JPWO2011052519A1 - ベンズアゼピン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、同一又は異なって、H又はDを示す。
R3は、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のジューテロアルキル基又はC1〜C6のペルジューテロアルキル基を示す。
R4は、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のジューテロアルキル基又はC1〜C6のペルジューテロアルキル基を示す。
R5は、同一又は異なって、H又はDを示す。]
で表されるベンズアゼピン化合物又はその塩。
(2) N−(4−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4,4,5−トリジューテロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド、
(3) N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジジューテロ−3,4,5−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド、
(4) N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,2,4,4,5−ペンタジューテロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド及び
(5) N−{4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル}−3,4,5,6−テトラジューテロ−2−トリジューテロメチルベンズアミド
からなる群から選ばれたベンズアゼピン化合物又はその塩。
−CnD2n+1−mHm
(式中nは1〜6、好ましくは1〜3の整数であり、mは1〜2nの整数である)
で表され、より具体的には、ジューテロメチル基、ジジューテロメチル基、ジューテロエチル基、ジジューテロエチル基、トリジューテロエチル基、テトラジューテロエチル基、ジューテロプロピル基、ジジューテロプロピル基、トリジューテロプロピル基、テトラジューテロプロピル基、ペンタジューテロプロピル基等が挙げられる。
N−(4−(7−クロロ−5−オキソ−2,3,4−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミドの製造
N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド(2g)のジクロロメタン(40ml)懸濁液に、二酸化マンガン(2g)を加え、7時間還流した。反応混合物を冷却した後、セライト濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄後、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→3:1)にて精製し、0.94gの標題化合物を得た。
性状:無色無定形粉末
1H−NMR(CDCl3)δppm
1.91−1.31(2H,m),2.43(3H,s),2.49(3H,s),2.89(2H,t,J=6.3Hz),3.30−4.60(2H,m),6.48−7.00(2H,m),7.01−7.70(8H,m),7.78(1H,s)。
N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4−トリヒドロ−5−ジューテロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミドの製造
N−(4−(7−クロロ−5−オキソ−2,3,4−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド(0.4g)の重メタノール(10ml)溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム(0.045g)を0℃にて加え、同温にて2時間攪拌した。得られる反応混合物に重水(2ml)を加え、10分攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶して、0.35gの標題化合物を得た。
収率:87%
性状:白色粉末
1H−NMR(DMSO−d6、80℃) δppm
1.40−2.19(4H,m), 2.36(3H,s), 2.38(3H,s), 3.35−4.94(2H,br), 5.35(1H,s),6.56−7.70(10H,m),9.93(1H,brs)
MS:(M+,449)
融点:227.8℃。
N−(4−(7−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド(300mg)の重メタノール(10ml)溶液に、0.05M水酸化ナトリウム重メタノール溶液(13μl)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。16時間攪拌後、1H−NMRにて4位プロトンの消失を確認し、反応液に重水素化ホウ素ナトリウム(0.037g)を0℃にて加え、同温にて2時間攪拌した。得られる反応混合物に重水(2ml)を加え、10分攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶し、0.22gの標題化合物を得た。
収率:73%
性状:白色粉末
1H−NMR(DMSO−d6、80℃) δppm
1.51−2.06(2H,m),2.36(3H,s),2.38(3H,s)3.36−5.02(2H,br),5.34(1H,s),6.58−7.70(10H,m),9.94(1H,brs)
MS:(M+,451)
融点:225.1℃。
臭化亜鉛(1.21g)を減圧下、15分間加熱乾燥後、これに5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(5.0g)及びジクロロメタン(70ml)を加えた。得られる混合物に[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(6.50ml)を0℃にて滴下した後、室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)にて精製し、4.76gの標題化合物を得た。
収率:49%
性状:黄色油状物
1H−NMR(CDCl3) δppm
0.05(9H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.80−2.00(1H,m),2.01−2.20(1H,m),2.45(2H,t,J=7.5Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.29−5.45(1H,m),7.37(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),7.91(1H,d,J=8.7Hz)。
エチル 4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−4−(トリメチルシリルオキシ)ブタノエート(4.76g)のエタノール(25ml)−水(5ml)溶液に、クエン酸(0.51g)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)にて精製し、3.8gの標題化合物を得た。
性状:淡黄色油状物
1H−NMR(CDCl3) δppm
1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.91−2.09(1H,m),2.10−2.25(1H,m),2.51−2.72(2H,m),3.50(1H,d,J=3.9Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.31−5.43(1H,m),7.39(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.90(1H,d,J=2.3Hz),7.95(1H,d,J=8.7Hz)。
エチル 4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシブタノエート(3.8g)の無水ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、イミダゾール(5.4g)及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド(3.98g)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水にて3回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)にて精製し、5.3gの標題化合物を定量的収率で得た。
