EA022253B1 - Соединение бензазепина и его применения - Google Patents

Соединение бензазепина и его применения Download PDF

Info

Publication number
EA022253B1
EA022253B1 EA201290228A EA201290228A EA022253B1 EA 022253 B1 EA022253 B1 EA 022253B1 EA 201290228 A EA201290228 A EA 201290228A EA 201290228 A EA201290228 A EA 201290228A EA 022253 B1 EA022253 B1 EA 022253B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
benzo
carbonyl
methylbenzamide
methylphenyl
Prior art date
Application number
EA201290228A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290228A1 (ru
Inventor
Кеизо Кан
Тадааки Отани
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201290228A1 publication Critical patent/EA201290228A1/ru
Publication of EA022253B1 publication Critical patent/EA022253B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензазепина, которые обладают превосходной активностью антагониста вазопрессина, и их применениям. Соединение бензазепина или его соль по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из (1) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4-тригидро-5-дейтеро-1Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида, (2) N-(4-(7-хлор-2,3-дигидро-5-гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида, (3) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида и (4) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида, или их фармакологически приемлемых солей.

Description

До настоящего времени разработано несколько соединений, обладающих активностью антагониста вазопрессина (например, патентные документы 1-3 и непатентные документы 1 и 2). Однако востребована разработка соединения, обладающего более превосходной активностью антагониста вазопрессина.
В патентном документе 3 в примере 430 раскрыты соединения, проявляющие превосходную активность антагониста вазопрессина. Из таких соединений также раскрыт толваптан, представленный следующей формулой:
Однако в патентном документе 3 ничего не сказано о дейтерированном соединении настоящего изобретения.
Список цитируемых документов
Патентные документы:
патентный документ 1: УО 2009/117144;
патентный документ 2: публикация японского рассмотренного патента № Н7-76214; патентный документ 3: японский патент № 2905909. непатентные документы:
непатентный документ 1: Κοηάο, К.; Одама, Н.; УашазйНа, Н.; Мтуашо1о, Н.; Тапака, М.; Иакауа, К.; Кйапо, К.; Уашашита, Υ.; Иакашига, 8.; Оподама, Т.; Μοτΐ, Т.; Тоштада, М.; Вюогдатс & Меб1сша1 Сйет1з1гу, 1999, 7(8), 1743-1757.
непатентный документ 2: Υатати^а, Υ.; Иакатига, 8.; Ной, 8.; Ниапо, Т.; Оподама, Т.; Υатазй^ΐа, Т.; Υатаάа, Υ.; Тзиртае, К.; Аоуата, М.; Ко1оза1, К.; Одама, Н.; Υатазй^ΐа, Н.; Копбо, К.; Тоштада, М.; Тзирто1о, О.; Мой, Т.; 1оита1 о£ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареийсз, 1998, 287(3), 860-867.
Сущность изобретения Техническая проблема
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения бензазепина, обладающего более превосходной активностью антагониста вазопрессина, чем толваптан, и обладающего дополнительными эффектами, например, достижение более продолжительного фармакологически активного срока действия посредством получения соединения с высокой метаболической стабильностью.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, чтобы достичь указанных выше целей. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что представленные ниже новые соединения бензазепина обладают более превосходной активностью антагониста вазопрессина и метаболической стабильностью. Настоящее изобретение основано на полученных результатах.
Настоящее изобретение относится к соединению бензазепина, выбранному из группы, состоящей из:
(1) К-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4-тригидро-5-дейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида;
(2) И-(4-(7-хлор-2,3-дигидро-5-гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида;
(3) К-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида и (4) И-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)2-метилбензамида, или их фармакологически приемлемых солей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение бензазепина согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция предназначена для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (81АБН), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (РКЭ).
В ещё одном другом аспекте предложенное изобретение относится к применению соединения бен- 1 022253 зазепина согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (8ΙΆΌΗ), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (ΡΚΌ).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к антагонисту вазопрессина, содержащему в качестве активного ингредиента соединение бензазепина согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль.
Предпочтительно фармацевтическая композиция предназначена для применения в качестве по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, водно-диуретических средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов, уреотелических средств, средств против сердечной недостаточности и средств против почечной недостаточности.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона: 8ΙΛΌΗ), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (ΡΚΌ), включающий введение соединения бензазепина или его фармакологически приемлемой соли человеку или животному.
Соединения бензазепина по настоящему изобретению или их соли получают способом, раскрытым в справочных примерах и примерах, или в соответствии с этими способами.
