CN115449529A - 制备acc抑制剂及其固体形式的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了化合物I的固体形式，包括盐或共晶，其具有乙酰基‑CoA羧化酶(“ACC”)抑制活性，可用于治疗ACC介导的疾病。本文还提供了制备化合物I的方法或步骤和用于本文所述的方法或步骤的中间体。
Figure DDA0003725717850000011

Description

制备ACC抑制剂及其固体形式的方法
本申请是中国发明专利申请(申请日：2018年3月2日；申请号： 201880015058.X(国际申请号：PCT/US2018/020747)；发明名称：制备ACC 抑制剂及其固体形式的方法)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年3月3日提交的美国临时申请62/466,915的权益和2017年9月1日提交的美国临时申请62/553,300的权益，将其全部内容通过引用并入本申请。
发明领域
本公开内容一般涉及用于治疗乙酰基-CoA羧化酶(“ACC”)介导的疾病的化合物的制备和用于其制备的中间体。还包括可用于治疗ACC介导的疾病的固体形式的化合物。
背景技术
作为ACC抑制剂作用的治疗剂有可能治疗或改善需要治疗疾病或病症 (例如肥胖症、非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))，癌症，神经系统疾病和传染病的患者的生活。需要改进的或替代的方法来制备化合物，以及另外的固体形式的化合物，用于治疗ACC介导的疾病。
发明概述
本公开提供了具有下式的化合物I或式(I)化合物的形式：
Figure BDA0003725717830000011
Figure BDA0003725717830000021
另外，本公开提供了制备化合物I的盐、共晶体、溶剂化物、水合物和类似物的方法。本公开提供了制备化合物I或式(I)化合物的方法。此外，本公开提供了制备化合物I的类似物和用于制备化合物I或其类似物或形式的中间体的方法。
本公开还涉及化合物I的各种结晶或无定形形式或其盐、共晶、溶剂化物或水合物，制备化合物I及其各种结晶或无定形形式的方法，包含化合物 I的各种结晶或无定形形式或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的药物组合物，以及使用这些形式或药物组合物的方法。具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、 (F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、 (V)或其他式中的一种或多种所述结构的化合物或本文公开的化合物(例如编号化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、 L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)可以指其盐、共晶、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，本文提供具有式(A)、(B)、(C)、(D)、 (E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、 (U)、(V)或其他式中的一种或多种所述结构的化合物或本文公开的化合物(例如编号化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、 K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)的结晶或无定形形式。
此外，本公开内容公开了通过本文描述的方法或步骤制备的化合物。另外，本公开内容提供了包含通过本文所述的方法或步骤制备的化合物的组合物。此外，本公开内容提供了通过本文所述的方法或步骤制备的化合物在制备治疗ACC介导的疾病的药物中的用途。
附图说明
图1显示化合物I胆碱形式I的X-射线粉末衍射图。
图2显示化合物I胆碱形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3显示化合物I胆碱形式I的热重分析(TGA)。
图4显示化合物I二乙胺形式I的X-射线粉末衍射图。
图5显示化合物I二乙胺形式I的原子位移椭球图(ellipsoid diagram)。
图6显示化合物I二乙胺形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图7显示化合物I二乙胺形式I的热重分析(TGA)。
图8显示化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的X-射线粉末衍射图。
图9显示化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图10显示化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的热重分析(TGA)。
图11显示化合物I乙醇胺形式I的X-射线粉末衍射图。
图12显示化合物I乙醇胺形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图13显示化合物I乙醇胺形式I的热重分析(TGA)。
图14显示化合物I形式IX的X-射线粉末衍射图。
图15显示化合物I形式IX的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图16显示化合物I形式IX的热重分析(TGA)。
图17显示化合物I形式IX的动态蒸汽吸附(DVS)。
发明详述
定义和一般参数
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应该认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
如本文中所用，以下词语、短语及符号通常旨在具有如在下文中阐述的含义，但上下文另外说明的情况除外。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。例如， -CONH2通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线为出于方便的目的；可在存在或不存在一或多个短划线的情况下描绘化学基团而不失去其普通含义。穿过结构中的线所画的波浪线表示基团的连接点。除非在化学上或在结构上需要，否则化学基团的书写或命名的次序不指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”表示下列具有u至v个碳原子的基团。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。
本文中提及”约”一个值或参数包括(且描述)针对该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语”约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语”约”包括指示量±5％。在某些其他实施例中，术语”约”包括指示量±1％。例如，当在定量测量的情况下使用时，术语”约”指的是指示量±10％、±5％或±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数的提及形式。因此，例如提及”该化合物”包括多个这种化合物且提及”该分析”包括提及一或多个分析及其本领域技术人员已知的等效形式。
“烷基”是指无支链的或支链的饱和烃链。如本文所述，烷基具有1至20 个碳原子(即，C1-20烷基)，1至8个碳原子(即，C1-8烷基)，1至6个碳原子(即， C1-6烷基)，或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当由化学名称命名或由分子式识别的具有特定数目碳的烷基残基时，可涵盖具有所述数目碳的所有位置异构体；因此，例如“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即 -CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)以及叔丁基(即-C(CH3)3)；“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)3)。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)，2至8个碳原子(即，C2-8烯基)，2至6个碳原子(即，C2-6烯基)，或2 至4个碳原子(即，C2-4烯基)的脂族基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)，2至8个碳原子(即，C2-8炔基)，2至6个碳原子(即，C2-6炔基)，或2 至4个碳原子(即，C2-4炔基)的脂族基。术语”炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团”烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和 1,2-二甲基丁氧基。”卤代烷氧基”是指如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选被取代，如本文定义。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团(其是指基团-C(═O)NRyRz)和“N-酰氨基”基团(其是指基团-NRyC(═O)Rz)，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、或杂芳基；其各自可任选被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基；其各自可任选被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团，所述多个环包括稠合体系。如本文所述，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)，6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)，或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下定义的杂芳基或与其以任何方式重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基环稠合，所得环体系为杂芳基。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团(其是指基团-O-C(O)NRyRz)和“N-氨基甲酰基”基团(其是指基团-NRyC(O)ORz)，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、或杂芳基；其各自可任选被取代。
“羧基”是指-C(O)OH。
“羧酸酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选被取代，如本文定义。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状烷基，其具有单环或多环(包括稠合、桥接和螺环体系)。术语“环烷基”包括环烯基(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所述，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)，3至 12个环碳原子(即，C3-12环烷基)，3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)，3 至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)，或3至6环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上定义的无支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，当残基被多于一个卤素取代时，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，它们可为，但不必须为，相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基 (-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)各自独立被相同或不同杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链的或支链的饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地用相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、 -S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、 -CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、或杂芳基，其各自可任选被取代。如本文所述，杂烷基包括1至10 碳原子，1至8个碳原子，或1至4个碳原子；和1至3个杂原子，1至2 个杂原子，或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多个环或多个稠合的环的芳族基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所述，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)，或3至8 个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；和1至5杂原子，1至4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不包括如上定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”或“杂环”是指不饱和的非芳香环烷基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所用的“杂环基”或“杂环”除非另有说明，否则指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”指在指定时部分饱和的环。术语“杂环基”或“杂环”包括杂环烯基(即具有至少一个双键的杂环基)。杂环基可为单环或多环，其中该多环可为稠合、桥接或螺环的。如本文所述，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环基)，2 至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)，2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)， 2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)， 3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)，或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子，1至4个环杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、硫或氧。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连-杂环基”是指在杂环基的两个非相邻原子上连接有一个或多个(例如，1或2个)具有至少一个杂原子的四至十元环状基团的四至十元环状基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用的“桥连-杂环基”包括双环和三环环系。同样如本文所用，术语“螺 -杂环基”是指其中三至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系统，其中所述一个或多个另外的环是三至十元环烷基或三至十元杂环基，其中一个或多个另外的环的单个原子也是三至十元杂环基的原子。螺-杂环基的实例包括双环和三环环系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4] 辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
可使用某些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene 或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的一个或多个取代基替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸酯基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地限定取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为((取代的芳基) 取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其它实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代基和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代基和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，且“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R取代有一个或多个选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的取代基。在其它实施方案中，所述一个或多个取代基可进一步取代有卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，上述取代基各自都被取代。在其它实施方案中，所述取代基可进一步取代有卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，上述取代基各自都未被取代。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”为仅在原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”为彼此为非重合的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。当合适时，术语"(±)"用于指定外消旋混合物。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此之间不为镜像。
绝对立体化学根据Cahn Ingold PrelogR S system确定。当化合物为纯的对映异构体时，在各个手性碳原子的立体化学可以通过R或S具体指定。其中绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)，取决于其在钠D线的波长下旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)。
一些化合物以互变异构体存在。互变异构体彼此之间相互平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。不管所示的哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包括酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本申请中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本申请中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。
本公开还包括其中1至n个(其中n为分子中的氢的数目)连接至碳原子的氢被氘置换的化合物。此类化合物显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加本文所述的任何化合物的半衰期(当给药至哺乳动物特别是人时)。参见例如Foster,“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，本申请中的氘可以视为本文所述化合物的取代基。
此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢" 时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱“盐”。
碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括(仅示例性的)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二-和三-胺，其中胺上的至少两个取代基为不同的且选自：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括胺，其中两个或三个取代基一起与氨基氮形成杂环基或杂芳基。胺为通式结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代的胺在氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中两个为氢，二取代的胺在氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中一个为氢，而三取代的胺在氮上的三个取代基(R30、R31和R32)都不是氢。R30、R31和R32选自多种取代基，例如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。上面提及的胺指的是其中在氮上的一个、两个或三个取代基如名称中所列的化合物。例如，术语“环烯基胺”指的是环烯基-NH2，其中“环烯基”如本文中所定义。术语“二杂芳基胺”指的是NH(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本申请中所定义等。适宜的胺的具体实例包括(仅示例性的)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
在一些情况下，给定化合物的“盐”是药学上可接受的盐。术语给定化合物的“药学上可接受的盐”指的是保留所给定化合物的生物学效力和性质的盐，且其不是生物学或其他方面所不希望的。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括(仅示例性的)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二(环烷基)胺或三(环烷基)胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺、或混合的胺等。适宜的胺的具体实例包括(仅示例性的)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、 N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
术语“共晶”是指离子化或非离子化化合物1(或本文公开的任何其它化合物)和一个或多个非离子化共晶形成物(如药物可接受的盐)通过非共价相互作用连接的分子复合物。
术语“溶剂化物”是指晶体结构中掺入化学计量或非化学计算量的溶剂的晶形。类似的，术语“水合物”特别是指晶体结构中掺入化学计量或非化学计算量的水的晶形。
术语“反应条件”是指化学反应进行的物理和/或环境条件。术语“在足以……的条件下”或“在足以……的反应条件下”是指可以进行所需化学反应的反应条件。反应条件的实例包括但不限于以下的一种或多种：反应温度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应物的摩尔比、碱或酸或催化剂的存在、辐射、浓度等。反应条件可以在使用该条件的特定化学反应之后命名，如偶联条件、氢化条件、酰化条件、还原条件等。大多数反应的反应条件是本领域技术人员通常已知的或可以容易地从文献中获得。可以在整个文中特别是下面的实施例中找到足以进行本文提供的化学转化的示例性反应条件。还可以考虑的是，反应条件可以包括除特定反应中列出的那些之外的试剂。
术语“试剂”是指可以加入以引起化学反应的物质或化合物。
术语“催化剂”是指使化学反应以通常更快的速率或在不同于一般可能的条件(例如在较低的温度)下进行的化学物质。
术语“还原剂”或“还原试剂”是指用于向分子中加成氢的试剂。示例性还原剂包括氢气(H2)和氢化物试剂，例如硼氢化物、氢化铝锂、氢化二异丁基铝(DIBAL-H)和超氢化物。其它示例性还原剂如本文所公开。
术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质取代键合电子的原子或原子团。离去基团的非限制性实例包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基- 苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、(4-甲氧基-苯)磺酰氧基等。
术语“羟基腈水解酶”或“醇腈酶”或“羟基腈裂解酶”或“丙酮氰醇裂解酶”是指催化化学反应的酶：
Figure BDA0003725717830000121
术语“腈水解酶”是指催化腈水解成羧酸和氨的酶。
术语“酮还原酶”(也称为“羰基还原酶”或“醇脱氢酶”)是指催化酮的还原的酶。
术语“酶分类号”或“酶委员会编号”是指基于它们催化的化学反应的酶的数值分类方案。
另外，本文使用的缩写具有如下的各自含义：
Figure BDA0003725717830000122
Figure BDA0003725717830000131
Figure BDA0003725717830000141
化合物和方法
化合物I可为式(I)：
Figure BDA0003725717830000142
或其化学名称为(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸。美国专利号8,969,557公开了化合物I表现出ACC抑制活性。在本公开中，化合物可以以化学结构或名称的形式存在。举例来说，化合物I 可以使用ChemBioDraw Ultra10.0命名，并且应该理解，可以使用其他名称来确定相同结构的化合物。其他化合物或基团可以用通用名称或系统或非系统名称命名。还可以使用化学领域中公认的其他命名系统和符号(包括例如 Chemical Abstract Service(CAS)和International Union of Pure andApplied Chemistry(IUPAC))来命名化合物。
可以使用本文公开的方法及其常规改进来进行本发明的方法，根据本文的公开内容以及本领域熟知的方法，这些修改将是显而易见的。除了本文教导的之外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物(例如具有由一个或多个式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、 (L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)或其它式所描述的结构的化合物或本文公开的化合物(例如编号化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、 D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、 U-1、V-1等))的合成可以按照以下实施例所述来完成。如果可获得，试剂可以例如从Sigma Aldrich或其它化学品供应商处商购。
根据本发明的化合物的典型实施方案可以利用以下描述的一般反应方案进行合成。根据本文的描述将会显而易见的是，一般方案可以通过用具有相似结构的其它物质代替起始原料来改变，从而生成相应不同的产物。合成的描述在下面提供了大量的实施例，说明起始原料如何变化以提供相应的产物。给定其中定义了取代基的所需产物，通常可以通过检查确定所需的起始原料。起始原料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。为了合成本公开的实施方案的化合物，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。鉴于本文的实施例，最终产物的鉴别通常将通过简单的检查过程显现所需起始原料的鉴别。
本公开的化合物可以使用例如下面的一般方法和过程由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最优的反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员通过常规优化程序可以确定该条件。
另外，如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基可能是必需的，以防止一些官能团发生不期望的反应。各种官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，许多保护基描述于 T.W.Greene and P.G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition,Wiley,New York和文中引用的参考文献中。
此外，本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
下列反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修饰来制备。例如，许多起始原料可获自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，威斯康辛，USA)，Bachem(Torrance，加利福尼亚，USA)，Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(JohnWiley和Sons,1991)、 Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)、organic Reactions,第1-40 卷(John Wiley和Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley 和Sons,第5版,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCHPublishers Inc.，1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其进行描述的反应条件下是惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
在每个示例性的方案中，将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离可能是有利的。每个步骤或一系列步骤的希望的产物被通过本领域常见的技术分离和/或纯化(下面称为分离)成所需的均质程度。典型地，这样的分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括任意数目的方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高、中和低压液相色谱法和设备；小规模的分析色谱；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。
另一类分离方法涉及用选择与所述产物、未反应的起始材料、反应副产物等结合或分离的试剂处理混合物。这样的试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)、碱(在酸性物质的情况下)、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
选择适当的分离方法取决于所涉及的物质的性质。例如，蒸馏和升华中的沸点和分子量，色谱法中极性官能团的存在或不存在，多相萃取中的酸性和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体，可以通过外消旋混合物的拆分来得到，所述拆分使用例如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)，E.L.Eliel， McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113:(3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和拆分，所述方法包括:(1)与手性化合物形成离子性的非对映异构体盐，并通过分级结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，和转化成纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。
根据方法(1)，非对映异构体盐或共晶可以通过使对映体纯的手性碱例如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙胺(苯丙胺)等与具有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应而形成。可以通过分级结晶或离子色谱法诱导分离非对映异构体盐或共晶。为了分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。
或者，通过方法(2)，将待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,第322页)。非对映异构体化合物可以通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂如薄荷基衍生物反应形成，然后分离非对映异构体并进行水解，得到游离的对映异构体富集的底物。确定光学纯度的方法包括在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷酯如(-)氯甲酸薄荷酯，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)，并分析存在的两个阻转非对映异构体(atropisomeric diastereomers)的NMR光谱。阻转异构体化合物的稳定非对映异构体可通过下面方法分离和拆分：正相色谱法和反相色谱法，随后进行分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法(Hoye，T.，WO 96/15111)。根据方法(3)，两个对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相的色谱法进行分离 (Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall, New York；Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。富集或纯化的对映异构体可以通过用于区别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法例如旋光度和圆二色性来区分。
如本文所述，一些实施方案提供制备式(I)化合物、其形式或类似物的方法。不受任何假设的约束，化合物I的形式或类似物可以表现出合适的性质，包括但不限于有效的并且表现出改善的药代动力学和/或药效学特征，用于治疗ACC介导的病症。