性状:黄色油状物
1H−NMR(DMSO−d6) δppm
−0.19(3H,s),0.03(3H,s),0.84(9H,s),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.81−2.11(3H,m),2.33−2.45(1H,m),4.02(2H,q,J=7.1Hz),5.17−5.29(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz)。
エチル 4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)ブタノエート(4.6g)のテトラヒドロフラン:エタノール(1:1)(40ml)溶液に、5M−水酸化ナトリウム水溶液(3.43ml,17.2mmol)を加えた後、30℃にて1時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル(40ml)を加え、窒素雰囲気下にて 酸化白金(0.26g)を加えた後、1気圧水素雰囲気下、3時間攪拌した。酸化白金をセライト濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を濃縮し、無水DMF(60ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(2.63g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.1g)、トリエチルアミン(1.91ml)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→8:1)にて精製し、0.55gの標題化合物を得た。
収率:15%
性状:無色無定形粉末
1H−NMR(CDCl3) δppm
0.01(3H,s),0.08(3H,s),0.93(9H,s),1.89−2.06(2H,m),2.20−2.36(2H,m),2.43−2.67(1H,m),4.96(1H,dd,J=7.1Hz,10.1Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,brs),7.23(1H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz),7.58(1H,d,J=2.1Hz)。
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−クロロ−3,4,5−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(550mg)の無水THF(30ml)溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム(424mg)を0℃にて加え、同温度にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.855ml)を滴下した。得られる混合物を0℃にて1時間攪拌後、重水素化ホウ素ナトリウム(210mg)を追加した。室温にて2時間攪拌後、重水(4ml)を0℃にて滴下し、同温度にて15分攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール(10ml)を加え、室温にて20分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)にて精製し、470mgの標題化合物を得た。
性状:無色無定形粉末
1H−NMR(CDCl3) δppm
0.07(3H,s),0.09(3H,s),0.95(9H,s),1.70−1.90(2H,m),1.94−2.12(1H,m),3.58−3.80(1H,m),4.61−4.79(1H,m),6.63(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,dd,J=2.5Hz,8.3Hz),7.48(1H,dd,J=0.9Hz,2.5Hz)。
2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)安息香酸(450mg)のジクロロメタン(30ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.14ml)及びジメチルホルムアミド(1.2μl)を加え、3時間還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエンにて2回共沸した。
性状:白色粉末
1H−NMR(DMSO−d6、80℃) δppm
1.41−2.06(2H,m),2.36(3H,s),2.38(3H,s),4.78−4.96(1H,m),5.37(1H,d,J=4.3Hz),6.61−7.69(10H,m),9.94(1H,brs)
MS:(M+,450)
融点:223.7℃。
N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジジューテロ−3,4,5−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド(0.25g)のジクロロメタン(50ml)懸濁液に、二酸化マンガン(482mg)を加え、8時間還流した。反応混合物を冷却後、セライト濾過した。濾物をジクロロメタンで洗浄し、濾液濃縮後の残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→3:1)にて精製し、0.24gの標題化合物を得た。
性状:無色無定形粉末
1H−NMR(CD3OD,50℃) δppm
1.98−2.18(2H,m),2.38(3H,s),2.41(3H,s),2.73−2.91(2H,m),6.73−7.78(10H,m)。
N−(4−(7−クロロ−5−オキソ−2,2−ジジューテロ−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド(250mg)の重メタノール(10ml)溶液に、0.05M−水酸化ナトリウム重メタノール溶液(11μl)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。18時間攪拌後、1H−NMRにて4位プロトンの消失を確認した。反応液を濃縮後、重メタノール(10ml)懸濁液とし、重水素化ホウ素ナトリウム(0.030g)を0℃にて加え、同温にて2時間攪拌した。得られる反応混合物に重水(2ml)を加え、20分攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られる水層を再度酢酸エチルにて抽出した。得られる酢酸エチル層を合わせ、これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶し、0.17gの標題化合物を得た。
性状:白色粉末
1H−NMR(DMSO−d6、80℃) δppm
1.60−2.00(2H,m),2.36(3H,m),2.38(3H,s),5.34(1H,s),6.51−7.70(10H,m),9.93(1H,brs)
MS:(M+,453)
融点:224.7℃。
1H−NMR(CD3OD,50℃) δppm
1.94−2.19(2H,m),2.38(3H,s),2.41(3H,s),6.76−7.78(10H,m)。
N−{4−(7−クロロ−5−オキソ−2,3,4−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル}−3,4,5,6−テトラジューテロ−2−トリジューテロメチルベンズアミドの製造
1−(4−アミノ−2−メチルベンゾイル)−7−クロロ−2,3,4−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5(2H)−オン(2.39g)、3,4,5,6−テトラジューテロ−2−トリジューテロメチル安息香酸(1.04g)及びトリエチルアミン(1.4ml,10mmol)のジメチルホルムアミド(24ml)溶液に、ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(3.04g)を加え、窒素雰囲気下、65℃にて4時間撹拌した。反応液を濃縮した後に、0.1N塩酸(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)にて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン/酢酸エチル=3/1)にて精製して、黄褐色アモルファス状固体の標題化合物(3.1g)を得た。