Соединение бензазепина по настоящему изобретению, полученное этими способами, можно выделить из реакционной системы посредством основных средств выделения и можно дополнительно очистить. По существу, можно использовать средства выделения и очистки, например, способ дистилляции, способ перекристаллизации, колоночную хроматографию, ионообменную хроматографию, гельхроматографию, аффинную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, способ экстракции растворителем или тому подобное.
Соединение бензазепина по настоящему изобретению может образовывать соответствующие соли. Примеры таких подходящих солей включают подходящие соли соединения (1), проиллюстрированного ниже.
Подходящие соли соединения (1) представляют собой фармакологически приемлемые соли. Их примеры включают соли щелочных металлов (например, соль натрия и соль калия), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция и соль магния) и подобные соли металлов; соли аммония, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия) и подобные соли неорганических оснований; например, три(низшие)алкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и Ν-этилдиизопропиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, ^(низший)алкилморфолин (например, Ν-метилморфолин), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (ΌΒΝ), 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундецен-7 (ΌΒυ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭЛВСО). трисгидроксиметиламинометан и подобные соли органических оснований; и гидрохлорид, гидробромат, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и подобные соли неорганических кислот; формиат, ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пикрат, метансульфонат, этансульфонат, птолуолсульфонат, глутамат и подобные соли органических кислот; и т.п.
Соединение формулы (1) и его соль используют в форме обыкновенных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно получать посредством использования обычно применяемых разбавителей и эксципиентов, таких как наполнители, разбавители, связующие средства, увлажняющие средства, разрыхлителей, поверхностно-активных веществ и смазывающих средств. Форму таких фармацевтических препаратов можно выбирать из различных форм, в зависимости от терапевтического назначения. Их типичные примеры включают таблетки, драже, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.) и т.п.
Для получения таблеток можно использовать широкий спектр носителей, известных в этой области, включая, например, лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и подобные эксципиенты; воду, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон, и подобные связующие средства; сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарий, гидрокарбонат натрия, карбонат
- 2 022253 кальция, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и подобные разрыхлители; сахарозу, стеарин, масло какао, гидрогенезированные масла и подобные ингибиторы распадаемости; четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и подобные усилители абсорбции; глицерин, крахмал и подобные увлажняющие средства; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидный диоксид кремния и подобные адсорбенты; очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и подобные смазывающие средства; и т.п. При необходимости такие таблетки можно покрывать обычными покрывающими материалами, чтобы получить, например, покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки, покрытые пленкой таблетки или двух- или многослойные таблетки.
Для получения драже можно использовать широкий спектр носителей, известных в этой области. Их примеры включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок аравийской камеди, трагакантовый порошок, желатин, этанол и другие связующие средства; ламинария, агар и другие разрыхлители и т.д.
Для получения суппозиториев можно использовать широкий спектр известных носителей. Их примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
Капсулы можно получать в соответствии с известным способом, посредством смешивания соединения обычного активного ингредиента с указанным выше носителем и заключения полученной смеси в твердую желатиновую капсулу, мягкую желатиновую капсулу или т.п.
Для получения инъекции раствор, эмульсию или суспензию стерилизуют и предпочтительно делают изотоничными крови. Для формирования инъекции можно использовать любой разбавитель, широко используемый в этой области. Примеры таких разбавителей включают воду, этанол, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и т.д.
В этом случае фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для того, чтобы получить изотонический раствор, и может содержать типичные солюбилизаторы, буферы, аналгезирующие средства и т.д., и может дополнительно содержать, в случае необходимости, красители, консерванты, ароматизаторы, подсластители и т.д. и/или другие лекарственные препараты.
Количество соединения формулы (1) или его соли, содержащееся в фармацевтическом препарате по настоящему изобретению, не ограничено и может быть надлежаще выбрано из широкого диапазона. Фармацевтический препарат обычно содержит соединение или его соль в пропорции обычно приблизительно от 0,1 до 70 мас.% и предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30 мас.%.
Способ введения фармацевтического препарата по настоящему изобретению конкретно не ограничен и препарат вводят, например, способом, подходящим для формы препарата, возраста, пола пациента и других условий и тяжести заболевания. Например, таблетки, драже, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно отдельно или в сочетании с типичными инъекционными трансфузиями, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислот или т.п. Кроме того, в случае необходимости инъекции вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или интраперитонеально. Суппозитории вводят интраректально.
Дозу фармацевтического препарата по изобретению надлежаще выбирают в соответствии со способом применения, возрастом, полом пациента и другими условиями и тяжестью заболевания. Количество соединения активного ингредиента обычно составляет приблизительно 0,1-10 мг/кг массы тела/сутки. Кроме того, желательно, чтобы фармацевтический препарат в каждой единице вводимой формы содержал соединение активного ингредиента в количестве приблизительно 1-200 мг.
