DE60108236T2 - 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren Verwendung als Pharmazeutika. Die Erfindung betrifft auch Aspekte, die Verfahren für die Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, und insbesondere deren Anwendung als Orexinrezeptorantagonisten einschließen.
  • Die Orexine (Hypocretine) umfassen zwei Neuropeptide, die im Hypothalamus erzeugt werden: das Orexin A (OX-A) (ein 33 Aminosäurepeptid) und das Orexin B (OX-B) (ein 28 Aminosäurepeptid) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Es wurde gefunden, dass Orexine die Nahrungsaufnahme bei Ratten stimulieren, was eine physiologische Rolle dieser Peptide als Vermittler bei dem zentralen Rückkopplungsmechanismus, der das Fressverhalten reguliert, vermuten lässt (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Andererseits wurde auch vermutet, dass Orexine Zustände von Schlaf und Wachsein regulieren, was potenziell neue therapeutische Ansätze für narcoleptische Patienten eröffnet (Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437–451). Zwei Orexinrezeptoren, welche zu der G-Proteingekuppelten Rezeptorsuperfamilie gehören (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585), der Orexin-1-Rezeptor (OX1), der für OX-A selektiv ist, und der Orexin-2-Rezeptor (OX2), welcher OX-A sowie OX-B binden kann, wurden bei Säugern geklont und charakterisiert.
  • Orexinrezeptoren werden im Säugerwirt gefunden und können für viele biologische Funktionen, wie Pathologien, einschließlich Depression; Angstzustand; Süchte; obsessive compulsive Störung; affektive Neurose; depressive Neurose; Angst neurose; dysthymische Störung; Verhaltensstörung; Stimmungsstörung; Sexualfehlfunktion; psychosexuelle Fehlfunktion; sexuelle Störung; Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; schwere mentale Verzögerung und Dyskinesien, wie Huntington-Krankheit und Tourette-Syndrom; Essstörungen, wie Anorexie, Bulimie, Kachexie und Fettsucht; Diabetes; Appetits/Geschmacksstörungen; Erbrechen/Nausea; Asthma; Krebs; Parkinson-Krankheit; Cushing-Syndrom/Erkrankung; basophiles Adenom; Prolactinom; Hyperprolactinämie; Hypopituitarismus; Hypophysentumor/Adenom; hypothalamische Erkrankungen; entzündliche Darmkrankheit; gastrische Diskinesie; Magengeschwür; Froehlich-Syndrom; Adrenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; pituitäres Wachstumshormon; Adrenohypophysenhypofunktion; Adrenohypophysenhyperfunktion; hypothalamischen Hypogonadismus; Kallman-Syndrom (Anosmie, Hyposmie); funktionelle oder psychogene Amenorrhöe; Hypopituitarismus; hypothalamischer Hypothyroidismus; hypothalamisch-adrenale Fehlfunktion; idiopathische Hyperprolactinämie; hypothalamische Störungen von Wachstumshormonmangel; idiopathischen Wachstumsmangel; Zwergwuchs; Gigantismus; Acromegalie; gestörte biologische und Kreislaufrhythmen; Schlafstörungen, verbunden mit Erkrankungen, wie neurologische Störungen, neuropathischer Schmerz und Restless-leg-Syndrom; Herz- und Lungenkrankheiten, akute und Herzstauungsinsuffizienz; Hypotension; Hypertension; Harnretention; Osteoporose; Angina pectoris; Herzinfarkt; ischaemischer oder haemorrhagischer Schlag; subarachnoide Haemorrhagie; Geschwüre; Allergien; gutartige Prostatahypertrophie; chronisches Nierenversagen; Nierenkrankheit; beeinträchtigte Glucosetoleranz; Migräne; Hyperalgesie; Schmerz; verstärkte oder exaggerierte Empfindlichkeit auf Schmerz, wie Hyperalgesie, Causalgie und Allodynie; akuter Schmerz; Verbrennungsschmerz; atypischer Gesichtsschmerz; neuropathischer Schmerz; Rückenschmerz; komplexer regionaler Schmerz Syndrom I und II; arthritischer Schmerz; Schmerz von Sportverletzung; Schmerz, verbunden mit Infektion, beispielsweise HIV, Schmerz nach Chemo therapie; Schmerz nach Schlaganfall; post-operativer Schmerz; Neuralgie; Zustände, die mit viszeralem Schmerz verbunden sind, wie reizbares Darmsyndrom, Migräne und Angina; Urinblaseninkontinenz, beispielsweise treibende Inkontinenz; Toleranz auf Narkotika oder Entzug von Narkotika; Schlafstörungen, Schlafapnoe; Narcolepsie; Insomnie; Parasomnie; Jet-lag-Syndrom; und neurodegenerative Störungen, einschließlich nosologische Einheiten, wie Disinhibierungs-Demenz-Parkinsonismus-Amyotrophie-Komplex; Pallido-ponto-nigral-Degenerations-Epilepsie; Anfälle und andere mit Orexin in Bezug stehende Krankheiten, jedoch nicht darauf begrenzt, verantwortlich sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate bereit, die Nicht-Peptid-Antagonisten von Human-Orexin-Rezeptoren, insbesondere OX1-Rezeptoren, darstellen. Insbesondere sind diese Verbindungen von potenziellem Nutzen bei der Behandlung von Fettsucht und/oder Schlafstörungen.
  • Bis jetzt ist nicht viel bekannt über Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, die ein Potenzial zum Entgegenwirken von entweder speziell OX1 oder OX2, oder beiden Rezeptoren gleichzeitig, aufweisen. Kürzlich wurde WO 9909024 veröffentlicht, worin Phenylharnstoff- und Phenylthioharnstoff-Derivate als OX1-Antagonisten offenbart werden. Ebenfalls sehr kürzlich wurde WO 9958533 veröffentlicht, unter Offenbaren des gleichen Typs von Verbindungen, die wiederum als bevorzugte OX1-Rezeptor-Antagonisten beschrieben wurden. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen gehören zu einer vollständig anderen Klasse von Verbindungen mit niederem Molekulargewicht, verglichen mit allen bislang veröffentlichten Orexin-Rezeptorantagonisten des Standes der Technik.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    Formel (I) worin:
    R1, R2, R3, R4 unabhängig Cyano, Nitro, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclylalkyloxy, R11-CO-, NR12R13CO-, R12R13N-, R11OOC-, R11SO2NH- oder R14-CO-NH- darstellen oder R2 und R3 zusammen sowie R1 und R2 zusammen und R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, bilden können;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergeben;
    R11 Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt;
    R12 und R13 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergeben;
    R14 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, R12R13N- oder R11O- wiedergibt,
    wobei der Begriff "Niederalkyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff "Niederalkenyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wiedergibt; der Begriff "Cycloalkyl", einzeln oder in Kombination, einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff "Aryl", einzeln oder in Kombination, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt; und der Begriff "Heterocyclyl", einzeln oder in Kombination, einen 5- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring bedeutet, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, die gleich oder verschieden sein können und der bis zu 5 wahlweise Substituenten aufweisen kann.
