UA76452C2 - Use of inhibitor of dipeptidyl peptidase iv for treating early stages of diabetes type 2 - Google Patents

Use of inhibitor of dipeptidyl peptidase iv for treating early stages of diabetes type 2 Download PDF

Info

Publication number
UA76452C2
UA76452C2 UA2003109184A UA2003109184A UA76452C2 UA 76452 C2 UA76452 C2 UA 76452C2 UA 2003109184 A UA2003109184 A UA 2003109184A UA 2003109184 A UA2003109184 A UA 2003109184A UA 76452 C2 UA76452 C2 UA 76452C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
inhibitor
diabetes
dipeptidyl peptidase
early stages
group
Prior art date
Application number
UA2003109184A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael L Aubert
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of UA76452C2 publication Critical patent/UA76452C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу затримки появи симптомів діабету типу 2 та послаблення фізіологічних наслідків діабету типу 2.
Від цукрового діабету страждає приблизно 5906 населення, при цьому діабет типу 2, що також відомий як інсуліннезалежний цукровий діабет, складає більше, ніж 80905 усіх випадків. Діабет типу 2, зокрема, превалює у людей, вік яких складає більше 40 років, що страждають на ожиріння. Ускладнення діабету включають ретинопатію та нефропатію, діабетики мають суттєво підвищений ризик серцево-судинних захворювань. 70 Різноманітні лікарські засоби є доступними для лікування діабету типу 2, але залишається потреба у нових засобах, зокрема, таких, що впливають шляхом нових механізмів. Один клас нових терапевтичних агентів включає інгібітори дипептидилпептидази ІМ (ОР-ІМ, ЕС.3.4.14.5). Ці сполуки діють, принаймні частково, шляхом блокування інактивації ендогенних інкретинів, таких, як СІ Р-1 та СІР, що приводить до підвищення чутливості до інсуліну та до зниженої гіперглікемії після їжі. На сьогоднішній день, проте, такі сполуки перевіряються 12 тільки як спосіб контролю рівнів глюкози крові на стадії загострення. Можливість застосування довгострокового лікування цими сполуками не розглядається.
Ми виявили, що постійне лікування за допомогою інгібіторів ОР-ІМ на стандартних моделях діабету типу 2 приводить до затримки розвитку хвороби. Згідно з цим один аспект даного винаходу представляє собою спосіб лікування пацієнтів, які мають ризик розвитку діабету типу 2, або таких на ранніх стадіях діабету, що полягає
У запобіганні розвитку захворювання, при цьому вказаний спосіб полягає у введенні вказаному пацієнтові повторюваних доз фармацевтичної композиції, що включає інгібітор ОР-ІМ. Інший аспект винаходу представляє собою фармацевтичну композицію для використання під час такого лікування. Третій аспект даного винаходу представляє собою використання інгібіторів ОР-ІМ для приготування таких композицій.
Ми перевіряли впливи постійного лікування на пацюках 7исКег Оіабеїйійс Рацу (2ОР) за допомогою інгібіторів с
ДР-М. 70Є пацюки представляють собою добре відому модель діабету типу 2 людини. 20 пацюки є Ге) гіперфагічними, і коли утримуються на кормах з високим вмістом жирів, вони стають діабатичними і проявляють як гіперглікемію, гіпертригліцеридемію, полідепсію, так і збільшення циркуляції вільних жирних кислот. Поява симптомів захворювання спостерігається приблизно Через 8 тижнів, тварини стають повністю діабетичними у віці 11 тижнів. Ми виявили, що постійне лікування пацюків 70Е за допомогою інгібіторів ОР-ІМ приводить до значної сч затримки появи симптомів діабетичного стану, це свідчить про те, що таке постійне лікування буде корисним для людей, які мають ризик розвитку діабету типу 2 або для пацієнтів на ранніх стадіях захворювання.