Полезные эффекты изобретения
Соединение бензазепина по настоящему изобретению проявляет превосходную активность антагониста вазопрессина. Конкретные эффекты активности антагониста вазопрессина включают, например, сосудорасширяющий эффект, гипотензивный эффект, ингибиторный эффект на высвобождение печеночной глюкозы, ингибиторный эффект на рост мезангиальных клеток, водный диуретический эффект, эффект ингибирования агрегации тромбоцитов, ингибиторный эффект на рвоту, уреотелический эффект, ингибиторный эффект на секрецию фактора VIII, эффект повышения сердечной функции, ингибиторный эффект на сокращение мезангиальных клеток, ингибиторный эффект на образование печеночной глюкозы, ингибиторный эффект на секрецию альдостерона, ингибиторный эффект на образование эндотелина, регуляторный эффект на секрецию ренина, эффект модулирования памяти, терморегуляторный эффект, регуляторный эффект на образование простагландина и т.д. Следовательно, фармацевтическую композицию, содержащую соединение бензазепина по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно использовать в качестве, например, сосудорасширяющего средства, антигипертензивного средства, водно-диуретического средства, ингибитора агрегации тромбоцитов, уреотелического средства, средства против сердечной недостаточности, средства против почечной недостаточности и т.д.; и оно эффективно в предотвращении или лечении гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, по- 3 022253 чечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона: δΙΛΌΗ), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда, поликистозной болезни почек (ΡΚΌ), различных ишемических заболеваний и т.п.
Соединение бензазепина по настоящему изобретению обладает такими свойствами, как способность вызывать некоторые побочные эффекты и обеспечивать замедленную эффективность лекарственного средства.
Описание вариантов осуществления
Далее настоящее изобретение подробно объяснено со ссылкой на справочные примеры и примеры.
Справочный пример 1. Получение Ы-(4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Диоксид марганца (2 г) добавляли в суспензию Ы-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (2 г) в дихлорметане (40 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через Се1йе, промывали дихлорметаном и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (нгексан: этилацетат = 10:1 —>3:1) с получением 0,94 г Ы-(4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Свойства: бесцветный аморфный порошок.
Ή-ЯМР (СОС13) δ м.д. 1,91-1,31 (2Н, м), 2,43 (3Η, с), 2,49 (3Η, с), 2,89 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,30-4,60 (2Н, м), 6,48-7,00 (2Н, м), 7,01-7,70 (8Н, м), 7,78 (1Н, с).
Пример 1. Получение Ы-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4-тригидро-5-дейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Бордейтерид натрия (0,045 г) добавляли в раствор Ы-(4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1Нбензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (0,4 г) в дейтерированном метаноле (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Оксид дейтерия (2 мл) добавляли в полученную реакционную смесь и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные таким образом слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 0,35 г Ы-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4-тригидро-5-дейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Выход: 87%. Свойства: белый порошок.
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 80°С) δ м.д. 1,40-2,19 (4Н, м), 2,36 (3Η, с), 2,38 (3Η, с), 3,35-4,94 (2Н, ушир.), 5,35 (1Н, с), 6,56-7,70 (10Н, м), 9,93 (1Н, ушир.с).
Μδ: (Μ+, 4449).
Температура плавления: 227,8°С.
Пример 2.
Получение Ы-(4-(7-хлор-2, 3-дигидро-5-гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)3-метилфенил)-2-метилбензамида.
0,05М раствор гидроксида натрия в дейтерированном метаноле (13 мкл) добавляли в раствор N-(4(7-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (300 мг) в дейтерированном метаноле (10 мл). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч отщепление протона в 4 положении подтверждали посредством Ή-ЯМР. Бордейтерид натрия (0,037 г) добавляли в реакционную смесь при 0°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Оксид дейтерия (2 мл) добавляли в полученную реакционную смесь и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные таким образом слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 0,22 г ^(4-(7-хлор-2,3-дигидро-5- 4 022253 гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Выход: 73%.
Свойства: белый порошок.
Ή-ЯМР (ΌΜδΘ-йб, 80°С) δ м.д. 1,51-2,06 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 3,36-5,02 (2Н, ушир.), 5,34 (1Н, с), 6,58-7,70 (10Н, м), 9,94 (1Н, ушир.с).
Μδ: (Μ+, 451)
Температура плавления: 225,1°С.
Справочный пример 2.
Получение этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-(триметилсилилокси)бутаноата.