举例来说，化合物I的形式可以指化合物I的盐、共晶、溶剂化物或水合物。通过另外的实例，化合物I的类似物可以指式(F)的化合物或化合物F。
具有由一个或多个式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、 (K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)或其它式所描述的结构的化合物或本文公开的化合物(例如编号化合物A-1、A-2、B-1、B-2、 C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、 S-1、T-1、U-1、V-1等)可以指其盐、共晶、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，本文提供具有由一个或多个式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、 (H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)或其它式所描述的结构的化合物或本文公开的化合物(例如编号化合物A-1、A-2、 B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、 P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)的结晶或无定形形式。
方案1表示式(F)化合物的示例性合成，并且可以根据本文描述的实施方案进行。
方案1
Figure BDA0003725717830000191
在一些实施方案中，X为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基或芳基； R2为C1-3烷基；R3为环烷基或杂环基，其每个任选被取代；并且当
Figure BDA0003725717830000192
为单键时，W为离去基团，或者当
Figure BDA0003725717830000193
为双键时，W为O。在一些实施方案中，X 为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基；R2为 C1-3烷基；R3为环烷基或杂环基，其每个任选被取代；并且当
Figure BDA0003725717830000194
为单键时， W为离去基团，或者当
Figure BDA0003725717830000195
为双键时，W为O。
在一个实施方案中，本公开提供了制备式(F)化合物或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的方法，
Figure BDA0003725717830000201
在一些实施方案中，步骤(a)包括在足以形成式(B)化合物的条件下使式 (A)化合物与式(G)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000202
在一些实施方案中，步骤(b)包括在足以形成式(C)化合物的条件下，在手性催化剂存在下氢化式(B)化合物，
Figure BDA0003725717830000203
在一些实施方案中，提供了式(C)化合物、或其盐、共晶、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，步骤(c)包括在足以形成式(D)化合物的条件下使式 (C)化合物与式(H)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000211
其中：
当
Figure BDA0003725717830000213
为单键时，W为卤素、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氯乙酰亚胺酸酯基(trichloroacetimidate)，或者当
Figure BDA0003725717830000214
为双键时，W为O；且
R3为环烷基或杂环基，其每个任选被取代。
在一些实施方案中，步骤(d)包括在足以形成式(E)化合物的条件下使式 (D)化合物与噁唑接触，
Figure BDA0003725717830000212
在一些实施方案中，步骤(e)包括在足以形成式(F)化合物的条件下水解式(E)化合物。
在一些实施方案中，X为卤素；
Y为离去基团；
R1为C1-6烷基或芳基；且
R2为C1-3烷基。
在一些实施方案中，X为卤素；
Y为离去基团；
R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基；且
R2为C1-3烷基。
在一些实施方案中，X为Cl、Br或I。在一些实施方案中，X为Cl。在一些实施方案中，X为Br。在一些实施方案中，X为I。
在一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为丙基。在一些实施方案中，R1为叔丁基。
在一些实施方案中，R1为C6-10芳基。在一些实施方案中，R1为C1-2-亚烷基-芳基。在一些实施方案中，R1为苄基。
在一些实施方案中，R1为苄基或叔丁基。
在一些实施方案中，R2为甲基或乙基。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为乙基。在一些实施方案中，R2为丙基。
在一些实施方案中，Y为卤素。在一些实施方案中，Y为Cl。在一些实施方案中，Y为Br。在一些实施方案中，Y为I。
在一些实施方案中，在(H)中当
Figure BDA0003725717830000221
为单键时，W为离去基团。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000223
为单键时，W为卤素。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000224
为单键时， W为Cl。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000222
为单键时，W为Br。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000227
为单键时，W为I。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000225
为单键时，W为甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000226
为单键时，W为三氯乙酰亚胺酸酯基。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000228
为双键时，W为O。
在一些实施方案中，R3为环烷基。在一些实施方案中，R3为取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为被羟基取代的环烷基。在一些实施方案中， R3为取代的C6-10环烷基。在一些实施方案中，R3为被羟基取代的C6-10环烷基。在一些实施方案中，R3为取代的环己基。在一些实施方案中，R3为被羟基取代的环己基。
在一些实施方案中，R3为杂环基。在一些实施方案中，R3为具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元杂环基。在一些实施方案中，R3为四氢吡喃基。
在一些实施方案中，X为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基或芳基； R2为C1-3烷基；且R3为杂环基。在一些实施方案中，X为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基或芳基；R2为C1-3烷基；且R3为被羟基取代的C6-10环烷基。在一些实施方案中，X为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基、C1-2- 亚烷基-芳基、或芳基；R2为C1-3烷基；且R3为杂环基。在一些实施方案中， X为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基；R2为C1-3烷基；且R3为被羟基取代的C6-10环烷基。
在一些实施方案中，X为卤素；Y为卤素；R1为C1-6烷基；R2为C1-3烷基；且R3为杂环基。在一些实施方案中，X为卤素；Y为卤素；R1为C6-10芳基；R2为C1-3烷基；且R3为杂环基。在一些实施方案中，X为卤素；Y 为卤素；R1为C1-2-亚烷基-芳基；R2为C1-3烷基；且R3为杂环基。在一些实施方案中，X为卤素；Y为卤素；R1为C1-6烷基；R2为C1-3烷基；且R3为四氢吡喃基。在一些实施方案中，X为卤素；Y为卤素；R1为C6-10芳基； R2为C1-3烷基；且R3为四氢吡喃基。在一些实施方案中，X为卤素；Y为卤素；R1为C1-2-亚烷基-芳基；R2为C1-3烷基；且R3为四氢吡喃基。
在一些实施方案中，该方法提供式(F)化合物、或其盐或共晶。在一些实施方案中，该方法提供了式(F)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法提供了式(F)化合物或其药学上可接受的共晶。
在一些实施方案中，式(C)化合物、式(D)化合物、式(E)化合物或式(F) 化合物以约90至约99.9％的对映异构体过量(e.e.)存在。在一些实施方案中，式(C)化合物、式(D)化合物、式(E)化合物或式(F)化合物以至少约90、91、 92、93、94、95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9 或99.95％的对映异构体过量(e.e.)存在。在一些实施方案中，式(F)化合物以至少约95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95％的对映异构体过量(e.e.)存在。
如本文所用，式(A)化合物、式(A-1)化合物、式(A-2)化合物、式(B)化合物、式(B-1)化合物、式(B-2)化合物、式(C)化合物、式(C-1)化合物、式(D) 化合物、式(D-1)化合物、式(E)化合物、式(E-1)化合物、式(E-2)化合物、式 (F)化合物、式(G)化合物或式(G-1)化合物也可以分别称为化合物A、化合物 A-1、化合物A-2、化合物B、化合物B-1、化合物B-2、化合物C、化合物 C-1、化合物D、化合物D-1、化合物E、化合物E-1、化合物E-2、化合物F、化合物G或化合物G-1。式(A)化合物、式(B)化合物和式(G)化合物可以按照例如美国专利号8,969,557中所述，或根据本领域已知的方法制备。
在一些实施方案中，该步骤(a)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碳酸盐碱是碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，该碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸三钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸铯。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸钾。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸氢钾。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸铯。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸氢铯。在一些实施方案中，该碱是磷酸三钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，步骤(a)的反应条件在极性溶剂中进行。在一些实施方案中，该极性溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
在一些实施方案中，该步骤(b)的反应条件包括氢源。合适的氢源/条件是本领域已知的，例如在Wang等人，Chem.Rev.2015,115,6621-6686中所述的。在一些实施方案中，该步骤(b)的反应条件包括H2和催化剂，包括但不限于Xie等人，Synthesis 2015,47,460-471中描述的那些。在一些实施方案中，该步骤(b)的反应条件包括甲酸。在一些实施方案中，该步骤(b)的反应条件包括有机胺和甲酸。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺。
在一些实施方案中，该手性催化剂是钌基催化剂或铱基催化剂。在一些实施方案中，该手性催化剂是钌基催化剂。在一些实施方案中，该手性催化剂是铱基催化剂。可以使用本领域已知的任何钌基催化剂或铱基催化剂，例如Wang等人,Chem.Rev.2015,115,6621-6686中所述的那些。该钌基催化剂可包括但不限于RuCl(对伞花烃)[Ts-DPEN]([N-[2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺合-κN]氯代[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌)、 Teth-TsDpenRuCl(氯代[1,2-二苯基-N1-(3-苯基丙基)-N2-(对甲苯磺酰基)-1,2- 乙二胺]钌(II))、RuCl[FsDPEN](对伞花烃)([N-[(2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-2,3,4,5,6-五氟苯磺酰胺合-κN]氯代[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基) 苯]-钌)、RuCl[TsDPEN](均三甲苯)([N-[(2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺合-κN]氯代[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-钌)、RuCl[(对伞花烃 (BINAP)Cl(氯代[2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘](对伞花烃)氯化钌(II))、 RuCl[(对伞花烃(Tol-BINAP)Cl(氯代[2,2'-双(二对甲苯基膦)-1,1'-联萘](对伞花烃)氯化钌(II))、RuCl[(对伞花烃(DM-BINAP)Cl(氯代[2,2′-双(二-(3,5-二甲苯基)膦)-1,1′-联萘](对甲基异丙基苯)氯化钌(II))、RuCl[(对伞花烃 (H8-BINAP)Cl(氯代[2,2′-双(二苯基膦)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氢-1,1′-联萘](对伞花烃)氯化钌(II))、RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000241
Cl(氯代[5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对伞花烃)氯化钌(II))、RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000251
Cl(氯代[(5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对伞花烃)氯化钌(II))和RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000252
Cl(氯代[(R)-(-)5,5′-双[双(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基) 膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对甲基异丙基苯)氯化钌(II))。可以使用本领域已知的其他手性催化剂，包括但不限于Corey-Bakshi-Shibata催化剂。可以使用的手性催化剂的另一个非限制性实例是手性试剂，例如B-二异松蒎基氯硼烷(B-Chlorodiisopinocampheylborane)。在一些实施方案中，该手性催化剂是下述方案3的步骤(c)所述的催化剂。
在一些实施方案中，该步骤(c)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是有机碱。在一些实施方案中，该有机碱是路易斯碱。在一些实施方案中，该有机碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或Barton碱。
在一些实施方案中，其中W是三氯乙酰亚胺酸酯基或O，步骤(c)的反应条件包括路易斯酸或布朗斯台德酸(Bronsted acid)。
在一些实施方案中，该步骤(d)的反应条件包括式(D)化合物与噁唑合成子(噁唑或噁唑金属化合物)的偶联，从而形成式(E)化合物。在一些实施方案中，该偶联剂是金属催化的偶联剂。在一些实施方案中，该金属催化的偶联是根岸偶联(Negishi coupling)。本领域技术人员将理解，根岸偶联是有机卤化合物与有机锌化合物的过渡金属催化的交叉偶联。在一些实施方案中，噁唑合成子是噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，该噁唑锌酸盐是由2-锂-噁唑和锌盐之间的金属交换形成的。在一些实施方案中，该锌盐是ZnCl2。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑是用正丁基锂处理噁唑而形成的。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑在低于-40℃的温度下形成。在一些实施方案中，该2- 锂-噁唑在低于约-40℃的温度下形成。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑在低于约-60℃的温度下形成。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑在低于约-60℃的温度下形成。在一些实施方案中，该金属催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，该钯催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，通过结晶纯化式(E)化合物。
在一些实施方案中，该步骤(d)的反应条件包括金属化试剂。在一些实施方案中，该噁唑用金属化试剂处理，所述金属化试剂选自：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP指的是2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，该金属化试剂是异丙基氯化镁。在一些实施方案中，该噁唑用异丙基氯化镁(2M的THF溶液)处理。在一些实施方案中，该噁唑在约-20℃至约-10℃下用金属化试剂处理。在一些实施方案中，该噁唑在约-15℃下用金属化试剂处理。在一些实施方案中，该溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，该反应还包括添加ZnCl2以形成噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，该反应还包括添加在2-甲基四氢呋喃中的ZnCl2溶液。在一些实施方案中，根岸偶联中使用的催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，根岸偶联中使用的催化剂是钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、 RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑 -2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))。该预催化剂描述于，例如，Bruneau等人，ACS Catal.，2015，5(2)，第1386-1396页。在一些实施方案中，根据本领域已知的方法，催化剂通过合适的钯源和合适的手性配体原位形成。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，该反应混合物加热至约65℃。
在一些实施方案中，该步骤(e)的反应条件包括酸。在一些实施方案中，该酸为硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或盐酸。在一些实施方案中，该酸为硫酸。在一些实施方案中，该酸为盐酸。
在一些实施方案中，该步骤(e)的反应条件包括共溶剂。在一些实施方案中，该共溶剂是醇。在一些实施方案中，该共溶剂是2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙醇或乙腈。
在一些实施方案中，该步骤(e)的反应条件包括约5和10℃的温度。在一些实施方案中，该步骤(e)的反应条件包括约0和约20℃的温度。在一些实施方案中，该步骤(e)的反应条件包括约2和约8℃之间的温度。
可以如例如美国专利号8,969,557中所述进行替代反应条件，例如步骤 (a)、(d)或(e)。
本文还提供了制备式(C)化合物的方法，
Figure BDA0003725717830000271
所述方法包括在足以形成式(C)化合物的反应条件下，在手性催化剂存在下氢化式(B)化合物
Figure BDA0003725717830000272
其中X为卤素或杂芳基；
R1为C1-6烷基或芳基；和
R2为C1-3烷基。
在一些实施方案中，X为卤素或杂芳基；R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基- 芳基、或芳基；且R2为C1-3烷基。
在一些实施方案中，该方法提供约90至约99.9％的对映异构体过量(e.e.) 的式(C)化合物。在一些实施方案中，该方法提供至少约90、91、92、93、 94、95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95 ％的对映异构体过量(e.e.)的式(C)化合物。
在一些实施方案中，提供了式(C)化合物、或其盐、共晶、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为Cl。在一些实施方案中，X为Br。在一些实施方案中，X为I。
在一些实施方案中，X是具有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-6 元杂芳基环。在一些实施方案中，X是具有一至三个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，X是噁唑。
在一些实施方案中，氢化的反应条件包括氢源。合适的氢源/条件是本领域已知的，例如在Wang等人，Chem.Rev.2015,115,6621-6686中所述。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括H2和催化剂，所述催化剂包括但不限于Xie等人,Synthesis 2015,47,460-471中描述的那些。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括甲酸。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括有机胺与甲酸。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括甲酸和三乙胺、甲酸铵或甲酸和甲酸钠。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括甲酸和三甲胺。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括甲酸和三乙胺。在一些实施方案中，氢化的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇盐。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钠或叔丁醇钾。在一些实施方案中，当存在碱时，该溶剂是极性溶剂。该溶剂可包括但不限于异丙醇。
在一些实施方案中，该手性催化剂是钌基催化剂或铱基催化剂。在一些实施方案中，该手性催化剂是钌基催化剂。在一些实施方案中，该手性催化剂是铱基催化剂。可以使用本领域已知的任何钌基催化剂或铱基催化剂，例如Wang等人,Chem.Rev.2015,115,6621-6686中所述的那些。该钌基催化剂可包括但不限于RuCl(对伞花烃)[Ts-DPEN]、Teth-TsDpenRuCl、 RuCl[FsDPEN](对伞花烃)、RuCl[TsDPEN](均三甲苯)、RuCl[(对伞花烃(BINAP)Cl、RuCl[(对伞花烃(Tol-BINAP)Cl、RuCl[(对伞花烃(DM-BINAP)Cl、 RuCl[(对伞花烃(H8-BINAP)Cl、RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000281
Cl(氯代[5,5′- 双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对伞花烃)氯化钌 (II))、RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000282
Cl(氯代[(5,5′-双[二(3,5-二甲苯基) 膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对伞花烃)氯化钌(II))和RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000283
Cl(氯代[(R)-(-)5,5′-双[双(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对甲基异丙基苯)氯化钌(II))。可以使用本领域已知的其他手性催化剂，包括但不限于Corey-Bakshi-Shibata催化剂。可以使用的手性催化剂的另一个非限制性实例是手性试剂，例如B- 二异松蒎基氯硼烷。在一些实施方案中，该手性催化剂是下述方案3的步骤 (c)所述的催化剂。
本文还提供了制备式(C)化合物的方法，
Figure BDA0003725717830000291
所述方法包括下列步骤：
(a)在足以形成式(B)化合物的条件下，使式(A)化合物与式(G)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000292
(b)在足以形成式(C)化合物的条件下，在手性催化剂存在下氢化式(B) 化合物；
其中X为卤素；
Y为离去基团；
R1为C1-6烷基或芳基；和
R2为C1-3烷基。
在一些实施方案中，X为卤素；Y为离去基团；R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基；且R2为C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的方法，
Figure BDA0003725717830000301
所述方法包括下列步骤：
(a-1)在足以形成式(B-1)化合物的条件下，使式(A-1)化合物与式(G-1) 化合物接触，
Figure BDA0003725717830000302
(b-1)在足以形成式(C-1)化合物的条件下，在手性催化剂存在下氢化式 (B-1)化合物：
Figure BDA0003725717830000303
(c-1)在足以形成式(D-1)化合物的条件下，使式(C-1)化合物与式(H-1) 化合物接触，
Figure BDA0003725717830000311
(d-1)在足以形成式(E-1)化合物的条件下，使式(D-1)化合物与噁唑接触，
Figure BDA0003725717830000312
(e-1)在足以形成式(I)化合物的条件下水解式(E-1)化合物；
其中当
Figure BDA0003725717830000313
为单键时，W为卤素、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氯乙酰亚胺酸酯基，或者当
Figure BDA0003725717830000314
为双键时，W为O；且
R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基。
方案2表示式(I)化合物或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的示例性合成，并且可以根据本文描述的实施方案进行。
方案2
Figure BDA0003725717830000321
在本文提供的一些实施方案中，R1为C1-6烷基或芳基，并且当
Figure BDA0003725717830000323
为单键时，W为离去基团，或者当
Figure BDA0003725717830000324
为双键时，W为O。在本文提供的一些实施方案中，R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基，并且当
Figure BDA0003725717830000325
为单键时，W 为离去基团，或者当
Figure BDA0003725717830000326
为双键时，W为O。
在一些实施方案中，步骤(a-1)包括在足以形成式(B-1)化合物的条件下，使式(A-1)化合物与式(G-1)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000322
Figure BDA0003725717830000331
在一些实施方案中，步骤(b-1)包括在足以形成式(C-1)化合物的条件下，在手性催化剂存在下氢化式(B-1)化合物，
Figure BDA0003725717830000332
在一些实施方案中，步骤(c-1)包括在足以形成式(D-1)化合物的条件下，使式(C-1)化合物与式(H-1)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000333
其中当
Figure BDA0003725717830000334
为单键时，W为卤素、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氯乙酰亚胺酸酯基，或者当
Figure BDA0003725717830000335
为双键时，W为O。
在一些实施方案中，步骤(d-1)包括在足以形成式(E-1)化合物的条件下，使式(D-1)化合物与噁唑接触，
Figure BDA0003725717830000341
在一些实施方案中，步骤(e-1)包括在足以形成式(I)化合物的条件下水解式(E-1)化合物。
在本文提供的一些实施方案中，R1为C1-6烷基或芳基。在本文提供的一些实施方案中，R1为C1-6烷基、C1-2-亚烷基-芳基、或芳基。在一些实施方案中，R1为苄基或叔丁基。
在一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为丙基。在一些实施方案中，R1为叔丁基。
在一些实施方案中，R1为C6-10芳基。在一些实施方案中，R1为C1-2-亚烷基-芳基。在一些实施方案中，R1为苄基。
在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000342
为单键时，W为离去基团。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000343
为单键时，W为卤素。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000344
为单键时，W为Cl。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000346
为单键时，W为Br。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000345
为单键时，W为I。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000347
为单键时，W为甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。在一些实施方案中，W为三氯乙酰亚胺酸酯基。在一些实施方案中，当
Figure BDA0003725717830000348
为双键时，W为O。
在一些实施方案中，该方法提供式(I)化合物、或其盐或共晶。在一些实施方案中，该方法提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法提供式(I)化合物或其药学上可接受的共晶。
在一些实施方案中，式(C-1)化合物、式(D-1)化合物、式(E-1)化合物或式(I)化合物以约90至约99.9％的对映异构体过量(e.e.)存在。在一些实施方案中，式(C-1)化合物、式(D-1)化合物、式(E-1)化合物或式(I)化合物以至少约90、91、92、93、94、95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、 99.8、99.9或99.95％的对映异构体过量(e.e.)存在。在一些实施方案中，式(I) 化合物以至少约95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95％的对映异构体过量(e.e.)存在。
式(A-1)化合物、式(B-1)化合物和式(G-1)化合物可以如例如美国专利号 8,969,557中所述或根据本领域已知的方法制备。
在一些实施方案中，该步骤(a-1)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碳酸盐碱是碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，该碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸三钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸铯。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸钾。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸氢钾。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸铯。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是碳酸氢铯。在一些实施方案中，该碱是磷酸三钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，步骤(a-1)的反应条件在极性溶剂中进行。在一些实施方案中，该极性溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括氢源。合适的氢源/条件是本领域已知的，例如在Wang等人，Chem.Rev.2015,115,6621-6686中所述。在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括H2和催化剂，所述催化剂包括但不限于Xie等人,Synthesis 2015,47,460-471中描述的那些。在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括甲酸。在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括有机胺。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺。在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括甲酸和三乙胺、甲酸铵或甲酸和甲酸钠。在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括甲酸和三甲胺。在一些实施方案中，步骤(b-1)的反应条件包括甲酸和三乙胺。在一些实施方案中，步骤(b-1) 的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇盐。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钠或叔丁醇钾。在一些实施方案中，当存在碱时，该溶剂是极性溶剂。该溶剂可包括但不限于异丙醇。
