KR20120092139A

KR20120092139A - 벤즈아제핀 화합물

Info

Publication number: KR20120092139A
Application number: KR1020127013513A
Authority: KR
Inventors: 게이조 간; 다다아키 오타니
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2009-10-26
Filing date: 2010-10-25
Publication date: 2012-08-20
Also published as: BR112012009784A2; JP5717645B2; CN102753530B; AU2010312651A1; CN104447555A; EP2495236A1; IN2012DN03343A; IL219132A0; EA201290228A1; EA022253B1; CO6481003A2; CN102753530A; ZA201202640B; SG10201406839VA; WO2011052519A1; MX2012004843A; EP2495236A4; CN104829531A; JPWO2011052519A1; US20130131045A1

Abstract

본 발명은, 우수한 바소프레신 길항 작용을 갖는 신규한 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 과제로 한 것이다. 본 발명의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염은, 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>

(식 중,R¹, R² 및 R⁵은, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다. R³ 및 R⁴은, 각각 C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 듀테로알킬기 또는 C1 내지 C6의 퍼듀테로알킬기를 나타낸다.)

Description

벤즈아제핀 화합물{BENZAZEPINE COMPOUND}

본 발명은, 벤즈아제핀 화합물에 관한 것이다.

오늘날까지, 바소프레신 길항 작용을 가지고 있는 화합물은, 몇가지 개발되어 있는데(예를 들어 특허문헌 1 내지 3 및 비특허문헌 1 내지 2), 한층더 우수한 바소프레신 길항 작용을 갖는 화합물의 개발이 요망되고 있다.

특허문헌 3의 실시예 430에는, 우수한 바소프레신 길항 작용을 갖는 화합물이 개시되어 있고, 그 중에 하기 식으로 표현되는 톨밥탄도 개시되어 있다.

그러나, 이 특허문헌에는, 본 발명의 중수소화한 화합물에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.

국제 공개 제2009/117144호 팜플렛 일본 특허 공고 평 7-76214호 공보 특허 제2905909호 명세서

Kondo, K.; Ogawa, H.; Yamashita, H.; Miyamoto, H. ; Tanaka, M.; Nakaya, K.; Kitano, K.; Yamamura, Y.; Nakamura, S.; Onogawa, T.; Mori, T.; Tominaga, M.; Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1999,7(8),1743-1757 Yamamura, Y.; Nakamura, S.; Itoh, S.; Hirano, T.; Onogawa, T.; Yamashita, T.; Yamada, Y.; Tsujimae, K.; Aoyama, M.; Kotosai, K.; Ogawa, H.; Yamashita, H.; Kondo, K.; Tominaga, M. ; Tsujimoto, G.; Mori, T.; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998,287(3),860-867

톨밥탄에 비하여 보다 우수한 바소프레신 길항 작용을 가지고, 다른 장점, 예를 들어 대사 안정성이 높은 화합물을 창출하여, 약리학적 유효 기간을 더욱 늘린 신규한 벤즈아제핀 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.

상기 과제를 달성하기 위해서, 본 발명자들이 예의 연구를 거듭한 결과, 톨밥탄을 D체화함으로써, 하기 화학식 1로 표현되는 신규한 벤즈아제핀 화합물이 보다 우수한 바소프레신 길항 작용 및 대사 안정성을 가지고 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은, 이러한 지식에 기초하여 완성된 것이다.

청구항 1. 화학식 1 로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염.

<화학식 1>

(식 중, R¹은, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다.

R²는, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다.

R³은, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 듀테로알킬기 또는 C1 내지 C6의 퍼듀테로알킬기를 나타낸다.

R⁴는, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 듀테로알킬기 또는 C1 내지 C6의 퍼듀테로알킬기를 나타낸다.

R⁵는, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다.)

청구항 2. (1) N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4-트리히드로-5-듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드,

(2) N-(4-(7-클로로-2,3-디히드로-5-히드록시-4,4,5-트리듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드,

(3) N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드,

(4) N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2,4,4,5-펜타듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드 및

(5) N-{4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐}-3,4,5,6-테트라듀테로-2-트리듀테로메틸벤즈아미드

로 이루어지는 군으로부터 선택된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염.