После высушивания бромида цинка (1,21 г) нагреванием при пониженном давлении в течение 15 мин добавляли 5-хлор-2-нитробензальдегид (5,0 г) и дихлорметан (70 мл). В полученную смесь по каплям добавляли [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (6,50 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан:этилацетат = 20:1 —— 10:1) с получением 4,76 г этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-(триметилсилилокси)бутаноата.
Выход: 49%.
Свойства: желтое маслянистое вещество.
Ή-ЯМР (СОС13) δ м.д.
0,05 (9Н, с), 1,26 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,80-2,00 (1Н, м), 2,01-2,20 (1Н, м), 2,45 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 4,13 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 5,29-5,45 (1Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Справочный пример 3.
Получение этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-гидроксибутаноата.
Лимонную кислоту (0,51 г) добавляли в раствор этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-(триметилсилилокси)бутаноата (4,76 г) в этаноле (25 мл) и воде (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (нгексан:этилацетат = 20:1— 10:1) с получением 3,8 г этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-гидроксибутаноата.
Свойства: бледно-желтое маслянистое вещество.
Ή-ЯМР (СОС13) δ м.д. 1,29 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,91-2,09 (1Н, м), 2,10-2,25 (1Н, м), 2,51-2,72 (2Н, м), 3,50 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 4,18 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 5,31-5,43 (1Н, м), 7,39 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Справочный пример 4.
С1 он
ОТВЗ
ТВ5С1 12 эя) имидазол ($ экв) у0Е‘
-^N0, ° да
Кт 16 ч количеств.
Получение этил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-хлор-2-нитрофенил)бутаноата.
Имидазол (5,4 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,98 г) добавляли в раствор этил-4-(5-хлор-2нитрофенил)-4-гидроксибутаноата (3,8 г) в безводном диметилформамиде (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой три раза и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (нгексан:этилацетат = 20:1— 10:1) с получением 5,3 г этил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-хлор-2нитрофенил)бутаноата с количественным выходом.
Свойства: желтое маслянистое вещество.
Ή-ЯМР (ΌΜδΘ-ά6) δ м.д. 0,19 (3Н, с), 0,03 (3Н, с), 0,84 (9Н, с), 1,17 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,81-2,11 (3Н, м), 2,33-2,45 (1Н, м), 4,02 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 5,17-5,29 (1Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,7 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
- 5 022253
Справочный пример 5.
0ТВ5
0Е1
1) ЫаОН/ТНР-ЕЮН 30 С 1м
2) РЮ2 (0,1 νί) / АсОЕ1
КТ 4ч
3) ТОС-НС1. ΗΟΒΙ/ϋΜΡ КТ 3 еуг.
15% (3 стадии)
ТВ5О ’ΌΟ
Получение 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она.
5М водный раствор гидроксида натрия (3,43 мл, 17,2 ммоль) добавляли в раствор этил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-4-(5-хлор-2-нитрофенил)бутаноата (4,6 г) в тетрагидрофуране:этаноле (1:1) (40 мл) и перемешивали при 30°С в течение 1 ч. 10% водный раствор лимонной кислоты добавляли в реакционную смесь, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и к остатку добавляли этилацетат (40 мл). После добавления оксида платины (0,26 г) в атмосфере азота смесь перемешивали при 1 атмосфере в атмосфере водорода в течение 3 ч. Оксид платины фильтровали через С'сШс и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и в раствор безводного ΌΜΡ (60 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид (2,63 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (2,1 г) и триэтиламин (1,91 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток и добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные слои этилацетата объединяли, промывали водой три раза и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан: этилацетат = 20:1 —— 8:1) с получением 0,55 г 5-(третбутилдиметилсилилокси)-7-хлор-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она.
Выход: 15%.
Свойства: бесцветный аморфный порошок.
Ή-ЯМР (СПС13) δ м.д. 0,01 (3Н, с), 0,08 (3Н, с), 0,93 (9Н, с), 1,89-2,06 (2Н, м), 2,20-2,36 (2Н, м), 2,43-2,67 (1Н, м), 4,96 (1Н, дд, 1=7,1 Гц, 10,1 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,16 (1Н, ушир.с), 7,23 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 8,4 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
Справочный пример 6.
Получение 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепина.
Бордейтерид натрия (424 мг) добавляли в раствор 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-3,4,5тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-2(3Н)-она (550 мг) в безводном ТНР (30 мл) при 0°С и по каплям добавляли комплекс трехфтористого бора и диэтилового эфира (0,855 мл) при той же температуре. После перемешивания полученной смеси при 0°С в течение 1 ч добавляли бордейтерид натрия (210 мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли оксид дейтерия (4 мл) по каплям при 0°С, затем перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь добавляли метанол (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан: этилацетат = 20:1— 10:1) с получением 470 мг 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепина.