  • Die Verbindungen der Formel I können eines oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, wie Diastereomerenracematen, Gemischen von Diastereoisomerenracematen oder Mesoformen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon vorliegen.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff "Niederalkyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geradkettige und verzweigte C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl und Pentyl.
  • Der Begriff "Niederalkenyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Allyl und Vinyl.
  • Der Begriff "Niederalkoxy", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Begriff "Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
  • Niederalkenyloxygruppen sind vorzugsweise Vinyloxy und Allyloxy.
  • Der Begriff "Cycloalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl und insbesondere Cyclohexyl oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl, das vorzugsweise mit Niederalkyl substituiert sein kann, wie Methyl-cyclopropyl, Dimethyl-cyclopropyl, Methyl-cyclobutyl, Methyl-cyclopentyl, Methyl-cyclohexyl, Dimethyl-cyclohexyl.
  • Der Begriff "Aryl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Cyano, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, trägt. Bevorzugt sind Carboxyphenyl, Niederalkoxyphenyl, Hydroxyphenyl und insbesondere Phenyl.
  • Der Begriff "Aralkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, worin ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe, wie vorstehend definiert, ersetzt wurde. Bevorzugt sind Benzyl und Benzyl, substituiert in dem Phenylring, mit Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
  • Für den Begriff "Heterocyclyl" und "Heterocyclyl-Niederalkyl", ist die Heterocyclylgruppe vorzugsweise ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring, der gesättigt sein kann, insbesondere ungesättigt oder aromatisch, enthaltend beispielsweise 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die gleich oder verschieden sein können. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Imidazoyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Isobenzofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyranyl. Die Heterocyclylgruppe kann bis zu 5, vorzugsweise 1, 2 oder 3, wahlweise Substituenten aufweisen. Beispiele für geeignete Substituenten schließen Halogen, Niederalkyl, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Niederalkoxy, Carboxy und Niederalkyloxy-carbonyle ein.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod und vorzugsweise Chlor und Brom und insbesondere Chlor.
  • Der Begriff "Carboxy", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe -COOH.
  • Eine Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff darstellen. Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-ethoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-propoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-allyloxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-isopropoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00080001
    Allgemeine Formel II worin:
    R'1 und R'2 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Heteroaryloxy, Carbamoyloxy oder Halogen wiedergeben oder mit dem Phenylring einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält,
    R'3, R'4, R'5 unabhängig voneinander Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergeben;
  • Die Verbindungen der Formel (II) können eines oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, wie Diastereomerenracematen, Gemischen von Diastereoisomerenracematen oder Mesoformen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon vorliegen.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind:
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-naphthalin-1-ylmethyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-fluor-benzyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(6-methoxy-naphthalin-2-ylmethyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-methoxy-naphthalin-2-ylmethyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(3,6)-difluor-benzyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(1-phenyl-ethyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methyl-benzyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(3-methyl-benzyl)-acetamid;
    2-{1-[4-(Pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxybenzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzylacetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-(1-methylprop-2-oxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-ethoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-propoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-allyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid;
    N-Benzyl-2-[1-(3,4-dimethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]acetamid;
    N-Benzyl-2-[1-(3,4-diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]acetamid;
    2-[1-(3,4-Diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid;
    2-[1-(3,4-Diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)acetamid;
    2-[1-(3,4-Diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-4-ylmethyl)acetamid;
    2-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)acetamid.
  • Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind:
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-naphthalin-1-ylmethyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-(1-methyl-prop-2-oxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-ethoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-propoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-allyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid;
    N-Benzyl-2-[1-(3,4-dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-acetamid;
    N-Benzyl-2-[1-(3,4-diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-acetamid;
    2-[1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-4-yl-methyl)-acetamid;
    2-[1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid.
  • Beispiele für physiologisch verwendbare oder pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel (I) mit freien Carboxygruppen können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden.
  • Beispiele für solche Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie Na-, K-, Ca- oder Tetraalkylammoniumsalz. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form eines Zwitterions vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können verschiedene asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie beispielsweise Racemate, optisch reine Diastereoisomere, Gemische von Diastereoisomeren, Diastereoisomerenracematen oder Gemischen von Diastereoisomerenracematen und den Meso-Formen vorliegen.
  • Bevorzugte, wie vorstehend beschriebene Verbindungen haben IC50-Werte unter 1000 nM; besonders bevorzugte Verbindungen haben IC50-Werte unter 100 nM, welche mit dem FLIPR-(Fluorometrischen Bild-Platten-Leser)-Verfahren, beschrieben am Beginn des experimentellen Abschnitts, bestimmt wurden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Salze können auch für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet werden, wenn ein Antagonist eines Human-Orexin-Rezeptors erforderlich ist, wie Fettsucht, Diabetes, Prolactinom, Narcolepsie, Insomnie, Schlafapnoe, Parasomnie, Depression, Angstzustand, Süchte, Schizophrenie und Demenz.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Salze sind für die Behandlung von Fettsucht und Schlafstörungen besonders verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Salze können als Arzneimittel verwendet werden (beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen). Die pharmazeutischen Zubereitungen können innerlich, wie oral (beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Ta bletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (beispielsweise in Form von Nasensprays), oder rektal (beispielsweise in Form von Suppositorien), verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung auch parenteral, wie intramuskulär oder intravenös (beispielsweise in Form von Injektionslösungen), bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Salze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsmitteln für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, usw. können beispielsweise als solche Hilfsstoffe für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole, usw.
  • Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Viskositätserhöhende Substanzen, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung werden gemäß der in den nachstehenden Schemata ausgewiesenen allgemeinen Reaktionsfolge hergestellt, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 wie vorstehend in Formel (I) definiert sind. Gegebenenfalls kann jede mit einem oder mehreren optisch aktivem Kohlenstoffatom erhaltene Verbindung in reine Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racemate und die Meso-Formen in einer an sich bekannten Weise aufgetrennt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen können auch in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können als einzelne Verbindungen oder als Libraries von Verbindungen, umfassend mindestens 2, beispielsweise 5 bis 1000 Verbindungen der Formel (I), hergestellt werden.
