CN105418498A - 一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents

一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用，其特征在于：以1,2,3,4-四氢异喹啉、醛、甲酸和异腈为原料，在有机溶剂中，一定温度下搅拌48-72小时，产物经过滤、洗涤、真空干燥得到高纯度1,2,3,4-四氢异喹啉类衍生物。本发明原料简单易得、反应条件温和、操作简单，且容易通过改变原料结构得到结构多样的1,2,3,4-四氢异喹啉类衍生物，在制备抗肿瘤药物方面具有很好的应用和市场价值。

Description

一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及了一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用。
技术背景：
四氢异喹啉是一类重要的杂环化合物，其许多衍生物具有多种重要的生物活性。目前，对四氢异喹啉进行衍生化主要依靠传统的一步一修饰的方法，合成路线较长，合成效率低下，合成总收率低，并且难以得到结构多样的衍生物。1,2,3,4-四氢异喹啉本身是一个常见的化合物，其许多位点都可进行化学反应。因此，近年来，发展一些高效的方法通过一锅法对1,2,3,4-四氢异喹啉进行多处修饰从而得到结构多样的四氢异喹啉，并对该些衍生物进行生物活性进行研究受到了广泛的关注。
发明内容：
本发明的第一方面目的是提供一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其结构如式(5)所示：
式中：R1为氢或2,6-二甲氧基；R2为4-甲基苯基,、苯基、2-溴苯基、3-吡啶基、2-呋喃基或异丁基；R3为环己基、苄基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基或4-氰基苯基。
本发明制备的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，解决了现有方法不能对四氢异喹啉的结构进行快速衍生化，并且不能快速得到结构多样的四氢异喹啉衍生物等缺点。
本发明的第二方面目的是提供一种上述1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，将一定量的1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、醛(2)、甲酸(3)和异腈(4)混合后，在一定温度下搅拌10-48小时，得到如式(V)所示的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
本发明涉及的反应方程式如下：
作为上述合成方法的优先方案：
所述的有机溶剂为乙腈；
所述的1,2,3,4-四氢异喹啉为取代1,2,3,4-四氢异喹啉，优先为6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；
所述醛为芳醛或脂肪醛，优选为：4-甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、邻溴苯甲醛、3-吡啶醛、2-呋喃甲醛或异戊醛等；
所述酸为甲酸；
所述异腈为芳基异腈或脂肪异腈，优选为：环己基异腈或苄基异腈；
所述1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、醛(2)、甲酸(3)、异腈(4)的物质的量之比为1:1:1:1～1:1.5:1.5:1.5。
所述的反应温度为20℃至60℃；
在反应结束后，产物经过滤、洗涤、真空干燥可得高纯度、固体四氢异喹啉衍生物(5)。
本发明的合成方法，其优点如下：
1、四氢异喹啉、醛、甲酸和异腈四种原料简单易得，容易通过改变原料得到取代基多样的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
2、反应条件温和，操作简单，室温至60℃将原料混合后再搅拌48-72小时即可生成产物。
3、反应后处理简单，用本发明合成的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物可通过简单过滤、洗涤、干燥得到高纯度的固体四氢异喹啉衍生物。
4、反应除了使用有机溶剂外，没有添加其他试剂，催化剂和助剂等。
本发明的第三方面目的是提供一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验验证：上述化合物，对于K562肿瘤细胞具有较为明显的抑制活性，可以单独制备抗肿瘤药物，也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例1：
在10mL圆底烧瓶中，依次加入磁子、乙腈(3mL)，1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6mmol)，4-甲基苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和环己基异腈(0.72mmol)，反应混合液在室温下搅拌48小时。反应液出现白色固体，固体经过滤后用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:1)混合液洗涤，再经真空油泵抽干后得到白色固体产品(产率88％)。产品经1H-NMR和13C-NMR检测确定为所需产物(编号：5a)，1H-NMR和13C-NMR数据、质谱和结构如下：
N-cyclohexyl-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl-2-p-tolylacetamide:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.16-7.09(m,6H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82-3.76(m,1H),3.58and3.51(ABq,J＝15.2,14.8Hz,2H),2.94-2.89(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.35(s,3H),1.96-1.93(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.72-1.58(m,3H),1.42-1.29(m,2H),1.24-1.09(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm170.6,137.9,134.6,134.0,133.3,129.3(×2),128.7,128.5(×2),126.7,126.4,125.8,75.5,54.2,49.8,47.4,33.2,33.0,29.4,25.5,24.82,24.77,21.2.MS(+ESI):m/z(％)＝363(100)[M+H]+。
实施例2：
在10mL圆底烧瓶中，依次加入磁子、乙腈(3mL)，1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6mmol)，2-溴苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和环己基异腈(0.72mmol)，反应混合液在室温下搅拌72小时。反应液出现白色固体，固体经过滤后用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:1)混合液洗涤，再经真空油泵抽干后得到白色固体产品(产率76％)。产品经1H-NMR和13C-NMR检测确定为所需产物(编号：5b)，1H-NMR和13C-NMR数据、质谱和结构如下：
N-cyclohexyl-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl-2-(2-bromophenyl)acetamide:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.2,7.2,0.4Hz,1H),7.20-7.09(m,5H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),4.76(s,3H),3.87-3.80(m,1H),3.75and3.60(ABq,J＝14.8,14.8Hz,2H),2.93-2.85(m,3H),2.82-2.76(m,1H),1.92-1.90(m,2H),171-1.68(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.43-1.33(m,2H),1.23-1.14(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm169.6,135.6,134.5,133.9,133.3,130.0,129.5,128.7,127.6,126.7,126.4,125.8,72.3,53.6,49.2,47.7,33.1,33.0,29.6,25.5,24.8(×2).MS(+ESI):m/z(％)＝427(100)[M+H]+,429(93)。
实施例3：
在10mL圆底烧瓶中，依次加入磁子、乙腈(3mL)，1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6mmol)，4-甲氧基苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和环己基异腈(0.72mmol)，反应混合液在室温下搅拌72小时。反应液出现白色固体，固体经过滤后用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:1)混合液洗涤，再经真空油泵抽干后得到产品(产率60％)。产品经1H-NMR和13C-NMR检测确定为所需产物(编号：5c)，1H-NMR和13C-NMR数据、质谱和结构如下：
N-cyclohexyl-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl-2-(4-methoxyphenyl)acetamide:1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.08(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,1H),3.80(s,3H),3.83-3.76(m,1H),3.56&3.50(ABq,J＝15.6,15.6Hz,2H),2.93-2.88(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.71-2.65(m,1H),1.96-1.92(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.41-1.29(m,2H),1.24-1.12(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm170.7,159.5,134.6,134.0,129.8(×2),128.7,128.4,126.8,126.4,125.8,114.0(×2),75.1,55.3,54.1,49.8,47.4,33.2,33.0,29.4,25.5,24.82,24.78；MS(+ESI):m/z(％)＝379(100)[M+H]+。
实施例4：
在10mL圆底烧瓶中，依次加入磁子、乙腈(3mL)，1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6mmol)，苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和环己基异腈(0.72mmol)，反应混合液在室温下搅拌72小时。反应液出现白色固体，固体经过滤后用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:1)混合液洗涤，再经真空油泵抽干后得到白色固体产品(产率65％)。产品经1H-NMR和13C-NMR检测确定为所需产物(编号：5d)，1H-NMR和13C-NMR数据、质谱和结构如下：
N-cyclohexyl-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl-2-phenylacetamide:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.39-7.31(m,5H),7.15-7.09(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.84-3.76(m,1H),3.58-3.53(ABq,J＝15.6,15.6Hz,2H),2.94-2.89(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.73-2.67(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.72-1.57(m,3H),1.43-1.28(m,2H),1.24-1.10(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm170.4,136.3,134.5,134.0,128.70(×2),128.66,128.6(×2),126.7,126.4,125.8,75.8,54.2,49.7,47.5,33.1,33.0,29.3,25.5,24.8,24.7.MS(+ESI):m/z(％)＝349(100)[M+H]+。
应用实施例5：采用MTT法检测受试化合物对K562细胞(人白血病细胞株)的抗增殖活性。
将上述实施例制备的化合物，以K562细胞(人白血病细胞株)作为实验对象，进行药理实验，实验采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)，活性用半数抑制浓度表示(IC50)。
具体实验步骤如下：
分别取对数生长期肿瘤细胞，用含10％FBS的DMEM或者RPMI1640培养液培养，然后用0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬液，浓度为0.5～2.5×104细胞/ml。于96孔培养板内每孔接种200μl(含1000～5000个肿瘤细胞)，给药组加入含有不同浓度样品，设6个剂量组，使得药物的浓度为50.0μg/ml、10.0μg/ml、2.0μg/ml、0.4μg/ml、0.08μg/ml和0.016μg/ml，每组设三个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂。置37℃，5％CO2温箱中培养48h后弃去培养液，每孔加入20μl5mg/mlMTT溶液(用0.01M的PBS溶解)。37℃孵育4小时，终止培养，小心吸去孔内培养上清液，每孔加入DMSO150μl，涡旋震荡仪(转速<500转/min)上震荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪在570nm处进行实验检测，测定光密度值(OD)，取3复孔OD值求平均值，计算化合物对肿瘤细胞的抑制率。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，计算药物对肿瘤细胞的抑制率，计算公式为：抑制率＝(1-TOD/COD)×100％，其中TOD为给药组OD均值，COD为溶剂对照组OD均值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
Compounds IC50(μg/mL) Compounds IC50(μg/mL)
5a 121+14 5b 230+9
5c 225+18 5d 347+12
通过上表数据可以看出：本发明制备的化合物，对于K562肿瘤细胞具有明显的抑制活性，可以单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物。