Свойства: бесцветный аморфный порошок.
Ή-ЯМР (СПС13) δ м.д. 0,07 (3Н, с), 0,09 (3Н, с), 0,95 (9Н, с), 1,70-1,90 (2Н, м), 1,94-2,12 (1Н, м), 3,58-3,80 (1Н, м), 4,61-4,79 (1Н, м), 6,63 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,00 (1Н, дд, 1=2, 5 Гц, 8,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=0,9 Гц, 2,5 Гц).
Получение Ν-(4-(7 -хлор-5-гидрокси-2, 2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо [Ь]азепин-1 -карбонил)3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Тионилхлорид (0,14 мл) и диметилформамид (1,2 мкл) добавляли в суспензию 2-метил-4-(2метилбензамид)бензойной кислоты (450 мг) в дихлорметане (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и дважды
- 6 022253 подвергали азеотропной перегонке с толуолом.
Триэтиламин (0,24 мл) и раствор полученного ранее хлорангидрида в дихлорметане (5 мл) последовательно добавляли по каплям в раствор 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5тригидро-1Н-бензо[Ь]азепина (500 мг) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. После перемешивания при той же температуре в течение 4 ч в реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан:этилацетат = 10:1— 3:1) с получением 570 мг Ы-(4-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Раствор Ш-тетрабутиламмонийфторида в ТНР (1,51 мл) добавляли в раствор полученного выше Ы-(4-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Нбензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида в ТНР (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 1М НС1 при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 370 мг Ы-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3метилфенил)-2-метилбензамида.
Свойства: белый порошок.
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бб, 80°С) δ м.д. 1,41-2,06 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 4,78-4,96 (1Н, м), 5,37 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 6,61-7,69 (10Н, м), 9,94 (1Н, ушир.с).
Μδ: (Μ+, 450).
Температура плавления: 223,7°С.
Пример 4.
Получение Ы-(4-(7-хлор-5-оксо-2,2-дидейтеро-3,4-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3метилфенил)-2-метилбензамида.
Диоксид марганца (482 мг) добавляли в суспензию Ы-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (0,25 г) в дихлорметане (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали через СсШс. Промывали дихлорметаном, а остаток, полученный при концентрировании фильтрата, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 10:1 —— 3:1) с получением 0,24 г Ы-(4-(7-хлор-5-оксо-2,2-дидейтеро-3,4-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Свойства: бесцветный аморфный порошок.
Ή-ЯМР (СО3ОО, 50°С) δ м.д. 1,98-2,18 (2Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,41 (3Н, с), 2,73-2,91 (2Н, м), 6,73-7,78 (10Н, м).
Получение П-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
0,05М раствор гидроксида натрия в дейтерированном метаноле (11 мкл) добавляли в раствор N-(4(7-хлор-5-оксо-2,2-дидейтеро-3,4-дигидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (250 мг) в дейтерированном метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч отщепление протона в 4 положении подтверждали посредством 'Н-ЯМР. Реакционную смесь концентрировали и суспендировали в дейтерированном метаноле (10 мл). Бордейтерид натрия (0,030 г) добавляли в суспензию при 0°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Оксид дейтерия (2 мл) добавляли в полученную реакционную смесь и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 0,17 г №(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1Нбензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида.
Свойства: белый порошок.
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-66, 80°С) δ м.д. 1,60-2,00 (2Н, м), 2,36 (3Н, м), 2,38 (3Н, с), 5,34 (1Н, с), 6,51-7,70 (10Н, м), 9,93 (1Н, ушир.с).
Μδ: (Μ+, 453).
Температура плавления: 224,7°С.
Соединение, полученное когда отщепление протона в 4 положении подтверждали посредством 1НЯМР, представляло собой ^(4-(7-хлор-5-оксо-2,2,4,4-тетрадейтеро-3-гидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1- 7 022253 карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамид, ЯМР-спектры которого приведены ниже.
’Н-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ, 50°С) δ м.д. 1,94-2,19 (2Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,41 (3Н, с), 6,76-7,78 (10Н, м).
Справочный пример 7.
Получение Ы-{4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил}3.4.5.6- тетрадейтеро-2-тридейтеро метилбензамида.