  • Verbindungslibraries können durch einen kombinatorischen Versuch oder durch mehrere Parallelsynthesen unter Anwendung von Lösungsphasenchemie hergestellt werden.
  • Für den kombinatorischen Versuch werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6, R7, R9 Wasserstoff darstellen, unter Verwendung einer Ugi-Drei-Komponenten-Kondensationsreaktion (Ugi-3-CC), hergestellt, die die Ein-Topf-Reaktion zwischen einem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivat, einem Aldehyd und einem Isocyanid (Schema 1) beinhaltet.
  • Figure 00130001
    Schema 1
  • Isocyanide, die kommerziell nicht erhältlich sind, könnten aus den entsprechenden Aminen durch N-Formylierung, gefolgt von Behandlung mit POCl3 (siehe beispielsweise J. March, vierte Ausgabe, Wiley-Interscience, Veröffentlichung, Seite 1042), hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 und R7 Wasserstoff darstellen, können auch durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Der Syntheseweg hängt von der letzten chemischen Transformation ab, die ausgeführt werden muss.
  • In allen Fällen, worin das Kuppeln des Tetrahydroisochinolins mit der Amid-Seitenkette der Endschritt ist, wurde dem in (Schema 2) gezeigten Standardverfahren gefolgt. Die Tetrahydroisochinoline sowie die Amine (R9R10NH) könnten entweder kommerziell erhältlich sein oder synthetisiert werden.
  • Figure 00140001
    Schema 2
  • Tetrahydroisochinoline, die kommerziell nicht erhältlich sind, könnten aus den entsprechenden Phenylethylaminen durch Kuppeln mit der gewünschten Carbonsäure, gefolgt von Be handlung mit POCl3 und schließlich NaBH4 hergestellt werden (siehe experimenteller Teil).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ein Substituent von dem 1-Benzyl-tetrahydroisochinolin-Gerüst ein Carbamoyloxy-, Heteroaryloxy- oder Alkoxyrest (nicht Methoxy) ist, werden gemäß (Schema 3) synthetisiert. Die Benzylgeschützten Phenole werden durch das in (Schema 2) gezeigte Verfahren hergestellt.
  • Figure 00150001
    Schema 3
  • Im Fall, dass R5 (allgemeine Formel I) einen Heterocyclyl-Methyl-Substituenten darstellt, ist der Endschritt die Substitution einer Mesylatfunktion mit dem entsprechenden Stickstoff-enthaltenden Nucleophil gemäß (Schema 4). Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde durch das gleiche, wie vorstehend beschriebene (Schema 2) Verfahren synthetisiert.
  • Figure 00160001
    Schema 4
  • Stereochemisch reine Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch kinetische Auftrennung des Tetrahydroisochinolins (Corrodi H., Hardegger E., Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 889–897) und Kuppeln des reinen Enantiomers mit dem Amidlinker gemäß Schema 2 erhalten.
  • Experimenteller Abschnitt
  • I. Biologie
  • Bestimmung von OX1-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität
  • Die OX1-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde gemäß dem nachstehenden experimentellen Verfahren bestimmt.
  • Experimentelles Verfahren
  • Intrazelluläre Calcium-Messungen
  • Ovarien-Zellen vom Chinesischen Hamster (CHO), die den Human-Orexin-1-Rezeptor bzw. den Human-Orexin-2-Rezeptor exprimieren, wurden in Kulturmedium (Ham F-12 mit L-Glutamin), enthaltend 300 μg/ml G418, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 10%iges inaktiviertes fötales Kalbsserum (FCS), wachsen lassen.
  • Die Zellen wurden bei 80 000 Zellen/Vertiefung in schwarze, klare, sterile 96-Vertiefungs-Bodenplatten (Costar), welche mit 1%iger Gelatine in Hanks' Ausgeglichener Salz-Lösung (HBSS) vorbeschichtet wurden, beimpft. Alle Reagenzien waren von Gibco BRL.
  • Die beimpften Platten wurden über Nacht bei 37°C in 5%igem CO2 inkubiert.
  • Humanes Orexin-A als ein Agonist wurde als 1 mM Stammlösung in Methanol : Wasser (1 : 1), verdünnt in HBSS, enthaltend 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM HEPES zur Verwendung in dem Assay bei einer Endkonzentration von 10 nM, hergestellt.
  • Antagonisten wurden als 10 mM Stammlösung in DMSO hergestellt, dann in 96-Vertiefungs-Platten verdünnt, zuerst in DMSO, dann in HBSS, enthaltend 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM HEPES.
  • Am Tag des Assays wurden 100 μl des Beladungsmediums (HBSS enthaltend 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM Probenecid (Sigma) und 3 μM des fluoreszierenden Calciumindikators Fluo-3 AM (1 mM Stammlösung in DMSO mit 10%iger Pluronsäure) (Molecular Probes) zu jeder Vertiefung gegeben.
  • Die 96-Vertiefungs-Platten wurden für 60 min bei 37°C in 5%igem CO2 inkubiert. Die Beladungslösung wurde dann abgesaugt und die Zellen wurden 3-mal mit 200 μl HBSS, enthaltend 2,5 mM Probenecid, 0,1% BSA, 2 mM HEPES, gewaschen. 100 μl des gleichen Puffers wurden in jeder Vertiefung belassen. Innerhalb des Fluorescent Imaging Plate Readers (FLIPR, Molecular Devices) wurden Antagonisten zu der Platte bei einem Volumen von 50 μl gegeben, 20 min inkubiert und schließlich 100 μl des Agonisten zugegeben. Die Fluoreszenz wurde für jede Vertiefung in 1-Sekunden-Intervallen gemessen, und die Höhe von jedem Fluoreszenzpeak wurde mit der Höhe des Fluoreszenzpeaks, induziert durch 10 nM Orexin-A mit Puffer, anstelle von Antagonist, verglichen. Für jeden Antagonisten wurde der IC50-Wert (die Konzentration an Verbindung, die zum Inhibieren von 50% von agonistischer Reaktion benötigt wird) bestimmt.
  • II. Chemie
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung, begrenzen jedoch keinesfalls deren Umfang. Alle Temperaturen sind in °C ausgewiesen.