Claims (10)

1.一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其结构如式（5）所示：
式（5）
式中：R1为氢或2,6-二甲氧基；R2为4-甲基苯基,、苯基、2-溴苯基、3-吡啶基、2-呋喃基或异丁基；R3为环己基、苄基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基或4-氰基苯基。
2.一种权利要求1所述1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，将一定量的1,2,3,4-四氢异喹啉、醛、甲酸和异腈混合后，在一定温度下搅拌10-48小时，得到如式所示的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求2所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的1,2,3,4-四氢异喹啉为取代1,2,3,4-四氢异喹啉，醛为芳香醛或脂肪醛；羧酸为甲酸；异腈为芳香异腈或脂肪异腈，且四种原料的物质的量之比为1:1:1:1~1:1.5:1.5:1.5。
5.根据权利要求2所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为20℃至60℃。
6.根据权利要求4所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的1,2,3,4-四氢异喹啉为6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
7.根据权利要求4所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述醛为4-甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、邻溴苯甲醛、3-吡啶醛、2-呋喃甲醛或异戊醛。
8.根据权利要求4所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述异腈为环己基异腈或苄基异腈。
9.根据权利要求2所述的一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在反应结束后，产物经过滤、洗涤、真空干燥可得高纯度、固体1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
10.一种权利要求1所述的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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