Згідно з цим, перший аспект даного винаходу представляє собою спосіб лікування пацієнтів, що мають ризик М розвитку діабету типу 2, або пацієнтів на ранніх стадіях діабету, для того, щоб затримати появу симптомів та Ге) розвиток захворювання. Лікування включає введення вказаному пацієнтові повторюваних доз інгібітора ОР-ЇІМ. 3о Оцінка того факту, що пацієнт має ризик розвитку діабету типу 2, може бути зроблена досвідченим лікарем, в який бере до уваги такі фактори, як вік та вагу (більш специфічно індекс маси тіла, ВМІ) пацієнта, а також історію діабету у сім'ї пацієнта та інші фактори ризику. Подібно до цього, діагноз ранньої стадії діабету типу 2 може бути зроблений досвідченим лікарем на основі ряду стандартних аналізів та тестів. «
Інгібітор ОР-ІМ може представляти собою будь-яку сполуку, що інгібує ферментативну активність ОР-ЇМ в З аналізах іп мйго у концентраціях, нижче 1ОмкМ. Особливо прийнятними сполуками є ті, що інгібують с ферментативну активність ОР-ІМ у концентраціях, нижчих 0,1мкМ. Така активність може бути легко визначена
Із» середнім спеціалістом у даній галузі при використанні одного з опублікованих способів аналізу. Прийнятні сполуки повинні бути, крім того, бажано селективними, тобто вони не повинні значним чином інгібувати інші ферменти, які не мають відношення до даного, у концентраціях, що дорівнюють таким, при яких досягається інгібування ОР-ІМ, та більш бажано, щоб вони не інгібували цих ферментів у концентраціях у десять разів і більших, навіть більш бажано у сто разів більших, ніж ті, при яких вони суттєво інгібують ОР-ЇМ.
Ге») Об'єм даного винаходу охоплює застосування проліків інгібіторів ОР-ІМ. Проліки добре відомі у галузі техніки. Проліки є сполукою, що взагалі є неактивною рег зе, але яка піддається хімічній або метаболічній шк модифікації після введення, така модифікація викликає вивільнення активного фармацевтичного агента. Проліки сл 20 типово застосовують для збільшення пероральної біодоступності або для подовження терміну дії сполуки.
Приклади прийнятних сполук та способи їх приготування розкриті, наприклад, у міжнародних заявках о УМ/091/16339, М/093/08259, МУО95/15309, МУ/098/19998, УУ/099/46272, МО99/61431, М/099/67279, МО01/14318; патентах США 5,462,928, 5,543,396, 5,939,560, 6,011,155, 6,107,317, 6,110,949, 6,124,305, 6,166,063 та 6,201,132 та європейських патентних заявках 0528858, 0610317, 0731789, 1043328, 1050540 та 1,082314. 29 У бажаному втіленні даного винаходу інгібітор ОР-М представляє
ГФ) собою о-аміноацилпіролідид, о-аміноацилтіазолідид, о-аміноацилпіролідиненнітрил 7 або о-аміноацилтіазолідиненнітрил. У більш бажаному втіленні інгібітор ОР-ІМ представляє собою сполуку загальної формули 1 або загальної формули 2 або фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з них. 60 б5
; І й 4
М о с
Зо ю 2 « їй . . 1 їй (Се)
У цих загальних формулах Х вибраний з метиленової групи СНо та атома сірки 5; К' вибраний з С.-Св алкільних груп, включаючи розгалужені та циклічні алікільні групи та (СН); В? вибраний з атома водню Н та ї- нітрильної групи СМ; ЕЗ вибраний з МН-Неї та МНСО-Неї; Неї представляє собою піридильну, піримідильну або піразинільну групу, що необов'язково заміщена до двох разів групами, незалежно вибраними з метилу, СІ, Е, СМ та СЕ»; та п дорівнює 2, 3, 4 або 5. «
Сполуки згідно з загальними формулами 1 та 2 усі мають, принаймні, один основний атом азоту та, таким - 70 чином, здатні до утворення солей приєднання протонвмісних кислот. Приклади таких кислот включають соляну с кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, фумарову кислоту, з» малеїнову кислоту, лимонну кислоту, памоїнову кислоту, метансульфонову кислоту. До тих пір, поки ці кислоти є фармацевтично прийнятними, такі солі включаються в об'єм даного винаходу. Сполуки згідно з загальною формулою 1 мають стереогенний центр (асиметричний атом вуглецю) в аміноацильній групі. Коли 2 - 45 представляє собою нітрил, сполуки згідно з обома загальними формулами мають стереогенний центр у п'ятичленному кільці. Згідно з цим ці сполуки можуть існувати як оптичні ізомери, такі, як енантіомери та
Ге») діастереомери. Усі такі ізомери включені в об'єм даного винаходу. Бажана стереохімія є такою, як ілюструється загальними формулами З та 4. щ» пи що и ВОМ о Б І КК. Ше: Ї я 60
У бажаному втіленні даного винаходу інгібітор є сполукою загальної формули 1. Більш бажано, коли він є сполукою загальної формули 1, де ЕК! є розгалуженою алкільною групою, такою, як втор-бутил або трет-бутил. бо Більш бажано, коли він є такою сполукою, в якій Х є СН», а ес нітрилом, або Х є 5, в: єн.