  • Alle Hydrochloridsalze wurden durch Auflösen der freien Base in Dichlormethan und Behandeln mit einem Überschuss von etherischer HCl (2 M) hergestellt.
  • Allgemeine Verfahren
  • A. Allgemeines Verfahren A
  • 1-[(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-essigsäurebenzylester
  • Zu einer weißen Suspension von 1-(4,5-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (1 g, 2,632 mMol) in einem Gemisch von Toluol/DMF (9/1) (10 ml) wurden Triethylamin (1,1 ml, 7,896 mMol) und Chlorbenzylacetat (440 μl, 2,895 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen.
  • Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung eines rohen, braun-orangen Öls. Flashchromatographie (AcOEt/Hexan 1 : 1) ergab 1,15 g (89%) des Titelprodukts als ein braun-oranges Öl.
    DC (AcOEt/Hexan: 1 : 1): Rf = 0,55.
    LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,16 min, m/z = 492 (M + 1).
  • 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-essigsäure.
  • Zu einer Lösung von 1-[(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-essigsäurebenzylester (1,15 g, 2,34 mMol) in trockenem AcOEt (20 ml) wurde in einer Portion Pd-C 10% (250 mg) gegeben. Die erhaltene schwarze Suspension wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur für 20 h hydriert. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und im Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung von braunen Kristallen.
    LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,34 min, m/z = 402 (M + 1).
  • Beispiel 1
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
  • Zu einer Lösung von 1-(4,5-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-essigsäure (100 mg, 0,249 mMol) in 4 ml trockenem DMF wurden 129,6 mg (0,249 mMol) PyBOP, 29,9 μl (0,226 mMol) Benzylamin und tropfenweise 110 μl (0,521 mMol) Diisopropylethylamin (Hünig-Base) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 20 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde dann in CH2Cl2 gelöst und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung eines rohen, braunen Rückstands. Flashchromatographie (AcOEt/Hexan 8/2) ergab 126 mg (94%) der Titelverbindung als ein braunes, viskoses Öl.
    DC (AcOEt/Hexan: 8/2): Rf = 0.65.
    LC-MS MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,83 min, m/z = 491 (M + 1).
  • Beispiel 2
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-naphthalin-1-ylmethyl-acetamid
  • In Analogie zu Beispiel 1, jedoch für den Endschritt, Reaktion von 1-(4,5-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-essigsäure mit 1-Naphthlalinmethylamin, unter Gewinnung der Titelverbindung als freie Base (braunes viskoses Öl) und Hydrochloridsalz (braune Kristalle).
    DC (AcOEt): Rf = 0,55.
    LC-MS MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,97 min, m/z = 541 (M + 1).
  • Beispiel 3
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(6-methoxy-naphthalin-2-ylmethyl)-acetamid
  • In Analogie zu Beispiel 1, jedoch für den Endschritt, Reaktion von 1-(4,5-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-essigsäure mit 6-Methoxynaphthalin-2-methylamin, unter Gewinnung der Titelverbindung als freie Base (braunes Öl).
    -DC (AcOEt): Rf = 0,40 -LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,68 min. m/z = 571 (M + 1).
  • 2-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxy)-ethyl]-acetamid
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 4,28 min, 409 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-acetamid
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 4,36 min, 328 (M + 1, ES+).
  • 2-(3,4-Diethyl-phenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxy)-ethyl]-acetamid
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 4,18 min, 356 (M + 1, ES+).
  • 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxy)-ethyl]-acetamid
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 4,12 min, 369 (M + 1, ES+).
  • 1-(4-Brom-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 2,96 min, 393 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 3,19 min, 312 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 2,25 min, 340 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 3,20 min, 353 (M + 1, ES+).
  • 1-[(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra hydro-naphthalin-2-yl]-phenyl-essigsäuremethylester
  • Zu einer weißen Suspension von 1-(4,5-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (5 g, 0,013 Mol) in trockenem Toluol (50 ml) wurden Triethylamin (5,5 ml, 0,039 Mol) und Brom-phenyl-essigsäuremethylester (2,07 ml, 0,013 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 20 h unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung eines rohen, braun-orangen Öls. Flashchromatographie (AcOEt/Hexan 1/1) ergab 5,85 g (90%) des Titelprodukts als ein braun-oranges Öl.
    DC (AcOEt/Hexan: 1/1): Rf = 0,55.
    LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 4,00 min und Rt 4,36 min, 492 (M + 1, ES+).
  • 1-[(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl]-phenyl-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl]-phenyl-essigsäuremethylester (5,85 g, 0,011 mMol) in einem Gemisch Dioxan/MeOH (4/3) (160 ml) wurde tropfenweise 2 M NaOH(aqu.) (81 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 20 h bei RT unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert, mit Wasser und AcOEt vereinigt. Die wässrige Phase wurde angesäuert, bis pH 1, mit 2 N HCl, dreimal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung des Titelprodukts (5,55 g, 97%) als gelb-grüne Kristalle.
    LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 3,62 min und Rt 3,65 min, 478 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 4
  • N-Benzyl-2-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 4,35 min, 459 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 5
  • 2-[1-(3,4-Dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-pyridin-2-yl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt 2,99 min, 460 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 6
  • 2-[1-(3,4-Dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-pyridin-3-yl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,61 min, 460 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 7
  • N-Benzyl-2-[1-(3,4-diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,35 min, 459 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 8
  • 2-[1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,87 min, 488 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 9
  • 2-[1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,85 min, 488 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 10
  • 2-[1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-4-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Diethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,71 min, 488 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 11
  • 2-[1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl)-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,72 min, 501 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 12
  • 2-[1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Picolylamin.
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,29 min, 501 (M + 1, ES+).
  • B Kuppeln von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen mit 2-Bromacetamiden B.1 Ausgangsmaterialien: Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten
    Figure 00240001
  • B.1.1 Synthese von den Phenylethylamiden
  • Verfahren I
  • Eine Lösung des entsprechenden Phenylethylamins (80 mMol) und von Triethylamin (90 mMol) in THF (120 ml) wurde auf 0°C gekühlt und portionsweise mit dem entsprechenden Acetylchlorid (80 mMol) behandelt. Nach Rühren für 10 min bei 0°C und für 14 h bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde entweder aus Toluol umkristallisiert oder durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung der nachstehenden Amide:
  • N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3-Methoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 330 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-phenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit Phenylacetylchlorid.