Гексафторфосфорный 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний (3,04 г) добавляли в раствор 1-(4-амино-2-метилбензоил)-7-хлор-2,3,4-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-5(2Н)-она (2,39 г),
3.4.5.6- тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензойной кислоты (1,04 г) и триэтиламина (1,4 мл, 10 ммоль) в диметилформамиде (24 мл). Затем смесь перемешивали при 65°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После концентрирования реакционной смеси добавляли 0,1н. соляную кислоту (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенной бикарбонатом натрия водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (дихлорметане дихлорметан/этилацетат = 3/1) с получением 3,1 г Ν-{4-(7хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил}-3,4,5,6-тетрадейтеро-2тридейтерометилбензамида в форме желто-коричневого аморфного твердого вещества.
Свойства: желто-коричневый аморфный порошок.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ м.д. 1,86-2,31 (2Н, м), 2,40 (3Н, с), 2,87 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,16-5,04 (2Н, ушир.), 6,42-7,41 (4Н, м), 7,45-7,70 (2Н, м), 7,76 (1Н, ушир.с).
Пример 5. Получение ^{4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)3-метилфенил}-3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензамида.
Боргидрид натрия (300 мг) добавляли в суспензию ^{4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил}-3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензамида (3,0 г) в метаноле (30 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 1н. соляную кислоту (40 мл) и воду (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенной бикарбонатом натрия водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (дихлорметан/этилацетат = 3/1е 1/1). Остаток перекристаллизовывали из водного метанола с получением ^{4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3метилфенил}-3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензамида (2,36 г) в форме белого порошка.
Свойства: белый порошок.
Температура плавления: 225-228°С (метанол-вода).
Фармакологический тест 1.
Способ тестирования и способ анализа данных.
Клетки НеЬа, экспрессирующие У1а-рецепторы человека (У1а-НеЬа), которые культивировали в 12-луночном планшете, или клетки НеЬа, экспрессирующие У2-рецепторы человека (У2-НеЬа), которые культивировали в 24-луночном планшете, дважды промывали в Ό-ΡΒδ.
В анализе насыщения связывания [3Н]АУР, [3Н]АУР с различными концентрациями (У1а-НеЬа; от 0,4 нМ до 7 нМ, У2-НеЬа; от 0,3 нМ до 6 нМ) добавляли в каждую лунку, содержащую реакционную смесь (ΌΜΕΜ-0,3% ΒδΑ), и позволяли реагировать в присутствии и в отсутствие АУР (1 мкМ). В анализе связывания-ингибирования [3Н]АУР, в присутствии каждого соединения с различными концентрациями (У1а-НеЬа; от 1 нМ до 100 нМ, У2-НеЬа; от 0,1 нМ до 10 нМ), [3Н]АУР (У1а-НеЬа; от 3,3 нМ до 3,7 нМ, У2-НеЬа; от 1,4 нМ до 1,7 нМ) добавляли в каждую лунку, содержащую реакционную смесь, и позволяли реагировать.
Содержимому описанных выше планшетов позволяли реагировать при 4°С в течение 2 ч и дважды промывали в Ό-ΡΒδ. Клетки собирали с использованием 0,1н. №ЮН. содержащего δΌδ (0,1%), и измеряли радиоактивность [3Н]АУР посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика. Описанное выше измерение осуществляли дважды.
Константу диссоциации (Ка) и число рецепторов (Втах) получали на основании результатов анализа насыщения связывания [3Н]АУР с использованием графика Скэтчарда. В анализе связыванияингибирования [3Н]АУР степень связывания [3Н]АУР в присутствии соединения вычисляли с помощью следующего уравнения.
Степень связывания (%) = (Β-ΝδΒ)/(ΤΒ-ΝδΒ) х100.
(В представляет собой общее связывание [3Н]АУР в присутствии каждого соединения; ΝδΒ пред- 8 022253 ставляет собой общее связывание [3Н]АУР в присутствии немеченого АУР (1 мкМ); и ТВ представляет собой общее связывание [3Н]АУР в отсутствие немеченого АУР 1 мкМ).
Используя полученную ранее степень связывания, вычисляли концентрацию каждого соединения, при которой происходило ингибирование связывания [3Н]АУР на 50% (1С50). Используя полученную 1С50, константу ингибирования (К1) каждого соединения вычисляли из следующего уравнения:
К, = 1С5о/(1+[Ь]/Ка) (Κ,ι представляет собой константу диссоциации [3Н]АУР, и [Ь] представляет собой концентрацию [3Н]АУР, использованную в эксперименте).
Как результат, подтверждали присутствие превосходной активности антагониста вазопрессина.
Фармакологический тест 2.
Анализ на метаболическую стабильность.
Реакционная система и инкубация.