В іншому бажаному втіленні даного винаходу інгібітор є сполукою загальної формули 2. Більш бажано, коли він є сполукою загальної формули 2, де В! є (СНО) ВУ, П є 2 та ВЗ є МН-Неї. Більш бажано, коли він є сполукою, в якій Х є СНО, В є нітрилом, а Неї є 5-ціано-2-піридилом.
У способі лікування згідно з даним винаходом інгібітор ОР-ІМ може вводитися пацієнтові як Фармацевтична композиція у такому вигляді, як, наприклад, таблетка, капсула, порошок, супозиторій, розчин або суспензія.
Загальні принципи приготування таких композицій добре відомі у галузі техніки. Композиція може також включати фармацевтично прийнятні наповнювачі як агенти для збільшення об'єму, зв'язувальні агенти, консерванти, розчинники, смакові агенти, такі, як діабетичні агенти, але бажано, коли інгібітор ОР-ЇМ міститься як єдиний 70 активний агент.
Композиції можна вводити будь-яким прийнятним чином, включаючи пероральне, буккальне, під'язикове, ректальне, інтравагінальне та трансдермальне введення, а також внутрішньовенну, підшкірну та внутрішньом'язову ін'єкцію. Бажано, коли композиція вводиться перорально як таблетка або капсула.
Доза буде визначатися практикуючим лікарем, беручи до уваги усі релевантні фактори. Типово, одинична 75 доза містить від їмг до 100мг, бажано від 5мг до 250мг. Дозу можна вводити один раз на день або частіше, наприклад, двічі або тричі на день. Лікування продовжують протягом тривалого періоду часу, такого, як декілька тижнів, місяців або навіть років.
Альтернативно, композицію можна вводити як депо, яке вивільняє активну сполуку протягом періоду часу від одного тижня до трьох місяців. Такі композиції контрольованого вивільнення відомі у галузі техніки, в загальному випадку вони включають фармацевтично активні форми, асоційовані з біосумісними полімерами.
Полімер може просто інкапсулювати активний агент, створюючи фізичний бар'єр для його вивільнення у загальну циркуляцію, або це може бути хімічна асоціація, така, як ковалентна або іонна взаємодія між полімером та активним агентом. Такі композиції взагалі вводяться шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції. У цих випадках введення буде повторюватися з інтервалами від одного тижня до трьох місяців так, щоб с проводити лікування протягом тривалого періоду часу. о
Другим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція для лікування пацієнта, що має ризик розвитку діабету типу 2, або пацієнта на ранніх стадіях діабету для того, щоб затримати або запобігти розвитку захворювання. Композиція включає інгібітор ОР-ІМ, як описано вище, сформульований прийнятним чином разом з інструкціями стосовно повторюваного дозування. с
У третьому аспекті даного винаходу застосування інгібітора ЮОР-ЇМ для приготування фармацевтичної композиції для лікування пацієнта, що має ризик розвитку діабету типу 2, або пацієнта на ранніх стадіях й діабету для того, щоб затримати або запобігти розвитку захворювання. Й
Приклади
Приклад 1 - Приготування інгібіторів ОР-ЇМ ї-о
Інгібітори ОР-ІМ можна приготувати згідно з опублікованими способами ї-
Приклад 1А - (25)-1-((2'5)-2'-аміно-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрил гідрохлорид . в. нан і кожи - ми шили СЯ я Нав щ Не пом | І. щ» с 20 Вказану в назві сполуку одержують згідно зі способами У/О95/15309, і зокрема, так, як описано у Прикладі 18. Коротко, ВОС-захищений трет-бутилгліцин конденсують з пролінамідом, первинну амідну групу піддають г» дегідруванню з трифтороцтовим ангідридом для одержання нітрилу, а ВОС-групу видаляють за допомогою НОСІ в діоксані.