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-methoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 3-Methoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 330 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-methoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 4-Methoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 330 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2,5-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 2,5-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 360 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2,5-Dimethoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 360 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-phenyl-propionamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 3-Phenylpropionylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 314 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2-phenyl-butyramid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 2-Phenylbutyrylchlorid.
    • Rf = 0,21 (Essigsäureethylester/Heptan 1 : 1)
  • N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-diphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2,5-Dimethoxyphenylethylamin mit Diphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 5,3 min, 376 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2,5-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2,5-Dimethoxyphenylethylamin mit 2,5-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 360 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-chlorphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit 4-Chlorphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 334 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-phenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2,5-Dimethoxyphenylethylamin mit Phenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 300 (M + 1, ES+).
  • N-[2(3-Methoxy-isopropoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3-Methoxy-4-isopropoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 388 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4,5-Trimethoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 390 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2,3,4-Trimethoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 390 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,5-Dimethoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 360 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3-Benzyloxy-4-methoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,7 min, 436 (M + 1, ES+), 434 (M – 1, ES–).
  • N-[2-(4-(Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 4-Benzyloxy-3-methoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,8 min, 436 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(2-Benzyloxy-5-methoxy-phenyl)ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-Benzyloxy-5-methoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,8 min, 436 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(5-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 5-Benzyloxy-2-methoxyphenylethylamin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,9 min, 436 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-benzyloxy-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin mit Benzyloxyacetylchlorid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 330 (M + 1, ES+).
  • Verfahren II
  • Eine Lösung des entsprechenden Phenylethylamins (25,0 mMol) und der entsprechenden Phenylessigsäure (25,0 mMol) in 100 ml Toluol wurde 24 h in Gegenwart einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde entweder aus Toluol umkristallisiert oder durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung der nachstehenden Amide:
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-methylendioxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 394 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-dimethylaminophenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 4-Dimethyl-aminophenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 343 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-fluorphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 4-Fluorphenyl-essigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 318 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-difluorphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 3,4-Difluorphenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 336 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4,5-trimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 390 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,4-trimethoxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 2,3,4-Trimethoxyphenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 390 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-naphthalin-2-yl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 2-Naphthylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,9 min, 350 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-methylendioxyphenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2,5-Dimethoxyphenylethylamin und 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 344 (M + 1, ES+).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-methoxy-phenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 4-Hydroxy-3-methoxy-phenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 346 (M + 1, ES+), 344 (M – 1, ES–).
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyphenylethylamin und 3-Benzyloxy-4-methoxy-phenylessigsäure.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 436 (M + 1, ES+), 434 (M – 1, ES–).
  • B.1.2. Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen über Bischler-Napieralski-Reaktion (Allgemeines Verfahren)
  • Zu einer Suspension des entsprechenden Acetamids (60 mMol) in Acetonitril (100 ml) wurde Phosphoroxychlorid (16,2 ml, 177 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde in MeOH (70 ml) aufgenommen, zur Trockne eingedampft, in MeOH (130 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. NaBH4 wurde in kleinen (!) Portionen zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 14 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Dichlormethan (150 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung der nachstehenden Tetrahydroisochinoline, die entweder durch Flashchromatographie oder durch Kristallisation des Hydrochloridsalzes gereinigt wurden:
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 314 (M + 1, ES+).
  • 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-phenylacetamid.
    • Rf (Dichlormethan/Methanol 5/1) = 0,51.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 284 (M + 1, ES+).
  • 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-methoxyphenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,0 min, 314 (M + 1, ES+).
  • 1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-methoxyphenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,0 min, 314 (M + 1, ES+).
  • 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2,5-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 344 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,3 min, 344 (M + 1, ES+).
  • 1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-phenyl-propionamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 298 (M + 1, ES+).
  • 1-(1-Phenyl-propyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2-phenyl-butyramid.
    • LC-MS: rt = 3,3 min, 312 (M + 1, ES+).
  • 1-(Diphenylmethyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-diphenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 360 (M + 1, ES+).
  • 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2,5-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 344 (M + 1, ES+).
  • 1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-chlor-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 318 (M + 1, ES+).
  • 1-Benzyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,4 min, 284 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3-Methoxy-4-isopropoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,32 min, 372 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-methylendioxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,0 min, 328 (M + 1, ES+).
  • 1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-dimethyl-amino-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 2,6 min, 327 (M + 1, ES+).
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-fluor-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 302 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-difluor-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,1 min. 320 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4,5-trimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,0 min, 374 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,5 min, 344 (M + 1, ES+).
  • 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,4-trimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M + 1, ES+).
  • 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-naphthalin-2-yl-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 334 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-methylendioxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 328 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)4-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 420 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 420 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-benzyloxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(2-Benzyloxy-5-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 420 (M + 1, ES+).
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-benzyloxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(5-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 420 (M + 1, ES+).
  • 1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-methoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 2,8 min, 330 (M + 1, ES+).
  • 1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-benzyloxy-4-methoxy-phenylacetamid.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 420 (M + 1, ES+).
  • 1-Benzyloxymethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • hergestellt durch Cyclisierung von N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-benzyloxy-acetamid.
  • B.2. Alkylierung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen mit 2-Brom-acetamiden (Allgemeines Verfahren)
    Figure 00360001
  • Bei –15°C wurde eine Lösung des entsprechenden Amins in THF (250 μl, 0,40 M) zu einer Lösung von 2-Bromacetylbromid in THF (500 μl, 0,20 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von Diisopropylethylamin in THF (250 μl, 2,0 M) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 30 min gerührt. Eine Lösung des entsprechenden Tetrahydroisochinolins in DMSO (500 μl, 0,20 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h auf 75°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (2,0 ml) und Essigsäureethylester (2,0 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung der nachstehenden Tetrahydroisochinolin-Derivate:
  • Beispiel 13
  • 2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(2-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methylbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 385 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 14
  • 2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(2-chlor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Chlorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,7 min, 405 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 15
  • 2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(1-naphthalin-1-yl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 1-Naphthalinethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,7 und 4,8 min, 435 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 16
  • 2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzylmethylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 385 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 17
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 18
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 19
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 20
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 1-Napthalinmethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 511 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 21
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(3-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Methylbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 475 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 22
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Piconylamin.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 23
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-4-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Piconylamin.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 24
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Fluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min; 479 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 25
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 431 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 26
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Piconylamin.