Получали следующую реакционную систему со ссылкой на способ, раскрытый ОЬаей и который раскрыт киек с1 а1. (ссылки 1 и 2), и оценивали ее метаболическую стабильность. Следует отметить, что использованные микросомы печени человека приобретали в ΒΌ Оеикк!. Тестируемое соединение растворяли в ΌΜδΟ, чтобы иметь концентрацию 10 мМ, и разбавляли ацетонитрилом таким образом, чтобы его концентрация стала 100 мкМ.
Реакционная система. Тестируемое соединение Микросома печени Кофермент (ΝΑϋΡΗ/ΝΑϋΗ) Хлорид магния 100 мМ фосфатный буфер Число экспериментов мкМ О,2 мг/мл 1 мМ мМ (рН 7,41 п=4
Условия реакции.
Реакционную систему без кофермента предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 мин, а затем добавляли кофермент, чтобы начать реакцию. После добавления кофермента инкубацию осуществляли с выбранными временными интервалами, т.е. 0, 5, 10, 20, 30 и 60 мин, чтобы экстрагировать часть реакционной смеси. Экстрагированную реакционную смесь добавляли в раствор ацетонитрила, содержащий вещество - внутренний стандарт, а затем реакцию останавливали.
Способ анализа.
После остановки реакции полученную смесь центрифугировали, супернатант помещали в жидкостной хромато-масс-спектрометр (ЬС-Μδ/Μδ), чтобы определить уровень неизмененного вещества, оставшегося в реакционной системе. Ионизацию осуществляли посредством ионизации распылением в электрическом поле (ΕδΙ) в режиме обнаружения положительных ионов. Здесь проводили мониторинг выбранных реакций (ΜΚΜ) с использованием предварительно заданных ионов-предшественников и ионовпродуктов.
Анализ данных.
Степень сохранения тестируемого соединения вычисляли с помощью следующего уравнения: Степень сохранения = (площадь пика тестируемого соединения при времени реакции 1 мин/площадь пика вещества внутреннего стандарта) е (площадь пика тестируемого соединения при времени реакции 0 мин/площадь пика вещества - внутреннего стандарта)
Нелинейный анализ способом наименьших квадратов осуществляли в отношении степени сохранения и времени инкубации с получением константы скорости отщепления (0, 693/11/2) и, кроме того, собственный печеночный клиренс (Сйи1) получали с использованием следующей формулы (1):
С11пР (мкл/мин/мг) = (0, 693/ίι/2)-гО, 2 (мг/мл) х1000 (1)
Что касается собственного печеночного клиренса каждого полученного ранее тестируемого соединения, осуществляли групповое сравнение с использованием двустороннего критерия Дуннетта для определения значимого различия с толваптаном.
Результаты.
Оценивали метаболическую стабильность толваптана в микросомах печени человека и его замещенных дейтерием аналогов (пример 4). Собственный печеночный клиренс (С1ш1), который представляет собой показатель метаболической стабильности, из каждого теста приведен ниже.
Толваптан: 214±4,3 (мкл/мин/мг).
Пример 4. 166± 5,3* (мкл/мин/мг) (двухсторонний критерий Дуннетта,*: р<0,001).
Соединение из примера 4 проявляло значительно улучшенную метаболическую стабильность по сравнению с толваптаном.
Ссылочные документы.
1. Κ.δ. ОЬаей. Бтцд ΜеΐаЬ. Όίκροκ. 1999 (27): 1,350-1,359.
2. Н. киек аиб ΙΒ. Ноикки, Эгид ΜеΐаЬ Όίκροκ, 2004 (32): 973-982.
- 9 022253

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение бензазепина, выбранное из группы, состоящей из (1) И-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4-тригидро-5-дейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2 -метилбензамида, (2) И-(4-(7-хлор-2,3-дигидро-5-гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида, (3) И-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейгеро-3,4,5-тригидро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида и (4) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейгеро-1Н-бензо[Ь]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)2-метилбензамида, или их фармакологически приемлемых солей.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение бензазепина по п.1 или его фармакологически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция предназначена для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции ангидиуретического гормона (8ΙΑΌΗ), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (ΡΚΌ).
  3. 3. Применение соединения бензазепина или его фармакологически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (8ΙΑΟΗ), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (ΡΚΌ).
  4. 4. Антагонист вазопрессина, содержащий в качестве активного ингредиента соединение бензазепина или его фармакологически приемлемую соль по п.1.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.2, предназначенная для применения в качестве по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, водно-диуретических средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов, уреотелических средств, средств против сердечной недостаточности и средств против почечной недостаточности.
  6. 6. Способ предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона: 8ΙΑΌΗ), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (ΡΚΌ), включающий введение соединения бензазепина или его фармакологически приемлемой соли по п. 1 человеку или животному.