在一些实施方案中，该手性催化剂是钌基催化剂或铱基催化剂。在一些实施方案中，该手性催化剂是钌基催化剂。在一些实施方案中，该手性催化剂是铱基催化剂。可以使用本领域已知的任何钌基催化剂或铱基催化剂，例如Wang等人,Chem.Rev.2015,115,6621-6686中所述的那些。该钌基催化剂可包括但不限于RuCl(对伞花烃)[Ts-DPEN]、Teth-TsDpenRuCl、RuCl[FsDPEN](对伞花烃)、RuCl[TsDPEN](均三甲苯)、RuCl[(对伞花烃(BINAP)Cl、RuCl[(对伞花烃(Tol-BINAP)Cl、RuCl[(对伞花烃(DM-BINAP)Cl、 RuCl[(对伞花烃(H8-BINAP)Cl、RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000362
Cl(氯代[5,5′- 双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对伞花烃)氯化钌 (II))、RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000361
Cl(氯代[(5,5′-双[二(3,5-二甲苯基) 膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对伞花烃)氯化钌(II))和RuCl[(对伞花烃
Figure BDA0003725717830000363
Cl(氯代[(R)-(-)5,5′-双[双(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并间二氧杂环戊烯](对甲基异丙基苯)氯化钌(II))。可以使用本领域已知的其他手性催化剂，包括但不限于Corey-Bakshi-Shibata催化剂。可以使用的手性催化剂的另一个非限制性实例是手性试剂，例如B- 二异松蒎基氯硼烷。在一些实施方案中，该手性催化剂是下述方案3的步骤 (c)所述的催化剂。
在一些实施方案中，该步骤(c-1)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是有机碱。在一些实施方案中，该有机碱是路易斯碱。在一些实施方案中，该有机碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或Barton碱。
在一些实施方案中，其中W是三氯乙酰亚胺酸酯基或O，步骤(c)的反应条件包括路易斯酸或布朗斯台德酸。
在一些实施方案中，该步骤(d-1)的反应条件包括式(D-1)化合物与噁唑合成子(噁唑或噁唑金属化合物)的偶联，从而形成式(E-1)化合物。在一些实施方案中，该偶联是金属催化的偶联。在一些实施方案中，该金属催化的偶联是根岸偶联。本领域技术人员将理解，根岸偶联是有机卤化物或磺酸酯化合物与有机锌化合物的过渡金属催化的交叉偶联。在一些实施方案中，噁唑合成子是噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，该噁唑锌酸盐是由2-锂-噁唑和锌盐之间的金属交换形成的。在一些实施方案中，该锌盐是ZnCl2。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑是用正丁基锂处理噁唑而形成的。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑在低于-40℃的温度下形成。在一些实施方案中，该2-锂- 噁唑在低于约-40℃的温度下形成。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑在低于约-60℃的温度下形成。在一些实施方案中，该2-锂-噁唑在低于约-60℃的温度下形成。在一些实施方案中，该金属催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，该钯催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，通过结晶纯化式(E-1)化合物。
在一些实施方案中，该步骤(d-1)的反应条件包括金属化试剂。在一些实施方案中，该噁唑用金属化试剂处理，所述金属化试剂选自：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP指的是2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，该金属化试剂是异丙基氯化镁。在一些实施方案中，该噁唑用异丙基氯化镁(2M的THF溶液)处理。在一些实施方案中，该噁唑在约-20℃至约-10℃下用金属化试剂处理。在一些实施方案中，该噁唑在约-15℃下用金属化试剂处理。在一些实施方案中，该溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，该反应还包括添加ZnCl2以形成噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，该反应还包括添加在2-甲基四氢呋喃中的ZnCl2溶液。在一些实施方案中，根岸偶联中使用的催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，根岸偶联中使用的催化剂是选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))的钯催化剂。该预催化剂描述于，例如，Bruneau等人，ACS Catal.， 2015，5(2)，第1386-1396页。在一些实施方案中，根据本领域已知的方法，催化剂通过合适的钯源和合适的手性配体原位形成。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，该反应混合物加热至约65℃。
在一些实施方案中，步骤(e-1)的反应条件包括酸。在一些实施方案中，该酸是硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或盐酸。在一些实施方案中，该酸是硫酸。在一些实施方案中，该酸是盐酸。
在一些实施方案中，步骤(e-1)的反应条件包括共溶剂。在一些实施方案中，该共溶剂是醇。在一些实施方案中，该共溶剂是2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙醇或乙腈。
在一些实施方案中，该步骤(e-1)的反应条件包括约5和10℃的温度。在一些实施方案中，该步骤(e-1)的反应条件包括约0和约20℃的温度。在一些实施方案中，该步骤(e-1)的反应条件包括约2和约8℃之间的温度。
可以如例如美国专利号8,969,557中所述进行替代反应条件，例如步骤 (a-1)、(d-1)或(e-1)。
本文还提供了制备中间体的方法，所述中间体可用于制备式(I)化合物的方法，例如美国专利号8,969,557和美国专利公开号2017/0267690中所述。
在一个实施方案中，本公开内容提供了制备式(J)化合物的方法，
Figure BDA0003725717830000381
其中R4为C1-3烷基。
方案3表示式(J)化合物的示例性合成，并且可以根据本文描述的实施方案进行。
方案3
Figure BDA0003725717830000382
在一些实施方案中，R4为甲基或乙基。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为乙基。在一些实施方案中，R4为丙基。
在本文所述的任何实施方案中，R4是任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R4是任选被卤素取代的C1-3烷基。在本文所述的任何实施方案中，式(M)化合物可与式R20C(O)R21化合物交换，其中每个R20和R21独立地为任选取代的烷基，或者R20和R21与它们所连接的碳一起形成C3-6环烷基或5 至6元杂环烷基环。在该实施方案中，可以得到式(L)、(K)和(J)化合物的相应类似物。
在一些实施方案中，每个R5独立地是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是任选取代的C1-6芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地是C1-3烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是甲基。在一些实施方案中，每个R5独立地是乙基。在一些实施方案中，每个R5独立地是丙基。
在一些实施方案中，制备式(J)化合物的方法包括以下步骤：
(a)在足以形成式(P)化合物或其溶剂化物或水合物的条件下，使式(R) 化合物与式(S)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000391
(b)在足以形成式(O)化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下，使式 (P)化合物或其溶剂化物或水合物与碱接触，
Figure BDA0003725717830000392
(c)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(O)化合物或其盐、溶剂化物或水合物与还原剂和催化剂接触，
Figure BDA0003725717830000393
(d)在足以形成式(L)化合物的条件下，使式(N)化合物与式(M)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000401
在一些实施方案中，制备式(J)化合物的方法还包括：
(e)在足以形成式(K)化合物的条件下，使式(L)化合物与还原剂接触，
Figure BDA0003725717830000402
和(f)在足以形成式(J)化合物的条件下，使式(K)化合物与还原剂接触。
在一些实施方案中，制备式(J)化合物的方法还包括：
(g)在足以形成式(J)化合物的条件下，使式(L)化合物与还原剂接触。
在一些实施方案中，式(R)化合物根据本领域已知的格氏条件制备，如 Alorati等人,Organic Process Research and Development,2012,16(12),第 1947-1952页中所述。
在一些实施方案中，方案3的步骤(a)的反应条件包括溶剂，其中该溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、THF/甲苯、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚或二甲醚。在一些实施方案中，该溶剂为THF。在一些实施方案中，方案3的步骤(a)的反应条件包括约-40和约0℃的温度。在一些实施方案中，方案3的步骤(a)的反应条件包括约-20℃的温度。
在一些实施方案中，方案3的步骤(b)还包括形成式(O)化合物的盐。
在一些实施方案中，方案3的步骤(b)包括水解步骤以形成式(O)化合物，并任选随后进行盐转化以形成式(O)化合物的盐。在一些实施方案中，该水解和盐转化可以同时进行(例如，作为一锅合成)。在一些实施方案中，步骤 (b)的水解步骤的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱为KOH、NaOH、 LiOH、CsOH、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3或Cs2CO3。在一些实施方案中，该碱为NaOH。在一些实施方案中，该碱为KOH。在一些实施方案中，步骤(b)的水解步骤的反应条件包括溶剂，其中该溶剂为THF、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲醚、环戊基甲基醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水、或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂为THF。在一些实施方案中，该溶剂为乙醇和THF的混合物。在一些实施方案中，步骤(b)的水解步骤的反应条件包括约-15和约40℃的温度。在一些实施方案中，步骤(b)的水解步骤的反应条件包括约0℃的温度。在一些实施方案中，步骤(b)的水解步骤的反应条件包括在加入碱之后加入酸。在一些实施方案中，该酸为HCl、 H2SO4或柠檬酸。在一些实施方案中，该酸为HCl。
在一些实施方案中，步骤(b)的盐转化的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钾、KOH、K3PO4、K2CO3、KHMDS、KOEt、KOMe、 KH或KHCO3。在一些实施方案中，该碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，步骤(b)的盐转化的反应条件包括溶剂，其中该溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、 THF、乙腈、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、二氯甲烷、2-丁醇、水或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯。
在一些实施方案中，方案3的步骤(c)的反应条件包括还原剂。在一些实施方案中，该还原剂是甲酸和三乙胺或异丙醇和氢氧化钾。在一些实施方案中，该还原剂是甲酸和三乙胺。在一些实施方案中，方案3的步骤(c)的反应条件包括催化剂。在一些实施方案中，该催化剂是(R,R)-Ts-DENEB(氯 {N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II))；TsDPEN(N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺)、DPEN(1,2- 二苯基乙二胺)或TosNapEN含有[RuCl2(p-CYM)]2的(N-(4-甲苯磺酰基)-1,2- 二(1-萘基)乙二胺)；DPEN(1,2-二苯基乙二胺)、DNEN-HCl(1,2-二萘-1-基乙烷-1,2-二胺,二盐酸盐)、DPEN(Me)(N,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺)、 DMeODPEN-HCl(1,2-双(4-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐)或 DOHDPEN含有[RhCl2(Cp)]2的(2,2'-(1,2-二氨基乙烷-1,2-二基)二酚)；或 TsDPEN、DPEN、DNEN-HCl、DMesEN-HCl(1,2-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,2- 乙二胺,二盐酸盐)、TosNapEN、TsDMesEN(N-[2-氨基-1,2-双(2,4,6-三甲基苯基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺)或含有[IrCl2(Cp)]2的DOHDPEN。本文所述的配体可以通过本领域已知的其他名称来指代，并且可以选择合适的配体手性以获得合适的手性产物。在一些实施方案中，该催化剂为(R,R)-Ts-DENEB。
在一些实施方案中，方案3的步骤(c)的反应条件包括H2和催化剂，包括但不限于Xie等人，Synthesis 2015,47,460-471中描述的那些。在一些实施方案中，方案3的步骤(c)的反应条件包括溶剂，其中该溶剂是二甲基甲酰胺或异丙醇。在一些实施方案中，方案3的步骤(c)的反应条件包括约20℃和约80℃的温度。在一些实施方案中，方案3的步骤(c)的反应条件包括约 50℃的温度。
在一些实施方案中，方案3的步骤(d)的反应条件包括路易斯酸。在一些实施方案中，该路易斯酸是BF3-THF、BF3-Et2O和其他类似稳定化的BF3试剂、三氟甲磺酸钪(III)和其他镧系金属三氟甲磺酸盐、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓。在一些实施方案中，该路易斯酸是 BF3-THF。在一些实施方案中，方案3的步骤(d)的反应条件包括选自甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、二噁烷、二甲醚、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、环戊基甲基醚、THF、甲苯或二氯甲烷的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是MTBE。在一些实施方案中，方案3的步骤(d) 的反应条件包括约-20℃和约45℃的温度。在一些实施方案中，方案3的步骤(d)的反应条件包括约0℃的温度。
在一些实施方案中，方案3的步骤(e)的反应条件包括还原剂。在一些实施方案中，该还原剂是叔丁基氯化镁(t-BuMgCl)、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、三丙基硅烷、三苯基硅烷、三异丁基硅烷、TMDS(1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)或硼氢化钠。在一些实施方案中，该还原剂是叔丁基氯化镁。在一些实施方案中，方案3的步骤(e)的反应条件还包括路易斯酸。在一些实施方案中，该路易斯酸是BF3-THF、BF3-Et2O、ZrCl4、TiCl4、含有LiCl的t-BuMgCl 或含有TiCl4的t-BuMgCl。在一些实施方案中，方案3的步骤(e)的反应条件包括选自THF、2-甲基四氢呋喃(“MeTHF”)、二甘醇二甲醚、二甲醚、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、DCM、MTBE、甲苯、二噁烷、环戊基甲基醚及其混合物的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是DCM和MeTHF的混合物； DCM、MTBE和MeTHF；或二丁醚、DCM和MeTHF。在一些实施方案中，该溶剂是DCM和MeTHF的混合物。在一些实施方案中，该溶剂是MeTHF。在一些实施方案中，方案3的步骤(e)的反应条件包括约-70℃和约30℃的温度。在一些实施方案中，方案3的步骤(e)的反应条件包括约10℃的温度。
在一些实施方案中，方案3的步骤(f)的反应条件包括还原剂。在一些实施方案中，该还原剂是BF3-THF/NaBH4、BF3-Et2O/NaBH4、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、BH3-THF或其他类似稳定化的BH3试剂。在一些实施方案中，该还原剂是BF3-THF/NaBH4。在一些实施方案中，方案3的步骤(f) 的反应条件包括选自THF、MeTHF、环戊基甲基醚、MTBE、二噁烷、二甲醚、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲苯及其混合物的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是THF。在一些实施方案中，方案3的步骤(f)的反应条件包括约-20℃和约30℃的温度。在一些实施方案中，方案3的步骤(f)的反应条件包括约0℃至约20℃的温度。
在一些实施方案中，方案3的步骤(g)的反应条件包括还原剂。在一些实施方案中，该还原剂是BF3-THF/NaBH4或BF3-Et2O/NaBH4。在一些实施方案中，该还原剂是BF3-THF/NaBH4。在一些实施方案中，方案3的步骤(f) 的反应条件包括路易斯酸。在一些实施方案中，该路易斯酸是BF3-Et2O。在一些实施方案中，方案3的步骤(g)的反应条件包括选自二甘醇二甲醚、THF、MeTHF、二甲醚、二噁烷或其它甘醇二甲醚溶剂的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是二甘醇二甲醚。在一些实施方案中，方案3的步骤(g)的反应条件包括约-10℃和约40℃的温度。在一些实施方案中，方案3的步骤(g)的反应条件包括约15℃至约30℃的温度。
本文提供的一些实施方案涉及制备式(L)化合物的方法，
Figure BDA0003725717830000431
所述方法包括在足以形成式(L)化合物的条件下，使式(N)化合物与式(M)化合物接触，
Figure BDA0003725717830000432
Figure BDA0003725717830000441
且R4如文中所定义。
在一些实施方案中，用于制备式(L)化合物的反应条件包括路易斯酸。在一些实施方案中，该路易斯酸是BF3-THF、BF3-Et2O和其他类似稳定化的 BF3试剂、三氟甲磺酸钪(III)和其他镧系金属三氟甲磺酸盐、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓。在一些实施方案中，该路易斯酸是BF3-THF。在一些实施方案中，反应条件包括选自甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、二噁烷、二甲醚、MTBE、环戊基甲基醚、THF、甲苯或二氯甲烷的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是 MTBE。在一些实施方案中，反应条件包括约-20℃和约45℃的温度。在一些实施方案中，反应条件包括约0℃的温度。
本文提供的一些实施方案涉及制备式(K)化合物的方法，
Figure BDA0003725717830000442
所述方法包括在足以形成式(K)化合物的条件下，使式(L)化合物与还原剂接触，
Figure BDA0003725717830000443
且R4如文中所定义。
在一些实施方案中，用于制备式(K)化合物的反应条件包括还原剂。在一些实施方案中，该还原剂是叔丁基氯化镁(t-BuMgCl)、三乙基硅烷、三异丙基硅烷、三丙基硅烷、三苯基硅烷、三异丁基硅烷、TMDS(1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)或硼氢化钠。在一些实施方案中，该还原剂是叔丁基氯化镁。在一些实施方案中，反应条件还包括路易斯酸。在一些实施方案中，该路易斯酸是BF3-THF、BF3-Et2O、ZrCl4、TiCl4、含有LiCl的t-BuMgCl或含有TiCl4的t-BuMgCl。在一些实施方案中，反应条件包括选自THF、MeTHF、二甘醇二甲醚、二甲醚、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、DCM、MTBE、甲苯、二噁烷、环戊基甲基醚及其混合物的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是 DCM和MeTHF的混合物；DCM、MTBE和MeTHF；或二丁醚、DCM和 MeTHF。在一些实施方案中，该溶剂是DCM和MeTHF的混合物。在一些实施方案中，该溶剂是MeTHF。在一些实施方案中，反应条件包括约-70℃和约30℃的温度。在一些实施方案中，反应条件包括约10℃的温度。
在一个实施方案中，本发明提供制备式(N)化合物的方法，
Figure BDA0003725717830000451
其中R4为C1-3烷基。
在一些实施方案中，R4为甲基或乙基。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为乙基。在一些实施方案中，R4为丙基。
方案4表示式(N)化合物的示例性替代合成，并且可以根据本文描述的实施方案进行。
方案4
Figure BDA0003725717830000452
一些实施方案提供制备式(N)化合物的方法，其包括：
(a)在足以形成式(T)化合物的条件下，使式(U)化合物与羟基腈水解酶和氰化氢源接触，
Figure BDA0003725717830000453
Figure BDA0003725717830000461
和(b)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(T)化合物与腈水解酶接触，
其中R4为C1-3烷基。
在一些实施方案中，方案4的步骤(a)的反应条件包括羟基腈水解酶。在一些实施方案中，该羟基腈水解酶(也称为醇腈酶、羟基腈裂解酶、丙酮氰醇裂解酶)的酶分类号为4.1.2.X，其中X包括但不限于10、11、37、39、46 和47。可以使用一系列酶制剂，其包括但不限于纯化的酶、粗的细胞裂解物、澄清的细胞裂解物、全细胞、交联酶聚集体(“CLEA”)、交联酶晶体(“CLEC”)、或固定在固体支持物上。在一些实施方案中，该羟基腈水解酶得自巴旦杏(Prunus amygdlus)(用作CLEA)。在一些实施方案中，方案4的步骤(a)的反应条件包括氰化氢源。在一些实施方案中，该氰化氢源是丙酮氰醇、氰化氢或氰化钾。在一些实施方案中，该氰化氢源是丙酮氰醇。
在一些实施方案中，方案4的步骤(a)的反应条件包括溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是溶解原料的溶剂。溶剂的非限制性实例包括2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、二丁基醚和二异丙基醚。在一些实施方案中，该溶剂为甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，该溶剂与缓冲液组合使用。该缓冲液可以取决于所用的酶，并且可以是pH 1至12。在一些实施方案中，该缓冲液是马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、丙酸盐、哌嗪、2-(N-吗啉代)乙磺酸(“MES”)、乙醇胺、碳酸盐、β-羟基-4-吗啉丙磺酸、3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(“MOPSO”)、咪唑、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(“HEPES”)、N,N-双-(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(“BES”)、2-[(2-羟基-1,1- 双(羟基甲基)乙基)氨基]乙磺酸(“TES”)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(“MOPS”)、4-(N- 吗啉代)丁磺酸(“MOBS”)、2-羟基-3-[三(羟基甲基)甲基氨基]-1-丙磺酸 (“TAPSO”)、三乙醇胺、焦磷酸盐、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-(2-羟基丙磺酸)(“HEPPSO”)、哌嗪-N,N′-双(2-羟基丙磺酸)(“POPSO”)、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，TrizmaTM)、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪丙磺酸(“HEPPS”)、 N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸)(“HEPBS”)、N-[三(羟基甲基)甲基]-3-氨基丙磺酸(“TAPS”)、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(“AMPD”)、N-三(羟基甲基)甲基-4-氨基丁磺酸(“TABS”)、3-([1,1-二甲基-2-羟基乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸 (“AMPSO”)、牛磺酸、硼酸盐、N-环己基-2-氨基乙磺酸(“CHES”)、氢氧化铵、甲胺、哌啶、3-(环己基氨基)-1-丙磺酸(“CAPS”)或4-(环己基氨基)-1-丁磺酸(“CABS”)。在一些实施方案中，该缓冲液是乙酸钠。在一些实施方案中，该缓冲液是0.4M乙酸钠(pH 5)。在一些实施方案中，方案4的步骤(a)的反应条件包括高达约80℃的温度，并且可能取决于所用的酶和溶剂的热稳定性。在一些实施方案中，反应条件包括环境温度。
在一些实施方案中，方案4的步骤(b)的反应条件包括腈水解酶。在一些实施方案中，该腈水解酶具有酶分类号：3.5.5.X，其中X包括但不限于1、 4、5和7。可以使用一系列酶制剂，其包括但不限于纯化的酶、粗的细胞裂解物、澄清的细胞裂解物、全细胞、CLEA、CLEC、或固定在固体支持物上。在一些实施方案中，该腈水解酶是得自Codexis腈水解酶试剂盒的腈水解酶。在一些实施方案中，方案4的步骤(b)的反应条件包括溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是溶解原料的溶剂。溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和四氢呋喃。在一些实施方案中，该溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，该溶剂与缓冲液组合使用。该缓冲液可以取决于所用的酶，并且可以是pH 1至12。在一些实施方案中，该缓冲液是马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、丙酸盐、哌嗪、MES、乙醇胺、碳酸盐、MOPSO、咪唑、HEPES、BES、TES、MOPS、MOBS、TAPSO、三乙醇胺、焦磷酸盐、HEPPSO、POPSO、Trizma、HEPPS、HEPBS、TAPS、 AMPD、TABS、AMPSO、牛磺酸、硼酸盐、CHES、氢氧化铵、甲胺、哌啶、CAPS和CABS。在一些实施方案中，该缓冲液是磷酸钾。在一些实施方案中，该缓冲液是0.1M磷酸钾(pH7)。在一些实施方案中，方案4的步骤(b)的反应条件包括高达约80℃的温度，并且可能取决于所用的酶和溶剂的热稳定性。在一些实施方案中，反应条件包括环境温度。
方案5表示式(N)化合物的示例性替代合成，并且可以根据本文描述的实施方案进行。
方案5
Figure BDA0003725717830000481
一些实施方案提供制备式(N)化合物的方法，其包括：
(a)在足以形成式(V)化合物的条件下，使式(P)化合物或其溶剂化物或水合物与酮还原酶接触，
Figure BDA0003725717830000482
和(b)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(V)化合物与碱接触，
其中R4为C1-3烷基，且R5为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6芳基。
在一些实施方案中，R4为甲基或乙基。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为乙基。在一些实施方案中，R4为丙基。
在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6芳基。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-6芳基。在一些实施方案中，R5为C1-3烷基。在一些实施方案中， R5为甲基。在一些实施方案中，R5为乙基。在一些实施方案中，R5为丙基。
在一些实施方案中，方案5的步骤(a)的反应条件包括酮还原酶(也称为羰基还原酶或醇脱氢酶)。在一些实施方案中，该酮还原酶使用烟酰胺辅助因子(NAD+、NADH、NADP+、NADPH)作为还原剂。在一些实施方案中，该酮还原酶可以是任何替代的氧化还原酶。可以使用一系列酶制剂，其包括但不限于纯化的酶、粗的细胞裂解物、澄清的细胞裂解物、全细胞、CLEA、 CLEC、或固定在固体支持物上。在一些实施方案中，该酮还原酶是得自Almac Cred试剂盒的酮还原酶(NADH或NADPH依赖性的)。在一些实施方案中，该酮还原酶是得自CodexisKred试剂盒的酮还原酶(NADH或NADPH依赖性的)。在一些实施方案中，方案5的步骤(a)的反应条件包括辅助因子回收系统。可以使用各种烟酰胺辅助因子回收系统。全细胞可用作存在内源酶的辅助因子回收系统；基于底物的回收系统可以例如与异丙醇使用；或者可以使用基于酶的底物回收系统，例如甲酸盐和甲酸脱氢酶、亚磷酸盐和亚磷酸脱氢酶、NADH氧化酶或NADPH氧化酶。辅助因子回收酶可与酮还原酶共表达或单独表达，并加入到该反应混合物中。在一些实施方案中，该辅助因子回收系统是葡萄糖脱氢酶和葡萄糖。
在一些实施方案中，方案5的步骤(a)的反应条件包括溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是溶解原料的溶剂。溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。在一些实施方案中，该溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，该溶剂与缓冲液组合使用。该缓冲液可以取决于所用的酶，并且可以是pH 1至12。在一些实施方案中，该缓冲液是马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、丙酸盐、哌嗪、MES、乙醇胺、碳酸盐、MOPSO、咪唑、HEPES、BES、TES、MOPS、MOBS、TAPSO、三乙醇胺、焦磷酸盐、HEPPSO、POPSO、Trizma、HEPPS、HEPBS、TAPS、 AMPD、TABS、AMPSO、牛磺酸、硼酸盐、CHES、氢氧化铵、甲胺、哌啶、CAPS和CABS。在一些实施方案中，该缓冲液是磷酸钾(pH 7)。在一些实施方案中，方案5的步骤(a)的反应条件包括高达约80℃的温度，并且可能取决于所用酶的热稳定性。在一些实施方案中，反应条件包括环境温度。
在一些实施方案中，方案5的步骤(b)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，该碱为KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、 Cs2CO3或其它无机碱。在一些实施方案中，该碱为NaOH。在一些实施方案中，方案5的步骤(b)的反应条件包括溶剂，其中该溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、二甲醚、环戊基甲基醚、二噁烷、MeTHF、MTBE、水及其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是乙醇和水。在一些实施方案中，方案5的步骤(b) 的反应条件包括约-15℃和约40℃的温度。在一些实施方案中，方案5的步骤(b)的反应条件包括约0℃的温度。
化合物I的形式
如上文一般性描述的，本公开内容提供了化合物I或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的结晶或无定形形式。在一些实施方案中，化合物I的盐或共晶的结晶形式是化合物I胆碱形式I、化合物I二乙胺形式I、化合物I N,N- 二苄基乙二胺形式I、化合物I乙醇胺形式I、或化合物I形式IX。一些实施方案提供了如本文所述的化合物I的盐或共晶的无定形形式。
化合物I胆碱形式I
在一个实施方案中，本公开提供了具有结晶形式的化合物I的胆碱盐或共晶(“化合物I胆碱形式I”)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图： 5.0、7.8和9.4°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000501
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于17.6、21.3和23.9°2θ± 0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于11.0、16.4和 20.5°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图基本上如图1所示。