性状:黄褐色無定形粉末
1H‐NMR(300MHz,CDCl3) δppm
1.86‐2.31(2H,m),2.40(3H,s),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.16‐5.04(2H,br),6.42‐7.41(4H,m),7.45‐7.70(2H,m),7.76(1H,br.s)。
N−{4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル}−3,4,5,6−テトラジューテロ−2−トリジューテロメチルベンズアミドの製造
N−{4−(7−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル}−3,4,5,6−テトラジューテロ−2−トリジューテロメチルベンズアミド(3.0g)のメタノール(30ml)懸濁液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加え、その後室温にて30分撹拌した。反応液に1N塩酸(40ml)及び水(100ml)を加え、酢酸エチル(150ml)にて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=3/1〜1/1)にて精製した後に、含水メタノールから再結晶して、白色粉末状の標題化合物(2.36g)を得た。
性状:白色粉末
融点:225‐228℃(メタノール‐水)。
試験方法およびデータ解析方法
12wellプレートで培養したヒトV1a受容体発現HeLa細胞(V1a-HeLa)あるいは,24wellプレートで培養したヒトV2受容体発現HeLa細胞(V2-HeLa)をD-PBSにて2回洗浄した。
[3H]AVP結合飽和実験では,AVP(1 μM)存在下および非存在下,反応液(DMEM-0.3%BSA)中で種々の濃度の[3H]AVP(V1a-HeLa; 0.4 nM - 7 nM,V2-HeLa; 0.3 nM - 6 nM)をウェルに添加し反応させた。一方,[3H]AVP結合阻害実験では,種々の濃度の各化合物(V1a-HeLa; 1 nM - 100 nM,V2-HeLa; 0.1 nM - 10 nM)存在下,反応液中で[3H]AVP(V1a-HeLa; 3.3 nM - 3.7 nM,V2-HeLa; 1.4 nM - 1.7 nM)をウェルに添加し反応させた。
(B:各化合物存在下での[3H]AVPの結合量,NSB:非標識AVP 1 μM存在下での[3H]AVPの結合量,TB:非標識AVP 1 μM非存在下での[3H]AVPの結合量)
Kd:[3H]AVPの解離定数,[L]:試験に用いた[3H]AVPの濃度
その結果、優れたバソプレシン拮抗作用を有しているのを確認した。
代謝安定性試験
反応系及びインキュベーション
Obach及びJonesらの方法(ref. 1,2)を参考に,下記に記す反応系を調製し,代謝安定性について評価した。なお,ヒト肝臓ミクロソームはBD GENTESTから購入し,使用した。評価化合物は10 mMになるようにDMSOに溶解し,さらにアセトニトリルで希釈して100 μMに調製し,使用した。
評価化合物 1 μM
肝臓ミクロソーム 0.2 mg/mL
補酵素(NADPH/NADH) 1 mM
塩化マグネシウム5 mM
100 mM Phosphate buffer (pH 7.4)
例数:n = 4
補酵素非添加の反応系を37℃で 5分間プレインキュベート後,補酵素を添加し反応を開始した。補酵素添加後,0,5,10,20,30及び60分インキュベートし,所定時間毎に一部反応溶液を抜き取り,内部標準物質を含むアセトニトリル溶液に添加し,反応を停止した。
反応停止後,遠心分離し,上清を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析装置(LC-MS/MS) に注入して反応系に残存する未変化体を測定した。イオン化はエレクトロスプレーイオン化(ESI)法を陽イオン化検出法で行い,設定したプリカーサーイオン及びプロダクトイオンを用いた選択反応検出(MRM)法を使用した。
評価化合物の残存率は下記の式で算出した。
Clint (μL/min/mg)=(0.693/t1/2)÷0.2 (mg/mL)×1000
トルバプタン及びその重水素置換体(実施例 4)についてヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性を評価した。代謝安定性の指標である肝固有クリアランス(Clint)はそれぞれ
トルバプタン:214 ± 4.3 (μL/min/mg)
実施例 4 :166± 5.3* (μL/min/mg)
(two-tailed Dunnett’s test,*: p<0.001)
であった。実施例 4 についてはトルバプタンに比べて有意に代謝安定性が改善された。
1. R.S. Obach. Drug Metab. Dispos. 1999(27):1350-1359
2. H. Jones and J.B. Houston, Drug Metab Dispos, 2004 (32): 973-982
Claims (8)
- (1) N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4−トリヒドロ−5−ジューテロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド、
(2) N−(4−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4,4,5−トリジューテロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド、
(3) N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジジューテロ−3,4,5−トリヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド、
(4) N−(4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,2,4,4,5−ペンタジューテロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)−2−メチルベンズアミド及び
(5) N−{4−(7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル}−3,4,5,6−テトラジューテロ−2−トリジューテロメチルベンズアミド
からなる群から選ばれたベンズアゼピン化合物又はその塩。 - 有効成分として請求項1又は2に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩及び薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
- 有効成分として請求項1又は2に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩を含有するバソプレシン拮抗剤。
- 高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群(SIADH)、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞及び多発性嚢胞腎(PKD)からなる群より選ばれる疾患を予防又は治療するための請求項3に記載の医薬組成物。
- 血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、及び抗腎不全剤からなる群より選ばれる薬剤として用いられる請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のベンズアゼピン化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群(SIADH)、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞及び多発性嚢胞腎(PKD)からなる群より選ばれる疾患を予防又は治療する方法。
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