    • LC-MS: rt = 3,0 min, 432 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 37
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(2-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methylbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 445 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 38
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(2,5-difluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2,5-Difluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 467 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 39
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(4-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Fluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 449 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 40
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(2-chlor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Chlorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 465 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 41
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(1-naphthalin-1-yl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 1-Naphthalinethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 und 4,4 min, 495 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 42
  • 2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzylmethylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 445 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 43
  • 2-[1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 44
  • 2-[1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 45
  • 2-[1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 511 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 46
  • 2-[1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(3-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Methyl-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 475 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 47
  • 2-[1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Aminomethyl-pyridin.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 48
  • 2-[1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Fluor-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 479 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 49
  • 2-[1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 50
  • 2-[1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromoacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 511 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 51
  • 2-[1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Fluor-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 479 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 52
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 53
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 54
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(3-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Methylbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 55
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Methylbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 56
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Piconylamin.
    • LC-MS: rt = 2,9 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 57
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-4-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Piconylamin.
    • LC-MS: rt = 2,9 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 58
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-phenyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Anilin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 477 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 59
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Fluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 509 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 60
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Methoxyphenylethylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 61
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methylbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 62
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-trifluormethyl-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Trifluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 559 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 63
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2,5-difluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2,5-Difluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 527 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 64
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Fluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 509 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 65
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-chlor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Chlorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 525 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 66
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2,4-Dimethoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 551 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 67
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(1-phenyl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 1-Phenylethylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 68
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(1-naphthalin-1-yl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 1-Naphthalinethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 555 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 69
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzylmethylamin.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 70
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-furan-2-yl-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 1-Aminomethylfuran.
    • LC-MS: rt = 3,5 min, 481 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 71
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-but-2-yl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Butylamin.
    • LC-MS: rt = 0,57 min, 457 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 72
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 0,46 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 73
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 74
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 541 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 75
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 76
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 77
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 78
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,1 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 79
  • 2-[(1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-11-isochinolin-2-yl]-N-(2-phenyl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von (1S)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Phenyl-ethylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 80
  • 2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 4-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 81
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxybenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 82
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 83
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3,4-Dimethoxyphenylethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 565 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 84
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,4 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 85
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-butyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit n-Butylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 457 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 86
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Fluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 509 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 87
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 88
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Amino-1,3,4-thiadiazol.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 485 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 89
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-(Aminomethyl)-benzimidazol.
    • LC-MS: rt = 3,4 min, 531 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 90
  • 2-[1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 3-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 2,7 min, 446 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 91
  • 2-[1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-fluor-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Fluorbenzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 463 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 92
  • 2-[1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-cyclohexyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2-Phenyl-ethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Cyclohexylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 437 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 93
  • 2-[1-(1-Phenyl-propyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(1-Phenyl-propyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 459 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 94
  • 2-[1-(1-Phenyl-propyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(1-Phenyl-propyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 460 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 95
  • 2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 96
  • 2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 97
  • 2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 98
  • 2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 99
  • 2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 465 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 100
  • 2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,7 min, 509 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 101
  • 2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 466 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 102
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 103
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 569 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 104
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 549 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 105
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 563 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 106
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methyl-amin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 107
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,4 min, 520 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 108
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-phenyl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Phenyl-ethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 109
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 475 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 110
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 111
  • 2-[1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,5 min, 474 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 112
  • 2-[1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 524 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 113
  • 2-[1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 504 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 114
  • 2-[1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 518 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 115
  • 2-[1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Dimethylamino-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 2,9 min, 475 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 116
  • 2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 493 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 117
  • 2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 463 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 118
  • 2-[1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 481 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 119
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 120
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,8 min, 571 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 121
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 551 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 122
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 565 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 123
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 124
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,7 min, 522 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 125
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-phenyl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Phenyl-ethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 126
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 127
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 571 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 128
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 551 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 129
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 565 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 130
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methyl-amin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 131
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,4 min, 522 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 132
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-phenyl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Phenyl-ethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 133
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 491 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 134
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 541 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 135
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 136
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 137
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 492 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 138
  • 2-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 521 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 139
  • 2-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 571 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 140
  • 2-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 551 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 141
  • 2-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 565 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 142
  • 2-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-phenyl-ethyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Phenyl-ethylamin.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 143
  • 2-[1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 481 (M + 1, ES+),
  • Beispiel 144
  • 2-[1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,8 min, 531 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 145
  • 2-[1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 511 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 146
  • 2-[1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,7 min, 525 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 147
  • 2-[1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-N-methyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit N-Benzyl-N-methyl-amin.
    • LC-MS: rt = 4,2 min. 495 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 148
  • 2-[1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(Naphthalin-2-yl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 482 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 149
  • 2-[1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 539 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 150
  • 2-[1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(naphthalin-1-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Naphthalin-1-yl-methylamin.
    • LC-MS: rt = 4,7 min, 589 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 151
  • 2-[1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-ethoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Ethoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 583 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 152
  • 2-[1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Brom-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,6 min, 541 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 153
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 476 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 154
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(2-methoxy-benzyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Methoxy-benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,6 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 155
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Amino-1,3,4-thiadiazol.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 469 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 156
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-(Aminomethyl)-benzimidazol.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 515 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 157
  • 2-[1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(1H-indazol-6-yl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 6-Aminoindazol.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 501 (M + 1, ES+).
  • Analog zu dem vorstehend erwähnten Verfahren, jedoch in größerem Maßstab, wurden die nachstehenden Tetrahydroisochinolin-Derivate synthetisiert:
  • Beispiel 158
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-benzyloxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 567 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 159
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 567 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 160
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-benzyloxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-benzyloxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 568 (M + 1, ES+).
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-benzyloxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-benzyloxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit 2-Picolylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 568 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 161
  • 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 3,4 min, 477 (M + 1, ES+).
  • 2-[1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Bromacetylbromid mit Benzylamin.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 567 (M + 1, ES+).
  • C. Kuppeln von Phenolen mit Alkylbromiden, Heteroarylchloriden, Heteroaryl-methyl-sulfonen und Carbamoylchloriden
  • C.1 Ausgangsmaterialien: Schutzgruppenentfernung von Benzylethern
  • Zu einem Gemisch von MeOH (60 ml) und Ameisensäure (11,0 ml) wurde Palladium (10% Pd/C, feucht, 274 mg) gegeben. Der entsprechende Benzylether (4,0 mMol) wurde portionsweise zugegeben und das Gemisch wurde für 40 h gerührt. Während dieses Zeitraums wurden weitere Portionen Pd/C zugegeben, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung der nachstehenden Phenole:
  • Beispiel 162
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Schutzgruppenentfernung von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-benzyloxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 163
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Schutzgruppenentfernung von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M + 1, ES+).
