KR20100065203A - 외상 후 스트레스 장애를 치료하기 위한 테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

외상 후 스트레스 장애를 치료하기 위한 테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 테트라하이드로퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00004

[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알콕시를 나타내고,
R3은 아릴-(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬을 나타내고,
R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄].

Description

외상 후 스트레스 장애를 치료하기 위한 테트라하이드로퀴놀린 유도체 {TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES FOR TREATING POST-TRAUMATIC STRESS DISORDERS}
본 발명은 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 용도 뿐 아니라, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료를 위한 상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
인간 불안은 특정 환경적 조건에 대한 비정상적 감정 반응의 복합적이고 상호관계적인 형태의 집합이다. 인간 불안은 임상적 발현 및 신경생물학적 기질의 차이점을 기준으로 하여 5개 특수형의 불안 장애로 나누어지며; 이들 특수형에는 하기가 포함된다: 범불안 장애 (GAD), 공황 불안 장애 (PAD), 공포 불안증 (PHOB), 강박 장애 (OCDs) 및 외상 후 스트레스 장애 (이후 PTSD로 축약함).
오렉신 (Orexin) 수용체 길항제는 각성도를 감소시키고 수면을 촉진하는 신규한 유형의 신경계 또는 향정신성 약물이다. 동물 및 인간에서의 이들 작용의 방식에는 뇌에서의 오렉신 수용체의 봉쇄 및 수면 및 각성계의 조정이 포함된다. 오렉신 수용체 길항제는 현재 수면 장애 및 불면증의 치료에서의 사용을 위해 개발되고 있다.
WO 01/68609 및 WO 2005/118548은, 하기 기재된 화학식 I의 화합물을 포함하는 특정 테트라하이드로퀴놀린 유도체가 오렉신 수용체 길항제이며 일반적으로 불안증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 개시한다. 그러나, US 2007/0160538 A1은 여러 유형의 불안증, 그러나 특이적으로 스트레스-연관된 불안증 (및 특히 PTSD)을 제외한 불안증의 치료를 위한 오렉신 수용체 길항제 (하기 언급된 화학식 I의 화합물을 포함)의 용도를 개시한다.
이제 놀랍게도, US 2007/0160538 A1의 교시에도 불구하고, 이후 화학식 I의 오렉신 수용체 길항제가 PTSD를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고 이에 적합하다는 것을 발견하였다.
발명의 다양한 구현예가 이후 제시된다:
i) 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 PTSD를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고 이에 적합하다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알콕시를 나타내고,
R3은 아릴-(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬을 나타내고,
R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄].
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하며, 명백히 다르게 정의를 더 넓거나 또는 더 좁게 제공하여 설명하지 않는 한 본 명세서 및 청구항을 통해 일률적으로 적용되는 것으로 의도된다:
- 단독 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y는 상이한 두 정수임)은 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
- 단독 또는 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y는 상이한 두 정수임)는 x 내지 y개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다.
- 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
- 용어 "아릴"은 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다. 아릴기의 대표적인 예에는 비제한적으로, 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐 및 4-메톡시-페닐이 포함된다.
- 용어 아릴-(Cx-Cy)알킬 (x 및 y는 상이한 두 정수임)은, 이미 정의된 바와 같이 하나의 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된, 이미 정의된 바와 같은 (Cx-Cy)알킬기를 나타낸다. 아릴-(C1-C4)알킬기의 대표적인 예에는 비제한적으로, 벤질, 2-페닐-에틸 및 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸이 포함된다.
- 단독 또는 조합되어, 용어 헤테로아릴은 동일 또는 상이할 수 있는 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소벤조푸라닐이다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜이며, 이는 메틸, 에틸 또는 메톡시로 1회 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
- 용어 헤테로아릴-(Cx-Cy)알킬 (x 및 y는 상이한 두 정수임)은 이미 정의된 바와 같이 하나의 수소 원자가 헤테로아릴기에 의해 대체된, 이미 정의된 바와 같은 (Cx-Cy)알킬기를 나타낸다. 헤테로아릴-(C1-C4)알킬기의 대표적인 예에는 비제한적으로, 피리딘 고리 상에서 메틸, 메톡시, 염소 또는 트리플루오로메틸로 1회 임의 치환된 2-(피리딘-3-일)-에틸이 포함된다.
- 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비-독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 첨가염을 나타낸다. ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.
ii) 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 상기 구현예 i)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, R1이 메톡시 또는 에톡시 (및 바람직하게는 메톡시)를 나타낼 것이다.
iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따라, 상기 구현예 i) 또는 ii)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, R2가 메톡시 또는 에톡시 (및 바람직하게는 메톡시)를 나타낼 것이다.
iv) 본 발명의 한 변형에 따라, 상기 구현예 i), ii) 또는 iii)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, R3이 아릴-(C1-C4)알킬을 나타낼 것이다.
v) 상기 구현예 변형 iv)의 한 하위변형에 따라, 상기 구현예 iv)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, R3이 4-트리플루오로메틸-페닐-메틸, 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 또는 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 (및 특히 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸)을 나타낼 것이다.
vi) 본 발명의 또 다른 변형에 따라, 상기 구현예 i), ii) 또는 iii)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, R3이 헤테로아릴-(C1-C4)알킬을 나타낼 것이다.
vii) 상기 구현예 변형 vi)의 한 하위변형에 따라, 상기 구현예 vi)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, R3이 (4-트리플루오로메틸-3-피리딜)-메틸, 2-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)-에틸 또는 3-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)-프로필 (및 특히 2-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)-에틸)을 나타낼 것이다.
viii) 본 발명의 추가적으로 바람직한 구현예에 따라, 상기 구현예 i) 내지 vii) 중 하나에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, 바람직하게는 R4가 (C1-C4)알킬 (보다 바람직하게는 (C1-C3)알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 및 특히 메틸)을 나타낼 것이다.
ix) 일반적인 방식에서, PTSD의 예방 또는 치료에 사용되거나 또는 적합한 구현예 i) 내지 viii) 중 임의 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서는, 탄소 원자를 갖는 페닐기의 배열은 (R)이고, 탄소 원자를 갖는 라디칼 R3의 배열은 (S)일 것이고, 즉 화학식 I의 화합물은 하기 표현된 배열 Ia를 가질 것이다.
[Ia]
Figure pct00002
x) 구현예 i) 내지 v) 및 viii) 또는 ix)의 특히 바람직한 변형에 따라, PTSD의 예방 또는 치료에 사용되거나 또는 적합한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 2-{6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나일 것이다.
xi) 구현예 x)의 바람직한 하위구현예에 따라, PTSD의 예방 또는 치료에 사용되거나 또는 적합한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (R)-2-{(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 (및 특히 (R)-2-{(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드)일 것이다.
xii) 본 발명의 또 다른 구현예는 PTSD에 영향받은 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 구현예 i)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 PTSD를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
xiii) 본 발명의 보다 또 다른 구현예는 PTSD에 의해 영향받은 환자의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 구현예 i)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에서의 PTSD의 증상을 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
xiv) 본 발명의 추가적인 구현예는 PTSD에 의해 영향받기 쉬운 환자에서의 PTSD의 발생을 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 구현예 i)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에서의 PTSD의 발생을 예방하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
xv) 본 발명의 보다 추가적인 구현예는 PTSD에 의해 영향받기 쉬운 환자 (즉, 외상 스트레스를 받는 사람)에서의 PTSD의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 구현예 i)에서 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에서의 PTSD의 증상을 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
상기 구현예 xii) 내지 xv)에 상응하는 방법에 관해, 상기 구현예 i) 내지 xi)에서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 바람직하게 언급된 것은, 상기 방법에 대해 필요한 변경을 가해 적용 가능하다.
화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어 WO 01/68609 및 WO 2005/118548 참조).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PTSD의 예방 또는 치료용 약제로서, 예를 들어 소화관 투여 또는 비경구 투여용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 생성은, 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성이고, 불활성인, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요하다면 통상적인 약학 보강제와 함께 생약 (galenical) 투여 형태로 만듬으로써, 임의 당업자에게 친숙할 방식으로 초래될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
PTSD의 치료를 위해 제공될 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 투여 방법, 치료할 대상의 연령 및 체중 뿐 아니라 대상의 상태에 따라 가변적이며, 최종적으로는 참여 의사에 의해 결정될 것이다. 표시로서, PTSD의 증상을 감소 또는 제거하기 위해 환자에게 주어질 것으로 숙고되는 화학식 I의 화합물의 양은, 예방적 또는 치료적으로, 1일 당 1 mg 내지 1000 mg (즉, 1일 당 0.015 내지 15　mg/kg 체중), 특히 1일 당 5 mg 내지 500 mg (즉, 1일 당 0.075 내지 7.5　mg/kg) 및 보다 특히 1일 당 10 mg 내지 200 mg (즉, 1일 당 0.15 내지 3 mg/kg)이다.