EA201290228A 2009-10-26 2010-10-25 Соединение бензазепина и его применения EA022253B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009245434 2009-10-26
PCT/JP2010/068807 WO2011052519A1 (ja) 2009-10-26 2010-10-25 ベンズアゼピン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290228A1 EA201290228A1 (ru) 2012-12-28
EA022253B1 true EA022253B1 (ru) 2015-11-30

Family

ID=43921941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290228A EA022253B1 (ru) 2009-10-26 2010-10-25 Соединение бензазепина и его применения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8940727B2 (ru)
EP (1) EP2495236A4 (ru)
JP (1) JP5717645B2 (ru)
KR (1) KR20120092139A (ru)
CN (3) CN104447555A (ru)
AU (1) AU2010312651A1 (ru)
BR (1) BR112012009784A2 (ru)
CA (1) CA2778756A1 (ru)
CO (1) CO6481003A2 (ru)
EA (1) EA022253B1 (ru)
IL (1) IL219132A0 (ru)
IN (1) IN2012DN03343A (ru)
MX (1) MX2012004843A (ru)
SG (1) SG10201406839VA (ru)
WO (1) WO2011052519A1 (ru)
ZA (1) ZA201202640B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
WO2019003433A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 大塚製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
JP6868089B2 (ja) 2018-12-28 2021-05-12 大塚製薬株式会社 医薬
CN112851583B (zh) * 2021-01-19 2023-09-08 徐州医科大学 新型苯并氮杂䓬类化合物、组合物及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04321669A (ja) * 1991-04-19 1992-11-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
RU2129123C1 (ru) * 1993-07-21 1999-04-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция
WO2007016431A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo [d] [1,3]-dioxol derivatives
WO2007143468A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted imidazopyridine compounds with hypnotic effects
WO2008049116A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
WO2009001968A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753677A (en) * 1989-10-20 1998-05-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
ES2089033T3 (es) 1989-10-20 1996-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos benzoheterociclicos.
WO2009117144A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
JPH04321669A (ja) * 1991-04-19 1992-11-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
RU2129123C1 (ru) * 1993-07-21 1999-04-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция
WO2007016431A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo [d] [1,3]-dioxol derivatives
JP2009502963A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体
WO2007143468A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted imidazopyridine compounds with hypnotic effects
WO2008049116A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
WO2009001968A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2778756A1 (en) 2011-05-05
SG10201406839VA (en) 2014-12-30
WO2011052519A1 (ja) 2011-05-05
BR112012009784A2 (pt) 2016-05-17
CN102753530B (zh) 2015-06-17
US20130131045A1 (en) 2013-05-23
US8940727B2 (en) 2015-01-27
EA201290228A1 (ru) 2012-12-28
JP5717645B2 (ja) 2015-05-13
IL219132A0 (en) 2012-06-28
CN104829531A (zh) 2015-08-12
CN104447555A (zh) 2015-03-25
ZA201202640B (en) 2013-06-26
IN2012DN03343A (ru) 2015-10-23
JPWO2011052519A1 (ja) 2013-03-21
KR20120092139A (ko) 2012-08-20
CO6481003A2 (es) 2012-07-16
EP2495236A1 (en) 2012-09-05
MX2012004843A (es) 2012-05-29
CN102753530A (zh) 2012-10-24
EP2495236A4 (en) 2013-03-27
AU2010312651A1 (en) 2012-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3790877B1 (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
JP6807385B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
JP6665169B2 (ja) 新規化合物αｖβ６インテグリンアンタゴニスト
EA022253B1 (ru) Соединение бензазепина и его применения
US10968198B2 (en) Biaryltriazole inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
CN102300858A (zh) N-{[(1r,4s,6r)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物及其用途
CN105189456A (zh) Kras g12c的共价抑制剂
JP2016516804A (ja) 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
EP3480199A1 (en) Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof
CN110511219A (zh) 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
CN104761541A (zh) Mdm2与p53间相互作用的抑制剂
CZ199795A3 (en) Novel pyrrolocarbazoles
CN108137556B (zh) 1,4-二羰基-哌啶基衍生物
TWI798234B (zh) 苯并氮呯衍生物
WO2022089398A1 (zh) 一种高活性的hpk1激酶抑制剂
US20210163448A1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of axl/mer rtk and csf1r
CN109721536A (zh) 苯基取代的稠合三环类化合物及其用途
AU2021289169B2 (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
EP2373628B1 (en) Bicyclic imidazole derivatives
WO2023077041A1 (en) Rxfp1 modulators for the treatment of heart failure
TW201305128A (zh) 腫瘤及腫瘤轉移之治療性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU