HU227811B1 - 1,2,3,4-tetrahydroisquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation processes - Google Patents
1,2,3,4-tetrahydroisquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation processes Download PDFInfo
- Publication number
- HU227811B1 HU227811B1 HU0300207A HUP0300207A HU227811B1 HU 227811 B1 HU227811 B1 HU 227811B1 HU 0300207 A HU0300207 A HU 0300207A HU P0300207 A HUP0300207 A HU P0300207A HU 227811 B1 HU227811 B1 HU 227811B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethoxy
- benzyl
- dihydro
- compound
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 229
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 378
- -1 dichloromethoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 208
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 143
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 380
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LAUPTNYHVCVPFH-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CN LAUPTNYHVCVPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N n-benzylacetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMWYGDZKGRHADI-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-methoxy-7-propan-2-yloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2CCN1 WMWYGDZKGRHADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical group CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091064702 1 family Proteins 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRKDGMYMABXBMA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC2C3=C(OC)C=CC(OC)=C3CCN2)=C1 SRKDGMYMABXBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoropropane Chemical compound FCCCBr VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXXDFOOHJPTYJD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)NCCC2=C1 QXXDFOOHJPTYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N phenethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XJEVHMGJSYVQBQ-VIFPVBQESA-N (1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GDFBHCMFIUBEQT-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC=C1F GDFBHCMFIUBEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YRYCIFUZSUMAAY-UHFFFAOYSA-N (RS)-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group N1CCC2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 YRYCIFUZSUMAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUADRPBKJHMHDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1Br TUADRPBKJHMHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)N)C=C1OC OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUVPGYHXWUERM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(C)C(C)=C1 PMUVPGYHXWUERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLMJULGOGAQCH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C(OC)=CC(OC)=CC=2CCNC1CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DQLMJULGOGAQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWTVVBDJMLSJG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KPWTVVBDJMLSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSGPTFLDDASLF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1CC1=CC=C(C)C(C)=C1 FNSGPTFLDDASLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LOPKSXMQWBYUOI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNSTGWDEVWFNH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1CC1=CC=CC=C1 HWNSTGWDEVWFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHNUZCXXOTJCA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical compound CCCF JRHNUZCXXOTJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXOWBLOFXAPBK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)CCC2=C1 OOXOWBLOFXAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPKSKMDTAQBDJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)CCC2=C1 FIPKSKMDTAQBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQLHOOSZNJYFI-UHFFFAOYSA-N 1-pentyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCC)CCC2=C1 PMQLHOOSZNJYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNPDYQKHYKGHQ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-2-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1CNCCN1 CMNPDYQKHYKGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJFADGISRFLFO-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=NNC2=C1 KEJFADGISRFLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQIZLXEJZNBQI-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)C=CC2=C1 MHQIZLXEJZNBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLIZCSHGYYSLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=COC(C2=NOC=C2)=N1 UWLIZCSHGYYSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBVKWQIHCHNBO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)-n-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CCNC(=O)CC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 GJBVKWQIHCHNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSRPZDIPQMYDW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC(=O)NCCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 YSSRPZDIPQMYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC(Cl)=O)=C1 RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRANTBLOIKHJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CC(Cl)=O)=C1 PZRANTBLOIKHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFEHWNSMGUKJEU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methoxyethanamine Chemical compound COC(CN)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CFEHWNSMGUKJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFDBUMQNPBDLK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1C RWFDBUMQNPBDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWWJUKMWNYILA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWWJUKMWNYILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBFSMFQRYNZPT-VHSXEESVSA-N 2-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]acetamide Chemical compound O[C@H]1[C@H](C2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N XNBFSMFQRYNZPT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- BHEYKGOHDCGAFD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2h-pyrimidin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCC1N1C(CC(O)=O)N=CC=C1 BHEYKGOHDCGAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPJWJHJNKUPDY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dichloroethane Chemical compound ClC(Cl)CBr CTPJWJHJNKUPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical class NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNYOHIXIPNPGV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)CBr HUNYOHIXIPNPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FPWLTKFZPJGKSX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 FPWLTKFZPJGKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBUMFXUEROVIT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dioxine Chemical compound CC1=COC=CO1 KPBUMFXUEROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZJNJDTCFYTUMHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-phenylaniline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZJNJDTCFYTUMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDZRGTVUVVHQT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1OC XNDZRGTVUVVHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJCOGJNLGPGUTI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 WJCOGJNLGPGUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentane Chemical compound CCC(Br)CC VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RXOUHFBGCCTSMA-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1,4-dioxine Chemical compound C=C1COC=CO1 RXOUHFBGCCTSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCC=1C=CON=1 AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MHIOXTVALGXETC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCC2N MHIOXTVALGXETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XNSBRSZLJZUOJH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound FC1=CC=C2CCCC2=C1 XNSBRSZLJZUOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCQIJHZALEOMP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CC1=CC=C2C(N)CCC2=C1 GPCQIJHZALEOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXBCGVZEJEYGG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound CC1=CC=C2CCCC2=C1 RFXBCGVZEJEYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNRSHBFNHIQQL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC3NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=C21 HSNRSHBFNHIQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGIPIBKCOYHFK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2CCC(N)C2=C1 VYGIPIBKCOYHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- GIIJZMZMUCMEAN-UHFFFAOYSA-N BrC1(CCC2=CC=CC=C12)N Chemical compound BrC1(CCC2=CC=CC=C12)N GIIJZMZMUCMEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101100423065 Caenorhabditis elegans dars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010050515 Hyposmia Diseases 0.000 description 1
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- IYIGLWQQAMROOF-HHHXNRCGSA-N OSMI-1 Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)[C@@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=C(NC(=O)C=C2)C=C1)C(=O)N(CC1=CC=CO1)CC1=CC=CS1 IYIGLWQQAMROOF-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041738 Sports injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 101100286972 Zea mays IVR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzyl acetate Natural products CC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000021061 dietary behavior Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006006 difluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019559 hyposmia Nutrition 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XGSUIJYYBUZUDS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxyaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(OC)C=C1 XGSUIJYYBUZUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHHHCHIUFWNRT-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(CC(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2)C1CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BZHHHCHIUFWNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMYMMVKOXQHTC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 FAMYMMVKOXQHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSLRUAUSVKVBL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 OQSLRUAUSVKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQUCICFTHBFAL-UHFFFAOYSA-N n-benzylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 LKQUCICFTHBFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHZFIPWJGZUPM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-methoxy-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(NCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVHZFIPWJGZUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFFXYVOTKKBDI-UHFFFAOYSA-N n-ethylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC)=CC=CC2=C1 KDFFXYVOTKKBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZJIFRRPVEMAK-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)C)=CC=CC2=C1 DLZJIFRRPVEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N oxymethurea Chemical compound OCNC(=O)NCO QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N parathion-methyl Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004292 pyrrolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])N=C(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019669 taste disorders Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ACTELION FHARMACEÜTICALS LTD.. Gewerbestrasse 16, 4123 AHachwH, Svájc
Feltalálók:
AISSAGUI Hamed, 01 rue di Vleií Armand, 63270 Wíttenhéim, Franciaország
CAPPl Michael, dean~Paul~Richter-Strasse 37, 81369 München, Németország CLÖZEL Martiné, 11, rue Oberlin, 68300 Samt-Louls, Franciaaország FiSCHLI Walter, Bnrgfeldermattweg 53, 4132 AllscbwH, Svájc KÖBERS7EIN Rali, Bergstrasse 34 b, 79539 Lörrach, Németország
A bejelentés napja: 2001. 03. 12.
Elsőbbsége: 2000. 03.14. (PCT/EF00/02245; Európa)
A nemzetközi bejelentés száma; FCT/EFÖ1/Ö2733 A nemzetközi közzététel száma: WO 01/68809 A1 * *
A találmány (I) általános képletü új 1.2,3,4-tetrabidro~izokinolin-származékokra, az azokat tartalmazö gyógyászati készítményekre és azok gyógyszergyártásban ~ elsősorban orexln receptor antagonista hatású készítmények gyártásában ~ való felhasználására vonatkozik, A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletü vegyületek előállítására.
Az orexinek (hipokrefínek) kőzp a hipotalamuszban termelődő két neuropapűd, éspedig az orexln A (OX-A; egy 33 emlnosavból álló peptíd) és az orexln 8 (egy 28 aminosavbói álló pepiid) tartozik [Sakurai T, és mtsai: Cell 92. 573-585 (1998)], Az. idézett közlemény szerint az orexinek serkentik a patkányok táplálékfogyasztását, ami arra utal, hogy ezek a peptidek a táplálkozási viselkedést szabályozó központi visszacsatolási mechanizmusban játszanak közvetítő szerepet. Árra Is taláihatö utalás a szakirodalomban [Chemelll R.M. és mtsai; Cell 98, 437-451 (1999)]. hogy az orexinek az alvó és éber állapotot szabályozzák, ami áj gyógyászati lehetőséget nyithat a narkoiepsziás betegek kezelésében. Emlősökben két, egyaránt a G-fehérjével kapcsolt receptorok főcsaládjába tartozó orexln receptort klónoztak és azonosítottak; ezek egyike az OX-A-ra szelektív orexin-1 receptor (OX;), a másik pedig az OX-A és ÖX-B megkötésére egyaránt képes orexln-2 receptor (OX2)(Sakurai T. és mtsai: Cell 92, 573-585 (1998)1.
Az emlősök szervezetében található orexln receptorok számos biológiai funkcióban, köztük például a következőkben felsorolt kóros jelenségekben játszhatnak szerepet; depresszió, szorongás, kényszeres rendellenességek, affektiv neurózis, depresszív neurózis, szorongásos neurózis, disziimiás rendellenességek, viselkedési rendellenességek, hangulati rendellenességek, szexuális dlszfunkoiók, pszichoszexuális dlszfunkoiók, szexuális rendellenességek, skizofrénia, mániás depresszió, dellrium, demencla, súlyos mentális retardáltáság és diszkinézia (például Hunfington-kór és Tourette szindróma), táplálkozási rendellenességek (igy anorexia, bulimia, kóros lesoványodás és kóros elhízás), cukorbetegség, étvágy- és ízlelési rendellenességek, émelygés és hányás, asztma, rák. Parkínson-kór, Cushlhg szindrőmaAkór, bazofll adenóma, prolaktínóma, hiperprolaktinémia, csökkent hipofízis-működés, hipofízis-tumor és -adenóma, hípotalamusz-betegségek. gyulladásos bélbetegségek, gyomor díszkiné2Ía, gyomorfekély, Froehlch szindróma, adrenohlpofizis-befegségek, hipofízis-betegségek, a hipofízis növekedési hormon-termelésének rendellenességei, csökkent adrenohlpofízis-működés, adrenohipofízis-túlműködés, hipotalamu-sz-eredetö csökkent ivarmírígy-möködés, Kálimon szindróma (anozmla, hipozmia), funkcionális vagy pszichikus eredetű amenorrhea, hipoiaíamusz-eredeía hipofíroidizmus, hipotalamusz-eredetű mellékvese-diszfunkció,. ídíopathíás hiperprolaktinémia, hipotalamusz eredetű növekedési homron-rendeiíenességek, idiopathiás növekedési zavarok, törpenövés, óhásnovés, ekromegália, a biológiai és egynapi ritmus zavart, betegségekkel (így neurológiai rendellenességekkel, neuropátíás fájdalmakkal és folytonos lábmozgatással} kapcsolatos alvászavarok, szív- és tüdőbetegségek, akut és vértolulássá szívelégtelenség;, alacsony vérnyomás, magas vérnyomás, vízeíetpangás, csontritkulás, angina peeforis, szívizom-infarktus, iszkémíás vagy vérzéses síroké, szuharachnoid vérzések, fekélyek, allergiák, jóindulatú prosztata-megnagyobbodás, krónikus veseelégtelenség, csökkent glükóz-tolerancia, migrén, hiperalgézía, fájdalom, fokozott vagy túlzott fájdalomérzékenység (így hiperaígézia, kauzalgía és allodínia), akut fájdalmak, égési fájdalmak.
mák, neuropathiás fájdalmak, bátkus arcra fájás, I és II típusú komplex regionális fájdalom-szindróma, artrítisz-fájdalmak, sportsérülés okozta fájdalmak, fertőzésekkel (például HIV-fertőzéssel) kapcsolatos fájdalmak, kemoterápia utáni fájdalom, síroké utáni fájdalom, műtét utáni fájdalom, neuralgía, zsígerfájdaimakkal járó állapotok (így irríiafiv bélbetegségek, migrén és angina), hügyhólyag-inkontínencía (igy kényszeres ínkontlnencia), narkotikumokkal szemben kifejlődött tolerancia, narkotikum-elvonási tünetek, alvászavarok, alváskiesés, narkolepszía, álmatlanság, parasomnia, időeltolódás okozta fáradtság, továbbá neurodegeneratív rendellenességek (köztük kórkép-egységek, igy dezínbihícíó - dernencía - Pa~Λ' -klnson-kór - amlotrófia komplex, pallído-ponto-nigrális degenerációs epilepszia és epilepsziás rohamok) és az orexlnekkel kapcsolatba hozható egyéb betegségek.
A találmány szerinti 1,2,3,4-tetrahidro~izokínolin-származékok az emberi orexin receptorok, elsősorban az OX, receptorok nempeptíd típusú antagonistái. Ezek a vegyületek várhatóan elsősorban a kóros elhízás és/vagy az alvászavarok kezelésében használhatók fel. ,
Jelenleg csak igen kevés ismeret áll rendelkezésre olyan kis molekulatömegé vegyületekre., amelyek specifikusan antagonizálnák az OX1 vagy OX2 receptort, vagy mindkét receptorra egyidejűleg fejtenének ki antagonista hatást. A közelmúltban nyilvánosságra jutott WO 99/09024 sz. nemzetközi közzétételi irat GX? antagonista hatású íenli-karbamid- és ténii-tlokarbamid-származékokat ismertet. Hasonló vegyületeket ismertet a WO 99/50533 sz, nemzetközi közzétételi irat azzal, hogy az ott leírt vegyületek előnyösen az OX5 receptor antagonlzálására használhatók.
A találmány (!) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatílag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben
R4, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom., ciano-, nitrox. hidroxii-, rövidszénláncű aikil-, rövidszénláncű alkenil-, rövidszénláncű aikoxi-, rövidszeoláncú atkeníl-oxi-, triftoor-metü-, trifíuor-émefoxl-, dkloaikíl-oxí-, arii-oxi-, aralkil-oxi-, heMrociklil-oxi- vagy heterooiklií-aikil-oxi-csoport vagy FT'CO-, NR'2R'3CO~, R13Rí3N-, R\OOC~, RnSOyRH~ vagy RU~CO-NH- általános képletű csoport, amelyekben
Rn rövidszénláncű aikil-, arii-, araWji-, heterooikiii- vagy heterociklll-rövidszénláncú al kíl-csoportot jelent,
R12 és R*4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkli-, cikloalkii-, arii-, aralkil heterooikiii- vagy heterociklll-rövidszénláncú aikiiesoportot jelent, és >Í4 aikil-, arii-, eiklóalkíl-· vagy heterodklii-csoportot vágy R’zRk'N- vagy R! Ό- általános képletű csoportot jelent, amelyekben R5Rv és R^jtóentése a fenti; vagy
23617
A találmány az új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben
Rs, K.2, R.j és 84 jelentése egymástól föggetlenül ciano-, nitrocsoport, halogénatom, hidrogénatom, hidroxik rövidszénláncű alkil-, rövidszénláncű alkeníl-, rövidszénláneú alkoxi-, rövidszénláncű alkenil-oxi-, trifluor-metíl-, ínfluor-metoxi-, eikloaikil-oxl·, aril-οχί-, araítól-oxi-, heíerocíklil-oxl· vagy heterodklll-alkil-oxi-esoport vagy RnCO-, HR«RoC0-, R52R.J3N-, R.UOOC-, RnSCbNH- vagy Rm-CÖ-NH- általános képletü csoport, vagy &2 és Rs, R? és R?, továbbá Rs és R* a femlgy&ü kapcsolódó szénatomjaival együtt egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, 5 6- vagy ?~tagű gyűrűi alkothat;
Rs arii-, araik!!-, rövidszénláncű alkeníl-, trifluor-metii-, cikloalkil-, heterociklll· vagy heterocikltl-Crövidszénláneű alkli)-csoporíotjeient;
fo; hidrogénatomot vagy aril-, araikik róvidszénláneű alkil-, rövidszénláncű alkenil-, trifluor-metii-, cikloalkil-, heterociklii- vagy heterocítóil-(rövidszénlán.cű alkil)-csoportot jelent;
R? és R« egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy aril-, aralkll-, rövidszénláncű alkil-, rövidszénláncű alkenil-, cikloalkil-, heteroeíkoiíl· vagy heterociklíl-(rövídszénláncű alkil)~csoportoí jelent;
R9 aril-, aralkll-, rövidszénláncű alkil-, rövidszénláncű alkeníl-, trifluor-metii-, cikloalkil-, heterociklii- vagy heterociklil-frővidszénlóncú alkiij-csoportot jelent; és
Rio hidrogénatomot vagy arii-, araitól-, rövidszénláncű alkil-, rövidszénláncű alkeníl·, trifluor-metii-, cikloalkil-, heterociklii- vagy heterociklii-(rövidszénláncű alkil)-csoportot jelent;
R». rövidszénláncű alkil-, aril-, aralkll·, heterociklii- vagy heterociklll-írövldszénláncű alkílj-esoportot jelent;
Rn és R3 3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkll-, heterociklll· vagy beterociklfl-(rövídszénláncű aikd)-csoport.ot jelent; és
Rid alkil-, aril·, cikloalkil- vagy heteroeiklil-esoportot vagy R^RijN- vagy R^Oáltalános képletü csoportot jelent;
vagy ezek optikailag úszta enaríííomerjei, az ilyen enantiomerek elegyel, a racémáíok, az optikaiig tiszta diasztereolzomerek, a dísztereoizomerek elegyei, a dísztereroizomer racemátok, a disztereoízomcr racémáíok. elegyei és a mező fonnák, vagy ezek gyógyászatilag. alkahnazbató sói.
V·
-ζ
R2 és R3, R1 és R2, továbbá R3 és R4 a fenilgyűrü kapcsolódó szénatomjaival együtt egy vagy két oxigénatomot tartaimaző, 5-, 6- vagy 7-tagó gyűrűt alkothat;
R5 aril·, aralkil·, rövidszénláncú alkenil·, trifluor-metil·, cikloalkil·, heterocikliívagy heterociklil-rövidszénláncú alkibosoportot jelent;
Rs hidrogénatomot vagy aril- araik!!-, rövidszénláncú aikll-, rövidszénláncú alkenil·, trifluor-metil·, cikloalkil-, heterociklil· vagy heterociklll-rövidszénláncú alkll-csoportot jelent;
R' és R® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy aril-, aralkil-, rövidszénláncú alkil·, rövidszénláncú alkenil-, cikloalkil·, heterociklil- vagy heterociklil-rövidszénlánoú alkil-csoportot jelent;
Rs art!-, aralkil·-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil·, trifluor-metil, cíkloaikíl·, heterociklil· vagy heterodklll-róvldszénláncü alkll-csoportot jelent; és
RÍS hidrogénatomot vagy aril-, aralkil·, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú aikenll·, Influor-mefil·, cikloalkil-, heterociklil- vagy heferocikiil-rövidszénláncú alkil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszlmmefnaeeotrumoí tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag tiszta enantiomerek, ilyen enantiomerek elegyei (például racemátok}, optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomerek elegyei, diasztereoizomer rscemátok vagy diasztereoizomer racemátok elegye! formájában vagy mező formákban létezhetnek. Oltalmi igényünk mindezekre a vegyületekre és győgyászatílag alkalmazható sóikra kiterjed.
A leírásban az önmagában vagy más csoport részeként előforduló rövidszénláncú alkilcsoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos aikilcsoportokat, előnyösen egyenes vagy elágazó láncú í-5 szénatomos alkiicsoportokat értünk. Az egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiícsoportok közül példaként a metii-, etil·, propil-, izopropíl·, butil·, pentil·, hexik heptil·, okfil·, izobutil- és terc-hutil-csoportot, továbbá a pentil·, hexik heptil- és oktllcsoportok Ízomerjeit em* »χ*
A ,foütjük meg. A rövidszénláneü alkilcsoport előnyösen m.etil·, etil·, propil·, izopropik buth-, 2-butií-, terc-butil- vagy pentilcsoport lehet.
A leírásban az Önmagában vagy más csoport részeként előforduló rövidszénláncú alkenicsoport” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú 2-5 szénatomos al· kenilcsoportot, előnyösen allü- és vlnilcsoportot értünk.
A leírásban az önmagában vagy más csoport részeként előforduló rővidszénláncú alkoxscsoport megjelölésen olyan rövidszénláneü aíkll-ö- csoportokat értünk, amelyekben a rövidszénláneü alkilcsoportot a fentiek szerint értelmezzük. A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-. n-prepoxi-, ízopropoxk n-butoxl·, izo· butoxi-, szek-butoxi- és tere-hutoxí-csopört, előnyösen metoxi- és etoxiesoport lehet.
A rövidszéníáncú alkenil-oxi-csoport előnyösen vinil-oxi- és allil-oxi-csoport lehet.
A leírásban az önmagában vagy más csoport részeként előforduló cikloaíkilcsoport”' megjelölésen 3-8 szénatomos, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkil-gyűrűke értünk. A 3-β szénatomos cikloalkíi-csoport például clklopropik ciklobutll-, ciklopentilcíklohexil-, clklobeptil- és clklooktil-csoport, előnyösen ciklopropll- vagy ciklohexikcsoport, különösen előnyösen ciklohexü-csoport, vagy rövidszénláneü áikilesoporttal szubsztituált cikloalkíi-csoport lehet, amely utóbbiak közül példaként a meíil-ciklopropü~, dimetii-cíklopropik metll-oiklobufll-, melll-dklopentik metil-clklohexll- és dimetil-ciklohexll-csoportot emlitlük meg.
A leírásban az önmagában vagy más csoport részeként előforduló arilcsoport megjelölésen fenil- vagy naftiiesoportot értünk, amelyekhez adott esetben egy vagy több (előnyösen egy vagy két) szubszfituens kapcsolódhat. A szubsztltuens például halogénatom vagy ciano-, hidroxik rövidszénláneü alkil-, rövidszénláneü alkoxi-, rövidszénlánoú elkenll-oxi-, nitro-, trifíuor-meíil-, írifíuor-roetoxi-, amino- vagy karboxilcsoport lehet; az egynél több szubsztlíuensl hordozó fenil- vagy naftücsoport szubsztltuensei azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az arilcsoport például fenil-, p-tolik 4-I
-metoxi-fenil-, 4-(terc-butoxi}-fenil-, 4-fluor-fenik 2-.klór~feniI-, 4-bidroxi-íenií-, 1-naftilés 2-nafíH“Csopört, előnyösen karboxi-fenil-. rövidszénláncú alkoxl· fenil- vagy hidroxi-fenil-csoport, különösen előnyösen fenílesoport lehet.
A leírásban önmagában vagy más csoport részeként előforduló “araikilcsoport megjelölésen olyan, a fentiekben meghatározod alkil· vagy cikloalkil-csopödokat értünk, amelyekben az egyik hidrogénatom helyén a fent meghatározott árucsoport szerepel. .Az araíkilesoportok előnyös képviselői a fenllgyürűn adott, esetben hidroxll-, rövidszéniéncö alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy halogén- (előnyösen klór-) szubsztltuenst hordozó henziiesopörtok. Kiemelkedően előnyös a benzllcsoport.
A befemciklil-csoport megjelölésen (ami a heterociklil-rövidszénláncú alkil-csoport részeként is előfordul) előnyösen olyan 5-10 tagú, monociklusos vagy biciklusos, telitett, részlegesen telítetlen vagy aromás csoportot értünk, amely például 1, 2 vagy 3 győrútag oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhat. A heterodklii-csoportok közöl példaként a pirrolidlnlk pipendlníl·, piperazinil-, mortolinil·, piridil-, pirimldinlk plrazinll·, piridazlnll-. kínolil-, Ízokínolil·, tienil-, tiazoül-, Ízotíazolil·, furil-, imidazallk pirazolil-, pirrolíl·, indazolil·, indolik izoindolll-, ízoxazolik oxazöhk kinoxalinii-, ftalazinil-, cínnolinil-, dihidropirrollk pirrolidinil-, izobenzofuraní-l·, tetrahidrofuranil- és dihidropíraníl-csoportot említjük meg, A heterociklll-csoporthoz adott esetben legföljebb 5 (előnyösen 1, 2 vagy 3) azonos vagy eltérő szubsztlfuens kapcsolódhat. A szobsztítuensek például a következők lehetnek; halogénatom, rövidszénláncú alkil-, amino-, nitro-, ciano--, hidroxll-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxíl- és {rövidszénláncú alklO-karboníl-csoport.
A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, A balogénafom előnyösen klór- vagy brőmatom, különösen előnyösen klőratom lehet.
A karboxiícsoport megjelölésen (ami Önmagában vagy más csoport részeként fordulhat elő) a -COOkOösoportot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben R?, R'\ Rf\ R7, Rs és Ry egyaránt hidrogénatomot jelent. Az előnyös vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel;
2-(1-(3, 4-dimetoxi-benzÍI}-5!8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2“il]“H-(pfridin-2-ii-metilj-aeetamid,
2-(1-(3,4-dimeíoxRbonzil)-8-(cíkiopropt!-metoxi}-5-meíoxí-3(4-díhidro-1H~ízokinol1n-2•4lbN-(pindin-24i-metil)~acetamíd,
2-(l(3,4-dimetoxi’benzilj“3-(2-flnor-etoxi)-5-metoxl-3(4-dihidro-1H-izokinolin“2-ilj~N-(pírídin-2-íl-mettl)-acetamiíd,
2-(1-(3,4-dimetoxbbenzil)-3-(2,2“difluor-etoxi)-5-metöXÍ-3!4~dihidro~1H-izoklnoiin~2-il}-N-(piridin-2-il-imetil)-acetamid,
2-(1-(3,4-dimetox1-benzil)-S-etoxi-5-metoxl-314-dlhldrö-lH-izökinojin-2-llj-N-(pirídin“2-H-metil)~aeetarnid,
241-(3,4-cömeto'XÍ-benz!l)--S-prO:poxi-5-metoxti-3,4-dlhídro-1H-izokin<5Íi.n-2-l0-N-(piridtn^-ll-nietiö-acetamid,
2~(1-(3z4-ditnetQXi-benzil)~S~(allil~oxi):-5~mefoxi-3,4-dihidro-1H-izoklnolln-2-il]~N~(piridln-2-il-meti!)~acsíamjd,
2“(1~(3,4-dimetoxi-benzil)-8-izopropil-5-metoxi-3!4~dihldro-1H~izokinolin-2-il]-N-(plndln-2-il-mefil)-acetamid, és
2-(1-(3,4-dimetoxi-benzil)-5-propoxl~8-metoxi-3,4-dihldro-lH-izokínonn-2-i1]-H-(pirldin-2-1 i-rnef il)~a ceta mid.
Á találmány szerinti vegyülefek további előnyös képviselői a (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
R\ és R’j egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, hídroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, vagy a fenilgyörü kapcsolódó szénatomjaival együtt egy vagy két oxigénatomot tartalmazó 3-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt alkotnak;
«Χΐ <
« φ φ
R’3 aril·, aralkik rövidszéruáncéú alkenil-, cikloaikii-, heterodklil- vagy heterociklil/rovidszénláncú alkilj-csoportot jelent;
hidrogénatomot vagy aril-, aralkil-, rövidszénláncü alkil-, rövidszénláncú elkenik cikloaikii-, beterooiklii- vagy betetocikill-^övidszénláncú alkilcsoportot jelent; és
R’s erük aralkil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cikloaikii-, hetez , rociklil- vagy heterodklil-|óvids2éniáncú affcif-csoportot jelent
A (H) általános képletü vegyületek egy vagy több aszlmmethaoentrumot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag tiszta enantiomerek, ilyen enantiomerek e~ legyei (például racemátok}, optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomerek elegye!, diasztereoizomer racemátok vagy diasztereoizomer racemátok elegye! formájában vagy mező formákban létezhetnek. Oltalmi igényünk mindezekre a vegyületekre és gyógyászatilag alkalmazható sóikra kiterjed.
\2-(1-(3l4-dimetoxl-benzll)“ó,7~dimetöxl~3,4-dihldro-1K-izokinoHn-2-ilj“N“benzil-acetami)
2-(1-(3Μ-^ΐΓηο1οχϊ-όοηζ1Ι}~8(7~0Ιη3θίοχΙ~3,4~0Ιό!όΓθ-1 H-!zokinolln-2-ilj~N~(naftalin-1~ii -metilí-acetágúd,
2-(1-(3,4-dimetoM^benzil)-ó,7~dimetox!~3,4~díhldro»1H-izokinolin-2-ilkN(2-metoxi-benzil)-acefamid,
2~(1”(3!4-dimetcxi~benzil}^,7-dimefoxi-3,4-dibidro-1H~izokinolin~2~il}-N-(4-fluor-benzilj-acetamid,
2-n-(3,4-dimetoxi-benzil)~6,7-diméfpxi-3(4-dihidro-1H~izokinolin-2-il]-H~(8-metoxi-naftaiin-2~ikmeti!)-aeetamH
2-(1 -{ 3,4-dim etöxi~b enzit)~6,7~d!metoxi~3,4~dih id ro-1 H-izokinoiin-2-i l]-N- {4-mstoxlfal I n-2-11- meti I ) -aceta mid,
2~{1-(3,4-dimetoxi-benziÍ}-8,7-dimetoxi-3,4-díbidro-lhxizokinolin-2-iij-N-(3tó-dlfluon -benzilj-acetamid,
A (Π) általános képletü vegyületek előnyös képviselői a következők:
2-11 -(3 ,4-dlmetoxI-benzl l)”5,8~dimeíox5-3,4-dibidro-1 B-ÍzokinoHn-2-il]-N-(pjridln-2-iI~.U3efil)-acetan5Íd,
2-(l-(3,4~d5n5etox5-beazíl)-S~(eík.k5propil-5netoxi)-5-metox5-3,4-dihldro-Hí-izokiiioHii~2dI]-N~{piridin-2~d“metiÍ)~a£etamÍd,
2-[l~(3,4“dimetoxi-benzil}”8-(2-0aor-etexi)~5-níetöxi-3,4-dlhidro-lH~izoki»olm-2~Íl]~
-N-(piridin-2~íI-meiil)-aee£am3d,
2-(l-(3,4-diíoetoxí-be5iZ5l)~8-(2,2-dlOuo5--etoxi)~5-n5etoxi-3,4-dihld70-114~izokÍnolfe-2-il]:-N-(p3rídín~2-il-metil)~aoetaníid,
2-(1-(3,4-dln5etoxl-:bonzil)-8~eíoxi-5-metoxi-3,4~dih.idro-lH-izokb3ol5n~2-il'j~N-(p5ridin-2-ii~meöl)-aceíamíd,
2-(1-(3 ,4~d35oetoxi-benzil)-8~propoxi-5-meíoxi-3,4-dihldro-1 H-lzoknioiin-2~ll]-N-(piridffi-S-il-metiO-aeetwid,
2~[l-(3,4-difnetoxl~benzd)-8-all5loxi-5-5netoxi-3,4-dilildro-lH-5Zok5nolin-2-il]-N-(piridin-2-il~5«eíi i)-aeetamid,
2-(l~(3,4~dünetoxl-ben’zd)~8-iz.opröpiloxi-5-n3eiox5-3,4-dlhidro-lH-ízokinölin“2“ll]~N~
-(pírídi55-2~5Í-moíil)-aeetamid,
2~[l-(3,4-dimetoxí~benzd}-S~pröpöX5~8~íneíoxi-3,4-dih5di'o-n'l5Zöfcisöiis-2-ilTN~{p5~ ridm-2-il~3neld)-aeetamid,
2-[l-(3,4~dÍ3neíoxibenzil>6,?-dln5etoxí~3,4-dihidro-lH-izokínolin~2-irj~N~benzil-acetamld,
2-[l -(3,4-dbnetox5-bei3zll)-ő,7-dií5ietoxl-3,4-dihidro-1 H-Í2okinodn-2-ilj”N-(nafíaü«~ I -ilinedl)~aoetamid>
2-{ 1 -(4-(pin5nldln-2~5l-ox5)~3-metoxi-beazll]-6,?-dimetoxí-3,4-dihidro-1 H-izokinobn-2~il) -N~be.uzíl-aeeíanxid,
2-(l“(3,4-dimetoxÍ~beazü)-7~(l-5^eíii-p5Op~2-oxi)-6-metox5-3,4-dÍhídro-lH~lzokinesl5n·
-2-ilj:-N-benzil-aeetai53Íd,
2-(4-(3,4~dÍ5netoxi-be5izjl)--ő-5neíox5-7-izopropoxl.-3;4-d5hidro-H:f-izoklnolÍ5i-2-ÍÍ]-N-benzil-acetamsd,
2-(1-(3,4-dlmetoxi-ben2il>-7-etoxi-6-metöxi.-3s4~dibldro-dH-izokmolÍn-2>il]~H-benzil· -acetamid,
2-(1-(3,4-dÍmetoxÍ-benzin-7-propoxí-ő-metoxi~3,4~dIhidro-li'í-izokinolin-2-íl]-N-benzil-aeetamld,
2~[l-(354-dimetöxi~benzíi)-7-allilexí)-ö~metGxi~3.4~dihidm-lH-izokitK>Hn-2~H}-N~benzibaceiamid,
N~benzU-2-(l~(3,4-dimetil-benzil)-ó:,7-di«teíoxi-3,4-dihIdro~lH~izökinöÍln~2-íl]~aeetamid,
N-benzíI~2~[l -(3,4-d.íetíl-benzil)-6,7-diinetoxí-3,4-dthidro-lH-Í2GkinoIin-2-Íi]-acetamid,
2-(l -(3,4-díetil~benrií)-ó,7-dűnetoxi-3,4~dibidro-1 HizekinolÍn-2-n]-N-(piridÍn-2-il~meöl)-aeetamíd,
2- [ 1 -(3,4-dietil-benzll}-657-dimei.oxi-3,4-dihidro-1 H~ízökÍnolin-2-il] -N-(piridin-3 -11-metilj-aeetamid,
2~{ 1 -(3 ri-dtelil-benzilj-ő.T-dímetöxi-d ,4-dibidre-1 H-izökinölin~2-ifj-N~(pírídín~4-3l~ -metd j-acetamíd és
2-[l ~(3,4-diklór-Í>enzíl)-ő,7-dimeíoxi-3,4-dlhidro- lH-izek.ínoÍin-2-ílj-N-(piridin-3-íl-metilj-acetamid vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A (Π). általános képlető vegyületek különösen előnyös képviselői a következők:
9*0* *4
Φ 9 ο **« Λ λ « * ο «χ,
-132-(1-(3,4-dimat£>xí-benzil}-e,7-dÍmetoxí-3,4-dihidro~1H“izokinölin-2~il}-N-banzil-acetamid,
2-[1-(3,4-dímeíoxt”feen2ál)~6,7”dTOetoxi»3,4-dfhiídro-tH-ízokínolín»2-íil“N-(naftaiin-14l·
-metib-acetantid,
c janiid, \
2-(1-13,4~dÍmetoxi-benzü)-6,7 i~3!4-díhidro-1H-izokinolÍn-24i|~N~(1,2,3,4-tótrahidro-n^alln-1 dlRacetamíd,
2-(1-(3,4~8(Γη©Ιοχί-δ©ηζ1Ι)-δ-Γηβ1οχί-7»(ρϊΓ3ζίη-24Ι-οχ1)-3,4-0^Γθ-1Η4ζοΒηοΙίη-2~Π]“Ν(indán-1~ii)~a\ef amid,
2-(1-(3,4-dímeto^i-benzÍi}~6~metoxi~7-(tiazol-2~ii~oxi)-3,4-dihidro~1H-izokinolin-2~íij-N-(indán-1 -iQ-aceiaMd,
2-(1-(3!4-dimatoxi~be^4}~6-metoxi~7-izopropoxi~3,4~dihidro~1H-Í2okinohn~2-llj-N-(5~m«töxi4ndan~1-is}-aceidmid,
2-(1-(3,4-dImetoxi~benzU}~wr5etoxi~7-Í2opropoxi~3,4dihidro~1H4zokinohn-2-ll)-N-(8-metoxwnd'an» 14l}»aceiamid,
2-Í1~(3,4~dimetoxkbenzü)-6-meló^i-7~izopropGíXÍ-3,4-dihidro-1H-izokinoh'n-241]~N-(6-metii-indan-1 -H)-acetamid,
2-(1~(3,4”dimetoxi-benzil)-6~meloxÍ-7~i^3propoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2~ll]~H~(2· -metil-1,2,3,4-talrabidro-naf'ta lin-140-acehmid,
2-(1-(3,4~dimetoxi-benzi1)-6“metQXS-7~izoproppxi-3I4-dihidro-1H-izokínoÍin~2-ilJ-N-(4~ -metíl-indan-1 -il)-acetamid, \
2-(1-(3,4-dímatoxi-banzií>6,7-diniatoxi-3,4~d)hidro\1H-tzokmolin~2~il]~N~(6~matoxí-indan~14l)~acetamid,
2-(1-(3,4-dimetoxí-benzil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-lzokinolin~2-ilj-H-(6-metil-lndan\
14i)-aceíamid,
X* *
2-{1~(4-(pirimidin-2~il-oxÍ)-3-maloxl-ben2il]-6t7-dlmotoxi-3!4-dihidro-1H-izokínolín~2~il}~ -N-benzíkaceiamld,
Sril-C-S^-dmetoxl-benziO-e-metoxR-fN.N-dimetikkarbamoh-oxíj-^^dlíhÍdi^-l H-szokinoiin-2~ilj~N-(indan-1 -ilj-acetamid, / /*
2-('1~(3s4~dímelöxkb8nzi1)-7-(3-fluor-propoxl)-6~metoxi-3>4-dlhidro-1(4~ízokinolln-2-il]~ /
-N-Cíndan-l-ill-acetaniid, >
2~(1-(3!4~dimoíoxi~bonzil)~7~(2-floor-etoxí)-6-?netoxi~3,4~dihi^<ío~1H-Í2okinolin»2“ll]-N-(indán-1 -i1}-acetsndd, /
2~(1-(3,4~dlniolox1~ben2l1)-7~(2,2-difluor-etoxi)~6-mal9/l-3s4~dihldro-1H-lzokinolin-2-il)-N«(iodan-14l)-acstamíd, /'
X
2-(1-(3,4-dimetoxi-ben2il)-7-(2-buloxl)-6~motpki-3;4-dihidro-fH-Ízokiookn-2~íl)~H-(in~ dán-14l}~aceiamidf /
2-(1-(3!4-dimetoxÍ-benzil)-7-(dklO'prop{í-metoxl)-6-meloxi-3;4-dÍhidro-1H-izokínolin~2/ ~ü]-IM~(índan~ 1 -li}-oeetamld, /
2-(1-(3;4-dinistoxí-banzil)-7-ojk5xi~6-meloxl-3t4“dihidro~1H“izokinolln-2”iO“N-(indan-1X*’
-íO-acetamid, / /
2-(1-(3,4-dmmlöxl-baoéi!)-7-propn.xl-8~rnalöxi-3t4-dibidro-1H-Í2ökinolin-2-ilj~N~(indan/
-1 -!l)»aceíamíd, / '2-(1-(3,4-difn^lbxl-ben2ÍI)-7-(alill-Gxi)~6-malöxi-3,4'-dihidrO“1H-izokinoHn-2-in-N-(índan•1ii)-acetpfiisd, /,
2-(1-(^4-d1m8loxl-bonzl1)-7-lzopropoxi-6-maloxi-3s4-dihidro-1H~Í2oklnolln~2-il}-N-(in”
X* dab-1 -il)-acalandd,
2~(1-(3,4-dlmaloxl~bon2il)~7-(i-matil-prop~2-oxi)-6-meloxi-3!4-dihidro-1H-izokinoiin-2-hj-N-benzil-acetomld, βχ» *; Ci w « « Φ χ
Λ -·' * φ« «φ
241-(3<4-dlmetox!-benzíl}“6-metöxs-7-lzopropoxí-354-díhídro-1H-Izokínoltn-2-ll}-N-benzit-acetamld.
2-(1-(3,4-dimetoxl-benzít)-7-efoxl-:6-mafoxí-3,4-díhidn>1H-í2okinolln^2-IO-N-benz{l~acetamid, ,,
2-[1-(3{4-dimeíoxí-benzil)-7-propoxl-3~metoxl-3,4-dihidro-1H~i2okínoíln-2-il}~N~benzil-acetamid,
2-(1-(3;4-dlmetoxl-benzll}-7“(allll~oxí)-6~metoxl“3,4~dlhidro~1H-lzokínolln-2~ll|~lMbenzil”
-acetamid,
N~benzll-2-l1“(3,4~dlmetlt-benzil)-3,7-dlmetoxk3,4-dlhidro-1H-ízoklnoLm~2-nj-acetamld;
N~benzlh2~(1“t3;4--dletll~benzíl}~6,7~dlrnetoxí3,4'-dlhldrO“1H-izoklnolín“2~ll}-aoetamld, 2-(1-(3,4<Ι?β0Εό«ίΊ2!ΐ}-δ(7-άί^βίοχί’3,4’άίίΝάΓθ'’1Η'·ίζοΚϊποΙΐη2“01>·1Μ»(ρ!πόίΠ“2-ίΕΓηδ10)-acetamld,
2-(1-(3,4-dfofii-benzi)-6,7-d!metoxi-3,4~dÍbidro-1 H-lzok}nolln-2-j0-N-(pmdln-3-il-metíl>-acetamaíd,
2-{1-(3,4-dlebl~bonzll}~6,7~dlmetQxl~3,4~dlhidro-1H-lzokinolln-2-ll}~N~(plndln~4-ll-metll)-acetamid, és
2-(1-(3Í4-dskiör-benzíl}-<8,7-dlmetoxÍ~3,4~dlhídro-1H-izokinolin~2-ii]-’N-(plridin-3-il-mebi>-acétámid.
Az (I) általános képletű vegyületek életfanllag hasznosítható vagy gyógyászaik f'·' lag alkalmazható· sót például élettaniig elfogadható ásványi savakkal így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, így metánszulfonsavval, ecetsavval, írlfluor-eeetsavval, citromsavval fumársavval, malelnsavval borkősavval boroslyánkősavval vagy szaficílsavval képezett sók « *·» *
A szabad kafooxllosoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyöietek élettanilag. elfogadható bázisokkal is képezhetnek sókat. Ilyenek például az alkálifém-, alkáli· földfém-, ammőnium- és alkll-ammónium-sök, például a nátrium-, kalcium· és tetraalkil-ammónlum-sök, Az (1) általános képletű vegyületek esetenként ikerionos formában is előfordulhatnak .
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag tiszta enantiomerek formájában, Ilyen enanntiomerek keveréke formájában (például racemátként), optikailag tiszta diaszfereoizomerek formájában, díasztereoizomerek keveréke formájában, diasztereolZomer racemátok formájában vagy diasztereoizomer raoemátok keverékei formájában, továbbá mező formában képződhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, amelyeknek a későbbiekben ismertetendő FLIPR módszerrel meghatározott 1C&Ö értéke 1000 napoméinál kisebb. Különösen előnyösen a löö nanomófnál kisebb iC50 értékű vegyületek.
Az (!) általános képletű vegyüieteket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat minden olyan betegség vagy rendellenesség kezelésében felhasználhatjuk, ahol szükség van az emberi orexln receptorok gátlására. Ilyen betegségek és rendellenességek például a következők: elhízás, cukorbetegség, profaktínóma, narkolepszla, álmatlanság, alvászavarok, alváskihagyások, depresszió, szorongás, szenvedélybeteg?· ségek, skizofrénia és demencla.
Az (!) általános képletű vegyüieteket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit különösen előnyösen használhatjuk fel az elhízás és az alvászavarok kezelésére.
Az (Ü általános képletű vegyüieteket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a gyógyászatban rendszerint gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. Ezek a készítmények például íntemálisan, igy orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták, bevont tabletták, drazsék, kemény és lágy zselatin kapszulák, oldatok, emulziók és szuszpenziók), nazálisán adagolható gyógyszerformák (például orr« » ♦ ·»
-permetek) vagy rekíálisan adagolható gyögyszertőrmák (például kúpok), továbbá parenteráiísan, igy íotramuszkuléhsan vagy intravénásán adagolható győgyszedörmák (például injektálható oldatok) lehetnek.
Tabletták, bevont tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállítása céljából az (I) általános képletö vegyüieteket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászatilag inért, szervetlen vagy szerves adjuvánsokkal keverhetjük össze. Alkalmas adjuvánsok például a következők: Iaktöz, kukorleakeményitő és származékai, talkum, sztearinsav és sói,
A lágy zselatin kapszulák előállításához adjuvánsokként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félig szilárd anyagokat, folyékony poliolakat és hasonlókat használhatunk.
Az oldatok és szirupok előállításához adjuvánsokként például vizet, pollolokat, szaharőzt, ínverteukrot, glükózt és hasonlókat használhatunk.
Az Injekciós oldatok előállításához adjuvánsokként például vizet, alkoholokat, pollolokat, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat használhatunk.
Kúpok előállításához adjuvánsokként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig szilárd vagy folyékony pollolokat és hasonlókat használhatunk.
A gyógyászati készítmények egyéb segédanyagokat, például konzervátószereket, szöíubillzálószerekel, víszkozifásnövelő anyagokat, stabilizálószereket, nedvesitőszerekét, emuigeálőszereket, édesítőszereket, színezékeket, ízesítőszereket, az ozmózisnyomást megváltoztató sókat, pufferanyagokat, komplexképző szereket és/vagy antioxldánsokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületek mellett más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
—Aáalálr .sara,— * φ >
Az (Ι) általános képietö vegyűleteket a találmány szerint a kővetkezőkben ismertetendő reakcláváziatokon feltüntetett eljárásokkal állíthatjuk elő, A közlendő képietekben «ha mást nem adunk meg ~ R\ Rz, R'i R4t R5, R!\ R'\ R8, R& és az (1) általános képletnél meghatározott csoportokat jelenti. Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (!) általános képletű vegyűleteket szokásos módon állíthatjuk elő tiszta enantiomerek vagy diaszte^eoizomerek, enantiomer- vagy díaszlereoízomer-keverékek, diasztereoizomer raoemátok vagy mezo-formák alakjában, vagy ismert módon (például rezoiválással) hozhatjuk ilyen formára.
Kívánt esetben az (1) általános képietö vegyűleteket ismert.'módon gyógyászafilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk.
Az (!) általános képletű vegyűleteket egyedi vegyületek vagy legalább két (például 5-1 Oöö) (!) általános képletű vegyüíetet magában foglaló vegyüleí-könyvtárak formájában állíthatjuk elő,
A vegyület-könyvtárakat kombinatorikus eljárással vagy oldatíázisban végzett párhuzamos szintézisek sokaságával alakíthatjuk kí
Komblnatónfcus megoldást alkalmazva az R!í R7 és. R:i helyén hidrogénatomot tartalmazó (!) általános képletű vegyűleteket az 1, reakcióvázlaton bemutatott Ugi-háromkomponensö kondenzációs reakcióval (Ügi-3-GC reakció) alakíthatjuk ki egy (ül) általános képietö 1!2;3,4-tetrahldro-ízokínolin-származék!egy (IV) általános képletű aldehid és egy (V) általános képletű izooianld egy reakclőedényben végrehajtott reagáltatásával
A kereskedelmi forgalomban be nem szerezhető izocíanídokat a megfelelő aminokből alakíthatjuk ki M-formííezéssel és azt követő foszíor-oxi-klortdos kezeléssel (lásd például 4. fclarch, 1042, oldal (4 kiadás, VVIley-lnterscbnoe Publloatíon)).
<$ ·?
Az R és R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekel más módszerekkel is előállíthatjuk, A szintézísmód a végrehajtandó utolsó kémiai átalakítástól függően változik.
Minden olyan esetben,, amikor a szintézis zárőiépése a tetrahidro-izokinoOn-vegyölet és az amid oldallánc kapcsolása, a 2. reakeióvázlaton bemutatott alapmódszert követtük, A szükséges tetrahidro-lzoklnoiin-vegyületeket - amennyiben azok kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be ~ például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő fenii-etil-amlnokat a megfelelő karbonsavakkal kapcsoljuk, majd a kapott terméket főszíor-oxi-klortddal, végül nátríum-börhidriddel kezeljük. Ezt a megoldást a példákban részletesebben Ismertetjük. Az összes amínoindán-származékot úgy állítottuk elő, hogy a megfelelő Ί-lndanonokaf O^melil-hidroxllaminnal reagáltattuk, majd borán-tetrafiidrofurán komplexszel redukáltuk [lásd Vaccaro W. és mtsai: J. Med, Chem. 39, 17044719 (1998}j,
Azokat az (I) általános képietü vegyüieteket, amelyekben az 1~henzíl-tetrahidro-ízokinolin váz egy karbamoli-oxi-, heteroarii-oxl- vagy metoxlcsoporttó! eltérő alk~ oxi-szubszfifuenst hordoz, a 3. reakeióvázlaton bemutatott eljárással Is előállíthatjuk.
A benzilesoporttal védett fenol-vegyületeket a 2, reakciővázlat szerinti eljárással alakíthatjuk ki.
Ha R& helyén hetaroclklü-meöhcsopo^rtot hordozó .(!·> általános képietü vegyűleteket kívánunk előállítani, a szintézis zárólépésében egy mezllái funkciós csoportot a megfelelő nitrogéntartalmú nukleofll csoportra cserélünk a 4. reakcióvázlaton bemutatottak szerint. A szükséges kiindulási anyagot a 2, reakcióvázlat szerinti eljárással álSztereokémlailag tiszta (1) általános képletű vegyüieteket például ügy állíthatunk elő, hogy a megfelelő fetrahidro-izokinclín-vegyületet kinetikus rezolválásnak vetjük alá [Corrodi H., Hardegger Ez Hely, Chim. Acfa 39, 889-397 (1956)j, majd a kapott tiszta enantíomert a 2, reakcióvázlaton bemutatottak szerint kapcsoljuk az amídvegyöleftel. A 2-j71 S)4 ~(3,4~dimetoxí-benzíÍ)-6,7-dimetoxí-3,4-dihldro-1 H-izoklnolin-2~ilj-N-|(1Sl-lndan-1-.llj-aGetamidot úgy is előállíthatjuk, hogy a két 2~[í(R,.S}4~ ♦ Λ- Μ **’
-(3,4~dimeíoxí~benzíl)~8,7 ~dlmetöxí~3, 4-díhid ro-1 H-izokinoiín~2~ilj- N-[( 1S)- índan-1-íl]-acetamidot tartalmazó diasztereoizomer elegyet metanolból kristályos ltjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek OX-< receptorra kifejtett antagonista hatását a következő módszerrel vizsgáltuk:
A vizsgálatban felhasznált reagenseket - ba mást nem közlünk - a Giboo BRL cégtől szereztük be.
Humán orexin-1- receptort, Illetve humán orexín-2 receptort kifejezői kínai hörcsög petefészek (CHO) sejteket 300 pg/mi G418-at, 100 egység/mí penicillint, 100 pg/ml szfreptomidní és 10 % ínaktivált borjú magzatszérumot (FCS) tartalmazó táptalajon (L-glutaminnaí kiegészített Ham F-12 táptalaj) tenyésztettünk, méiyedéses átlátszó aljú fekete steril íenyésztőlemezek (gyártja: Costar) mélyedéseit 1 % zselatint tartalmazó Hanfc-féle kiegyenlített sóoidattal (H8SS) vontuk be, majd minden egyes mélyedésbe 80 Ö0Ö sejtet juttattunk. Ezután a lemezeket éjszakán át 5 % szén-dioxidot tartalmazó légtérben 37Í3C-on ínkubáítuk.
Agonistaként humán orexln A-t használtunk, ami 1:1 arányú metanoVvíz elegygyel készített 1 mmótos torzsa Idáiként állt rendelkezésre. A vizsgálatokhoz a törzsoidatot 0,1 % szarvasmarha szérum aíbuminí (BSA) és 2 mmól HEPES-t (4-(2-hidroxí~ -etil)~piperazin-1-efánszuifonsavj^ tartalmazó HBSS-el 10 nanomői végkoncentráciöra hígítottuk.
Az antagonistákból 10 mmólos dlmetil-szulfoxidos törzsoldatokat készítettünk, ámít a 96 méiyedéses lemezben először dimetíí-szulfoxlddal. majd 0,1 % szarvasmarha szérum albumint (BSA) és 2 mmól HEPES-t tartalmazó HBSS-el hígítottunk.
A vizsgálat napján minden egyes mélyedésbe 100 pl terhelő oldatot [1 % borjú magzatszérumot, 2 mmól HEPES-t, 5 mmól probenecidef (Sigma gyártmány) és 3 pmól fluo-3 AÍVl-Et (fluoreszcens kalcium indikátor; 10 % savformájü pluronscot tartalmazó dimetil-szulfoxíddal készített 1 mmólos torzaoldatban kiszerelve gyártja: Mole. a «« cular Probes) tartalmazó HESS] töltöttünk. A lemezeket 60 percig 5 % szén-dioxídot tartalmazó légtérben 37°C~on inkubáituk. Ezután a terhelő oldatot leszívattuk, és a sejteket háromszor 200 pl pufféról! mosófolyadékkel (2,5 mm probenecidet, 0,1 % BSA-t es 2 mmói HEPES-t tartalmazó HESS) mostuk. A mélyedésekbe i-OÖ pl ugyanilyen összetételű pufféról! mosöíolyadékot töltöttünk. Ezután a lemezeket fluoreszcens leképező íemezleolvasóba (FLIPR; gyártja: Motecular Devices) helyeztük, 50 pl antagonistát adtunk hozzá, 2Ö percig inkubáituk, végül 100 pl agonlslát adtunk hozzá. A fluoreszcenciát minden mélyedésre 1 másodpercenként mértük, és az egyes fluoreszcencia-csúcsok magasságát összehasonlítottuk azokkal a csúcsmagasságokkal, amelyeket akkor kaptunk, amikor az antagonista helyett orexin A pufferoidattai készített 10 nanomólos oldatát használtuk, Minden egyes antagonistára kiszámítottuk az l€SÖ értéket, azaz az agonista válasz 50 %-os gátlásához szükséges hatóanyag-kon.centráciof.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítását az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban ismertetjük részletesebben, A hidrokicnd-sókat minden esetben úgy állítottuk elő, hogy a szabad bázist diklór-metánban. oldottuk, és az oldathoz fölöslegben vett 2 mólos éteres hídrogén-klorid oldatot adtunk. Folyadékelegyek esetén a példákban közölt %-ok térfogat %-ok, az arányok térfogatarányok. A példákban használt rövidítések jelentése a következő: MS: tömegspektroszkópia; LC: folyadékkromatográfiai ES; elektron-permet; Rf; retenciós front; Rk reteneiós idő; PyBOP: benzotnazoM-íl-oxhtrisz-pirrolidíno-foszfóníum’hexafluor44 «Μ « 4
X * « (A) általános eljárás
14(3,4-Dlmetoxi-benzlb-6,7-dimeföxl-3,4-dibidro-1R4zokinolin-2-ill-eoetsav-benzil-észter előáll kása g (2,632 mmól) 1-(4,5~dlmetoxi-benzi1)-6,7~dimetoxi-1t2,3,4-fetrahidro~ízoki» nolln-hidroklond 10 ml 9:1 arányú toigol/dimetil-formamid eieggyei készített fehér szuszpenziójáboz 1,1 ml (7,896 mmól) triefil-amlnt és 440 pl (2,895 mmól) klórbenzil-acélától adtunk. A reakcióeiegyet argon atmoszférában 20 órán át keverés és viszszafolyatás közben forraltuk. Lehűtés után az elegyet dikiór-metánnal hígítottuk, és vízzel mostuk. A vizes fázist dikiór-metánnal kétszer extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A nyers barnás-narancsszínű olajos maradékot gyorskromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Barnás-narancsszínű olaj formájában 1,15 g (89 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, TLC (1:1 arányú etll-acetát/hexán elegy): R, = 0.55. LC-MS (í:1 arányú acetonítnl/víz elegy): Rt = 4,16 perc; m/z = 492 (MM), l-ÍSA-Dimetoxi-benziD-e^Z-dimetoxi-íSA-díbídro-IH-izokínolin^-iO-ecefsav előállítása
1,15 g (1,34 mmól) 1-[(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimefoxi-3,4~dibidro-1H~ízoki~ nolin-2~ilj-ecetsav-benz4-észter 20 ml vízmentes etíl-acetáttal készített oldatához egy részletben 250 mg 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, A kapott fekete szuszpenziőt 20 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. Az elegyet celiten keresztül szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepótoltuk. A cím szerinti vegyületet barna kristályok formájában kaptuk. LC-MS (1:1 arányú acetonitril/viz elegy): R; ~ 3,34 perc, m/z n= 462 (M*1).
««« * «
1, példa
2-í1-(3,4-Diímetoxí-benzil>6,7-dimetoxÍ-3,4-dlhidro-lH-izokinoíin-2-íil-N-benzíl-acetamid előállítása
100 mg <0,240 mmól) '1-(4,5-dimetoxi-benz!í)-6s7-dimefoxi-(3,4-dihldro-4H~izo~ kínolín~2~ii)~ecetsav 4 ml vízmentes dirnetihformamíddal készített oldatához 129,6 g (0,249 mmól) PyBOP-ot és 29,9 μΙ (0/226 mmól) benzíl-amint adtunk, és az elegybe 110 pl (0,521 mmól) dl-izopropll-etií~amint (Hunig bázis) csepegtettünk. Az eíegyet 20 órán át argon atmoszférában szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az eíegyet «álklór -metánnal hígítottuk, és vízzel mostuk. A vizes fázist dikíór-metánnal kétszer extrahát tűk. A szerves fázisokat egyesíthettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A nyers tárná maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluáiószerként 8:2 arányú etíl-acetát/hexán elegyet használtunk. 128 mg <94 %> cím szerinti vegyületet kaptunk barna viszkózus olaj formájában. TLC (8:2 arányú etíl-acetát/hexán elegy): FT ~ 0,65. LC-MS (1:1 arányú acetonitrll/viz e); Rt - 4,83 perc, m/z ~ 491 (h/R-1).
2-í1-{3,4-Dimefoxi-benzíi)-6'7~djmetoxl-3.4-dihÍdro-1H“lzokínolín-2-lí1-N-(naftasin-1 -il-metlh-acetamld előállítása
1- (4,5~Dimetoxí-benzil)-6(7-dimetoxi~(3,4“dihidrO“1H-izokinoíln-2-il)~ecetsavat az 1. példában leírtak szerint t-nsOaiín-metil-aminnal reagáltattunk. A cím szerinti vegyületet barna, viszkózus olaj formájában kaptuk, A vegyület hldro'klorid-sója barna, kristályos anyag. TLC (etil-acetát): FT - 0,55. LC-MS (1:1 arányú acetonitrll/viz elegy) R, ~ 5,97 perc; m/z - 541 (tvR 1).
3, példa
2- H-Í3,4-Dímetoxi-benzil)-6.7-dimetoxl-3,4-díhídro-1 H-izokínoiín-2-il1~R-(6~meh oxi-naftailn-241-mefii)-acetamid előállítása
1-(4,5-Dlmeioxi-henzíí)-8,7~dimeioxi-(3t4-dlhídrö-1H-ÍZökinolin-2-il)~eceisaval «««« «4 • X ♦ χχ
Η 4 « y « * X sr ♦X» ·♦ az 1. példában leírtak -szerint 6-mefoxi-naftalln-2-metil-aminnal reagáltattunk. A cím szerinti vegyűletet barna olaj formájában kaptuk. TLC (etil-acetát): Rf ~ 8,48. LC-MS (1:1 arányú acelonltrit/viz elegy): Rt ~ 4,68 perc, m/z = 571
Hasonlóan állítottuk elő a következő vegyületeket:
2-(3-Bróm~4-metoxi-fenli)-N~j2-(3,4-dlmetoxi)“etil]-acefamlod; LC-MS (1:4 arányú acetonitril/vlz elegy): R{ - 4,28 perc, m/z ~ 490 (M* 1, ES+).
N~[2-(3,4~Dimefoxi-fenil)-efilk2-(3,4-dlmetil-fenil)-acetamid: LC-MS (1:1 arányú acetonitril/víz elegy): R, ~ 4,38 perc, m/z - 328 (M*1, ES*).
2-(3>4-Dletil-fenil)-N-[2-(3,4~dimetoxi)-efÍl)-acetamld; LC-MS (1:1 arányú acetonltni/vlz elegy): Rt ~ 4,18 perc: m/z ~ 358 (M*1, ES+),
2“(3,4-D!klór-fenil)-N-[2-(3,4~dimetoxi)-etil)-aceíamld; LC-MS (1:1 arányú ace~ tonltril/vlz elegy): R, - 4,12 perc, m/z ~ 389 (M*1, ES*).
1~(4~Bróm-3~rnetoxi-benzH)-6,7-dimetoxl-1,2,3,4-tetrehidro-izoklnolin; LC-MS (1:1. arányú acelonitrll/víz elegy); Rt ~ 2.98 perc, m/z ~ 393 (M*1, ES*).
1-(3,4-Dimetil-benzli)-8,7-d!metoxi-1,2,3,4-tetrabidro-lzoklnolin; LC-MS (1:1 arányú acetonitril/vlz elegy): R, - 3,19 perc, m/z ~ 312 (M*1, ES*).
1-(3,4~Diefil~benzi!)-6,7~dimetoxl~1 /Ű.S^-tetrahidro-izokinolin; LC-MS (1:1 arányú acefonltril/viz elegy): R, ~ 2,25 perc, m/z ~ 340 (M*1, ES*).
1-(3,4~Diklór~benzi!)-8,7~dimetoxi~1,2;3,.4-tefrahldro-izoklnoiin; LC-MS (1:1 arányú acetonitril/vlz elegy): R, - 3,28 perc, m/z ~ 353 (M*1, sav-mebi-észfer előállítása g (8,913 mól) 1-(4,5-dÍmetoxl~benzii)-8,7-dimetox!“1,2,3,4-fetrabldro-lzoklno~ iin-hidroktorid 50 ml vízmentes toluollal készített fehér szuszpenziójához 5,5 ml (0,039 mól) trietil-amlnt és 2,07 ml (0,013 mól) brom-fenii-ecefsav-metil-észteri adtunk. A reakciőelegyet argon atmoszférában 20 órán át keverés és vlsszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után az elegye! diklör-metánnal hígítottuk, és vízzel mostuk *
A vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháltük, A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk, A kapott nyers naranesbarna olajat gyorskromatografálássaí tisztítottuk, eluáiószerként 1:1 arányú etibaeetái/bexán elegyet használtunk. Naranesbarna olaj formájában 5,85 g (90 %} cím szerinti vegyületet kaptunk, TLC (1:1 arányú etíl-acetáf/hexán elegy): Rf ~ 0,55. LC-MS <1:1 arányú aeetonitrií/víz elegy): Rt ~ 4,00 pewrc és 4,36 perc, m/z « 482 (M*1, ES+).
1-(3,4-Dímetoxí-benzli)-6!?-dlmefoxí-1,2,3,4-tetrahidrO“naftalí.n-2-lll-fenil-ecefsav előállítása
5,85 g (0,011 mmól) l-jtSö-dimefoxi-benzin-ej-dímetoxi-I^JJ-tetrahldro~nafíaiin-2-il)-feniÍ-ecetsav-metil-észter 160 ml 4:3 arányú dioxán/metanol eleggyel készített oldatába 81 ml 2 mólos vizes nátriam-hídroxid oldatot csepegtettünk, A kapott elegyet 20 érán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában kevertük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson hepároltuk, és a maradékhoz vizet és etíl-acetátot adtunk, A vizes fázist 2 mólos vizes sósavoldattai pH 1-re savanyítottuk, és diklór-metánnal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet bepároltuk. Sárgászöld kristályok formájában 5,55 g (97 %) cím szerinti vegyüíetet kaptunk. LC-MS (1 ;1 arányú aoetonítrií/víz elegy): R? ~ 3,62 perc és 3,65 pere, m/z = 478 (M+1, ES*j.
ietoxs-oenzit)-6.7-dimetoxl-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin“2-in-N-(lndan-1-íl)2-fenil-acetamld elöálihása
100 mg (0,209 mmól) 1-((3,4-dimefoxí-benzil)~6,7~dimetoxi-1,2,3,4-tetrahídro-naffaiin-2-ílj-fenii-ecetsav 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 109 mg (0,209 mmól) PyiBOP-ot és 32,3 mg (0,19 mmél) 1-smlno-indánt adtunk, és az elegybe 75 pl (0,437 mmöl) di-ízöpmpii-elií-amíní (Hunig bázis) csepegtettünk, A reakcióeiegyet argon atmoszférában 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezu·»·*'♦ .<*·♦ *
'»·# *
tán az elegyet díklór-metánnal hígítottuk, és vízzel mostuk, A vizes fázist dikíór~me~ tánnai kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmenges· magnézium-szntfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet 'bepároltuk. A nyers barna maradékot gyorskromatografáltuk, eíuálószerként etil-aeetátot használtunk. 72 mg (64 %} cím szerinti vegyületet kaptunk halvány barna olaj formájában. TLC (etil-acetát).: Rf ~ 0,65, LC-MS ¢1:.1: arányú víz/acetonifril elegy): R.; ~ 4,35 perc és 4,60 perc, m/z ~ 593 (M*1t ES*}.
Ezt a vegyületet 14(3,4~dimetoxí-benzií}~8i7-dimetöxi-'1,2,3.4-tetrahidro-nafta~ lin-2~ilj-fenil-ecetsav és n~butit~amin reagáitatásával állítottuk elő. LC-MS <1:1 arányú acetonitnl/víz elegy): R ” 4,09 perc, m/z = 533 (ÍVHT, ES+).
1-n3,4-Dlmefoxi-benzih-6,7-dlmetoxi-1.2.3,4-tefrehidro-nat1alln-2-ill-plnmidin-ecetsav-etíi-észter előáll kása g (4,36 mmól) 1-(4,.5-dímetoxi~benzii)-8,7-dímetoxi-1 ,2,3,4~tetrahidro~izo~ kinolin-bidrokloríd 5 ml vízmentes dimetií-formamiddal készített fehér szuszpenziójához 1,82 ml (0,013 mól) tnefii-amint és 1,07 g (4,36 mmól) bróm-ptrímidin-ecetsav-etií-észtert adtunk. A reakeióelegyet argon atmoszférában 20 órán át keverés és viszszaíoíyafás közben forraltuk. Lehűlés után az elegyet etít-aeefáttal hígítottuk, és vízzel mostuk. A vizes fázist díklór-metánnal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrlet A kapott nyers narancsbarna olajat gyorskromatografáltuk, eíuálószerként etil-aeetátot használtunk. Narancs-barna olaj formájában 1,4 g (63 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. TLC (etil-acetát): Rf ~ 0,55. LC-MS (1:1 arányú acetonitnl/víz elegy): Rt« 4,54 perc és 4,63 porc, m/z - 508 (M*1, ES*).
1~f(3,4-Djmetoxi-benzlb-e,7-dímetoXj-1.2,3,4-tefrabidro-naftaíin-2-ijl-pirimidin-ecetsav előállítása
1,4 g (2,75 mmól) 1>[(3,4-dlmetoxi~benzií)-e,7-dímetoxl-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaíin’2-ií)-pirimídín-ecetsav-etii~észter 35 ml 4:3 arányú dioxán/mefanol eleggyei készített oldatába 24 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk. A kapott elegyet nitrogén atmoszférában 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékhoz vizet és etíl-aeetátot .adtunk. A vizes fázist 2 mólos vizes sósavoldattal pH 1-re savany ítottuk, és diklör-metánnal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Sárgászöld kristályok formájában 1,23 g (93 %) dm szerinti vegyüietet kaptunk. LC-MS (1:1 arányú acetoniírii/viz elegy): R, - 3,11 perc és 3,24 perc, m/z ~ 430 (M*1, ES*},
6. példa etoxi-benzlb-8l7-dimeloxi-12J.3,4-4etrahídro-naffaÍin-2-i11-2dan-2-ll|-2-(plnmidln-5-il|-acetamid előállítása
Ezt a vegyüietet 1 -[(3,4-dimetoxi-benzll)-6,7-dímetoxi-1,2,3,4-tetrahidro~naftaiin-2~ílj~pirimidin-ecetsav és 2~amino-lndán~bidroklond reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú acetonitnl/vlz elegy); Rf ~ 4,84 perc és 4,83 perc, m/z = 595 (bl*1t
E8H
7. példa
N-Benzil-S-l’l-CB.^dimeti-benzlü-e.T-dímetoxpSAdihidro-IH-izokinolin^-ilEacet amid előállítása
Ezt a vegyüietet 1-(3,4-dímetí1~benzil}-8,7~dímetoxi-1 s2,3,4~tetrahidro-izokinolin, 2-bróm-acefll-bromld és benzll-amln reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS (1:1 arányú acetonitnl/vlz elegy): R, ~ 4,35 perc, m/z - 459 (M-M, ES*}.
φ * * V V * « φ * » φ Φ X φφ
Ezt a vegyületet 1-(3,^dlmetíl“benzit)-6,7<HmetoxM ,2,3,4-tetrahidro-lzoklnolln, 2-brőm-acetii-bromíd és 1-amíno-indán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú acetonlWvlz elegy): Rt. = 4,47 perc, m/z.= 485 (M+1. ES+).
2-h-(3,4~Dirríetií-benzin-37-dimctexl-3'4-díbídro-1H-izokinciín-2-jn-N-(pirídsrj-2-iü-acetamld előáll ítasa
Ezt a vegyületet l-CS^-dímefil-benzlO-SJ-dimetoxí-l ,2,3,4-tetrahidro-izoksnolin, 2-bróm-acetil-bromld és 2-píkQüi-amin reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú acetonitriVvíz elegy): Rt ~ 2,99 perc, m/z ~ 460 (M+1, ES+).
n~t3,4-Dífflelíl-benzíí)-S7-dimetoxi~3,4-dlh id rp- j egyúletet 1~(3,4-dimebl~benzii)-87~dlmetoxi-1,2,3,4~tetrahidro-izokinolln, 2-bróm-acetil-bromid és 3~plkolil-amin· reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS (1:1 arányú aceíoniüil/v-lz elegy): R{ ~ 2,61 perc, m/z - 460 (M+1, ES+).
N~Benzíl-241-<3,4~djetil-benzíl)-6,7-dlmetQxl-3>4~dihkÍro-tH4zoKínolín-2~Hl-acet· amid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-díetil-benzil)-ő,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoíin, 2-bróm-acetil-bromld és benzll-amm reagáltatásával állítottuk elő. LC-fe acetonitrilMz elegy): R; ~ 4,35 perc, m/z ~ 439 (M+1, ES+).
12.
:1 arányú
2-n-(3.4~Dietii-benzii)-67-dsmetoxs-3<4-dinídrQ-1H-izoksnchn-2-sÍl-N-(pindín-2“ji-metíh-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3:4-díet3benzil)-67-dimetoxt-1,2,3,4-tetrahidro-izokínonn
2-bróm»acetll~bromíd és 2~pikokl~amln reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS (1:1 arányú acetonitnl/vlz elegy}-: R, - 2,8? perc, m/z - 488 (M*1, ES*}.
Φ J> *
-Π.^ΟΙβΰΰόοπζίΟ-β,ϊ-άίΓηβΙοχί-βΛ-άίΚΙάΓοΙΗ-ΙζοΚΙπρΙΙπ^-ΙΠ-Ν-ίρίηάΙη-Β-Ιί-metID-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1 ~(3,^dietit-benziO-S^dimetoxl-l ,2,3,4-tettahidro-izokínollh, 2~brom-acetll~bromlá és S-pikoHLarmo reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú ecetonitrll/víz elegy): R; ~ 2,85 perc, m/z - 488 (M*í, ES*}.
14. példa
2-f1-(3,4-DietiÍ-benzsl)-6?-dÍmetQxi-8,4-dihldro-1H-lzokí
-metlD-aeetanvd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dietíl~benzll}-8,7“dlmetoxl-1,2,3,4-tetrabjdrö-lzokíholln., 2-bróm-acetll-bromld és 4-pikolll-amin reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú .acetonítnt/víz elegy): R5 - 2,71 perc, m/z- 488 (M*1, ES*),
2-f1~(3,4-Slklór-benzill-6,7-dlmetoxi-3.4-djhjdro-1H-iZQkjnolln-2-lil-N-(pírldln
......a.............. . . . .. . . . . ............ - l.........................-,-,-',- -ri-rf nn- ι-r rn ,— - rrrrrrrr
-ll-metlh-acetamid előállítá
Ezt a vegyületet 1-(.3<4-d!:klőr-benzlí)~8,7-dimetoxf-1,2,3,4-tetrahÍdro-izokinolb., 2-bróm-acetíli-bromtd és S-pikokl-aminreagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú acetonltnl/víz elegy): R, ~ 3,72 perc, m/z- 501 (M*1, ES*).
Ezt a vegyüIetet 1 ~(3,4-díklőr-be ozi l}-6,7-dimetoxl-1.2,3,4-tetrahídro-{Zokinolln,
2-bróm-aoetil-bromid és 3-pikolil-amíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS (1:1 arányú aoetonltril/víz elegy): R. - 3,29 perc, m/z - 501 (M*1, ES*}.
Φ4>
(Β) 1,2,3,4-Tetrahidro-lzoklnolinok kqpcsoíása 2-bróm-aoetamidokk.al
B.1. Kiindulási anyagok: I^.S^-tefrahidro-izokinolin-származékok szintézise az 5. reakció vázlat, szerint
B.1,1, A fenll-efll-amidok szintézise:
mmói megfelelő fenli-etil-arpirs és 90 mmói tríetil-smín 120 mi tetrabidrofuránnal készített oldatához Ö’C-on, részletekben 80 mmol megfelelő aeetíl-kloridoí adtunk, Az elegyet 10 percig ö°C~on, majd 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez telített vizes nátríurn-bldrogén-karbonát oldatot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist háromszor 150 ml etíl-acetáttal exfrabálfuk. Az oldószert csökkenteti nyomáson lepárottuk, és a maradékot toluolból áikristályosttottuk, vagy gyorskromatografálássai tisztítottuk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő amídokaf:
3~Metoxl-feniketil~amin és 3,4-dlmetoxí-fenll-acetil-klorld reagáltatásávai H-[2-(3-metoxi-feníl)~efilj-3,4-dlmetoxi-feníi~acefamidot állítottunk elő. LC-MS: Rt - 4,1 perc, m/z - 33-Ö (M+t, ES*}.
3.4- Dimetoxl-feníl-etll-amln és fenil-acetil-klond reagáltatásávai N-(2-(3,4-di~ mefox!-fenil)-efilj-fenil-acetamídot állítottunk elő.
354~Dimetöxi~feníl-eiii-arnin és S-metoxí-fentl-acetíl-fcíoríd reagáltatásávai N-(2-(3,4~dimetoxi-fenil)~otllj~3~metoxl~feníl-acetamldot állítottunk elő, LC-MS: R, ~ 4,0 perc, m/z ~ 330 (&H1, ES+).
3.4- DirnetoxÍ-fenil-elíl-amín és 4-metoxi-fenll-aoefíkkloríd reagáltatásávai M-(2~ -(3,4-dimetoxi-tenil)-efllj-2-metoxi~fenl!-acetamídot állítottunk elő, LC-MS: R, = 4,0 perc, m/z-330 (MM, ES*).
3.4- Dlmetoxl-fenll-etií-emin és 2,5-dimefoxi-fenÍI-acetil-klorld reagáltatásávai N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-eti!j-2,5-dimetoxi-fenil-acetamldot állítottunk elő. LC-MS: Rt ~
4,1 perc, m/z -360 (M+1, ES·*·).
ΧΦΦ »
Λ» φ *Α Φ « φ
2,5-Dímetoxí~feraí~etíí~amín és 3,4-dimetoxí-fenll-acetll-Wond: reagáltatásával Η-(2-(2,S-dlmetoxi-feníO-ellO-S^-dimetoxI-fenil-acetamldot állítottunk elő, LC-MS; Rt ~
4,2 perc, m/z - 360 (M*1, ESr).
3,4-Dlmetoxl-fentl-etll-amln és 3-feníí~propíonlí-klorid reagáltatásával 61-(2-(3,4-dímetoxkíeniO-etil-Menl-proplőnamidot állítottunk elő. LC-MS: Rj - 4,2 pere, m/z ~ 314 (M*1, ES*).
3,4~DímetoxMeníí~elíl-amín és 2-feníl-butlrít-klorld reagáltatásával N-(2-(3,4-dlmetoxl-fenll)-et0]-2-fentl-buttramídot állítottunk elő, TLC (1:1· arányú ehl-acetáVheptán elegy): R, - 0,21.
2.5- Dimetoxl-fenll-etll-amln és dlfeníl-acetil-klond reagáltatásával N-(2-(2,5-dlmatöxl-fenll)-etH]-dífenll-acetamldot állítottunk elő, LC-MS: - 5,3 perc, m/z = 378 <M*i, ES*).
2.5- Dtmetöxl~fenll-etll-amín és 2,5-dlmeiöxl-fenll~acetll-kloríd reagáltatásával N-(2-(2,5-dlmetoxl~fensl)-etitJ-2,5-dímefc!xMarííl~acetamtdot áhítottunk elő. LC-MS: Rs ·4,6 perc, m/z ~ 360 (M*1, ES*).
3!4Ό1ΐηοΙοχ1-ί©ηί1-ο11Ι“θη'!ίη és 4-klór~fentl-acatíl-kíoríd reagáltatásával 61-(2-(314-dlmetoxl-fentl)-etUj-4-klőr~feníl-acetemldot állítottunk elő. LC-MS: R. ~ 4,4 perc, m/z = 334 (M*1. ES*)
2,5~ΟΙηιβΙοχί-ί8ηίΙ~βΟΙ-θΓηίη és fenil-acetíl-klond reagáltatásával N-(2~(2,5-dlmetoxMenil)-etil:l-fenlt-acetamídot állítottunk elő. LC-MS: R< ~ 4,5 perc, m/z ~ 300 (M*1, ES*).
3~Metoxí~4~ízopropoxi-feníl-etll-amln ás 3,4~díme?oxl-fenil~acetll-klorid reagáltatásával 6l~(2-(3-metoxí-4-lzopropoxl-feníí)-etH]-3,4-dimetoxí-fenlkacetamídot állítottunk elő. LC-MS: Rt ~ 4,2 perc, m/z «· 338 <M*t ES*).
3,4,5-Tnmetoxí-fenll-etll-amln és 3,4-dlmetoxMenil-aeetlí-kíönd reagáltatásával N~(2-(3t4Í5-trimetoxí~feníi)~et4|-3(4-dlmetoxi-tenll-acetamídot áll Holtunk elő. LC-MS: R{ ~ 3,8 perc, m/z ~ 390 (M*1, ES*).
2,3,4-Trimetoxi-fenil-eöli-amln és 3^^metoxi4«nii~acetil~klorid reagáltatásával N42-(23.44rímetoxHemi)-etít|-3,4--d!metoxl-fenll-acetamjdot állítottunk elő, LC-MS: Rt - 4,1 perc, m/z “ 3SÖ (M+1, ES+),
3,5~Dimetoxl-fe»l-etil~amfn és 3,4-0ΜθίοχρίοηίΙ~3θοίΙΙ-Βοη0 reagáltatásával N-(2-(3,S-dímetoxI-feníij-etill-SAdimetoxi-fenli-acefamídot állítottunk elő. LC-MS; Rt =
4,2 perc, m/z ~ 38ő (Μ* 1, ES*), ,
S-CSenzil-exij-A-metexi-fenil-etlI-emin és 3,4~dimeíoxí~íánil~acetil~kiorld reagáltatásával N-(2-(3~/banzíl-oxl/~4-rnetoxéfenil)-etín-354~dlmetoxí~feníl~acetamídöt állítottunk elő. LC-MS; Rs ~ 4,7 perc, m/z ~ 436 (M*1, ES*}, 434 (M-VES-).
4-(Benzil-oxl)-3-metoxl-fenil-etiLamin és 3,4-dimetoxi-fenil-acetíbkíond reagál· tatásával N~{2-(4~/benzll·oxi/~3-metoxl·feníl)-etílj~3!4~dímetoxl·feníl·acetamidöt állítottunk elő. LC-MS; Rt 4,8 perc, m/z - 436 (M*1, ES*).
2-(ΒδηζϋΌχΙ)-5-η':βίοχί-ίΘηϊ;-Θίί!-3πιίπ és 3,4~dsmetoxí-fenH-acetsl-kloríd reagáltatásával N-f2”(2-/benzil·oxí/-5-metoxl·fensl}-efΐll~3,4~dlmetoxl·fenil·acetamidot állítottunk elő. LC-MS: R,« 4,8 perc, m/z = 436 (MM, ES*}, δ-(ΒοηζΙ1~οχΙ)-2-ηΊθίοχΙ-ίοηί1“θΙ11-θΓηίη és 3,4-01ηιβίοχΙ-ΤοηΙΙ-3θοΙΙΙ~ΚΙοη0 reagáltatásával Ν-(2~(5~/Ρβηζί1-οχί/-2-?η©1οχΙ-ί0η1Ι}~©1ίΙ}-3,4-0^ο1οχί-ίοηίΙ-3θοί8ηΊί0ΰί állítottunk elő. LC-MS: R> ~ 4,9 perc, m/z ~ 438 (M*1, ES*}.
SADimetoxí-fenll-efil-amln és benzil-Qxl-acefíl-kloríd reagáltatásával H-(2-(3,4-dímetoxi-feníl}-eíil)~benzil-oxi“acetamídot állítottunk elő. LC-MS: R, ~ 4,2 perc, m/z ~ 330 (ΜΗ, ES*}.
11. eljárás:
25,0 mmól megfelelő feníl-etíi-amín es 25,0 mmól megfelelő íenileeetsav-vegyület 1 C5ö ml toluollal készített oldatát Dean-Stark feltét alatt 24 órán át vísszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároituk, és a maradékot foluolból kristályosítottuk, vagy gyorsk.romatografálással tisztítottuk.
Ezzel az eljárással állitottuk elő a következő amídokat;
« * » » χ» « *
Χ*β XI
3.4- DimetoxMeni-etil-amin és 3,4-(metilén-díoxi}-fenil-ecetsav reagáltatásával N-IZ-CS^-dímetoxí-feniO-etííl-S^-Cmetiíén-dioxO-fenll-acetamídot állítottunk elő. LC-MS: Rí ~ 4/1 perc., m/z - 344 (M*1< ES*}.
3.4- DimetoxMeníl-eltl-amín és 4-{dlmetít-amino}-fenIÍ-eceteav reagáltatásával N~[2-(3(4-dlmetoxl“fenll}-etll}-4-(dímetíl-amíno}~fenil-acetamldot állítottunk elő. LC-MS Ft = 3,1 pere, m/z ~ 343 (M*'í, ES*}.»
3.4- Dimetoxl~fenil~etíl~arnsn és 4-fiuor-fenll-ecetsav reagáltatásával N-|2-(3,4-dímetoxkfeníl}~etílj~4-fluor-fenil-acetamidot állítottunk elő. LC-MS: R{ - 4,1 pere, m/z = 318 (M*1, ES*).
3.4- DimétoxWenil-etít-amb és 3,4-dífluor-fenlí-ecetsav reagáltatásával N-Í2-(3i4~dimetoxi~feoíl}-etilj“3!4-d!fluor-4énil“acetamldot állítottunk elő, LC-MS: R}: ~ 4,2 perc. m/z = 333 (M*1, ES*).
3,4~Dimetoxi-fenll-etí|-amín és 3,4,5-tnmetoxs-fenil-ecetsav reagáltatásával N-j2-(3;4-dimetoxí-fonii)-föfH}-3,4sS~tnmefoxi-feníi~acefamídot állítottunk elő. LC-MS: Rt ~ 3,8 pere, m/z ~ 390 (M*1, ES*}.
3.4- Dimetoxí-fenll-efil-amin és 2,3,4-tnmetoxl-ténil-ecetsav reagáltatásával N~ -[2-(3,4-dímetQXI-feníh-eti|-2:3,4-trlmetoxi-feníl~acetamidot állítottunk elő. LC-MS: R> = 4,1 perc, m/z ~ 330 (M*1, ES*),
3.4- Dimetöxl-fenil-etll-amin és 2-nafOl-eceísav reagáltatásával N42-<3,4~dímeioxi~fenil}-etll)-naftalin-2~il~acetamldot állítottunk elő. LC-MS; Rt ~ 4,9 perc, m/z ~ 330 (M*1, ES*}.
2.5- Dkr?etoxi-feníl~etil-ami?i és 3:4~(metilén-díoxí}-t'enli~ece!sav reagáltatásával N-P-tS.ő-dímetoxí-fenlij-etlII-Své-^metilén-díoxíHenil-acetamidöt állítottunk elő. LC-MS.: R< ~4,3 perc, m/z ~ 344 (M*1, ES*}.
3,4~Dimetoxs-fenil-etíl~amln és 4~hidroxí-3-metoxi-teníl-eoetsav reagáltatásával
N-(2~(3,4<ílmetoxí-fenil}-eti|j-4-bfdroxí-3-meloxí-fenll~aoetam}dot. állítottunk elő. LC-MS: Rt ~ 3,8 perc, m/z = 348 (M*1, ES*}, 344 (M-1, ES~).
X *#* ΧΛ
3,4-DimetoxÍ-fenil^eül->amin' és 3-(benzil-oxí)-4-metoxi~fenil~ecetsav reagáitatásavai Ν-(2-(3,4-0^βί0Χί4βπϋ)-βΙίΙ]-3-(0βηζίΙ-οχΟ-4^ο1οχί-ΐβηΙ1~3οβί3Γηϊ0οΙ áhítottunk elő. LC-MS: R; - 4,6 perc, m/z - 436 (M+1, ES*), 434 (M-1, ES-).
B,1.2. 1,2.3,4-Tefrahidro-ízoklnolinok előállítása Blschíer-Napieraíski reakcióval ancs eg rnmőí megfelelő aeeíamld-vegyüieí 100 ml acetonlthílel készített szuszpenziőjához 18,2 mi (177 mmói) foszfor-oxl-kloridof adtunk. Az elegyet 8 órán át visszaíolyatás közben forraltuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Az olajos maradékot 70 ml metanolban felvettük, és az oldatot szárazra pároltuk. A maradékot 130 ml metanolban oldottuk, az oldatot ÖöC-ra hűtőttük, és kis részletekben nátrium-horhidridet adtunk hozzá. A reakcíóelegyet 14 órán át kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz 150 ml diklór-metánt és 100 ml vizet adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist háromszor 100 ml dikiór-metánnal extraháltuk.. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepereltük. A kapott termékeket gyorskromatografálással vagy hídrokíorid-so formájában kristályosítva tisztítottuk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő tefrahidro-izoklnöíin-származékoN-(2-(3-meíöxl~feníl)-efil}~3í4~dimetoxi-feníi~acetamid dklizálásával 1-(3,4-01meföxí-benzli)-S-melöxÍ-1,2,3,4~tetrahidro~izokínoíint állítottunk elő. LC-MS; R, - 3,1 perc, m/z ~ 314 (M*1, ES*).
N~(2-(314~Dimetoxi~feníi)~etii]~fenii~aoetamid cikllzáiásával 't~benzÍÍ-6,7~dimet~ oxi~1.,2,.3,4-tetrahldro-izoklnoíínt állítottunk elő. TLC (3:1 arányú díklőr-metán/rnetanoS elegy); R,· = 0,51. LC-MS: R< - 3,1 perc, m/z. ~ 284 (M*1, ES*).
N-[2-(3,4-Oímetoxi-fenil)-etil]-3-metox:l-fenil-acetamid cikllzáiásával 1-(3-metíl· -benzil)-6,7-d?metoxi-1,2,3,4-tetrahídro-izokínolínf állítottunk elő. LC-MS; R, ~ 3,0 perc, m/z ~ 314 (M*1. ES*).
* 0 0 0 0 ♦ 40 0 0 K < > 0 X
0.0* Kv 0 0«:
N-12-(3,4-Dlfnetoxí-fenlJ)-etllH-metoxHembacsetamkl clklízálásával 1-(4-m©toxbben^l)>6(7-dífnetoxl-1.,2,3,4-tetrahldro^ízokínollnt állítottunk elő. LC-MS; Rs = 3,0 perc, m/z = 314 (M*1, ES*j, 'N-(2-(3,4-Dlmetoxl-fenll)-etÍI]:-2,5-tíi{netoxl-fénlbacetarnld: clklízálásával 1-(2,5~dlmetoxl~benzíl)~6,7~dímetoxi-1,2,3,4-tetrabkln>ízo'kínollnt állítottunk elő. LC-MS; R, =
3.2 perc, m/z ~ 344 (M*1, ES*). ·
N-|2-(2,5-Dimetoxl-feníl)-etll]-.3Aőímeto)d-fentbacetamid clklízálásával 1-(3,4-dlmet©xbber5Z!i)-558-dsmetoxl-1 ,2,3,4~tetrahídro~ízokinobnt állítottunk elő. LC-MS; Rt =
3.3 perc, m/z = 344 (M*1, ES*).
H-(2-(3,4-Dlmetoxí-fenib-etí1}-'3-fen4-pröpícnamid dklízáíásávai 1 ~(2-'feníl~ef.íí)~ -6,7-dlrnetoxí-1,2,3,4-tetrabldro-lzokinolint'állítottunkelő. LC-MS; R, = 3,2 perc, m/z ~ 298 (M*1, ES*).
N-í2-(3,4~DlmetoxMenH)~etll}~2-fenk-butkamid cíklizálásávaí 1 -(1 -fenH-pmpIQ-6,7~dimetcxÍ-1,2,,3,4-tetraÍTÍdro-lzoksnolint állítottunk elő. LC-MS; Rt = 3,3 perc, m/z = 312 (M*1, ES*),
H-[2~(2,5-DlmeíoxkfenÚ)~eUn~difeníl-eceiamid dkfeálásával 1--(d:lfenil-metll)-5,8<1-1,2,-3,4-tetrahidro-izokinollnt állítotok elő.. LC-MS: Rt = 3.7 perc, m/z - 380
N-[2-(2,5-Dlmetoxí-fenil)-etl0-2,5-dlmetoxl-fenll-acetamid clklízálásával 1-(2,5-dkTíetoxi-benziO-S^-dlmetoxk'I.SjSA-fstradldm-lzokinefeit állítottunk elő. LC-MS; Rt = 3,6 perc, m/z ~ 344 (M*t, ES*),
14-(2-(3,4-Dímetoxí-feníl)~etll)-4~klór~fenll-acetamid cíklizáíásávaf. l-(4~klór~benZ!i)-6<7“dimetoxi~1,2<3,4-tetrahidrc!~feokmolmtékítottunk elő. LC-MS; Rt ~ 3,2 perc, m/z = 318 (M*1. ES*).
M-|2~(2,S~dlmetoxkíemí}-eiiO~fenk“aeetamld clkíízálásával 1-benzíl-5,8-dímetcxl· -1,2,3,4-tetrahídro-lzokínolint állítottunk elő. LC-MS: Rt ~ 3,4 perc, m/z = 284 (M*1,
IM-CS.-CS-MetoxI^ízopropoxI-fenilj-etlllA^dlnietoxkfenil-aoetamid cikhzálesávat 1-(3,4~dimetoxl-benzli}~8~metoxi~7-lzopropcxl-1,213,4-tetrahidrö-lzokínohnt állítottunk elő.. LC-MS: Rt = 3,32. perc, m/z 372 (M»1, ES»}.
N~P-(3,4-Dfmetoxí-fenil)-etil]r3,4-(methén-díoxl)-feah~acetamíd ciklizálásávaí 1~(3í4~/meblén-dloxL~beazh)-6,7-dimetoxÍ-1(2,3,4-tetrahidrc5~izokinohnt állítottunk elő. LC-MS: R, = 3,0 perc, m/z ™ 328 (M»t1, ES»}.
N-(2~(3,4~Dimetoxí~fenil}~etiö-4-(dlmetiLamlno}-fenÍi-acetamsd clkhzálásával 1“(4-/dimetiM-mino/-benzi!}-6,7~dimetoxi-1,2,3,4-tetrah!dro-ízoklnöllntállltottunk elő. LC-MS: R; ” 2,6 perc, m/z ~ 327 (M»1, ES»}.
14-(2-(3,4-Dlmetoxi«fenh)-eth]-4-fluor-feníbacetamid ciklizálásávaí 1-(4~fluor~ -benzh}-8,7-dimetoxi~1,2,3,4-tetrahídro~lzokíaolmt állítottunk elő. LC-MS: Rt ~ 3,1 perc, m/z - 302 (M»1, ES+).
N-Í2-(3,4-Dimetoxi~fenh}“eth]-3,4-dlfluor-fenll~aoetamid ciklizálásávaí 1-(3,4~dlfluor~benzll}-5,7-dímetoxl~1,2!3,4-tetrahidro-lzokínollnf-ásítottunk elő. LC-MS; R, ~ 3,1 perc, m/z « 320 (M»1, ES»).
H~(2-(3,4-Dimetöxi-fenli}~etil]-3,4,5-fnm©foxMenil-acetamid clWizáiásávál 1~(3,4,5~trímetöxi-benzh)-6.7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrabidrc~izcklnohnt áhítottunk elő.. LC-MS; R; = 3,0 perc, m/z « 374 (M»1, ES»},
R-[2-(3,4,5-T nmetoxi-fenil)-etil}-3,4-dimetoxi-fenll-acetamid ciklizálásávaí 1 ~ -(3,4-di'metoxi-benzi1)-6,7,3-trímetoxM,.2<3I4-tetrah?dro~ízokindint állítottunk elő, LC-MS: R; = 3,2 perc, m/z - 374 (M»1, ES»}.
N-[2-(2,3,4-T rirnetoxi-fenllHtill-SAdimetoxbfenll-aceíamid ciklizálásávaí 1 -(SAdimetoxi-benziQ-SmJ-trímetcxí-l ,2,3,4-tetrahidro-lzoklnohnt állítottunk elő, LC-MS: R; ~ 3,2 perc, m/z ~ 374 (M»1, ES»}.
R-[2“(3,3-Dimetoxi-foah)-eth}-3s4-dtmetoxbfenll-acetamid ciklizálásávaí 1-(3,4-dimetoxi~benzil)~6;8-dímetoxi~1 ,.2,3,4-tetrahiőfc-izokinolint állítottunk eio. LC-MS: Rt 3,5 perc, m/z ~ 344 (M»1, ES»), * * * * W*♦» «* φ
X ♦ ♦ φ
Í0Í »♦ Μ» «
N-íS-CS^-Oímetoxkfenlb-etHl^iS^-tnmetoxí-feníi-acetamíd ciklizálásával 1-(2,3í4”tnmetoxl-benzil)-6,7-dimetoxi~1,2,3t4-tetrahídm~izoklnolint állítottunk elő·, LO· -MS: R, ~ 3,2 perc, m/z = 374 (M*i, ES*),
N-(2-(3,4-Dimetoxl-fenil)-etll}~naftalin-2~ü~acetamid ciklizálásával 1 »(naftaiín-2» -ö-me6í)-6s7-dimetoxl-1,2,3,4-tetrahidro-rzoklnolínt állítottunk elő, LOMS: R> - 3,6 perc, m/z 334 (M*1, RS*}.
N~(2-(2,5~DimetoxHenll)-etll}~3,4~.(meíílén~dioxi}“feoH-acetamld ciklizálásával 1-(3,4-/metöén-díoxV-benzll)-5,8-dlmetoxi-í,2,3,4-tetrahídro-í2okinolint állítottunk elő, LC-MS: Rt - 3,2 perc, m/z = 323 (M*1, ES*}.
R-(2~(3~/beazil-oxi/~4-rnetox5-feoll)-eííl|-3,4-dímeíoxi“fenH-ace'íam1d cíklizálásávai 1-(3!4-dirnetoxl-benzii)-6-(benzíl-ox.i)~7-mefoxl-1,2s3,4-tetrahidro-lzokÍnoHnt állítottunk elő. LC-MS: R, ~ 3,7 perc, m/z = 420 <M*1, ES*}·.
N-12~(4~/B:enzll-oxí/-3~metoxi~feníl}-eti0-3,4-dimetoxkf^ll~acetamld clkilzálásával 1-<3,4-dim«toxí-benzil}-7-(benzil-oxí}-6-metoxí-1,2,3,4-tetráhidro--izokínolínt állítottunk elő. LC-MS: Rt - 3,6 perc, m/z ~ 420 (M*1, ES*),
Ν-(2-(2-ί©·βηζίΙ-οχί/-5-Γηοίοχ·ΜοηΙ)-βΙίΟ-3,4-0ίΓΠθΙοχί-ίβηΊ1·’3θ©ΐ3Γηίε1 cíktizáiásával l~(3f4-dímetQxí-feenz$}-5~(benzíl~oxi)-8~metoxí-1,2?3,4-tetrahÍőro-ízokinolí:nt állítottunk elő, LOMS: Rt ~ 4,1 perc, m/z ~ 42Ö (M*1, RS*).
N-[2-(5-/8enzil-oxí/-2-metoxHeni)f-etil]-3<4-dímetoxí-fén'ö-acetamíd cíklizálásávai 1-(3,4-dlmetoxhben2ál)~8-(benzil~oxl)-ő-metoxl-1,2,3j.4~tetrabldro-lzoklnollnt állífottünk elő. LC-MS: Rt ~ 3,9 perc, m/z ~ 420 (M*1, ES*}.
N-(2«{3<4-DimetoxRenii)-etíll-4-hidroxb3-metoxl-fenil-aoetamid ciklizálásával 1 -(4~hidroxí-3-metoxí-benzli)-6,7-dimetoxí-1,2,3,4~tetrahídro-ízokinQlsnt állítottunk elő.. LOMS: R, ~ 2,8 perc, m/z ~ 336 (M*1, ES*}.
N~{2-(3,4~Dlmetoxí>4enjí)-etil|~3-(benzll~oxí)~4-rnetox}-feníí-acetamíd cíklizálásával 1-(3-/benzil-oxi/-4-metoxl-bénzH}-6,7-dimetoxi-1,2,3,4~tetrahÍdro-izokinolint állítottunk elő. LOMS: R, ~ 3,6 perc, m/z ~ 420 -(M*1, ES*).
*»♦* «« $
Φ β V «Μ ««« *« φ ♦ Φ ♦ φ ««φ
N-^-CSA-DímetoxI-fenlO-eSQ-benzthoxt-acetaniíd ciklizálásával í-(benzíl~öxi-metil)-8,7-dimetox:!-1,2,3,4~fetrahídro-lzokínollnf áhítottunk elő.
B.2.1.2.3.4-Tetrabidro-izokinolinok aikliezése 2-bróm-acetamid-veqyüietekkeÍ a 6, reakcióvázlat szerint (általános eljárás)
2~Bröm~acetli~brornid tetrahidrofürános oldatához (500 μΙ 0,20 mólos oldat) ~15°C-on hozzáadtuk a megfelelő amin tetrahidrofurános oldatát (250 ul 0,40 mólos oldat). Á reakcióeiegyhez tetrahidrofurános di-izöpropíl-etil-amin oldatot (250 ul 2,0 mólos oldat) adtunk, szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 30 percig kevertük Ezután az elegyhez hozzáadtok a megfelelő fefrahídro-izokinolín dimetlí-szuífoxidos oldatát (5ÖÖ ul 0,20 mólos oldat), és az elegyet 18 órán át 75l>C-on tartottuk. Szoba·» hőmérsékletre hőlés után az elegyhez 2,0 ml vizet és 2,0 ml eth-acetátot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháltok. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson hepároituk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő tetrahldro-ízokinolin-származékokat;
17. példa
2-( 1 -Benzii-3.4-dihidro~ 1 K-izoklnolin
11)-1442metiS-benzíb-acetamid eiőáhsiáEzt mletet t-benziM,2,3,4-tetrahidro-iz.okínohn, 2-brőm-ecetil-bromid és
2-metil~benzll-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R< = 4,6 perc, m/z ~ 385 (M+1, ES+),
18, példa
2-í1~Benzil-3'4-dihldro-íH-iz.okinolin-2-íh“N-{2~klőr-benzii)-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet l-henzií-I.EAA-ietrahidrodzokInohn, 2-bróm-aceílí-hromid és 2-któr-benzíl-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Ri: ~ 4,7 perc, m/z ~ 405 (IVR1, ES*).
*9 9
9 9 99 »9 *
Κ « 9
99* 9χ *9«
19. példa
2(1Benzil-3.4-djhidrO1H-izokmotÍn~2-lh-H-f1-(nattalin-'1-lb-efiH-acefamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -benzikfeafoÁtetr'aNdto-feoklnoHrí, 2-bróm-acetíl-bromíd és 1-naftaiin-etll~amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt - 4,7 perc és 4,8 pere, m/z ~ 435 (MM, EB*}. ,
20, példa
Ezt a vegyületet 1-benzt!-1t2,3s4~tettaHdro>izokinolin, 2-bröm-aeetil-bromid és N-benzÜ-mety-amín; felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R; ~ 3,9 perc, m/z - 385 (MM, EB*}.
21. oélda •acetamíd előállítása Ezt a vegyületet 1-(3,4-dlmetoxl-benzli}-6-metoxi-1 /ASforteirahldrö-lzöklnotln,
2-brőm-acetil-bromld és 2-metoxl~benzikamln felhasználásával állítottuk elő. LC~MS:
Rj - 4s0 perc, m/z - 491 (MM,. ES*).
22. példa
2-n-f8,4-Dimefoxhbenzih-6-mefo.xí-3,4-dihidro-1H-izoklncslin~2-in-N--benzll-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4~dlmetoxl~benzll}-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolb,. 2-bróm-acetil-broniid és benzil-amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, - 3,9 perc, m/z 481 (M*l, ES*}.
-benzil j-acefanúd előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(Sfo-dimefoxi-benziO-S-nieföxM ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
Φ Λ ,ν ♦ Φ 9 φ «φφ φ χ φ Φ φ
ΦΦ »φ ••Χφ •acetil· és 4-^ίοχΜ3βηχ8-&ηΜΓΐ kihasználásával állítottuk elő. LC-MS;
Rs ~ 3,9 perc, m/z ~ 491 (M*1, ES*),
24. példa
241-(3·,4-ΟΙίηβ|ρχ^Βηζ}1)~β-ΓηβΙοχί-3,4·^ίΗΙ0Γθ-1Η:4ζοΜηοΙ1η-24Ι1-Ν“(η8^3θη-4-ii-nietih-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1~(3,4-dimetoxl-benzil)~6-metoxi~1 ,2,3,4-tetrahídro-ízokinolin,. z-brőm-acetH-bromid és 1-ηη03ΐίπ~ηι«1ΙΙ-ο?ηίη felhasználásával állítottuk elő. LC-MS;
R, ~ 4,3 perc, m/z “511 (M*1. ES*).
-benziil-acelamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4~0^βίοχ1~ί3οηζ1Ι)-δ-ΓηβίοχΙ-1,2,3,4-ίβΐΓ8Η1άΓθ-{2θΙ0ηοΙ1η> 2-bróm~acefil~bromld és S-metil-benzil-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ -4,1 perc, m/z ~ 475 (M*1, ES*),
2-í 1 -ί 3'4~Ώ1σιβ1οχΗ5οηζ11)-6-Γη0ΐοχΙ-3.4--0ΐ1ιΙ0Γθ-1 H-izoklnol ln-2-ill-N-(indari-1 ~
-ip-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-·0^βίοχ1-0οπζΙΙ)-δ~Γηο1οχ1-1,2,3.,4-tetrahMro-ízoklnolln, 2-bróm-acefil-bromld és l-amlno-indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R, ~ 4,2 perc, m/z = 487 (M*1, ES*}.
27. példa
241-.(3,4-Ρίρ)βΙθ;Χί^οηζ1Ι)-6-Γηο|οχί“3;^ΙΝ0π>1Η4ζοΚίηοΗη~24ΐνΝ-(1' ,:2,3,4-tetr ahídrc-n aff alln-1 -11 )-aceta ma id előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-άΙίηΒΐόχ1~5οηζ1Ι)-6-η^1οχ1-1,2,3,44etrahídro4zokinolin, 2-0Γ0η>3θο1ίΙ-5ΓοηΊΐ0 és 1,2,3,44βΐΓθΝ0Γθ~1-ηα111Ι^^Ιη felhasználásával állítottuk elő LC-MS- R. ~ 4,3 perc, m/z ~ 501 (M*1, ES*).
κ « *-»
-412“(1-(3,4-Dimetoxl-benzH)-6-metoxi“3,4~dlhldro-1H-lzoklnolln-2-in-N-(plrldin-3-llmetlh-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3;4-dlnietoxi-benzil)-6-metoxl~1,2,3,4-tetrahldro-izokín^ln, 2-brőm-acefil-bromíd és 3-plkonll~a?nln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~ 3,1 perc, m/z - 462 (M*1, ES*).
2-(1-(3,4-Dlmefoxi-benzll)-6-mefuxj“3,4~dihidro-1H-lzoklnoiln-2-ni-N-{plhdin-4~limetllpacetemid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4~dimetoxl-benz.ii)~6-metoxl-1 ,2,3,4-teira:hldro-izoksnol!n, 2-brőm-acetil-bromld és 4-pikonll-amlh felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R} ~ 3,1 perc, m/z = 462 (M+1, ES*).
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dlmetöxl-foenzll)-6-metoX:l*1,2,-3,4-tetrahldro-izoklnolln, 2-bróm~acetií-bromid és 2~f!aor-benzij-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R4 - 4,0 pere, m/z = 479 (M*1, ES*),
31.
2-(1-Benzjl-6,7-dímetoxi-3.4-dlhidre1H-lzoklnolln~2-ii)-N-benzii-acetamjd előállítása
Ezt a vegyületet 1-benzll-δ,7-dimetoxl~1,2,3,4-tetrahldro-izoklnolin, 2-bróm-acetil-brornld és benzli-amln felhasználásával állítottuk elé, LC-MS: R. = 3,9 perc. m/z = 431 <M*1, ES*).
2-(1-Bepzll-6,7-d|metoxl-3,4-dlhldro-1H-lzokinolin~2-irbH-(lndan-1-li)-aoetarnid előállítása
Ezt a vegyületet 1-benzil-6;7~dimetoxi~1 ,2,3,4-fetrahidro-lzokmolln, 2-bróm-a~4 cofil-bromld és 1-amlno-lndán félhasználásával állítottuk elő. LC-MS; Rt - 4,2 perc, m/z 457 (M*1, ES*).
33. példa
2-(1-8οηζ11-6,7-0^4ΐοχΐ-3,4-011ιΙ0Γθ-1Η-1ζοϋηο11η-2-11)-Ν-(1,2,3,4-ΙοΐΓθ0ΐ0Γθ-naftailn-1 -ib-acetamiri előállítása
Ezt a vegyületet. l-bonzil-SJ-dlmetoxi-I^.S^-tetrahidro-lzokinolin, 2-bróm-acetH-bromíd és 1,2(.3>4-tetFahidrö~i-nafÖl~amin felhasználásával állítottuk old. LC-MS: R.. ~ 4,3 perc, m/z = 471 (Μ* 1, ES*).
34. példa cetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-benzll~6 J-dimofoxl-1,2,3,4-tetrahldro-izöklnolln, 2-brőm-acetll-bromld és 3-pikonil-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 3,0 porc, m/z ~ 432 (M*1, ES*).
35. példa
2-(1“8enzíl-6,7-dlmetoxi-3,4-dihidrO1H-izoklnoilo-2“n)-N-(2-metli-beozll)-acef· amid előállítása
Ezt a vegyületet 1-benzil-6J-dímetoxi-1,2s3,4-tetrahldro'~l2okinolln, 2-bróm-acetíl-hromid és 2-metil-benzil-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R. - 4,1 perc, m/z = 445 (M*1, ES*),
36. példa
2-( 1 -Bonzll-6,7-d imetoxl-3,4-dihlriro-l H-lzokinolln-2 -II )-N-(2, S-difinor-benzlil-acetamld előállításé
Ezt a vegyületet 1-benzil~8J-dimefoxi~1,2,3,4~tetrahidro-izokinoHn, 2-bröm-aoetil-bromíd és 2,5-dlfluor-benzll-amln fölhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R< ~ 4,1 perc, m/z ~ 467 (M*í, ES*).
37.
ί **
2-(1~8en2ihe,7-dimetoxi-3,4-dlhiőro4H-l2okinolfn-24l)-N-(4-iuor-benziÖ-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet l-benzíl-ej-dlmetoxI-l^SX-fetrahídro-izoklnolin, 2-bróm~a~ oetli-bromld és 4-fluor~benzil-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt ~ 4,0 perc, m/z “ 449 (M*1, ES*)„ f amid előállítása
Ezt a vegyületet '1~benzil-6,7-dlmetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-ízokinolin, 2-bróm-aeetíl-bromid és 2-klór-benzíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt ~ 4,2 pere, m/z ™ 435 (M*1, ES*),
2-{1Beozile,7-dímetoxi-3,4-dihid?o-1H4zokjnolln-2-lh-N-n-fnaftalín-1-íl)-efill-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-benzil-8,7~dimetoxl-1,2,3,4-tetrahidre-i2okínolín, 2-bróm-acetil-bromíd és 1-oaftaíín~eiií~amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R? ~ 4,4 perc, m/z -· 495 ÍM*1, ES*).
40. példa
2-(1-8enzl?-et7-dimetoxL3,4-dlhídro-1H-i2.oklnOtin-2-iö-N-benzll-N-meti1-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet l-benzil-BJ-dinietoxl-I.EJ^-fetí'ahídro-ízokinolin, 2-bróm-acetíl-bromid és N-benzil-metíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: ~ 3,8 perc, m/z ~ 445 (M*1, ES*).
2-í1-(3-Mefoxi-benzil)-6,7d|metoxh3,4-dihidro-1H-izokinelin-2-ii1N~i2-metoxi-benzih-aeefamid előá 11 Ítása
Ezt a vegyületet 1~(3-metoxí-benzll)~8,7-dímetoxl-1,2t3,4-tetrahldro~ízokinolin,
-bróm-acetil-bromld és 2-meíoxi-benztl-aFnín.félhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
t ~ 4,0 perc, m/z = 491 (M*1, ES*),
2-í1-{3-Metoxl-benzlh-8,7-dímetoxl-3,4-dihidro-1H-ízekjnolln-2-il1-N-benzil-acefamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 ~(3~metöxt~bpnztl)~8(7-dlmetoxí-1,2,3,4-tetrahldro-ízoklnolín, 2-bróm~acefll~bromíd és benzíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 3,9 perc, m/z ~ 461 (M*1, ES*).
2-í1-{3-Mefoxl-benzll)-e,7-dlmefoxl-3,4-dihídro-ll-metlD-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet í-(3-mefoxl-benzll)-8,7-dlmetoxL1,2,3,4-tatráhidrö-iZökinöfl.n,
2~bróm-ecetll~bron4d és oaftalm-1-íl-metíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS;
Rt - 4,3 perc, m/z =- 511 (M*1, ES*}.
44. példa
2-rt-(3-Metoxí-benzll)-6.7-dlmefcxí-3,4-djbidro-1H-lzokjnoljn-2-lit-R-í3-mefll-benzlh-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1“{3~Γηο^χ1-0οοζϊΙ}~8,7-άΐίη6ΐοχ1-112Ι3:4-ΐ0|!^Μ0Γθ~ΙζοΚίηο1Ιη! 2-bróm-acetíl-bromld és 3-metiLbenzit~amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R, = 4,1 perc, m/z = 475 (M*1, ES*).
-aeetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3-metoxí-benzlí)-3f 7-dlmefoxl-1,2,3,4~tetrahidrO“izekinotín, 2-bróm-acetit-bremíd és 1-amino-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt 4,2 perc, m/z - 437 (M*1, ES*}.
2-í1-t3-Metoxl-benzÍl)-6,7-dlmetoxl-3.4-dlbldto-1H-jzekinQlln-2-ll|-N-t1,2,3,4-tet“ rahldro-naftalin~1 -íl)~aeefamld előállítása
Ezt a vegyűletet t-(3~metoxl“benzit)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahldro~Ízokinolín, 2-brcm-aoetll-bromld és 1,2s3,4-tetrahidro-1~naftll~amln felhasználásával állítottuk elő., LC-MS: R{ - 4,3 perc, m/z ~ 501 (MM ES*).
47. példa
-(3-ΜοίοχΕ0οηζί1)-!β,7ΜΓηο1οχΙ-3,4-άΐ0ΜΓθ-1Η-1ζοΚΙηο11η-2-ίΙ]-Ν-(ρΜ0ΐΓ')-3-11metii)-3cetamid előállítása
Ezt a vegyűletet 1 -(3-metoxi-benzil)-8,7~dimetoxi~1 ^CA-tetrahidro-izokínolín, 2-bróm~acetíl-bromid és S-amirm-metil-plridín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; Rt = 3,1 perc, m/z = 482 (MM ES*).
43. példa
2-(1-(3-Metoxi-berizli)-S.7--djmatoxi-3,4-dlt^dre-1H“lzoklnQÍin-2-in-N--(2-nuor-benzii l-acetamld előáll kása
Ezt a vegyűletet í-(3-metox.l-benzli}~6 J-dlmeíoxí-1,2.,3,4-tetrahldro-ízokinolin, 2-bróm-acetil-bromld és 2-fíuor-benzil~amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R,. - 4,0 perc, m/z = 479 (MM, ES*).
2-(1-(4-Metoxi-benzll)-8,7-dimetoxi-3.4-dlhidro-1H-lzokinolin-2-ii!-N-benzii-ecetamid; előállítása
Ezt a vegyűletet 1-(4-metoxi-benzll)-8,7-dhTíetoxl~1,2,3,4-tefrahidro-izokinolin, 2-bróm~acelil-bromld és benzíl-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt - 3,9 perc, m/z - 481 (M+1, ES*).
2-(1-(4-ΜβΙοχΐ;-06ηζΙΙ>6!7~<Ι1ιη6<οχ.Ι-3,4-ό»ΚΜΓθ-ΊΗ-ίζο1ΰηοΙ)η-2'4Π-Ν-(ηβ^αΙ1η-1-li-metlb-aeetamid előállítása
Ezt a vegyűletet 1-(4-metoxi~benzll)-8,7-dimetoxl-í ,2,3,4~tetrahidro-izokinolln,
S-brőm-acetü-bromld és nsrialln~14l-meflbamls felhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
R< « 4,2 perc, m/z = 511 (M*1,: ES*),
51, példa
24l-<4-Meloxi-benzlí)-6,7-dímetoxi-3,4-dihidro-1H-izoklnalln-2-ll1-N-flndán-1-ih-acefamid előállítása
Ezt a vegyüietet l-^W-metoxi-benzUj-EJ-dímetoxl-l ^.S^-letrahidrcHZoklnolin, 2-bróm-aceti-bromld és 1-amino-lndán felhasználásával állítottak elő. LC-MS: Rs ~
4,1 perc, m/z “ 48 7 (M*1, ES*}.
rahldro~naffalín-t -Ib-aoetamíd élőét jIfása
Ezt a vegyüietet 1-(4-mefoxl~benzll}~e,7~dlmetoxk1 ,.2,-3,4-tetrahid.ro4zoklnolin,
S-bróm-acetil-bromíd és 1,2,3,4-tetrahidrQ-1-n3ftll-amln felhasználásával állítottuk elő LC-MS: R.; »· 4,2 perc, m/z “ 501 (M*1, ES*).
53, példa
2-í1-(4-MefoxÍ-benzi1}-6,7-dimetoxl-3,4~díhidro-1H-izokjnoiln-2-ií1~N42fluor-benzlü-acefamld előállítása
Ezt a vegyüietet l~(4~metoxi~benzli)-8,7-dtmetoxl~1,2,3,4-tetrehidro-lzokinolln, 2-bróm-aceOI-bromld és 2~fluor-benzll-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ = 3,9 perc, m/z - 479 (M*1, ES*),
54. oélda
Ezt a vegyüietet 1 »f 3,4~áimetoxi-benzil)~6,7~dlmetoxi~1,2,3,4-tefrahídro-ízoklno»
Un, 2~bróm-acetll-bromid és 2-metöxl-beazll-smín felhasználásával állítottuk elő. LC~MS: R, 3,7 perc, m/z 521 (M*1, ES*).
* * * * »
7 ···
2~n~(3,4-Dimefoxi-henzíh-6.?-ásmefo:d~3,4-dlhidro
-metoxj-benzll)-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4~dImetoxl*benzH}-6,7-dimetoxi-1.,2.,3,4-tetrahidro-izokinoiin, 2-bröm-aeefíl~bromíd és é-rrtotoxi-benzií-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R> - 3S7 perc, tn/z = 521 (M*1, ES*).
2-(1-(3,4-010^010/1-000^1)-5,7-410^610^-3,4-01010^0-11-1-120^00110-2-111-19-(3506lli-benzlb-acetamld előállításé
Ezt a vegyületet 1 -(3,4~dlmeto.xi-beozii)-es7-dimotoxi-1,2,3,4-tetrabídro-izoklnotin, S-hrórn-aceflbbromid és 3~metil-benzü~amio felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; Rs ~ 3,8 perc, m/z ~ 505 (M+1, ES*}.
2-fl -(3,4-Dlmotoxi-bonzil)-S,7-dimeto.xí-3,4dlbidro-1H-szokirjoiín-2~lij-N-(jodanI -tlfiacelamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4»dlmetoxbbóozil)-6,7-d!mstoxi~i ,2,3,4-tetrahldro-izokinollb, 2-bfóm-acetii-bromíd és 1-arnlno-indán felhasználásával állitottuk elő. LC-MS; Rt - 3,9 perc, m/z = 517 (M*l, ES+),
2-(1 -(S.é-Dimetoxí-benziD-ej-dímotoxs-SX-dIbidm-IH-szokjnoíin-g-in-N-té-me di-benzii)-acofamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dímetoxi-benzii}~6,7-dimofoxí-1,2,3,4-tetrahídro~izokínolío, 2-brőm-acet!l-bromid és 4-metli-benzil-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt ~ 3,8 perc, m/z ~ 505 (M*1, ES·*}.
59. példa >imetoxÍ-benzjl)-6;7-dimetoxj3.4-dlbldrc-1H-izoklnolin-2-ín-N-(1.2l3,4-tetrabldro-naítalin-1-ii)-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1“(3,4-dlmetoxi-benzir>őt7,dlmefoxl~1.2,3,4-tetrahldro-iz<4dnoRn, 2-bróm-acetil-bromíd és 1,2,3,4-tetrahidro-naftll-amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt ~ 4,0 perc, m/z - 531 (M*1, ES*).
60. példa
241-(S^-Dimetoxi-benzih-e^-dlmetoxIA^dlhídro-IH-lzoklnoRn^-lll-M-f píridln-3-li-metin-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4^ΐΓηοΙοχί-0βΓίεί1>δ,7~<11ηΐΒίοχ1-1,2,3,44βίΓθΝ0Γθ-1ζο1άηο~ Un, 2-bróm-acotll-bromld és 3-plkofüníl-amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt ~ 2,9 perc, m/z ~ 492 (M*1, ES*),
2-í1-(3'4-Dimetoxl-benzli)-67-dimetcxl-3.4-dibldro-1H-lzoRmolln-2-in-N-{plrldlo~4-Sl-metjl)-aeetamid előáll itass
Ezt a vegyületet 1 ^(SX-dímetoxl-benzlI^-SJ-dímetoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-lzokinoRn, 2“bróm-acetil~bromld és 4-pikoniRamío felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ = 2,9 perc, m/z 492 (M*t ES*).
2-í 1 -{3, 4-Cimet oxl-benzlb-5,7-di metoxl-3.4-dibldro-1 H-lzoklnolln-2-1 Π-Ν-fen sí-acefemid előállításé
Ezt a vegyületet 1-(3:4-dímetoxl~benzlb-67-dlmetcxl-1,2,3,4-tetrahidro-lzokinolln, 2-brőm-acetíl-bromld és anilin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt ~ 37 perc, m/z = 477 (M*1, ES*).
2í1-(3,4-Plmetoxl-benzin-e7-dlmetoxl-3.4-dlbldro-ÍH4zokjnoHn-2-in~N-f2-tlocr-benzil)-acetarnid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-dlmetoxl-benzll)-67-dlmetoxl-1,2,3.4-tetrahldro-Izoldnolin, 2~bróm~acetll-bromld és 2-fluor-benzll-amb felhasználásával állítottuk elő, LC-MS:
R; ~ 37 pere, m/z -= 509 (M+t, ES*).
* «4 Φ
4»
-492-í1-(3<4-Simefoxi~benzil)-6,7-dlmetoxi-3.4-dihldro-1H~izoklnoiin-2-ill-N-f2-H~
-metoxhíenlQ-etill-acefamid előáll Itása
Ezt a vegyüíetet l-ÍS.é-dhnetoxi-benzlQ-őJ-dimetoxi-I^G^-tetrabidro-lzokino· Ilin, 2-bróm~aoetll-bromid és 4~métoxi“fenil-etikamln felhasználásával állítottuk elő, LC -MS: R, = 3,8 perc, m/z ~ 533 (M+1, ES*),
65, példa
2-(1-(3,4-DlmefoxI-benzll)-6,7-dimetoxti-3>4-dIhidro-1R-lzoklnolin-2-.lll-N~(2-metii-benzil)-a cetamid előállítása
Ezt a vegyüíetet 1-(3,4~dimetoxi-benziI}-6,7-dknetoxI-1,2,3,4-tetrabldro-IzokIno· lin, 2-brdm-acetil-bromíd és 2~metil-benzíl~armn felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R< ~ 3,9 perc, m/z = 505 (M*l ES*),
2-11-(3,4-Dlmefexi-benzil)~8<7-djmefexl-3<4--dIhjdro-1H4zokinoiin-2-ni-N-|'2-(fdEzt a vegyüíetet (-(S^-dlmetoxí-benzíB-ej-dimetoxhl,2,3,4-tetrahidro-izokino· lin, 2-bróm-acetiI-bromid és 2-(tri8uor-metil)-benzil-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R; = 4,0 perc, m/z = 559 <M*1, ES*),
2~í1-(3<4-Dimetoxi-benzil)-6,7-dlmetoxi-3,4-dihldro-1H-izoklnolln-2-ill-N-(2,5-d **^.*·**·—*—,.·**»*****************************»********·*···*»**··*·*·**··*·· » ***** , p····· »****** * * * , ,*******^*******^^*^,·^·,^·**·^^ .*.*.*. ΊΠΠΊ.ΓίΛηΓΐ Λ*ίΓ ,*,*Α\.Τ.χ. íluor-benzID-acetamld előállítása
Ezt a vegyüíetet l-ÍSfe-dlm.etoxhbenzlIj-SJ-dlmetoxi-l ,2,3,4-tetrahÍdro-izokÍnoiín, 2-bróm~acefli-bromid és 2,5-dífioor-:be:nzlí-an^n felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, = 3,8 perc, m/z 527 (M*1, ES*},
68, példa
2-f1-(3,4-Dlmefoxl-benzli)-6J-dimetoxí-3,4-dihidro-1H-izokinolln-2-in-IM-(4-fiuor-benzllj-acetamld előállItása
Ezt a vegyüíetet 1-(3,4-dimefoxí-benzll)-6,7-dlmetoxi~1,2,3,4-tetrahidro-izokino« ♦*» » ν* a-Λlin, 2-bróm-acetll-bromid és 4-fiuor~benzil-amln felhasználásával .állítottuk elő. LC-ΐ Rt = 3,8 perc, m/z ~ 509 (M+1, ES*).
2-(1-(3,4-Djmetoxl-benzil)-S,7-dlmefoxl-3,4-dlhldro~1R-lzoklnoll.n-2-il1-N-(2-klór-benzlQ-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-dimefoxl-benzil)-5t7-dlmetoxl-1,2,3,44etrahidro4zoktnolln, 2-bróm-aoetll-bromld és 2-klőr~.benzikamtn felhasználásával állítottuk elő, LC-MS:.
Rí = 3,9 perc, m/z = 525 (M*1, ES*).
70, példa
2-)1-(3,4-OiniefQxl-benzih-6,7-dlmetoxl-3,4-djhldro-1H-lzoklnolln-2-ín-N-(2.4-djmetoxt-benziO-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 ~(3,4~dimetöxi-benzll)~6,7-dlmefoxl-1,2,3,4-tetrahidro-fzokinolin, 2~bróm~aeefll-bromid és E^-dímeíoxl-benzíl-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, = 3,8 perc, m/z = 551 (M*t ES*),
71, példa
2-Π “(3,4-Dimetoxi-benzih-5,7-dimefoxá3,4-dihldro-1 H-lzoklnolín-2-in-N-i 1 -feoil-etip-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dlmetoxi-benzll}~6,7-dlmetoxi-1,2,3,4~tefrahidro~lzoklnolin, 2-bróm-acefii-bromld és 1-fenll-etll-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, = 3,7 perc, m/z = 505 (M*1, ES*).
failn-2-lh-etlH-acetamld előállítása
Ezt a vagyöletet 1 -(SAdlmetoxi-benzí^-SJ-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-lzoklnoiin, 2-bröm-aoetil~bromld és 1 -nafialin»eíl!~amín félhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ =4,0 perc, m/z = 555 (M*1, ES*).
φφ φ ~· □ 1' »
*«♦
2-ί1~ί3,4-Ρ:ηΊε4οχ1--0οηζ10-6·7-0ίπιβΙοχί-3.4-0ΠΊΧ
-R-meőhace tamid előáll hasa
Ezt a vegyületef 1~(3,4~dlmetoxhbenzíl)~6,7-dím8toxl-1 ,2,.3,4-fetrahldrD-lzoklnolln, 2~bróm-acefll-bromld és N-benzll-metlhamln felhasználásával állítottuk elő. LC~ -MS: R{ 3,8 perc, m/z = 505 (Μ-Μ, ES»*}.
241-(3,4-PimetoxhbenzH>S,7-dlmefexí-3,4~dlhídmÍ-1H-lzeklnelín-2-lll-N-{ túrán~2-ll-mstlh~acefamíd előáll hasa
Ezt a vegyületet l-fS^-dlmetoxl-benzIIH-.Z-dlmetoxi-l ,2,3,4-tetrabídro-lzokínoUn, 2~brőm~acebl-bromld és 1~(amíno~metll)-furán felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rj ~ 3,5 perc, m/z = 481 (M*1,
241-(3'9-DÍmelaxi-benzll)-8l7-dlmetoxh3,4-dlhldro-1Hlzokinolln-2-in“N“{2~bU flh-acefamid előállítása
Ezt a vegyöletet 1 -(3,4~dlmetoxhbenzíl)-8,7“dímetoxl-1,2,3s4~tetrahldro-lzQkínclin, 2~brőm-acetíl-bromld és 2-butlí-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R$ 0,57 perc, m/z = 457 (M*1. ES*).
2-F1 -(3, 4-Plmetoxhbenzll)-e<7-dlmetoxh3,4-dlhídro-1 H-lzoklnolln-2-lll-N-(plhdln-2-ll-roetih-aeetarmd előállítása
Ezt a vegyületet 1~{3,4-dimetoxl-benzll)-8 J-áimetoxí-l ,2,3,4-tetrahidro-izokínöíln, 2-btóm-acetll-bromld és 2-plkolll-smln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 0,46 perc, m/z ~ 492 (M*1, ES*},
77. példa
241-(3,4-D'ímetQXi-:benzlb~6,7-dlmetoxl-3.4-dihidro-1H-feokl:nolln-2.-ll1-N-(4-metexl-lndan-1-llVaoetamld előállítása
Ezt a vegyöletet 1-(3,4-dlmetoxl-benzll)-6,7-dlfnetoxl-1,2,3«44etrahldrodzoklno,7-dllin, 2-brőm-scetil-bromid és l-amlno-4-metoxl-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R« 0,71 perc,, m/z = 547 (M+1 f ES*).
241-(3,4-Dlmetoxi-benztO-6J-dlmetoxl-3,4-dihidro-1H-izokinohn-2-íi metil-1,2'3,4-fetrahldro-naftalin-1-ií)-acetamjd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-diínetqxí-benzlí)-8,7-dimetoxl-1,2,3,4-tetrabídro-ízokino lin, 2-brőm-aeefll-bromid és 5,7-dime$MX3,4-tetrabídn>1-naftii.-arnin felhasználáséval állítottuk elő. LC-MS; R. ~ 0.S0 perc, m/z ~ 559 (M+1, ES+).
tlL1.2.3,4-tetr3hidrc-naha!s.n-1-ll)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4”dlmetoxhben2ll)-8,7~dimefoxi-1,2,3,4-fétrabidro4zokino iln, 2-forőm-acetií-bromíd es 2~metil-1,2,3,4-tetrahídro-1-naftll-amín felhasználáséval állítottuk elő. LC-MS: R 0,76 perc, m/z = 545 (M+1, ES+).
80. példa t3,4-DlmetPXÍ-benzIb-6.7-dÍmefoxl-3,4“díhldro-1H-ÍzoldnoHn-2-ilI-N-(0-metoxi-lndan-1 -Hj-acetamid előáiUtasa
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-dlmetpxi~henzlt)~8,7~dimetöxM ,2,3,4-tetrahidfö-izokíno On, 2-bróm-acetíl-brotnld és l-amlno-O-metoxl-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R> 0,72 perc, m/z - 547 (M+1, ES+).
241~(3<4Djmetoxbbenzll)-e,7“dlmetoxh3i4-dlhldro-1H-lzoklnolin-2-in“N46-metll-indan-1 -ID-aoefamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-<3,4~dlmeíöxi-benzíl)«6,7-dlmetoxM ,2,3,4-tetrahldrodzökíno Un, 2-brém-acetll-bfomld és 1 -amino~6-rneliMndáo felhasználásával állítottuk elő. LC~MS: R ~ 0,74 perc, m/z - 531 (M+1, ES+).
«« * » * Λ β ♦*x *9 ♦ »44 4 ««Φ ΝΑ »9«
2-í1-(3,4-Dlmetoxí-benzin-6;7-dímetoxÍ-3.4dihÍdro-4H-izokjnoiín~2-il]-N-(5-fiuor-lndan-1 -fh-acetamlő előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4~diFnetoxí-benzíl)-6 J~dimetoxí-1,2,3,4-tefrahldro-izokmo· lín, 2~brőm-aeetil~hromid és 1-amlno~5-fluor-índán felhasználásával állítottuk elő. LG-MS; R£ - Q.72 perc, m/z = 535 (M*1, ES*).
2-n-(3.4~Dlmetoxí-faenzlt>6,7-dlmefoxl-3.4-dlhldro-1H-izokínolío-2~íf oxí-lndan~1 -ih-acetamíd előállítása.
Ezt a vegyületet 1-(3!4~dimetoxl-benzll}-6<7”dlmetoxí’1 ^fofo-tettahidro-izokinolln, 2-bróm-aceíil-bromld és 1~am§no~S~metoxl-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt 0,75 perc, m/z - 547 (MM, ES*).
84. példa
2-f1--(5,4-Ojmetoxi-henziü-6.7-dimetoxj-3<4-dihldrp^1H-jzokmQlin-2~4l-N-(4-metiMndan-1-ib-acetámld előállítása
Ezt a vegyületet í-fSfo-dímeföxl-benziQ-eJ-dlmefoxl-l,2,3,4-tetrahídro-izokinoíin, 2~bróm-acefíl~bromld és 1-arnino-4~meti1-indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R; = 0,86 perc, m/z - 531 (M+t, ES*},
85. példa
2-f1-(3.4-Djmefoxi-benzíl)-6.7~dlmefoxh3,4dlhldro-1H-ízokjnoHn-2-in--N-{3-meEzt a vegyületet 1 ~(3,4-0^©Ιοχ1~0οηζ1Ι)-δ,7-0ίη’ϊ©ΙοχΙ~1,2,3t4-tetrehldro-ízokíno~ Un, 2-brbm-acatll-bromld és l-amíno-S-metlhindán felhasználásával állítottuk elő. LC~
R{ - 0,85 perc, m/z ~ 531 (M*1, ES*).
86, példa
2-í/1S)-143,4-ürmét
-KI Sí-lndan-l -lll-acefamld előállítása
Ezt a vegyületet (1S)-1~(3,4-dimetoxl~benzif>-6,7-dimietoxl-1,2,3.,4-tefrahídro-lχ xXf* χ» Λ.
* i 6 χχ φχχ φφ *
Φ*Φ Φ «ΦΦ «« φφφ zokinoíín, 2-bróm-acetil-bromid és (1S}-1-amíno-indán felhasználásával áhítottak elő, LC-MS: Rt = 3.8 perc, m/z = 517 (M*1, ES*}.
2-K1S)~1~(3:<4-dímeíoxí-benzO)-6,?-dteefexí:-3,4<líHdfo-1H-izoktnoHn-2->í1-N-indán-1 -ill-acetamid előállítása Ezt a vegyületet (1 S)-1~(8,4-dk'netoxhbenz3l}-8,7~dímetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l· zokínolln, 2-bróm-acetil-bromld és (1 R}~1-amlno-indán felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, = 3,9 perc, m/z = 517 (M*1, ES*).
óéiba
Ífnetoxh3,4-dihidro-1H-izoklnolín-24 ll-N-(1,2,3,4-fetrahldro-naftaljn-l -ID-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet (13)-1-(3,4-dímetoxhbenzlÍ}-8,7-dimetoxÍ-1,2,3,4-tetrahldro-lzokínoíin, 2-bróm-acetil-bromld és 1,2,3,4-tetrabrdro-1-nafty-ajTffn felhasználásával ál· lltottak elő, LC-MS: Rt~ 4,0 perc, m/z = 531 (M*'L ES*).
Mda
2-f( 1 S)-1 -(3,4-Ohnetoxl-benzjl)-6'7-dbwfexh3,4-díhídro-1 H-izoklnQlín-2~íls-N-benzíi-acetamid előáll itása
Ezt a vegyületet (13)-1-(3,4-dímetoxí-benzll}-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahídro-lzokfeolln, 2-bróm-acetil-bromid és benzll-amb felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt = 3,7 perc, m/z = 491 (M*1, ES*}.
2-f(1S)-1-(3,4-Dímetoxl-benziD-6!7-dimefex;l-3,4-díhidrO1H-lzokinoíín-2-íl1-Nilín-1-ii-met:l}-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet (13)-1-(3,4-dímetoxi-benzh}-6,7~dinietoxi-1,2.,3,4-tetrahídro-lzokinolín, 2-bróm-acetil-bromid és naftalin-1-íl-metíl-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R> = 4,0 perc, m/z =· 541 (M*1, ES*).
... r;.
·» « * ν » ·** ,, ** « » ΦΦβ· Μ« ΦΦ«
2-((13)-1-(3,4-Dlmetoxl-benzil)-5,7-dimetQXj-3,4-dihjdro-1H-ízokínolln-2-n]-R-(2mefoxi-benzíD-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet (1S>-l~(3,4-difnetoxl-benzil)-6,7-dimetoxt-í ,2,3,4-fetrahidro-h zoklnolln, 2-brőm-acetil-bromid és 2-mstoxbbenzíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt - 37 perc, m/z 521 >·(Μ*1, ES*).
92. példa
2-1(13)1-(3.4-Dimetoxl-benzÍl)-67-dímetoxj-3,4-díhídrO1H-izokínolln“2-{n-N-(2etoxí-benzlh-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet (13)-1-(3,4-dímefoxi-benzíl)-6,7-óÍmefoxl-1,2,3,4-tetrahldro-ízoklnolín, 2~bróm~aeefll~brondd és 2-efoxí~benzll-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~ 4,0 pere, m/z 535 (M*1, ES*).
93. példa
-benzíl-H-metíl-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet (ISl-l-OR-dímetoxí-benzill-G.Z-dlmetoxi-I^^R-tefrahídre-í dnolín. 2~bróm-aceíil-bromid és N-benzíl-N-metíl-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; Rs = 3,7 perc, m/z = 505 (M*1, ES*).
94. példa
2-1(13)-1-(3,4-Dlmefoxj-benzíl)-67-dímefoxí-3,4-dihldro-1R-lzokínol1n-2-ííl-REzf a vegyületet (13)-1-(3,4-dímetoxlbenzíi)-6,7-dímefoxl~1 ,2,3,.4-tetrahídro-lzoklnolln, 2~bróm~aeetil~bromíd és (1 R;2S)~1-amíno-2-índanol: felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R 3,5 perc, m/z = 533 (M*1, ES*).
2-1(1 S)-1~(3.4-Dímetoxl“berszl11-67-d)mefexj-3,4-dihldre-1H-izokínal1n-2-111-NÍ(1S;2R)-2-hldroxj-índan-1-lli-acetamjd előállítása zt a vegyületet (13)-1-(3,4-ólmetöxl-benzsí)-8,7~dimetoxí~1,2,3,4-fetrahídro-l«φ 4 » .· * φφ **« χ β » χ
Φχ zokínolín, 2-bróm-acetíl-brornid és (1S,2R)-1:-amtno-2-índanol felhasználásával állítottuk elő. LC-tvIS: R, ~ 3,5 perc, m/z ~ 533 (M*1, ES*).
96. példa
2-í{1SM-(3,4-Otmetoxbben23l>e,7-dtoetoxt-3,4-dihidro-1 H-izokinclin-E-lfeNddln-24l-metlt}-aoetamíd előállítása
Ezt a vegyületet (1 S)-1 -(3,4~dlmefoxl~benzlI)-6,7-dlmetoxi~1,2,3,4-tetrahldro-l zeklnolln, S-bfom-acetlí-bromld és 2-plkelll~amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ - 3,1 perc, m/z ~ 492 (te*1, ES*).
97. példa dímetoxí-1,2,3,4-tetrahidro-ifásával állítottuk elő. LCEzt a vegyületet (1 S)-1~(3(4~dímetoxi-henzíl)-6,7~ zoklnoHn, 2-bróm-acetll-bromld és 2-fenll-etíl-amln -MS:. R ~ 3,8 perc, m/z ~ SOS (M*1, ES*).
2-í(1S)-1-(3,4-Dlmetoxl-beozíl)-6,7-dlmetoxi-3,4-dlhldro-1H-jZQklnQlin-2“liI~N{clktohexll-mefih-apetamld előállítása
Ezt a vegyületet (^/-^-(S.á-dlmetoxI-benzlő-SJ-dlmetoxl-l,2,3,4~tetrabidro~í~ zokinoin, 2-bróm-acetil~bromld és cíkiohexli-metil-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R - 4,0 perc, m/z = 497 (M*1, ES*).
99. példa
S-fl-fS.S-Dlmetoxl-benzlh-ej-dimefoxí-SA-díhldro-l H9zokinelin-241I-H~(4~
-mefoxl-benzlb-a eetam Id előállít ása
Ezt a vegyületet 1 -(2,5“dlmefoxl~benzll}-6,7-dimetexl-1 !2,3s4-tetrahldro~lzoklno~ Un, 2~bróm~aeetil-hromíd és· 4-mefoxi~benzíl~amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R = 3,9 perc, m/z - 521 (M*1, .*.<· ΑΧ 'ί * ♦ ’♦ X» «
«
oxí-benzih-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1~(3,4-dimetöxÍ-benzst}-5s8-dimetoxM,2,3,4-tetrahídro-lzokinolln, 2-bnSm-acetll-bromid és 2-metoxhbenzll-amln reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; R* - 4,3 perc, m/z ~ 521 (M+1S ES*),
-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-<3,4-dímetoxl-benzH)-5,-3-drmetoxl-1,2,3,4-tetrabldro-izoklnolín, 2-bróm-acetll-bromld és benzil-aroin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~
4,3 perc, m/z 491 (M*1, ES*).
2f1(3.4-Dimetoxl-banzii)-S,8-di'metexl-3,4-dihidro-1R-izoklnolin-2-in-R-í2-('3,
Ezt a vegyületet l~(3;4-dlmetoxl-benzíl)-o,8-dlmetoxi-1(2,3,4-tetrahldro~izokir Un, 2-brőm-acetll-brorold és 3,4-dimetoxi-fenii-etii-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, - 4,3 perc, m/z = 565 (M*í,
2~f1-('3,4-Dlmetoxí-benzjl)~5,e-dimetoxl-3,4-dshsdro-1H-jzokiooiín-2-jn-N-nnden-l-ib-acetamM előállítása
Ezt a vegyületet 1~(3,4~dínietöxbbenzii)~SsS~dimetöxi-Í f2,3,4~tetrahiáro~izokinoiin, 2-bróm~acet.H~bromid és 1-amlno-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; Rt 4,5 perc, m/z - 517 (M+1, ES*).
-3-ll-metlh-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4~dimetoxl-benzli)~5,8~dimefoxl-1,2,3,4-tetrahld.roizoklno♦ X íb, 2~brőm~acetll~brornld és 3-plkclll-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R ~
3,4 perc, m/z ~ 492 (M*1, ES*),
2n-(3,4-Dlimeto.xi-benzll)-5.8-dlmetoxl-8,4-dlhgdro-1 H-lzoklnolln-2-m-N-butílaeetamíd előállítása
Ezt a vegyületet l-CSA-dímetöxl-benztO-S^-dtrnetöxM ,2,3,4-teUahidro-ízokínotln, 2~hrom~acetíl~bromid és n-butll-amln felhasználásával állítottuk elé. LC-MS: R ~ 4,2 perc, m/z = 457 (M+1·, ES*).
2:-n-(3.4-Dimetoxi-benzll)-5.g-dímetoxj-3<4-dihÍdro-1H-?zokínoíiner-benzlü-aeetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dlmetoxí-benztl)-8,3-dlmetoxb1,2,3,4-ietrahidro-izokinolín, 2-bróm-acetll-bromld és 2-fiuor-benzi-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R ~ 4,4 perc, m/z - 509 (M+1, ES*),
2-(1-(3,4-Dímetoxi-benzjn-ő,3-dlmetexl-3,4-dlhldro-1 Η-1ζοΚΙηο11η-2-ΙΠ-Ν-(ρ1π5Ιη
-2-lLmefll)-aoetamld előállItása
Ezt a vegyületet 1-(3(4-d:ímetox{-benzíO-5,3Hjimetoxi-1,2,3,4-tetrahídro-ízoklnolín, 2-ferőm-acetll-bromld és 2-plkelll-amin fethasználásával állítottuk elő. LC-MS: R = 3,7 perc, m/z - 492 (M+1, ES*).
108. példa
-tíadiazQÍ-24l)-acetam.ld előállítása
Ezt a vegyületet 1-:(3(4-d:lmetoxi-benzil)-5,3-dífnetoxl-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolln, 2-brém-aeetll-bromid és 2-amlno~1,3,4-tladlazol felhasználásával állítottuk elő.
LC-MS: R ~ 3,8 perc, m/z ~ 435 (M+1,
-59“
Ezt a vegyületet 1~(3,4-0ΐΐη^οχ1-6οηζϋ)-5,8-ά1ηιβ1οχΙ-1 ,.2,3,4-tetrabídro-izöklnotin, 2-brő:m-acetil-bromld és 2~(amlno-mebl}~benzimldazol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R< ~ 3,4 perc, m/2 ~ 531 ,<M*1, ES*}.
».»·« {3.4-Dlme di-etíü~e,7~dÍrnetoxj-3,4-dfhú tilhacetamld előáll ítása
Ezt a vegyületet 1'-<2-fenil-etíl}-6 J«dimetoxM ,2,3,4-tetrahídro-izokinoiln,. 2-brőrn-acetll-bromld és 3-pikollí~amin felhasználásával állítottuk ele. LC-MS: R> - 2,7 perc, m/z ~ 446 (M*1, ES*).
2-f1-(2-FeniÍ-etilj-6,7~dirnetoxÍ-3,4-dltodrc-1H-lzokinoiin-2-in-N-í2-ftoQr-benziii-acefamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(2”íenti~etií}-6,7-dtmetoxM,2f3,4~tefrahldro4zeklnolin( 2~ -bróm-acetll-bromid és 2-fluor-benzll-amin felhasználáséval állítottuk elő, LC-MS; Rt 4,0 perc, m/z = 463 (M*1, ES*), ?η11-οί11)-6·7-ά1ηιβΐοχΙ-3,4-0ΙΝ0Γθ-ίΗ-1ζο^ηοϋπ-2-1Ι1-Ν~οΙΚ1οΚ6χ11-3οοΐ3mld előáll itaöása
F?t « yenvülsatet 1~t2~fen!:Lf?O1~6· 7~rífmAtox:L1 2 3 44i»trahsdrrtUvnksnnHn 9~
-bróm-aceíli-bromid és dklobexll-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R{ - 4,0 perc, m/z ~ 437 (M*1. ES*),
113. példa
2-Π -(1 -Fensl-propll j-6,7-dlmetoxl-3'4-dlbldrQ“ amid előállítása
Ezt a vegyületet 1-{1-fenil“prop{i)-8,7-dlmetoxl-1,2>3<4-tot.rahid:ro-ízoklnolin, 2 « ♦ φ V
-hröm-acetll-bromld és benzli-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS;
R: = 4,4 perc, m/z = 459 (M*1, ES*)
114, példa
211-f1-Fenll-propíl)-e,7-dí?netoxí-3,4-dlhldro-1H-ízekjnolln-:
-metlp-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1~(1.~fenH-propH)-6,?-dimetoxF1f2.,3,4-tetrahidro-lzokinol!n, 2~ -bróm~acetll-bromld és 2~pikoll!~amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, = 3,7 perc, m/z = 460 (M*1, ES*),
115, példa l(n-2-ín-N-{2-metoxi-benzll)-aeeíamíd előállítása
Ezt a vegyületet l-fdífenil-meflO-S^S-dlmetoxl-l^föA-tetrabldro-izokínolln, 2~ -brórn-aeefíl-bromíd és 2~metoxi~benzlt-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = -5,2 perc, m/z = 537 (M*1, ES*).
Ezt a vegyületet 1-(dsfenil-mefll)-5,3~dlmetoxl-1,2,3,4-tetrahldro-izokínolín, 2-brőm-acefll-bromld ás 2-pikötíf-amlh felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R, =4,3 perc; m/z = 508 (M*1, ES*).
2-(1-f2'5-Djmetoxl-benzn)-5,8-dlmetoxj-3,4-dlhldre-1H-lzokinoijn-2-in-N~nndan“
-1~ll)~aeetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(2,5-dlmetoxi-benzÍI)~5,8-dlmetoxl“1,2,3,4~teírahidrö-lzektno~ lln, 2-brőm-acetll-bromld és l-amlrso-lndán felhasználáséval állítottuk elő. LC-MS: Rt =4,6 perc, m/z = 517 (M*1, ES*).
£1
241-(2!5-Dimetoxi:“benzll)-5,3-dfmetoxí-3t4-dihldro-1iH-izokinelin-2-H1-N-benzgacefamid előálUfása
Ezt a vegyütetet 1 -(2,5dimetoxl-benzii)-5s8~dlmetoxí-1,2,3,4-fetrahídro-izokino~ íin, 2-bróm-acetll-brcmíd és benzíl-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; Rs =
4,4 perc, m/z ~ 491 (M»1, ES»). t
119, példa oxi-tenzlü-acetamid előállítása
Ezt a vegyütetet 1-(2,5-dfmetoxí-benzil)-S,8-dimetoxi-1,2,3,4-tsírahídro-fzckholm, 2~bróm~acettl-brcmid és E-metexí-benzií-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ - 4,5 perc, m/z « 521 (M»1, ES»}.
120. példa
2-(1-(2,5-Dimet.oxl-benzji)5,8-djmetoxí-3,4-díi'hdro~1H-jzokÍnoh'n-2~iil-N-í2-efoxí-benzlü-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(2,5-dimetoxí-benzil}-5,S-dlmefoxi~1,2;3,4~tetrahídrö4zoklnolin, S-bróm-aeetli-bromíd és 2-sfoxl-benzíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LG-MS: R = 4,8 perc, m/z = 535 (M»1, ES»).
121. példa /2,5-Dímetaxi-benzih-5,8-dimetoxi-3;4-díbídro-1 H-izal 'ildroxl-lndan-l-ίΠ-acetamid előállítása
Ezt a vegyütetet 1 -(2,5~dlmetoxí-benzll)-5/S~dlmetoxí~1,2,3,4-tetrahídro-izoklnolint 2~bróm~acetlí-bmmld és (1R,2S)-1-arnlno~2-indanol felhasználásával állítattuk elő, LC-MS; Rj ~ 4,1 perc, m/z = 533 (M»1, ES»}.
ί 2,5- D í rn etox i-benz ii)-5,8-d l me fox i-3,4-d i hidro
Idroxí-.lndan-1 -ΙΠ-acetamíd előállítása
Ezt a vegyütetet 1 -(2,5~dlmetoxí-benzíl}-5,8-dimetoxí-1,2,3,4-tetrahldro-izokíno6 íín, 2~brőm-ao8fíl-bromld és (1S,2R)-1-amlno~2-lndanol felhasználásával ál LC-MS: Rt ~ 4,1 perc, m/z = 533 (M*1, ES*), elő.
2-11 -f 2,5~ Dini stoxl-benz.ll )-5, 8-dlmefoxl~3,4-dihidro-1 H-iz
-2-íl-metin-aeetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -<2,.5-dimetoxi-benzi)-6,8-dfmetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-bróm-acetil-bromid és 2-pikolll-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R5 ~ 3,3 perc, m/z = 492 <M*1, ES*), >-Di metox l-benzl l )-5,8-dímetoxl-3,4-dihldro-1 H-lz;
-24h-acefamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(2,5-dimetoxl-benzÍÍ)-5,8-dimetoxl-1,2,3,4-fefrahldro-lzoklnoíin, 2-bróm-acetíl-bromid és 2-amlno-lndán felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, ~ 4,8 perc, m/z ~ 517 (M*1, ES*).
2~| 1 -(4-Klór-benzll-6,7-djmefox1-3,4-dlhidro-1 R-izoklnolln-2-in-N-nndan-l 41)cetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(4-klőr-benzll)-67-dim8foxl~1,2,3,4-tefrabídro4zeklnolln, 2-brom-acetíl-bromld és 1-amloo-lndán felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; Rt = 4,8 perc, m/z ~ 491 (M*1, ES·*)
126. példa amid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(4-ΜόΓ-0οηζ1Ι)-67-0ο©Ιοχ1-1,2,3,4-1οΐΓ3θΜΓθ-1ζοΚΐηο11η, 2-hfóm-acetíl-bromld és benzll-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R. ~ 4,4 perc, m/z ~ 465 (M*l, ES*).
2-( 1 ~(4~KSór-benzil)-5t 7 -d lmetoxl-3,4zlb-acetamid előállítása
Ezt a vegyüíetet 1-(4-klór-benzil)-6,7-dlmetoxi-1(2,3,4-tetrahidro-lzotönolin, 2-bróm-acetil-bromtó és 2~etoxi-benzi!-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-.MS: R; = 4,7.perc, m/z = SOS (M*1, ES*). , enzs;)-6,7~dimstoxl-3,4-dshldfe·-1 Hrizokinolín-24rj~ftH( 1 R,2S)-2-hidroxl-lndan-1 -ΐΠ-acetareid előállítása
Ezt a vegyüíetet 1~(4-klőr-benzli)-6,7~dímetoxl-1 .SAé-tefrahidFo-lzökínoíin,
-bróm-ecetil-bromkt és (1 R,2S)-1-aminö~2-indanol felhasználáséval állítottuk elő. LC-MS; Rt = 4,0 perc, m/z = 507 (M*1, ES*), 505 (M-1, ES-)·.
129. példa
2-f1-(4-KtÓ;'-benzíl)~6<7-dimetGxl~3.4~dihldro~1H-izokinplin-2-iH-r4~(pirjdin-2ll·
Ezt.a vegyüíetet 1-(4~klór-benzil)-6.7-dimetoxl-1,2,3.4-tetrabídro-lzokmolin, 2bróm-acetil-bromid és 2-ptkokl~amln felhasználásával átütöttük elő. LC-MS; = 3>:S , m/z = 468 (M*1. ES*).
130. példa ii)-6,7-dimetoxl-3,4-d.ibidm-1H-izokmoljn-2-in-N-('indan2-lbacetamid előállítása
Ezt a vegyüíetet 1-(4-klár-henzll:)-ő,7~dlmetoxU1,2,3,4-tefrahidro-lzoklnolin, 2-bróm-acetll-bromid es 2~amíno4ndán felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; R, = 4,5 perc, m/z = 491 (M*1, ES+),
131. Példa
2-(1-Sepzil~5,S-dimetoxi-3,4-djbidro~1H-lzeklnonn-2-ll}-N-((1Si2R)-2-bjdrQXÍ-mEzt a vegyüíetet 1-benzií-5,8-dímetoxi-1,2,3,4-tetrahídro-lzokínoll.n, 2-bróm-a~ cetil-bromid és (1S,2R>1-emino-24ndanol felhasználáséval állítottuk elő. LG-MS:
4,2 perc, m/z - 473 (M*1, ES*).
132. példa
241-(.3,4-£Mmetoxí.-benzih-e-metpxi-7-izop:ropoxH3,4-dlhidrO“1H-izokinolin-.241I
-N4(1S)4nda?
cetamid előállítása
Ezt a vegyüietet 1~(3,4~dim:etoxi~ben2ii)-6-metoxí-7~izopropQXÍ-1.2,3.4-tetrahidro-izokinolin, 2-bróm-aoetai-bromid és {tS}-1~amino-í.ndén felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rf ~ 4,1 perc, m/z ~ 545 (M*1, :rabídm~naf tátin-1-II )-aeetamíd előállítása
Ezt a vegyüietet 1-(3,4-dimefoxl-benzil)~6~metoxi-7-izopropoxÍ-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2~bróm-acetil-bromid es 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftll-amjn felhasználásává állítottuk elő. LC-RIS: R ~ 4,3 perc, m/z ~ 559 (Μ+Ί, ES*).
2-í1-(3.4-Dimetoxi-benzii)-6-metoxl~7-lzopropoxh3,4-dlhidro-1H-izoklnoiln-2-ii1-N-benzil-acetamid előáll kása a vegyüietet 1~(3,4-dlmetoxi“benzii}-6~mefoxl~7-izopropoxi~1s2,3,4~tetrahldrcMzoktnolln, 2-brőm-acetii-bromld és benzií-amín felhasználásával állítottuk elő. L.C-MS: R{ ~ 3,9 perc, m/z ~ 519 (M*1, ES·*).
2-í1-(3,4~Dlmetoxi~benzlh~8-mefoxj-7-jzooropexi~3,4-dihidre1H-lzoklncHn-2-llittin-1 -Ikmetlij-acetomld előállítása Ezt a vegyüietet 1 -(3,4-dlmetoxi-beozil)-6-metoxí-7-izopropoxM ,2,3,4-tetrahldro-lzoklnolln, 2-brom-acetíl-feromid és naflalin-l-ll-nietll-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, - 4,3 perc, m/z ~ 569 (M*1, ES*).
* « ♦ * «X
136, példa ri-fS'é-Dimetoxí-bpnzíil-S-mefoxl-y-izopropoxí-S^-díhidrQ-IH-lzQklnoíin-S-iil
-N-(2-a^efoxl~ber:zin-acetamid előállítása
Ezt a vegyűletet 1 -(SAdimetoxI-henziO-S-metoxí-Z-lzopropoxI-l. ,2,3,4-tetráhldrenzökinolln, 2~bröni-aeatíl-bromid és 2-mstoxí-benzll~amin felhasználásával' átíltobuk elő. LC-MS: R. = 4,0 perc, m/z = 549Ml. ES*).
2“í1“(3'4-Dlmetoxí-banzií)-8-meto;<i-7-lzopropoxl-3,4-díbldro-1H-ízokinolín-2~iílzii)-acetamid előátiltása
Ezt a vegyűletet 1~(3,4~dimetoxi~benzii)-6-metöxi-74zopröpoxi~1,2,3,4-tetrahkP ro-ízöklnotin, 2-bröm-acetíl-bromld és 2-etoxi-benzll elő. LC-MS: Rt ·=· 4,2 perc, m/z = 563 (M+1, ES*).
2-Π-(3ί4~ΡΙ;η6ΐοχΙ-οοηζϋ)-6-;-ηο1οχΙ-7-ΙζορΓοροχ1-3!4-0ίΝ0Γθ-1Η-ίζοΚΙηοΙ1η-2-1Ι1elő. LC-MS: R.> = 4,1 perc, m/z ~ 545
Ezt a vegyűletet í-íS^-dimetoxi-benziO-ő-metoxi-Z-lzopropoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izoklnotln, 2-bróm-acetil-bromld és (1R>1-amino-indán felhasználásával állítottuk , ES+L
)lmsfoxi-benzii)-8-metoxl~7-i.
-3,4-djbidro-1H-lzokinoiin-2-lil·
N-benzil-N-metil-acatarnid előállítása
Ezt a vegyűletet 1-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-mefoxi~7-izopropoxi~1,2Í3,4-tetrahidro-ízokínolin, 2~bmrn-acetll-bromid és N-benzíl~H-nietíl~am?n felhasználásával állítottak elő. LC-MS: R, ~ 3,9 perc, m/z = 533 (M*1, ES+).
2-| 1-(3.4- Dt m etox i-benzil) ~6~metox;-7-;zopropoxl-3,4-dlhidro-1 H~izokiooiín-2-í i|~H-<1.2.3,4~fetrahÍdro-naf!aíin-1-lh-acefaniid előállítása.
« »φ φ ♦ » ♦ V ♦ φ φ * φ φ ♦ »κ·< »♦
Ezt a vegyületet 1:-(3,4->ά^©Ιοχ11-ΡβηζΙΙ)~6-ίηβίοχ1-7-ΐ2ορτχ>ροχΜ ,2,3,4-tetrshldro-lzokindin, 2-brőm-acetíl-bromjd és 1 ,.2.,3;4-tetrsbldro-1-naftll~amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ - 4.0 perc, m/z ~ 545 (MM, ES*).
141. példa
Ezt a vegyületet 1 -(3J4-dímatoxl-benzil)-S-metöXl~7-izopropoxí'-1: ,2,3,4-tetrahldro-lzokinolin, 2-brőm-a.cetíl-bromid és 2~píkötftl-amm felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R{ = 3,4 perc, m/z - 520 (M*1, ES*).
142. példa
2-Π43,4-Ο1·Γηο·|ο·χί-56ηζΙί)-6-?ηβΙοχ87-ΙζορΓθροχΙ-3,4-0:ΙΰΜΓθ-1Ή4ζοΚ{ηοΙίπ-2-Ι0-144(1 S,2R)-2-hldroxí-indan-1 -íll-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 *(3,4-dímetoxM3enzil}~0-metoxi-74zopmpoxM ,2,3,4-teírahidm-izokinolín, 2-bróm-acetil-bromid és (1S,2R)-1-amtno-2-lndanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, = 3,8 perc, m/z = 551 (MM,
143. példa
2-í1{3<4-Dimetoxí-benzij)-3-metoxj-7-lzcpropoxl-3,4-dlhjdro-1H-lzokínolin-2-ll1Ezt a vegyületet 1 -{S^-dlmetoxl-benzih-e-metaxi-T-izopröpoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ízokínolln, 2-brom-acetil-bromid és 2:-fenli-etií-amín felhasználásával állítottuk elő.
LC-MS: R, ~ 4,0 perc. m/z 533 (MM, ES*).
sxll-metih-acetamld előállítása :t a vegyületet 1~(3,4-dlrnetoxl»benzH)-5~mofoxí-7~ízopropoxi-1,2,3,4-tstrahidMíltottuk ro-lzo kinoi In, 2-brém-acetil-bromld és ciki elő. LC-MS: R(. ~ 4,2 perc, rn/ζ 525 (MM, ES*).
Őv / *·« *
2-)1-(3,4-OlmefQxl-benzlll-6-metoxl-7-lzo -N-(5,7-diroetil-1,2,3,4-f etrahtdro-naftaifn-1 -11 j-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3.,4-dtmetoxl-benzil}-6-metoxl~7-izopropoxl-1,2,3,4-tetrahldro-lzokinolln, 2^brém-raceöl-bromíd és 5,7-dimefÍM ,2,3,4-tetrabídro-l-naftH-am.in· felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: = 0,84 perc, m/z = 587 (M*1, ES*).
2-f1-(3.4~Dlmetoxl-benzll}-5-mefoxl-7-lzopropoxl-5,
- N -(2-met l1-1,2,3.4-tetra h Id re- n aftal In-1 -11 )-a cet am Id előál Utasa
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dirnetoxi-benzlí)-8-metexi~7-ízopropoxí-l(2,3,4-te'traHdro-jzokinolin, 2-brőm-acetll-bronád és 2-metsM,2,3,4-tetrahldro-1-naftll-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 0,81 perc, m/z ~ 573 (M*1, ES*).
147. példa (3,4-Dimefoxl-benz;l)-6-mefoxl-7-jZoprcipQxl-3,4djhldro~1R-ízokr
-R-(4-mefll-lndan-1 -II}-aoef amid előállkása
Ezt a vegyületet 1-(3:4~tílmetoxl-benzll)-6-metoxl-7-izopropoxl-1,2,3,4-teitahidro-lzoklnalln, 2-bróm~acettí~brornid és 1~amtno-4~rnettl~tndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R} = 0,79 perc, m/z = 559 (M*1, ES*).
148. példa j 1-1, 2,3,4-tetra hid ro- o afta l In-1 - II )-a cet a rn 1
Ezt a vegyületet 1~(3,4~dlmetoxl~benzíl}-8-metoxl~7-lzopropoxl-1,2,3,4-letrahldro-lzoklnolln, 2-brőm-acetll-hrooád és 4-metil~1,2.3,4-tetrahldro-l-nafbl-amln félhasználásával állítottuk elő. LC-MS. Rt = 0,81 perc, m/z = 573 (M*1t ES*).
149. példa
2-f 1 “(3.4-Dlmetoxi-benzlh-6-metoxl-7· tan-1 -11E a-ceta mid élőé tiltása
Ezt a vegyületet 1-(3,4”dlfnetoxi~benzil}-6'-metoxl~7-l:zopropoxl-1,2,3,4-tetrabldV*K« «0 » «
ro-lzpkinola 2-bróm~acefö-bnomld és 1-amino-6-metoxwndánfelhasznáíásával állítottuk elő. LC-MS; Rt = 0,77 perc, m/z = 575 (M*1, ES*).
150, példa
-N-(6-metll-indan-1-lh-aoetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3;,4-dimetö$rbenzil>8^metoxi~7~izopropaxM.,2A4~tetrahidro-izeklnolln, 2~bróunacetil-bromld és 1-amlno~8~metil-indán felhasználásával állítok tűk elő. LC-MS; R, * 0,80· perc,, m/z - 559 (M-M, ES*).
2-H -(3',4-Dlmetoxt-beb2Íl)-e-metexl-7-izopro.poxk3,4-dihidro-1 H-lzoklnolin-2-ίΠ-H-fS-fluo^lndan-l-íQ-acetamid előállításé·
Ezt a vegyületet 1-l3,4~dimefexi-benzi;}-6-metoxí-7-lzopropoxi-'1,2,3,4-tefrshldro-lzoklnolln, S-bróm-acetíl-bromid és 1-a.mlbo-5-fluor-lndán felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R< ~ 0,73 perc, m/z 563 (M*l, ES*),
152. példa
2--í1-(3,4-Dlmgfoxl-benzíÜ-e-mefexl-7-lzopropoxl-3,4-dlhldn>íH-izoklnolln-2-lj|-N~f2~metll-lndan~ 1 ~i I kaeetamid élőé ll ítá sa a vegyületet 1 -{3,4-dimetexLbenzíí}~6~nietoxí~7-lzöpropöxl~1,2,3,4-tetrabkb ro-izokínolin, 2~bröm-acetii~bromid és 1~amlno-2~metíl-indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R, - 0,79 perc, m/z - 559 (M*1,
1-(3,4-Dímetexi-benzilk5-metoxi~7-ízopropoxí-3,4-dlbldro-1H-lzokinolln~2-íl1il)~acelamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4~dimetoxl~benzit)-6-metexi>7-lzopropoxi-1,2,3,4-teb m-izoklnolin, 2-bróm-acetíl-bromld ás 1-arnlno-3-meül-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R; ~ 0,79 perc, m/Z ~ 559 (M*1, ES+)„ yi *·* φφ
154. példa
24143 4-Dimetoxi-:benzin-6-mefoxi-74zobro:OOX?-3t4*dfoÍd.ro-1H4zokinolin-24ll-N-(34enll.-índan-1-lh-acetamid előállítása
Ezt a vegyöletet 1 -(3,4-dímetoxl~benzil}~6-metoxi~7-izopropoxl-1: ,2,.3,4-tetrahldrödzokínelín, 2-bróm-aceW-bromid és 1~an:lno~3~feníl-índán felhasználásával állítottuk, elő. LC-MS: R, - 0,85 perc, m/z: -· 82) <M*1, ES*).
24f43.4-Dímetoxí-benzlh~6»metoxb74zopropoxi-3>4-díhídro-1H4zpklnoHn-240-N^(5,6»dimetoxi-indan-14h-aeet.amtd előállítása
Ezt a vegyületet 1 •(3(4-dimetoxl-benzi)-6-metoxl-74zopropoxí-1,2,S;4~tetrahíd~ n>jzokinolsn, 2-brőm-acetil-bromíd és l-amino-S.e-dlmetoxMndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R> ~ 0,72 perc, m/z ~ 605 (M*1, ES*}.
-N-íS-metoxj-lndarF-l-ÍÖ-aGetamid előállítása
Ezt a vegyöletet 1 -(3,4-dimetoxí-benzíl)~6~metoxí-7-izopropoxl~1,2,3,4-tefrahldro-ízokinolín, 2-bróm-acetíl-bromid ás 1 -amíno-5-metoxbíndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R< = 0,76 perc, m/z - 575 (M* 1, BS*).
24143,4-Oime.t'Oxbbenzth-6-m:etoxi-742opropoxí-3t4-d.ihld.ro-1H4zoklnolln-24i1- N-( 5-bróm-lndan-1 -II) -a cet a m id előál l Ítása
Ezt. a vegyület e1143,4-d i m etoxi-b enzll }-8~metoxi-7“lzopropoxí-1,2,3,4-tetrahtdro~lzokínolln, 2~bfőm~acetil-bromid és 1 -amino-ő-brőm-índán felhasználásával állítoteló. LC-MS: R; - 0,82 perc, m/z = 823 (Μ:*ΐ, ES*).
eiua ><3,4- Dim etoxi-benzí I)-6-m etoxi- 7-ízopr iidro-5H-benzo-dklohepten-5-íb-acetamid előállítása
Ezt a vegyöletet 1 -i3,4-dímetoxl-benzll)~8-metoxl-7-izopropox3-1,2,3,4-tetrabíd* » » «ί« > χ χ «« «
V * 4 ♦
44»
Fo-izoktnolin., 2-bnSm-acetíi-hrörnld és OJjJ-tetrahldro-SH-benzo-clklohepten-S-ll-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; FT ~ 0,81 perc, m/z ~ 573 )M+1, ES+),
2-f1-(3.4~/Msfjlén-dloxLbenzlh~6,7~di
-ijj-acetamid előállítása Ezt a vegyületet 1 -(3;4-/metlíép-díoxí/-benzlí)-6,7-dímetoxi-1,2,3.4-tetrahidro-ízoklnalln, 2-bróm-acetfl-bromíd és 1 -amlno-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R; 4,2 perc, m/z * 501 (M+1 f ES+).
160. példa benzíl-acetamíd előállítása a vegyületet 1 -(3,4~/ínetíÍén~dlexl/-benzll)~ej-dímetoxl-1,2;3t4~íetrahidrc>4>róm~aeetíi~broro.id és benzií-andn felhasználásával állítottuk elő. LC-MS
Rt « 4,0 perc, 475 (M+1 ES+).
2-f1-l3.4-/Metiién-dloxl/-benzll)-8J-dmetoxl-3,4-dlbídro-1H4zoklnnlín~2-in-N
ΠΊι·'ΊιΊιΊΓΙ·Ί-|ΊιΊιΊι>|-|-*.*ί—i - -- r.--Λ .-i.- 1 .—.-nnnnnTmmnrwinmnK |T ffr-'.....................ιιιιι r r r ri ír 1-,,.1 »»»». |··Μ·· »»! »··Ζ·» I·· ΙΓI.
nzlO-ácetámid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-/metilén-dloxlAbenzll)-8,7-dÍmetoxl-1:,2,3,4~tetrahldm4lln, 2-bróm-acetíl-bromíd és 2-etoxl-benzll-í
LC-MS: R, ~ 4,2 perc, m/z -519 (M+1 ES+).
2-(1-(3,4-/Metlién-dloxi/~benzll1-6,7-dijnetoxl-3.4--dlhldfo-1R-lzoklnolín-2~ll]-hl-ff 1R, 2 Sl-2-hldroxhínda η-1 -ill- acetamid előáll kása
Ezt a vegyületet 1 -{3>4-/metílén~dlox!/-benzil.)-6;,7-dimetoxi-1,2,3,4-fetrahídro-izoklnolln, 2-bróm+acetíl-bromíd és {1R,2S)-1-amíno-2-lnda tűk elő. LC-MS: R( = 3.7 perc. m/z - 517 (M+1, ES+), 515 (M-1, ES-).
<κ«« »* ««« ««
163. péld<
(S^-ZMetlIén-dloxIZ-benzlD-ej-dlmetoxl-S^-dlhldro-IH-lzoklnolln-E-íll-N,Vmmer»<*vnm*<**<*-**>**>****-*>*-**-*v>«**mr<wn>**>**Mn>**Mw*v*WMWM*s**wm*WM*w>M«*WM*WMMM«ww^
Ezt a vegyüíetet 1 -(3,4-Zmefllén~dloxlZ-beozll>S,7-dlmetoxi~1 ^2,.3,44etrahldro-l· zokinolírt 2-bróm~acetil-bromsd és 2~amlno~indán felhasználásával állítottuk elő. LC~MS: R} = 4,1 perc, m/z - 501 (M*1, ES*).
164. példa
241~<4-/Dlmetil-amino/-benzíl>6<7-dimetoxl-3,4-díhidro-1-Hdzokinoíín»2-il1-N-(lndan-ddh-acetarnld előállítása
Ezt a vegyüíetet 1 ~(4~/dlmetíl~amlnoZ-benzlí)-e;7-dímetox1r1: ,2,3,4-tetrahidro-izoklnolín, 2~bróm-aeeííi~fe-romíd és l-amino-íodan; felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ ~ 3,7 perc, m/z ~ 500 (Μ*1, ES*).
2-(1~(4~ZDImeÍÍl--anisnoZ--benzjl)-6,7--dhiietoxí-3,4-díbldro-(1,2,3,4-tetrahidro-naftasin-1 -ll)-acetamld előállítása
Ezt a vegyüíetet 1 -(4-ZdimetH-amlr:oZ-benzH}~6,7“dlmetoxl-1,2,3,4-tetrahidro-lzolanolin, 2-bróm-aceíii-bromld és 1,2.3,4-tetrahidro-1~naftÍI-amÍn felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 3,9 perc, m/z = 514 (M*1, ES*).
2-(1-(4-ZDlmetll-amtocZ-benzil)-6.7-dlmetoxl-3.4-dlhk
-benzlí-aőefamid: előállítása
Ezt a vegyüíetet 1~(4-/dlmetil~amíno/~benzíl~6 J~dimetoxM ,2,3,4~tefrahldro-izokinolln, 2~bróm-acetli~bromld és benzil-amín felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt = 3,6 perc, m/z = 474 (M*1, ES*}.
ikamlnoZ-benzíl)-ej-dímetoxí-3t4-díhldrQ“1H-lzoklnoíín-2-íl1~N**»* ** « 9 9 9 9
9*9 99 « « * * 9
99* 99 Ον
-fnaftalln-4-il-metll)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1~(4~/dirnetil-an5no/-berizll)5,7-dímetoxl-1,2,3,4~tetrahldFQ~ízo· ksnolín, 2~ferám~aceíii~bro-mid és naftalln-l-ífemetíl-amlnfelhasználásávál állítottuk elé. LC-MS; R, ~ 4,0 perc, m/z 524 (MM, ES*}.
2-f1-{4-/Ölmetl1-ai-nlno/-berizlíh5,7-dímetoxh3,4-díhídro-1 H-lzoklnoíln-2-in-N-í2“ rnetoxl~benzll)~acetamid előállítása
Ezt a vegyü letet 1 -/ 4~/dl rneíll~arnfoo/-benzll}-8:( 7-dlmetoxl-1,2,3,4~tetrahldro-ízo· klnolln, 2-foróm-acetíl-bromid és 2-metoxí-benzll-amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R; - 3,6 posrc, m/z = 504 (M*1, ES*}.
Tbe. peica
2-í1-{4-/Dh-netN-a;nlno/-benztl)-5,7-dirnetoxi-3,4-dlhldrO1H-lzoklnolln“2-in-H-(2etoxl-benzlh-aoetamid előállítása
Ezt a vegyüld te t 1: - (4-/51 me tll-am Ino/-benzil)-6,7-51 metoxi-1,2,3,4-tetrahldro~ízo klndto, 2-bróm-acetil-bromíd és 2~etox!-benzlí-amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; R> = 3,8 perc. m/z = 518 (MM, ES*).
170. példa
241-<4-/Olmetí1-amino/-benzll>-6,7-dlmetoxi-3,4-dWdro.-1H-feoldnol|n-2-llW·
-Rí R,2S)-2hldroxl-lítoan-1 -lií-acefamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-í4-/dlmefll~amíno/-benzll}-8,7“dlmetoxi~1,2,3,4-tefrabldro~lzo kínolln, 2-0Γ0Γη-οοβ1Ι40Γοη40 és (1R,2S}~1-amíno-2-índanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~ 3,3 perc, m/z ~ 515 (M*1,: ES*}.
171. példa
2f1“í4/Ol;-netll-arnlno/-benzin-6!7-dímetoxl3,4-díhídro-1 H-lzoklnolto-2-ΙΠ-Ν-(plrídln~2-ll-metíl)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-í4-/dlmetll-amlno/-benzíl}-8,7“dlmetoxl~1,2,3,4-fetrahldro-lzo klnolln, 2-bmm~acetíl~bromtd és 2-píkoll!-arn;n felhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
« * V* =2,9 perc, m/z ~ 475 (M+1, ES+),
172. példa »♦
2-fl~(4-Fluor-benzíb-3.7-dímefoxi~3,4~dlhidro~1H-ízoklpolín-2~íll-N-(índsn~1-lb......................................................................................................
-aeetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-í4-feor-henzÜ)~6 J-dimetoxMASA-tetFabídrödzokínonFs, 2-bróm-aeeilí-bromld és 1-amlno-lndáp felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R 4,3 perc. m/z ~ 475 (M+1, ES+).
olr? o
2:-f 1 - (4-F i uor-ben zllü 6,7 -dl metoxi- 3,4-díh Idro-1 H-ízckí no 11 n-2-111- N-{ 1,2,.3,4-1 etddro-paftalln-1 -11 )-acefamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(4-fluor~benzlí)-6,7-dímefoxí-1,2,3,4-tetrahldro-ízoklnotln, 2-bróm-acetll-bromid és 1,2,3.4-tetrahidro-l-naffll-amín felhasználásával állítottuk elő.
LC-MS: R ~ 4,5 perc, m/z. ~ 439 (M+1, ES+).
174. példa
2“fí-(4-Flucr-benz!l)-6,7-dímefoxj-3,4-dlhldro-1H-izoklneljn-2-ll]-N-(2-etoxl-ben
Ezt a vegyületet 1-(4-fluor~benzH}-3,7-dlrnetoxl~1,2,3,4-tetrahídro-ízokínolínt 2-bróm-acefll-bromid és 2-etoxl-benzil~amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R 4,3 perc, m/z ~ 493 (M+1. ES+).
2-ri-(4-Fluor-benzib-6,7-dímetoxí-3:4-dlhldro-1H-lzoklnolln-2-in“N-benzíMM-mefíl-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet Ί -(4-5uor-benzíl)~6,7-dímetoxí-1,2,3,4-tetrahtdro-izöklnotln, 2-bróm-acetll-bromíd és N-benzll-N-mettl-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R - 3,3 perc, m/z 463 (M+1, FS+).
173. példa
2-í1-í3.4-Dífsuor-benzllí-6,7-dímetoxL3.4-dlhldro-dH-jzckínolÍP-2-in-N-benzlt-l *$<*· ,·χ » * * # Φφ »♦
-metll-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3t4-dlfluor~benziü-8 J-őimetoxM ,2,3.,4-tetrahldro-izoklnoÍln, 2-bfóm~acetll~br'OíT:id és N-benzil-Ni-metil-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
3,9 perc, m/z = 431 ÍM*1, ES*},
.S-Tnrnefoxhbenzjh-SJ-dlmetoxi-S
1H-ÍZQkínolín-2-iH-N-dnA****WAAW*W*A*WAMAA*A**W**A****\**AA*«AWA^^**WWW
Ezt a vegyületet 1-(3(4,5>trimetoxl-benzil)-6,7-dímetoxf-1 ,2,3,4-tetrahidro-izokl· nolin, 2~bróm-acetll-bromld és 1-amlno4ndánfelhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
Rs = 4,0 perc, m/z = 54? (M*1. ES*),
2-f143,4-DlmetQX!-bsnzil.)-6,.?.g-trlmefoxb3,4-dihÍdro-1H“izoksncnn-2-ji1-N-(jrsdan-l-iü-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dimetoxl-benzil}“6 J.S-tnmetoxM ,2,3,4-tetrahidrodzok!noiln, 2-hróm~acetil-brorrsíd és 1-amíno-indén felhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
Rt = 4,5 perc, m/z = 547 <M*1. ES*}.
179. példa
2-í1~(3,4~Otmetoxi~beruil)~87,e-trsmetoxb3'4-díhidrQ~1H4zoklnQlin~2-iIl--H~
-(1,2,.3,4-tetrahidm-naflalin-1 -il)-aceiamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 .-(SAdimetoxi-benzih-ejA-trimetexi-l ,2,3,4-tettahídro-ízdkinolln. 2-bfőrn-acetií-bFomid és 1,2,3,4-tetrahiáro-1~naftíbafBin felhasználásával állítottuk elő·. LC-MS: R. = 4,7 perc, m/z = 531 (M*1, ES*).
180, példa
2-í1-<3.4-Dimetoxl-benzil)-S,7,3-trimetoxb
Ezt a vegyületet 1 -/3,4-dim8toxLbenzil}~67,3»trimetoxl~1,2,3,.4-tetrahidro-izokinckn, 2-bróm-acetil-bromld és benzll-amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt = s
4,4 perc, m/z ~ 521 (M+1, SS*),
2-í1-(3,4-Dlmetexi-benzil)-e;7,8-tdmetoxl-3;4-dihidra-íH4zoklnailn-2-in-lM-(naftaiiu-1 - 11-metsb-aceta mid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -{3,4-01^0^1-060211)-6,7,8-1001010^-1,2,3,4-10^810^3-120^nolln, 2-bróm-acefil-bromid és naftali.p-1-il-metil-amin felhasználásával állítottuk elő.
LC-MS: R ~ 4,8 pere, m/z “· 571 (MM, ES*),
2dHM -Ρΐ^βΙοχΐ-0οηζΐ1)-6.7,.β-Ιηϊηβΐ0ΧΙ-3.<4-0ΙΝάΓθ-1.Η-ΙζοΜηοΙΙη-2-Ι11-.Ν-(2Ezt a vegyületet 1-(3,4-diumtoxl-ben2Íi)~8,7.S-tnmetoxi~1,2,3,4-tetrahídro-izokinolin, 2-bróm-eeetíl~bromld és 2-meíoxl-benzíLamin felhasználásával áélíitottek elő.
LC-MS: R -4,4 perc, m/z 551 (MM, ESM, 183, példa
2-n-(3.4-SjmetoxSbenzsi)-6Í?.8-tnmetoxs-3,4-djhídrQ-1H4zoklnoÍjn-2“jii“NA2-et· exl-benzlh-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet l-iŐm-dimetoxl-bonzih-SJ^-tnmotoxi-I.C.S^-fetrehldro-izoklnolín, 2~bróm-acetli-bromíd és 2-etoxl-benzlbamin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R = 4,5 perc, m/z -· 555 (M*1, ES*)
2-í1~(3,4~Djmetoxj-benxitj~8,7,8~tdmefoxl~3'4~dihidra-lR-izokínolin~2 •benZit-R-metli-acet.emid előáll itass
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dimetoxbbenzll)~8,7,8~tnmetoxi~1,2,3,4-tetrahídro-lzoklnolln, 2~brőm-«'Cetíkferomíd és N-bonzll-R-mofil-smin felhasználásával állítattuk elő.
LC-MS: R, ~ 4,0 perc. m/z 535 (MM, ES*).
185. példa
2~H-(3,4--DimetoxLbsnzjl)-e,7,8-tnmeiexl-3,4-djbidro-1 H~jZokinoiin-2-íl]~N «4
-|(1S,2R)-2^ídrQXHndan-14Q:-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(.3,4-dimetoxí-benzil)-6,7,8-frimetoxl-1 ,2,3,4-tetrahidro-tzokb notín, 2~brőm-ecetlt-bromld és (1St2R)”1-amlno~2~lndanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R~ 4,0 perc, m/z ~ 563 {M+1, ES+), 561 (M-1, ES-)..
elde k4-ölmetoxbbenzll)-8J,6-tnmetPxl-3,4hldroxi-indan-l -Ht-aoelamld; előállítása
Ezt a vegyületet 1-('3.4-dímetoxébenzil)-6,7t8-trímetoxi~1,2.,3,4-tet.rahidro-lzoklnolln, 2-bróm-acetil-brornid és (1 :R,.2'S)-1-amino-2-indanoí felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; R, - 4,0 perc, m/z. - 563 (M+1, ES*).
líT/jtekte
2-11-(3,e-Dirnetoxi-berizIh-ej/B-trimetoxs-S^-dlhldro-IH-lzöklnolln-S-in-N-tpindlrj-241-metlb-acetan'isd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4~dlmetoxl~benzfl)-8J,84nmetoxM .2,3.,4-tetrahídFO-lzoklnoltn, 2-bróm-acete-bromld és 2-pikolíl-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R = 3,7 perc, m/z -· 522 (M*1, ES*}.
188, példa
43,4-Dlmetexi-beozlü-6J,8-triteetexl-3'4-dlhidro-1H-izoklnolln-2-ll bjkéfjlkédéfprriid elgátetesa
Ezt a vegyületet 1 •(3,4-dimetoxi-benzíi)-6,7í8-trimetoxi~1,2,3,4-tetrahídrodzoklnolín, 2-bn5m-acetil-brom;d és 2~fentt~etll~arnin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R -4,5 pere, m/z - 535 ;M*L ES*).
j.8S.„péida
2-l1~(8.4-Dirnetoxüber>zll)-6,7,8-lrlmetoxl-3,4-díhidre-1H-jzoklnoIln-2-li]-H-(píklehexil-metih-ecetamld eiöaih'tása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-dímetöxűbenzíl}-8s7,8-tnmetoxi-1,2,3,4-tetrebldro-lzokinolln, 2-brón*ecetlbbromjd és ciklohexll-melil-andn felhasználásával állítottuk elő. LC * ♦«*
-MS: Rt - 4.6 perc, m/z. = 527 (M*1, ES*).
190, példa
2-f1-{3,4-Dímetoxl-berszjí)-5,5,7-trimetoxs-3,4-dlhldre-1R--lzokinolsn-2-ll1-N-(todan-1-B-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 3:4-dí?netoxFbenzi)>5,6J~ttímefoxM ,.2,3,4-tetrahídrodzokínolin, 2-^6Γη-3ϋβ8Μ>Γ0?ηί'ζ1 és l-amigo-indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, = 4,3 perc, m/z = 547 (M*1, ES*).
Itl2)étoa
2-n-{3,4-D:)'metoxi-ben2Ít)-.5',6,7-tnmetoxI-3,4-dfhidro-1H-izokinoíín-2-iO-NEzt a vegyületet 1 -(3,4-dímetöxl~benzíl)-5:,6,7-ö4metoxi-1:,2,3,4-tetrahídro-izokinolln. 2-brőm-a.cetil-bromld és 1,2,3«4~teírabidra-1-nadíl~amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rf = 4,4 perc, m/z = 561 (M*íES*).
-íil-N-benEzt a vegyületet. 1 -/3,4-dlmetoxl~benzií)-5,6,7-trlmetoxi-1,2,3,4-tetrabldro-izoklnolítk E-brém-aceW-brcmíd és benzil-emín felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt ~ 4,1 perc, m/z = 521 (M+1, ES*}.
193. példa
-Dimetc»xl-benzh)-5;6,7-frimeloxl-3,4-dihidro-1H*izpkinoli:n-24ll-N-fn.aftalín-1 -tl-metil)-acetomid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-di'metoxl-ben.zil)-5,6t7-tobnetoxí>-1,2,3,4-tetrahldro-izoklnolln, 2-brőm-acetíl-bromid és naftalto-1-il-metil-amín felhasználásával állítottuk elő.
LC-MS: Rj = 4,5 perc. m/z = 571 (M*1, ES*}.
2-í1-í3,4-Dlmeioxkbeaz}s)-5'S,7-trímetoxi-3.4-díbldro-1H-izoklnoijn-2-lll-N-í2-metoxl-benzih-scetacvd előállítása
X ♦ «
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dímetöxi-benzlí)~5,6;7~tdmetoxi~1 ,2,3,4-tetrahidrü-ízokl· nolín, S-brőm-acefíl-bromid és 2-metoxi-benzií~amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt” 4,2 perc., m/z ~ 551 (M*1, ES·*).
195. példa
2-h(3,4-Clmatoxí-beriZjl)-5,8,7-trimefexi-3,4-dihidrO1H-izokínoíín-2-in-N-(2-etoxi-benzil)-acetamid előáflitása ,
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-dímetoxl-benzílj~5,6,?~trímeioxi~1^Aé-tefrahidro-izokínolin, 2-bröm-acatit-bromid és 2-etoxi-benzil-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~ 4,3 pere, m/z - 555 (M*t, ES*).
186. példa
2-í1-f3.4-DjmefoxÍ-benzií)-5.6,7-trimetAxi-3,4-dlhídro-1H-ízokjnoÍln-2-íl]-N-benzli-IM-metll-acatamid előállítása
Ezt a vegyüietei 1 •53,4-dimetoxébenzil)-5<6,7-tdmetoxí~1,2,3.,4-tetrabídro-ízoldnolln, 2-bróm~acetíi-hrotnld és H-banzit-N-metlbamin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R; = 3,9 perc. m/z ~ 535 (M*1, ES*).
2-í1-f3.4-Dimetoxi-be.ozÍl)-5'6,.7-frimataxl-3,.4-díhidro-1H-izokjnoljn~2-Íl1-N-K.1R.2S1-2 -hidroxi- .Indáé-1 -st j-acetamfe előáll ítása
Ezt a vegyüíetet 1-(34-dímetoxi-henz!t)-5,6,7-trímetoxi-1,2,3,4-tefrabidro-izokinolln, 2~bróm-aceti!-bromld és i1H12S)~1-amíno--2~Índanöl felhasználásával áliítottok elő, LC-MS: S, 3,8 perc, m/z 562 (M*1, ES*), 561 <M~1, ES~).
198. példa ím.c,r -DsmatoxibenzÍÍ)-5,6,7-iflmstoxi~3,4-díbidro-1H~lzoRlnolln~2-ll1-N~
-í(1 S,2R)-2-hidroxi-lndan-1 -übacetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-dlmetoxí-benzil)~5,S!7-inmelöxt-1,2,3,4-fetrahldro-lzokínolln, 2-bróm-acetíl-bmmld és íISCRnl-anbno-E-lndanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R - 3,8 perc. m/z ~ 563 (M*1, ES*), 561 (M-1, ES-).
* *·♦· *
199. példa
2~í1-{3.4-Olmetoxí-benzsl)-5.6,7~-trjmetoxl-3,4-dlhídro-1H-lzokínolín2-sl1-N“(plrldln-24i-metlll-acetamlő előáll hasa
Ezt a vegyületet 1-13.4-dlrnetoxí-benzh)~5,S,7-tnmetoxI-1,2,3:,4-tetrahídro-izoki~ noha, 2-bróm-acetil-bromid és 2-plkolll~amln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, ~ 3,4 perc, m/z ~ 522 (M*1, ES*). ,
241-(3.4-Ρΰτίβ?οχί-Ρη~·ίζΠ)-5,67-ΙηΓπβξηχ43,4-ί14ιΜΓθ-4Η-ίζοΚΙηο1ίη-2-ίΙ]-Ν-(2-ΤβnlketlQ-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4-'dlmetoxí~benzll)-5.6;7-trímeíoxl-1,2,3,4-tetrahldro-lzoldnolln, 2-brőm-acetll-b errvd és 2-íenll~etít~amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt ~ 4,2 perc. m/z ~ 535 (M*1. ES*).
2-(1-í3.4-Din'mtox;-bcrÍZÍh-5SJl/'imetoxL3,4“díhídre-1H-jZQklnolsn-2-in-N-(dk~· löhextl-roetiQ-acetamid előáll ítása
Ezt a vegyületet 1-(3A-dímetoxI-henzlíj-SS J-tnmetoxh'l ,2,3,4-tetrabldm-lzoklnolin, 2-bFŐm-acefiimmmid és ciklohexll-metll-amín felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt ~ 4,3 perc. m/z ~ 527 (M*1, ES*).
202,,aélda öan-2-lö-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1 -'(3.^-dlmetox:i-benzíl)--5t6,7~trimetoxM ,2,3,4-íetrahtdre-lzoklnolin, S-brőm-acetíl-bromid és 2-amlno-lndán felhasználásával állltöftuk elő, LC-MS:
R; 4,2 perc. m/z ·-- 5··? (M*1. ES*).
203. példa
-Djmetox;-benzü)-6,3-dlmetoxi-3!4-dlhldre~1H~lzgklnglln2-in-N-íf1S)-Índan-1-lll-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1~(3,4-dle;etoxl-benzll)-6,8-dlmetoxl-1!2,3,4-tefrabídro4zoklnolln, 2-bróm-acetll-bromld és (1S)-1-amíno4ndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R - 4,4 perc, m/z ~ 51? (M*1S BS*).
204. példa
2-.(1 -(3.4-Ρ4Γκνΐοχί-Ρο;ϊζ11)-6'3-01ηΊβ1οχ1-3,4-0ΙΐΊί0Γθ~1Η-1ζοΚΙηο11η-2-ΙΠ~Ν-1(1 R1-lndan-1-ill~acetamld elöálh'tása.
Ezt a vec\ j etet 1-/3,á“dímeioxí-benzli)~8,8-dímetoxl~1,2,3,4-tetra hidro-izokino·lln, 2-bróra~acetil-foromid és (1R)-1~amino-indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R ~ 4,4 perc. m/z -- 517 (M*1, E5*).
2-ί1·-(3,4-.Ρ1:φβ1οχ1-0ρηζϊί|-β;8-0ΐφοΙοχ^3<4-άίΚί0Γθ-1Η4ζο^Ιηο|η-2411-Ν~f 1,2,3,4-fettahidro-nahat;a-1 -li|-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet l-m.é-dimetoxl-benzili-o^-dimetoxi-l^^^-tefrahldro-lzoklnoUn, 2-bróm-acetll-broniíd es 1,2,3,44etrhaídro~1-nattíl~amln falhasználásával állítottuk elő. tC-MS: R 4,5 perc, m/z - 531 (M*1, ES*).
206. példa
2-(1“(3,4-Dsmetoxs-heozlh-&vS-dsmetoxl-3..4-dlhldro-1 H~ízoklnolln-2~111~N-benzO·
-acéláraid előállítása
Ezt a vegyületet 1 •(3;4-dlrneföxl-benzíl)-6,8~d1metöxl-1,2,3.4-tetrahidro-izokínoün, 2-brárn~acetii~brcméd és benzií-amin felhasználásával állítottuk elő. kC-MS: R ~ 4,2 perc, m/z -491 (M*t ES*).
20^οέ1άο
2-(1-{3.4-Dimetexi-benzll)-6,5-d1mefox1-3.4-dlhldro-1H-lzeklnolín-24H-N-(naftalln-1 -ll-mef Ih-acetamíé előáll Itása
Ezt a vegyületet 1-(3,4-dlmeloxl-benzll)-8,S-dímetoxl-1,2,3;4-fetrahldro-lzoklno~ lírp 2-bröm-acetlt-broe5d és naítalip-M-mettl-amin felhasználásával állítottuk elő. Lc~ ♦MS: R = 4,5 perc. m/z - 541 dél* 1, ES*).
2-f1-f3.4-öímetoxí-benzíl)-6,8-dlaiefoxl-3.4-díhidro-1H-lzokínolin-2-íll-N-{2~mefoxí-benzíl)-acetamld elö-álí ítása
Ezt a vegyütetet 1~í3,4~dímetoxí-benzíl)“6,8~dlmetoxí~1í2;3,4~tefrahIdro-ízoklnO“ Un, 2-bróm-aceííl-brcmíd és 2~metoxí-benzil~amlnfelhasználásáva1 állítottuk-elő. LC-MS; Rt « 4,2 perc, m/z 521 {M»1, ES»),
2-ί1-ί3,·4-Ρίηιοίοχ1-0οηζίίϊ-8,8-0»ηβίοχ1-3,4“0ί0ί0Γθ-1Η-ίζοΚίηο11η~2-1Ι]-Ν-(2-ο1exí~benzlh~acetamld elő á 11 ítása
Ezt a vegyületet 1 -(SX-dímetoxl-benzill-S^-dímetoxí-l ,2,3,4-tetrahjdro-lzoklnoíin, 2>bróm-aceti!-.bromid es 2-efoxj-foenziÍ-amin· felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R «4,4 perc, m/z « 535 (M+1, ES»}.
-2-lbmetlü~acetamid előállítása
Ezt a vegyütetet 1 -{3,4~dímetoxí-benzíl)~6.8~dímetoxl~1,2,3,4-tetmhidro.-izokÍnoUn, 2-bróm-acefíl~bromld és 2-píkoílnll-amín felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R « 4,2 perc, m/z « 492 (M»1, EB»).
211. példa
2-í1~(3'4-Dímetnxl-benzjl)-6,8-dímetexí-3,4~díhldro-1H-izckínotin24n-H-Ül R,2S)-2-hldroxl-íadan-1-llt-acefamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-í3i4~díi'netoxí-benzll)~Sí8~dimetexí~1s2t3!4~tetrahfdro-lzokinolín, 2-bróm-acetíl-bronüd és (1R,2S}-1~amlno~2-lndanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R «3,9 perc, m/z 533 (M»1, ES»},
212. példa
2-ί1-(3,4-Ρίηιβ1οχί-0οηζί1)-δ,8-0ί?ηο1οχ1-3,4-0ίηίάΓθ-1Η-ίζοΜηο1ίη-2“ίΠ-Ν-bldroxí-índan-1 -ílj-acefamíd előállítása Ezt a vegyütetet l-dlA-dlmetoxí-benzíO-S^-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahídro-izokínoο ζ * * ín, S-bróm-acetlI-bromid és (IS^R^I-amlno^-lndanol felhasználásával állítottuk elő LC-MS: R ~ 3,9 perc, m/z - 533 <0+1, ES+).
213. példa
2-í1“{2,3?4-Trin>etPXi-benzll)’:6,7-dímetQXi-3t4~dihldro-1H-lzok}no.lin-240-N-<inEzt a vegyüietet 1-(2,3,4-fnmetox1-benzil}-6,7-dimetox}-1,2,3,4-tetrahidro-ízoldnolln, 2-bróm-acetll-bromtd és l-amlno-lndánfelhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
R = 4,1 perc, m/z = 547 <0+1, ES*}..
2M_oéida
2-[1-<2,3.4“Trimetoxí-benzib-6,7-dimetoxÍ-3,4-dÍhídro-1H-ízoklnQlin-24i1-N“{1(2,3.4-tetrahldro~oaftaíln-1~|b-acetamld: előállítása
Ezt a vegyüietet 1~(.2,3:4-tnmetoxl-faenzll)-5,7-dímetQXi-1,2,3,4-fetrahid'ro-izokinolln, 2-bröm-acetíbbromíd és 1,2,3,4-tetrahldro-l-naftil-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R> = 4.3 pere, m/z ~ 561 (M+1, ES+).
2-í1-<2,3<4’TnmetQXi-benzíl)-6,.7-dímet<3xl-3<4-dihjdrG-1.H-izokinoltn2-iO-N-bepzll-aoetamld előállítása
Ezt a vegyüietet 1-(2,3,4~tdmetoxi-benzll)-6,7-dlmetoxl-1,2,3,4-tetrabldro-ízokínolín. 2-bróm-aeetli-bmmld és benzíl-amln febasználásával állítottuk elő. LC-MS: R ~ 3,9 perc, m/z ==521 (M+1, ES+k
2-í1-<2,3,4-Túmetoxl-benzí:i)-e,7-dímeíoxl-3.4-dihidro-1H-izokí:nolin~2-íÜ-N-<naftaHn-1-íl-metíi)-acetamid előállítása
Ezt a vegyüietet 1-<2,3,4-tnmetoxi-benzíl)~6,7~dí.metoxi«1,2,3,4-fetrahidro-ízekl· nolln, 2-bróm-eceiil-bromid és naftalin-14l-metíl-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R = 4,3 perc, m/z = 571 (M+1, ES+), ♦ ♦ A
24.1-(2,3,4-Thmetoxi-feenzH)-e.7-dimetoxi-3,4-dlhkiro-1H4zoklnoHn-2-ll]-N42-metexi-benzill-acefaj-nid előállítása
Ezt a vegyüíetet i-{2,3.4~írimetGxi-ber&M)-8,7-dímef0xl-1,2,.3,4-tetrahldro4zokinoíin, 2-bróm-acetií~broíníd és 2-metoxi~benzi-amfn felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R{ = 4,0 perc, m/z = 551 (M*1, ES*).
218. példa
2-í1-(2!3,4-Trimetoxi-ben.2Í:i)-e<7-dimetoxi-3,4-dthídro-1H-}zokinolin-2-ll1-N42Utasa
Ezt a vegyüíetet 1 -(2,3;4-klmetöxi-benzll)-6,7-dimetoxl-1,2,3,4-tetrahld.ro-izokinoíin, 2-brőm-ace:tH-bFomíd és 2-etoxl-benzíl-amin felhasználásával állítottuk elő. LC»MS; Rt = 4,1 pere, m/z = 565 (MM,. ES*).
219. példa
2-M-|2,3,4-Trjn'ÍetoxLbenzii)-6.7-d!fnetexí-3,4-dihídro-1H-ízoklnohn-2-sll-rj4-2-hldroxi-lndan-1 -lll-eeetemid előállítása :zi a vegyüíetet 1 -(2,3,4~tnmetexl~benzíl)-o,7-dímetoxi-1,2,3,4-tetrahldro-lzokí· nolln, 2-bróm-acetíl-bromíd és (1R,2S)-1-amíno-2-índanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R. = 3,7 pere, m/z = 563 (M*t ES*), 561 (M-1, ES-).
220, példa
2-[1-(2.,3.4~Tnmetoxi-benzil)-8'J-dlrhetoxl-3,4-dihídro-1H-lzokínoíln-2-ll1-N42-fenll-etíl)-a cet am id elő á 11 kása
Ezt a vegyüíetet 1 -(2,3,4-trimetexi-benzil)-6,7-dknetexi-1,2,3,4-teírahidro-tzoke noltn, 2-bróm-acefil-bromid és 2-fenil-etil-emin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS;
Rs = 4,0- perc, m/z = 535 (Μ* 1, ES*),
227^élda
2-(1-(2,3,4-ΤηπΊο1οχ1-5βοζ1;)-δ,7-όΙηιοΙοχ1-3,4-άίΚΜΓθ-1Η-ίζοΜηοΠη2ΐΠ-Ν-(1Π“ den-2-ih-acetamld előállítása
Ezt a vegyüíetet 1-(2,3,4-trimetoxi-benzií)~6;7-dímetoxi~1(2,354~tetrabídro-lzokí84 nolln, 2-brőm-aceS-bromid és 2-amlno-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R5 ~ 4,1 perc, m/z 547 (MM, ES*).
2-ί1-(Νη^ΙΙη-24Ι-;Γη6ΐΐΙ)-β,7-€ΐΙ?η8ΐοχ.Ι-3,4“£ΐΙΝ0Γθ-1Η-Ιζο^ηοΙΙη-24Ι1-Η-(Ιη08η”1Ezt a vegyületet l-ínaftalln-^-lkmatllASJ-dimetoxl-l ,2,3.4-tetrabídro-ízokmötin, 2-bróm-acetll-brcmld és 1~smlno~indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~
4,8 perc, m/z = 507 (MM, ES*).
223. példa
2-í1-(Náftalin-2-i:l-metí1)-67-d1.metoxi-3,4-dlhidro-1H-izok1nol1n-24j|-N-(1,.2,3.4-tetrahidro-naftatl η-í - il )-aceta mid e leáll Itass
Ezt a vegyületet 1 -(nafiaÍm-2-íl-metll)-8,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahÍdro-lzoklnolln,
2-bróm-acetll~bromld és 1,2,3,4-fetrahldrc-1-nafíll-amÍn felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt- 4,9 perc, m/z - 321 (MM, ES*).
-2-11-metll )-§. 7-di metoxl-3,4-dlb Id re-1 H-lzokinol i n-N-benzí!~a~ cetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1~(η8^.ρΙ1η-2~1ί^8θ}-6,?^ί^βΙοχί”1,2,3,44etrahidFö~lzokínolin, 2-brőm-aceíil-bromid és benzil-amih felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 4,5 perc, m/z ~ 481 (M*1. ES*).
225. példa
2“(1-íNaftalm~2-ll-metll)-6.7-dlrrjetoxl-3,4-dlhldro-1H-lzQklnolm-2-in-N-(naftalln-1-ll-metit)-acetamid előállítása
Ezt a vegyöletet 1-(naftal:in~2-íl-metll)~6,7-df:metoxl-1,2,3,4-tetrahl'dro-lzokinolín,
2-bróm-ecebl-bromid és naftalin-l-il-metll-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS:
4,8perc, m/z ~ 531 (MM, ES*).
2í14Nat1alin-2-lkrnetll)--8,7dlmatoxl-3.4-dlhidro-1H-jzc
-benzlű-acetamld előállítása
Ezt a vegyűletet 1 -(naftalin-2-íl~metll)-67~dlmetoxl~1 ^.SAtetrahldro-izoklnotln, 2-bróm~acetll~bromld és 2-nistoxí-benzli-aniln felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; Rt ~ 4,5 perc, m/z ~ 511 (M+1, ES+}.<
2-í1-(Rattalin-2-ll-fnetin-6.7-dlmetoxk3,4-dlbldro-1H-jZoklnolln-2-ll1-N-(2-etaxl
-benzíD-acetamld előállítása
Ezt a vegyűletet 1 ~ (nafta 1i n~.2-lt-metíl}~3,7 ~d lm etoxi-1,2,3,4-t et ra hidra-ize kinoiín, 2-bróm-acetil-bromld; és 2.-etoxi-benzll-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Ri: » 4,7 perc, m/z ~ 525 (M+1, ES+).
éld a
341.4Í4aftalín-2-il-metllá3.7~dimetoxh3.4-dlhsdro-1H-ízokinelln-2411NbenzÍl-N-metil-acetamld előáll kása
Ezt a vegyűletet 1-(naftalín“2-ll-meti>6,7-dímeíoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-bróm-acetO-bromsd és N-benzlbM-metil-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ - 4,2 perc, m/z = 495 (M+1, ES+).
Ι-ίΒ,^-ΡίΙι.ΙόΓΡ-ΙΗ-ίζοΚΙηοΙΙη-Ε-Β^-ίΙ’/πΒίΐΒΐΙη^-ίΙ^β^Ι-β,Τ-τΙίΓηβΙοχΙ-β'Λ-^ΙΙιΜ^ ro-1 H-lzoklnolin-2-iíl-etanon előállítása
Ezt a vegyűletet 1:-(naftalln-2~íbmefil)-ű,7-dlmetoxí-1>2,3,4-tetrabídro-Ízötdnolin, 2-bróm-acetíl-bromld és 1,2,3,4-tetrabldro-ízokinolín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 4,3 perc, m/z = 507 (M+1, ES+).
230. példa
2-11~(l4afeiln-2-4kmatlh-S,7-dlmeloxl-3.4-dihidra-1H-lzoklnolín-2--ín-N4plddin-2~
11-metlD-acetamid előállítása
Ezt a vegyűletet 1-(naftalfn-2-ll-metS)-:6,7-dímetoxí-1.,2,3,4-tetrahldro-lzoklnolín, ♦ *
2-bróm-ecetíi-bromíd és 2-pikotil-amm felhasználásával állítattuk elő. LC-MS; R{ = 4,4 perc, m/z ~ 482 (M*í, ES*}.
im-2-ii-metll)-6.7-dlmetoxi-3,4dlhldro-1H-izokinoiln-2-li'
-2-hídraxi-indan-1-in-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-(nattalín-2-ií-metíl>8:,7-dime.taí-1,2,3,4-tefrahldro-izokinohn, 2~bröm~aeetll-bfömid és {1R,2S}-í~amlno~2-indano! felhasználásával áííítöttuk elő. LC-MS: R> = 4,1 perc, m/z = 523 (M*1, ES*), 521 (M-1, ES~).
232. példa
2-f1-CNafta{ln-2-ií-metíl}-S.7-dímetaxi-3>4-díhidro-1H-1zakinolín-2“iO-M-|(1S,2R)-2-hidmxí-indan-1 -íl'-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(naftaíí·n-2-fl·metíl)«8'7-dimetoxí-1<2,3,4-tetrahidro-!zokínol?n, 24>róm-acetí1-bromíd és (1S,2R}“í-amino-2-indanol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R{ ~ 4,1 perc. m/z = 523 (M*1, ES*}, 521 (M-1, ES-}.
233. példa
-sQ-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-0iaftailn~2-il-metil)-8,7-dlmetoxl-1,2,3,4-tetrahidro-izoklnelln, 2-bróm-aceítl-bromíd és 2-amíno~indán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; Rs = 4,7 pere, m/z = 507 (M*1, ES*),
234, példa
2-n~(3~Bróm~4~met0xí-benzli)~e,?~dimetexi-3,4~d!hidrO1HlzekinQlin-2dn~N-(1,2,3,4-fetrahídra-neftelín-1 -1 Q-acetamid előáll kása
Ezt a vegyületet 1-(3-’bróm-4-metöxl-benzíl}-5,7-dimetoxi-1í2!3,4-tetrí*hidro-4zö klnolin, 2-bróm-aceiíi-bromld és 1,2,3,4-tetrahldro-1 -naftil-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R{ = 4,7 perc, m/z “ 579 (M*1, ES*}.
* ♦
235. példa
2-fí-f3-Brám-4-metoxj-benzll)-6,7diroetoxl-3,4-dihldrp1H-lzoklnolin-2-10-N-(lndan-t-lf}-aostamld előállítása
Ezt: a vegyületet 1-(3-brőm~4“mefexl~benzll}-8,7-dio3etoxl-1,2,3,4-tetrah1dro~ízoklnollo, S-brőm-aceill-brooiid és 1~amlno~lndáo felhasználásával állítottuk elő, LC-MS;
Rs = 4,5 perc, m/z = 585 (Μ+Ί, ES*).>
236.
2-f1-(3-Bróm-4-metoxl-be3-3zll)-6,7dimatoxj-3,4-djhk
-benzll-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -<3-bróm-4”metoxf-benzO)“6,7-dimetp'Xh1,2,3,4-tetrahtdro-lzpklnollo, 2-bróm-aeetll~bromíd: és benzlt-amln felhasználásával állítottuk ele, LC-MS; Rt = 4,3 perc, m/z -- 539 (M*1, ES*).
237. pétd
2-H-{3-Bróm-4-metoxl-benz1l)-8,7~dloie3oxl-3,4-dih1dro-1H-lzok1ríoiln~2-in-H-(naftalln-1-ll-metlh-acefamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3-bróío-4-metoxi-benzli}~S,7~dlmetöxi~1: ,2,3,4-tefrabidro-lzoklnolln, 2-foróm-acetll~bromsd és naftallo-1-íbmefl:l~amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R = 4,7 perc, m/z = 589 (M*1, ES*).
238. példa
2.-(1-(3-8róm?-4-m.etoxi-benzllb6J-dimefaxt-3x4-dihldro-1H-ízp;Hínoön-24II-N-:(2:-eioxl-beozll)~acetamld előáll Itass
Ezt a vegyületet 1~(3~bróm-4~metbxi-benzíl>6J-dlmetoxi-1,2,3Í4“tetrabídrQ~izo•amin felhasználásával állítottuk elő.
klnollo, 2-bFom-acetll-hromld és 2-etoxlLC-MS: R| = 4.6 pere. m/z = 583 (M*1, ES*).
239. példa
2-í1-f3-BróíO-4-Í-oetoxl-benzil)-6,7-dlmetoxl-3,4-dihldro-1H-lzokinoi1n-2-jn-N-(pjrldin-2~:lí-metih-aeetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3-bróm-4-metöxl-benzll)-8,7-dlmetoxl-1,2.3,4-tetrahldro-lzo· * * * Χχ ♦ * X ** Φ »♦ * « *#« »Χ klnoltp 2~bróm-aoetll-'bromtd és 2-plkolll-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R; ~ 3,8 perc, m/z = 541 (M+1, ES+).
240. példa l1-(3-8róm-4-mefoxl-benzil)-6;7-dlmetexj-3,4-diliídrc-1H~lzokinolln-2-stI-NL2S)-2-hldmxj-.lndan-1-iH-acefamld előállítása Ezt a vegyületet 1~(3~bróm-4-metoxl-benzil)-3,7-dlmetoxl-1,2,3,4-tetrabídro-lzo· klnoiln, 2~bröm-acefll-hromld és (1R,2S)--1»arnlno-2-lndapol felhasználásával állítottuk elő, LC-MS; R, = 4,0 perc, m/z = 581 (M+1,. ES+), 579 (M-t ES-).
2-lf-(3t4-/MeflléredlöXí/-benzllp3,8-dlmstsxü3,4~díhldro~1H~lzekínQlin-2~i
-(pírldln-2-íl-metlb-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1 -(3,4~/nietlIén-dloxi/-benzH)~5,3-'dímetoxl-1,2.3,4-tetrabldro-!zokioolln, 2-bróm~acetlt~bromld és 2-plkolll-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS; R ~ 3,8 perc, m/z = 473 <M+1, ES+).
L példa
-5. 3-dlm etpxkSJ-díhldro- 1 H-lzokínoll n-2”Hl~N-(2-mstoxi-benzlh~acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 1-(3,4~/metllén-dícxí/-benzll)-5!3-dlmetoxí-1,2,3.44etrahidro4 zoklnofln, 2-bróm>aceO-bromld és 2~mefoxi~benzll-amín felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R ~ 4,3 perc, m/z - 505 (M+1, ES+).
2-f1-í3.4-/Metllén-díoxl/-benzll)-5,6-dlrneíoxl-8,4-dlbldro-1H-ízokjnolln-2-ÍH-REzt a vegyületet 1-(3,4~/metllén-díoxí/-benzlt)-5,8~dímetoxl-1,2,3,4-tefrahldro-lzoklnolln, 2-bróm-ecetll-brorrdd és 2-amloo~t,3,4~tísdlazol felhasználásával állítottuk elé, LC-MS: R e 4,4 perc, m/z - 469 (M+1., *+ «
241-(3,4-^4etilén-dioxi/-benzi1}-5!ŐrdmotoxÍ-3t4-dihklro-1H4zokinolin-2“|;Ö-N*
-(1 H-benzlmidazol-2-ii-metjl)-acef amid előáll! tása
Ezt a vegyületet 1 -(3:4-/metilén-dloxi/-benzÍI)-5,8-dlmetoxi~1,2,3,4-tetrahidro-ízokinolin, 2-bróm-acetll-brömÍd és 2-(amíne-metil}-benzímldazol felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ ~ 3,3 perc, m/z,~ 51Λ
245. példa
2-f1~(3^4-/Metllén-dioxl/-benzih-5>e-difnetoxi-3,4-dihidro-1H~izoktnolin.-2-i'n-hEzt a vegyületet 1-(3,4-/metllén~diPxi/-benzíl)-5,8-dlmetoxí-1,2,3,4-tetrabídrp~lzoklnolln, 2-bróm~acetll-brpmld és 6-amiho~indazol felhasználásával állítottuk elő. LC -MS: R{ ~ 4,4 perc, m/z = 501 (M+1, ES*}.
A fenti eljárással analóg módon, de nagyobb léptékben végzett reakcióval állítottuk elő a következő vegyüieteket:
246. példa
2-í1-(3,4-Dlmetoxi-benzil)-6-(benzll-Pxi)-7~metoxi-3,4-dlhldro-1H-izoklnGlÍP-24i
-H-benzll-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1-<3,4-dimeíGxi-benzil)~6-(benzít~oxi)-7~metoxi-1. ,2,3,4-tetrahidro-lzoklnolln, 2-bróm-acet'á-bromid és benzSI-amln felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, ~ 4,5 perc, m/z = 567 (M+1, ES*),
247. példa
2-R-(3.4~Dlmefoxí-benzil)-7-(benzil-oxl)-e-met.oxl-3<4-dlbldro-1H-lzpkjnolln-2-l
-N-benzil-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 1~(3,4-dimetox.i~benziI}-7-(benzil-oxi)-6-metoxl-1(2,3!4-tetrar hidrö-izokinolin, 2-brőm-acetil-bromid és benzll-amin felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R, y 4,4 perc, m/z = 567 (M+1, ES+).
241-(3,4-Oifnetoxi-benzil)-7-(benzÍI-oxi)-8-metoxí-3,4-dihidro-1H-izokíno:l}n-24g * JÍ « *» '♦.*» «κ « * * * Φ *»Φ **
-H-(indan-t-th-acafamld elöálljtása
Ezt a vegyüíetet 1-(3Í4-dlmetQXi~benzil}7-(benzll-oxi}~3-metoxí-1,2,3,4-tetrahídfo-ízoktnolín, 2~brőm-aeetlí~bromld és 1-amíno-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ = 4,5 -perc, m/z = 593 (M+1, ES*).
248, példa
2-(1-(3<4-Dímetoxl-benzlí)-5-(banzíí-oxí)-8-metoxí-3,4-dlbídro-1H-lzokino1kj-2-ínEzt a vegyüíetet 1 -(3;4-dlmetoxl~benzll}-5~(benzll-oxl}-8~n-^etoxl-1,2:3,4-tetrahídrodzokínoíin, 2~brórmacetil~bromld és 2-plkelil-amin felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, = 4,4 perc, m/z = 538 (M+1, ES*).
2-(1-(3,4-Dlm etoxj-benz1h-e-(benzí1-oxi}~5-metoxi~3,4-dí hídra-1R-1zokínolín-2-H1-N~(piúdln-2-íl~metjn~acetamld előállítása
Ezt a vegyüíetet 1~(3,4~dfmetoxhbenzll)-8-(be'nzil~ox!)-5>metoxi-1,2,3,4-fetrahldro-ízokínolln, 2-bróm-aoetil-bromld és 2-pikolll-ambfelhasználásával állítottuk elő, LC-MS: Rt = 4,4 perc, m/z =· 538 (M*1, ES*}, ^(4-H1droxt-¾-metoχj-benzí1)-6Jdimetoxl·3ί4-d1bídrO“1H-izokinolsπ-2-iΠ-IM-benzíl-aoetamíd előállítása
Ezt a vegyüíetet 1-.(4-hldroxf-3-metoxi-benzll}~6,7-dímetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-lZökínoíín, 2-bróm-acetíl-bramíd és benzil-amín felhasználásával állítottuk elő, LC-MS: R, = 3,4 perc, m/z = 477 (M*1, ES*}.
2-(1-(3-ZSenzllOxí54-metoxíbenzí1)-6.7-dímetoxl-3,4-díhldro-1H~ízoklnolín-2-in-N-benzít-ocetamíd előáll Itása
Ezt a vegyüíetet 1-('3~/benzll-oxl/~4-metoxl-benzll)-e,7~dlmetoxl~'L2,3!4~tetrabídro-lzoklnolln. 2-brőm-acetil-bromid és benzil-amín felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 4,4 perc, m/z = 567 (M*1, ES*}, * *«* *« ♦ * » * » * ♦•κ·» φφ $ » * » » Φ·« ·« XJX
2-f1-tBenzll-oxi“metil)-6;7-dÍmetoxi~3.4-dihldro-íH-lzoklnolln“2ll1-N-nndan-1-il aoetamld előállítása
Ezt a vegyületet 1-{benzil-oxi-metil)-6(7-dÍmeíoxii-1,2,3,4-íetrahidFo-izokmoiín, 2-hrám~acetÍl~bromid és 1-amino-lndán felhasználásával állítottuk elő. LC-MS: R{ 4,3 perc, m/z = 487 (M+1, ES*).
(G) Fenolok kapcsolása alkil-bropiidokkal, hetereahl-klondokkal. heferoaril-mefll-szulfonokkai és karbamoil-klondokkal
G.1, Kü >; vedocs ml metanol és 11,0 ml hangyasav elegyéhez 274 mg 10 tömeg %-os palládium/csoutszén katalizátort (nedves anyag) adtunk. Ezután az élegybe részletekben 4,0 mmól megfelelő benzil-étert adagoltunk, és az eiegyet 40 órán át kevertük. Ezalatt az elegyhez a kiindulási anyag teljes mértékű elfogyásáig újabb katalizátor-adagokat adtunk. Az eiegyet szűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot gyorsmkromatografálással tisztítottuk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket:
250, példa
2-í1-(3,4-Dimetoxi-benzli)-6-bidroxl~?mefoxl-3,4-dihidro-1H-lzokinolln-2-in~N-benzil-acetamid előáll Itása
Ezt a vegyületet 2-[1 -(3;4-dímetoxi-benzll}~8-(benzll~oxi)-7~metoxl-3,4~dihidro-1 H-izokino!im2~ií]~M~benzil-aeetamid védőcsoportjársak lehasításáva! állítottak elő. LC-MS: Rt = 3,5 perc, m/z ~ 477 (M*1, ES*}.
2-(1-(3,4-Dimetoxl~benzll)-7-hldroxl-6-metoxl-3,4-dshidro-1 H-izokinolln-2-ilj-N«henzihacetarnld előállítása
Ezt a vegyületet 2~{1 -(3,4-dimetoxl-benzil)-7~(benzii-oxi)~8-nietoxi~3,4-dihldro~ -1H-izokiniHn-2”li)~H-benzil-acetsmid védőcsoportiának lehasltásával állítottuk elő,
LC-MS; R{ = 3,5 perc, m/z = 477 (M*1, ES*}.
* κ φ·φ $ φ > φ φφ »ΦΦ 4<φ φ
Φ ♦ . * Φ *φ *»«
252, példa
2-í1-(3,4-Djmetoxi-benzlb-7-hldroxi-6-metoxb3,4-dlhsdre-1 H-izoklnoíin-2
Ezt a vegyületet 2~{1-í3,4-dimetöxi~ben2íí)-7~(benzlí~oxí)~6~meíöxi~3,4~dihídrö~ -1 H-ízoklnoln-2-llj?N-(indan-1-ll)-acetamkl· védőcsoportjának lehasításával állítottuk elő. LC-MS: R = 3,7 perc, m/z = 503 ES*), 501 (M~i, E.S-).
dÍ)-5-bldroxÍ-8-o^etoxi-3,4-dihldro-1H-lzokinolln-2-lU-HEzt a vegyületet 2-n-(3!4-dímetox1~benzlí)-5-(foenz!l-oxí)-8“metoxl-354-dlhidro-1 H-izoklnolln-24ljl-N-(plndín-2-.!l-meÖI)-acetamid védöcsoportjának lehasltásával állítottuk elő. LC-MS: R = 3,2 perc, m/z 478 (Μ Μ, ES*), 476 (M-1, ES-)..
Ezt a vegyületet 2~{1 -(S^-dímetoxf-banzlO-S-Cbenzíl-ox'O^S-metoxI-S^-dlhidro-1 H-izokinoiin-2~ilj-N-(plndin-2~il~metii)-aoetaniíd védöcsoportjának lehasltásával állítottuk elő. LC-MS; R ~ 3,3 perc, m/z = 478 (MM, ES*), 476 (M-1.
2-í1-(3-Hldroxl-4^metoxi-benzll)-6,7-dímetoxl-3<4-díh:ídro-1H4zoklnoiín-2-l:il-N- benzl l-acet a m sd elő á ll kása
Ezt a vegyületet 2~(í-(3-/beozi!-oxi/-4~metoxi-benzíí)-6,7~dímetoxl~3,4~díbidro~ -1H-lzokíftolin-2~ííj-N-benzll~aoefemld védőcsoportjának iehasításável állítottuk elő. LC-MS: R = 3,5 perc, m/z = 477 (MM, ES*), 475 (M-1, ES-)..
2-í1~(Hlőroxj-metll)-6,7-djmetoxi-3,4-dihldro-1H-lzokjnolln-2-in-N-őndan-1-il)~acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 2^[1-{benzll~oxi-metll)-6,7-d!metoxi-3,4-dÍhldro-1 H-izeklnolín~2 tlj-H-(indan-'l-ii)-acetamid védőcsoportjának lebasrtásával állítottuk elő. LC-MS: R 3,1 perc, m/z - 397 (M*1, ES*),
Λ*»* Ου ♦
mg kálium-karbonáthoz szobahőmérsékleten 250 μΙ 0,40 mólos dimetíl-fomvamldos fenolvegyűlet oldatot adtunk, A reakcióelegyhez 150 pl 1,00 mólos dlmetll-formamldos alkil-bromid oldatot adtunk, az elegyet 90 percig 100°G-on ráztuk, majd szoba hőmérsékletre hütöttök. Az elegyhez újabb 150 pl 1,öö mólos alkil-bromid oldatot adtunk, az elegyet 90 percig íÖOAO-on ráztuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és 250 pl 2,0 mólos tetrahídrofurános tríetil-amin oldatot adtunk hozzá. Az ©legyet 14 órán át ráztuk. Ezután az. elegyhez 2,0 ml vizet és 2,0 ml etil-acetátot adtunk, a fázisokat szétválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháituk.. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyüieteket:
254. példa
2-H-{3,4-Dlmefoxl-benzlh-6-efoxl-7-mefoxl-3.4-dihidro-1H-izoklnolln-2-iH-N^eiSÍkQcetümíd.előállítása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(3,4~dlmefo.xl~beozll)-8-hldroxi-7~metöxl-3,4-d1hídrö~1 H-lzoklnolln-2~iij-N-henzil-acetamid és etll-jodld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; Rt « 3,8 perc, m/z « 505 (M»1, ES»).
255. példa
2-í1-f3,4-Dimetoxl-benzlh-e-propoxl-7-mefoxi-3Í4-dlhldro~1H-lzoklnoiln-2-jl]-N-benzlhacetamld előállítása
Ezt a vegyülefet 2-(1-(3,4~dlmetoxl-benzH)-6“hldroxi~7-metoxl-3!4-dlfndro-1H~lzoklnolln-2-llj~N-benzl!-acetamld és propil-bromtd reagáltatásával állítottuk elő. LG-MS: R « 4,1 perc, m/z «519 (M»1, ES»}.
256. példa
2-Π-(3,4-DlmefQxl-benzih-6-(allll-cxl)-7-metoxj-3,4-dlhldro-1H-lzoklnolln2-jl1-N-benzll-acefamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmetoxi~benzll)~6-hldroxl-7-metoxl-3,4~dihidro-1 K ♦ ♦ *
-lzokloolin-2~llj-H-beazÍI~acetemíd^ és aílíkbromid reagáítatásával állítottuk elő. LC-MS
R. - 4,0 perc, m/z ~ 517 (M+1, ES*),
2-í1-(3.4-Di:metoxl-benzll)“6-(ctkloprepíbmetoxl)-7-metoxi-3,-4-dihldfo-1H-lzok.iEzt a vegyületet 2~['1“(3,4-dimptoxí-benzíl)-5-hÍdroxí-7~8-netoxl-3,4-dlbídro-1 H-ízokloolln”2-ll)-N“benzll~eoetamld és cíklopropU-metlí-bromid reagáRatásával állítottuk elő. LC-MS: R, - 4,1 perc, m/z ~ 531 (M+1, ES+).
258, példa
L4-dlmetoxi-benzil)-7~metoxl-1,2;3,4-tetrahjdro-
Ezt a vegyületet 2-[1 -(3,4~dimetoxl-benzilrS~bldroxi-7-metoxí-3,4-d!bidro~1 H-lzoklnolin~2-ilj-N~benzll-acefamM és brómeeetsav-etll-észter reagáítatásával állítottuk elő,
259. példa
2-í1-(3,4-Ölmetoxl-benzlb-6-(3-8uer-prQpoxí)-7-metoxi-3.4-díbldrO“1H-IzoklnoEzt a vegyületet 2-(1-(3,45Ιπ^β1οχΙ-6βπζ8ΐ)”δ-Η15ΓθχΙ-7~ΓηοίοχΙ~3ί4~ά1ΚΚΐΓθ-1Η~Ι zeklnolsn-2-ílj-bl-beozll-ecetemld és 1-bróm~3-íleor~pFopéo reagáRatásával állítottuk elő, LC-MS: R - 4,0, perc, m/z = 537 (M+1, ES+).
2-f1“(3,4-Dlmetexj-benzíb-7-efoxi-8-metoxI-3,4-díbldro-1H-lzokinolin-2-in-IM-benzil-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(3,4-dimefoxl-benzll)-7-bldroxl-5-metoxí-'3,4-dibidro~ 1 H-ízoklnohn-2~ín-N-benzil~acetemíd és etíl-jodld reagáítatásával állítottuk elő, LC-MS: R ~ 3,8 perc, m/z - 505 (M*1. ES+), « w * « ♦ ♦ «
- 9 5· »* ♦ » « * φ
X « Φ » Φ « » φ
2-(1-(3,4-Djmetoxl-benzH)~7-propoxí-6-benzíl-acetamld előállítása
Ezt a vegyöletet 2-(1-(3,4~dlmetoxl-benzíl}-7-hldroxl-6-metoxl-3,4-díbídro~1 H-ízoklnolln-2-ll}~N~bepzll-acetamíd és proplí-hmmld: reagáltatásával állítottuk elő. LO -MS: Rt = 4.0 pere, m/z = 519 (M*1, IpS*).
2-(1-{3,4-Dlrnetoxl-benzíl}-7-bütoxí-e-asetoxb3,4-dlhÍdro-1 H-ízokinoíln-2-ll(-H~benzíl~aeetamld előállítása
Ezt f a vegyületet 2-(1 -(3,4-dímetoxl-benzll)“7~bldroxl-S-metoxl~3,4-dlbídro-1H~i5;inolln-2-llj-N~benzll-acetamld és butíí-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS:
R * 4,2 perc, m/z 533 (M+1, ES*}, , példa
-benzll-acetamsd előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmetoxí-benzíi}-7~bídröxl-6-metoxk3t4-díbídro~1 H-ízpkipolín-2~ll}-N-beuzll-scetamld és allíl-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R - 3,9 perc, m/z - 517 (MM, ES*}.
264. példa töxl~3,4~díhldro-1 H-ízoklEzt a vegyületet 2-[1 ~(3,4-dímetPxl~benztl)-7-bldroxí-S-metoxl-3.4-díbldro~1 H-í£oktno!ín~2~lí}~N~benzií-acetamld és cíkloprapsi-metíbbromld reagáltatásával áll ltoltuk elő. LC-MS: R = 4,0 perc, m/z 531 (M*1, ES*),
-dlmeto-xí-be nzíb-S-metoxl-1.2.3,4~tetrabidro~
-ízpkínolln-7-íl-oxb-ecetsav-etíl-észter előállítása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(3,4~dlmetoxí-b&nzll}~7-bldroxí~6-metoxí-3;4-d!rHdro-1 H-lΜ {λ.
.zokínolln-2-ll}-ÍM~benzíl-acetamíd és brámecetsav-efíl-észter reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R> - 4,0 perc.
2-íí-í3,4-Dimetoxl-benzlb-7“etoxí-5-metoxl-3,4-díhídro-1H-ízQkinolín-2-ll1-N-{lndan-í -Ih-acetamíd; előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmptoxl-benzll}-7~hídroxl-6-metoxí-3,4-dlhldro~1H~ízokínolín-2-lí}-R-(índan-1-íl}-acetamid és etll-jodld reagáltatásával: állítottuk elő, LC~ -MS; R, ~ 0,73 perc. m/z = 531 (M*1, ES*}.
257. példa
2“í1-/3,4~Öimetexí-benzll)“7-propoxí-8-metoxí-3;4-dlNdro-1H-ízokínelín-2-í0-N·
-(Indán-1 -Ih-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dímetoxl~benzlí}-7~hldrexi-6-metoxí-3,4-díhídrö-lH-ízokínolln~2-ll}-N~{índan-1-íl}-acetamíd és propíl-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; R, 0,77 perc, m/z = 545 (M+1, ES+).
258. példa
2-(1--/3,4-Dlmetexí-benzíí}-7-{allsl-oxí>6-metoxí-3,4-díbídro-~1H-lzokínoljn--2-í1|-N
-f Indán-1~j|}~acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmetoxl-benzll}-7-bldroxí-5~metoxí-3,4-díhídro-1 H-izokínolln-2-íl}-H-(índan-1-íl)-scetandd és allíl-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 0,75 perc, m/z 543 (M+1, ES*}.
2-í1-{3.4-Pímetoxí-benzíD-7-ízoprQpexi-0-rnetoxí-3,4-díhldro-1H-ízoklnoHn-2-íl|Ezt a vegyületet 2-(1 ~(3,4~dÍ5netoxí-benzll)-7-bídroxl-5~metoxi~3,4-dlbldro-1 H-ízoklnolín-2-í!}-N~(índan~1-il}-acstamíd és Izopropíl-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; R, = 0,75 perc, m/z = 545 (M+1, ES*}.
« 4«-Μ vid előállítása
Ezt a vegyületet 2-{1-{3,4~dlmetoxl-benzll)~7-hldroxl-6-metoxl-3,4-dlbldro-1 H-lzcklPölln-2“ll]-H-(lodan~1-ll)-acetamíd és butll-bromld reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R = 0,81 perc, m/z = 559 (M*1, ES*).
7staxí-3,4-dlhldre~1 H-b
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dimetoxl~foer!zll)~7-hldroxi-6-metoxl-3,4-dlbldro-tH-lzokínolln~2-10~N~(lndan~1-il)-acetemld és 1~brőrn“2~metll~propán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rs - 0,30 perc, m/z = 559 (M*1, ES*),
272. példa
Ezt a vegyületet 2-(1 -(3,4“dlmetoxl-beazll)-7-hldroxl-6-metoxl~3,4-dlbldro-1 H-lzoklnolln~2~llj-N~(índao~1-ll)-acetamld és 2-ferőm-bután reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; R, ~ 0,78 perc, m/z = 559 (M*t, ES*),
273. példa
Ezt a vegyületet 2~[1-(3,4~dlmetoxí-berízíl)-7-hldroxl-8-metoxí-3,4-dibldro-1 H-lzoklno1m-2“íl)-N-(lndan-1-ll)-acetamld és clklopropll-rrietil-bromld reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R, ~ 0,76 perc, m/z - 557 (M*1, ES*).
2/4. példa
2-í1-(3,4-DlmetQXl-bsnzll)-7-íclklohexll-oxs)-6-metexl-3,4-díhldro-1H-lzoklnolln~2-in~ N- (lnda r5-1 -ÍQ-aoetamld előáll Ítása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(3,4-cl1metoxéfeenzil)-7~hidroyj-6~metoxi~3,4-dí'hí'dro-1 H-í98 zokínolln-2-íO-H-{lodan-1-íl)-acetamíd és cíklohextl-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R - 0,82 perc, m/z ~ 585 (M*1, ES*).
(2-(lodan-1-íí-karbamoll-metíl)-1-(3,4-di?netoxl-benzll)-6-metoxl-1,2Í3.4-tefrahsdro-lzokínollrs-7-ll-oxíl-ecetsav-metíl-észter előáll kása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(3t4-dímetoxl-benzll)-?~tildroxí-6~metoxí-3!4~dlbldro-1 H-ízoklootln-2~ílj-H-(íoda?i-1-lí)-acetantid és brómecetsav-?netíl~észter reagáltatásával állítottuk éld. LC-MS; R ~ 0,70 perc, m/z - 575 (M*1, ES*).
270. példa
2-(1-(3.4-Dímetoxí-beozíl)--7-(3-fluor-pí'opoxí)-6-metoxí-3,4-díhjdrc-1H-lzokíoolln-2-jl1-N-(lndan-1-lD-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 2-[1 ~(3(4dlmetoxÍ-benzíl)-?-hldroxi~6-metoxl-3,4~dl.hldro-1 H-lzokinolln-2-íl]-N~(indan~1-ll)-acetamíd és 1-bró;n-3-tluor-propán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R - 0,74 perc, m/z ~ 563 (M*1, ES*).
2-(1-(3,4-0ΐΗ·ίθ1οχ1-0οηζί0-7(2-1όθΓ-6ΐοχί)-β-ηιο1οχ43,401Ν0Γθ1Η-1ζοΚ1ηο11η-2-in-N-fjr}dars-1:-n)-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmetoxf-benzil)-7«hidroxi-6~metoxi-3,4-dihsdro-1 H-lzoksnoíln-2~íl}-M~flndan~14l)-acelamíd és 1 ~bróm-2-|uor~etán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R- 0,72 perc, m/z.-· 549 (M*1, ES*).
(8.4-Clmetoxí-benzll)-7-(2,2-dífluor-etoxü-8-metoxl~3,4-dlhldro-1H-lzQkiooíndorj- j - jl)~ecetamld előáll Itása Ezt a vegyületet 2-[l -(3,4-dlmefGxí-heczíí)-?-hídtOxl-6~metoxl-3,4-drhidro-1 H-ízoklnotln-24l]-N-(lndan~1-ll)-acetamíd és 1-bró?o-2;2-dífluor-atán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R ~ 0,75 perc, m/z ~ 567 (M*1, ES*).
» φ φ »
X'9 9 *» ΦΦΧ
2-ί 1-Í3.4-D ímetoxl-benzí l)-5~cto;<l-8-meicxl
Ezt a vegyületet 2-(1 -(.3,4-djmetoxí-benzíl>5-hídroxl-3-metoxi-3,4-dlhldro-1 H-izokinolín-2-íl>-N~(pírkíln-2~íl~metíl}-ácetamíd: és etil-jodíd reagáitatásával állítottuk elő, LC-MS: R; = 0,61 perc, m/z ~ 506 (Mrl, ES*).
280. példa
2-(1-(3,4-Dímetoxl-beozíh-6-prepoxl-8-metoxl-3,4-dlbldro-1H-lzoklnolln-24H~N-(pindín-2-t1-metil)-acetamíd előáll íiása
Ezt a vegyületet 241-(3,4-dímeto;<l-bc-nzH)-5-hldroxl-8-rnetoxl-3,4-dihldro-1H-ízoklnol!'n-2-íl)~N-(pirldln-2~ll-metil}~acetamid és propll-brorntd reagáitatásával áll Lőttü k . LC-MS: R{ “ 0,66 perc, m/z 520 <M*1, ES*).
241 «{3,4-Dlmetoxj-benzsl)5-(allk-ox0-8~metoxí-3.4-dlhldro-1H-izok4^ohm2inN· 4pind1n~241-metll)-acetamld előállítása
Ezt a. vegyületet 2-(1-(3í4-dlmetcxl-benzll)-5-hidroxl-8“metoxí-3,4-dibldro-1 H-izokinolín-241]-H-(pírídin-2-ll-metll)-acetamld és allll-bromid reagáitatásával állítottuk elő. LC-MS: R? 0,63 perc, m/z = 516 (M*1,
282. példa
-N-(plríd:ín-2-il-me^l)-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dimetoxl-beo2ll)-5-hldroxi-8.-metoxi~3)4~'dihidro-1 H-ízoki.nolin-2~ll|-IN-(plódín-2-ll-m.etíl)-acetamid és izopropll-bromid reagáitatásával állítottuk elő, LC-MS; R{ = 520 (M*1 j ES*}.
283. példa
2-(1-(3,4-ölmetoxíl-benzih-S-butoxí-8-metoxi-3!4-dihídro-1H4zoklnolln-2-ll1-N-(píndin-2-íl-metil)-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-( 1 -(S^-dimetoxí-benzíO-S-hldroxí-B-metoxi-SX-dihídro-1H♦ *·
X « ♦ * » * 00 *00 zőklnolin^-i^lM-Cpíridin^-il-metj^-acetamld és butií-bromíd reagáítatásával állítottuk élő. LC-MS: Rt = 0,70 perc, m/z = 534 (MM, ES*),
241-(3,4-ΟΙ?ηο1οχ1-Ε6ηζίβ-5·4ζο5υίοχ}-8-ΓηΜοχί-3,4-άίΙι10Γθ-1Η-Ιζο4ήηοΠη-2-1Π“
-N4plndln-2-il-metíl)-acetamld előállítása
Ezt a vegyüíetet 241-(3,4-dímptoxl-beazll)-5-bldroxí-8-metoxl-3,4-díhídro-1 R-ízokinolin~2-ill-N~(plddln-2~ll~metH)-scetamíd és 1 ~brőm~2~metl1-propán reagáliatásáva állítottuk elő, LC-MS: R, = 0,70 perc, m/z = 534 (MM, ES*).
2-(1-(3,4-pl.metpxí-benzil)-5-(but-2-oxi)-8-metQx|-3J-dihl:dro-1H-lzokinolh
-(pl ddln-2~íl~metlb-acetamld előállíf ása
Ezt a vegyüíetet 2-(1-(3,4-dímetöXí-benzií)-5-bídroxí~3-metoxl-3,4-díhldrö-1 H-12oklnolín-2-llj-N-(píridín-2~Ü~metiI)-scetamid és 2-bröm-bután reagáítatásával állítottuk elő. LC-MS: R. = 0,65 pere, m/z = 534 (MM, ES*}.
236. példa
2-í143'4-Dimetoxl-beuzil)-5-(cíkíopropíl-metoxí)-8“metQXj-3,4-dihídro-1H-izokk ηο1ίπ-2-111-Ν-{ρΐΓί0ίπ-2-ίί-Γηβ1ί)|“θρρΙορ^ί0 előálíítása
Ezt a vegyüíetet 2-(1 -(3,4-dímetoxl-benzil)-5-bídroxi-8-rnetoxí-3,4-díhídro~1 H-ízoklnolín-2-llj-N-{píndin-2-íí~metÍ!)-acetamld és olkloproplt-metlí-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; R{ = 0,60 perc, m/z = 532 (M+4, ES*).
287. példa
241-(3<4-Dímetoxl-beozjl|-5-(3-fluor-propoxí)-3“metoxí~3,4-dítüdro-1H~lzokiookn-2-jl|-N-(plrjdín~2íl-metll)-acetamíd előállítása
Ezt a vegyüíetet 2-(1-(3,4~dlmetoxl-ben2H)-5~hldroxí-8-metoxl-3,4-dihldro-1 H-lzokjnoíln-2“íl]-N-(pírldln-2-íl-metíí)-aeeiarníd és l-bróm-3-fíuor-propán reagáítatásával állítottuk elő. LC-MS; R, = 0,62 perc, m/z = 533 (M*1, ES*),
ΙΟΙ
288. példa
-5-( 2-fluor-e tox 8-8- metoxí-3,4-d í bídro-I H-lzo ki nol ln-2-ΐ11-Ν-(ρίη^η-2-ί1-ΓηβΙΙΠ-3&βΐ3ΓηΙύ előállítása
Ezt a vegyüietet 2-{1 -(SAdímetoxa-benztO-S-hídroxi-S-metoxi-S^-dihidro-l H-izoklnoitn-2-ll)-N-{plrídin-2~il-metll)-acetamid és 1-bróm-2.~fluor-etán reagáltatásával át elő, LC-MS; R - 0,59 perc, m/z - 524 (M+1, ES+).
2.~n-<3,4-Oimetoxi-benzl)-S-(2!2-dlfi:mr-etoxí)-8-metoxi-3.>4-dihldro-1H~ízokÍno· [ 1 - (3,4-d Imetoxl- ben zí I )-5- h id roxi-8~m etoxi-3,4-d Ibid ro-1 H-ízokinolím2~í!]-N~(pírldln-24l“metíl)~acetornid és 1 -bróm-2,2-dsfluor-etán reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R = 0,81 perc, m/z = 542 (M+1, ES+L
290. példa í2-(/Plddln-2-íl-meül/karbamoll-metlb-I-(3i4-dlmetoxl-benzil)-8-nietoxí-1,2.3,4·
-tetrahldro-lzoklnolln-5-jl-oxíl-ecetsav-metil-észter előállítása
Ezt a vegyüietet 2~[1~(3·,4-<Ιίίη©ίοχ^®ηζ1Ι)-5-Κί0ΓθΧΗ3-:Γη.®1οχί-3,4·<ϋ·Κ^Γθ-1Η-Ι zokínohn~2-Hl-N~(plrídín~2~is-metlÍ)-acetamid és brómeoetsav-metíl-észter reagáttafásávat állítottuk elő, LC-MS: R ~ 0,58 perc, m/z. = 550 (M+1, £S+)„
2-(1-(3,4-DhTietoxí-benzit|-8-etoxl~5-metoxl-3,4~dlhldro~1H-lzoktnolln-2-íl1-N-(pí
Ezt a vegyüietet 2-{1 -(3,4-dlmetoxl-benzít)-8-hídroxí-5-me.toxi-3,4-dlhldro-1 H-ízoklnolín~2-10-N~(plridtn~2-ll-metll)-acetamíd és etíl-jodld reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R = 0,82 perc, m/z = 508 (M+1, ES+).
M. péidr
2-H-(2.4-Dlmetaxí-benzíl1-8-prepext-5-rnetexi-3.4-dibídro-1H-izektootto-2-jíl-NEzt a vegyüietet 2-(1“(3,4~dímetexí~benzll}-8-hldroxí-5-metoxl~3,.4-dlhídro-1 H-l*»JÍÍ 9«
Φ Φ * Φ ν zökinolín-2-íi]-N-(pindín-241-rnetíl}-acetamíd és spropil-bromid reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R, = 0,66 perc, m/z = 520 (M*1, ES*}, tíhídro-1 R-lzokinoíin-S-ltl-Hί vegyületet 2-[1 ~(3,4~dlmatoxí-benzil}-8~híd:roxí~5^metoxí-3.4-díhídro-1 Hzokínofa“2“llj«-N~(plridin-2~ll~metil)-acetamid és aílll-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS. R, = 0,63 perc, m/z = 51S (M*1, ES*}.
241-(3.t4-DImetQXl-benzil:)-8-lzopropoxl-5-metoxl-3.4-dlbídro-1H-lzoklnol.in-2.-IO-N-(píndb-2-íj-metin-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-[1~(3,4~dimetoxÍ~bepzíl)-S~hídroxl-5-metoxi-3,4-dlbidro-1 H-i~ zokinoiln-2~íí)-N-ípkidin-2~5Í-meth)-acetamid és Izopropíi-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R( = 0,64 perc, m/z - 520 ÍM*1, ES*}.
2-n-í3,4-Dírnetoxj-berÍZli)-8-butoxi-5-metoxi-3,4-díhiőro-1H-lzekinollrj-24jj-N“ íd5O~
Ezt a vegyületet 2-{1 ~(3,4~dimetpxi~benzil)-S-hldroxl-5-metoxi-3,4-dibidro-1 R-i~ zokinolln-2~llj-N~(pindin-2-il~metH)-acelamid és butíl-bromid reagáltatásával állítotok elő. LC-MS: R, = 0,69 perc, m/z = 534 (M*1, ES*),
296. példa
-N-(pjndio-2-il-metjl)-acetamiŐ előállításé
Ezt a vegyületet 2-11 ~(3,4~dlmetoxLbenzll}->S~bldroxi-5-metoxl-3,4-díbídro-1 H-lzokino!ín~2-iíj-N~(pirlőín-2-ii-metl!)-acötaí'níd és l-bróm-2-metll-propán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R. = 0,69 perc, m/z = 634 (M*1, ES*).
φ>8« «4
297.
♦ ♦φ 9Χ Φ
9 X φ
Α*Φ ΦΦ ΦΦ»
2-í1-(3.4-Dlmetoxí-bepzll)-8-(but-2-oxl)-5-metoxl-3,4~dlhldro-1H-lzokÍPolín-2-in-N-Cpíridln-Z-íl-metirhacetamid előállítása
Ezt a -vegyületet 2-(1 -(3,4-dÍmetoxi“benzll)-8”NdmxH5-metoxh3,4-d{hídro-1H-lzokbolln-241l-N~(plddin-2-lí-metlI)-acetamfd és 2-bróm-hutáp reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = ö,6S perc, m/z = 534 (M+1, ES*).
S-fl-O^-Oimetoxl-bepziD-S-ídkloprcpll-metoxlj-S-metoxl-S'd-djbldro-íH-lzeklEzt a vegyületet 2-(1 ~(3,4-álrnetoxl~beezlí)-8~hldröxt~5-meioxl-3(4-dihídrö-1 H-l· z.oklnolln-2-íl]-N-ípíndln-2~H-metíl)-acetamld és. eiklopropli-metíl-brorpld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt ~ 0,66 perc, m/z ~ 532 (M+1, ES*).
Ezt a vegyületet 2-(1 ~{3,4-dimetoxl~benzíí)-8~hsdrcxí~S-metoxl-3,4-díhídrö-1 H-lzokíno0n-2-il]-N-(psrldto-2-n-metH)-acetamld és dklobexll-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R{ ~ 0,73 pere, m/z ~ 560 (MM, ES*).
300. példa
2-í1-(3,4-Dsmetexl-benzíl)~8-í3-fluor-propoxj)-5-metoxí-3;4-dÍhldro-1 H-lzekinoEzt a vegyületet 2-(1 -(S^-dlmetoxí-benzíO-S-bidroxí-S-rnetoxl-SX-dlbidro-l H-izoklnoIín-2~ílj-H~(plrídíp~2-!l-metíl)-acetartod és 1 -bróm-3-Ruor-propán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R, -- 0,52 perc, m/z ~ 538 (MM, ES*).
301, példa
-2-ll1-M-(píndin-2-lí-metll)-acetam?d előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmetoxl-benzil)-8-bídTOxl~5-metoxí-3I4-dlbídro-1H-l # > it * X « ¥ « « * »* **í ♦♦ ψ * * * * ««« «« zotanolln-2-iI]-N:-(plnd}n-2-i-metii)-acetamíd és 1 -brőm-2~tluor-etán reagáltatásával ál iltottuk elő. LC-MS: Rt = 0,59 perc, m/z = 524 (M*1, ES*).
302. példa •3,4-dihídro-1 H-lzoklno (ín-2-ll1-N-(pindin-2-il-metil)-apetamíd; előállítása
Ezt a vegyületet 2-{1 -(S^-dímetoxi-benzí^-S-hsdroxl-S-n^etoxl-S^-dlbidro-l H-4zoktnolin-2-il}-N-(pirldm-2-íl-metli}-acetam!d és 1-brőm-2,2-dlfiuor-etán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 0,62 perc, m/z = 542 (M*1, ES*}.
303. eélda l-benzll)-6,7-dímetexl-3,4-dlhÍdro-1H~izoklnolln-2-in~N-benztl-acetamld előállítása egyöletet 2-[1~(4-hldroxl-3-metoxí-benzli}-6f7-dímetoxí-3,4-dlbldro-1H-iZökinolln~2~íl]“N~benzll~acetamld és etll-jodld reagáltatásával állítottak elő, LC-MS; Rt = 3,9 perc, m/z = SOS (M* 1, ES*}.
^zíl}-6J~dimetoxl-3,4-dihjdro-1H-ízoklnolín-2-in-N-benzil-aeetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(4~bldroxÍ-3-metoxl-benzíl}-S,7-dímetoxl-3,4-dlbldro~1 H-lzokinolln-2-ítj-N-benzll~acetamld és propll-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt = 4,2 perc, m/z = 519 (Μ*Ί), ES*}.
305. pé^ azíl}~e.7~djmetoxi-3,4-dlhldro-1H-lzckmolm-2~ll1-t
-benzll-ecetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-Í1 ~(4~bldro.xl-3-metöxí-bonzil}-6,7-dímetöxl-3,4-dlhldro-1 H-ízekinQllm2-lí}-N-benz!l-acetamld és hutll-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS
Rt re, m/z = 533 (M*1,
306. példa **♦* * < ί · »♦ * »Φ fi
A « ♦ « «Λ* »» *»« benzli-aeetamid eiőálfítása
Ezt a vegyűletet 2~n-(4-hldroxb3-metaxi-benzli)-6,7~dímetoxl~3,4~ditkdro-1 H~l· zoklr5ofin-2-il]-N“benzll-acetamld és ailli-brumld reagáitatásávai állítottuk elő. LC-MS: Rt - 4,0 perc, m/z = 517 (M+1, ES+}.,
307. példa
2~(1 -(4-lzQpropoxi-3-meloxi-benzil)+6J-di'metoxí-3,4-dfhfd.ro-1H-lzokmoiíni-2-il
-N-benzíf-acetamid előállítása
Ezt a vegyűletet 241 ~(4-hldrexl-3-mefDxl~benzil)~6,7~dlmetoxl~3,4-dlhldro-1 H-1zoklnolin~2-in~N~benziLacetamld és izopropil-bromid reagáitatásávai állítottuk elő, LC-MS; R> = 4,0 perc, m/z = 519 (MM, ES+).
3xl-3-metoxi-benziű-S,7-dm.etox:i-3.4-dlhidro-1H-izokfnolfn-24Hbenzli-acefamid előállítása
Ezt a vegyűletet 2-[1 -(4-bidrQX.l“3-metoxí-benzlí)-8:7-cllmetoxí-3,4~dihidro-1 H-L zokinoHn-S-ilj-H-benzíl-acetamrd és l-bróm-2-metll-propáu reagáitatásávai állítottuk elő. LC-MS: Rt - 4,5 perc, m/z = 533 (M+1, ES+).
3>Ö9. példa xl~benzlű-&(7 -dlmetoxi-3t4-díhídro-1 H-ízoklEzt a vegyűletet 2-(1-<4-bklroxí-3^metoxi-benzlÍ)-6.7-dimetoxi-3,.4~dihidro-1 H-1zokinoiln-2~ll}-N-benzll-acefamíd és cikioprop;LmetH-bremid reagáitatásávai állítottuk elő. LC-MS; R< = 4,2 perc, m/z = 531 (M+1, ES+).
l4-(2-/Benzll-karbamell-metll/-0,7-dlmetexl-1,2.3.4-tefrahidro-lzeklnolln-1-ll-meEzt a vegyűletet 241-(4-bldroxl-3~metoxl-benzil)-6,7-dlmetoxl-3,4~dlhldro-1H-l~ * <·«?*
ZQklnolln-2-íl)-H~benzil-acetamld és brómecetsav-etll-észter reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R, ~ 3,9 perc, m/z = 563 (MM, ES*),
311. példa »1 H-lzoklnolm-E-lll-N2-í1-(3-Etoxl-4~
-benzll-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-|1-(3-:Ηΐ€ΐΓθ)α-4-ίη.βίοχ1~6©πζΙί)-6,7<ί1ίηβ1οχ1'-3,4-0ίΙιί0ίθ-1 H-lzoklnolin-2-l|~N-benzll-acefamld: és etll-jodld reagáltatásával állítottak elő, LC-MS: R> = 3,8 perc, m/z = SOS
2-f1-(3-Propoxl-4-metoxl-benzll}-6,7-dlmetoxi-3,4~djhldro-1 H-lzokinolin-2-H1-H-benzil-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-[1-(3-hidrcxl-4-metoxl-benz!l)-6,7-dlmefoxl-3,4-dihídro-1H-lzckinolln-2-ll)-N-benzÍI-acetamid és -MS: Rs = 4,1 perc, m/z = 519 <M*1, ES*),
-bromid reagáltatásával állítottuk elő. LC
2-l1-(3-/Állll-oxs/-4-metoxl-benzib-6,7-dlmetoxl-3,4-d1bidro-1H-jzokloQiln-2-lll-N'
-benzll-acetamld előál Ikása
Ezt a vegyületet 2-|1 -(3-hldroxi-4-me-toxl~benzll)-5,7-dlmetoxl~3,4-dlbldro-1 H-1zcklnolln-2-ll)-N-benzsl-aoetamld és allll-bromld reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R = 4,0 perc, m/z = 517 {MM:, ES*),
-6,7-dlmetoxl-3,4-díhldro-1H-lzokmolln-2-lü-N-benzll-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2~{1 -(3-bldroxl~4~metoxl-benzll)~8,?-dlmetoxl-3,4-áíbldro~1 H-lzoklnolln-2-ll)-N-beozll-acetamld és Izcpropll-bromld reagáltatásával állítottuk elő, LC· -MS: R = 4,0 perc, m/z = 519 (M*1, ES*),
-1 Η-1ζοΚίηο1ίη-2~ίΠ-Ν-benzll-acetamíd előállítása
Ezt a vegyületet 2~|1 l-(3-bldroxM-metöxLbenzll}-6 J-dí'metoxí”3,4-dlhidro-1 H-lzoklnolln-2“Hl-H-ben2ll-acetamíd és feutll-bromíd reagáltatásával állítottuk. elő. LC-MS: R{ ~ 4,3 pere, m/z ~ 533 (M+1, ES+)..»
2-í1-(3-/8ut-2-oxl/-4-metoxLbenzH}-6,7-dimetoxí-3,4-díbídro-1H-1zokínollp-2-lll-N-benzíl-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-f 1 ~(3-bldmxi-4-metaxi~benzil)-6,7-dfmetoxl~3,4-díhldro·-1H42okínoHn~2-10-N~benzí1~acetamld és 2-brőm-bután reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R{ = 4,2 perc, m/z - 533 (M+1, ES+).
317.pék
2-f1-;3~/Cíklopropl1-metox1/-4-metoxl-föenziü-6.7-dlmetoxí-3,4-díhldro-1H-szokíEzt a vegyületet 2-f 1 -(3-bídroxí-4~metoxí-benzll)-6,7-dlmetoxl-3,4~dlhldro-1 H-L zokinoHn-2ll]-H-ben2Íl-acefamid és ciktopropll-metií-bromíd reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R< ~ 4,0 perc, m/z ~ 531 (M+1, ES+).
313. példa ~[1-{3~/3-Fjpof-propoxl/~4~metoxí-bencll)~6,7~dtmetoxl~3,4~dihidío~1 H-lzoklnoΓΠi3 ϊί I t.3S <3
Ezt a vegyületet 2-[1-(3-bidroxL4-metoxl-benzll)~6,7-dlmetoxL3,4-dlhldrp-1H-1~ zoki.nolin-2~ll>N-benzil-acetamld és 1-brőm-3~íluor-propán reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R - 3,9 perc, m/z ~ 537 (M+1, ES+).
2-ri-(3,4-Dlmetox1-benzll)-7-(1-mebl-prop-2Oxl)-5-metexí-3Í4-dlh1drp-1H-1zokl· nenzilLaoetamkf előállítása
95,3 mg (0,2 mmél) 2-[1~{3,4-dlmstoxl~benzll}-?~hldroxl-6~metöxí~3,4~dlhíőro « «* *
-1H-lzoklnoÍin-24l]~N~benzil-acefamíd^ 5,0 ml diklór-metánnai és 5,0 ml cíklohexánnal készített oldatához szobahömérséskieten 437 mg (0,36 ml, 2rö mmól) terc~butÍI-2,2,2 -thklór-acefimidátot adtunk. A reakoióelegyhez 50 ul (ö,4 mmól) bőrtrifluorid-dietil~éterát 10 ml diklór-metánnai készített oldatát adtuk, és az eiegyet 22 órán át kevertük, Ezután az elegyhez őjabb 244 mg (0,28- ml, 1,1 mmól) terc-butíl~2.2,2-tríklór-acetímidátot adtunk. Az eiegyet 3 napon keresztül kevertük, majd 10 ml telített vizes nátrium -hidrogén-karbonát oldatot, 10 ml vizet és 40 rnl etil-acetátot adtunk hozzá. A fázisokat szétválasztottuk és a vizes fázist háromszor 30 mi etii-acetáttal extraháltuk.
szerves fázisokat egyesítettük, csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk. Halványsárga olaj formájában 80,4 mg (75 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. LC-MS; R. = 4,2 perc, m/z = 533 (M+1, ES+).
C3. Fenoivegyületek reagáitatása heferoaril-kloudokkal vagy heferoarlFmetilszulíonokka! (általános eljárás)
0,15 mmól fenolvegyüiet és 75 mg kálium-karbonát eiegyéhez 1,0 ml 0,20 mólos dimefii-formamldos heteroanl-klorid vagy -metilszulfon oldatot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át 108-C-on kevertük. Az elegyhez 2,0 ml vizet és 2,0 ml etil-acetátot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk., A vizes fázist etii-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson betöményitetíük.
Ezzel az eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő;
320, példa
3-[143-/Firlmidin-2-ibo.xlA4-mefoxl~benzilF6,7-dimefoxl~3,4-dlhidro-1H-izokinoEzt a vegyületet 2-f1-(3-bídroxM-metöxi-benzíl)-6.7-dlmetoxi-3,4-dlhidro-1 H-ízokinosín-2-íi]-N“benzl!-acetamíd és 2-klór~pirirnidin reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rs = 0,80 perc, m/z = 555 (M+1, ES+).
321. példa
2-í1-(3-/Plnmidln-2-i1-oxÍ/-3-mefoxi~benzih-6;7-dimetoxi-3,4-dihldro-1 H-izokinoA * ♦ jia-2-in-N-benzil-gscetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(4-hldrexi-3-metaxi~benzil)-8J-dlmetoxi-SAdlbidro-l H-1zoklnalin-2-i!}-N~benzn~acetamld és 2-któr-plrimidln reagáltatásával állítottuk elő. LG-MS; R « 0,60 perc. m/z « 555 (M+1, ES»).
iín-2-in-N-(índan-1-íl)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 2-[1 -(3,4“d1metoxt-ben^í)-7-hidroxl-6~metoxl-3s4-dlh:ldro-1 H4zokinQlln~2-in-N~(indan-1-il)-acetamld és 2-klér~pirlmidln reagáltatásával állítottuk elő, LC-MS: R « 3,81 perc, m/z « 581 (M»1, ES»).
t3,4-Dímetoxibenzlí)6-metoXj7-(5-rnetoxj-pidmídin“2-ilOXÍ)-3.4-dlhidroőá Oltása
Ezt a vegyületet 2~[1 -(3,4-dímetoxí-ben2ÍI:)-7-hklroxl-6'-jTíetoxl-3,4-dihidm-l H-l~ zoklnolln-2-lO-N-(lndan-1 -ll)~acetamld és 2-n3atánszulfonil~5-metoxl-p)riroidin reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R ~ 0,59 perc, m/z = 811 <M»1, ES+),
2-11-(3,4-Dlmetaxi-benzll)-8-r í,6-dirr^etjl-plrimldln-2~ii~oxj)-3.4-dinidroEzt a vegyületet 2-(1-(3t4-dímetoxi-beriZll}-7-hldroxi~8-metoxi-3,4-dihidre-1 H-l~ zoklnahn~2-il}-tM~(índan~1-il)-acefaroid és 2-metánszulíonll~4!8-dlmetö-pldnildln reagáltatásával állítattuk elő, LC-MS: R «· 0,70 perc, m/z « 009 (M»1, ES»).
325, példa
2h-(3.4-Dlmetoxj-benzil)-8“metoxi-7-(5-bróni-plrjmldln-2-H-oxl)-3,4-dltádra-1H
-izokiboiín-2-ill- N - 0 nda a-1 - IQ-a oeta ra id ele ál 1 ítása
Ezt a vegyületet 2-(1 -(3,4-dimetoxl-benzii)~7-hidroxl-6~métoxi~354~dihidro-1 H-i~ zokinolln-2-10~N-(ladaa-1 -il)-acetamid és S-bróm-S-klór-plrlmidln reagáltatásával álllβ » * tollúk elő. LC-MS: R ~ 0,74 perc, m/z - 659 (M+1, ES+).
l-(3,4-Plmetoxl-benzin-6-metoxi-7-(5-mefll-plrlmÍdín-2-1l-exh-3,4-dlhsdrc--1H
4zoklnoHn-2-ií1- NRIndare 1~tl)~acetamid előáll ítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dimefoxl-henzlí )-7~hldröxl~6- metox l~3,4~d lh Idro-1 H-i~ zoklnolin-2~ílj-sM-(lndan-1 -ll)-aoetaniid« és 2-klór-5-metÍEpÍnmldin reagáitatásával állító; tok elő. LC-MS: R = 0,68 perc, m/z = 595 (M+1, ES+),
2-11-(3,4-ΡΐΓη0ΐοχ1-5βηζ1Π-5-?ηο1οχΐ-7-{4,6-01οιβΙοχΙ-ρ1ηηιΐ€ΐη>2-Η-οχ h-3,4-dlhld;
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4~dlmeloxl-benzn)-7“hldroxi-6-metoxs-3!4-dlhidro-1 H-l.2okinolln-24l]-N’(indan-14l)~acetamíd és 2-metáns2olfooil-4,6-dímetöXi-pinmldin reagálíatásával állítottuk elő. LC-MS; R - 0,75 perc, m/z ~ 641 (M+1, ES+),
323. példa er-metil/-plrímidin-2-U-oxi)-3,4-dl-
Ezt a vegyületet 2-('l~(3,4-dinietoxl-beezil)-7-hidroxl~6-metoxl-3!4-dlhldro-1 H-lzokinelln-S-ÍO-N-Clndan-l-lO-acetamíd és 2-metánszulfonn-5-(tnfluor-melll)~pirlmldln reagáitatásával állítottuk elő, LC-MS; R ~ 0,77 perc, m/z - 649 (M+1, ES+),
329. célda kímjín-2-;ii1-N-(jndan-1-ij)-acetamid előállítása
Ezt a vegyületet 2~(1 -(S^-dímetoxi-benzil^-bídfoxí-e-metoxi-S^-díhídro-1 H-lzoklnolln~2-10~N-(lndan~1-H)-acetamid és 2,5-dlklór-plndin reagáitatásával állítottuk elő, LC-MS: R ~ 0,77 perc, m/z = 614 (M+1, ES+).
2-í1-<3,4-Dlmetoxl-benzii)-6-metexi+745-/tdíluor-metll/-plndin-2-ll-oxh-3,4~dihld « * ί ♦ * ro-1 H-ízokínolín-24ll-N-(índan^1 -ib-acetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-{1 -(3,4-dlmetoxl-benzll)~7-bldroxi-8-metoxl-3,4~díhÍdro-1 H-izoklnolin-2-lO~N~(lndan~1 4í)-acetamld és 2-klőr-5~(tnfiuor-metlí)-plndin reagáítatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt - 0,80 perc, m/z = 643 (M+1, ES+).
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4~dlmetoxl-benzil)~7-bldroxl-8-metoxl-3,4-dshidro-1 Hlzokl:nolln-2-ö]~N-(:índan-14t)-acetamld és 2~klór~4-(trifluor-metH)-p:tnmldln reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS; Rt ·- 0,77 perc, m/z ~ 649 (M+1, ES+).
2“(1~(3,4-Dsmeioxí-berrzll)-6-metoxi-llbacetamld előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4-dlmetoxi-ben;
;)-7-bidroxi-8-metöxl-3,4-dlbidro~1H-i~ zoksnolln-2-lO~H~(indan~1-ll)-acetamld és 4~klór-2,6-dlrnetoxi-piddm reagáítatásával állítottuk elő, LC-MS; R ~ 0,78 perc, m/z ~ 641 (M+1 ES+),
333. példa
2-(1-(3.4-Djmeloxibenzjl)-6-metoxi~7-(plrazsn~2il-oxij~3,4-c1ihidro-1H izokinoΙΙη-2-1Π-Ν-(Indán-1 -ll)-acefamid előállítása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4~dimetoxl-benzH)-7-bldroxi~6-metoxi-3,4~dlbldro-1Hízoklnehn-2-ll}-N-(lndan-1-il)-acetamld és 2-klör~plrazln reagáítatásával állítottuk elő, LC-MS: R = 0,88 perc, m/z = 681 (M+1, ES+).
334. példa efoxl-7-(tlezol~2-ll-oxb-3,4-djhldro-1H-lzoklnolin-ib-ecetam Id előáll ff ása
Ezt a vegyületet 2-(1-(3,4~dimetoxi-bsnzll)“7-hidroxl-6-metoxl-3,4-dih;dro~1 H-lzoklnolin~2-il]-H-<lndan-1-il)-acetarnid és 2-brőm-bazo! reagáítatásával állítottuk elő.
LC-MS; R, - 0,72 perc, m/z = 588 (M*1, ES*).
C4. Fenolvegyületek reagáltatása karbamoli-klonöokkal (általános eljárási 0,20 mmól fenolvegyölet és 0,30 ml (2,15 mmól) trieiíl-amin 1,0 ml tefrahsdröfuránnal készített oldatához. 2,2 mmól megfelelő karhanoll-kiondol adtunk, és az elegyet 18 érán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyhez 2,0 ml vizet és 2,0 ml etlhacetátot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket;
2-(1-(3,4- Dimefoxl-ba nzil )-6-metoxi~7-( )il-oxi)-3.4-dlhldro*1 -ih-aeetamid előállItása
Ezt a vegyületet 2-(1 -(3,4-dimetoxi-benzÍI)-7-hidroxi-8~metox1-3,4-dibidro-1 H-izoklnoiin-2-i!j~H-(indan-1 -il)-acetamld és R, H-dimetii-karbamoil-kiorld reagéltatásával állítottuk elő. LC-MS; R = 0,74 perc, m/z ~ 574 (M*1, ES*).
338, példa
2-í1-(3.4-Dimetox1-benzji>6-metoxl-7-H-modolln-karbonil-oxi)“3.4-dihídrc-íREzt a vegyületet 2~[1-{3.4-dimetoxi-benzi1)-7-hidroxi-6~metox1~3s4-dibldro~1 R-lzokino1in-2-il|-R~(1ndan-1 ~ll)~aoetamld és 4~moRoiin~karbonil-klond reagáltatásáva! állítottuk elő. LC-MS; R ~ 0,72 perc, m/z ~ 616 (M*1, ES*).
337 . példa
9~Í1 ^4~M«ítoxL3~/N 7~dfmgtoXÉ'~3,4-dlhldro~
Ezt a vegyületet 2-[1 -(3-hídroxi-4~metoxs-benzl1)~8,7-d1metox1~3,4-dihidro~1 HMzokínolln-2-i!l-N~benzil~acetamld és R.R-dimefl-karbamoii-klond reaqáltatásával állítottuk elő. LC-MS; R = 0,62 perc, m/z = 548 (M+1, ES*).
338. példa
2~|,143^MetoxÍ74-/N,N-dimetibkatt?amoilkoxí.Aberxgil>8<7-dímetoxt-3,4-dlhld.ro-1 H-lzokÍnolln-2-111- N-benzli-aoetamld: előáll Hasa
Ezt a vegyületet 2-(1 -(4-hldroxí-3-metexí-benzil)-8,7-dímetöxi-3,4-dlhidro-1H-b zoklnolln-2-íl|*N-benzll~aoetamld és H,N-dlmetíbkarbamoll~klond reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R ~ 0,83 perc, m/z ~ 548 (M*1, ES*),
Ezt a vegyületet 2-(1-(4-bídroxl~3-metoxl~benzil)-8,7-dímetoxl-3,4-dlbldro-1H-iZokínohn-241j-N-feenzil-acetamid és 4-modolín-karboníbkloríd reagáltatásával áll kották elő, LC-MS: R - Ö,61 perc, m/z - 590 (M*1, ES*).
(Dl Az 1-es helyzetben bldroxi-metil-csoporttal szubsztituáit tetrabldro-lzokinof
0,10 mmól 2-(1~(bidroxl-metí1)~6,7-dimetoxl-3,4-dihidro-1H-lzokínolin-2~ll]-M-(in dan-14í)-acetamid és 0,25 mmól dHZopropikebt-amín 0,50 ml tetrahidrofuránna! készített oldatához 0,25 mi 0,44 mólos tetrabídrofurános metánszuifeníi-klodd oldatot adtunk. 80 perc elteltével a reakcíőelegyhez 0,25 ml 0,48 mólos tetrahídrofurános reagens oldatot adtunk, és az elegyet 18 órán át kevertük. Az elegyhez 2,0 ml vizet és 2,0 ml eiil-acetátot adtunk, majd a fázisokat szétválasztottuk, A vizes fázist etil-acetát tel kétszer mostuk. A. szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk.
Ezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket:
340. példa
-N-(lndan-1 -lli-aoetamld előállítása ízt a vegyületet 2-[1-(hld:roxl-metli}-8,.7-dlmetox.í-3>4-d!hldro-1 H-ízoklnolln-2« «
-N-(indan~1“ll)~aeelamld és S.e-dla^etil-benzimldazoÍ reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: R, = 0,64 perc, m/z =* 525 <M* 1. ES*).
2-t 1 -(1,2.3,4-t etrahidro~lzeklnotln-2-ll-metlH-5,7~dlmetoxi-3,4“dlhldrQ-1 K-izokl-*; . ; I ΓιιίΓΊ~ l[ i^·· >»»— ί,Α»···*·>ι>ι>»··ν>··1^Μ·>·*·>·>1>ΜΜ·>·>·Μί····Μ·1Μί1Μ>·Μ··ΓίΜ<«™ ~ 1in ~ I Hl Γ I ,~.L .f f II II Γ ~ II 1 irf f * Γ ~ ~~ ~ ~ ~ I ‘-* * -------------------------------- --- ----·:· ------------------nolln-24ll-H-íindan-1 -il)-acetamíd előáll ítása
Ezt a vegyületet 2-(1 -(hídrox^metíO-S ,.7-dímetoxk3t4-díhidro-1 H-lzoklnolln-2~ll)-N-(lndan-1~íl)~aeetamld és 1,2,3,4~íetrahldro-lzoklnolin reagáltatásával állítottuk elő. LC-MS: Rt ~ 0,71 perc, m/z ~ 512 (M*1, ES*).
(E) Általános eljárás az Izonitril-származékok előállítására
Az izonítrileket (vagy izocianldokat) úgy állítattuk elő, hogy a megfelelő arainokból bangyasav-efíl-észterrel kialakított N~alkll~formamidokat foszfor-oxl-kioriddai reagáltattuk.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. (1) általános képletű vegyületek, a képletbenRh Rs, Rj és Rt jelemése egymástól függetlenül ciano-, nitrocsoport, halogénatom, hidrogénatom, htdroxik rövidszénláncú alkil-, rövídszénlánoú alkenil-, rövidszénláncú altod-, rövidszénláncú alkenil-oxk tdfluor-mettí-, tóRuor-metoxi-, cikloaikíl-oxi-j aril-oxk, aralkil-oxi-, heterociklil-oxi- vagy beteroeildil-afkíkoxí-csoport vagy RnCO~, HRtfeCO-, R12R13N-, R.nÖOC-, RnSO2NHvagy R14-CO-NH- általános képlett csoport, vagyR.2 és R5, Rj és R.2, továbbá R;, és a íemlgynrű kapcsolódó .szénatomjaival: együtt egy vagy két oxigénatomot tartalmazó 5 -, 6- vagy 7-tagő. -gyűrűt alkothat;Rs aril-, araikik. rövidszénláncó alkenil-, tdtluor-metíl-, cikloaikil-, heteroeíklil- vagy heterocikliHrövidszénláneű alkí1)-csoportotjelent;hidrogénatomot vagy ..aril-, aralkíl-, rövidszénláncú alk.il-, rövidszénláncú alkenil-, triíluor-nietíi-, cikloaikil-, heteroeíklil- vagy heieröcíklil-Cróvídszéftláneú alkil)-csoportoi jel sót;R? és R§ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy aril-, aralkíl-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú. alkenil-, cikloaikil-, heíerocikolü- vagy heterociklií-(ravídszénláncú alküj-csoportot jeleni;R9 art!-, aralkil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, triflüor-metil-, cikloaikil-, heteroeíklil- vagy heterocÍkBl~(fÖvidszénIáncű alkílj-esoportot jelent; ésRjo hidrogénatomot vagy aril-, araikik rövidszénláncó alkil-, rövidszénláncú alkenil-, tníluor-meíik, cikloaikil-, heteroeíklil- vagy beterocikiil-(rÖvidszénláncú alkil)-csoportot jelent;Ri, rövidszénláncú alkil-, aril-, araiki 1-, heteroeíklil- vagy heteröcíklíi-(rövidszénláneú alk il )-esoportot jelent;Rr? és Rn egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, cikloaikil-, aril-, araiki!-, heteroeíklil- vagy heteroeikiil~(rövidszénlánc« alkíij-esoportot jelent; ésR(,4 alkil-, aril-, cikloaikil- vagy beterocíkül-csoportot vagy R^RbN- vagy RuO~ általános képletű csoportot jelent;ahol a „rövidszénláncú alkil” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, ílő » ♦ φ φ ♦··' φχ * · ♦ Φ ♦ χ φ φ* φ * χΦ *φφ *Φ »χ s „rövidszéniáncú alkenil” kifejezés; egyenes, láncú vagy elágazó láncú 2-5 szénatomos alkemlcsoportöt jelent, a „rövidszéniáncú alkoxi” kifejezés, egyenes láncú vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos aikoxiesoportot jelent, a ,/öv.idszénláncú dkentfex'i” kifejezés viniluxí- vagy aöíloxi-csoportot jelent, a „cíkioaíkO” kifejezés 3-8 szénatomos eikloalkii-gyűrtit jelent, amely adott esetben 1-8 szénatomos alkilesoporttai h.elyettesiiett, az „arii” kifejezés fenil- vagy nafrilcsoportot jelent, amely adott esetben cianocsoport, halogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkeníl-, 1-8 szénatomos alkoxi-, vinítoxi- vagy aílüoxicsoport, nitro-, trifínormetil-, irifmormeiöxi-, amino- vagy karboxilesoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenst hordoz, az „aralkoxl” kifejezés jelentése a fent meghatározott alkil- vagy eikloalkilesoport, amelyben egy hidrogénatom egy fent meghatározott arilesoporttal van helyettesítve, <v >a „heterocíklir és „heteroelkhí-frövidszénláneú alkil)” kifejezés azt jelenti, hogy a heterociklusos csoport egy 5-10 tagú monocíkiusos vagy bt ciklusos gyűrű, amely telített, részben telítetlen vagy aromás lehet, és 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazhat egymástól függetlenül oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül kiválasztva, amely heteröeiklilcsoport adott esetben legfeljebb 5 szubszlitüenst tartalmazhat halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, antino-, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, karboxii- és 1-8 szénatomos· alkiloxí-karbomi-csopon közül kiválasztva, a „halogén” .kifejezés· fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és a „karboxii” kifejezés -COOH képletu csoportot jelent;vagy ezek optikailag tiszta enantiomerjeí, az ilyen enantíomerek elegyei, a racemátok, optikailag tiszta díaszfereoizoroerek, a dísztereoizomerek elegyel, a disztereroizomer racemátok, a diszíereoizomer racemátok elegyei és a mező- formák, vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói.
- 2, Az 1. igénypont szerinti (1) általános képlető vegyületek, amelyek a (Π) általános képlettel Is leírhatók, a képletben117 φ φX ΦΦΦ φφφ» ♦ φ ♦ φΦ φ «ί χ φφ « Φ«ΦX * » Φ « ♦ «Φ ΦΧ ΦΦ ΦΦΦR' í és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, fódroxilcsoportót, metoxicsoportet vagy .halogénatomot jelent, vagy a. feniígyürü kapcsolódó szénatomjaival együtt egy vagy két oxigénatomot tartalmazó 5-, ó~ vagy 7-íagú gyűrűt alkotnak;R’i aril-, -aralkil-,. rövidszéniáncú alkenil-, ciktoalkil-, heterociklil- vagy heteroclklii-(rövidszénláncű alki f)-csoportot jelent;R*4 hidrogénatomot, aril-, aralkil-, rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil-, cikioalkil-, heterociklil- vagy heterociklil-(rövidszénláncú alkd)-csoportot jelent; ésR’s aril-, aralkil-, rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil-, cikioalkil-, heterociklil- vagy heteroeikli.l-(rövidszénláncú alkil)-esoportoi jelent, vagy ezek optikailag tiszta enantiomegei, az Ilyen enantiomerek elegyek a racemátok, az optikailag tiszte diasztereoizemerek, a disztereoizomerck elegyek a disztereroizomer racemátok, a disztereoizomer racemátok elegye! és a mező formák, vagy ezek gyógyászatílag alkalmazható sót
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek következő képviselőt; 2-[.l-(3,4-dÍmetoxi.-henzil}-5,8-dimetoxi~3,4~dihidro-lH-iz.okÍHOÍin.-2~íij-N-(piridin-2-ii-metíi)-acetamíd,2-( 1 ~(3,4~dimetoxl~benzri)~8~(ei klopropil~metoxi)-5-metoxÍ-3,4~dihidro~ 1 H-izokinolin-2-il}-N-(piridin-2-il-metÍl)-acetamÍd,2-(l-(3,4-dÍmetoxi-benzii}-8-(2-iInor-eíoxÍ)-5-mefoxí-3,4-dihldro-1H-Ízokinolm-2-il]-N-(piridin-2~il-mstil)~aeetamíd,2-(1-(3,4-dimetoxi-benzii)-8-(2,2-dÍriaor-etoxÍ)-5~metoxi-3,4-dihidro~lH~ÍzokÍnolin-2~ -ílj-N-(pirídin-2-íl~metÍl>acettenid,2-(1-(3,4-dimetoxÍ~benziÍ)-k-etoxi~5-metoxí-3,4-dihidro-1H-izokmolirt-2~il]-N-(piridin-2-il-metÍÍ)-aeetamÍd,2-( 1 -(3,4-dimetoxi-benzil)~S-propoxi -5-tnctoxi~3,4-dihí dro-1 H-ízokínoiín-2-i 1]-N-(píridin-2-il~metíl)~aeefamid,2-0-(3!4-dímetöxi-henzíi)-8-aliitoxí-5-metoxí-3,4-díhidro-lH-izokinoÍin-2-ilj-N-(piridin-2~íi-meiil)-acelamid,2-[l-(3,4~dÍmetoxí-henziÍ)-8~ízopropitoxi~5-metoxí-3,4-dihidro~lH-izokínolin~2-r!j-N-(piridin-2-il-mctil}-acetamid,2-(1-(3,4~dimetoxi-benzÍl)-5~propoxi~8~metoxí-3,4“dihidro-ni-izökinoiin-2-ii]-N-(pi“ ridin~2-il~metil)-aectamid, lg « « «« *φ «·* ·« * * * * * * * « Χ*Φ * ♦·'»« « * X X > * 9 ♦ ♦«X «* *« *'»· «·*2-(1 -(3?4-dimetoxl-be«zíI)-ó:,7-dímetoxt-3,4-dlhídro- 1 iMzokinolin-2~íÍ]-N-benzi Ι~ ^acetamíd,2-(1 -(3,4-dÍmetoxi-be«zil)-6,7-dimetoxÍ-3,4-dlhid3O-l H~izokínolín~2-ii j~N~(nadalín~l ~ií~medi)-acet&mid,2-{l-(4~{pirimídIn~2-il-oxÍ)-3-metoxi-beíizílj-6,7-dÍmetoxí-3,4-díhídro-ÍH-izokinolín~-2~il}-N-bemdl~aeetamíd,2~[ 1 -(3,4-dimetoxi4?eíUÍI)-7~( 1 -metíl-prop~2~oxi}-6-metoxi-3,4-díbidro-1 H-ízokiaolin-2-dj-N-benzii-aeetanhd,2-(l~(3,4~dImeíoxi-benzil)-6-metoxi-7-izopropoxi-3,4-dihídrí)-ÍH-izokinohn-2-il]-'N-benzi I -acetamíd,2~(i-(3,4-dimetoxí”benzíl)-7-eíoxí-6~metoxl-3,4-dihidro-lH~ízokÍnolin-2-ií]~N-benzd~-acetamíd,2-(í-(3,4-dim^oxÍ-beazil}-7-proj>oxirő-mefoxí-34óihi<lro»rH»izokíimlm-2-irj-N-feenzü-aeetamid,2-(l-(3?4-dimetoxí-benzÍl)-7~allíloxí}-ő-metoxi-3,4-dihidro-lH-ízokínolm~2-íl}~N'-benzil-acetanwd,Ν^ηζίΙ-2-(ϊ-(33^ϊΠβίϊ1-0βη»1)-057-4'ΠΏείοχί-3,4-d3hldro-lld-ízokínölÍB~2-il]-aeetamíd.N-benzil-2-[l~(3,4-diedl-benzil)-ö,7-ditnetoxi”3,4~dÍhídro~llt-lzokinolin-2~ll]-aeetmid,2-[t~(3,4~díetd-benzil)“6,7-dimetoxi-3,4-dÍhidro-lH-izokínohn-2-ílJ-N-(piridÍn-2-il~meul)~aeetamid,2~[l-(3,4-dietíl-benzÍl)-ó,?-dimetoxi-3,4~díhidro-lH-izokinoHn-2-il)~N-(píridín-3-íl-meüh-aeetannd,2-(l-(3,4~díetil-benzíl}-ó,7-dimetoxh3,4“dlhidro-ÍH~ízokinolÍn-2-iil-N-(pirídin~4-d-medl)-acelítmid és2-[l“(3s4~dikíi5r~ben,zü)-i6,7-<iÍHíetoxi-3i4-díhidr0-lR-ízokínoim-2-í:lj-N-(píridin-3-H~metii)-aceíamid vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói.
- 4, Gyógyászati készítmény az orexb szerepével kapcsolatos rendellenességek, elsősorban elhízás vagy alvászavarok kezelésére, amelyek az 1-3. igénypontok bármelyikében meghatározott ({} általános képlete vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.119 ♦Ρ * φ
- 5. Αζ 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy gyógyászatilag alkalmazható sója alkalmazása az. orexin szerepével kapcsolatos .rendellenességek,. elsősorban elhízás és alvászavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP0002245 | 2000-03-14 | ||
| PCT/EP2001/002733 WO2001068609A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-12 | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300207A2 HUP0300207A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0300207A3 HUP0300207A3 (en) | 2005-07-28 |
| HU227811B1 true HU227811B1 (en) | 2012-03-28 |
Family
ID=8163870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300207A HU227811B1 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-12 | 1,2,3,4-tetrahydroisquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation processes |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6703392B2 (hu) |
| JP (1) | JP4009460B2 (hu) |
| KR (2) | KR20070087103A (hu) |
| CN (1) | CN100393703C (hu) |
| AT (1) | ATE286500T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001260113B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0109200B8 (hu) |
| CA (1) | CA2402431C (hu) |
| DE (1) | DE60108236T2 (hu) |
| ES (1) | ES2234840T3 (hu) |
| HU (1) | HU227811B1 (hu) |
| IL (2) | IL150986A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02008797A (hu) |
| NO (1) | NO324932B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ520624A (hu) |
| PT (1) | PT1274687E (hu) |
| WO (1) | WO2001068609A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200206467B (hu) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1353918B1 (en) * | 2000-11-28 | 2005-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors |
| GB0126292D0 (en) | 2001-11-01 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0130388D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| CN1332942C (zh) * | 2002-10-11 | 2007-08-22 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用 |
| GB0225884D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004215409B2 (en) * | 2003-02-24 | 2008-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity |
| EP1611104B1 (en) * | 2003-03-26 | 2009-07-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists |
| US7321065B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-01-22 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
| CN1780820A (zh) * | 2003-04-28 | 2006-05-31 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为阿立新受体拮抗剂的喹喔啉－3－酮衍生物 |
| CN1902177A (zh) | 2003-09-22 | 2007-01-24 | 万有制药株式会社 | 新哌啶衍生物 |
| US20100048513A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Hawkins Michael J | Novel inhibitors of chymase |
| BRPI0507052A (pt) * | 2004-01-23 | 2007-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | inibidores de quìnase |
| AU2005250077B2 (en) * | 2004-03-01 | 2011-06-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
| ATE427759T1 (de) | 2004-11-01 | 2009-04-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Behandlung von fettsucht und verbundenen erkrankungen |
| US20060178307A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-10 | The Regents Of The University Of California | Modulation of NMDA receptor currents via orexin receptor and/or CRF receptor |
| US7501395B2 (en) | 2005-04-25 | 2009-03-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method of screening for antianxiety drugs |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| RU2417985C2 (ru) | 2005-05-30 | 2011-05-10 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новые производные пиперидина |
| CA2618112A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| EP2330124B1 (en) | 2005-08-11 | 2015-02-25 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| AU2006282260A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Msd K.K. | Phenylpyridone derivative |
| EP1939194A4 (en) | 2005-09-07 | 2010-12-08 | Banyu Pharma Co Ltd | AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE |
| BRPI0616463A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-21 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| WO2007048027A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| AU2006307046A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Msd K.K. | Novel benzoxathiin derivative |
| NZ568292A (en) | 2005-11-10 | 2011-08-26 | Msd Kk | Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives |
| EP1981881B1 (en) * | 2006-01-26 | 2011-12-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Tetrahydropyrane antibiotics |
| US20090082394A1 (en) * | 2006-03-15 | 2009-03-26 | Actelion Pharmaceuticals, Ltd. | Tetrahydroisoquinoline Derivatives to Enhance Memory Function |
| MX2008013238A (es) * | 2006-04-12 | 2008-10-21 | Merck & Co Inc | Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida. |
| CN101432285A (zh) * | 2006-04-26 | 2009-05-13 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为食欲素受体拮抗剂的吡唑并-四氢吡啶衍生物 |
| EP2049110B1 (en) | 2006-07-14 | 2014-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| ATE458740T1 (de) * | 2006-08-28 | 2010-03-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulen- derivate als orexinrezeptor-antagonisten |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| JPWO2008038692A1 (ja) | 2006-09-28 | 2010-01-28 | 萬有製薬株式会社 | ジアリールケチミン誘導体 |
| PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| AU2007337659A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| MX2009010727A (es) * | 2007-04-04 | 2009-10-26 | Hoffmann La Roche | Heterociclos como antagonistas de orexina. |
| AU2008255005B2 (en) | 2007-05-18 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| PL2152690T3 (pl) | 2007-05-23 | 2012-06-29 | Merck Sharp & Dohme | Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny |
| JP2010528007A (ja) | 2007-05-23 | 2010-08-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| PE20091010A1 (es) * | 2007-10-10 | 2009-08-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tetrahidroquinolina |
| JP5524071B2 (ja) | 2007-10-24 | 2014-06-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト |
| KR101579992B1 (ko) * | 2007-12-28 | 2015-12-23 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 삼치환된 3,4-디하이드로-1ｈ-이소퀴놀린 화합물, 상기 화합물의 제조 공정 및 상기 화합물의 용도 |
| CA2714617A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkylaminopyridine derivative |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| CA2724788C (en) | 2008-05-20 | 2016-12-06 | Neurogesx, Inc. | Hepatoprotectant acetaminophen mutual prodrugs |
| EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
| KR20110036069A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-04-06 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 화합물 |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2319841A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-11 | Msd K.K. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
| EP2161266A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-03-10 | EVOTEC Neurosciences GmbH | Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists |
| CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
| WO2010064212A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| EP2504316A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-10-03 | MSD Oss B.V. | Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2011138265A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Evotec Ag | Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists |
| WO2011138266A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Evotec Ag | Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists |
| EP2402322A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and its use as orexin receptor antagonist |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US9777036B2 (en) | 2011-09-19 | 2017-10-03 | ETH Zürich | ROR gamma modulators |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| WO2013078413A1 (en) * | 2011-11-22 | 2013-05-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Modulators of lipid storage |
| CA2880901A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| US9604930B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-28 | Epizyme, Inc. | Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2781217A1 (en) | 2013-03-18 | 2014-09-24 | ETH Zurich | ROR gamma modulators |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
| CN105198809A (zh) * | 2015-09-24 | 2015-12-30 | 绍兴文理学院 | 一种2-（1-酰亚胺基甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用 |
| CN105418498A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-03-23 | 绍兴文理学院 | 一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用 |
| WO2017194548A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases |
| AR109950A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-02-06 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
| CN112538100B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-24 | 河南中医药大学 | 一种从黄柏中提取的具有抗炎活性的异喹啉生物碱苷类化合物及其制备方法与应用 |
| KR102695633B1 (ko) * | 2021-12-17 | 2024-08-14 | 한국화학연구원 | 피리미딘을 포함하는 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이의 결핵 치료제 용도 |
| AR128611A1 (es) * | 2022-02-25 | 2024-05-29 | The Katholieke Univ Leuven | Dihidroquinazolinonas y análogos relacionados para la inhibición de yap / taz-tead |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE261158C (hu) | ||||
| DE258817C (hu) | ||||
| CA205079A (en) * | 1920-10-26 | Nelson Lionel | Gas producer | |
| DE204917C (hu) | ||||
| CA110459A (en) * | 1907-12-09 | 1908-02-25 | Charles Albert Keller | Electric furnace |
| CA173523A (en) * | 1916-04-01 | 1916-11-28 | Raymond B. Price | Textile material |
| CA170679A (en) * | 1916-05-26 | 1916-07-11 | Edwin W. Webb | Car brake |
| US3480714A (en) * | 1966-02-07 | 1969-11-25 | Ciba Geigy Corp | N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents |
| DD204917A1 (de) * | 1981-12-31 | 1983-12-14 | Gerhard Kempter | Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide |
| JPS6153268A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | アントラニルアミド誘導体 |
| DD261158A1 (de) * | 1987-01-08 | 1988-10-19 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen |
| DD258817A1 (de) * | 1987-01-19 | 1988-08-03 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten |
| JP2783680B2 (ja) * | 1991-01-11 | 1998-08-06 | ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム | アクリジン誘導体 |
| ES2116601T3 (es) * | 1993-06-22 | 1998-07-16 | Knoll Ag | Derivados de isoquinolina como agentes terapeuticos. |
| JPH07267961A (ja) * | 1994-03-30 | 1995-10-17 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体 |
| JPH1095766A (ja) | 1996-09-19 | 1998-04-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | アセトアミド誘導体、及びその用途 |
| WO1998023593A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Pfizer Inc. | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides |
| AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
| ES2196806T3 (es) * | 1998-05-08 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea y de feniltiourea. |
| WO2000029399A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Antiherpes compounds |
| GB9827467D0 (en) | 1998-12-15 | 1999-02-10 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9914015D0 (en) | 1999-06-17 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9914025D0 (en) | 1999-06-17 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO2001002368A1 (en) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
-
2001
- 2001-03-12 MX MXPA02008797A patent/MXPA02008797A/es active IP Right Grant
- 2001-03-12 AT AT01933685T patent/ATE286500T1/de active
- 2001-03-12 HU HU0300207A patent/HU227811B1/hu unknown
- 2001-03-12 WO PCT/EP2001/002733 patent/WO2001068609A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-12 IL IL15098601A patent/IL150986A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-12 CA CA002402431A patent/CA2402431C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 CN CNB018063268A patent/CN100393703C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 AU AU2001260113A patent/AU2001260113B2/en not_active Expired
- 2001-03-12 PT PT01933685T patent/PT1274687E/pt unknown
- 2001-03-12 DE DE60108236T patent/DE60108236T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 NZ NZ520624A patent/NZ520624A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 AU AU6011301A patent/AU6011301A/xx active Pending
- 2001-03-12 KR KR1020077016214A patent/KR20070087103A/ko active Search and Examination
- 2001-03-12 BR BRPI0109200A patent/BRPI0109200B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 US US10/239,693 patent/US6703392B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 ES ES01933685T patent/ES2234840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 JP JP2001567703A patent/JP4009460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 KR KR1020027011533A patent/KR100842698B1/ko active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-30 IL IL150986A patent/IL150986A/en unknown
- 2002-08-13 ZA ZA200206467A patent/ZA200206467B/en unknown
- 2002-09-11 NO NO20024339A patent/NO324932B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6011301A (en) | 2001-09-24 |
| CA2402431A1 (en) | 2001-09-20 |
| HUP0300207A2 (en) | 2003-05-28 |
| CN100393703C (zh) | 2008-06-11 |
| DE60108236D1 (de) | 2005-02-10 |
| NO20024339D0 (no) | 2002-09-11 |
| US20030176415A1 (en) | 2003-09-18 |
| JP2003527374A (ja) | 2003-09-16 |
| DE60108236T2 (de) | 2005-12-22 |
| IL150986A (en) | 2007-07-04 |
| NO324932B1 (no) | 2008-01-07 |
| PT1274687E (pt) | 2005-04-29 |
| KR20020080465A (ko) | 2002-10-23 |
| MXPA02008797A (es) | 2005-09-08 |
| BR0109200A (pt) | 2003-06-03 |
| ATE286500T1 (de) | 2005-01-15 |
| ZA200206467B (en) | 2003-11-13 |
| CA2402431C (en) | 2009-10-06 |
| HUP0300207A3 (en) | 2005-07-28 |
| CN1416420A (zh) | 2003-05-07 |
| JP4009460B2 (ja) | 2007-11-14 |
| AU2001260113B2 (en) | 2006-04-06 |
| KR20070087103A (ko) | 2007-08-27 |
| KR100842698B1 (ko) | 2008-07-01 |
| IL150986A0 (en) | 2003-02-12 |
| US6703392B2 (en) | 2004-03-09 |
| WO2001068609B1 (en) | 2002-02-21 |
| NZ520624A (en) | 2004-02-27 |
| ES2234840T3 (es) | 2005-07-01 |
| BRPI0109200B8 (pt) | 2021-05-25 |
| WO2001068609A1 (en) | 2001-09-20 |
| BRPI0109200B1 (pt) | 2015-08-11 |
| NO20024339L (no) | 2002-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227811B1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroisquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation processes | |
| EP1306373B1 (en) | 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
| CA2615403C (en) | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin | |
| EP1632477A1 (en) | Benzamide derivative or salt thereof | |
| EP2300440B1 (en) | 3,4-dihydropyrimidine trpa1 antagonists | |
| EP2042480B1 (en) | Aminoindan derivative or salt thereof | |
| JP7132237B2 (ja) | κオピオイド受容体アンタゴニストならびにそれに関連する産物および方法 | |
| CA2325638A1 (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists | |
| TW201004961A (en) | Aspartyl protease inhibitors | |
| JP2001507349A (ja) | 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用 | |
| JPWO2003068753A1 (ja) | Ｎ−カルバモイル窒素含有縮合環化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 | |
| JP2010523616A (ja) | ジフェニル−ジヒドロ−イミダゾピリジノン | |
| EP1795524A1 (en) | Cyclic amine derivative or salt thereof | |
| WO2000007993A1 (en) | Substituted isoquinoleines and their use as anticonvulsivants | |
| TWI437000B (zh) | 平衡型核苷運載子ｅｎｔ１抑制劑 | |
| WO2008141082A1 (en) | Aryloxy-and heteroaryloxy-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin | |
| KR101475168B1 (ko) | 암 치료용 신규 ｎ-하이드록시-벤즈아마이드 | |
| JP4725963B2 (ja) | アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| US20120258957A1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| KR20120092139A (ko) | 벤즈아제핀 화합물 | |
| EP1844045B1 (en) | Phenyl methanone derivatives and their use as glycine transporter 1 inhibitors | |
| EP2794563B1 (en) | Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators | |
| JP2007511570A (ja) | 不適切なａｌｋ５に関連する疾患を治療するための１−アミノ−イソキノリン誘導体 | |
| KR100938297B1 (ko) | (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민 | |
| US6958347B2 (en) | Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU |