたDNA鎖切断に特異的に結合する2個のジンクフィンガーを有するN末端DNA結合ドメイン(非特許文献1、6(参考文献1、6));中央部の自己修飾ドメイン;およびADP-リボースサブユニットをニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)からタンパク質アクセプターへ順次運ぶC末端触媒ドメイン(非特許文献7(参考文献7))を有する。DNA修復におけるその重要な役割のため、PARP-1は、特に虚血再灌流傷害および癌(非特許文献5、8(参考文献5、8))の分野において、治療目的でPARP-1阻害剤(図1)の数世代を開発するために莫大な労力をかけて、過去20年間にわたり創薬ターゲットとして積極的に追求されてきた。より最近では、PARP1阻害は、生存に対するPARP1活性に応じる癌における合成致死性を誘導する効果的な方法として実証されている(非特許文献9(参考文献9))。さらに、PARP阻害剤、または遺伝子組換えマウスにおけるPARP発現の欠如は、炎症発現の程度を減少させ、それ故に肺を含む様々な器官を持続性炎症の有害作用から保護する。したがって、多くのPARP阻害剤(オラパリブ(
この実施例は、PARP-1阻害剤の合成を例示する。化合物番号は、下記のスキーム1および2を参照する。
試薬および条件:(a) ROC6H4COCl(6aおよび6についてR = CH2CH2F、7aおよび7についてR = CH2C≡CH)、ピリジン、CH2Cl2;(b) CH3SO3H、MeOH;(c) NH3、MeOH;(d) 9、FCH2CH2N3、CuSO4、アスコルビン酸ナトリウム、DMF。
試薬および条件:(a) ROC6H4COCl(12aおよび12についてR = CH2CH2F、13aおよび13についてR = CH2C≡CH、14aおよび14についてR = CH2CH2Br)、ピリジン、CH2Cl2;(b) CH3SO3H、MeOH;(c) 13、FCH2CH2N3、CuSO4、アスコルビン酸ナトリウム、DMF;(d) 14、AgOMs、アセトニトリル。
この実施例は、メチル2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキシレート(6)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、メチル2-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキシレート(7)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド(8)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、2-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド(9)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、2-(4-((1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド(10)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、5,6-ジヒドロ-2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(12)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、5,6-ジヒドロ-2-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(13)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、2-(4-(2-ブロモエトキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(14)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、5,6-ジヒドロ-2-(4-((1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(15)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、5,6-ジヒドロ-2-(4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エトキシ)フェニル)-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-7(4H)-オン(16)の合成を例示する。化合物番号は、上記のスキーム1および2を参照する。
この実施例は、PARP-1活性のアッセイを例示する。
この実施例は、PARP-1酵素活性のアッセイを例示する。
この実施例は、放射標識PARP-1阻害剤の合成を例示する。
この実施例は、さらに[18F]化合物12(WC-4-138)の合成を例示する。
この実施例は、マウスにおけるmicroPETでの腫瘍組織の可視化を例示する。
この実施例は、PETを用いたマウスにおける腫瘍組織の可視化を例示する。
この実施例は、細胞培養アッセイにおける[18F]WC-4-138(化合物12)の取込みを例示する。
この実施例は、化合物12([18F]WC-4-138)の代謝安定性を例示する。
この実施例は、マウスにおける化合物12([18F]WC-4-138)の生体分布を例示する。
すべてのデータは平均±SDである。120分におけるn=3を除き、すべての群についてn=4。
この実施例は、マウスにおける化合物12([18F]WC-4-138)の取込みを例示する。
この実施例は、MDA-MB-231腫瘍(図8A)およびSCC腫瘍(図8B)の両方についてベースラインと薬物処置との間で1 ml当たりの注射量の有意な減少を示す定量分析を例示する。図8において、マウスを、ベースライン時、またはオラパリブもしくはイニパリブのIP注射の30分後にイメージングした(A)。各MDA/MB-231腫瘍についてベースライン時または薬物処置後に1 ml当たりの注射量のパーセントを計算した。トレーサー取込みは、オラパリブ処置マウスにおいて有意に減少した(対応のあるt検定により決定した、*p=0.0038、n=6腫瘍)。トレーサー取込みは、イニパリブ処置マウスにおいて変化しなかった(対応のあるt検定により決定した、p=0.1098、n=6腫瘍)(B)。各SCC1腫瘍についてベースライン時または薬物処置後に1 ml当たりの注射量のパーセントを計算した。トレーサー取込みは、オラパリブ処置マウスにおいて有意に減少した(対応のあるt検定により決定した、*p=0.001、n=8腫瘍)。トレーサー取込みはイニパリブ処置マウスにおいて変化しなかった(対応のあるt検定により決定した、p=0.7216、n=5腫瘍)。
対象体は潜在的なPARP-1関連乳癌の症状を示す。医師がPETスキャンを指示し、そして技師が有効量の[18F]WC(4)-138を投与し、PETスキャンを実施する。腫瘍は、対象体の周囲組織と比較して大量のトレーサー取込みを示す。医師は、PARP-1関連癌と診断し、処置計画の一部としてPARP-1阻害剤を処方する。
対象体は肺の異常な炎症を示す。医師がPETスキャンを指示し、そして技師が有効量の[18F]WC(4)-138を投与し、PETスキャンを実施する。肺組織は、コントロールの肺組織と比較して大量のトレーサー取込みを示し、そして医師は、PARP-1関連炎症と診断し、処置計画の一部としてPARP-1阻害剤を処方する。
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Claims (15)
- Fが、18Fである、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Fが、18Fである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Fが、18Fである、請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Fが、18Fである、請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、対象における腫瘍のイメージングのためのトレーサー。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、対象における炎症のイメージングのためのトレーサー。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、対象におけるPARP-1分布のイメージングのためのトレーサー。
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