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Schutzgruppenentfernung von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-benzyloxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,2 min, 478 (M + 1, ES+), 476 (M – 1, ES–).
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Schutzgruppenentfernung von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-benzyloxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,3 min, 478 (M + 1, ES+), 476 (M – 1, ES–).
  • Beispiel 164
  • 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Schutzgruppenentfernung von 2-[1-(3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid.
    • LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M + 1, ES+), 475 (M – 1, ES–).
  • C.2 Alkylierung von Phenolen mit Alkylbromiden (Allgemeines Verfahren)
  • Bei RT wurde eine Lösung des entsprechenden Phenols in DMF (250 μl, 0, 40 M) zu K2CO3 (70 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung des entsprechenden Alkylbromids in DMF (150 μl, 1,00 M) behandelt, für 90 Minuten bei 100°C geschüttelt und auf RT gekühlt. Nach Zugabe einer weiteren Portion Alkylbromid (150 μl, 1,00 M), Schütteln (100°C, 90 min) und Kühlen auf RT wurde eine Lösung von Triethylamin in THF (250 μl, 2,0 M) zugegeben und das Gemisch wurde 14 h geschüttelt. Wasser (2,0 ml) und Essigsäureethylester (2,0 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung der nachstehenden Tetrahydroisochinolin-Derivate:
  • Beispiel 165
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-ethoxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Ethyljodid.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 166
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-propoxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Propylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 167
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-allyloxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Allylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 168
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-ethoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Ethyljodid.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 169
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-propoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Propylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 170
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-butoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Butylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 171
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-allyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Allylbromid.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 517 (M + 1, ES+),
  • Beispiel 172
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-ethoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Ethyljodid.
    • LC-MS: rt = 0,61 min, 506 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 173
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Propylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,66 min, 520 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 174
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-allyloxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Allylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,63 min, 518 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 175
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-isopropoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Isopropylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,64 min, 520 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 176
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-butoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Butylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,70 min, 534 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 177
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-isobutoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit 1-Brom-2-methyl-propan.
    • LC-MS: rt = 0,70 min, 534 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 178
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-(but-2-oxy)-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit 2-Brom-butan.
    • LC-MS: rt = 0,68 min, 534 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 179
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-ethoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Ethyljodid.
    • LC-MS: rt = 0,62 min, 506 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 180
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-propoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Propylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,66 min, 520 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 181
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-allyloxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Allylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,63 min, 518 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 182
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-isopropoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Isopropylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,64 min, 520 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 183
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-butoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Butylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,69 min, 534 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 184
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-isobutoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit 1-Brom-2-methyl-propan.
    • LC-MS: rt = 0,69 min, 534 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 185
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-(but-2-oxy)-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit 2-Brom-butan.
    • LC-MS: rt = 0,68 min, 534 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 186
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-cyclohexyloxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-8-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-methyl)-acetamid mit Cyclohexylbromid.
    • LC-MS: rt = 0,73 min, 560 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 187
  • 2-[1-(4-Ethoxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Ethyljodid.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 188
  • 2-[1-(4-Propoxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Propylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 189
  • 2-[1-(4-Butoxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Butylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,4 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 190
  • 2-[1-(4-Allyloxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Allylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 191
  • 2-[1-(4-Isopropoxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Isopropylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 192
  • 2-[1-(4-Isobutoxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit 1-Brom-2-methyl-propan.
    • LC-MS: rt = 4,5 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 193
  • 2-[1-(4-(Cyclopropyl-methoxy)-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Cyclopropyl-methylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 531 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 194
  • {4-[2-(Benzylcarbamoyl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenoxy}-essigsäureethylester
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Bromessigsäureethylester.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 563 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 195
  • 2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Ethyljodid.
    • LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 196
  • 2-[1-(3-Propoxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Propylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,1 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 197
  • 2-[1-(3-Allyloxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Allylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 198
  • 2-[1-(3-Isopropoxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Isopropylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 199
  • 2-[1-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Butylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,3 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 200
  • 2-{1-[3-(But-2-oxy)-4-methoxy-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit 2-Brom-butan.
    • LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 201
  • 2-{1-[3-(Cyclopropyl-methoxy)-4-methoxy-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit Cyclopropyl-methylbromid.
    • LC-MS: rt = 4,0 min, 531 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 202
  • 2-{1-[3-(3-Fluor-propoxy)-4-methoxy-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit 1-Brom-3-fluor-propan.
    • LC-MS: rt = 3,9 min, 537 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 203
  • 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-(1-methyl-prop-2-oxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
  • Bei Raumtemperatur wurde tert-Butyl-2,2,2-trichloracetimidoester (437 mg, 0,36 ml, 2,0 mMol) zu einer Lösung von 2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid (95,3 mg, 0,2 mMol) in Dichlormethan (5,0 ml) und Cyclohexan (5,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von Bortrifluoriddiethyletherat (50 μl, 0,4 mMol) in 10 ml Dichlormethan behandelt und 22 h gerührt. Eine weitere Portion tert-Butyl-2,2,2-trichloracetimidoester (244 mg, 0,20 ml, 1,1 mMol) wurde zugesetzt. Nach Rühren für drei Tage wurde eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (10 ml), Wasser (10 ml) und Essigsäureethylester (40 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung des Titelprodukts (80,4 mg, 75%) als ein schwach gelbes Öl.
    LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M + 1, ES+).
  • C.3 Reaktion von Phenolen mit Heteroarylchloriden oder Heteroaryl-methylsulfonen (allgemeines Verfahren)
  • Eine Lösung des entsprechenden Heteroarylchlorids oder Methylsulfons in DMF (1,0 ml, 0,20 M) wurde zu einem Gemisch des entsprechenden Phenols (0, 15 mMol) und K2CO3 (75 mg) gege ben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 100°C gerührt. Wasser (2,0 ml) und Essigsäureethylester (2,0 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung nachstehender Tetrahydroisochinolin-Derivate:
  • Beispiel 204
  • 2-{1-[3-(Pyrimidin-2-yloxy)-4-methoxy-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit 2-Chlor-pyrimidin
    • LC-MS: rt = 0,60 min, 555 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 205
  • 2-{1-[4-(Pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit 2-Chlor-pyrimidin
    • LC-MS: rt = 0,60 min, 555 (M + 1, ES+).