청구항 3. 유효 성분으로서 청구항 1 또는 2에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.

청구항 4. 청구항 1 또는 2에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의, 약제로서의 용도.

청구항 5. 유효 성분으로서 청구항 1 또는 2에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을 함유하는 바소프레신 길항제.

청구항 6. 고혈압, 부종, 복수, 심부전, 신장 기능 장해, 바소프레신 분비 이상증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 동요병, 물 대사 장해, 신부전, 뇌경색, 심근경색 및 다발성 낭포신(PKD)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 청구항 3에 기재된 의약 조성물.

청구항 7. 혈관 확장제, 강압제, 물이뇨제, 혈소판 응집 억제제, 요소 배설 촉진제, 항심부전제 및 항신부전제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제로서 사용되는 청구항 3에 기재된 의약 조성물.

청구항 8. 청구항 1 또는 2에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을, 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 부종, 복수, 심부전, 신장 기능 장해, 바소프레신 분비 이상증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 동요병, 물 대사 장해, 신부전, 뇌경색, 심근경색 및 다발성 낭포신(PKD)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.

본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 1에 있어서의 R³ 및 R⁴에서 규정되는 C1 내지 C6, 바람직하게는 C1 내지 C3의 알킬기로서는, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기 등을 들 수 있다.

화학식 1에 있어서의 R³ 및 R⁴에서 규정되는 C1 내지 C6, 바람직하게는 C1 내지 C3의 듀테로알킬기란, 알킬기를 구성하는 수소 원자 중 적어도 1개가 중수소 원자로 치환된 것이다(단, 알킬기를 구성하는 수소 원자의 모두가 중수소 원자로 치환된 것은 제외한다).

구체적으로는, 식:

(식 중 n은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며, m은 1 내지 2n의 정수이다)

로 표시되고, 보다 구체적으로는, 듀테로메틸기, 디듀테로메틸기, 듀테로에틸기, 디듀테로에틸기, 트리듀테로에틸기, 테트라듀테로에틸기, 듀테로프로필기, 디듀테로프로필기, 트리듀테로프로필기, 테트라듀테로프로필기, 펜타듀테로프로필기 등을 들 수 있다.

화학식 1에 있어서의 R³ 및 R⁴에서 규정되는 C1 내지 C6, 바람직하게는 C1 내지 C3의 퍼듀테로알킬기로서는, 구체적으로는, 퍼듀테로메틸기, 퍼듀테로에틸기, 퍼듀테로-n-프로필기, 퍼듀테로-iso-프로필기 등을 들 수 있다.

본 발명의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어 하기 참고예 및 실시예에 기재되어 있는 방법 또는 이들 방법에 준하여 제조된다.

이들 방법에 의해 얻어지는 본 발명의 벤즈아제핀 화합물은, 통상의 분리 수단에 의해 반응계내에서 분리되어, 다시 정제할 수 있다. 이 분리 및 정제 수단으로서는, 예를 들어 증류법, 재결정법, 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 프리파라티브 박층 크로마토그래피, 용매 추출법 등을 채용할 수 있다.

본 발명의 벤즈아제핀 화합물은 적합한 염을 형성하고 있어도 좋다. 그것들의 적합한 염은 이하에 예시되어 있는 화합물(1)의 적합한 염을 들 수 있다.

화합물(1)의 적합한 염은, 약리적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 알칼리 금속탄산염(예를 들어, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 탄화수소염 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등의 무기 염기의 염; 예를 들어, 트리(저급) 알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸 디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노 피리딘, 디메틸 아닐린, N-(저급)알킬-모르폴린(예를 들어, N-메틸모르폴린 등), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 트리스히드록시메틸아미노메탄 등의 유기 염기의 염; 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산의 염; 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 유산염, 말산염, 구연산염, 타르타르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄 술폰산염, 에탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 벤즈아제핀 화합물에 용매화물(예를 들어, 수화물, 에탄올레이트 등)이 부가된 형태의 화합물도, 본 발명의 벤즈아제핀 화합물에 포함된다. 바람직한 용매화물로서는 수화물을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에는, 기하 이성체, 입체 이성체, 광학 이성체 등의 이성체도 당연히 포함된다.