在一个实施方案中，具有结晶形式的化合物I的胆碱盐或共晶(“化合物 I胆碱形式I”)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.0、7.8和9.4°2θ±0.1°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000502
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于17.6、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于11.0、16.4和20.5°2θ±0.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、 9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、 9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、 11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、 16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、 17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、 21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3 和23.9°2θ±0.2°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含以下每个峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3 和23.9°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、 9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、 9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、 11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、 16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、 17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、 21.3和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含位于：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3 和23.9°2θ±0.1°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的衍射图包含以下每个峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3 和23.9°2θ±0.1°2θ。
在一个实施方案中，化合物I胆碱形式I的特征为差示扫描量热(DSC) 曲线包含位于约73℃的吸热和约195℃的吸热。在一个实施方案中，该DSC 曲线基本上如图2所示。
化合物I二乙胺形式I
在一个实施方案中，本公开提供了具有结晶形式的化合物I的二乙胺盐或共晶(“化合物I二乙胺形式I”)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.5、8.5和21.6°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000521
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于9.7、11.5和12.0 °2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于21.1、 22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图基本上如图4所示。
在一个实施方案中，具有结晶形式的化合物I的二乙胺盐或共晶(“化合物I二乙胺形式I”)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.5、8.5 和21.6°2θ±0.1°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000522
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于9.7、11.5和12.0°2θ±0.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于21.1、22.8和27.7°2θ± 0.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、 9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、 9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、 11.5、12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、 12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、 21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、 21.6、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、 22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8 和27.7°2θ±0.2°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含以下每个峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、 22.8和27.7°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、 9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、 9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、 11.5、12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、 12.0、21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、 21.1、21.6、22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、 21.6、22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、 22.8和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含位于：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8 和27.7°2θ±0.1°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的衍射图包含以下每个峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、 22.8和27.7°2θ±0.1°2θ。
在一个实施方案中，化合物I二乙胺形式I的特征为差示扫描量热(DSC) 曲线包含位于约135℃的吸热和约171℃的吸热。在一个实施方案中，该 DSC曲线基本上如图6所示。
化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I
在一个实施方案中，本公开提供了具有结晶形式的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶(“化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I”)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.7、5.6和14.0°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000531
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于7.0、16.9和19.6°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于8.7、10.7和17.8°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图基本上如图8所示。
在一个实施方案中，具有结晶形式的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶(“化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I”)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.7、5.6和14.0°2θ±0.1°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000541
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于7.0、 16.9和19.6°2θ±0.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于8.7、10.7和17.8°2θ±0.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.2 °2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I 的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和 19.6°2θ±0.2°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、 17.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N- 二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、 16.9、17.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、 14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、 10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含以下每个峰：4.7、5.6、 7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.1°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.1 °2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I 的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和 19.6°2θ±0.1°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、 17.8和19.6°2θ±0.1°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N- 二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、 16.9、17.8和19.6°2θ±0.1°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、 14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.1°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含位于：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.1°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I的衍射图包含以下每个峰：4.7、5.6、 7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8和19.6°2θ±0.1°2θ。
在一个实施方案中，化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约81℃的吸热。在一个实施方案中，该DSC曲线基本上如图9所示。
化合物I乙醇胺形式I
在一个实施方案中，本公开提供了具有结晶形式的化合物I的乙醇胺盐或共晶(“化合物I乙醇胺形式I”)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、7.2和10.0°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000551
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于15.4、19.1和20.7° 2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于21.6、23.4 和28.3°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图基本上如图11 所示。
在一个实施方案中，具有结晶形式的化合物I的乙醇胺盐或共晶(“化合物I乙醇胺形式I”)的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、7.2 和10.0°2θ±0.1°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000552
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于15.4、19.1和20.7°2θ±0.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于21.6、23.4和28.3°2θ± 0.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、 10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、 7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、 10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、 15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、 19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、 20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、 21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、 23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含以下每个峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、 21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、 10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、 7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、 10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、 15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、 19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、 20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含位于：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的衍射图包含以下每个峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、 21.6、23.4和28.3°2θ±0.1°2θ。
在一个实施方案中，化合物I乙醇胺形式I的特征为差示扫描量热(DSC) 曲线包含位于约22℃的吸热和约133℃的吸热。在一个实施方案中，该DSC 曲线基本上如图12所示。
化合物I形式IX
在一个实施方案中，本公开提供了称作“化合物I形式IX”的化合物I的结晶形式。在一些实施方案中，化合物I形式IX的结晶形式的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：7.2、7.8和14.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000571
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于19.8、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于16.8、20.8和22.6°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图基本上如图14所示。
在一个实施方案中，具有结晶形式的化合物I形式IX的特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：7.2、7.8和14.8°2θ±0.1°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830000572
波长下的衍射仪上测定。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于19.8、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的峰。在一个实施方案中，所述衍射图还包含位于16.8、20.8和22.6°2θ±0.1°2θ处的峰。
在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、 16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、 16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、 19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、 22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和 25.5°2θ±0.2°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含以下每个峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、 16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少一个或多个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、 16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、 19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、 22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少四个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、 23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少五个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和 25.5°2θ±0.1°2θ处的至少六个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少七个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含位于：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ处的至少八个峰。在一个实施方案中，化合物I形式IX的衍射图包含以下每个峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1和25.5°2θ±0.1°2θ。
在一个实施方案中，化合物I形式IX的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约85℃的吸热。在一个实施方案中，该DSC曲线基本上如图15 所示。
用途、制剂和给药和药学上可接受的组合物
根据另一实施方案，本发明提供组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯，或酯盐和药学上可接受的载体、辅料或媒介物。一些实施方案提供组合物，其包含如本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或共晶，和药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
一些实施方案提供包含本文所述化合物I的结晶形式或无定形的组合物。本发明组合物中化合物的量为有效地以可测量程度抑制生物样品中或患者中的ACC的量。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量为有效地以可测量程度抑制生物样品中或患者中的ACC的量。在某些实施方案中，本发明组合物经配制以供给药于需要所述组合物的患者。在一些实施方案中，本发明组合物经配制以供经口给药于患者。
如本文所用的术语“化合物”，是指本文所述的ACC抑制剂(包括但不限于化合物I)或其固体形式。在一些实施方案中，如本文所用的术语“化合物”，是指本文所述的ACC抑制剂(包括但不限于化合物I)或其盐或固体形式。
在一些实施方案中，如本文所用的术语“化合物”，是指用于合成如本文所述的ACC抑制剂或其盐或固体形式的中间体。
在一些实施方案中，化合物是化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是化合物I或其药学上可接受的盐或药学上可接受的共晶。
本文提供的一些实施方案提供药物组合物，其包含化合物I的盐或共晶的结晶形式和药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该化合物I的盐或共晶的结晶形式为化合物I胆碱形式I、化合物I二乙胺形式 I、化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I、化合物I乙醇胺形式I或化合物I形式 IX。
一些实施方案涉及包含如本文所述的结晶形式的化合物I的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I是如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I是化合物I胆碱形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I是化合物I二乙胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I是化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I是化合物I乙醇胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I是化合物I形式IX。
一些实施方案涉及包含如本文所述的结晶形式的化合物I的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I是如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I是化合物I胆碱形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I是化合物I二乙胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I是化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I是化合物I乙醇胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I是化合物I形式IX。
一些实施方案涉及包含如本文所述的结晶形式的化合物I的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I是如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I是化合物I胆碱形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I是化合物I二乙胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I是化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I是化合物I乙醇胺形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I是化合物I形式IX。
如本文所用的术语“患者”，是指动物、哺乳动物或人。
术语“药物可接受的载体、辅料或稀释剂”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。可用于本公开组合物中的药物可接受的载体、辅料或稀释剂包括(但不限于)抗粘附剂、结合剂、包衣、着色剂、崩解剂、香料、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂和媒介物。载体、辅料和稀释剂的实例包括，但不限于，离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白(protaminesulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。
本公开组合物可经口、肠胃外、由吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、含服、经阴道或经由植入式贮器给药。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。组合物优选经口、腹膜内或静脉内给药。本公开组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为于肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒介物和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如同天然药物可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)那样适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于配制药物可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药物可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂。
本公开的药物可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口给药，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当为了经口用途需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
在一些实施方案中，包含本文所述化合物I的盐或共晶的结晶形式的药学上可接受的组合物作为胶囊给药。在一些实施方案中，包含本文所述化合物I的结晶形式的药学上可接受的组合物作为片剂给药。
或者，本公开的药物可接受的组合物可以供直肠给药的栓剂形式给药。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温为固体而在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔化以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药物可接受的组合物也可局部给药，尤其当治疗目标包括通过局部施用而容易到达的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。对于这些区域或器官中的每一个，易制备适合的局部制剂。
对下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合灌肠剂制剂实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药物可接受的组合物可配制于含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合软膏中。用于局部给药本发明化合物的载体包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药物可接受的组合物可配制于含有悬浮或溶解于一种或多种药物可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏中。适合载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼部使用，所提供的药物可接受的组合物可在存在或不存在例如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂的情况下配制成于pH值经调整的等张无菌盐水中的微粉化尺寸化悬浮液，或优选配制成于pH值经调整的等张无菌盐水中的溶液。或者，对于眼部使用，药物可接受的组合物可配制于例如矿脂的软膏中。
本公开的药物可接受的组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入给药。所述组合物根据药物配制技术中熟知的技术来制备，并且可采用苄醇或其它适合防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂而制备成于盐水中的溶液。
本公开的药物可接受的组合物最优选经配制以供经口给药。所述制剂可与食物或不与食物一起给药。在一些实施方案中，本公开的药物可接受的组合物不与食物一起给药。在其它实施方案中，本公开的药物可接受的组合物与食物一起给药。
可与载体物质组合产生呈单一剂型的组合物的本公开化合物的量将视所治疗的主体、特定给药模式而变化。所提供的组合物优选应经配制以使得可向接受这些组合物的患者给药0.01-100毫克/千克体重/日的剂量的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重性。组合物中本公开化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式以每天约2毫克至约500毫克的剂量给药，每天约2毫克至约400毫克，每天约2毫克至约300毫克，每天约2毫克至约200毫克，或每天约2毫克至约100毫克。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式以每天约5毫克的剂量给药，每天约6毫克，每天约7毫克，每天约8毫克，每天约9毫克，每天约10毫克，每天约11毫克，每天约12毫克，每天约13毫克，每天约14毫克，每天约15毫克，每天16 毫克，每天17毫克，每天18毫克，每天19毫克，每天20毫克，每天21 毫克，每天22毫克，每天23毫克，每天24毫克，或每天25毫克。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式以每天大于约5毫克，每天大于约10毫克，每天大于约15毫克，每天大于约20毫克，每天大于约25毫克，每天大于约30毫克，每天大于约35毫克，每天大于约40毫克，每天大于约45毫克，或大于约50毫克的剂量给药。在一些实施方案中，化合物 I的结晶形式以每天小于约300毫克，每天小于约275毫克，每天小于约250 毫克，每天小于约225毫克，每天小于约200毫克，每天小于约175毫克，每天小于约150毫克，每天小于约125毫克，每天小于约100毫克的剂量给药。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式以每天约5毫克每天一次、约 20毫克每天一次、约30毫克每天一次、约50毫克每天一次、约80毫克每天一次、约100毫克每天一次、约150毫克每天一次、约200毫克每天一次、约500毫克每天一次、约800毫克每天一次或约1000毫克每天一次的剂量给药。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式以每天约10毫克每天两次、约25毫克每天两次、约50毫克每天两次或约100毫克每天两次的剂量给药。
药物用途
本文中所用的术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可在已出现一或多种症状后给药。在其它实施方案中，治疗可在不存在症状下给药。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)给药治疗。还可以在症状已消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
术语“治疗有效量”是指当以一个或多个剂量给予需要这种治疗的患者 (特别是人)时，足以实现如上定义的治疗的本文所述化合物的量。治疗有效量将根据患者、所治疗的疾病、患者的体重和/或年龄、疾病的严重程度或由合格的开处方人或护理人员确定的给药方式而变化。
乙酰基-CoA羧化酶(ACC)催化乙酰基-CoA的ATP依赖性羧化以形成丙二酰基-CoA。以两个半反应，即生物素羧化酶(BC)反应和羧基转移酶(CT) 反应进行的此反应为脂肪酸(FA)生物合成中的第一关键步骤并且为该通路的限速反应。ACC催化反应的产物丙二酰基-CoA除了作为FA生物合成中的底物的作用以外，还在通过催化粒线体FA氧化中的第一关键步骤的酶- 肉碱棕榈酰基转移酶I(CPT-I)的别位抑制而控制粒线体FA吸收方面起重要调控作用。因此，丙二酰基-CoA为对例如在运动期间动物的饮食变化和营养需求改变作出反应而控制FA产生和利用的关键代谢信号，并且因此在控制肝脏和骨胳肌中的碳水化合物与脂肪利用之间的转换方面起关键作用 (Harwood，2005)。
在哺乳动物中，ACC以两种组织特异性同工酶形式存在，即存在于脂质生成组织(肝脏、脂肪)中的ACC1和存在于氧化组织(肝脏、心脏、骨胳肌) 中的ACC2。ACC1和ACC2是由独立基因编码，展现不同细胞分布，并且除了将ACC2指向粒线体膜的ACC2的N端延长序列(extension)以外共享 75％的总体氨基酸序列一致性。缺乏此靶向序列的ACC1定位至细胞质。在合成脂肪酸的能力有限的心脏和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二酰基-CoA 发挥调控FA氧化的功能。在肝脏中，在细胞质中通过ACC1的作用而形成的丙二酰基-CoA用于FA合成和延伸，促使甘油三酯形成和VLDL产生，而在粒线体表面上由ACC2形成的丙二酰基-CoA用以调控FA氧化(Tong和 Harwood，J.Cellular Biochem.99：1476，2006)。丙二酰基-CoA的此区室化来自于合成接近性(synthesis proximity)(Abu-Elheiga等人，PNAS(USA)102：12011，2005)与丙二酰基-CoA去羧酶的快速作用(Cheng等人，J.Med.Chem. 49:1517，2006)的组合。
对ACC1和ACC2的酶活性的同时抑制提供抑制脂质生成组织(例如肝脏和脂肪)中重新产生FA的能力，同时刺激氧化组织(例如肝脏和骨胳肌)中的FA氧化，并且因此提供以协同方式有利影响与肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征相关的许多心血管危险因素的具有吸引力的模式。
多方证据强有力地支持以下概念：直接抑制作为重要治疗目标的ACC 活性来治疗肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征。
阿布-艾海格(Abu-Elheiga)等人(美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci. USA)100:10207-10212,2003)证明，ACC2基因敲除小鼠展现骨胳肌和心肌丙二酰基-CoA减少、肌肉FA氧化增加、肝脏脂肪减少、总体脂肪减少、骨胳肌解偶联蛋白3(UCP3)升高(其指示能量消耗增加)、体重下降、血浆游离FA 减少、血糖减少和组织糖原减少，并且免于患上饮食诱发的糖尿病和肥胖症。
萨维奇(Savage)等人(临床研究杂志(J.Clin.Invest.)116:817,2006)使用 ACC1和ACC2反义寡核苷酸来证明，分离的大鼠肝细胞中和喂食高脂肪膳食的大鼠中的FA氧化受到刺激、和肝脏甘油三酯降低、胰岛素敏感性改善、肝脏葡萄糖产生减少和高脂肪喂养大鼠中的UCP1 mRNA增加。ACC1与 ACC2表达均受抑制的情况与ACC1或ACC2表达单独受抑制的情况相比，这些效应较高。
哈伍德(Harwood)等人(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)278:37099,2003)证明，同等抑制从大鼠、小鼠、猴和人类分离的ACC1和ACC2(IC50＝约60nM) 而不抑制丙酮酸羧化酶或丙酰基-CoA羧化酶的同工酶非选择性ACC抑制剂 CP-640186减少Hep-G2细胞中的FA合成、甘油三酯合成和分泌而不影响胆固醇合成，并且减少apoB分泌而不影响apoA1分泌。CP-640186还刺激 C2C12细胞中和大鼠肌肉切片中的FA氧化，并且增加Hep-G2细胞中的 CPT-I活性。在实验动物中，CP-640186急剧降低喂食状态与禁食状态下脂质生成组织与氧化组织中的丙二酰基-CoA浓度，减少肝脏和脂肪组织FA合成，并且增加全身FA氧化。在经CP-640186处理三周的蔗糖喂养大鼠中， CP-640186以时间和剂量依赖性方式减少肝脏、肌肉和脂肪甘油三酯，因选择性脂肪减少使体重下降而不减少瘦体质，降低瘦素(leptin)含量，减轻由高蔗糖膳食产生的高胰岛素血症而不改变血糖含量，并且改善胰岛素敏感性。
萨哈(Saha)等人(糖尿病杂志(Diabetes)55:A288,2006)证明，由CP-640186 在化合物给药30分钟内刺激胰岛素抵抗大鼠肌肉组织中的胰岛素敏感性，并且富勒(Furler)等人(糖尿病杂志(Diabetes)55:A333,2006)的研究使用双示踪剂分析显示用CP-640186急性(46分钟)处理大鼠刺激FA清除而不减少葡萄糖清除。
ACC在脂肪酸合成中是限速酶，且其产物丙二酰基CoA充当脂肪酸氧化的重要调节剂。因此，ACC抑制剂既减少从头脂质合成又促进现有脂肪的氧化。对脂质代谢的这一双重作用提高ACC抑制剂与其它机制相比将实质上更有效地减少过量脂肪的可能性。此外，ACC抑制剂将影响胰岛素敏感性、血浆和组织甘油三酯以及空腹血浆葡萄糖，因此全身和组织特异性脂肪质量减少且不需要多重用药(poly-pharmacy)。
为治疗肥胖症和其它代谢疾病，ACC抑制剂仅需要在外周隔室中接近肝脏和肌肉。对于肿瘤适应症，还需要肿瘤渗透。然而，避开CNS将解决与靶向CNS受体的晚期肥胖症程序相关的许多副作用。还预期ACC抑制剂会具有优于现有代谢疾病药剂的安全性特征。举例来说，ACC抑制剂将不大可能促成如在胰岛素模拟物、胰岛素促分泌物和胰岛素降解抑制剂下通常可见的危及生命的低血糖。此外，由于ACC抑制剂将减少全身脂肪质量，故其将优于会增加全身脂肪质量作为其作用机制一部分的格列酮(glitazone)。
引起显著体重减轻且改进其它代谢终点的外周起作用的药剂充分符合美国FDA批准新肥胖症药剂的要求。然而，如果对肥胖症的批准在5-7年内持续具挑战性，那么ACC抑制剂可被批准用于家族性联合高脂质血症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。目前尚无市售的ACC抑制剂，因此除了其它由ACC酶介导的疾病，同工酶非选择性ACC抑制剂将代表用于治疗肥胖症和代谢综合征的首创一类新药(first-in-class)疗法。
可在体外或体内分析在本发明中用作ACC的抑制剂或者肥胖症或代谢综合症治疗的化合物的活性。可使用肥胖症或代谢综合症的动物模型(例如啮齿动物或灵长类动物模型)进行本公开化合物功效的体内评估。可使用例如从表达ACC的组织中分离的细胞系进行基于细胞的分析。另外，可进行基于生物化学或机制的分析，例如使用经纯化蛋白的转录分析、RNA印迹 (Northern blot)、RT-PCR等。体外分析包括测定经本公开化合物处理的细胞的细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或后续功能后果的分析。替代性体外分析定量一种抑制剂结合于细胞内的蛋白或核酸分子的能力。抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记所述抑制剂、分离抑制剂/靶标分子复合物以及测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可以通过进行竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的经纯化蛋白或核酸一起孵育。用于分析在本公开中用作ACC抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实施例中。上述分析为示例性的且并不意欲限制本公开的范围。熟练的从业者可了解，可对常规分析进行修改以开发会获得相同结果的等效分析。
本发明提供的化合物或其组合物可使用有效治疗代谢障碍或病症、癌症、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染(例如疟疾)、自身免疫病症、神经变性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或者减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其组合物可使用有效治疗与 ACC相关的疾病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Tong等人“Acetyl-coenzyme Acarboxylase:crucial metabolic enzyme and attractive target for drugdiscovery”Cell and Molecular Life Sciences(2005)62，1784-1803)。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其组合物可使用有效治疗代谢障碍、疾病或病症或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，代谢障碍为肥胖症；代谢综合症；糖尿病或糖尿病相关的病症，包括1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)和2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)；葡萄糖耐量受损；胰岛素抵抗；高血糖症；糖尿病并发症，包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病变、高血压、神经病变和肾病变；肥胖症并存病，包括但不限于代谢综合症、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病(包括1型和2型糖尿病)、冠状动脉疾病和心脏衰竭。在一些实施方案中，代谢障碍、疾病或病症为非酒精性脂肪肝病或肝脏胰岛素抵抗。在一些实施方案中，所述代谢疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
组合治疗
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗本文中描述的代谢障碍、疾病或病症的方法，其包含给药本公开化合物以及一或多种药剂。可以与本公开化合物组合使用的适合的药剂包括抗肥胖症药剂(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病药剂、抗高血糖药剂、降脂剂和抗高血压药剂。
可与本发明化合物结合使用的适合的降脂剂包括但不限于胆汁酸螯合剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、CETP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、PPAR-α激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体调节剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、PPAR-δ部分激动剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPAR-γ激动剂、甘油三酯合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、转录调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、烟酸和烟酸结合的铬。
可与本发明化合物结合使用的适合的抗高血压药剂包括但不限于利尿剂、β-肾上腺素阻断剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、血管扩张剂、血管紧张素II受体拮抗剂、α/β肾上腺素阻断剂、α1阻断剂、α2激动剂、醛固酮抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、肾素抑制剂和血管生成素2结合剂。
可与本发明化合物结合使用的适合的抗糖尿病药剂包括但不限于其它乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、DGAT-1抑制剂、AZD7687、LCQ908、DGAT-2 抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、PDE-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氢磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(blimipiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特 (glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲 (tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinides)、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如脂解素 (adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇 (miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、萨保菌素 (sarbostatin))、PPAR-γ激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮 (ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊萨列酮 (isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮 (troglitazone))、PPAR-α/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、 GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994)、双胍(例如二甲双胍(metformin)、丁双胍(buformin))、GLP-1调节剂(肠促胰岛素类似物(exendin)-3、肠促胰岛素类似物-4)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽 (albiglutide)、艾塞那肽(exenatide，Byetta)、他司鲁肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、司美鲁肽(semaglutide)、N,N-9924、 TTP-054、PTP-1B抑制剂(特罗杜明(trodusquemine)、西替欧醛萃取物(hyrtiosal extract))、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840、 GSK184072)、DPP-IV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀 (vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌物、脂肪酸氧化抑制剂、 A2拮抗剂、JNK抑制剂、葡糖激酶活化剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、 AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、 BI-10733、托格列净(tofogliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、 LX4211)、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21衍生物、TGR5(GPBAR1)受体激动剂(例如INT777)、GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR120激动剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂(例如GSK1614235)、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2抑制剂、CCR5抑制剂、PKC(例如PKC-α、 PKC-β、PKC-γ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105 调节剂、Kv1.3抑制剂、视黄醇结合蛋白4抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、生长抑素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、MAP4K4抑制剂、IL1-β调节剂和RXR-α调节剂。
适合的抗肥胖症药剂包括但不限于11-β-羟基类固醇去氢酶1抑制剂、硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药剂、β-3-肾上腺素受体激动剂、多巴胺受体激动剂(例如溴麦角环肽(bromocriptine))、黑色素细胞刺激激素和其类似物、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin)/百维克(Belviq))、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素激动剂、甘丙胺素拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢利普司他汀(四氢lipstatin)/奥利司他)、厌食剂(例如铃蟾素(bombesin)激动剂)、NPY拮抗剂(例如韦利贝特 (velneperit)、PYY3-36(和其类似物)、BRS3调节剂、阿片样受体混合拮抗剂、拟甲状腺素药剂、脱氢表雄酮、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲素拮抗剂、 GLP-1激动剂、睫状神经营养因子(例如阿索开(Axokine))、人类鼠灰色相关蛋白质(AGRP)抑制剂、H3拮抗剂或反向激动剂、神经介肽U激动剂、 MTP/ApoB抑制剂(例如消化道选择性MTP抑制剂，如迪罗哌德(dirlotapide)、 JTT130、优斯他派(Usistapide)、SLX4090)、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)；在胰高血糖素、GIP和GLP1受体中的两者或两者以上处具有混合调节活性的药剂(例如MAR-701、ZP2929)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片样拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、胃内激素激动剂或拮抗剂、胃泌酸调节素和其类似物、单胺摄取抑制剂(例如泰索酚辛(tesofensine))和组合药剂(例如丁胺苯丙酮(buproprion)加唑尼沙胺 (zonisamide)(恩派提克(Empatic))、普兰林肽(pramlintide)加美曲普汀 (metreleptin)、丁胺苯丙酮(buproprion)加纳曲酮(肯特拉伍(Contrave))、苯丁胺加托吡酯(topiramate)(Qsymia)。
在一些实施方案中，与本发明化合物组合使用的抗肥胖症药剂选自消化道选择性MTP抑制剂(例如迪罗哌德(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918)、CCK-A激动剂、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林/百维克)、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、 PYY3-36(包括其类似物和聚乙二醇化类似物)、阿片样拮抗剂(例如纳曲酮)、油酰基雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽、泰索酚辛、瘦素、溴麦角环肽、奥利司他、AOD-9604。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗 LKB1或Kras相关疾病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，LKB1或Kras相关疾病选自肝细胞癌、LKB1突变体癌症、 LKB1杂合性缺失(LOH)驱动的癌症、Kras突变体癌症、普-杰二氏综合症 (Peutz-Jeghers syndrome，PJS)、考登氏病(Cowden'sdisease，CD)和结节性脑硬化(TS)((Makowski等人，“Role of LKB1 in Lung CancerDevelopment” British Journal of Cancer(2008)99,683-688)。在一些实施方案中，LKB1或 Kras相关疾病为Kras阳性/LKB1缺陷型肺肿瘤。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗癌症或减轻其严重度或抑制癌细胞生长或诱导其凋亡的任何量和任何给药途径给药(Wang等人，“Acetyl-CoA Carboxylase-alpha Inhibitor TOFA Induces Human Cancer CellApoptosis”Biochem Biophys Res Commun.(2009)385(3), 302-306；Chajes等人，“Acetyl-CoA Carboxylase alpha Is Essential to Breast Cancer Cell Survival”Cancer Res.(2006)66,5287-5294；Beckers等人，“Chemical Inhibition of Acetyl-CoACarboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectivity in CancerCells”Cancer Res.(2007)8180-8187； Brusselmans等人，“RNA Interference-MediatedSilencing of the Acetyl-CoA-Carboxylase-alpha Gene Induces Growth Inhibitionand Apoptosis of Prostate Cancer Cells”Cancer Res.(2005)65,6719-6725；Brunet等人，“BRCA1 and Acetyl-CoA Carboxylase:The Metabolic Syndrom of Breast Cancer”Molecular Carcinogenesis(2008)47,157-163；Cairns等人，“Regulation of CancerCell Metabolism”(2011)11,85-95；Chiaradonna等人，“From Cancer Metabolism to NewBiomarkers and Drug Targets”Biotechnology Advances (2012)30,30-51)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗黑素瘤或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，黑素瘤为携带有活化MAPK通路的黑素瘤(Petti等人，“AMPK activators inhibit the proliferation ofhuman melanomas bearing the activated MAPK pathway”Melanoma Research(2012)22,341-350)。
本发明化合物特别适用于三阴性乳癌，因为肿瘤抑制因子蛋白BRCA1 结合ACC的非活性形式且使其稳定，由此调节从头脂质合成。该肿瘤抑制蛋白的缺失或突变导致ACC失活形式的结合和稳定化的丧失，导致ACC驱动的从头脂肪生成的能力增加，引起癌细胞增殖。参见Brunet等人，“BRCA1 and acetyl-CoA carboxylase:the metabolic syndrome ofbreast cancer”Mol. Carcinog.(2008)47(2),157-163。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗脂肪肉瘤或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。脂肪肉瘤已展示出依赖于从头长链脂肪酸合成以便生长，且沙罗酚A(soraphen A)对ACC的抑制会抑制脂肪生成以及肿瘤细胞生长(Olsen等人，“Fatty acid synthesis is a therapeutic target in humanliposarcoma”International J.of Oncology(2010)36, 1309-1314)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗肝病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，肝病选自酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、家族性混合型高脂血症、肝炎(包括甲肝、乙肝和丙肝)、肝细胞癌、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝癌、肝纤维化、肝炎症、胆管癌、血管肉瘤、血管肉瘤和进行性家族性肝内胆汁郁积。在一些实施方案中，肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，所述肝疾病为肝细胞癌。
本文提供的一些实施方案提供治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物I的结晶形式或本文所述的组合物。
本文提供的一些实施方案提供本文所述的化合物I的结晶形式或本文所述的组合物在治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的用途。
本文提供的一些实施方案提供治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物I的结晶形式或本文所述的组合物。本文提供的一些实施方案提供本文所述的化合物I的结晶形式或本文所述的组合物在治疗HCC中的用途。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式作为辅助治疗给药。在一些实施方案中，本文所述化合物I的结晶形式或组合物在治愈性手术、局部消融或肝移植后给药。
在一些实施方案中，治疗肝细胞癌(HCC)的方法包括给予治疗有效量的如本文所述的化合物I的结晶形式或如本文所述的组合物与手术切除、肝移植、射频消融、经皮乙醇注射、经动脉栓塞、放射或化疗的组合。
在一些实施方案中，根据本发明方法提供的化合物或组合物，可与索拉非尼组合给药以用于治疗肝细胞癌。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗细菌感染或减轻其严重度或抑制细菌生长的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，所述细菌感染为寻常痤疮。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗真菌感染或减轻其严重度或抑制真菌细胞生长的任何量和任何给药途径给药(Shen等人，“AMechanism for the Potent Inhibition of Eukaryotic Acetyl-Coenzyme ACarboxylase by Soraphen A,a Macrocyclic Polyketide Natural Product”MolecularCell(2004)16,881-891)。
在一些实施方式中，本发明化合物抑制一个或多个真菌物种，其MIC 为2μg/mL或更低。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌/克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以 2μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌中的每一种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL 或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌中的每一种。
在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌(Botrtyis cinerea)、禾生炭疽病菌(Collectotrichum graminicola)、马伊德壳色单隔孢(Diplodia maydis)、串珠镰刀菌(Fusarium moniliforme)、大豆猝死综合症病菌(Fusarium virguliforme)、辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)和壳针孢属(Septoria)中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以2 μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少三种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少三种。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗细菌感染或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Tong,L.等人，J.Cell. Biochem.(2006)99,1476-1488)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗病毒感染或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Munger等人，Nat. Biotechnol.(2008)26,1179-1186)。在一些实施方案中，病毒感染为丙肝。在一些实施方案中，所述病毒感染为乙肝。在一些实施方案中，所述病毒感染为甲肝。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗神经疾病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Henderson等人， Neurotherapeutics(2008)5,470-480；Costantini等人，Neurosci.(2008)9Suppl. 2:S16；Baranano等人，Curr.Treat.Opin.Neurol.(2008)10,410-419)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗寄生虫感染或减轻其严重度或抑制寄生虫生长的任何量和任何给药途径给药(例如疟疾和弓虫：Gornicki等人，“Apicoplast fatty acid biosynthesis as a target for medicalintervention in apicomplexan parasites”International Journal of Parasitology(2003)33,885-896；Zuther等人，“Growth ofToxoplasma gondii is inhibited byaryloxyphenoxypropionate herbicides targeting acetyl-CoA carboxylase”PNAS(1999)96(23)13387-13392)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗心脏病症或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，心脏病症为心脏肥大。在一些实施方案中，心脏病症通过由经由ACC抑制增加脂肪酸氧化引起的心脏保护机制治疗或减轻其严重度(Kolwicz等人，“Cardiac-specific deletion of acetyl CoAcarboxylase 2(ACC2)prevents metabolic remodeling during pressure-overloadhypertrophy”Circ.Res.(2012)； DOI:10.1161/CIRCRESAHA.112.268128)。
所需的精确量将在受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄以及整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其给药模式等。优选地按单位剂型配制本发明化合物以实现易于给药和剂量均一性。如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理不连续单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内来决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。
本发明的药物可接受的组合物可以取决于所治疗感染的严重程度而口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、含服、作为口服或鼻喷雾等向人类和其它动物给药。在具体实施方案中，本发明化合物可以每日每千克受试者体重约0.01mg到约50mg且优选地每千克受试者体重约1mg到约25mg的剂量水平，每日一或多次口服或肠胃外给药，以获得所要治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药物可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅料，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在 1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射制剂可例如通过经由截留细菌的过滤器过滤和/或通过并入杀菌剂来灭菌，所述制剂呈在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来延迟肠胃外给药的化合物形式的吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过混合本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇)或栓剂蜡来制备，所述栓剂蜡在环境温度下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，将活性化合物与如以下至少一种惰性的药物可接受的赋形剂或载体混合：柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶解延迟剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和药物制剂技术中众所周知的其它包衣)来制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以具有使其任选地以延迟方式仅或优先在肠道某一部分中释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊包囊形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制技术中众所周知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。其可任选含有遮光剂，且也可具有使其任选地以延迟方式仅在或优先在肠道某一部分释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药物可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。还预期眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂处于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制递送的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中的ACC的方法，其包含以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触。
在具体实施方案中，本发明涉及一种调节生物样品中的脂肪酸水平的方法，其包含以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触。
本文中所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的酶适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括但不限于生物学分析、基因表达研究和生物靶标鉴别。
本发明的另一实施方案涉及一种抑制患者的ACC的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药本发明化合物或包含所述化合物的组合物。
本公开内容的另一个实施方案涉及治疗ACC介导的病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如本文所述的化合物I的盐或共晶或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，治疗ACC介导的病症的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如本文所述的化合物I的盐或共晶或结晶形式或如本文所述的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明涉及一种在患者中抑制脂肪酸产生、刺激脂肪酸氧化或两者皆有的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药本发明化合物或包含所述化合物的组合物。根据具体实施方案，本发明涉及一种在患者中抑制脂肪酸产生、刺激脂肪酸氧化或两者皆有使得减轻肥胖症或缓解代谢综合症的症状的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药本发明化合物或包含所述化合物的组合物。在其它实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者的由ACC介导的病症的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。所述病症详细地描述在本文中。
在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗肥胖症或另一种代谢障碍的方法。在具体实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗哺乳动物的肥胖症或其它代谢障碍。在具体实施方案中，哺乳动物为人类患者。在具体实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗人类患者的肥胖症或其它代谢障碍。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗肥胖症或另一种代谢障碍的方法，其包含向患有肥胖症或另一种代谢障碍的患者给药本发明的化合物或组合物。在具体实施方案中，治疗肥胖症或另一种代谢障碍的方法包含向哺乳动物给药本发明的化合物和组合物。在具体实施方案中，哺乳动物为人类。在一些实施方案中，代谢障碍为血脂异常或高脂质血症。在一些实施方案中，肥胖症为普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、巴迪特-别铎综合症 (Bardet-Biedl syndrome)、柯亨综合症(Cohen syndrome)或MOMO综合症的症状。在一些实施方案中，肥胖症为给药另一种药物的副作用，所述另一种药物包括但不限于胰岛素、磺脲、噻唑烷二酮、抗精神病药、抗抑郁剂、类固醇、抗惊厥剂(包括苯妥英(phenytoin)和丙戊酸盐)、苯噻啶(pizotifen)或激素避孕药。
在具体实施方案中，本发明提供一种治疗癌症或另一种增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一种增生性病症的患者给药本发明的化合物或组合物。在具体实施方案中，治疗癌症或另一种增生性病症的方法包含向哺乳动物给药本发明的化合物和组合物。在具体实施方案中，哺乳动物为人类。
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指通过细胞毒性、营养物耗乏或诱导细胞凋亡来抑制单独地或与其它癌细胞聚集的癌细胞的生长、分裂、成熟或存活力，或减少其速率，和/或引起癌细胞死亡。
含有增殖受到本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用于对抗的癌细胞的组织的实例包括但不限于乳房、前列腺、脑、血液、骨髓、肝脏、胰脏、皮肤、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
在一些实施方案中，利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在具体实施方案中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。在某些优选实施方案中，待利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为携带有活化 MAPK通路的癌症。在一些实施方案中，携带有活化MAPK通路的癌症为黑素瘤。在某些优选实施方案中，利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为与BRCA1突变相关的癌症。在一个尤其优选的实施方案中，利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为三阴性乳癌。
在具体实施方案中，可利用本发明化合物治疗的疾病为神经病症。在一些实施方案中，所述神经病症为阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)、帕金森病(Parkinson'sDisease)、癫痫症、局部缺血、年龄相关的记忆损伤、轻度认知障碍、弗里德希氏共济失调(Friedreich's Ataxia)、GLUT1缺陷型癫痫症、矮妖精貌综合症(Leprechaunism)、拉布桑-门登霍尔综合症 (Rabson-Mendenhall Syndrome)、冠状动脉旁路移植痴呆、麻醉诱发的记忆丢失、肌肉萎缩性侧索硬化、神经胶质瘤亨廷顿病(gliomaor Huntington's Disease)。
在具体实施方案中，可利用本发明化合物治疗的疾病为感染性疾病。在一些实施方案中，感染性疾病为病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染为巨细胞病毒感染或流感感染。在一些实施方案中，感染性疾病为真菌感染。在一些实施方案中，感染性疾病为细菌感染。
取决于待治疗的特定病症或疾病，通常给药以治疗所述病症的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合给药。如本文所用，通常给药以治疗特定疾病或病症的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病症”。
在具体实施方式中，本发明化合物或其组合物与一种或多种其它抗真菌 (抗霉菌)剂组合给予用于治疗真菌感染。在一些实施方式中，所述一种或多种其它抗真菌(抗霉菌)剂选自多烯抗真菌剂(包括但不局限于两性霉素B(作为两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B脂质复合物或脂质体两性霉素B)、克念菌素、非律平、哈霉素、那他霉素、制霉菌素和龟裂杀菌素)、唑抗真菌剂(包括但不局限于阿巴芬净、阿巴康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、依那康唑、环氧康那唑、芬替康唑、氟康唑、艾沙康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、鲁利康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑和伏立康唑)、烯丙胺类(包括但不局限于阿莫洛芬、布替萘芬、萘替芳和特比萘芬)、棘球白素类(包括但不局限于阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)、苯甲酸、环吡酮、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、托萘酯、十一烯酸和结晶紫。
在具体实施方案中，所提供的化合物或其组合物与另一种ACC抑制剂或抗肥胖药剂组合给药。在一些实施方案中，所提供的化合物或其组合物与一或多种其它治疗剂组合给药。所述治疗剂药剂包括但不限于如奥利司他 (赛尼可(Xenical))、CNS刺激剂、奎斯米亚(Qsymia)或百维克(Belviq)。
在具体实施方案中，所提供的化合物或其组合物与另一种抗癌药、细胞毒素或化学治疗剂组合给药有需要的患者。
在具体实施方案中，与本发明的化合物或组合物组合使用的抗癌药或化学治疗剂包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非唑米(carfilzomib)、盐孢菌素A(salinosporamide A)、视黄酸、顺铂 (cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺 (ifosfamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、甲氨蝶呤 (methotrexate)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、长春新碱(vincristine)、长春碱 (vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素 (podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、塔呋泊苷(tafluposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素(actinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素 (mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilones)、13- 顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯去氧腺苷、5-阿扎胞苷(Azacitidine)、5-氟尿嘧啶、 5-FU、6-巯嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、阿布拉生(Abraxane)、
Figure BDA0003725717830000811
放线菌素D(Actinomycin-D)、
Figure BDA0003725717830000812
Figure BDA0003725717830000813
阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿利维甲酸(Alitretinoin)、
Figure BDA0003725717830000814
全反式维甲酸、α干扰素、六甲蜜胺(Altretamine)、氨甲蝶呤(Amethopterin)、氨磷汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、
Figure BDA0003725717830000815
阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、
Figure BDA0003725717830000816
Figure BDA0003725717830000817
三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、 ATRA、
Figure BDA0003725717830000818
阿扎胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯达莫司汀 (Bendamustine)、贝伐单抗(Bevacizumab)、贝瑟罗汀(Bexarotene)、
Figure BDA0003725717830000819
比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU、
Figure BDA00037257178300008110
博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、
Figure BDA00037257178300008111
C225、甲酰四氢叶酸钙 (Calcium Leucovorin)、
Figure BDA00037257178300008112
喜树碱(Camptothecin)-11、卡培他滨(Capecitabine)、CaracTM、卡铂、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀晶片、
Figure BDA00037257178300008113
CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、
Figure BDA00037257178300008114
西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、柠胶因子(Citrovorum Factor)、克拉屈滨(Cladribine)、可的松(Cortisone)、
Figure BDA00037257178300008115
CPT-11、
Figure BDA00037257178300008116
达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、放线菌素(Dactinomycin)、阿法达贝泊汀(Darbepoetin Alfa)、达沙替尼 (Dasatinib)、道诺霉素(Daunomycin)、道诺霉素盐酸盐、道诺霉素脂质体、
Figure BDA00037257178300008117
地卡特隆(Decadron)、地西他滨(Decitabine)、
Figure BDA00037257178300008118
Figure BDA00037257178300008119
地尼白介素(Denileukin)、迪夫托斯(Diftitox)、DepoCytTM、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、德克松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、迪欧戴克斯(Diodex)、多西他赛 (Docetaxel)、
Figure BDA00037257178300008120
多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂质体、DroxiaTM、 DTIC、
Figure BDA00037257178300008121
EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、
Figure BDA00037257178300008122
表柔比星(Epirubicin)、阿法依伯汀(Epoetin Alfa)、爱必妥(Erbitux)、埃罗替尼(Erlotinib)、欧文菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶、雌莫司汀(Estramustine)、益护尔(Ethyol)、
Figure BDA00037257178300008123
依托泊苷(Etoposide)、磷酸依托泊苷、
Figure BDA0003725717830000821
依维莫司(Everolimus)、
Figure BDA0003725717830000822
依西美坦(Exemestane)、
Figure BDA0003725717830000823
非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、
Figure BDA0003725717830000824
氟达拉宾(Fludarabine)、
Figure BDA0003725717830000825
氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳膏)、氟羟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、亚叶酸、
Figure BDA0003725717830000826
氟维司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨 (Gemcitabine)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、奥唑米星(ozogamicin)、Gemzar GleevecTM、
Figure BDA0003725717830000827
晶片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、粒细胞群落刺激因子、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子、
Figure BDA0003725717830000828
甲氟烯索(Hexadrol)、
Figure BDA0003725717830000829
六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、HMM、
Figure BDA00037257178300008210
Figure BDA00037257178300008211
Hydrocort
Figure BDA00037257178300008212
氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠(HydrocortisoneSodium Phosphate)、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸酯、羟基脲(Hydroxyurea)、异贝莫单抗(Ibritumomab)、异贝莫单抗、泰泽坦(Tiuxetan)、
Figure BDA00037257178300008213
Idarubicin
Figure BDA00037257178300008214
IFN-α、异环磷酰胺(Ifosfamide)、 IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b(PEG结合物)、白介素-2、白介素-11、Intron
Figure BDA00037257178300008215
(干扰素α-2b)、
Figure BDA00037257178300008216
伊立替康(Irinotecan)、异维甲酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、IxempraTM、
Figure BDA00037257178300008217
拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬酰胺酶、 LCR、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑(Letrozole)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、瘤可宁(Leukeran)、LeukineTM、亮丙瑞林(Leuprolide)、新长春碱(Leurocristine)、 LeustatinTM、脂质体Ara-C、Liquid
Figure BDA00037257178300008218
洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、 L-溶肉瘤素(L-Sarcolysin)、
Figure BDA00037257178300008219
Lupron
Figure BDA00037257178300008220
玛西德克斯(Maxidex)、氮芥、氮芥盐酸盐、
Figure BDA00037257178300008221
甲地孕酮(Megestrol)、乙酸甲地孕酮、美法仑(Melphalan)、巯嘌呤 (Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、MesnexTM、甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤钠、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)、
Figure BDA00037257178300008222
丝裂霉素 (Mitomycin)、丝裂霉素-C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、
Figure BDA00037257178300008223
MTC、 MTX、
Figure BDA00037257178300008224
氮芥(Mustine)、
Figure BDA00037257178300008225
MylocelTM、
Figure BDA00037257178300008226
奈拉滨(Nelarabine)、
Figure BDA00037257178300008227
NeulastaTM、
Figure BDA00037257178300008228
Figure BDA00037257178300008229
尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特 (Nilutamide)、
Figure BDA00037257178300008230
氮芥(Nitrogen Mustard)、
Figure BDA00037257178300008231
奈普雷特(Nplate)、奥曲肽(Octreotide)、乙酸奥曲肽、奥法木单抗(Ofatumumab)、
Figure BDA0003725717830000831
OnxalTM、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、
Figure BDA0003725717830000832
奥沙利铂(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、结合蛋白质的太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、
Figure BDA0003725717830000833
Figure BDA0003725717830000834
帕唑帕尼(Pazopanib)、
Figure BDA0003725717830000835
PEG干扰素、培门冬酶 (Pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-L- 天冬酰胺酶、培美曲塞(PEMETREXED)、喷司他汀(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥、
Figure BDA0003725717830000836
泼尼松龙(Prednisolone)、强的松(Prednisone)、
Figure BDA0003725717830000837
丙卡巴肼(Procarbazine)、
Figure BDA0003725717830000838
Prolifeprospan 20与卡莫司汀植入物、
Figure BDA0003725717830000839
雷诺昔酚(Raloxifene)、
Figure BDA00037257178300008310
Figure BDA00037257178300008311
利妥昔单抗(Rituximab)、
Figure BDA00037257178300008312
(干扰素α-2a)、罗米司亭(Romiplostim)、
Figure BDA00037257178300008313
红比霉素盐酸盐(Rubidomycin hydrochloride)、
Figure BDA00037257178300008314
Sandostatin
Figure BDA00037257178300008315
沙格司亭(Sargramostim)、
Figure BDA00037257178300008316
索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链脲霉素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、
Figure BDA00037257178300008317
他莫昔芬(Tamoxifen)、
Figure BDA00037257178300008318
替莫唑胺(Temozolomide)、坦罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、 TESPA、沙立度胺(Thalidomide)、
Figure BDA00037257178300008319
硫鸟嘌呤 (Thioguanine)、硫鸟嘌呤
Figure BDA00037257178300008320
硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、
Figure BDA00037257178300008321
噻替派(Thiotepa)、
Figure BDA00037257178300008322
拓扑替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、
Figure BDA00037257178300008323
托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、
Figure BDA00037257178300008324
维甲酸(Tretinoin)、TrexallTM、
Figure BDA00037257178300008325
TSPA、
Figure BDA00037257178300008326
VCR、VectibixTM、
Figure BDA00037257178300008327
ViadurTM、
Figure BDA00037257178300008328
长春碱(Vinblastine)、硫酸长春碱、Vincasar
Figure BDA00037257178300008329
长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、酒石酸长春瑞滨、VLB、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、维曲特(Votrient)、VP-16、
Figure BDA00037257178300008330
ZevalinTM、
Figure BDA00037257178300008331
唑来膦酸(Zoledronic acid)、佐林扎(Zolinza)、
Figure BDA00037257178300008332
或以上各者中的任一者的组合。
在具体实施方案中，本发明化合物或组合物可与选自二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍的双胍一起给药有需要的患者。在具体实施方案中，被给药本发明化合物和双胍的组合的患者罹患癌症、肥胖症、肝病、糖尿病或上述中的两者或两者以上。
在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可单独给药或与一种或多种治疗寻常痤疮的其它治疗剂一起给药。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗寻常痤疮的其它治疗剂选自局部抗痤疮剂(例如类维生素A、局部抗生素、过氧化苯甲酰)或全身抗痤疮剂(例如激素治疗、口服抗生素、异维甲酸)。在一些实施方案中，所述激素治疗为口服避孕药或雄激素阻断剂。在一些实施方案中，所述口服抗生素为多西环素、米诺环素、四环素或红霉素。
在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的用于治疗皮脂溢的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的用于治疗脂溢性皮炎的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的用于治疗脂溢性角化病的治疗剂一起施用。
在具体实施方式中，两种或更多种治疗剂的组合可以与本发明化合物一起给药。在具体实施方式中，三种或更多种治疗剂的组合可以与本发明化合物一起给药。
本发明化合物也可与之组合的药剂的其它实例包括但不限于：维生素和营养补充剂；癌症疫苗；用于嗜中性白血球减少症的疗法(例如G-CSF、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim))；用于血小板减少的疗法(例如血液输液、促红细胞生成素)；PI3激酶(PI3K)抑制剂；MEK抑制剂；AMPK 活化剂；PCSK9抑制剂；SREBP位点1蛋白酶抑制剂；HMGCoA-还原酶抑制剂；止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、大麻素(cannabinoid)、苯二氮
Figure BDA0003725717830000847
类或抗胆碱能药物)；用于阿尔茨海默病的疗法，如
Figure BDA0003725717830000841
和
Figure BDA0003725717830000842
用于帕金森氏病的疗法，如 L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS) 的药剂，如β干扰素(例如
Figure BDA0003725717830000843
和
Figure BDA0003725717830000844
)、
Figure BDA0003725717830000845
和米托蒽醌 (mitoxantrone)；用于哮喘的疗法，如沙丁胺醇(albuterol)和
Figure BDA0003725717830000846
用于治疗精神分裂症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康 (seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO 抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯类、钙离子通道阻断剂和他汀类药(statin)、贝特类药(fibrate)、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；用于治疗免疫缺乏病症的药剂，如γ球蛋白；和抗糖尿病药剂，如双胍(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、噻唑烷二酮(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲(甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特)、氯茴苯酸类(meglitinides)(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)、肠促胰岛素模拟物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽)、胃抑制性肽类似物、DPP-4抑制剂(维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀)、胰淀素(amylin)类似物(普兰林肽)以及胰岛素和胰岛素类似物。
在具体实施方案中，本发明化合物或其药物可接受的组合物与反义药剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合给药。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)的严重性或进展的方法，包括向需要的患者给予所提供的化合物或其药物可接受的组合物与一种或多种其它治疗剂的组合。在某些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂独立地选自血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、 CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV (DPPIV)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR/TGR5双重激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素-样肽1(GLP1)激动剂、谷胱甘肽前体、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、11β-羟化类固醇脱氢酶 (11β-HSD1)抑制剂、IL-1β拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、来普汀类似物、5-脂氧合酶抑制剂、 LPL基因刺激剂、赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、钠葡萄糖转运体-2(SGLT2) 抑制剂、硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体、PTP1b抑制剂和ASK1抑制剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为血管紧张素II 受体拮抗剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。在一些实施方案中，所述ACE抑制剂为依那普利。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为胱天蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中所述胱天蛋白酶抑制剂为恩利卡生。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为组织蛋白酶B 抑制剂。在一些实施方案中所述组织蛋白酶B抑制剂为混合的组织蛋白酶 B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的组织蛋白酶 B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为VBY-376。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为CCR2趋化因子拮抗剂。在一些实施方案中，所述其它治疗剂为混合的CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂。在一些实施方案中，所述混合的CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂为cenicriviroc。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为CCR5趋化因子拮抗剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为氯离子通道刺激剂。在一些实施方案中，所述氯离子通道刺激剂为cobiprostone。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为胆固醇增溶剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为二酰基甘油 O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂。在一些实施方案中，所述DGAT1抑制剂为LCQ908。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为二肽基肽酶IV (DPPIV)抑制剂。在一些实施方案中，所述DPPIV抑制剂为利拉利汀。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为法尼醇X受体 (FXR)激动剂。在一些实施方案中，所述FXR激动剂为INT-747(奥贝胆酸)。在一些实施方案中，所述FXR激动剂为PX-102。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为FXR/TGR5 双重激动剂。在一些实施方案中，所述FXR/TGR5双重激动剂为INT-767。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，所述半乳凝素-3抑制剂为GR-MD-02。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为胰高血糖素- 样肽1(GLP1)激动剂。在一些实施方案中，所述GLP1激动剂为利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述GLP1激动剂为艾塞那肽。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为谷胱甘肽前体。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为丙肝病毒NS3 蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中所述丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为VBY-376。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为HMG CoA还原酶抑制剂。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为抑制素。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂。在一些实施方案中，所述11β-HSD1抑制剂为 RO5093151。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-1β拮抗剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-6拮抗剂。在一些实施方案中，所述IL-6拮抗剂为混合的IL-6/IL-1β/TNFα配体抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的IL-6/IL-1β/TNFα配体抑制剂为BLX-1002。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-10激动剂。在一些实施方案中，所述IL-10激动剂为peg-伊洛白介素。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-17拮抗剂。在一些实施方案中，所述IL-17拮抗剂为KD-025。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂。在一些实施方案中，所述回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂为SHP-626。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为来普汀类似物。在一些实施方案中所述来普汀类似物为美曲普汀。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为5-脂氧合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述5-脂氧合酶抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶 /PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为LPL基因刺激剂。在一些实施方案中所述LPL基因刺激剂为替帕阿利泼金。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂。在一些实施方案中，所述LOXL2抑制剂为抗 LOXL2抗体。在一些实施方案中，所述抗LOXL2抗体为GS-6624。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PDE3抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE3抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC 抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PDE4抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE4抑制剂为ASP-9831。在一些实施方案中，所述PDE4抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为磷脂酶C(PLC) 抑制剂。在一些实施方案中，所述PLC抑制剂为混合的5-脂氧合酶 /PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶 /PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PPARα激动剂。在一些实施方案中所述PPARα激动剂为混合的PPARα/δ激动剂。在一些实施方案中，所述混合的PPARα/δ激动剂为GFT505。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PPARγ激动剂。在一些实施方案中，所述PPARγ激动剂为吡格列酮。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PPARδ激动剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂。在一些实施方案中所述ROCK2抑制剂为KD-025。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂为依碳酸瑞格列净。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为硬脂基CoA 去饱和酶-1抑制剂。在一些实施方案中，所述硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂为aramchol。在一些实施方案中，所述硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂为 CVT-12805。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为甲状腺激素受体β激动剂。在一些实施方案中所述甲状腺激素受体β激动剂为MGL-3196。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为转谷氨酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中，所述转谷氨酰胺酶抑制剂前体为巯乙胺。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为转谷氨酰胺酶抑制剂前体。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PTP1b抑制剂。在一些实施方案中，所述PTP1b抑制剂为A119505、A220435、A321842、CPT633、ISIS-404173、JTT-551、MX-7014、MX-7091、MX-7102、NNC-521246、 OTX-001、OTX-002或TTP814。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为ASK1抑制剂。在一些实施方案中，所述ASK1抑制剂为GS-4977(也称为selonsertib)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂独立地选自乙酰基水杨酸、替帕阿利泼金、aramchol、阿托伐他汀、BLX-1002、cenicriviroc、 cobiprostone、考来维仑、恩利卡生、依那普利、GFT-505、GR-MD-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、IMM-124E、KD-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、MGL-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg-伊洛白介素、吡格列酮、PX-102、依碳酸瑞格列净、SHP-626、索利霉素、泰鲁司特、TRX-318、熊去氧胆酸和VBY-376。
在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为乙酰基水杨酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为替帕阿利泼金。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为aramchol。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为阿托伐他汀。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为BLX-1002。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为 cenicriviroc。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为cobiprostone。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为考来维仑。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为恩利卡生。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为依那普利。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为GFT-505。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为 GR-MD-02。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为氢氯噻嗪。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为 IMM-124E。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为KD-025。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为利拉利汀。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为利拉鲁肽。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为巯乙胺。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为MGL-3196。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为奥贝胆酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为奥利索西。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为peg-伊洛白介素。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为吡格列酮。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为PX-102。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为依碳酸瑞格列净。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为 SHP-626。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为索利霉素。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为泰鲁司特。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为TRX-318。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为熊去氧胆酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为VBY-376。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗糖尿病药。在一些实施方案中，所述抗糖尿病药为腺苷A1受体激动剂(例如腺苷、CCPA、 CVT-3619、GR-190718)、腺苷A2受体拮抗剂(伊曲茶碱、SCH-58261)、醛糖还原酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(treastatin)、 AL-3688)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、卡格列波糖、脂解素(diposine)、乙格列酯、米格列醇、普拉米星-Q、萨保菌素(sarbostatin)、伏格列波糖)、糊精类似物(例如AC164209和普兰林肽)、AMPK活化剂、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、 L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、β-酮脂酰-酰基载体蛋白合酶抑制剂、双胍(例如二甲双胍、丁福明、苯乙双胍)、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、DGAT-2抑制剂、DPP-4抑制剂(例如阿格列汀、阿拉格列汀、杜拓格利普汀、吉格列汀、利拉利汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、特力利汀、曲格列汀和维格列汀)、ERN1抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、脂肪酸合酶(FAS)抑制剂、FGF21 衍生物、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、胰高血糖素受体调节剂、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、葡萄糖激酶抑制剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、 TAK-329、AZD5658和GKM-001)、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、 GSK-3抑制剂、GPR119激动剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、 PSN821)、GPBAR1(TGR5)激动剂(例如INT-777、XL-475)、GPR39调节剂、 GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR41调节剂、GPR43调节剂、GPR81调节剂、GPR120激动剂、HSL抑制剂、IκB抑制剂、ILI-β调节剂、胰岛素或胰岛素类似物(包括、但不限于、其口服、吸入或可注射制剂)、胰岛素样生长因子(IGF-1)或其类似物、胰岛素促分泌素、JNK抑制剂(例如CC-359)、κ阿片受体调节剂、LY3084077、Kvl.3抑制剂(例如ChTX、氯法齐明、 WIN-173173)、MAP4K4抑制剂、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、 BMS-470539、布雷默浪丹(bremelanotide)、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、 setmelanotide和THIQ)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、盐皮质激素受体抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、NF-κB抑制剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、PDE-10抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、PKC(包括PKC-α、PKC-β和PKC-γ)抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、PTP1b 抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine))、视黄醇结合蛋白4抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂、SGLT1抑制剂(例如GSK1614235)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇、GSK2245840、GSK184072)、生长抑素受体抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、blimipiride、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、洛贝格列酮、MSDC-0602、萘格列酮、吡格列酮、利格列酮、罗格列酮和曲格列酮)、TORC2抑制剂、尾加压素Ⅱ受体激动剂、加压素激动剂(例如DDAVP、WAY-141608)或 VPAC2受体激动剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗肥胖药。在一些实施方案中，所述抗肥胖药物为apoB-MTP抑制剂(例如dirlotapide、 JTT130、SLX4090、usistapide)、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、 AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、 LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、蛙皮素受体激动剂、BRS3调节剂、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、CCKA激动剂、睫状神经营养因子(CNTF)或其类似物(例如阿索开(axokine)、NT-501)、 ContraveTM(安非他酮(buproprion)/纳曲酮)、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、 11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、EmpaticTM(普兰林肽/美曲普汀)、 5-HT2C激动剂(例如氯卡色林)、加兰肽拮抗剂、饥饿素(ghrelin)激动剂或拮抗剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、H3拮抗剂或反向激动剂、人刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、来普汀或其类似物(例如美曲普汀)、脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀)、MC1或 MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹、美拉诺坦II、 PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、促黑素细胞激素或其类似物、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)、单胺再摄取抑制剂(例如安非他酮、芬特明、特索芬辛)、神经介素U受体激动剂、NPY拮抗剂(例如韦利贝特)、阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮)、食欲素受体拮抗剂(例如阿莫伦特、lemborexant、SB-334,867、SB-408,124、SB-649,868、苏沃雷生)、胃泌酸调节素或其类似物、PYY或其类似物(例如PYY1-36、PYY3-36)、QsymiaTM(芬特明/托吡酯)、RXR-α调节剂、硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD-1) 抑制剂或拟交感神经药。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为降低脂质的药物。在一些实施方案中，所述降低脂质的药物为酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、5-LOX抑制剂(例如BAY X 1005)、FLAP抑制剂(例如AM-679)、HMG CoA合酶抑制剂、脂蛋白合成抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、LXR受体调节剂、微粒体甘油三酯转运体抑制剂、烟酸、血小板聚集抑制剂、肾素 -血管紧张素系统抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂或甘油三酯合成抑制剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗代谢疾病的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗代谢疾病的药物为ABC 转运体活化剂、ACT-434964(Actelion)、ANG-5抑制剂、血管紧张素II拮抗剂(例如MC4262)、CCX-872、DUR-928(Durect)、ESP41091、F-652(Generon)、 FGF21激动剂(例如BMS-986036)、甲吡唑(Raptor)、FXR激动剂、FXR/TGR5 双重激动剂(例如INT-767)、饥饿素拮抗剂(例如TZP-301)、葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂、GPR17调节剂、GPR119激动剂、IG-MD-014(Indigene)、 IMM-124E(Immuron)、溶酶体途径调节剂(例如CAT5000)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂(例如KI-1361-17)、MCL1抑制剂(例如CMPX-1023)、 mTORC1抑制剂、NaCT(例如SLC13A5)抑制剂、NHE3抑制剂(例如 RDX-011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI-4050(ProMetic)、蛋白质内稳态调节剂(例如PTI-130、PTI-428、PTI-C1811)、PS248288 (Pharmacopeia/Merck)、PX-102(Phenex)、RG7410.RG7652、ROCK抑制剂、 SBC-104(Synageva BioPharma)、SPX-100(Spherix)、硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂(例如CVT-12805)、TRC150094(Torrent)或ZYH7(Zydus Cadila)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗脂肪变性的药物。在一些实施方案中，该用于治疗脂肪变性的药物为脂联素类似物(例如PX 811013)、aramchol(Galmed)、ASK1抑制剂(例如GS-4977、 GS-4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸螯合剂(例如奥贝胆酸)、BL-1060 (Galmed)、BMS986171(Bristol-Myers Squibb)、CCR5/CCR2拮抗剂(例如 cenicriviroc)、大麻二酚、CER-209(Cerenis)、半胱胺类似物(例如RP-103、 RP-104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、elafibranor(Genfit)、恩利卡生(Idun)、乙基二十碳五烯酸(Mochida)、FXR激动剂、GPBAR1激动剂 (例如RDX009)、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、亮氨酸/昔多芬/二甲双胍(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2抑制剂(例如 simtuzumab)、MAT-8800(Matinas)、MB-10866(Metabasis)、miR-103/107抑制剂(例如RG-125)、MK-4074(Merck&Co.)、纳美芬(TaiwanJ)、nivocasan (Gilead)、NGM-282(NGM Biopharmaceuticals)、ω-3羧酸或它们的混合物(例如EpanovaTM)、PX-102(Phenex)、PX-104(Phenex)、依碳酸瑞格列净(Kissei)、沙罗格列扎(Zydus-Cadila)、SAR-548304(sanofi-aventis)、泰鲁司特(Kyorin)、熊去氧胆酸、VK2809(Viking)或XL335(Exelixis)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗炎症的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗炎症的药物减少Th17细胞的分化或活化。在一些实施方案中，所述用于治疗炎症的药物为半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生)、TGF-β抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、IL-17 抑制剂、IL-17a抑制剂、IL-17F抑制剂、IL-21抑制剂、IL-23抑制剂(例如 guselkumab)、IMM-124E、RORγt抑制剂(例如JTE-151)、RORα抑制剂、索利霉素(Cempra)或血管粘附蛋白-1抑制剂(例如PXS-4728A)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗纤维化的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗纤维化的药物为cenicriviroc (Tobira/Takeda)、CNX-014/023/024/025(Connexios)、内皮缩血管肽拮抗剂 (例如A192621、安贝生坦、atracentan、波生坦、BQ-123、BQ-788、马西替坦、sitaxentan、tezosentan、zibotentan)、依那西普、evitar(AdeTherapeutics)、成纤维细胞生长因子抑制剂、半乳凝素-3抑制剂、伊马替尼、IVA337 (Inventiva)、N-乙酰基半胱氨酸、nintedanib、吡非尼酮、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、泰鲁司特(tipelukast)(Kyorin)或XOMA 089(Xoma)。
在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为脂肪变性。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为NASH引起的肝纤维化。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为NASH引起的肝硬化。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为NASH引起的肝细胞癌(HCC)。
那些额外的药剂可以与本发明的化合物或组合物分开给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分给药，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
本文中所用的术语“组合(combination)”、“结合(combined)”、“联合(inconjunction)”和相关术语是指同时或依次给药根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次给药。因此，本发明提供包含本发明化合物、其它治疗剂和药物可接受的载体、辅料或媒介物的单一单位剂型。
可以与载体物质组合产生单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂两者 (在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的主体和特定给药模式而变化。优选地，应该配制本发明组合物，使得可以给药介于每天每千克体重0.01mg与100mg之间的剂量。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，这些组合物中其它治疗剂的量将低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这些组合物中，可以给药剂量介于每天每千克体重0.01μg与100μg之间的其它治疗剂。
存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不大于通常在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中所给药的量。优选地，本发明所公开的组合物中其它治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
实施例
本公开的化合物可以使用本文公开的方法及其常规改进来制备，根据本文的公开内容以及本领域熟知的方法，这些改进将是显而易见的。除了本文教导的之外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文所述化合物的合成可以按照以下实施例所述来完成。如果可获得，试剂可以例如从Sigma Aldrich 或其它化学品供应商处商购。除非另有说明，否则以下反应的起始原料可以从商业来源获得或如本文所述制备或如本领域已知的那样制备。
使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用Optix长的，细焦光源产生的Cu辐射的入射光束收集XRPD图谱。使用椭圆梯度多层镜将Cu Kα(Cu Kα,
Figure BDA0003725717830000971
)X射线聚焦通过试样并到达检测器上。在分析之前，分析硅样品(NIST SRM 640e)以验证观察到的Si111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间，并分析透射几何形状。使用光束截捕器、短防散射延伸部分(antiscatter extension)和防散射刀刃(antiscatter knife edge)使空气散射所产生的背景最小化。入射和衍射光束的索勒狭缝被用于最小化轴向发散的扩展。使用位于距试样240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。
使用TA Instruments 2920差示扫描量热计进行DSC。使用NIST可追踪铟金属进行温度校准。将样品放入铝制DSC盘中，盖上盖子，精确记录重量。将配置为样品盘的称重的铝盘放在池(cell)的参考面上。将样品以10℃ /min的速率从-30℃加热至250℃。
使用TA Instruments Q5000热重分析仪或TA Instruments Discovery热重分析仪进行TGA分析。对于使用TA Instruments Q5000热重分析仪进行的 TGA分析，使用镍和AlumelTM进行温度校准。将每个样品置于铝盘中。将样品密封，盖上盖子，然后插入TGA炉中。炉子在氮气下加热。将样品以 10℃/min的速率从25℃加热至350℃。
实施例1：化合物B-2的合成
Figure BDA0003725717830000981
将化合物A-2与化合物G-1(约1当量(“equiv”))和K2CO3(约2.3当量) 在二甲基乙酰胺中混合。将混合物在室温下搅拌。然后将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。分离有机层并浓缩至干，将得到的产物通过柱色谱法(洗脱剂：0至约28％乙酸乙酯：庚烷)纯化。该生成的产物为化合物B-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(m,1H), 7.06(m,2H),5.20(s,2H),4.00(s,3H),2.42(s,3H),1.77(s,6H),1.44(s,9H)。
实施例2：式(C)化合物的合成
Figure BDA0003725717830000982
将式(B)化合物或化合物B(其可如实施例1中所述制备)和(S,S)-钌催化剂如本文所述的钌催化剂或合适的钌催化剂对映体(antipode)，在叔丁醇钾 (“KOt-Bu”)和异丙醇存在下混合并回流，得到式(C)化合物或化合物C。化合物C通过本文所述的方法分离和纯化。
实施例3：化合物D-1的合成
Figure BDA0003725717830000991
向化合物C-1的二氯甲烷溶液中加入4-溴四氢-2H-吡喃。加入有机碱后，将反应混合物搅拌过夜，得到式D-1化合物或化合物D-1。通过本文所述的方法分离和纯化化合物D-1。
实施例4：化合物E-2的合成
Figure BDA0003725717830000992
将噁唑的THF溶液冷却至约-80℃至约-60℃之间。然后，加入正丁基锂的己烷溶液同时保持反应温度低于约-60℃。将混合物在该温度下搅拌90 分钟。加入氯化锌(II)，保持混合物的温度低于约-60℃，并将混合物在该温度下搅拌约1小时，然后升温至约10-20℃。将化合物D-1加入到反应器中，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(“Pd(PPh3)4”)，并将温度调节到约55-65℃之间。将混合物在该温度下搅拌约12小时，得到化合物E-2。通过本文描述的方法分离和纯化化合物E-2。
实施例5：化合物I的合成
Figure BDA0003725717830001001
通过向水(12g,1.2v/w化合物E-2)中加入浓硫酸(47g,4.7w/w化合物 E-2)，然后迅速进行水(15g,1.5v/w化合物E-2)冲洗来制备硫酸溶液。在约 9℃下将2-丙醇(37g,4.7v/w化合物E-2)缓慢加入含硫酸溶液的反应器中，同时使反应物内容物保持在不超过约40℃下，并将溶液冷却至约5℃。将化合物E-2(10g,1.0当量)加入到该溶液中，然后迅速进行2-丙醇(2g,0.25v/w E-2)冲洗。将该内容物冷却至约7℃，并搅拌至少约21小时。将该内容物缓慢加入到水中，并搅拌浆液约30分钟。过滤浆液，洗涤滤饼并在真空下干燥约4小时。将粗的湿滤饼装回反应器中，然后加入乙酸乙酯(40g,4.4v/w 化合物E-2)和水(100g,10v/w化合物E-2)。在约22℃下用约20wt％的氢氧化钠溶液将浆液调节至约8-9的pH，然后在约22℃下搅拌约30分钟。使溶液沉降。收集顶部有机层，在约22℃下用乙酸乙酯(40g,4.4v/w化合物E-2) 洗涤底部水层约30分钟。使溶液沉降，并除去顶部有机层。然后加入2-甲基四氢呋喃(86g,10v/w化合物E-2)，在约22℃下用约4N HCl溶液将pH调节至约4-5。将溶液在约22℃搅拌约30分钟，然后使其沉降。在约22℃下将底部水层用2-甲基四氢呋喃(52g,6v/w化合物E-2)萃取约30分钟。使溶液沉降后，除去底部水层。合并有机层并在真空下蒸馏(夹套在约≤45℃下) 至约4V罐体积。加入乙醇(55.4g,7v/w化合物E-2)并蒸馏该反应(重复两次)。再次加入乙醇(23.7g,3v/w化合物E-2)，然后加入水(30g,3v/w化合物E-2)。将反应加热至约75℃，然后在约4小时内冷却至约50℃，然后在约5小时内冷却至约0℃。然后将反应物老化并过滤，用预冷的乙醇(9.5g,1.2v/w化合物E-2)和水(6g,0.6v/w化合物E-2)的混合物洗涤固体。洗涤得到的产物，得到式(I)化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(s,1H),7.57(dd,J＝1.6 Hz,J＝7.6Hz,1H),7.29(td,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝0.4Hz,1H), 7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(dd,J＝5.6Hz,J＝8.0Hz, 1H),4.17-4.14(m,1H),4.04(br,1H),3.86(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.46-3.40 (m,1H),3.37-3.32(m,2H),2.85(s,3H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.75-1.72(m, 2H),1.59-1.51(m,1H),1.48-1.39(m,1H)。
实施例6：化合物J-1的合成
Figure BDA0003725717830001011
步骤(a)：化合物P-1的形成：
Figure BDA0003725717830001012
在约-20℃下，用约20分钟的时间将2-甲氧基苯基溴化镁(1M的THF 溶液,1.0当量)加入到草酸二乙酯(1.1当量)的THF(250mL)溶液中。在约-20℃下老化约45分钟后，将得到的浆液用饱和的NH4Cl(250mL)淬灭，并用水(200 mL)稀释。将该混合物用EtOAc(400mL)萃取，并将有机相用盐水(200mL) 洗涤。浓缩有机相，将溶剂换成THF。将得到的THF溶液按原样用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.90(m,1H),7.61(m,1H),7.10(t,J＝7.6 Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz 1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.41(t,J ＝7.1Hz,3H)。
化合物P-1的另外的制备：
将苯甲醚(1.0当量)的THF(15mL)溶液冷却至约-20℃，并加入2.5M的 n-BuLi/己烷(1.1当量)。将混合物温热至约0℃并老化约2小时，然后温热至室温过夜。然后在约-20℃下将该溶液加入到草酸二乙酯(4.0当量)的 THF(10mL)溶液中。将混合物温热至约室温并老化约2小时，然后冷却至约 0℃并通过加入饱和的NH4Cl(30mL)淬灭。将该混合物用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩得到化合物P-1。
化合物P-1的另外的制备：
将2-溴苯甲醚(1.0当量)的THF(63mL)溶液冷却至约-65℃，并加入2.5M n-BuLi/己烷(1.0当量)。老化约1小时后，加入草酸二乙酯(4.0当量)，并使反应混合物温热至室温。在约室温下约1小时后，将反应混合物冷却至约0℃，通过加入饱和的NH4Cl(50mL)淬灭，并用EtOAc稀释。分离水相，用EtOAc 萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在高真空下浓缩，得到产物，使其通过硅胶塞，得到化合物P-1。
步骤(b)：将化合物P-1水解和盐转化为化合物O-1：
Figure BDA0003725717830001021
将得到的酮酸酯(化合物P-1)在THF(约1.0当量)中的溶液在冰浴中冷却，加入2NNaOH(1.36当量)。在约0℃搅拌反应，在反应完成后，然后通过加入6N HCl(57mL)将反应酸化至约pH<1并用EtOAc(500mL)萃取。在约0℃搅拌反应，反应完成后，通过加入6N HCl(57mL)将反应酸化至约pH<1，并用EtOAc(500mL)萃取。将有机相用盐水(200mL)洗涤。浓缩有机相，然后将溶剂交换为EtOAc。将得到的溶液冷却至约0℃，加入固体KOtBu(1.0当量)。将浆液搅拌约4小时，过滤固体，用EtOAc冲洗，并在约60℃下真空干燥过夜，得到化合物O-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.61(d,J＝7.6Hz, 1H),7.49–7.41(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz 1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),3.73 (s,3H)。
步骤(c)：化合物O-1还原为化合物N-1：
Figure BDA0003725717830001031
在约30分钟内向预冷却至约0℃的三乙胺(3.6当量)中加入甲酸(9.0当量)，同时保持温度低于约30℃。然后将固体RuCl(R,R)-Ts-DENEB催化剂 (0.07mol％)，接着将酮酸钾盐(1.0当量)加入到三乙胺/甲酸的混合物中。将得到的浆液温热至约50℃，并在氮气下搅拌直至反应完成。将反应物在冰浴上冷却，并通过加入水(76mL)淬灭，然后加入10N NaOH(128mL)至pH>13。加入水(30mL)和iPrAc(130mL)，分离有机层，用iPrAc(2×130mL)萃取水相。冷却水相并用浓HCl酸化。将其用iPrAc萃取数次，并将合并的有机萃取物浓缩，将溶剂交换成甲苯，热过滤，然后在约2小时内冷却至约30℃，老化约1小时，然后过滤，得到固体，然后在室温下将浆液用甲苯(50mL) 洗涤并过滤。将湿滤饼干燥，得到化合物N-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),7.06(t,J＝7.6Hz 1H),6.98(d,J ＝8.4Hz,1H),5.41(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤(d)：螺缩酮化(Spiroketalization)以得到化合物L-1：
Figure BDA0003725717830001032
依次加入化合物N-1(1.0当量)、四氢吡喃-4-酮(化合物M,1.1当量)和 MTBE(30mL)并冷却至约0℃。在约10分钟内加入三氟化硼THF络合物(1.4 当量)。反应完成后，用预混合的碳酸氢钠(3.66g)和水(40mL)的溶液缓慢淬灭该反应。将溶液温热至约20℃并用甲苯(40mL)稀释，并搅拌直至溶解。停止搅拌并除去水层。将有机层用水(20mL)洗涤并除去。收集有机层，将反应器用甲苯(4mL)迅速冲洗，得到化合物L-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.42–7.38(m,1H),7.32(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.98 (d,J＝8.3Hz,1H),5.52(s,1H),3.97–3.79(m,7H),2.18–1.97(m,4H)。
步骤(e)：将化合物L-1还原成化合物K-1：
Figure BDA0003725717830001041
将螺酮缩醇、化合物L-1在MeTHF/MTBE(1.0当量)中的储备溶液装入反应器中。然后将溶液蒸馏至约4体积。加入MeTHF(187mL)，蒸馏至约5 体积。将溶液冷却至约20℃。加入DCM(90mL)，并将溶液冷却至约10℃，并在约45分钟内加入叔丁基氯化镁(2M的乙醚溶液)(5.0当量)。添加后，将内容物冷却至约7℃，并在约10℃下老化过夜，然后冷却至约0℃。然后缓慢加入HCl(45mL)和水(126mL)的预混合溶液。排出含水底层，将水层用 MeTHF(93mL)萃取。将合并的有机层用水(37mL)洗涤，将剩余的有机层蒸馏至约4体积。加入乙酸异丙酯(181mL)，并将该溶液减少至约5体积。将该反应冷却至约72℃并加入庚烷(58mL)，将溶液保持约1小时，然后在约5 小时内冷却至约0℃。将浆液在约0℃下搅拌>12小时，然后过滤，用乙酸异丙酯(9mL)和庚烷(18mL)混合物冲洗，然后用水(54mL)冲洗。将固体干燥，得到化合物K-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.49(br.s,1H),7.42–7.29(m, 2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,8.3Hz,1H),5.43(s,1H),3.96(dt,J＝11.5, 4.3Hz,1H),3.89(dt,J＝11.5,4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.67–3.58(m,1H), 3.47–3.30(m,2H),2.03–1.93(m,1H),1.84–1.75(m,1H),1.75–1.56(m, 2H)。
步骤(f)：将化合物K-1还原为化合物J-1：
Figure BDA0003725717830001042
将酸、化合物K-1(1.0当量)在THF(90mL)中的溶液冷却至约0℃，并加入NaBH4(1.2当量)，然后加入BF3·THF络合物(1.5当量)。将溶液温热至约 20℃并搅拌直至该反应被认为完成。完成后，在将温度调节至约5℃后，将 MeOH(24mL)加入到反应混合物中，并搅拌直至气体逸出停止。加入EtOAc (102mL)，随后加入饱和的NH4Cl水溶液(87mL)。停止搅拌，除去水层。在真空下将有机层蒸馏至约3体积，然后加入庚烷(46mL)。将得到的混合物冷却至约0℃，并在该温度下搅拌约4小时，然后过滤并用庚烷(3mL)冲洗。将得到的固体干燥，得到化合物J-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.42(d,J ＝7.2Hz,1H),7.27(m,1H),6.98(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(dd,J＝ 8.4,2.8Hz,1H),3.93(m,2H),3.82(s,3H),3.67(m,1H),3.55–3.46(m,2H), 3.41–3.32(m,2H),2.27(d,J＝8.0Hz,1H),2.01(m,1H),1.80–1.70(m,1H), 1.65(m,2H)。
步骤(g)：化合物L-1至化合物J-1的另外的直接还原：
Figure BDA0003725717830001051
向缩酮，化合物L-1(1当量)在二甘醇二甲醚(0.7mL)中的溶液中加入 NaBH4(3.6当量)，然后加入BF3·THF络合物(4.5当量)。将反应混合物搅拌约18小时，并通过逐滴加入MeOH(1mL)然后加入饱和NH4Cl水溶液(1mL) 淬灭。加入EtOAc(2mL)，摇匀，除去水层。在减压下除去有机溶剂，得到粗化合物J-1。
实施例7：化合物N-1的另外的合成
Figure BDA0003725717830001052
步骤(a)：将氰化氢加成到邻茴香醛,化合物U-1上以形成化合物T-1
Figure BDA0003725717830001053
向微量离心管(Eppendorf tube)中加入邻茴香醛，化合物U-1(1.0当量)，然后加入0.4M乙酸钠缓冲液pH5(0.25mL)和叔丁基甲基醚(0.75mL)。使用热混合器在约30℃和约1200Rpm下振动混合物以确保醛完全溶解。一旦完成，将丙酮氰醇(1.15当量)加入到反应混合物中，接着加入羟基腈水解酶 (hydroxynitrilase enzyme)(2mg)。将微量离心管在约30℃和约1200Rpm的热混合器中振动过夜。然后将微量离心管在约1400Rpm下加热至约60℃约15 分钟，以使酶在冷却至约30℃之前变性。然后将微量离心管在约13,400转/ 分钟下离心约15分钟，以从有机层中沉淀变性酶。除去有机层并浓缩至干，得到粗化合物T-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45–7.39(m,2H),7.04– 6.96(m,2H),5.63(s 1H),3.94(s,3H),3.75(br,1H)。
步骤(b)：水解化合物T-1以形成化合物N-1：
Figure BDA0003725717830001061
在开始反应之前，制备以下储备溶液：粗的氰醇(化合物T-1)在DMSO 中的溶液(约100mg/mL)；含有2mM二硫苏糖醇(DTT)的50mM磷酸钾(pH 7)的溶液；和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)。向微量离心管中加入腈水解酶 (4mg)，然后加入1.1mL反应缓冲液和0.05mL含有粗氰醇(约10mg)的溶液。将微量离心管在约30℃和约1200Rpm的热混合器中振动过夜。然后将微量离心管在约1400Rpm下加热至约60℃约15分钟，以使酶在再次冷却至约 30℃之前变性。将微量离心管在约13,400转/分钟下离心约15分钟，以沉淀变性酶，然后将其与上清液分离。将上清液直接取样用于反相UPLC或用 DCM萃取用于正相HPLC。在DCM萃取的情况下，在分离各层之后，将有机层浓缩至干燥，然后加入适当的稀释剂用于正相HPLC。UPLC分析显示具有与化合物N-1的参考标准相同的保留时间的峰。
实施例8：化合物N-1的另外的合成
Figure BDA0003725717830001062
步骤(a)：还原化合物P-1以形成2'-甲氧基-扁桃酸乙基酯，化合物 V-1：
Figure BDA0003725717830001071
在反应开始之前制备以下储备溶液：起始物质在DMSO中的溶液(约100 mg/mL)、NADP+或NAD+在0.1M磷酸盐缓冲液中的溶液(视情况而定)(2 mg/mL)、葡萄糖脱氢酶在0.1M磷酸盐缓冲液中的溶液(4mg/mL)和葡萄糖在 0.1M磷酸盐缓冲液中的溶液(20mg/mL)。向微量离心管中加入酮还原酶 (2mg)，然后加入0.25mL含有NAD(P)+的缓冲溶液，0.25mL含有葡萄糖脱氢酶(GDH)的缓冲溶液和0.5mL含葡萄糖的缓冲溶液。最后，加入0.05mL 含有起始物质、化合物P-1的DMSO溶液的储备溶液。然后将微量离心管在约30℃和约1200Rpm的热混合器中振动过夜。然后将微量离心管在约 1400Rpm下加热至约60℃约15分钟，以使酶在冷却至约30℃之前变性。然后将微量离心管在约13,400转/分钟下离心约15分钟，以沉淀变性酶并除去上清液。将其直接取样用于反相UPLC或用DCM萃取用于正相HPLC。在分离各层后进行DCM萃取的情况下，将有机层浓缩至干燥，然后加入适当的稀释剂用于正相HPLC。UPLC分析显示保留时间与产物材料的参考标准相同的峰。
步骤(b)水解2'-甲氧基-扁桃酸乙基酯，化合物V-1以提供化合物N-1：
Figure BDA0003725717830001072
将2'-甲氧基-扁桃酸乙基酯(1.0当量)在EtOH(30mL)中的溶液冷却至约0℃并缓慢加入1.25M NaOH(30mL)。反应完成后，用1M HCl(40mL)将该反应调节至约pH 1。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，并将合并的有机物用盐水溶液(25mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂在真空下除去，得到产物。NMR数据报告如上。
实施例9：化合物I胆碱形式I
当将100μL乙酸乙酯(“EtOAc”)加入到51.2mg化合物I(如2017年3月 1日提交的标题为“Solid Forms of a Thienopyriminedined ACC Inhibitor and methods forProduction Thereof”的美国专利公开号2017/0267690中所述制备，该文献在此全文引入作为参考)中，然后加入49μL胆碱氢氧化物(在甲醇中) 时，通过沉淀获得化合物I的胆碱盐/共晶(溶剂化物)(“化合物I胆碱形式I”)。向悬浮液中加入另外的100μL的EtOAc，从而在室温下搅拌约1.5小时。
得到的产物(化合物I胆碱形式I)的XRPD图显示在图1中。DSC曲线显示在图2中，并且表明在约73℃和约195℃开始具有多个吸热转变。该 TGA曲线如图3所示，显示由挥发物损失引起的重量损失(约7.9％，室温至 150℃)。1H NMR数据表明化合物I胆碱形式I是1：1比例的化合物I：胆碱相。
实施例10：化合物I二乙胺形式I
当将1mL乙腈加入到75.8mg化合物I(如2017年3月1日提交的标题为“Solid Formsof a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof”的美国专利公开号2017/0267690中所述制备，该文献在此全文引入作为参考)中，然后加入1mL EtOAc并将混合物加热至约70℃得到溶液时，得到化合物I的二乙胺盐/共晶(半乙腈溶剂化物)(“化合物I二乙胺形式I”)。然后加入41μL二乙胺，将溶液冷却至室温，然后在室温下蒸发母液。得到的产物(化合物I二乙胺形式I)的XRPD图如图4所示。
收集单晶数据并总结在表1和图5中，其证实不对称单元含有两个化合物I阴离子、两个乙二胺阳离子和一个乙腈分子。
表1：化合物I二乙胺形式I的晶体数据和数据收集参数
Figure BDA0003725717830001081
Figure BDA0003725717830001091
DSC曲线显示在图6中，并且表明在约135℃和约171℃开始具有多个吸热转变。该TGA曲线如图7所示，显示由乙腈损失引起的重量损失(约6.6％，室温至175℃)。
实施例11：化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I
在约60℃下当将2mL苯甲醚加入到48.4mg化合物I(如2017年3月1 日提交的标题为“Solid Forms of a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods forProduction Thereof”的美国专利公开号2017/0267690中所述制备，该文献在此全文引入作为参考)中，然后加入21μL的N,N-二苄基乙二胺时，获得化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐/共晶(苯甲醚溶剂化物)(“化合物I N,N- 二苄基乙二胺形式I”)。将混合物在约40℃下浆化约6天，然后冷却至室温，并将该混合物在不搅拌的情况下老化约22天。得到的产物(化合物I N,N-二苄基乙二胺形式I)的XRPD图如图8所示。
DSC曲线显示在图9中，并且表明在约81℃开始具有吸热转变。该TGA 曲线如图10所示，显示由挥发物损失引起的重量损失(约8.2％室温至125℃)。1H NMR数据表明化合物IN,N-二苄基乙二胺形式I是2：1比例的化合物I： N,N-二苄基乙二胺相。
实施例12：化合物I乙醇胺形式I
在约55℃下当将53.8mg化合物I(如2017年3月1日提交的标题为“Solid Forms ofa Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof”的美国专利公开号2017/0267690中所述制备，该文献在此全文引入作为参考)溶于2mL EtOAc中，然后加入5.50μL乙醇胺，并将该溶液冷却至室温时，获得化合物I的乙醇胺盐/共晶(溶剂化物)(“化合物I 乙醇胺形式I”)。得到的产物(化合物I乙醇胺形式I)的XRPD图如图11所示。
DSC曲线显示在图12中，并且表明在约22℃和约133℃开始具有多个吸热转变。该TGA曲线如图13所示，显示由挥发物损失引起的重量损失 (约2.9％室温至150℃)。1H NMR数据表明化合物I乙醇胺形式I是1：1比例的化合物I：乙醇胺相。
实施例13：化合物I形式IX
化合物I形式IX通过在室温下将化合物I形式I(如美国专利公开号 2017/0267690中所述制备)在二甲基乙酰胺中浆化约3天来分离。
化合物I形式IX的DSC曲线如图15所示，表明在85℃(起始)的吸热转变归因于去溶剂化和熔化。图16中显示的TGA曲线显示重量损失(23％，室温至235℃)，表明被鉴定为二甲基乙酰胺的溶剂化物并基于TGA-MS。水分吸附曲线如图17所示，表明该形式缓慢地去溶剂化合物达到95％相对湿度(重量损失约23％)。DVS实验后样品的XRPD分析显示该物质转化为化合物I形式I(如美国专利公开号2017/0267690中所述)。
本公开不限于实施例中公开的具体实施方案的范围，这些实施方案旨在说明本公开的一些实施方案，并且本公开内容也不受在本公开的范围内在功能上等同的任何实施方案的限制。实际上，除了本文所示和所述的那些之外，本公开的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。为此，应该注意的是，可以从所绘制的结构中省略一个或多个氢原子或甲基，这与这些有机化合物的可接受的简写符号一致，并且有机化学领域的技术人员将很容易理解它们的存在。
总之，本发明涉及：
1.具有结晶形式的化合物I的胆碱盐或共晶，
Figure BDA0003725717830001111
其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.0、7.8和9.4°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830001112
波长下的衍射仪上测定。
2.项1的化合物I的胆碱盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于17.6、 21.3和23.9°2θ±0.2°2θ处的峰。
3.项1或项2的化合物I的胆碱盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于 11.0、16.4和20.5°2θ±0.2°2θ处的峰。
4.项1-3中任一项的化合物I的胆碱盐或共晶，其中所述衍射图基本上如图1所示。
5.项1-4中任一项的化合物I的胆碱盐或共晶，其特征在于差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约73℃的吸热和约195℃的吸热。
6.项1-5中任一项的化合物I的胆碱盐或共晶，其中该DSC曲线基本上如图2所示。
7.具有结晶形式的化合物I的二乙胺盐或共晶，
Figure BDA0003725717830001121
其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.5、8.5和21.6°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830001122
波长下的衍射仪上测定。
8.项7的化合物I的二乙胺盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于9.7、11.5和12.0°2θ±0.2°2θ处的峰。
9.项7或项8的化合物I的二乙胺盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于21.1、22.8和27.7°2θ±0.2°2θ处的峰。
10.项7-9中任一项的化合物I的二乙胺盐或共晶，其中所述衍射图基本上如图4所示。
11.项7-10中任一项的化合物I的二乙胺盐或共晶，其特征在于差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约135℃的吸热和约171℃的吸热。
12.项7-11中任一项的化合物I的二乙胺盐或共晶，其中该DSC曲线基本上如图6所示。
13.具有结晶形式的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶，
Figure BDA0003725717830001123
其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.7、5.6和14.0°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830001124
波长下的衍射仪上测定。
14.项13的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于7.0、16.9和19.6°2θ±0.2°2θ处的峰。
15.项13或项14的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于8.7、10.7和17.8°2θ±0.2°2θ处的峰。
16.项13-15中任一项的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶，其中所述衍射图基本上如图8所示。
17.项13-16中任一项的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶，其特征在于差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约81℃的吸热。
18.项13-17中任一项的化合物I的N,N-二苄基乙二胺盐或共晶，其中该DSC曲线基本上如图9所示。
19.具有结晶形式的化合物I的乙醇胺盐或共晶，
Figure BDA0003725717830001131
其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、7.2和10.0°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830001132
波长下的衍射仪上测定。
20.项19的化合物I的乙醇胺盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于 15.4、19.1和20.7°2θ±0.2°2θ处的峰。
21.项19或项20的化合物I的乙醇胺盐或共晶，其中所述衍射图还包含位于21.6、23.4和28.3°2θ±0.2°2θ处的峰。
22.项19-21中任一项的化合物I的乙醇胺盐或共晶，其中所述衍射图基本上如图11所示。
23.项19-22中任一项的化合物I的乙醇胺盐或共晶，其特征在于差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约22℃的吸热和约133℃的吸热。
24.项19-23中任一项的化合物I的乙醇胺盐或共晶，其中该DSC曲线基本上如图12所示。
25.化合物I的结晶形式(化合物I形式IX)：
Figure BDA0003725717830001141
特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：7.2、7.8和14.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在
Figure BDA0003725717830001142
波长下的衍射仪上测定。
26.项25的结晶形式，其中所述衍射图还包含位于19.8、23.1和25.5° 2θ±0.2°2θ处的峰。
27.项25或项26的结晶形式，其中所述衍射图还包含位于16.8、20.8 和22.6°2θ±0.2°2θ处的峰。
28.项25-27中任一项的结晶形式，其中所述衍射图基本上如图14所示。
29.项25-28中任一项的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC) 曲线包含位于约85℃的吸热。
30.项25-29中任一项的结晶形式，其中该DSC曲线基本上如图15 所示。
31.药物组合物，其包含项1-30中任一项的化合物I的盐或共晶或结晶形式以及药学上可接受的载体、辅料或稀释剂。
32.治疗ACC介导的病症的方法，包括向有此需要的患者给药治疗有效量的项1-30中任一项的化合物I的盐或共晶或结晶形式或项31的药物组合物。
33.制备式(J)化合物的方法：
Figure BDA0003725717830001143
包括以下步骤：
(a)在足以形成式(P)化合物或其溶剂化物或水合物的条件下，使式(R) 化合物与式(S)化合物接触，
Figure BDA0003725717830001151
(b)在足以形成式(O)化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下，使式 (P)化合物或其溶剂化物或水合物与碱接触，
Figure BDA0003725717830001152
(c)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(O)化合物或其盐、溶剂化物或水合物与还原剂和催化剂接触，
Figure BDA0003725717830001153
(d)在足以形成式(L)化合物的条件下，使式(N)化合物与式(M)化合物接触，
Figure BDA0003725717830001154
(e)在足以形成式(K)化合物的条件下，使式(L)化合物与还原剂接触，
Figure BDA0003725717830001161
和(f)在足以形成式(J)化合物的条件下，使式(K)化合物与还原剂接触。
其中R4是C1-3烷基，且每个R5独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6芳基。
34.制备式(J)化合物的方法：
Figure BDA0003725717830001162
包括以下步骤：
(a)在足以形成式(P)化合物或其溶剂化物或水合物的条件下，使式(R) 化合物与式(S)化合物接触：
Figure BDA0003725717830001163
(b)在足以形成式(O)化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下，使式 (P)化合物或其溶剂化物或水合物与碱接触，
Figure BDA0003725717830001164
Figure BDA0003725717830001171
(c)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(O)化合物或其盐、溶剂化物或水合物与还原剂和催化剂接触，
Figure BDA0003725717830001172
(d)在足以形成式(L)化合物的条件下，使式(N)化合物与式(M)化合物接触，
Figure BDA0003725717830001173
和(g)在足以形成式(J)化合物的条件下，使式(L)化合物与还原剂接触，
其中R4是C1-3烷基且每个R5独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6芳基。
35.制备式(N)化合物的方法：
Figure BDA0003725717830001174
其中R4是C1-3烷基，所述方法包括：
(a)在足以形成式(T)化合物的条件下，使式(U)化合物与羟基腈水解酶和氰化氢源接触，
Figure BDA0003725717830001175
Figure BDA0003725717830001181
和(b)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(T)化合物与腈水解酶接触。
36.制备式(N)化合物的方法：
Figure BDA0003725717830001182
所述方法包括：
(a)在足以形成式(V)化合物的条件下，使式(P)化合物或其溶剂化物或水合物与酮还原酶接触，
Figure BDA0003725717830001183
和(b)在足以形成式(N)的化合物的条件下，使式(V)化合物与碱接触，其中R4是C1-3烷基且R5是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6芳基。
37.制备式(L)化合物的方法：
Figure BDA0003725717830001184
其中R4是C1-3烷基，
所述方法包括在足以形成式(L)化合物的条件下，使式(N)化合物与式(M) 化合物接触，
Figure BDA0003725717830001191
38.制备式(K)化合物的方法：
Figure BDA0003725717830001192
其中R4是C1-3烷基，
所述方法包括在足以形成式(K)化合物的条件下，使式(L)化合物与还原剂接触，
Figure BDA0003725717830001193
39.项33-38中任一项的方法，其中R4为甲基。
40.项33-34和36中任一项的方法，其中R5为乙基。

Claims (5)

1.制备式(N)化合物的方法：
Figure FDA0003725717820000011
其中R4是C1-3烷基，所述方法包括：
(a)在足以形成式(T)化合物的条件下，使式(U)化合物与羟基腈水解酶和氰化氢源接触，
Figure FDA0003725717820000012
和(b)在足以形成式(N)化合物的条件下，使式(T)化合物与腈水解酶接触。
2.权利要求1的方法，其中R4是甲基。
3.制备式(N)化合物的方法：
Figure FDA0003725717820000013
所述方法包括：
(a)在足以形成式(V)化合物的条件下，使式(P)化合物或其溶剂化物或水合物与酮还原酶接触，
Figure FDA0003725717820000014
Figure FDA0003725717820000021
和(b)在足以形成式(N)的化合物的条件下，使式(V)化合物与碱接触，其中R4是C1-3烷基且R5是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6芳基。
4.权利要求3的方法，其中R4为甲基。
5.权利要求3的方法，其中R5为乙基。
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