Приклад 18 - (25)-1-((2'5)-2'-аміно-5'-піразинкарбоніламінопентаноїл) піролідин-2-карбонітрил трифторацетат
Ф) іме) 60 б5
| Н о ІЧ
М
З "жи 29 СМ
Вказану в назві сполуку одержують згідно з Прикладом ЛА вище. Коротко, Мо-ВОС-захищений
Ме-піразинкарбонілорнітин конденсують з пролінамідом, первинну амідну групу піддають дегідруванню з трифтороцтовим ангідридом для одержання нітрилу, а ВОС-групу видаляють за допомогою трифтороцтової сч кислоти. Ге)
Приклад 1С - М-ізолейцилтіазолідин гідрохлорид с
Сх ю г о (Се) тона нм й й ши. 10 о з с "» Вказану в назві сполуку одержують згідно зі стандартними способами. Коротко, ВОС-захищений ізолейцин " конденсують з тіазолідином, а ВОС-групу видаляють за допомогою НОСІ в діоксані.
Приклад 10 - (25)-1((2-(5"-ціано-2'і-піридиламіно)етиламіно)ацетил)піролідин-2-карбонітрил ц - г, їй нн ь сл 20 М М. ил ІЧ р М з | ї дв о о М ко Вказану в назві сполуку одержують згідно зі способами М/098/19998 та, зокрема, у Прикладі З. Коротко, бромацетил бромід піддають реакції з пролінамідом, а продукт піддають дегідруванню з трифтороцтовим бо ангідридом для одержання М-бромацетилпіролідин-2-карбонітрилу. Продукт реакції обробляють 2-(5-ціано-2-піридиламіно)етиламіном для одержання зазначеного продукту.
Приклад 2 - Інгібування ОР-ЇМ іп мйго
Іп міго інгібіторну активність сполук визначають у флуориметричному аналізі. ОР-ІМ людини інкубують зі стандартним субстратом, АїЇа-Рго-АБС, у присутності різних концентрацій інгібітора. За ходом реакції 65 спостерігають шляхом вимірювання підвищення флуоресценції завдяки продукту реакції, АЕС. Використовуючи стандартні маніпуляції, визначають константу інгібування, К;. Типові результати представлені нижче.
Приклад З - Ефект довгострокового інгібування ОР-ІМ у 20Е пацюків 70 Самцям пацюків 2ОЕ віком 6,5 тижнів на початку вивчення (день 0) вводять сполуку за пунктом 1А (1Омг/кг, перорально) один або два рази на день протягом чотирьох тижнів. Контрольні тварини одержують носій. Групу худих пацюків, яких не піддавали лікуванню, використовують для порівняння. За глікемією, інсулінемією, вагою тіла, споживанням їжі та води та за рівнем тригліцеридів та жирних кислот у плазмі крові спостерігають протягом усього періоду дослідження.
Приклад ЗА - Глікемія
На початку дослідження глікемія суттєво не відрізняється у худих тварин та пацюків, що страждають на ожиріння. На 8 день контрольна група пацюків, що страждають на ожиріння, розвиває гіперглікемію, яка підвищується та виходить на плато на 19 день. Тварини, яких піддають лікуванню один раз на день за допомогою інгібітора, не розвивають суттєвої гіперглікемії до 15 дня, а ті, яких піддають лікуванню двічі на 2р день, не розвивають суттєвої гіперглікемії до 24 дня. Результати представлені на Фігурі 1.
Приклад ЗВ - Інсулінемія
Усі три групи тварин, що страждають на ожиріння, показують підвищені концентрації інсуліну в плазмі крові на початку періоду вивчення. У контрольній групі тварин, що страждають на ожиріння, концентрація інсуліну швидко підвищується та досягає піку на 8 день перед зниженням в результаті загибелі р-клітин підшлункової сч об ЗАЛОЗИ. У групі, яку піддають лікуванню один раз на день за допомогою інгібітора, спостерігають подібну модель, але пік рівня інсуліну наступає тільки на 11 день. У групі, яку піддають лікуванню двічі на день за (о) допомогою інгібітора, концентрації інсуліну не досягає такого високого рівня, і це є основним симптомом виживання р-клітин наприкінці періоду дослідження. Результати представлені на Фігурі 2.