화학식 1의 화합물 및 그의 염은, 일반적인 의약 제제의 형태로 사용된다. 제제는 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 습기 부여제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 혹은 부형제를 사용하여 제조된다. 이 의약 제제로서는 각종 형태를 치료 목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등) 등을 들 수 있다.

정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래부터 잘 알려져 있는 각종의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는, 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아르, 카카오버터, 수소 첨가 오일 등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 형상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅 정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.

환약의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있다.

그 예로서는, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 버터, 경화 식물 오일, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라간트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.

좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.

캅셀제는 통상법에 따라 통상 유효 성분 화합물을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 제조된다.

주사제로서 제조될 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있고, 예를 들어 물, 에틸알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.

또한, 이 경우 등장성 용액을 제조하기에 충분한 양의 식염, 포도당 혹은 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 좋고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 좋다. 또한 필요에 따라 착색제, 보존제, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약 제제 중에 함유시킬 수도 있다.

본 발명의 의약 제제 중에 함유되어야 할 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 양으로서는, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상 제제 조성물 중에 약 0.1 내지 70중량％, 바람직하게는 약 0.1 내지 30중량％로 하는 것이 좋다.

본 발명의 의약 제제의 투여방법은 특별히 제한은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따른 방법으로 투여된다. 예를 들어 정제, 환약, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캅셀제의 경우에는, 경구 투여된다. 또한 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 다시 필요에 따라 단독으로 근육내, 피부내, 피하 혹은 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내 투여된다.

본 발명 의약 제제의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택되지만, 통상 유효 성분 화합물의 양이, 1일당 체중 1kg당, 약 0.1 내지 10mg 정도로 하는 것이 좋다. 또한 투여 단위 형태의 제제 중에는 유효 성분 화합물이 약 1 내지 200mg의 범위에서 함유되는 것이 바람직하다.

본 발명의 벤즈아제핀 화합물은, 우수한 바소프레신 길항 작용을 가지고 있다. 바소프레신 길항 작용의 보다 구체적인 작용은, 예를 들어 혈관 확장 작용, 혈압 강하 작용, 간당 방출 억제 작용, 메산기움 세포 증식 억제 작용, 물 이뇨 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 구토 억제 작용, 요소 배설 촉진 작용, 제VIII인자 분비 억제 작용, 심기능 항진 작용, 메산기움 세포 수축 억제 작용, 간당 신생 억제 작용, 알도스테론 분비 억제 작용, 엔도세린 생산 억제 작용, 레닌 분비 조절 작용, 기억 조절 작용, 체온 조절 작용, 프로스타글란딘 생산 조절 작용 등이다. 그로 인해, 본 발명의 벤즈아제핀 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 예를 들어 혈관 확장제, 강압제, 물이뇨제, 혈소판 응집 억제제, 요소 배설 촉진제, 항심부전제, 항신부전제 등으로서 유용하고, 고혈압, 부종, 복수, 심부전, 신장 기능 장해, 바소프레신 분비 이상 증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 동요병, 물 대사 장해, 신부전, 뇌경색, 심근경색 및 다발성 낭포신(PKD), 각종 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유효하다.

본 발명의 벤즈아제핀 화합물은, 부작용이 적고, 약효의 지속 시간이 길다는특징을 가지고 있다.

이하에 참고예 및 실시예를 들어, 본 발명을 한층더 명확히 한다.

참고예 1

N-(4-(7-클로로-5-옥소-2,3,4-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드의 제조

N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드(2g)의 디클로로메탄(40ml) 현탁액에, 이산화 망간(2g)을 첨가하고, 7시간 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트 여과하고, 디클로로메탄을 사용하여 세정 후, 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1→3:1)로 정제하여 0.94g의 표제 화합물을 얻었다.