  • C.4 Reaktion von Phenolen mit Carbamoylchloriden (allgemeines Verfahren)
  • Eine Lösung des entsprechenden Phenols (0,20 mMol) und Triethylamin (0,30 ml, 2,15 mMol) in THF (1,0 ml) wurde mit dem entsprechenden Carbamoylchlorid (2,2 mMol) behandelt und 16 h unter Rückfluss gerührt. Wasser (2,0 ml) und Essigsäureethylester (2,0 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung der nachstehenden Tetrahydroisochinolin-Derivate:
  • Beispiel 206
  • 2-{1-[4-Methoxy-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit N,N-Dimethyl-carbamoylchlorid
    • LC-MS: rt = 0,62 min, 548 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 207
  • 2-{1-[3-Methoxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit N,N-Dimethyl-carbamoylchlorid
    • LC-MS: rt = 0,63 min, 548 (M + 1, ES+).
  • Beispiel 208
  • 2-{1-[3-Methoxy-4-(4-morpholin-carbonyloxy)-benzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid
    • hergestellt durch Reaktion von 2-[1-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid mit 4-Morpholin-carbonylchlorid
    • LC-MS: rt = 0,61 min, 590 (M + 1, ES+).
  • D. Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Isonitril-Derivate
  • Isonitrile (oder Isocyanide) wurden durch Reaktion der N-Alkyl-formamide (gebildet durch Reaktion des entsprechenden Amins mit Ameisensäureethylester) mit POCl3 hergestellt. Abkürzungen
    BSA Rinderserumalbumin
    CHO Ovarium vom Chinesischen Hamster
    DMF Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    ES Elektronenspray
    FCS Fötales Kalbsserum
    FLIPR Fluoreszenter Bildplattenleser
    HBSS Hank's ausgeglichene Salzlösung
    HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure
    MeOH Methanol
    MS Massenspektroskopie
    LC Flüssigchromatographie
    PyBOP Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
    Rf Retentionsfront
    Rt Retentionszeit
    RT Raumtemperatur
    THF Tetrahydrofuran

Claims (9)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00880001
    Formel (I) worin: R1, R2, R3, R4 unabhängig Cyano, Nitro, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclylalkyloxy, R11-CO-, NR12R13CO-, R12R13N-, R11OOC-, R11SO2NH- oder R14-CO-NH- darstellen oder R2 und R3 zusammen sowie R1 und R2 zusammen und R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, bilden können; R5 Aryl, Aralkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R6 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergeben; R9 Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R10 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R11 Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R12 und R13 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergeben; R14 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, R12R13N- oder R11O- wiedergibt, wobei der Begriff "Niederalkyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff "Niederalkenyl", einzeln oder Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wiedergibt; der Begriff "Cycloalkyl", einzeln oder in Kombination, einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff "Aryl", einzeln oder in Kombination, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt; und der Begriff "Heterocyclyl", einzeln oder in Kombination, einen 5- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring bedeutet, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, die gleich oder verschieden sein können und der bis zu 5 wahlweise Substituenten aufweisen kann; und gegebenenfalls reine Enantiomere, Gemische von Enantiomeren, Racemate, optisch reine Diastereoisomere, Gemische von Diastereoisomeren, Diastereomerenracemate, Gemische von Diastereoisomerenracematen oder Mesoformen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß der allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1
    Figure 00900001
    allgemeine Formel II worin: R'1 und R'2 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Halogen wiedergeben oder mit dem Phenylring einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, R'3 Aryl, Aralkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R'4 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; R'5 Aryl, Aralkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl wiedergibt; und optisch reine Enantiomere, Gemische von Enantiomeren, Racemate, optisch reine Diastereoisomere, Gemische von Diastereoisomeren, Diastereoisomerenracemate, Gemisch von Diastereoisomerenracematen oder Mesoformen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-(cyclopropylmethoxy)-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-(2-fluorethoxy)-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-(2,2-difluorethoxy)-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-ethoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-propoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-allyloxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-8-isopropoxy-5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-naphthalin-1-ylmethylacetamid; 2-{1-[4-(Pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxybenzyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-benzylacetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-(1-methylprop-2-oxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6-methoxy-7-isopropoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-ethoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-propoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid; 2-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7-allyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-benzylacetamid; N-Benzyl-2-[1-(3,4-dimethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]acetamid; N-Benzyl-2-[1-(3,4-diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]acetamid; 2-[1-(3,4-Diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Diethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-4-ylmethyl)acetamid; 2-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)acetamid.
  4. Verfahren für die kombinatorische Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R6, R7 und R9 Wasserstoff darstellen, durch Anwenden einer Ugi-Dreikomponenten-Kondensationsreaktion, umfassend die Eintopfreaktion einer Verbindung der Formel III
    Figure 00920001
    Formel III worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweisen und R6 Wasserstoff wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00920002
    Formel IV worin R7 Wasserstoff wiedergibt und R8 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweist, und einer Verbindung der Formel V R10-N≡C Formel Vworin R10 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweist, falls erwünscht, Isolieren von pharmakologischen Wirkstoffen in an sich bekannten Weise, falls erwünscht, Auftrennen eines erhaltenen Racemats in an sich bekannter Weise und, falls erwünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung oder erhaltener Verbindungen in ein Salz in an sich bekannter Weise.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden Formel I, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel III'
    Figure 00930001
    Formel III' worin die Substituenten R1 bis R6 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00930002
    Formel VI worin R7 bis R10 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweisen.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden Formel I, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel III'
    Figure 00940001
    Formel III' worin die Substituenten R1 bis R6 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, mit a) einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00940002
    Formel IX worin R7, R8 und R11 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, b) Spalten eines erhaltenen Esters in an sich bekannter Weise und Umsetzen der gebildeten Säure mit c) einer Verbindung der Formel X
    Figure 00940003
    Formel X worin die Substituenten R9 und R10 die in vorstehender Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, falls erwünscht, Auftrennen eines erhaltenen Racemats in an sich bekannter Weise und, falls erwünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung in ein Salz in an sich bekannter Weise.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin verbunden sind, insbesondere Störungen, wie Fettsucht und Schlafstörungen, umfassend Enthalten einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und üblicher Trägermaterialien und Hilfsmittel.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Orexin verbunden sind, insbesondere Fettsucht und Schlafstörungen.
  9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin verbunden sind, insbesondere Fettsucht und Schlafstörungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthalten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Salze davon als Wirkbestandteile, wobei das Verfahren Vermischen von einem oder mehreren Wirkbestandteil oder -bestandteilen mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und Hilfsmitteln in an sich bekannter Weise umfasst.
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