본 발명의 특정한 구현예가 하기 실시예에서 기재되며, 이는 어떠한 식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않고 보다 상세히 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 네 개 군의 랫트에 대한 놀람 반응 진폭 결과이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
랫트에서의 공포로 상승된 놀람 반응 ( fear - potentiated startle response)에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
실험 방법:
화학식 I의 화합물은, 감정적 반응성에 대한 이의 효과를 평가하기 위해 동물에게 투여될 수 있다. 시험 제제의 부재와 관련된 반응성에서의 감소는 투여된 화합물이 공포 및 불안을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "대조군 포유류"는 비처리된 포유류 (즉, 제제를 받지 않거나, 또는 평가될 동일한 조합물을 받지 않은 동물), 및/또는 훈련된 대조군 포유류 (즉, 교육된 행동을 입증하도록 훈련을 거친 포유류)일 수 있다.
청각 자극 (acoustic stimuli)에 대한 감정적 반응성 감소의 징후는 공포로 상승된 청각 놀람의 동물 모델에서 발견되었다. 청각 놀람 반응성의 감소로 평가되는 바와 같은 항불안제성 (Anxiolytic-like) 활성은 비히클 (PEG400) 대조군 처리, 및 디아제팜 (diazepam) 경구 투여로의 활성 처리와 비교하여 화학식 I의 화합물 처리 1시간 후 관찰되었다. 이는 특정 정도의 감정적 반응성을 특징으로 하는 실험실 랫트의 Fischer F344 종에서 관찰되었다. 인간 약품에서, 건강한 대상과 비교하여 PTSD 불안증을 겪는 환자에서 청각 놀람 반응성의 증가가 관찰되었다 (Exaggerated acoustic startle reflex in Gulf War veterans with posttraumatic stress disorder, Am . J. Psychiatry (1996), 153(1), 64-68).
랫트에서의 공포로 상승된 놀람 반응에서, 빛과 같은 중성 자극을 온화한 발 쇼크 (mild foot shock)와 같은 혐오 자극 (aversive stimulus)과 함께 반복적으로 짝지었다. 동물에게 큰 소리의 청각 자극을 주는 경우, 놀람 자극에 빛이 선행할 때 (공포에 있어서 전통적인 조건부 증가), 증강된 놀람 반응이 도출된다. 벤조디아제핀 (Benzodiazepine) 항불안제는 반응 증강을 약화시킨다. 청각 놀람 챔버 (auditory startle chamber)를 사용하여 놀람 반응을 기록하였다. 어두운 곳에서의 95-dB 습관화 세션 (habituation session) 후, 90, 95 또는 105 dB의 10회 무작위 교대 청각 자극 (50-ms 지속)을 빛의 존재 또는 부재 하에 주었다. 각각의 시험 유형에 대한 놀람 반응 진폭을, 전체 시험 세션에 걸쳐 각각의 랫트에 대해 평균화하였다.
결과:
하기 네 개 군의 랫트에 대해 상기 기재한 시험을 수행한 후 수득한 결과를 도 1에 요약하였다:
- 12마리 랫트의 제 1군 (도 1에서 "대조군 1"이라고 칭함)은 비히클 단독으로 처리하였고,
- 12마리 랫트의 제 2군 (도 1에서 "화합물 A"라고 칭함)은 107 mg/kg의 (R)-2-{(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드로 경구 처리하였고,
- 16마리 랫트의 제 3군 (도 1에서 "대조군 2"라고 칭함)은 비히클 단독으로 처리하였고,
- 12마리 랫트의 제 4군 (도 1에서 "디아제팜"으로 칭함)은 3 mg/kg 디아제팜으로 경구 처리하였음.
관찰할 수 있듯이, (R)-2-{(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드 ("대조군 1" 군의 랫트와 비교될 화합물 A)에 의한 경구 처리는, 디아제팜 ("대조군 2" 군의 랫트와 비교될)에 의한 경구 처리에서와 같이, Fischer F344 랫트에서의 놀람 반응 진폭을 유의한 방식으로 감소시켰다.

Claims (12)

  1. 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00003

    [식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알콕시를 나타내고,
    R3은 아릴-(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬을 나타내고,
    R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R1이 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 것인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R2가 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 것인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R3이 아릴-(C1-C4)알킬을 나타내는 것인 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R3이 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸을 나타내는 것인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R3이 헤테로아릴-(C1-C4)알킬을 나타내는 것인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R4가 (C1-C4)알킬을 나타내는 것인 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R4가 메틸을 나타내는 것인 용도.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 2-{6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, (R)-2-{(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나인 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, (R)-2-{(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드가 사용되는 용도.
  12. 외상 후 스트레스 장애를 예방 또는 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 기재되는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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