Приклад ЗС - Досягнута вага тіла с зо Усі три групи тварин, що страждають на ожиріння, набирають вагу швидше, ніж тварини групи худих пацюків, але група, яку піддають лікуванню двічі на день за допомогою інгібітора, набирають меншої ваги, ніж о контрольна група тварин, що страждають на ожиріння, та група, яку піддають лікуванню один раз на день. «г
Результати представлені на Фігурі 3.
Приклад З0 - Споживання їжі та води со
Усі три групи тварин, що страждають на ожиріння, споживають більше їжі, ніж група худих пацюків, але на ч- 17 день споживання їжі для групи, яку піддають лікуванню двічі на день, було значно меншим, ніж таке для контрольної групи тварин, що страждають на ожиріння, та групи тварин, яких піддають лікуванню один раз на день. На 10 день контрольна група та група, яку піддають лікуванню один раз на день показують збільшення споживання води, у той час, як група, яку піддають лікуванню двічі на день підтримує рівень нормального « споживання води. Ці результати представлені на Фігурах 4 та 5. шщ с Приклад ЗЕ - Рівень тригліцеридів у плазмі крові
Рівні вільних жирних кислот та тригліцеридів у плазмі крові є значно підвищеними у тварин, що страждають ;» на ожиріння на 0 день, а у контрольних пацюків, що страждають на ожиріння, ці рівні підвищуються протягом усього періоду дослідження. Ці результати представлені на Фігурах 6 та 7.
Результати, описані вище, чітко показують, що довгострокове інгібування ОР-ІЇМ є ефективним у затримці -і появи симптомів діабету у 7ОЕ пацюків і, таким чином, що інгібітори ОР-ЇМ будуть корисними як профілактичні агенти для людей, що мають ризик розвитку діабету типу 2, та для лікування людей на ранніх стадіях
Ме захворювання для затримки розвитку ускладнень діабету. щ» ся 70

Claims (4)

Формула винаходу Ко)
1. Застосування інгібітора дипептидилпептидази ІМ або його проліків для одержання фармацевтичної композиції для лікування пацієнта на ранніх стадіях діабету типу 2, яка затримує розвиток діабетичних св ускладнень, при цьому інгібітор дипептидилпептидази ІМ або його проліки являють собою " -аміноацилпіролідиннітрил, а саме: (Ф) (25)-1-((2'5)-2'-аміно-3,3'-диметилбутаноїл)піролідин-2-карбонітрил, ко (25)-1-((2'5)-2'-аміно-5'-піразинкарбоніламінопентаноїл)піролідин-2-карбонітрил або їх фармацевтично активну сіль. во
2. Застосування за пунктом 1, де фармацевтична композиція вивільняє інгібітор дипептидилпептидази ІМ або його проліки протягом періоду часу від одного тижня до трьох місяців.
3. Застосування за пунктом 2, де фармацевтична композиція являє собою депо-композицію.
4. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, в якому пацієнтом є людина. б5
UA2003109184A 2001-04-11 2002-10-04 Use of inhibitor of dipeptidyl peptidase iv for treating early stages of diabetes type 2 UA76452C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109146.1A GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Treatment of type 2 diabetes
PCT/GB2002/001674 WO2002083109A1 (en) 2001-04-11 2002-04-10 Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76452C2 true UA76452C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=9912727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003109184A UA76452C2 (en) 2001-04-11 2002-10-04 Use of inhibitor of dipeptidyl peptidase iv for treating early stages of diabetes type 2

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040209891A1 (uk)
EP (1) EP1377278B1 (uk)
JP (1) JP2004525179A (uk)
KR (1) KR20040025915A (uk)
CN (1) CN1248683C (uk)
AT (1) ATE344029T1 (uk)
AU (1) AU2002244860B2 (uk)
CA (1) CA2443229A1 (uk)
CZ (1) CZ20032927A3 (uk)
DE (1) DE60215787T2 (uk)
GB (1) GB0109146D0 (uk)
HK (1) HK1059213A1 (uk)
HU (1) HUP0303876A3 (uk)
IL (1) IL157821A0 (uk)
MX (1) MXPA03009224A (uk)
NO (1) NO20034549D0 (uk)
NZ (1) NZ528172A (uk)
PL (1) PL366633A1 (uk)
RU (1) RU2328283C2 (uk)
UA (1) UA76452C2 (uk)
WO (1) WO2002083109A1 (uk)