성상: 무색 무정형 분말

실시예 1

N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4-트리히드로-5-듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드의 제조

N-(4-(7-클로로-5-옥소-2,3,4-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드(0.4g)의 중메탄올(10ml) 용액에, 중수소화 붕소 나트륨(0.045g)을 0℃에서 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 얻어지는 반응 혼합물에 중수(2ml)를 첨가하고, 10분 교반 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 수층을 다시 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 아세트산 에틸층을 합하고, 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세톤-디에틸에테르로부터 재결정하여, 0.35g의 표제 화합물을 얻었다.

수율: 87%

성상: 백색 분말

융점: 227.8℃.

실시예 2

N-(4-(7-클로로-2,3-디히드로-5-히드록시-4,4,5-트리듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드의 제조

N-(4-(7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드(300mg)의 중메탄올(10ml) 용액에, 0.05M 수산화나트륨 중메탄올 용액(13μl)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 실온에서 교반하였다. 16시간 교반 후, ¹H-NMR에서 4위치 프로톤의 소실을 확인하고, 반응액에 중수소화 붕소 나트륨(0.037g)을 0℃에서 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 얻어지는 반응 혼합물에 중수(2ml)를 첨가하고, 10분 교반 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 수층을 다시 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 아세트산 에틸층을 합하고, 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세톤-디에틸에테르로부터 재결정하여, 0.22g의 표제 화합물을 얻었다.

수율: 73%

성상: 백색 분말

융점: 225.1℃.

참고예 2

에틸4-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-(트리메틸실릴옥시)부타노에이트의 제조

브롬화 아연(1.21g)을 감압하, 15분간 가열 건조 후, 여기에 5-클로로-2-니트로 벤즈알데히드(5.0g) 및 디클로로메탄(70ml)을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물에 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(6.50ml)을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 염기성 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1→10:1)로 정제하여 4.76g의 표제 화합물을 얻었다.

수율: 49%

성상: 황색 유상물

참고예 3

에틸4-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-히드록시부타노에이트의 제조

에틸4-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-(트리메틸실릴옥시)부타노에이트(4.76g)의 에탄올(25ml)-물(5ml) 용액에, 시트르산(0.51g)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 계속해서 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1→10:1)로 정제하여 3.8g의 표제 화합물을 얻었다.

성상: 담황색 유상물

참고예 4

에틸4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(5-클로로-2-니트로페닐)부타노에이트의 제조

에틸4-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-히드록시부타노에이트(3.8g)의 무수 디메틸포름아미드(25ml) 용액에, 이미다졸(5.4g) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(3.98g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 아세트산 에틸층을 물로 3회 세정하고, 계속해서 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1→10:1)로 정제하여 5.3g의 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.

성상: 황색 유상물

참고예 5

5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-클로로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온의 제조

에틸4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(5-클로로-2-니트로페닐)부타노에이트(4.6g)의 테트라히드로푸란:에탄올(1:1) (40ml) 용액에, 5M-수산화나트륨 수용액(3.43ml, 17.2mmol)을 첨가한 후, 30℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 계속해서 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸(40ml)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 산화 백금(0.26g)을 첨가한 후, 1 기압 수소 분위기 하에서, 3시간 교반하였다. 산화 백금을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 무수 DMF(60ml) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드?염산염(2.63g), 1-히드록시 벤조트리아졸 수화물(2.1g), 트리에틸아민(1.91ml)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어지는 수층을 다시 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 아세트산 에틸층을 합하고, 이것을 물로 3회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1→8:1)로 정제하여 0.55g의 표제 화합물을 얻었다.

수율: 15%

성상: 무색 무정형 분말

참고예 6

5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-클로로-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀의 제조

5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-클로로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(550mg)의 무수 THF(30ml) 용액에, 중수소화 붕소 나트륨(424mg)을 0℃에서 첨가하고, 동온도에서 삼불화 붕소 디에틸에테르 착체(0.855ml)를 적하하였다. 얻어지는 혼합물을 0℃에서 1시간 교반 후, 중수소화 붕소 나트륨(210mg)을 추가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 중수(4ml)를 0℃에서 적하하고, 동온도에서 15분 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합물에 메탄올(10ml)을 첨가하고, 실온에서 20분 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어지는 수층을 다시 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 아세트산 에틸층을 합하고, 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1→10:1)로 정제하여 470mg의 표제 화합물을 얻었다.