ZA (1) ZA200307156B (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60222667T2 (de) 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
AU2002952946A0 (en) * 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DE602004010206T2 (de) 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
KR20150028829A (ko) 2003-11-17 2015-03-16 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
BRPI0507007A (pt) 2004-01-20 2007-06-05 Novartis Ag formulação e processo de compressão direta
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2559302C (en) 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1794120B1 (en) 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101277949A (zh) 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
FR2938999B1 (fr) * 2008-11-24 2011-07-01 Oreal Procede de preparation d'un parfum au sein d'un systeme comportant une pluralite de terminaux interactifs de formulation de parfums et un serveur agence pour echanger des donnees avec la pluralite de terminaux
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1189629B1 (en) * 1999-02-10 2010-09-29 Curis, Inc. Peptide yy (pyy) for treating glucose metabolic disorders
GB9906714D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP2003528135A (ja) * 2000-03-31 2003-09-24 プロバイオドラッグ アーゲー 糖尿病のランゲルハンス島シグナリングの改善方法及びその防止方法
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
IL157821A0 (en) 2004-03-28
MXPA03009224A (es) 2004-01-29
US20040209891A1 (en) 2004-10-21
DE60215787T2 (de) 2007-08-30
EP1377278B1 (en) 2006-11-02
KR20040025915A (ko) 2004-03-26
NO20034549L (no) 2003-10-09
HUP0303876A3 (en) 2005-06-28
GB0109146D0 (en) 2001-05-30
HUP0303876A2 (hu) 2004-03-01
CN1248683C (zh) 2006-04-05
RU2328283C2 (ru) 2008-07-10
RU2003132687A (ru) 2005-04-10
AU2002244860B2 (en) 2006-11-16
EP1377278A1 (en) 2004-01-07
HK1059213A1 (en) 2004-06-25
ATE344029T1 (de) 2006-11-15
ZA200307156B (en) 2004-06-04
NZ528172A (en) 2004-09-24
DE60215787D1 (de) 2006-12-14
PL366633A1 (en) 2005-02-07
WO2002083109A1 (en) 2002-10-24
NO20034549D0 (no) 2003-10-09
JP2004525179A (ja) 2004-08-19
CA2443229A1 (en) 2002-10-24
CN1501796A (zh) 2004-06-02
CZ20032927A3 (cs) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76452C2 (en) Use of inhibitor of dipeptidyl peptidase iv for treating early stages of diabetes type 2
AU2002244860A1 (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
RU2152786C2 (ru) Средство для лечения недержания мочи
RU2395504C2 (ru) Альфа-аминоамидные производные, используемые для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей
US20170056379A1 (en) Method of using dopamine reuptake inhibitors and their analogs for treating diabetes symptoms and delaying or preventing diabetes-associated pathologic conditions
PL159728B1 (en) The production method of tiazolidin-2,4-dion
KR20010022477A (ko) 아토르바스타틴 및 고혈압치료제를 포함하는 복합 처방
EA015382B1 (ru) Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
JP2006507303A5 (uk)
KR20080106455A (ko) 대사장애의 조합치료
EP1998768A2 (en) Use of crf1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
JP2006507303A (ja) 代謝障害の処置のための化合物
EP1150674A1 (en) Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
WO2024060912A1 (zh) 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物
US20070197512A1 (en) Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof
WO1998027982A1 (fr) Composition contenant de l'acide ascorbique
KR20070086137A (ko) ＦＢＰａｓｅ 저해제를 함유하는 의약 조성물
EP1535630A1 (en) Preventive for the onset of diabetes
KR20100016512A (ko) 심근경색증 치료를 위한 철 킬레이터의 용도
JPH0959155A (ja) コレステリルエステル転送反応阻害剤
JP2008525314A (ja) 胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤
US4156003A (en) Treatment of hypertension with combination of clofibrinic acid or clofibrate with cinnarizine
US20060025478A1 (en) Medicine for prevention or treatment of diabetes
TW389766B (en) Novel 1,1-bis (heteroazolyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
WO2010120889A1 (en) Treatment of metabolic syndrome with cyclic amides