성상: 무색 무정형 분말

실시예 3

N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드의 제조

2- 메틸-4-(2-메틸벤즈아미드) 벤조산(450mg)의 디클로로메탄(30ml) 현탁액에, 염화티오닐(0.14ml) 및 디메틸포름아미드(1.2μl)을 첨가하고, 3시간 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 톨루엔으로 2회 공비하였다.

5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-클로로-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀(500mg)의 디클로로메탄(50ml) 용액에, 트리에틸아민(0.24ml), 계속해서 상기에서 제조한 산 클로라이드의 디클로로메탄(5ml) 용액을 0℃에서 적하하였다. 동온도에서 4시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1→3:1)로 정제하여 570mg의 N-(4-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-클로로-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드를 얻고, 다시 이 THF(40ml) 용액에, 1N-테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(1.51ml)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 30분 교반 후, 0℃에서 1M-HCl을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 수세하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세톤-디에틸에테르로부터 재결정하여, 370mg의 표제 화합물을 얻었다.

성상: 백색 분말

융점: 223.7℃.

실시예 4

N-(4-(7-클로로-5-옥소-2,2-디듀테로-3,4-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드의 제조

N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드(0.25g)의 디클로로메탄(50ml) 현탁액에, 이산화 망간(482mg)을 첨가하고, 8시간 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 셀라이트 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 세정하고, 여과액 농축 후의 잔사를 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1→3:1)로 정제하여 0.24g의 표제 화합물을 얻었다.

성상: 무색 무정형 분말

N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2,4,4,5-펜타듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드의 제조

N-(4-(7-클로로-5-옥소-2,2-디듀테로-3,4-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드(250mg)의 중메탄올(10ml) 용액에, 0.05M-수산화나트륨 중메탄올 용액(11μl)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 교반하였다. 18시간 교반 후, ¹H-NMR에서 4위치 프로톤의 소실을 확인하였다. 반응액을 농축 후, 중메탄올(10ml) 현탁액으로 하고 중수소화 붕소 나트륨(0.030g)을 0℃에서 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 얻어지는 반응 혼합물에 중수(2ml)를 첨가하고, 20분 교반 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 수층을 다시 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어지는 아세트산 에틸층을 합하고, 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세톤-디에틸에테르로부터 재결정하여, 0.17g의 표제 화합물을 얻었다.

성상: 백색 분말

융점: 224.7℃.

또한, ¹H-NMR에서 4위치 프로톤의 소실을 확인했을 때에 생성하고 있는 화합물은, N-(4-(7-클로로-5-옥소-2,2,4,4-테트라듀테로-3-히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드이고, 그 NMR 스펙트럼은 이하와 같다.

참고예 7

N-{4-(7-클로로-5-옥소-2,3,4-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐}-3,4,5,6-테트라듀테로-2-트리듀테로메틸벤즈아미드의 제조

1-(4-아미노-2- 메틸 벤조일)-7-클로로-2,3,4-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온(2.39g), 3,4,5,6-테트라듀테로-2-트리듀테로메틸벤조산(1.04g) 및 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)의 디메틸포름아미드(24ml) 용액에, 헥사플루오로 인산 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄(3.04g)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 65℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후에, 0.1N 염산(100ml)을 첨가하고, 아세트산 에틸(100ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄→디클로로메탄/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 황갈색 무정형 고체의 표제 화합물(3.1g)을 얻었다.

성상: 황갈색 무정형 분말

실시예 5

N-{4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐}-3,4,5,6-테트라듀테로-2-트리듀테로메틸벤즈아미드의 제조

N-{4-(7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐}-3,4,5,6-테트라듀테로-2-트리듀테로메틸벤즈아미드(3.0g)의 메탄올(30ml) 현탁액에, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(300mg)을 첨가하고, 그 후 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 1N 염산(40ml) 및 물(100ml)을 첨가하고, 아세트산 에틸(150ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸=3/1 내지 1/1)로 정제한 후에, 함수 메탄올로부터 재결정하여, 백색 분말 상태의 표제 화합물(2.36g)을 얻었다.

성상: 백색 분말

융점: 225-228℃ (메탄올-물）.

약리 시험 1

시험 방법 및 데이터 해석 방법

12웰(well) 플레이트에서 배양한 인간 V1a 수용체 발현 HeLa 세포(V1a-HeLa) 혹은, 24웰 플레이트에서 배양한 인간 V2 수용체 발현 HeLa 세포(V2-HeLa)를 D-PBS로 2회 세정하였다.

[³H]AVP 결합 포화 실험에서는, AVP(1μM) 존재 하 및 비존재 하, 반응액(DMEM-0.3% BSA) 중에서 여러가지 농도의 [³H]AVP(V1a-HeLa;0.4 nM - 7 nM, V2-HeLa;0.3 nM - 6 nM)을 웰에 첨가하여 반응시켰다. 한편, [³H]AVP 결합 저해 실험에서는, 다양한 농도의 각 화합물(V1a-HeLa;1 nM - 100 nM, V2-HeLa;0.1 nM - 10 nM) 존재 하, 반응액 중에서 [³H]AVP(V1a-HeLa; 3.3 nM - 3.7 nM,V2-HeLa;1.4 nM - 1.7 nM)을 웰에 첨가하여 반응시켰다.

이상의 플레이트를 4℃에서 2시간 반응시킨 후, D-PBS로 2회 세정하고, 0.1% SDS 함유 0.1N NaOH에서 세포를 회수하고, 액체 신틸레이션 카운터로 [³H]AVP의 방사 활성을 측정하였다. 이상의 측정은 2회 행하였다.

해리 상수(K_d) 및 수용체수(B_max)는 [³H]AVP 결합 포화 실험의 결과를 스캐챠드 플롯(Scatchard plot) 해석하여 산출하였다. [³H]AVP 결합 저해 실험에 있어서의, 화합물 존재 하에서의 [³H]AVP의 결합율은, 다음 식에 의해 산출하였다.

결합율(%)=(B - NSB)/ (TB - NSB)×100

(B:각 화합물 존재 하에서의 [³H]AVP의 결합량, NSB:비표식 AVP 1μM 존재 하에서의 [³H]AVP의 결합량, TB:비표식 AVP 1μM 비존재 하에서의 [³H]AVP의 결합량)

상기 결합율로부터, [³H]AVP의 결합을 50% 저해하는 각 화합물의 농도(IC₅₀)를 산출하고, 얻어진 IC₅₀을 사용하여, 다음 식으로부터 각 화합물의 저해 상수(K_i)를 산출하였다.

K_i = IC₅₀/ (1+ [L]/K_d)

Kd: [³H]AVP의 해리 상수, [L]: 시험에 사용한 [³H]AVP의 농도

그 결과, 우수한 바소프레신 길항 작용을 가지고 있는 것을 확인하였다.

약리 시험 2

대사 안정성 시험

반응계 및 인큐베이션

오바크(Obach) 및 존스(Jones)들의 방법(참조 1,2)을 참고로, 하기에 기재하는 반응계를 제조하고, 대사 안정성에 대하여 평가하였다. 또한, 인간 간장 미크로솜은 BD GENTEST로부터 구입하여 사용하였다. 평가 화합물은 10 mM이 되도록 DMSO에 용해하고, 다시 아세토니트릴로 희석하여 100μM에 제조하고, 사용하였다.

<반응계>

평가 화합물 1μM

간장 미크로솜 0.2 mg/mL

조효소(NADPH/NADH) 1 mM

염화 마그네슘 5 mM

100 mM 인산 완충제(Phosphate buffer) (pH 7.4)

실험예 수: n = 4

<반응 조건>

조효소 비첨가의 반응계를 37℃에서 5분간 프리인큐베이트 후, 조효소를 첨가하여 반응을 개시하였다. 조효소 첨가 후, 0, 5, 10, 20, 30 및 60분 인큐베이트 하고, 소정 시간마다 일부 반응 용액을 발취하고, 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴 용액에 첨가하고, 반응을 정지하였다.

분석 방법

반응 정지 후, 원심 분리하고, 상청을 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석 장치(LC-MS/MS)에 주입해서 반응계에 잔존하는 미변화체를 측정하였다. 이온화는 일렉트로 스프레이 이온화(ESI)법을 양이온화 검출법으로 행하고, 설정한 프리커서 이온 및 프로덕트 이온을 사용한 선택 반응 검출(MRM)법을 사용하였다.

데이터 해석

평가 화합물의 잔존율은 하기의 식으로 산출하였다.

잔존율= (반응 시간 t분에 있어서의 평가 화합물의 피크 면적/ 내부 표준 물질의 피크 면적)÷(반응 시간 0분에 있어서의 평가 화합물의 피크 면적/ 내부 표준 물질의 피크 면적)

잔존율과 인큐베이션 시간에 대해서 비선형 최소 제곱법 해석을 행하여, 소실 속도 상수(0.693/t₁ _/2)를 구하고, 다시 식(1)에서 간 고유 클리어런스(Clint)를 구하였다.

Clint (μL/min/mg)= (0.693/t₁ _/2)÷ 0.2(mg/mL)×1000

얻어진 각 평가 화합물의 간 고유 클리어런스에 대해서, 톨밥탄에 대한 유의차를 던네트(Dunnett) 양측 검정으로 군간 비교하였다.

성적

톨밥탄 및 그 중수소 치환체(실시예 4)에 대해서 인간 간장 미크로솜에 있어서의 대사 안정성을 평가하였다. 대사 안정성의 지표인 간 고유 클리어런스(Clint)는 각각

톨밥탄: 214±4.3(μL/min/mg)

실시예 4: 166±5.3*(μL/min/mg)

(양방 던네트 시험(two-tailed Dunnett's test),*: p <0.001)

이었다. 실시예 4에 대해서는 톨밥탄에 비하여 유의미하게 대사 안정성이 개선되었다.

참고 문헌

1. R.S. Obach. Drug Metab. Dispos. 1999(27):1350-1359

2. H. Jones and J.B. Houston, Drug Metab Dispos,2004(32):973-982

Claims

화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염.
<화학식 1>

(식 중, R¹은, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다.
R²는, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다.
R³은, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 듀테로알킬기 또는 C1 내지 C6의 퍼듀테로알킬기를 나타낸다.
R⁴는, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 듀테로알킬기 또는 C1 내지 C6의 퍼듀테로알킬기를 나타낸다.
R⁵는, 동일 또는 상이하고, H 또는 D를 나타낸다.)
(1) N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4-트리히드로-5-듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드,
(2) N-(4-(7-클로로-2,3-디히드로-5-히드록시-4,4,5-트리듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드,
(3) N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2-디듀테로-3,4,5-트리히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드,
(4) N-(4-(7-클로로-5-히드록시-2,2,4,4,5-펜타듀테로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐)-2-메틸벤즈아미드 및
(5) N-{4-(7-클로로-5-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-3-메틸페닐}-3,4,5,6-테트라듀테로-2-트리듀테로메틸벤즈아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염.
유효 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의, 약제로서의 용도.
유효 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을 함유하는 바소프레신 길항제.
제3항에 있어서, 고혈압, 부종, 복수, 심부전, 신장 기능 장해, 바소프레신 분비 이상 증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 동요병, 물 대사 장해, 신부전, 뇌경색, 심근경색 및 다발성 낭포신(PKD)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
제3항에 있어서, 혈관 확장제, 강압제, 물이뇨제, 혈소판 응집 억제제, 요소 배설 촉진제, 항심부전제 및 항신부전제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제로서 사용되는 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 기재된 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을, 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 부종, 복수, 심부전, 신장 기능 장해, 바소프레신 분비 이상 증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 동요병, 물 대사 장해, 신부전, 뇌경색, 심근경색 및 다발성 낭포신(PKD)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.