JP2013514973A - チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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リツプフオード，キヤサリン
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Abstract

本発明は、ピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体であって、細胞増殖性疾患の治療に、ＭＥＴ活性に関連した障害の治療に、および受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用なものであるピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における癌を治療するためのそれらの使用方法にも関する。

Description

本発明は、ピリダジン−４（１Ｈ）−オン化合物であって、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴ、の阻害剤であり、かつ細胞増殖性疾患、例えば癌、過形成、再狭窄、心肥大症、免疫異常症および炎症の治療に有用であるピリダジン−４（１Ｈ）−オン化合物に関する。
シグナル伝達経路に関する研究は、癌療法における治療的阻害のための様々な有望な分子標的を生じさせた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、そのような治療標的の重要なクラスの代表である。最近、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーのメンバー、受容体チロシンキナーゼサブファミリーが、浸潤と転移の間の関連性について特に注目を集めている。ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔとも呼ばれる）およびＲＯＮ受容体を含めて、ＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼと同様に癌遺伝子として機能することができる。様々な悪性疾患においてＭＥＴが過発現されるおよび／または突然変異を被ることは証明されている。多数のＭＥＴ活性化突然変異（これらの多くがチロシンキナーゼドメインに局在する）が、様々な固形腫瘍において検出されており、腫瘍細胞の浸潤および転移に関係づけられている。
ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子は、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａのベータ鎖にジスルフィド結合している５０ｋＤａのアルファ鎖から成る、おおよそ１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。アルファ鎖は、細胞外で見つけられ、その一方でベータ鎖は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含有する。ＭＥＴは、前駆体として合成され、細胞質分解切断を受けて成熟アルファおよびベータサブユニットを生じさせる。これは、セマフォリンおよびプレキシン（細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリー）への構造的類似性を提示する。
ＭＥＴの天然リガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、すなわち主に間質細胞によって生産され、主としてＭＥＴ発現性上皮および内皮細胞に対して内分泌および／または傍内分泌（ｐａｒａｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）式に作用する、ジスルフィド結合ヘテロ二量体メンバーである。ＨＧＦは、プラスミノゲンへの相同性を多少有する。
肝細胞増殖因子（分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ／ＳＦとしても公知）によるＭＥＴの刺激が、細胞において過度な生物学的および生化学的効果を生じさせる結果となることは、公知である。ｃ−Ｍｅｔシグナリングの活性化は、増殖、生存、血管新生、創傷治癒、組織再生、分散、運動性、浸潤および分枝形態形成をはじめとする多彩な細胞応答につながる場合がある。ＨＥＧ／ＭＥＴシグナリングもまた、軟骨、骨、血管およびニューロンをはじめとする殆どの組織において見いだされる浸潤性増殖に大きな役割を果たす。
様々なｃ−Ｍｅｔ突然変異が多数の固形腫瘍および幾つかの血液学的悪性疾患に関して十分記載されている。プロトタイプのｃ−Ｍｅｔ突然変異例は、遺伝性および散発性ヒト乳頭状腎細胞癌に確認される（非特許文献１；非特許文献２）。ｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の報告されている例としては、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌および胃癌が挙げられる。ＨＧＦ／ＭＥＴが頭頸部扁平上皮癌細胞においてアノイキス（浮遊により誘導されるプログラム細胞死（アポトーシス））を阻害することが証明されている。
ＭＥＴシグナリングは、様々な癌、とりわけ腎臓癌に関係づけられている。ＭＥＴと結腸直腸癌との関係も確立されている。結腸直腸癌進行中のｃ−Ｍｅｔ発現の分析により、分析された癌腫検体の５０％は隣接する正常結腸粘膜に対して５〜５０倍高いレベルのＭＥＴ ｍＲＮＡ転写およびタンパク質を発現することが証明された。加えて、原発腫瘍と比較したとき、結腸直腸癌肝転移の７０％がＭＥＴ過発現を示した。
Ｍｅｔは、神経膠芽腫にも関係づけられる。高グレード悪性神経膠腫は、中枢神経系の最も一般的な癌である。外科的切除、放射線療法および化学療法での治療にもかかわらず、平均全生存期間は１．５年未満であり、３年より長く生存する患者は殆どいない。ヒト悪性神経膠腫は、ＨＧＦとＭＥＴの両方を発現することが多く、これは生物学的に有意な内分泌ループを確立する場合がある。神経膠腫ＭＥＴ発現は、神経膠腫グレードと相関しており、ヒト腫瘍検体の分析により、悪性神経膠腫は低グレード神経膠腫より７倍高いＨＧＦ含有量を有することが証明された。ヒト神経膠腫はＨＧＦとＭＥＴを共発現することが多いこと、および高い発現レベルが悪性進行と関連づけられることは、多くの研究によって実証されている。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴは、Ａｋｔを活性化することができ、神経膠腫細胞系をアポトーシス死から防護することができることが証明された。
ＲＯＮは、ＭＥＴと類似した構造、生化学的特徴および生物学的性質を共有する。研究により、有意な割合の乳癌および結腸直腸腺癌においてＲＯＮ過発現が証明されているが、正常乳房上皮および良性病変においてはされていない。ＲＯＮおよびＭＥＴが細胞表面で非共有結合性複合体を形成し、細胞内シグナリングにおいて協働することは、架橋実験により証明されている。ＲＯＮおよびＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞運動および浸潤の際に有意に共発現される。これは、これら２つの共発現が、腫瘍発症または進行中に卵巣癌細胞に選択的利点を付与し得ることを示唆している。
ＭＥＴおよび癌遺伝子としてのその機能についての多数の総説が最近出版された：非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５。
Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ら、Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７、１６、６８−７３ Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７、９４、１１４４５−１１５５０ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｗｅ ２２：３０９−３２４（２００３） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：９１５−９２５（２００３） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ ２：２８９−３００（２００２）
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングの異常調節は多くの腫瘍において腫瘍発生および疾病進行の要因として関係づけられているので、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害に対する種々の戦略を研究すべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングに対するおよびＲＯＮ／ＭＥＴシグナリングに対する特異的小分子阻害剤には、ＭＥＴ活性が浸潤性／転移性表現型の一因となる癌の治療に重要な治療的価値がある。
本発明は、ピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体であって、細胞増殖性疾患の治療に、ＭＥＴ活性に関連した障害の治療に、および受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用なものであるピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2013514973
 によって説明することができる。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、ならびに式：
Figure 2013514973
 （式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＲ４Ｒ４’であり、
Ｒ１は、ヘテロアリールまたはアリールであり、該ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリール基は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９またはＯＲ９で置換されていてもよく；および該フェニル基は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ４’は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ９、ヘテロアリール（ＯＲ９）、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ２−６アルケニル）ＯＲ５、（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（ＯＲ５）、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ８で置換されていてもよい）またはヘテロアリール（Ｒ８）であり、該アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＯＲ１０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ５Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ１０で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｒ１０）、（アリール）ＯＲ５、フェニルおよびフェニル（Ｏ−ベンジル）から成る群から独立して選択され１から４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩によって説明される。
本発明の１つのクラスにおいて、ＸはＣＲ４Ｒ４’である。
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよい。本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ２は、フェニルであり、該フェニル基は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ２は、フェニルであり、該フェニル基は、ＯＲ９またはＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている。本発明のもう１つのサブクラスにおいて、Ｒ２は、フェニルであり、該フェニル基は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９で置換されている。
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ３は、水素またはフッ素である。本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素である。
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、水素である。
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ４’は、水素である。
本発明の化合物の具体的な例としては、
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛（１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
メチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート；
プロピル（３−｛［１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−３−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
１−ピリジン−３−イル−３−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（２−メチルキノリン−５−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル２−フルオロ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾアート；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル（３−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛［３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（｛３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝メチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（３−プロポキシキノリン−６−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
３−（イソキノリン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［５−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−４−フルオロベンジル］−Η１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−フルオロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
４−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−クロロ−５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［（４−メトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３−ブロモフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−［３−｛３−｛５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（１−メトキシエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−エトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−（３−｛５−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（４−ブチル−５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシ−４−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシ−４−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート；
４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸；
｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
３−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン酸；
３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
イソブチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル｝ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＳまたはＲ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］フェニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−イソオキサゾール−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ５；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（イソチアゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシアセタート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−｛２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［１−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチル−１−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−｛３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ブチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ベンジルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−［５−（フラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
５−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（２’−アミノ−５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−イソオキサゾール−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリダジン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−エトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド；
ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド；
ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル−）アセトアミド；
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−Ｎ−｛（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルプロピル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−プロピル尿素；
１−ベンジル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（２−メチルプロピル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（２−メトキシエチル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−ブチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素；
メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート；
ベンジル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−フルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２−ジメチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（２−｛［（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロブチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロペンチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロヘキシルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２，２−トリフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピロリジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロブチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロペンチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロヘキシルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジエチルアミノ）プロピル（３−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
４−ヒドロキシブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２−メチルシクロプロピル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
２，２−ジフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（シクロヘキシルオキシ）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−オキセタン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｓ）−２−［（２ＲまたはＳ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ピペリジン−４−イルメチル（３−｛｛１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ピペリジン−４−イル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−３−アミノ−２−フルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペリジン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
アゼチジン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸；
２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）プロパンアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル３−（（１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）フェニルカルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
２−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−フェニル−３−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート；
エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシラート；
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（１−｛３−［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（オキセタン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンアミド；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛１−［３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ｙ］）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
２−メトキシエチル［３−（｛１−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロフェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明の１つのクラスにおいて、具体的な化合物としては、
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イルｊベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９−１１９０頁に記載されているとおり）を有することがあり、ラセミ体として、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在することがあり、光学異性体を含めて、すべての可能な異性体およびそれらの混合物、すべてのそのような立体異性体が、本発明に含まれる。加えて、本明細書に開示する化合物は、互変異性体として存在することがあり、一方の互変異性体構造しか描かれていなかったとしても両方の互変異性体形態が本発明の範囲に包含されることを意図している。
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在率を提示することがあり、または原子の１個以上が、同じ原子番号を有するが天然で主として見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていることがある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての好適な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、一定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加もしくは投薬必要量の減少、をもたらすことができ、または生体サンプルの特性付けのための標準物質として有用な化合物を生じさせることができる。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、過度の実験を伴うことなく、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来の技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例において説明するものに類似したプロセスによって調製することができる。
任意の変項（例えば、Ｒ１０）が、任意の構成要素中に１回より多く出現するとき、各出現時のその定義は、他のいずれの出現時のものとも無関係である。また、置換基と変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。置換基から環構造の中に引かれた線は、示されている結合が置換可能な環原子のいずれに結合していてもよいことを表す。環構造が多環式である場合、その結合が、もっぱら最も近い環上の好適な炭素原子のいずれかに結合していることを意図している。
本発明の化合物の置換基および置換パターンが、当業者より、化学的に安定である化合物であって、容易に入手できる出発原料から下で述べる方法ばかりでなく当該技術分野において公知の技術によっても容易に合成することができる化合物を生じさせるように選択され得ることは理解される。置換基自体が１つより多くの基で置換されている場合、結果として安定な構造が得られるのであれば、これらの多数の基が同じ炭素上にあってもよく、または異なる炭素上にあってもよいことは理解される。「１つ以上の置換基で置換されていてもよい」というフレーズは、「少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい」というフレーズと同等であると考えるべきであり、そのような場合、別の実施形態は、ゼロから３つの置換基を有するであろう。
本明細書において用いる場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図したものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を線状または分岐配列で有する基を含むと定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。用語「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。本発明の１つの実施形態において、用語「シクロアルキル」は、直ぐ上で説明した基を含み、およびさらに単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この実施形態において定義されるような「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
用語「ハロアルキル」は、別の指定がない限り、１から５個、好ましくは１から３個のハロゲンで置換されている、上で定義したとおりのアルキルラジカルを意味する。代表例としては、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている、指示炭素原子数の環式または非環式いずれかのアルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は、上のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
一定の事例では、ゼロを含む炭素範囲を用いて置換基を定義することがある、例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール。アリールをフェニルであると考えた場合、この定義は、フェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を含む。
本明細書において用いる場合、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環の原子が７個以下の任意の安定した単環式または二環式炭素環を意味することを意図したものである。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環によると解される。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において用いる場合、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳから成る群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、各環の原子が７個以下の安定した単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾオキサゾロニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソインドロニル、イミダゾピリジニル、イソインドロニル、インダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。下の複素環の定義と同じように、「ヘテロアリール」も、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるまたはヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環によるまたはヘテロ原子含有環によると解される。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において用いる場合、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、３から１０員芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図したものであり、二環式の基を含む。本発明のために、用語「複素環式」もまた、用語「複素環」および「ヘテロシクリル」と同義であり、そしてまた、本明細書に示す定義を有すると解される。従って、「ヘテロシクリル」は、上で述べたヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリン、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキシドチオモルホリニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子により行われる場合もあり、またはヘテロ原子により行われる場合もある。
当業者には理解されるように、本明細書において用いる場合の「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことを意図したものである。
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、特に別の定義がない限り、置換されていることがあり、または非置換であることがある。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えばモルホリニル、ピペリジニル等、から選択される１、２または３つの置換基で置換されていることがある。この場合、１つの置換基がオキソであり、他のものがＯＨであるならば、以下のものがこの定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等。
本発明の化合物の遊離形態、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および立体異性体は、本発明に含まれる。用語「遊離形態」は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載する特定の化合物について例示する塩ばかりでなく、本発明の化合物の遊離形態のすべての典型的な薬学的に許容可能な塩も含む。記載する特定の塩化合物の遊離形態を、当該技術分野において公知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態を、好適な希塩基水溶液、例えば希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸ナトリウム水溶液、希アンモニア水および希重炭酸ナトリウム水溶液、でその塩を処理することにより、再生させることができる。遊離形態は、それらのそれぞれの塩形態と、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質の点で多少異なることがあるが、それらの酸または塩基の塩は、本発明のためには、それらのそれぞれの遊離形態と他の点では薬学的に等価である。
本化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製されるか、好適な溶媒または溶媒の様々な組み合わせの中でその遊離塩基を理論量のまたは過剰量の所望の塩形成性無機または有機酸反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
従って、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本化合物と無機または有機酸とを反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するもの、から誘導されるもの、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するもの、から調製される塩が挙げられる。
本発明の化合物が、酸性であるとき、好適な「薬学的に許容可能な塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものの塩が挙げられる。本発明の化合物が酸性であるとき、用語「遊離形態」は、酸性官能基が依然としてプロトン化されている、その非塩形態の化合物を指す。
上で説明した薬学的に許容可能な塩および他の典型的な薬学的に許容可能な塩の調製は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９によってさらに十分に説明されている。
生理条件下で本化合物中の脱プロトン化酸性部分、例えばカルボキシル基、はアニオン性であることがあり、そのとき、この電荷は、プロトン化またはアルキル化塩基性部分、例えば第四級窒素原子のカチオン電荷に対して内部均衡が失われることがあるので、本発明の化合物がことによると分子内塩または双極性イオンであり得ることにも注目される。内部均衡電荷を有する、従って分子内対イオンと会合していない、単離された化合物も、化合物の「遊離形態」とみなすことができる。
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼへの結合および／または活性の調製に有用である。１つの実施形態において、前記受容体チロシンキナーゼは、ＭＥＴサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態において、前記ＭＥＴは、ヒトＭＥＴであるが、他の生物からの受容体チロシンキナーゼの活性を本発明の化合物によって調節することができる。この文脈において、調節するは、ＭＥＴのキナーゼ活性を増加させることまたは減少させること、いずれかを意味する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
本発明の化合物は、様々な用途に使用される。当業者に理解されるように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、様々な方法で調節することができる；すなわち、タンパク質の最初のリン酸化を調節することにより、またはタンパク質の他の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に作用することができる。あるいは、ＭＥＴリン酸化の基質の結合に作用することにより、ＭＥＴのキナーゼ活性を調節することができる。
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を治療または予防するために使用される。本明細書において提供する方法および組成物によって治療することができる疾病状態としては、癌（下でさらに論じるもの）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（外科手術、血管形成術およびこれらに類するものを含むが、これらに限定されない）に従って誘導される増殖が挙げられるが、これらに限定されない。場合によって、細胞は、高または低増殖状態（異常状態）でないことがあり、それでもなお治療を必要とすることがある。従って、１つの実施形態において、本明細書における本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患しているまたは最終的には罹患することとなる細胞または個体への適用を含む。
本明細書において提供する化合物、組成物および方法は、特に、皮膚、乳房、脳、子宮頸癌、精巣癌などのような固形腫瘍を含む癌の治療および予防に有用と思われる。１つの実施形態において、本化合物は、癌の治療に有用である。詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌としては、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｒｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および、副腎：神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書において与える場合の用語「癌性細胞」は、上で確認した状態のいずれか１つに罹患している細胞を含む。本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌としては、上に列挙した癌に加えて、肺：気管支原性癌（非小細胞肺）；胃腸：直腸、結腸直腸および結腸；尿生殖器管：腎臓（乳頭状腎細胞癌）；および皮膚：頭頸部扁平上皮癌が挙げられる。
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫および乳癌から選択される癌の治療または予防に有用である。さらにもう１つの実施形態において、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫および乳癌から選択される癌の治療または予防に有用である。さらにもう１つの実施形態において、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫および乳癌から選択される癌の治療に有用である。
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、癌細胞および癌の転移の予防または調節に有用である。詳細には、本発明の化合物は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽腫および肉腫の転移の予防または調節に有用である。
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物で薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤と併せて、標準的な薬学的実施に従って哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。前記化合物を経口的に投与することができ、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
活性成分を含有する前記医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的にエレガントで味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含有することがある。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性で薬学的に許容可能な賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。前記錠剤は、未コーティングであることがあり、または薬物の不快な味を隠ぺいするために、もしくは胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって持続作用を長期にわたってもたらすために、公知の技術によってそれらをコーティングすることができる。例えば、水溶性味隠ぺい材料、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延材料、例えばエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースを利用することができる。
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン、と混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油、と混合される軟ゼラチンカプセルとして調製することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）；分散または湿潤剤（天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る）である。前記水性懸濁液は、１つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム、も含有することがある。
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱物油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることによって調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール、を含有することがある。甘味剤、例えば上に示したもの、および着香剤を添加して、味の良い経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物を、酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールの添加により保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在することもある。これらの組成物を、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であることもある。その油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、もしくは鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であることがある。好適な乳化剤は、自然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン；ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート；ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。前記エマルジョンは、甘味剤、着香剤、保存薬および酸化防止剤を含有することもある。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース、を用いて調合することができる。そのような調合物は、粘滑薬、保存薬、着香および着色剤ならびに酸化防止剤を含有することもある。
前記医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であることがある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
前記滅菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解されている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもある。例えば、先ず、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解してもよい。その後、その油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、加工してマイクロエマルジョンを形成する。
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンを局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の一定した循環濃度を維持するようなやり方で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利であることがある。そのような一定した濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を利用することができる。そのような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
前記医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための滅菌注射用水性または油脂性懸濁液の形態であることがある。この懸濁液は、上で述べた好適な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であることもある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
式Ｉの化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で溶融して該薬物を放出することとなる好適な無刺激賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される。（本出願のために、局所用途は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする）。
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により鼻腔内用の形態で投与することができ、または当業者に周知の経皮的皮膚パッチ形態を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体を通して断続的ではなく連続的となる。カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を利用して坐剤として本発明の化合物を送達することもできる。
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別および治療することとなる癌のタイプ；治療すべき癌の重症度（すなわち病期）；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに利用する特定の化合物またはその塩をはじめとする、様々な要因に従って選択することができる。通常技能の医師または獣医は、疾病を治療するために、例えば予防、抑制（完全にもしくは部分的に）または阻止するために、必要な薬物の有効量を容易に決定して処方するすることができる。
１つの例示的用途では、好適な量の化合物を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日あたり約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの間の量で行われる。
さらなる例では、本発明の化合物を１０００ｍｇまでの全日用量で投与することができる。本発明の化合物を１日１回（ＱＤ）投与することができ、または１日複数回用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）および１日３回（ＴＩＤ）に分割することができる。本発明の化合物を１０００ｍｇまで、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの全日用量で投与することができ、該全日用量を１日１回用量で投与することができ、または上で説明したように１日複数回用量に分割することができる。
加えて、投与は、連続的、すなわち毎日、である場合があり、または断続的である場合がある。本明細書において用いる場合の用語「断続的」または「断続的に」は、規則的なまたは不規則な間隔での停止および開始を意味する。例えば、本発明の化合物の断続的投与は、週に１から６日施すことがあり、または周期的に投与すること（例えば、連続して２から８週間毎日投与、その後、１週間以下の投与しない休薬期間）を意味することがあり、または一日おきに投与することを意味することがある。
加えて、本発明の化合物を、上で説明したスケジュールのいずれかに従って数週間連続して投与し、それに休薬期間が続くことがある。例えば、本発明の化合物を、上で説明したスケジュールのいずれか１つに従って２から８週間投与し、それに１週間の休薬期間が続くことがあり、または週に３から５日間、１００〜５００ｍｇの用量で１日２回投与することがある。もう１つの特定の実施形態では、本発明の化合物を続けて２週間、１日３回投与し、その後、１週間休薬することがある。
本発明の化合物は、公知の治療薬および抗癌薬との併用にも有用である。例えば、本化合物は、公知抗癌薬との併用に有用である。本開示化合物と他の抗癌または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見つけることができる。当業者は、関係する薬物および癌の個々の特徴に基づいて薬剤のどの併用が有用であるかを識別することができるであろう。そのような抗癌薬としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法と併用投与されると、特に有用である。
１つの実施形態において、本化合物は、以下のものをはじめとする公知抗癌薬との併用にも有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤。
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンのその受容体への結合に干渉するまたは該結合を阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンのその受容体への結合に干渉するまたは該結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、ならびに酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、レチノイドのその受容体への結合に干渉するまたは該結合を阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能に直接干渉するまたは細胞有糸分裂を阻害するもしくは細胞有糸分裂に干渉することにより、細胞死を引き起こすまたは細胞増殖を阻害する化合物を指し、該化合物としては、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化性化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的療法薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
細胞傷害剤の例としては、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
低酸素活性化性化合物の一例は、チラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例としては、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
微小管阻害剤／微小管安定剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏ０ｘｙ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開国際公開第０１／３０７６８号、同第０１／９８２７８号、同第０３／０５０，０６４号、同第０３／０５０，１２２号、同第０３／０４９，５２７号、同第０３／０４９，６７９号、同第０３／０４９，６７８号、同第０４／０３９７７４号、同第０３／０７９９７３号、同第０３／０９９２１１号、同第０３／１０５８５５号、同第０３／１０６４１７号、同第０４／０３７１７１号、同第０４／０５８１４８号、同第０４／０５８７００号、同第０４／１２６６９９号、同第０５／０１８６３８号、同第０５／０１９２０６号、同第０５／０１９２０５号、同第０５／０１８５４７号、同第０５／０１７１９０号、米国特許出願公開第２００５／０１７６７７６号に記載されている。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤としては、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＴＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例としては、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが挙げられるが、これらに限定されない。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤へのさらなる参照事項を次の原稿において見つけることができる：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
モノクローナル抗体標的療法薬の例としては、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に取り付けた細胞傷害剤または放射性同位体を有する治療薬が挙げられる。例としては、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。本方法において使用することができるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において用いる場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＦ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステルばかりでなく、すべての薬学的に許容可能なラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）を含み、従って、そのような塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組み合わせを阻害する化合物を指し、該化合物としては、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）が挙げられる。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の公報および特許において見つけることができる：国際公開第９６／３０３４３号、同第９７／１８８１３号、同第９７／２１７０１号、同第９７／２３４７８号、同第９７／３８６６５号、同第９８／２８９８０号、同第９８／２９１１９号、同第９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許出願公開第０６１８２２１号、同第０６７５１１２号、同第０６０４１８１号、同第０６９６５９３号、国際公開第９４／１９３５７号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号、同第９５／１２６１２号、同第９５／１２５７２号、同第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６、同第９５／２４６１２、同第９５／３４５３５号、同第９５／２５０８６号、同第９６／０５５２９号、同第９６／０６１３８号、同第９６／０６１９３号、同第９６／１６４４３号、同第９６／２１７０１号、同第９６／２１４５６号、同第９６／２２２７８号、同第９６／２４６１１号、同第９６／２４６１２号、同第９６／０５１６８号、同第９６／０５１６９号、同第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開第９６／１７８６１号、同第９６／３３１５９号、同第９６／３４８５０号、同第９６／３４８５１号、同第９６／３００１７号、同第９６／３００１８号、同第９６／３０３６２号、同第９６／３０３６３号、同第９６／３１１１１号、同第９６／３１４７７号、同第９６／３１４７８号、同第９６／３１５０１号、同第９７／００２５２号、同第９７／０３０４７号、同第９７／０３０５０、同第９７／０４７８５、同第９７／０２９２０、同第９７／１７０７０号、同第９７／２３４７８号、同第９７／２６２４６号、同第９７／３００５３号、同第９７／４４３５０号、同第９８／０２４３６号、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に関するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第３５巻、第９号、１３９４−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
「血管新生阻害剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｅｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（ＰＮＡＳ、第８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、第６９巻、４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、第１０８巻、５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、第２３８巻、６８頁（１９９４）ＭＥＴＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７２巻、８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．、第３１３巻、７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１６巻、１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第５７巻、１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ、第９３巻、７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第２巻、７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）ＭＥＴＷＯ００／４４７７７；および国際公開第００／６１１８６号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
血管新生を調節または阻害し、かつ本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬としては、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固および線溶経路を調節または阻害するそのような薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性化トロンビン活性化性線溶素子物質［ＴＡＦＩａ］としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）にも記載されている。
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによって癌細胞をＤＮＡ傷害剤に感作する化合物を指す。そのような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」は、ＲＴＫを阻害する、従って、発現および腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。そのような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤が挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：３５５−３６５、２００１によって記載されているようなＲＴＫの阻害剤が挙げられる。
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体を阻害すると共にそれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬を指す。そのような薬剤としては、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（会例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（Ａｋｔの阻害剤、例えばＭＫ−２２０６ならびに国際公開第０２／０８３０６４号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、国際公開第０２／０８３１３８号、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６２７９号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８４４７３号、同第０３／０８６４０３号、同第２００４／０４１１６２号、同第２００４／０９６１３１号、同第２００４／０９６１２９号、同第２００４／０９６１３５号、同第２００４／０９６１３０号、同第２００５／１００３５６号、同第２００５／１００３４４号に記載されているものを含むがこれらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）といった阻害剤が挙げられる。そのような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
「アポトーシス誘導剤」としては、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が挙げられる。
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤを、細胞またはミクロソームアッセイによって評価してＣＯＸ−２についてのＩＣ５０のＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対する比によって判定したときＣＯＸ−１より少なくとも１００倍大きいＣＯＸ−２に対する阻害特異性を有するものと定義する。そのような化合物としては、米国特許第５，４７４，９９５号、同第５，８６１，４１９号、同第６，００１，８４３号、同第６，０２０，３４３号、同第５，４０９，９４４号、同第５，４３６，２６５号、同第５，５３６，７５２号、同第５，５５０，１４２号、同第５，６０４，２６０号、同第５，６９８，５８４号、同第５，７１０，１４０号、国際公開第９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、同第５，１３４，１４２号、同第５，３８０，７３８号、同第５，３９３，７９０号、同第５，４６６，８２３号、同第５，６３３，２７２号、および同第５，９３２，５９８号（これらのすべてが参照により本明細書に援用されている）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはこれらの薬学的に許容可能な塩である。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、従って本発明において有用である化合物としては、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、それらに限定されない。
血管新生阻害剤の他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
上で用いたような「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方への生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物、および毛細血管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（単数または複数）の活性を拮抗、阻害または中和する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストとＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストの併用は、一定の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生への関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが証明された；マレイン酸トログリタゾンおよびロシグリタゾン両方がマウスにおいて網膜新生血管形成の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療のための遺伝子療法との本開示化合物との併用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９、１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６−８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照のこと。任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために遺伝子療法を用いることができる。そのような遺伝子の例としては、組換えウイルス媒介遺伝子導入により送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｕｇｕｓｔ １９９８、５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００：１６４：２１７−２２２）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高い発現レベルに関連づけられるＭＤＲの阻害剤と併用で投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害剤としては、ｐ−糖たんぱく質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独使用または放射線療法との併用の結果として生ずることがある悪心または嘔吐（急性、遅発性、遅発相および予測性嘔吐を含む）治療するために、制吐薬と一緒に用いることができる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物を他の制吐薬、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、または他のもの、例えば米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、および同第３，７４９，７１２号に開示されているもの、抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと一緒に使用することができる。１つの実施形態では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐薬を、本化合物の投与の結果として生じることがある嘔吐の治療または予防のために、アジュバントとして投与する。
本発明の化合物と一緒に使用されるニューロキニン−１受容体は、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許出願公開第０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３，０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号および同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４、同第９５／２０５７５、同第９５／２１８１９、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号および同第９７／２１７０２号に；ならびに英国特許公開第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号および同第２３０２６８９号に、十分に記載されている。そのような化合物の調製は、参照により本明細書に援用されている上述の特許および公報に十分に記載されている。
１つの実施形態において、本発明の化合物と一緒に使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと解する）と併用で、骨の癌をはじめとする癌の治療または予防に有用であり得る。ビスホスホナートの例としては、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロナートが、これらの任意のおよびすべての薬学的に許容可能な塩、誘導体、水和物および混合物を含めて、挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物を貧血の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような貧血治療薬は、例えば、連続赤血球産生受容体活性化剤（例えば、エポエチンアルファ）である。
本発明の化合物を好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような好中球減少症治療薬は、例えば、好中球の産生および機能を調整する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
本発明の化合物を免疫強化薬、例えばレバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎ、と共に投与することもできる。
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと解する）と併用で、骨の癌をはじめとする癌の治療または予防に有用であり得る。ビスホスホナートの例としては、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロナートが、これらの任意のおよびすべての薬学的に許容可能な塩、誘導体、水和物および混合物を含めて、挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と併用で、乳癌の治療または予防に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬と併用で、癌の治療または予防に有用であり得る。
本発明の化合物をγ−セレクターゼ阻害剤および／またはＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用で投与することもできる。そのような阻害剤としては、国際公開第０１／９００８４号、同第０２／３０９１２号、同第０１／７０６７７号、同第０３／０１３５０６号、同第０２／３６５５５号、同第０３／０９３２５２号、同第０３／０９３２６４号、同第０３／０９３２５１号、同第０３／０９３２５３号、同第２００４／０３９８００号、同第２００４／０３９３７０号、同第２００５／０３０７３１号、同第２００５／０１４５５３号、米国特許出願第１０／９５７，２５１号、国際公開第２００４／０８９９１１号、同第０２／０８１４３５号、同第０２／０８１４３３号、同第０３／０１８５４３号、同第２００４／０３１１３７号、同第２００４／０３１１３９号、同第２００４／０３１１３８号、同第２００４／１０１５３８号、同第２００４／１０１５３９号および同第０２／４７６７１号に記載されている化合物が挙げられる（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤と併用で、癌の治療または予防にも有用であり得る。
本発明の化合物はまた、次の治療薬と併用で、癌の治療に有用であり得る：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン・静脈内（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン・経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０ Ｉｍｐｌａｎｔでのカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ａｒｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシン・リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシン・リポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ ＰＲＯＰＩＯＮＡＴＥ（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ（登録商標））；ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ ＰＲＯＰＩＯＮＡＴＥ（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；Ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔｅ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；およびゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
従って、本発明の範囲は、本特許請求化合物と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤ならびに上に列挙した任意の治療薬から選択される第二の化合物との併用を包含する。
本発明の化合物の特定の投薬量および投薬スケジュールのいずれか１つ以上を、併用療法で使用される１つ以上の治療薬（以後、「第二治療薬」と呼ぶ）のいずれか１つ以上にも適用できることがある。
さらに、この第二の治療薬の特定の投薬量および投薬スケジュールはさらに変動する場合があり、最適な用量、投薬スケジュールおよび投与経路は、使用することとなるその特定の第二の治療薬に基づいて決定されることとなる。
勿論、本発明の化合物の投与経路は、第二の治療薬の投与経路と無関係である。１つの実施形態において、本発明の化合物の投与は経口投与である。もう１つの実施形態において、本発明の化合物の投与は静脈内投与である。従って、これらの実施形態によると、本発明の化合物を経口投与または静脈内投与し、および第二の治療薬を経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸内投与、経頬側投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入により投与、膣投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達により投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与、または徐放性剤形で投与することができる。
加えて、本発明の化合物および第二の治療薬を同じ投与方式によって投与することができる、すなわち、両方の薬剤を、例えば、経口投与、ＩＶによって投与することができる。しかし、本発明の化合物をある投与方式、例えば経口投与によって投与し、第二の治療薬を別の投与方式、例えばＩＶまたは上で説明した投与方式の任意の他のものによって投与することも、本発明の範囲内である。
第一の治療手順、本発明の化合物の投与、を、第二の治療手順、すなわち第二の治療薬の前に、第二の治療薬での治療後に、第二の治療薬での治療と同時に、またはこれらの組み合わせで行うことができる。例えば、全治療期間を本発明の化合物について決めることができる。第二の治療薬を、本発明の化合物での治療開始前にまたは本発明の化合物での治療後に投与することができる。加えて、抗癌剤治療を本発明の化合物の投与期間中に施すことができるが、本発明の化合物での治療全体にわたって行う必要はない。
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを治療が必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と併用で与えるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ、該化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を含むと解される。
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む製品、ならびに指定成分の指定量での組み合わせの直接的または間接的結果として得られる製品を包含することを意図したものである。
本明細書において用いる場合の用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探究している、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または医薬の量を意味する。
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、ならびに癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を緩和する作用を指すが、癌の成長および／または転移の阻害を生じさせる結果となる作用も指す。
１つの実施形態において、第二の化合物として使用されることがある血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施形態において、前記エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と併用で投与すること、ならびに／またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導体、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物と併用で投与することを含む癌の治療方法も、本特許請求の範囲に含まれる。
そして本発明のさらにもう１つの実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと併用で投与することを含む癌の治療方法である。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２と併用で投与することを含む癌の治療または予防方法をさらに包含する。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト；細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も含む。
さらに、血管新生に関係づけられる疾病を治療または予防する方法が本発明の範囲内に含まれ、この方法は、そのような治療が必要な哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。この治療方法のためにＭＥＴの他の阻害剤も投与することができる。一定の失明形態を生じさせる結果となることがある眼内新生血管疾患は、結果として生ずる組織損傷の多くが眼内の血管の異常浸潤に起因し得る状態の例である。この望ましくない浸潤は、虚血性網膜症によって誘発される場合があり（例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症などの結果として生ずるもの）、または変性疾患によって誘発される場合がある（例えば、加齢性黄斑変性の際に観察される脈絡膜新生血管形成）。従って、本発明の化合物の投与による血管成長の阻害は、血管の浸潤を予防し、血管新生が関係づけられる疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性およびこれらに類するもののような眼疾患を予防または治療する。
上で説明した本発明の化合物の全身投与経路をそのような眼内新生血管疾患の治療に利用することができる。他の眼内投与経路、例えば、局所経路、目周囲経路、硝子体内経路およびこれらに類するものを利用することもできる。薬物：ポリマーマトリックスをコーティングした硝子体内インプラントも利用することができる。
眼への局所投与に適合した眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、または固形挿入物の形態である場合がある。本化合物の眼科用製剤は、０．０１ｐｐｍから１％、および特に０．１ｐｐｍから１％の薬物を含有することがある。単回投与については、０．０１から５０００ｎｇの間、好ましくは０．１から５００ｎｇ、および特に１から１００ｎｇの化合物をヒトの眼に適用することができる。硝子体内投与に有用な製剤は、静脈内投与のための以前に記載されている塩類溶液と同様である。
本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
スキームおよび実施例
本発明の化合物は、文献で公知であるまたは実験手順の中で例示する他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示すような反応を利用することによって調製することができる。従って、下の例証的スキームは、例証のために列挙する化合物によって、および例証のために用いる任意の特定の置換基によって限定されない。これらのスキームに示す置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、および多くの場合、明瞭さのために、上述の本発明の定義に従って多数の置換基が許される化合物に単一の置換基が結合されて示されている。
提供する実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを意図したものである。用いる特定の材料、種および条件は、本発明の例証を意図したものであり、本発明の妥当な範囲を限定することを意図したものではない。
本明細書において用いる略語は、以下に作表する意味を有する。下に作表していない略語は、特に別の言明がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
 合成方法
置換アリールまたはヘテロアリールアミンＩを溶媒としての塩酸水溶液の存在下、５℃または５℃付近で亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム中間体を得、エタノール／水などの好適な溶媒混合物中、酢酸ナトリウムの存在下、５℃または５℃付近でそれをさらにアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはアセト酢酸ベンジルと反応させて対応するジアゾ中間体ＩＩを得る。ジアゾ中間体ＩＩを溶媒としてのＤＭＦＤＭＡ中、１００℃または１００℃付近で加熱して、対応する置換ピリダジノン中間体ＩＩＩを得る（エステル交換反応からＲ＝Ｍｅの生成物が生ずることがある）。置換ピリダジノンＩＩＩ（Ｒ＝ｔＢｕ）をＤＣＭなどの好適な溶媒中のＴＦＡなどの酸で処理して、対応するカルボン酸中間体ＩＶを得る。あるいは、置換ピリダジノンＩＩＩ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｂｎ）をピリジンなどの溶媒中、１００℃または１００℃付近でＮａＩなどの求核試薬と反応させて、対応するカルボン酸中間体ＩＶを得る。その後、その酸ＩＶをＤＣＭなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの好適な塩基の存在下でクロロギ酸イソブチルと反応させる。その後、対応する活性化中間体を水などの適切な補助溶媒中、０℃または０℃付近で水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で処理して、アルコール中間体Ｖを得る。その後、アルコールＶを周囲温度または周囲温度付近でＭｅＣＮなどの溶媒中の塩化チオニルで処理することにより活性化して、対応するクロリド中間体ＶＩ（Ｘ＝Ｃｌ）を得る；あるいは、アルコールＶＩをＤＣＭなどの溶媒中、ピリジンなどの好適な塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、混合カルボナートＶＩ（Ｘ＝ＯＣＯ２ ｉＢｕ）を得る（スキーム１）。
スキーム１．
Figure 2013514973
 Ａｒ−Ｒ１がアリールブロミド（すなわち、Ｒ１＝Ｂｒ）を構成するアルコール中間体Ｖについては、ＤＭＦなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒を使用して、マイクロ波照射によって１２０℃または１２０℃付近でそのブロミドをニトリルに転化させることができる。その後、生成物アルコールＶ（Ｒ１＝ＣＮ）をＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で塩化チオニルと反応させて、クロリド中間体ＶＩを得る（スキーム２）。
スキーム２
Figure 2013514973
 Ｉが１Ｈ−ピラゾール−４−アミンである特定の実施例については、溶媒としての塩酸水溶液の存在下、５℃または５℃付近での亜硝酸ナトリウムでの処理によりジアゾニウム中間体を得、これを、エタノール／水などの好適な溶媒混合物中、酢酸ナトリウムの存在下、５℃または５℃付近でアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとさらに反応させて、対応するジアゾ中間体ＩＩを得る。ジアゾ中間体ＩＩを９０℃または９０℃付近でＤＭＦＤＭＡ（溶媒として）で処理して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル置換ピリダジノンＸＩＩＩとメチルエステル置換ピリダジノンＩＸの混合物を得る。これら２つの中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、独立して後続の変換に付すことができる。中間体ＸＩＩＩ（またはＩＸ）を、適切に置換されているアルキルハリドと、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、マイクロ波照射によって１１０℃または１１０℃付近で反応させて、アルキル化中間体ＩＩＩを得る。あるいは、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ＮａＨなどの塩基の存在下、室温または室温付近で、中間体ＶＩＩＩ（またはＩＸ）を適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、アルキル化中間体ＩＩＩを得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体ＩＩＩを周囲温度または周囲温度付近で好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中のＴＦＡなどの酸で処理して、カルボン酸中間体ＩＶを得る。メチルエステル中間体ＩＩＩをＴＨＦ／水などの溶媒系中のＬｉＯＨなどの適切な塩基で処理して、カルボン酸中間体ＩＶを得る。その後、この酸ＩＶを、クロロギ酸イソブチルと、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの好適な塩基の存在下で反応させる。その後、対応する活性化中間体を、０℃または０℃付近で、水などの適切な補助溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で処理して、アルコール中間体Ｖを得る。アルコールＶを、周囲温度または周囲温度付近で、ＭｅＣＮなどの溶媒中、塩化チオニルで処理して、対応するクロリド中間体ＶＩを得る（スキーム３）。
スキーム３
Figure 2013514973
 スキーム１〜３に従って合成したクロリドまたは混合カルボナート中間体ＶＩを、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＰＯ４などの塩基およびＤＭＥ／水または２−メチル−ＴＨＦ／水などの適切な溶媒系の存在下、１００℃または１００℃付近でＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体またはＰｄ２（アリル）２Ｃｌ２などの適切な触媒を使用して、パラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で好適なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させる。１つ以上の保護基（例えば、ベンジル、Ｂｏｃ、ＴＢＤＭＳもしくはＳＥＭ）を除去するためのおよび／またはオレフィンを水素化するための追加の変換を必要に応じて行ってもよい（スキーム４）。
スキーム４
Figure 2013514973
 前の鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応（すなわち、ＶＩからＶＩＩへの転化）に利用した、適切に置換されているボロン酸エステルは、以下の方法（ボロン酸エステル合成Ａ〜Ｔ）を用いて調製することができる：
ボロン酸エステル合成 方法Ａ
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンＸを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、０℃または０℃付近で、適切に置換されているクロロホルマートで処理して、ボロン酸エステルＸＩを得る。あるいは、適切に置換されているアルコールの存在下で、周囲温度または周囲温度付近で好適な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中のＴＥＡなどの塩基を使用して、ジスクシニルカルボナートでアニリンＸを処理して、ＸＩを得る。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｂ
あるいは、Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ，Ｋ．Ｌ．；Ｂａｒｄｅｒ，Ｔ．Ｅ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ａｎｇｗｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００７、４６、５３５９−５３６３に記載されているようなＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどのパラジウム／配位子の組み合わせを使用して、パラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンで市販のアリールまたはビアリールハリドＸＩＩを処理して、ボロン酸エステルＸＩＩを得る。１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサン／水などの好適な溶媒系中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を使用して、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体）の存在下で（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）とアリールまたはヘテロアリールハリドを反応させることによって、非売ビアリールハリドＸＩＩを合成してもよい。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｃ
ＸＩＩＩがメチル２−（３−クロロフェニル）ピリジン−５−カルボキシラートである特定の実施例については、アルキルマグネシウムハリドなどの好適な有機金属試薬との反応によって第三級アルコールＸＩＶを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＩＶを対応するボロン酸エステルＸＶに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｄ
ＸＩＩＩがメチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラートであるさらなる実施例では、０℃または０℃付近でＤＩＢＡＬ−Ｈでの処理によってヒドロキシメチル中間体ＸＶＩを得る。ＸＩＶを、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（もしくは別の適切な塩基）の存在下、周囲温度もしくは周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させることによってアルキル化して、またはＤＭＦなどの溶媒中、８０℃もしくは８０付近でＴＢＤＭＳ−Ｃｌなどのシリルクロリドおよびイミダゾールなどの塩基でシリル化して、エーテルまたはシリルエーテルＸＶＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＶＩＩを対応するボロン酸エステルＸＶＩＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｅ
あるいは、周囲温度または周囲温度付近でＤＣＭなどの好適な溶媒中、デス・マーチン・ペルヨージナンなどの好適な試薬を使用して、ヒドロキシメチル中間体ＸＶＩをアルデヒドＸＩＸに酸化することができる。ＸＩＸとアルキルマグネシウムハリドなどの好適な有機金属試薬との反応によって第二級アルコールＸＸを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（または別の適切な塩基）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させることによってＸＸをアルキル化して、エーテルＸＸＩを得ることができる。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＸＩを対応するボロン酸エステルＸＸＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｆ
あるいは、−７８℃または−７８℃付近でＴＨＦなどの好適な溶媒中、メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラートＸＸＩＩＩとアルキルマグネシウムハリドなどの好適な有機金属試薬との反応によって、第三級アルコールＸＸＩＶを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（または別の適切な塩基）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させることによってＸＸＩＶをアルキル化して、エーテルＸＸＶを得ることができる。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサン／水などの適切な溶媒系中、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なナパラジウム触媒の存在下で中間体ＸＸＶを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＸＸＶＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＸＶＩを対応するボロン酸エステルＸＸＶＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｇ
あるいは、６０℃または６０℃付近でｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの好適な溶媒中、２−ブロモピリミジン−５−アミンＸＸＶＩＩＩをＢｏｃ無水物と反応させて、Ｂｏｃ保護アミノピリミジンＸＸＩＸを得る。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサン／水などの適切な溶媒系中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で中間体ＸＸＩＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＸＸＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＸＸを対応するボロン酸エステルＸＸＸＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｈ
あるいは、ＤＭＳＯなどの溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）およびＣｓ２ＣＯ３の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、１−クロロ−３−ヨードベンゼンＸＸＸＩＩを適切に置換されているアミドまたはピリドンと反応させて、アリールアミドＸＸＸＩＩＩを得る。パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、ＸＸＸＩＩＩをボロン酸エステルＸＸＸＩＶに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｉ
あるいは、６−クロロキノリン−３−オールＸＸＸＶを、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中のＮａＨなどの塩基を使用してアルキルハリドと反応させて、または光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件（例えば、ＴＨＦ溶媒中のＰＰｈ３／ＤＩＡＤ）を用いて置換アルコールと反応させて、エーテルＸＸＸＶＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、エーテルＸＸＸＶＩを対応するボロン酸エステルＸＸＸＶＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｊ
あるいは、６−ブロモキノリン−４−オールＸＸＸＶＩＩＩを周囲温度または周囲温度付近でＰＯＣｌ３などの塩素化試薬で処理して、４−クロロ−６−ブロモキノリンＸＸＸＩＸを得る。マイクロ波照射によって１００℃または１００℃付近でＸＸＸＩＸをアルコール中の金属アルコキシドと反応させて、エーテルＸＬを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、ＸＬを対応するボロン酸エステルＸＬＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｋ
あるいは、３−ブロモ安息香酸ＸＬＩＩをＴＨＦなどの溶媒中のＣＤＩで処理し、続いて＜１０℃でアンモニアガスで処理して、３−ブロモベンズアミドＸＬＩＩを得る。９０℃または９０℃付近でベンズアミドＸＬＩＩＩをＤＭＦＤＭＡで処理することによって、中間体ＸＬＩＶを得る。酢酸ヒドラジンでのその後の環化によって、１，２，４−トリアゾールＸＬＶを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（または別の適切な塩基）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、ＸＬＶを適切に置換されているアルキルハリドでアルキル化して、ＸＬＶＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＬＶＩを対応するボロン酸エステルＸＬＶＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｌ
あるいは、３−ブロモ安息香酸ＸＬＩＩを、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの好適なアミドカップリング試薬系の存在下、ヒドラジドで処理して、中間体ＸＬＶＩＩＩを得る。１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中のローソン試薬などの好適なチオ化試薬でのＸＬＶＩＩＩの処理によって、チアジアゾールＸＬＩＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＬＩＸを対応するボロン酸エステルＬに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｍ
あるいは、３−ブロモベンゼンカルボチオアミドＬＩを、５０℃または５０℃付近でアセトンなどの好適な溶媒中のヨードメタンでメチル化して、ブロモベンゼンカルボイミドチオアートＬＩＩを得る。酢酸アンモニウムの存在下、１００℃または１００℃付近での、ＬＩＩのヒドラジンでの処理によって、トリアゾールＬＩＩを得る。ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、５０℃または５０℃付近での、ＬＩＩＩのＳＥＭ−Ｃｌでの処理によって、ＳＥＭ保護トリアゾールＬＩＶを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＩＶを対応するボロン酸エステルＬＶに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｎ
あるいは、２−クロロ−５−ブロモピリミジンＬＶＩを、ホウ酸トリイソプロピルの存在下、−７０℃または−７０℃付近で、ｎ−ＢｕＬｉで処理して、ボロン酸ＬＶＩＩを得る。過ホウ酸ナトリウムなどの好適な酸化剤でのＬＶＩＩの処理により、２−クロロピリミジン−５−オールＬＶＩＩＩを得る。その後、ＬＶＩＩＩを、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３（もしくは別の適切な塩基）の存在下、周囲温度もしくは周囲温度付近から６０℃ほどもの高温で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、または光延条件（例えば、ＴＨＦ溶媒中のＰＰｈ３／ＤＩＡＤ）を用いて置換アルコールと反応させて、エーテル中間体ＬＩＸを得る。その後、１００℃または１００℃付近で適切な溶媒系（例えば、１，４−ジオキサン／水）中のＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で中間体ＬＩＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸またはフッ素化（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＬＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸを対応するボロン酸エステルＬＸＩに転化させる。あるいは、ＬＸを−１５℃または−１５℃付近で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体で処理してもよい。その後、そのアリールマグネシウムクロリド溶液を、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃または０℃付近で２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの好適な求電子試薬に付加させて、ボロン酸エステルＬＸＩを得る。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｏ
あるいは、ビアリールクロリド中間体ＬＸ（Ｘ＝Ｈ）をアルキルリチウムで処理し、続いて酸化的後処理（例えば、ＣＡＮ）をして、ビアリール中間体ＬＸＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＩＩを対応するボロン酸エステルＬＸＩＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｐ
ビアリールクロリドＬＸが、２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンである、特定の実施例については、周囲温度または周囲温度付近での、ＴＨＦなどの溶媒中の６Ｎ ＨＣｌなどの好適な酸での処理により、ケトン中間体ＬＸＩＶを得る。ＬＸＩＶとメチルマグネシウムブロミドとの反応により、第三級アルコールＬＸＶを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＶを対応するボロン酸エステルＬＸＶＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｑ
ビアリールクロリドＬＸが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートである、特定の実施例については、０℃または０℃付近から周囲温度まででの、ＴＨＦなどの溶媒中のＤＩＢＡＬ−Ｈなどの好適な水素化物源での処理により、メチルピペリジン中間体ＬＸＶＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＶＩＩを対応するボロン酸エステルＬＸＶＩＩＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｒ
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３（または別の適切な塩基）の存在下、５０℃または５０℃付近で、２−クロロピリミジン−５−オールＬＶＩＩＩを適切に置換されているエポキシドと反応させて、ヒドロキシ中間体ＬＸＩＸを得る。その後、１００℃または１００℃付近で適切な溶媒系（例えば、１，４−ジオキサン／水）中のＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で中間体ＬＸＩＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＬＸＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＸを対応するボロン酸エステルＬＸＸＩに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｓ
あるいは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏもしくは１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒系中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＳＰｈｏｓまたはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適な触媒とＣｓ２ＣＯ３もしくはＫ３ＰＯ４などの好適な塩基を使用して鈴木条件下で２−クロロ−５−ブロモピリミジンＬＶＩをボロン酸エステルと反応させて；または１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒系中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＰｔＢｕ４・ＨＢＦ４などの好適な触媒とＮ−メチルジシクロヘキシルアミンなどの好適な塩基を使用してヘック（Ｈｅｃｋ）条件下でＬＶＩをオレフィンと反応させて、官能化２−クロロピリミジンＬＸＸＩＩを得る。その後、１００℃または１００℃付近で適切な溶媒系（例えば、１，４−ジオキサン／水）中のＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用して、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で、中間体ＬＸＸＩＩを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＬＸＸＩＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＸＩＩＩを対応するボロン酸エステルＬＸＸＩＶに転化させる。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｔ
あるいは、３−ブロモベンゾニトリルＬＸＸＶを、トルエンなどの好適な溶媒中、９０℃または９０℃付近でＴＭＳ−Ｎ３および酸化ジブチル錫と反応させて、テトラゾール中間体ＬＸＸＶＩを得る。アセトン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒中、ＫＯＨなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近でのＬＸＸＶＴのヨードメタンでの処理により、２−メチルテトラゾールＬＸＸＶＩを得る（国際公開第９５２７６９２号に記載されている手順による）。その後、１，４−ジオキサン／ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適な触媒およびＫＯＡｃなどの好適な塩基の存在下、９０℃または９０℃付近でビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを使用して、中間体ＬＸＸＶＩＩをネオペンチルグリコラトボロン酸エステルＬＸＸＶＩＩＩに転化させる（国際公開第０３００６４６４号に記載されている手順による）。
Figure 2013514973
 置換アリールメチルピリダジノンＶＩＩ、ＬＸＸＸ、ＬＸＸＸＩ、ＬＸＸＸＩＩ、ＬＸＸＸＶ、ＸＣＶ、ＸＣＶＩまたはＸＣＶＩＩ（下記参照）を、ＤＭＦまたはＤＭＦ／ＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドを使用してアルキル化して、ＬＸＸＩＸを得ることができる。保護基（例えば、ベンジルまたはＴＢＤＭＳ）を除去するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。分取キラル臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を（脱保護前または後に）果たすことができる（スキーム５）。
スキーム５．
Figure 2013514973
 ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ’（Ｒ３＝Ｈ）またはＬＸＸＩＸ’（Ｒ３＝Ｍｅ、ラセミ体または単一エナンチオマー）を、ＤＭＦなどの溶媒中、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、１００℃または１００℃付近（マイクロ波加熱）で、適切に置換されているエポキシドで処理して、対応するＬＸＸＸを得る。
あるいは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを触媒として使用してまたは使用せずに、ＤＭＦなどの溶媒中、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下、室温または室温付近から１５０℃もの高温で（従来の加熱またはマイクロ波加熱）、ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ’またはＬＸＸＩＸ’を適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、ＬＸＸＸＩを得る。保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するためのまたはエステルを鹸化するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。
あるいは、ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ’またはＬＸＸＩＸ’を、ＭｅＣＮなどの溶媒中、ＫＯＨの存在下で２−クロロ−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノンと反応させることによってジフルオロメチル化して、ＬＸＸＸＩＩを得ることができる（Ｊ．Ｈｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、７１、９８４５に記載されているとおり）。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて（脱保護前または後に）個々の立体異性体の分離を果たすことができる（スキーム６）。
スキーム６．
Figure 2013514973
 ヒドロキシエーテルＬＸＸＸおよびＬＸＸＸＩ（Ｒ３＝Ｈ）を、０℃または０℃付近での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中のＤＡＳＴでの処理により、対応するフルオロエーテルＬＸＸＸＩＩＩに転化させることができる（スキーム７）。
スキーム７．
Figure 2013514973
 あるいは、ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ（Ｒ３＝Ｈ）またはＬＸＸＩＸ’）Ｒ３＝Ｍｅ、単一エナンチオマー）を、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドなどのトリフラート化試薬で処理して、トリフラート−ＬＸＸＸＩＶを得る。トルエン／Ｈ２ＯまたはＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒系中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体またはＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの好適な触媒系を使用して、ＬＸＸＩＶを置換カリウムトリフルオロホウ酸塩と反応させて、ＬＸＸＸＶを得ることができる。保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するまたはオレフィンを水素化するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。
あるいは、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒系中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＲｕＰｈｏｓなどの好適な触媒系を使用して、トリフラートＬＸＸＸＩＶを置換ボロン酸または置換ボロン酸エステルと反応させて、ＬＸＸＸＶＩを得ることができる。
あるいは、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＲｕＰｈｏｓなどの好適な触媒系を使用して、トリフラートＬＸＸＸＩＶをアルキル亜鉛ヨージド（アルキルヨージドおよび亜鉛末から生じさせたもの）と反応させて、ＬＸＸＸＶＩＩを得ることができる。
あるいは、ＮＭＰなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射によって２００℃でトリフラートＬＸＸＸＩＶを置換アミンと反応させて、ＬＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。
あるいは、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成 方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、トリフラートＬＸＸＸＩＶを対応するボロン酸ＬＸＸＸＸＩＸに転化させる。その後、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、１００℃または１００℃付近でＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用して、パラジウム触媒クロスカップリング条件下でボロン酸ＬＸＸＸＩＸを適切に置換されているアリールハリドと反応させて、ビアリールＸＣを得る（スキーム８）。
スキーム８．
Figure 2013514973
 ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、８０℃または８０℃付近で、Ｂｏｃ保護アミノピリミジンＶＩＩを置換アルキルハリドでアルキル化して、Ｂｏｃ保護アルキルアミンＸＣＩを得ることができる。酸性条件（例えば、ＴＦＡ／ＤＭＦ）下でのＢｏｃ基の除去により、アルキルアミンＸＣＩＩを得る。ＡｃＯＨ／ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤の存在下、２０℃または２０℃付近でホルムアルデヒドを使用してＸＣＩＩをメチル化して、ジアルキルアミンＸＣＩＩＩを得ることができる（スキーム９）。
スキーム９．
Figure 2013514973
 ＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、Ｔ３Ｐなどの好適なアミドカップリング試薬の存在下で、アミノピリミジンＶＩＩ’をカルボン酸と反応させて、アミドＸＣＩＶを得る。
あるいは、アミノピリミジンＶＩＩ’をＭｅＣＮなどの溶媒中、臭化銅（Ｉ）の存在下、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、ブロモピリミジンＸＣＶを得る。トルエンなどの溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＤａｖｅＰｈｏｓなどの好適な触媒系の存在下で、ブロミドＸＣＶを置換アミンと反応させて、置換アミノピリミジンＸＣＶＩを得ることができる。
あるいは、トルエンなどの溶媒中、ＰＴＳＡなどの好適な酸触媒の存在下、１００℃または１００℃付近の温度で、アミノピリミジンＶＩＩ’をＮ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラゾノホルムアミドで処理して、１，３，４−トリアゾールＸＣＶＩＩを得る（スキーム１０）。
スキーム１０．
Figure 2013514973
 ピリミジンエステルＶＩＩをＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ水溶液）下でマイクロ波照射によって加水分解して、カルボン酸ＸＣＶＩＩＩを得る。その後、ＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、Ｓｉ−カルボジイミド／ＨＯＢｔなどの好適なアミドカップリング試薬の存在下、マイクロ波照射によってＸＣＶＩＩＩを置換アミンと反応させて、アミドＸＣＩＸを得る（スキーム１１）。
スキーム１１．
Figure 2013514973
 ＭｅＣＮ／ＤＭＳＯなどの溶媒系中、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルコールをジスクシニルカルボナートと反応させて混合カルボナート中間体を得、その後、それをアニリン中間体ＶＩＩ’と反応させて対応するカルバメートＣを得る。あるいは、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を適切に置換されているクロロホルマートと反応させて対応するカルバメートＣを得る。保護基（例えば、ＢｏｃもしくはＴＢＤＭＳ）を除去するためのまたはエステルを鹸化するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。
あるいは、アセトニトリルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリン中間体ＶＩＩ’を２−クロロエチルクロリドカルボナートと反応させて、対応するオキサゾリジノンＣＩを得る。
あるいは、ＤＣＭ／ＴＨＦなどの適切な溶媒系中、好適な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を４−ブロモブタノイルクロリドと反応させて、対応するラクタムＣＩＩを得る。
あるいは、ＴＨＦなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を適切に置換されているイソシアナートと反応させて、対応する尿素ＣＩＩＩを得る。あるいは、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、９０℃または９０℃付近で、適切に置換されているカルボン酸をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることによって、必要なイソシアナートを調製する。
あるいは、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を適切に置換されている酸クロリドと反応させて、アミドＣＩＶを得る（スキーム１２）。
スキーム１２．
Figure 2013514973
 あるいは、アニリンＶＩＩ’を、先ず、周囲温度または周囲温度付近で適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中のＤＩＰＥＡなどの塩基を使用してＥＤＣ／ＨＯＢｔなどのアミドカップリング条件下でカルボン酸中間体ＩＶをＮ−メトキシメタンアミンと反応させて、ワインレブアミド中間体ＣＶを得ることによって調製する。次に、ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃または−７８℃付近で中間体ＣＶを適切に置換されているアリールグリニャール試薬（例えば、｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド）と反応させ、その後、酸（すなわち、ＨＣｌ）で失活させて、対応するケトンＣＶＩを得る。ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、水素化／水素化分解条件（すなわち、Ｈ２、バルーン圧以上；１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒）下、５０℃または５０℃付近でのケトンＣＶＩの還元により、アニリンＶＩＩ’を得る。
代替アニリン合成：
Figure 2013514973
 ＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、６５℃または６５℃付近で、塩酸モノまたはジフルオロ置換アミンＣ’を１，１’−オキシビス（２−ブロモエタン）と反応させて、対応する置換モルホリンＣＶＩＩを得る（スキーム１３）。
スキーム１３．
Figure 2013514973
 ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリン中間体ＣＶＩを適切に置換されているクロロホルマートと反応させて、ベンゾイルカルバメートＣＶＩＩＩを得る。ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの好適な溶媒中、１０重量％Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの適切なパラジウム触媒を使用して、カルバメートＣＶＩＩＩを（バルーン圧以上の）水素で処理して、ベンジルカルバメートＣＩＸを得る。ベンジル保護基の同時除去を果たすこともできる。
あるいは、ＭｅＯＨなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で、ＣＶＩＩＩを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、アルコール中間体ＣＸＩを得る。あるいは、周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの好適なパラジウム触媒の存在下、バルーン圧以上の水素を使用してアニリンＣＩＶを還元して、対応するアルコールＣＸを得る。その後、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アルコールＣＸを適切に置換されているクロロホルマートで処理して、中間体アルコールＣＸＩを得る。その後、周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの好適な溶媒中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒を使用して、アルコールＣＸＩを（バルーン圧以上の）水素で処理して、ベンジルカルバメートＣＩＸを得る。
あるいは、ＤＣＭなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で、アルコールＣＸをＤＡＳＴと反応させて、対応するフルオロ化合物ＣＸＩＩを得る（スキーム１４）。
スキーム１４．
Figure 2013514973
 ０℃または０℃付近でＴＨＦなどの好適な溶媒中、光延条件（例えば、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤ）下で、アルコールＣＩＸをＤＰＰＡと反応させて、アジドＣＸＩＩＩを得る。その後、バルーン圧以上の水素を使用して、周囲温度または周囲温度付近でＥｔＯＨなどの溶媒中、適切なパラジウム触媒（例えば、１０重量％Ｐｄ／Ｃ）で、アジドＣＸＩＩＩをアミンＣＸＩＶに転化させる（スキーム１５）。
スキーム１５．
Figure 2013514973
 ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、硫酸ジメチルなどの試薬でフェノールＣＩＸをメチル化して、ＣＸＶ（式中Ｒ４２＝Ｍｅ）を得る。あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用して、マイクロ波照射によって１２０℃または１２０℃付近でＣＩＸを適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、ＣＸＶを得る（スキーム１６）。
スキーム１６．
Figure 2013514973
 ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃または−７８℃付近でワインレブアミド中間体ＣＶをメチルマグネシウムヨージドで処理して、メチルケトンＣＸＶＩを得る。その後、−７８℃または−７８℃付近で、ＴＨＦなどの溶媒中の適切に官能化されているアリールグリニャール試薬（すなわち、｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド）でケトンＣＸＶＩを処理する。酸（すなわち、ＨＣｌ）で失活させ、ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した後、中間体ＣＸＶＩＩを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、中間体ＣＸＶＩＩを適切に置換されているクロロホルマートで処理して、カルバメートＣＸＶＩＩＩを得る。Ｒ１Ａｒが４−クロロフェニル部分である（すなわちＲ１＝Ｃｌ）場合には、ＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの好適な溶媒系中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒を使用して、バルーン圧以上の水素で中間体ＣＸＶＩＩＩを処理して、デス−クロロ中間体ＣＸＶＩＩＩ（すなわち、Ｒ１＝Ｈ）を得る。その後、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、５０℃または５０℃付近で、中間体ＣＸＶＩＩＩをＴＦＡなどの酸で処理して、中間体ＣＸＩＸを得る。周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの溶媒系中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒の存在下、バルーン圧以上の水素を使用して水素化条件下でアルケン中間体ＣＸＩＸを還元して、ＣＸＸを得る（スキーム１７）。
スキーム１７．
Figure 2013514973
 周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒系中、Ｐｔ＋Ｖ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒の存在下でバルーン圧以上の水素を使用して水素化条件下でニトロ−中間体ＬＸＸＩＸ（Ｒ２＝ＮＯ２）を還元して、アニリンＣＸＸＩ（Ｒ２＝ＮＨ２）を得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＣＸＸＩを適切に置換されているクロロホルマートで処理して、カルバメートＣＸＸＩＩを得る。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を果たすことができる（スキーム１８）。
スキーム１８．
Figure 2013514973
 ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０℃または０℃付近でワインレブアミドＣＶを３−クロロフェニルマグネシウムクロリドと反応させて、中間体ＣＸＸＩＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成 方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、中間体ＣＸＸＩＩＩを対応するボロン酸エステルＣＸＸＩＶに転化させる。１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭなどの好適な触媒の存在下でボロナートＣＸＸＩＶをアリールハリドと反応させて、ビアリールケトン中間体ＣＸＸＶを得る。周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ４などの水素化物源でのＣＸＸＶの処理により、ヒドロキシル中間体ＣＸＸＶＩを得る。ＤＣＭなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近でのアルコールＣＸＸＶＩとＤＡＳＴの反応によって、フルオロ生成物ＣＸＸＶＩＩを得る。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を果たすことができる。
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近でアルコールＣＸＸＶＩを適切に置換されているアルキルハリドでアルキル化して、アルコキシ化合物ＣＸＸＶＩＩＩを得ることができる（スキーム１９）。
スキーム１９．
Figure 2013514973
 ＴＨＦなどの適切な溶媒中、光延条件（例えば、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ３）下、周囲温度または周囲温度付近で、非置換ピラゾールＶＩＩ’を適切に置換されているアルコールと反応させて、アルキル化ピラゾールＣＸＸＩＸを得る。
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近で非置換ピラゾールＶＩＩ’を適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、Ｎ−置換生成物ＣＸＸＩＸ［保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するためのさらなる変換を必要に応じて伴う］またはＣ−置換生成物ＣＸＸＸを得る。
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近で非置換ピラゾールＶＩＩ’を適切に置換されているエポキシドと反応させて、アルコールＣＸＸＸＩを得る（スキーム２０）。
スキーム２０．
Figure 2013514973
 ＣＸＸＩＸ’が非置換アゼチジンを含有する特定の実施例については、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近でヨードメタンで処理することによって、Ｎ−メチル化を果たして、ＣＸＸＸＩＩを得ることができる（スキーム２１）。
スキーム２１．
Figure 2013514973
 −７８℃または−７８℃付近で、ＴＨＦなどの溶媒中の［３−（ベンジルオキシ）フェニル］マグネシウムブロミドでワインレブアミドＣＶを処理して、対応するケトンＣＸＸＸＩＩＩを得る。周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用するそのケトンの還元によって、アルコールＣＸＸＸＩＶを得る。周囲温度または周囲温度付近で、バルーン圧以上の水素、およびＭｅＯＨなどの溶媒中の１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの好適なパラジウム触媒を使用する水素化条件下でのＣＸＸＸＩＶの処理により、フェノールＣＸＸＸＶを得る。周囲温度または周囲温度付近で、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドでＣＸＸＸＶを処理することにより、アリールトリフラート中間体ＣＸＸＸＶＩを得る。その後、１００℃または１００℃付近で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＣｕＩ、ＣｓＦおよびＬｉＣｌなどの添加剤の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｘ−Ｐｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用してパラジウム触媒クロスカップリング条件下でＣＸＸＸＶＬを適切に置換されているアリールスタンナンと反応させて、ビアリールＣＸＸＶＩＩを得る。あるいは、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成 方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、アリールトリフラートＣＸＸＸＶＩを対応するボロン酸エステルＣＸＸＸＶＩＩＩに転化させる。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用してパラジウム触媒カップリング条件下でボロン酸エステルＣＸＸＸＶＩＩＩを適切に置換されているアリールハリドと反応させて、ビアリールＣＸＸＸＶＩＩを得る。
あるいは、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成 方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、アリールクロリドＶＩＩ（Ｒ２＝Ｃｌ）を対応するボロン酸エステルＣＸＸＸＶＩＩＩに転化させる。上で説明した手法で中間体ＣＸＸＸＶＩＩを還元することにより、ＣＸＸＸＶＩＩを得る（スキーム２２）。
スキーム２２．
Figure 2013514973
 パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成 方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、アリールクロリドＬＸＸＩＸ（Ｒ２＝Ｃｌ、ラセミ体または単一エナンチオマー）を対応するボロン酸エステルＣＸＸＸＩＸに転化させる。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用してパラジウム触媒カップリング条件下でボロン酸エステルＣＸＸＸＩＸを適切に置換されているアリールハリドと反応させて、ビアリールＣＸＬを得る。ラセミ体ＣＸＸＸＩＸを使用した場合には、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を果たすことができる。保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい（スキーム２３）。
スキーム２３．
Figure 2013514973
 周囲温度または周囲温度付近でＣＨＣｌ３などの溶媒中のＴＢＴＵなどの好適なアミドカップリング試薬を使用して、カルボン酸ＶＩＩを適切に置換されているアミンで処理して、アミドＣＸＬＩを得る（スキーム２４）。
スキーム２４．
Figure 2013514973
 ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近で非置換１，２，４−トリアゾールＶＩＩ’を適切に置換されているアリールハリドと反応させて、アリールトリアゾールＣＸＬＩＩを得る（スキーム２５）。
スキーム２５．
Figure 2013514973
 ＤＭＦなどの好適な溶媒中、適切なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、マイクロ波加熱によって（１２０℃または１２０℃付近で）臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）をＺｎ（ＣＮ）２で処理して、対応するアリールニトリルＣＸＬＩＩＩを得る。
あるいは、ＤＭＥ／水などの溶媒系中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適なパラジウム触媒およびＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用して、マイクロ波照射によって（１００℃または１００℃付近で）臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）を適切に置換されている置換ボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、ＣＸＬＩＶを得る。
あるいは、１，４−ジオキサンなどの溶媒中のＤＢＵなどの好適な塩基の存在下、適切なパラジウム触媒（例えば、ヘルマン触媒、ＰｔＢｕ３・ＨＢＦ４）を使用して、マイクロ波加熱によって（１４０℃または１４０℃付近で）臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）をＭｏ（ＣＯ）６および置換アミンと反応させて、アミドＣＸＬＶまたはデス−ブロモＣＸＬＶＩを得る。あるいは、７０℃または７０℃付近で、ＤＭＦなどの溶媒中のＰｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｐなどの適切なパラジウム触媒系を使用して、臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）をＣＯおよび置換アミンを反応させて、アミドＣＸＬＶを得る（スキーム２６）。
スキーム２６．
Figure 2013514973
 ＤＭＳＯなどの溶媒中のＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アリールニトリルＶＩＩ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ３＝Ｈ）またはＬＸＸＩＸ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ３＝Ｍｅ）を過酸化水素と反応させて、第一級アミドＣＸＬＶＩＩを得る（スキーム２７）。
スキーム２７．
Figure 2013514973
 ８０℃または８０℃付近でＭｅＯＨ／ＥｔＯＨなどの適切な溶媒系を使用して、アリールニトリルＶＩＩ（Ｒ２＝ＣＮ）をヒドロキシルアミンと反応させて、中間体ＣＸＬＶＩＩＩを得る。その後、ＤＭＦなどの溶媒中のＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下、５０℃または５０℃付近で、中間体ＣＸＬＶＩＩＩを適切に置換されているカルボン酸で処理する。おおよそ１００℃に温度を上昇させることにより、オキサジアゾールＣＸＬＩＸを得る（スキーム２８）。
スキーム２８．
Figure 2013514973
 ＶＩＩが、３−｛３−［５−（１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである、特定の実施例については、周囲温度または周囲温度付近でのＴＨＦなどの溶媒中の６Ｎ ＨＣｌなどの好適な酸での処理により、シクロヘキサノンＣＬを得る。０℃または０℃付近でのＭｅＯＨなどの溶媒中のＮａＢＨ４などの好適な水素化物源でのケトンＣＬの処理により、シクロヘキサノールＣＬＩを得る。このｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を得る（スキーム２９）。
スキーム２９．
Figure 2013514973
 ＶＩＩが、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートである、特定の実施例については、周囲温度でのＴＨＦ／水などの溶媒系中のＯｓＯ４／ＮＭＯなどの好適なジヒドロキシ化触媒系での処理により、ジオールＣＬＩＩを得る。その後、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃または０℃付近で、ジオールＣＬＩＩをＤＡＳＴなどの好適なフッ素化試薬と反応させて、フルオロヒドリンＣＬＩＩＩを得る。周囲温度でＭｅＯＨなどの溶媒中の適切な酸源（例えば、ＨＣｌ／ジオキサン）を使用するＢｏｃ基のその後の除去により、アミンのＨＣｌ塩ＣＬＩＶを得る（スキーム３０）。
スキーム３０．
Figure 2013514973
 ＶＩＩが、３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである、特定の実施例については、周囲温度または周囲温度付近でＤＭＣなどの溶媒中、トリフル酸などの好適な酸の存在下、テトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨードニウムなどのヨウ素化試薬での処理により、ヨードピリダジノンＣＬＶを得る。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭなどの好適な触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１００℃または１００℃付近でのヨージドＣＬＶとメチルトリフルオロホウ酸カリウムのカップリングにより、メチルピリダジノンＣＬＶＩを得る（スキーム３１）。
スキーム３１．
Figure 2013514973
 ＭｅＣＮなどの溶媒中、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒでＶＩＩ（式中、Ａｒ−Ｒ１は１−メチルピリダゾールであり、およびＲ２は、アルコキシピリミジンである）を処理することによって、ジフルオロＣＬＶＩＩを得る（スキーム３２）。
スキーム３２．
Figure 2013514973
 周囲温度または周囲温度付近でＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基を使用してＥＤＣ／ＨＯＢｔなどのアミドカップリング条件下でアリールカルボン酸ＣＬＶＩＩＩと塩酸Ｎ−メトキシメタンアミンを反応させることにより、ワインレブアミド中間体ＣＬＩＸを得る。−７８℃または−７８℃付近でのＴＨＦなどの溶媒中のメチルマグネシウムブロミドでのＣＬＩＸ処理により、メチルケトンＣＬＸを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基を使用してＣＬＸとＥｔＯＡｃを縮合させることによって、ジケトンＣＬＸＩを得る。その後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中、ＮａＯＡｃなどの好適な塩基の存在下、ジケトンＣＬＸＩをアリールジアゾニウムクロリド溶液（５℃または５℃付近でのＨＣｌ水溶液中の亜硝酸ナトリウムでのアリールアミンＩの処理によって生成したもの）と反応させて、ジアゼンＣＬＸＩＩを得る。溶媒としてのＤＭＦＤＭＡ中でＣＬＸＩＩを加熱して、環化ピリダジノンＣＬＸＩＩＩを得る。周囲温度または周囲温度付近でのＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ４などの好適な水素化物源でケトンを処理することによって、アルコールＣＬＸＩＶを得る。ＤＣＭなどの溶媒中のＤＡＳＴなどのフッ素化試薬でのアルコールＣＬＸＩＶの処理により、フルオロ生成物ＣＬＸＶを得る（スキーム３３）。
スキーム３３．
Figure 2013514973
 −７８℃または−７８℃付近で好適な溶媒中の適切に置換されているアリールグリニャール試薬（すなわち、［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］マグネシウムブロミド）とワインレブアミド中間体ＣＶを反応させて、ケトン中間体ＣＬＸＶＩを得る。ＣＬＸＶＩのＴＨＰ基を、酸性条件（例えば、周囲温度または周囲温度付近で１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）下で除去して、フェノールＣＬＸＶＩＩを得た。フェノール中間体ＣＬＸＶＩＩを、６０℃または６０℃付近でＤＣＭ／ＴＦＡなどの溶媒系中、ＨＦ−ピリジンの存在下、Ｅｔ３ＳｉＨで処理して、ＣＬＸＶＩＩＩを得る（スキーム３４）。
スキーム３４．
Figure 2013514973
 ピリダジノンカルボン酸ＩＶを、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中のＥｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、ＤＰＰＡで処理して、Ｂｏｃ保護アミンＣＬＸＩＸを得る。酸性条件（例えば、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）下でのＢｏｃ基の除去により、アミノピリダジノンＣＬＸＸを得る。０℃または０℃付近での濃ＨＣｌ中の亜硝酸ナトリウムでのＣＬＸＸの処理により、クロロピリダジノン中間体ＣＬＸＸＩを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、１００℃または１００℃付近でＣＬＸＸＩをフェノール（ＴＨＦ中の過酸化水素および水酸化ナトリウムでボロン酸エステルＬＸＩを処理することによって生成したもの）と反応させることによって、エーテル生成物ＣＬＸＸＩＩを得る（スキーム３５）。
スキーム３５．
Figure 2013514973
 １，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｍｅ４ ｔＢｕＸＰｈｏｓなどの好適な触媒系の存在下、１００℃または１００℃付近で、ビアリールクロリドＬＸをＫＯＨでヒドロキシル化する。その生成物のジメチルカルバモチオ酸クロリドでのインサイチューでの処理によって、チオカルバメートＣＬＸＸＩＩＩを得る。ＮＭＰなどの溶媒中、マイクロ波照射によって２５０℃または２５０℃付近でそのチオカルバメートを転位させ、その後、１００℃または１００℃付近でＮａＯＨ水溶液などの塩基で加水分解にすることによって、対応するチオフェノールを得る。クロロピリダジノンＣＬＸＸＩを添加し、５０℃または５０℃付近で加熱し続けることによって、チオエーテルＣＬＸＸＩＶを得る（スキーム３６）。
スキーム３６．
Figure 2013514973
 さて、以下の非限定的実施例で本発明を例証しよう。これらの実施例では、別の言明がない限り：
式Ｉのすべての最終生成物をＮＭＲ、ＬＣＭＳによって分析した。
中間体をＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
殆どの化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣを含む）、逆相分取ＨＰＬＣ、再結晶、および／またはスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒への懸濁、その後の固体の濾過）によって精製した。立体異性体の混合物をキラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって分離した。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳによって追跡した。単に説明のために反応時間を与える。
スキーム１
中間体＃１
Figure 2013514973
 ３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタノアート
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）／水（２６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（１８０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を＜−４℃で維持しながら、一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で２０分間攪拌した。得られたジアゾニウムクロリド溶液を、０℃で水（２２０ｍＬ）／エタノール（２２０ｍＬ）中のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１８７ｇ，２２８０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタノアートを赤色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７、実測値：２６７。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタノアート（４７．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を還流ＤＭＦＤＭＡ（３５０ｍＬ）中で１時間攪拌した。室温に達した後、その反応混合物を冷凍器で冷却した。溶媒をデカントして除去し、Ｅｔ２Ｏを添加し、濾過によって赤色固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、続いて水で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートをピンク色の固体として得た。
赤色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７、実測値：２７７。
Figure 2013514973
 工程３．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（３５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５８０ｍＬ）／ＴＦＡ（５８ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで研和して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸をピンク色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
Figure 2013514973
 工程４．３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２７．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（１９．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（１６．４ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。水（７５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、すぐにその反応混合物に、泡立ってあふれてしまわないような速度で添加した。０℃で１時間後、追加の水を添加し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７、実測値：２０７。
Figure 2013514973
 工程５．３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０．２ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９８０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（３５．７ｍＬ、４８９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をシリカゲルに乾燥負荷し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ，０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。単離された生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで研和して、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５、実測値：２２５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１について説明した同様の手順に従って、スキーム１によって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１
中間体＃２４
Figure 2013514973
 ３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
Figure 2013514973
 工程１．ベンジル（２Ｅ）−２−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］−３−オキソブタノアート
３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（４．９３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１１ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（３７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を４℃未満に維持するような毒度で一滴ずつ添加した（追加の氷を反応混合物に直接添加して冷却を助長した）。添加が完了したら、反応混合物を０℃で７５分間攪拌した。その間に、別のフラスコにエタノール（４２ｍＬ）、酢酸ナトリウム飽和水溶液（４２ｍＬ）およびアセト酢酸ベンジル（６．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を０℃に冷却した。ジアゾニウムクロリド溶液をアセト酢酸ベンジル溶液にゆっくりと添加してＥｔＯＨですすぎ、その混合物を０℃で１時間攪拌した。結果として生じた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、オレンジ色の固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ベンジル（２Ｅ）−２−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］−３−オキソブタノアートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０、実測値：３４０。
Figure 2013514973
 工程２．ベンジル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートおよびメチル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（混合物）
ベンジル（２Ｅ）−２−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］−３−オキソブタノアート（７．３１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（７５ｍＬ）に溶かし、５時間、７５℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、水に注入した。沈殿を濾過によって回収し、ＤＣＭに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製により、ベンジル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートとメチル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートの３：５混合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０、実測値：３５０。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４、実測値：２７４。
Figure 2013514973
 工程３．１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
耐圧フラスコに、ベンジル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートとメチル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートの３：５混合物（２．７１ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムヨージド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を投入した。そのフラスコを密封し、反応物を２０時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿をヘキサンで洗浄した後、１Ｎ ＨＣｌに懸濁させた。攪拌後、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ７ＦＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０、実測値：２６０。
Figure 2013514973
 工程４．３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
オーブン乾燥させ、窒素冷却した２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で密封した１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１．６７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とを投入した。その混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．９３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（８５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液（ガス発生を防ぐために添加前にセプタムを除去した）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、ＴＨＦを真空下で除去し、この時点で沈殿が形成した。この沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ９ＦＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６、実測値：２４６。
Figure 2013514973
 工程５．３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（０．８１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した後、真空下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４、実測値：２６４。
スキーム２
中間体＃２５
Figure 2013514973
 ５−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2013514973
 工程１〜４．１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（スキーム１、中間体＃１ 工程１〜４）について説明した手順に従って、５−ブロモピリジン−３−アミンから１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２、実測値：２８２。
Figure 2013514973
 工程５．５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を投入し、この時点でＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を窒素ガス流で脱気した。そのバイアルにセプタムでキャップし、３０分間、マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、その後、その濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９、実測値：２２９。
Figure 2013514973
 工程６．５−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４６８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間、攪拌させておき、その後、真空下、シリカゲルで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７、実測値：２４７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃２５について説明した同様の手順に従って、スキーム２によって（スキーム１によって４−ブロモ−３−フルオロアニリンから調製した）１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンから以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム３
中間体＃２７
Figure 2013514973
 ３−（クロロメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−［１Ｈ−ピラゾール−４−イルジアゼニル］ブタノアート
１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３６．８ｍＬ）／水（１８６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（１２２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９．０５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を４℃未満に維持しながら、一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。得られたジアゾニウムクロリド溶液を、０℃で水（１２２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２２ｍＬ）中のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２４ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液に、ピペットによって添加した。得られた混合物を０〜１５℃の間で２時間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−［１Ｈ−ピラゾール−４−イルジアゼニル］ブタノアートを帯黄色の粉末として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３、実測値：２５３。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートおよびメチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−［１Ｈ−ピラゾール−４−イルジアゼニル］ブタノアート（２９．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（２３６ｍＬ）中、９０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートおよびメチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３、実測値：２６３。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
Figure 2013514973
 工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
マイクロ波バイアル中、窒素下で、ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（８９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．２７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をマイクロ波実験装置で４５分間１１０℃で反応させた。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機画分を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５、実測値：３０５。
Figure 2013514973
 工程４．４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（７．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（４９２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７３４μＬ）を添加し、その混合物を室温で攪拌させておいた。２時間後、その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物にジエチルエーテルを添加し、そのスラリーを３０分間攪拌した。生成物を濾過し、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
Figure 2013514973
 工程５．３−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸イソブチル（２０６μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１７２μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間攪拌させておいた。その後、水（６５１μＬ）中のＮａＢＨ４（１４８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。転化が完了したら、水で反応を失活させ、シリカゲルに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
Figure 2013514973
 工程６．３−（クロロメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（９．９ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３６３μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で攪拌させておいた。１．５時間後、その反応混合物をシリカゲルに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３、実測値：２５３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃２７について説明した同様の手順に従って、スキーム３によって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム３
中間体＃３９
Figure 2013514973
 ３−（クロロメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．メチル４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（６０．６ｍＬ）中のメチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７ 工程２、４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％、０．８７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間、室温で攪拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（３．８５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を１４時間攪拌した。転化が完了したら、水で反応を失活させ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（Ｘ４）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、メチル４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１、実測値：３５１。
Figure 2013514973
 工程２．４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
メチル４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（３．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（水中１Ｍ、１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５７ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（Ｘ４）、併せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７、実測値：３３７。
Figure 2013514973
 工程３．３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中の４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．２３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に水（０．９５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１６９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をさらに１時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４Ｘ）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３、実測値：３２３。
Figure 2013514973
 工程４．３−（クロロメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（１１．７ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＳＯＣｌ２（０．２５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。転化が完了したら、ＮａＨＣＯ３ホウ砂水溶液を添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（４Ｘ）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（クロロメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
ボロン酸エステル合成 方法Ａ
中間体＃４０
Figure 2013514973
 エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
工程１．エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（７．４２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を一晩攪拌し、この間に室温に温まった。有機層を真空下で濃縮し、凍結乾燥機で乾燥させて、エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメートを白色固体として得た。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃４０について説明した同様の手順に従って、方法Ａによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ａ
中間体＃４４
Figure 2013514973
 ２−（モルホリン−４−イル）エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
工程１．２−（モルホリン−４−イル）エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２９．９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４５ｍＬ）に溶解した。別途、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（５８．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６３ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２３４ｍＬ）中で併せ、２０分間攪拌した。その後、その得られたスラリーをアルコール溶液に注入し、ＭｅＣＮを、それが暗色溶液になるまで、添加した。２９℃へのゆっくりとした発熱が観察された。４時間後、ＭｅＣＮ中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの溶液（１９０ｍＬ）を添加し、反応物を一晩熟成させた。その後、その反応物を濃縮し、シリカ（０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。その幾分純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）材料（８７．０ｇ）をＴＨＦ（４００ｍｇ）に溶解し、８℃に冷却し、その後、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍＬ １０％水溶液、１当量）、ＥｔＯＡｃ（８５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３１．０ｇの油に濃縮した。それが凝固したので、それをＤＣＭでスラリーにし、ヘプタン（４００ｍＬ）を添加した。その後、その体積を２５０ｍＬに濃縮し、そのスラリーを濾過し、ヘプタンで洗浄して、生成物をベージュ色の粉末として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ５）についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７、実測値：３７７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃４４について説明した同様の手順に従って、方法Ａによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｂ
中間体＃４６
Figure 2013514973
 ５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール
Figure 2013514973
 工程１．２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（３−クロロフェニル）ボロン酸（５１２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール（０．４９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。そのバイアルを密封し、５０℃で一晩攪拌した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＳについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０、実測値：２１０。
Figure 2013514973
 工程２．５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール
５ｍＬバイアルに、ジオキサン（６ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（４５２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール（２４９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を最後に添加し、そのバイアルを窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、一晩、１００℃に加熱した。その粗製反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１ＢＮＯ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２、実測値：３０２。
ボロン酸エステル合成 方法Ｂ
中間体＃４７
Figure 2013514973
 ５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−（３−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン
２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．９６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．５４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．６２ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（１．５５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１００℃で７５分間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、２−（３−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
Figure 2013514973
 工程２．５−メトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン（１．２９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２２３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、４時間、１００℃に加熱した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで研和して、５−メトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３、実測値：３１３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃４６および４７について説明した同様の手順に従って、方法Ｂによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
ボロン酸エステル合成 方法Ｂ
中間体＃５６
Figure 2013514973
 メチル２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシラート
Figure 2013514973
 工程１．メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート
７５ｍＬ耐圧バイアルに、炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．３６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。その反応バイアルを密封し、５時間、１００℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
Figure 2013514973
 工程２．メチル２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシラート
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によってメチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラートからメチル２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｂ
中間体＃５７
Figure 2013514973
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃４６、工程２）について説明した手順によって５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンから５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７ＢＮＯ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２、実測値：２６２。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃５７について説明した同様の手順に従って、方法Ｂによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｃ
中間体＃５９
Figure 2013514973
 ２−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール
Figure 2013514973
 工程１．２−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オール
オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（中間体＃５６工程１、０．６６５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．７ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を攪拌しながら放置して３．５時間かけて室温に温めた。追加のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、６６８μＬ、２．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
Figure 2013514973
 工程２．２−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オールから２−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｄ
中間体＃６０
Figure 2013514973
 ５−（メトキシメチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール
攪拌棒を装備した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（中間体＃５６工程１、６６８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．５，３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．７ｍＬ）を添加し、反応物を３時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを添加し、続いてＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
マイクロ波バイアルに、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（１９３ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９６ｍＬ）およびヨードメタン（５５μＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５分間攪拌し、その後、水素化ナトリウム（６０重量％、２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間攪拌した。追加のヨードメタン（５５μＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
Figure 2013514973
 工程３．５−（メトキシメチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンから５−（メトキシメチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７、実測値：３２７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６０について説明した同様の手順に従って、方法Ｄによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｄ
中間体＃６２
Figure 2013514973
 ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（３−クロロフェニル）ピリミジン
攪拌棒を装備した５ｍＬマイクロ波バイアルに、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、２０時間、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物を真空下で濃縮し、次の工程に持ち越した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ２ＯＳｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５、実測値：３３５。
Figure 2013514973
 工程２．５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（３−クロロフェニル）ピリミジンから５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３６ＢＮ２Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７、実測値：４２７。
ボロン酸エステル合成 方法Ｅ
中間体＃６３
Figure 2013514973
 ｒａｃ−５−（１−メトキシエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
攪拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（中間体＃６０工程１、２０４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４．６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（４３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２．５時間、攪拌しながら室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分をシリカに負荷しながら真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、実測値：２１９。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−１−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］エタノール
攪拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．４ｍＬ）を添加した。その反応混合物を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、８０μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応物を１５分間攪拌した。その粗製反応混合物を真空下で濃縮して、ｒａｃ−１−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］エタノールを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジン
攪拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、室温で、ｒａｃ−１−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］エタノール（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６ｍＬ）を添加した。水素化ナトリウム（６０重量％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間、室温で攪拌した。追加のヨードメタン（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間攪拌した。追加のヨードメタン（２４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３５分間攪拌した。追加のヨードメタン（３２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、ｒａｃ−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−５−（１−メトキシエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順にによってｒａｃ−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンからｒａｃ−５−（１−メトキシエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｆ
中間体＃６４
Figure 2013514973
 ５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
攪拌棒を装備した、オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（５１６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。その反応物を０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２．２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応物を３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３、実測値：１７３。
Figure 2013514973
 工程２．２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン
２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１３２ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２４０μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ９に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、３７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０分間攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７、実測値：１８７。
Figure 2013514973
 工程３．２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３、実測値：２６３。
Figure 2013514973
 工程４．５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６、工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンから５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５、実測値：３５５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６４について説明した同様の手順に従って、方法Ｆによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｇ
中間体＃６６
Figure 2013514973
 ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリミジン−５−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４６ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン−５−アミン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を６０℃で２日間攪拌し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（８．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２日間、６０℃に保った。完了したら、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリミジン−５−イル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４、実測値：２７４。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程４）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリミジン−５−イル）カルバメートからｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６、実測値：３０６。
Figure 2013514973
 工程３．ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明したようにｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３ＢＯ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
ボロン酸エステル合成 方法Ｈ
中間体＃６７
Figure 2013514973
 １−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．１−（３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（１００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−オール（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、エチル２−シクロヘキサノンカルボキシラート（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルをＮ２ガスで排気（Ｘ３）した後、ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２日間攪拌させておいた。混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離しながらＣｅｌｉｔｅによって濾過し、シリカゲルに直接負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、１−（３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１９ＣｌＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６、実測値：２０６。
Figure 2013514973
 工程２．１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２１３ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（Ｘ３）、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で３時間攪拌させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＢＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８、実測値：２９８。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６７について説明した同様の手順に従って、方法Ｈによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｉ
中間体＃６９
Figure 2013514973
 ３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 2013514973
 工程１．６−クロロ−３−エトキシキノリン
６−クロロキノリン−３−オール（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（０．０３７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ヨードエタン（０．０７４ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加して溶解を助長し、室温での攪拌を一晩継続した。シリカゲルに負荷しながら真空下で溶媒を濾過し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−３−エトキシキノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８、２１０、実測値：２０８，２１０。
Figure 2013514973
 工程２．３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
６−クロロ−３−エトキシキノリン（１２２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、１００℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、６〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２３ＢＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３００、実測値：３００。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６９について説明した同様の手順に従って、方法Ｉによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｉ
（中間体＃７４
Figure 2013514973
 ３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 2013514973
 工程１．６−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン
６−クロロキノリン−３−オール（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１５３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、６−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３、実測値：２９３。
Figure 2013514973
 工程２．３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（中間体＃６９工程２）について説明した手順によって６−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリンから３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ３０ＢＮ２Ｏ４）についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５、実測値：３８５。
ボロン酸エステル合成 方法Ｊ
（中間体＃７５
Figure 2013514973
 ４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 2013514973
 工程１．４−クロロ−５−ブロモキノリン
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、６−ブロモキノリン−４−オール（０．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（１０ｍＬ）を投入した。その反応混合物を１９時間、周囲温度で攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と氷の混合物に注意深く注入し、酢酸エチルで抽出し（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−クロロ−５−ブロモキノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２、実測値：２４２。
Figure 2013514973
 工程２．６−ブロモ−４−メトキシキノリン
５ｍＬマイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−ブロモキノリン（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびメタノール中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（２．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を投入した。そのバイアルを密封し、６０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１００℃に加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で洗浄し、濾過し、凍結乾燥によって乾燥させて、６−ブロモ−４−メトキシキノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８、実測値：２３８。
Figure 2013514973
 工程３．４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃３９工程２）について説明した手順によって６−ブロモ−４−メトキシキノリンから４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１ＢＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６、実測値：２８６。
ボロン酸エステル合成 方法Ｋ
中間体＃７６
Figure 2013514973
 １−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2013514973
 工程１．３−ブロモベンズアミド
パージして窒素の不活性雰囲気下で維持した５０００ｍＬ四つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１２０．９ｇ、７４６ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、その後、その反応混合物を＜１０℃で約６時間、ＮＨ３（ガス）でゆっくりとバブリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、その後、５％ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモベンズアミドを白色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程２．３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミド
２０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦＤＭＡ（８００ｍＬ）中の３−ブロモベンズアミド（７８ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴の中で３０分間、９０℃で攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミドを白色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程３．３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、酢酸（１２５ｇ、２．０８ｍｏｌ）を入れ、その後、攪拌しながら＜１０℃でヒドラジン水化物（１２０ｇ、２．４０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を３０分間、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン（１×１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ヒドラジン・酢酸を白色固体として得た。１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、酢酸（４００ｍＬ）およびヒドラジン・酢酸（１４１ｇ、１．５３ｍｏｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミド（７８ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴の中で３０分間、９５℃で攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して酢酸の大部分を除去した。残留物を４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、２×４００ｍＬの水および３×４００ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４、実測値：２２４。
Figure 2013514973
 工程４．３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＮａＨ（６０重量％、２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）が入っている反応容器に少しずつ添加した。その混合物を室温で２０分間攪拌させておき、その後、１−ヨードプロパン（０．１０９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩、室温で攪拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６、実測値：２６６。
Figure 2013514973
 工程５．１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、１０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（３ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。反応物を放置して１００℃で２時間攪拌させておいた。その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４、実測値：３１４。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃７６について説明した同様の手順に従って、方法Ｋによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
ボロン酸エステル合成 方法Ｌ
中間体＃８４
Figure 2013514973
 ２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール
Figure 2013514973
 工程１．Ｎ’−アセチル−３−ブロモベンゾヒドラジド
３−ブロモ安息香酸（５２５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（３８７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で併せた。その混合物を５０℃で３時間攪拌させておいた。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、静置した。沈殿が形成し、それを濾過した。得られたフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ’−アセチル−３−ブロモベンゾヒドラジドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７、実測値：２５７。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
ローソン試薬（９４４ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ’−アセチル−３−ブロモベンゾヒドラジド（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１００℃で１時間静置した。室温に冷却した後、シリカゲルを添加し、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５、実測値：２５５。
Figure 2013514973
 工程３．２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃４６工程２）について説明した手順によって２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０ＢＮ２Ｏ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３、実測値：３０３。
ボロン酸エステル合成 方法Ｍ
中間体＃８５
Figure 2013514973
 ５−プロピル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2013514973
 工程１．メチル３−ブロモベンゼンカルボジイミドチオアート
ヨードメタン（０．４３４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下、アセトン（４．５ｍＬ）中の３−ブロモベンゼンカルボチオアミド（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を周囲温度で２時間攪拌させておいた。混合物をジエチルエーテルで溶離しながら濾過し、固体を回収して、メチル３−ブロモベンゼンカルボジイミドチオアートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９ＢｒＮＳについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０、実測値：２３０。
Figure 2013514973
 工程２．３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
酪酸ヒドラジド（９８ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−ブロモベンゼンカルボジイミドチオアート（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１００℃で１８時間攪拌させておいた。その反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６、実測値：２６６。
Figure 2013514973
 工程３．３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＮａＨ（６０重量％、３９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。その混合物を周囲温度で１時間攪拌させておき、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．１７５ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で７日間攪拌させておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮ３ＯＳｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６、実測値：３９６。
Figure 2013514973
 工程４．５−プロピル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃４６工程２）について説明した手順によって３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから５−プロピル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３９ＢＮ３Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
ボロン酸エステル合成 方法Ｎ
中間体＃８６
Figure 2013514973
 ５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸
５．０Ｌ三つ口丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２００ｍｇ、１０３４ｍｍｏｌ）を投入した。ＴＨＦ（９００ｍＬ）およびトルエン（９００ｍＬ）を添加し、その後、ホウ酸トリイソプロピル（２９４ｍＬ、１２４１ｍｍｏｌ）を添加した。氷／アセトン浴を使用してその溶液を−７０℃に冷却した。内部温度を−６９℃から−７１℃で維持しながら添加漏斗により１．５時間かけて一滴ずつｎ−ブチルリチウム（４９７ｍＬ、１２４１ｍｍｏｌ）を添加して、透明な黄色溶液を作った。その反応混合物を１時間〜２時間かけてゆっくりと−４５℃に温めて、赤色溶液を得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（７００ｍＬ）を用いて−５℃以下でゆっくりと反応を失活させ、結果として有意な沈殿形成が生じた。水（５００ｍＬ）を添加してその白色固体を溶解した。水性相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（約７００ｍＬ）でｐＨ約１に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、その二相混合物を室温で攪拌した、すべての固体を溶解した。水性相をさらなる分量のＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。ＮａＣｌを、それ以上溶解しなくなるまで、水性相に添加し、その後、ＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸をオレンジ色の固体として得た。
Figure 2013514973
 工程２．２−クロロピリミジン−５−オール
２．０Ｌ丸底フラスコに、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（４０．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４４０ｍＬ）および水（４４０ｍＬ）を投入した。固体過ホウ酸ナトリウム・四水和物（１１７ｇ、７５８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。注意：１０分の固体過ホウ酸ナトリウム・四水和物添加の後、３０分にわたって２８℃から３４℃への小さな発熱が発生した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。ＫＩデンプン紙によってもはや過酸化物が検出されなくなるまで、その混合物に重亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（１Ｌ）を０℃で少しずつ添加した。（注意：発熱が重亜硫酸ナトリウム添加中発生した）。水性相を分離し、さらなる分量のＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。固体ＮａＣｌを、それ以上溶解しなくなるまで、水性相に添加し、その後、ＴＨＦ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。その生成物固体をトルエン／ヘプタン（１：１比、８００ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過によって固体を回収し、トルエン／ヘプタン（１：１比、２５０ｍＬ）で、続いてヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その生成物固体を室温で１５％トルエン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、トルエン／ＤＣＭ（１：１比、２×５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後、１００％ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して、２−クロロピリミジン−５−オールを得た。
Figure 2013514973
 工程３．２−クロロ−５−エトキシピリミジン
２−クロロピリミジン−５−オール（１３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解し（溶解）、Ｋ２ＣＯ３（２７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を添加し（懸濁）、その後、ヨードエタン（１６．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で４時間攪拌し、その後、周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６５０ｍＬ）と１０％ＮａＣｌ水溶液（６５０ｍＬ）とで分配した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（６５０ｍＬ）で洗浄した。第一の水性層をＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製混合物をＤＣＭで４０ｍＬの最終量に希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−エトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１５９、実測値：１５９。
Figure 2013514973
 工程４．２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（８．００ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１１．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（４．１２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに添加し、その後、ジオキサン（８０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。還流冷却器を取り付け、反応混合物を１００℃で窒素下で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。その混合物を約１０分間攪拌した。その二相混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
Figure 2013514973
 工程５．５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
ＸＰｈｏｓ（６．１８ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに転化し、その後、脱気１，４−ジオキサン（４４６ｍＬ）を添加した。２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（３８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１．８ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおした後、９５℃で６時間、そして室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その二相混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。２５重量％Ｄａｒｃｏを添加し、その懸濁液を１．５時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によってチャコールを除去し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製固体をヘキサンに溶かし、４５℃で４５分間攪拌した。生成物固体を濾過によって回収し、濾液からさらなる収量を得、それらを併せて、５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７、実測値：３２７。
ボロン酸エステル合成 方法Ｎ
中間体＃８７
Figure 2013514973
 ５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、１７．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１７．６ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２４．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。反応を完了させるために、追加の２−ブロモエチルメチルエーテル（１６．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加し、おおよそ８時間、加熱を継続した。その反応混合物を冷却し、１０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。第一の水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。第二の水性層を固体ＮａＣｌで加塩し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油を得、それを最少量のＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９、実測値：１８９。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１５．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１８．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（６．５５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、窒素入口と還流冷却器とメカニカルスターラーとを装備した１リットル三つ口丸底フラスコの中で併せた。この固体混合物に、ジオキサン（１５０ｍＬ）を添加し、続いて水中のＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。その反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下でおおよそ１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。得られた二相混合物をおおよそ１０分間攪拌した。その二相混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。黒色固体が層分離時に形成し、これをＣｅｌｉｔｅのパッドによる濾過によって除去した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油を得た。得られた油をＤＣＭに溶かし、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配；２〜３０％）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５、実測値：２６５。
Figure 2013514973
 工程３．５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１８．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．７ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．５９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーと還流冷却器と窒素入口とを装備した１リットル三つ口丸底フラスコの中で併せた。併せた固体混合物に、ジオキサン（１８０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴン（表面下気泡）で１５分間パージした。反応混合物を１００℃まで加熱し、窒素下で１５分間攪拌した。得られた懸濁液をおおよそ３．５時間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を７．５％重炭酸ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％塩化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製固体を得、それをヘキサン（２８０ｍＬ）で研和した。その懸濁液を濾過してフィルターケーキをヘキサン（２×５０ｍＬ）ですすいで、５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７、実測値：３５７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃８６および８７について説明した同様の手順に従って、方法Ｎによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
ボロン酸エステル合成 方法Ｎ
中間体＃９４
Figure 2013514973
 ５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン
２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−オール（３６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．４５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて５〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して粗製残留物を得、それをさらに逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、その遊離塩基をＥｔＯＡｃ抽出および飽和ＮａＨＣＯ３洗浄によって遊離させて、２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１、実測値：２７１。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７、実測値：３４７。
Figure 2013514973
 工程３．５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンから５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３２ＢＮ２Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９、実測値：４３９。
ボロン酸エステル合成 方法Ｏ
中間体＃９５
Figure 2013514973
 ４−ブチル−５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．４−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程４、３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（６．５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却して、濃稠懸濁液を作った。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）を添加し、その混合物を室温に温めた。Ｈ２Ｏ中のＣＡＮの溶液（２ｍＬ）を添加し、その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１、実測値：２９１。
Figure 2013514973
 工程２．４−ブチル−５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
４−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（５００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、続いてジオキサン（１．８ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１０分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。そのバイアルを１００℃でおおよそ４時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、その後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃに注入した。その反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）ですすいで塩を除去した。濾液を濃縮して、４−ブチル−５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンをオレンジ色の粗製油として得、じれは、高真空で凝固した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３、実測値：３８３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃９５について説明した同様の手順に従って、方法Ｏによって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 ボロン酸エステル合成 方法Ｐ
中間体＃９８
Figure 2013514973
 ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）シクロヘキサノール
Figure 2013514973
 工程１．４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノン
２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）ピリミジン（中間体＃９４工程２、５１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３、実測値：３０３。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサノール
４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサノールをゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９、実測値：３１９。
Figure 2013514973
 工程３．ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）シクロヘキサノール
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によってｔｒａｎｓ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサノールからｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）シクロヘキサノールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３２ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｑ
中間体＃９９
Figure 2013514973
 ５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−シクロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
攪拌棒を装備した耐圧バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（４．９５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５９ｍＬ）を添加した。水素化ナトリウム（６０重量％、０．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封し、２４時間、６０℃に加熱した。その粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅが予め充填されたカラムによって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−シクロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２、実測値：２７２（カルバミン酸）。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
攪拌棒を装着したマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−シクロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（４３１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６．１ｍＬ）／トルエン（３．１ｍＬ）を添加した。そのバイアルを５分間、窒素でパージし、その後、密封し、マイクロ波実験装置で３０分間、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８、実測値：３４８。
Figure 2013514973
 工程３．２−（３−クロロフェニル）−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン
攪拌簿を装着した丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５７４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応物を室温に温め、２２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、３５分後に反応は完全転化に達した。その反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム・十水和物を過剰に添加して、ＤＩＢＡＬ−Ｈを失活させた。その粗製反応混合物を濾過し、濾液をシリカに負荷しながら真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８、実測値：３１８。
Figure 2013514973
 工程４．５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジンから５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、実測値：４１０。
ボロン酸エステル合成 方法Ｒ
中間体＃１００
Figure 2013514973
 ２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オール
Figure 2013514973
 工程１．１−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、５．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（６．８１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５０℃で４時間、続いて６５℃で３日間攪拌した。水を添加し、続いて飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。得られたエマルジョンをＣｅｌｉｔｅによって濾過した。有機相を分離し、水性部分を再びＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３、実測値：２０３。
Figure 2013514973
 工程２．１−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって１−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールから１−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−オールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９、実測値：２７９。
Figure 2013514973
 工程３．２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オール
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって１−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−オールから２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、実測値：３７１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｓ
中間体＃１０１
Figure 2013514973
 ５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２，３−ジヒドロフラン（０．１９６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（１．１１ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌを添加した。その反応物を８０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを添加した。得られた混合物を濃縮して、粗製固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジンを得た。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９、実測値：２５９。
Figure 2013514973
 工程３．５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１、実測値：３５１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｓ
中間体＃１０２
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．２ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８６ｍＬ）および水（１７ｍＬ）を投入した。その反応混合物をＮ２のバブリングによって脱気した後、２４時間、１００℃に加熱した。室温に至らせ、反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液をシリカ上に蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５、実測値：１９５。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１、実測値：２７１。
Figure 2013514973
 工程３．５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンから５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４ＢＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３、実測値：３６３。
ボロン酸エステル合成 方法Ｓ
中間体＃１０３
Figure 2013514973
 ５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
Figure 2013514973
 工程１．２−ブロモ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１−エン
２−ブロモプロパ−２−エン−１−オール（１０．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（１２．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いてＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０重量％、３．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。ＮａＨをすべて添加して後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１５分間攪拌させておいた。５％塩化アンモニウムで反応を失活させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油を得た。その油を最少量のＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１−エンを無色の油として得た。
Figure 2013514973
 工程２．４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン
２５ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で、２−ブロモ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１−エン（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（５．４ｍＬ）を添加した。その混合物を−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、２．４９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。その反応物を−７８℃で約１時間攪拌させておいた。冷却浴を取り外し、反応物を室温でさらに１時間攪拌した。粘稠白色溶液が形成し、その後、水および追加のＥｔ２Ｏの添加によって反応を失活させた。水性相を２Ｎ ＨＣｌで７のｐＨに調整した。層を分離し、その水溶液を追加のＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロランを無色の油として得た。
Figure 2013514973
 工程３．２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランは、Ｒｅｎａｕｄ，Ｊ．、Ｏｕｅｌｌｅｔ，Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８、１２０、７９９５により記載された方法によって調製した：ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２２０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気した。グラブスＩＩ触媒（４２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をその反応物に添加し、さらに５分間、反応物をＮ２でバブリングした。その後、反応物を１８時間、室温で攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、その後、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解した。Ｓｃａｖｅｎｇｅｒ Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ ＤＭＴ（Ｓｉｌｉｃｙｌｅ、９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間攪拌させておいた。その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
Figure 2013514973
 工程４．２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
バイアルに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（５．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（２．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加し、約５分間、その混合物を窒素でバブリングした。反応物を６０℃で約３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３、実測値：１８３。
Figure 2013514973
 工程５．２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９、実測値：２５９。
Figure 2013514973
 工程６．５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンから５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１、実測値：３５１。
ボロン酸エステル合成 方法Ｓ
中間体＃１０４
Figure 2013514973
 ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．９２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．２１１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。その反応混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、得られた混合物を濃縮して粗製固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを油として得た。これは、高真空で白色固体になった。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２５６。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２、実測値：３７２。
Figure 2013514973
 工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３５ＢＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４、実測値：４６４。
ボロン酸エステル合成 方法Ｔ
中間体＃１０５
Figure 2013514973
 ５−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
Figure 2013514973
 工程１．５−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
国際公開第９５２７６９２号に記載されている手順によって３−ブロモベンゾニトリルから５−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを調製した。
工程２．５−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
国際公開第０３００６４６号に記載されている手順によって５−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールから５−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを調製した。
スキーム４
実施例１
Figure 2013514973
 エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体＃４０、８．８８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、６．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．４６ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコに添加し、空気を排出してＮ２を充填した（３Ｘ）。１，４−ジオキサン（１２２ｍＬ）および水（６８ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＮ２でのパージによって脱気した。反応混合物を１時間、９０℃に加熱した。生成物を濾過した。母液をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄して追加の生成物を得た。生成物を併せ、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させた。生成物を５％水を含有する熱ＭｅＣＮに溶解した。Ｄａｒｃｉを転化し、その懸濁液を４５分間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３）についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４、実測値：３５４。
スキーム４
実施例２
Figure 2013514973
 エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
Ｎａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、耐圧チューブの中のＤＭＥ（１．０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃２、１００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびエチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体＃４０、１５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）に添加した。その溶液を２分間、窒素でバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、９０℃に加熱した。完了したら、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な画分を乾燥させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、実測値：４０５。
スキーム４
実施例３
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
アリルパラジウムクロリド二量体（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１．８２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、水（１０３ｍＬ）および２−メチル−ＴＨＦ（５１６ｍＬ）をフラスコに添加した。その混合物を２０分間、Ｎ２でスパージ処理し、その後、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、２６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６、３７．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４９．１ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間、加熱して還流させた。その後、その反応混合物を〜４０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび２−メチル−ＴＨＦで希釈した。その懸濁液をセライトによって濾過してＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄した。ＨＰＬＣサンプリングが、すべての生成物が回収されたことを示すまで、ＣｅｌｉｔｅフィルターケーキをＤＣＭですすいだ。併せたＤＣＭ部分をブラインで洗浄し、前の有機層と併せた。その併せた溶液の体積を約３Ｌの溶媒に減少させ、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この溶液に５０重量％ＫＢ Ｇ Ｄａｒｃｏチャコールを添加し、その懸濁液を３時間攪拌した。そのチャコールをＣｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、約１．５ＬのＤＣＭに溶媒を交換した。その溶媒を１７５ｇのシリカゲルに負荷しながら真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を回収し、約３００ｍＬ ＤＣＭに減少させた。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、体積を約３００ｍＬに減少させ、このプロセスをさらに２回繰り返した。結果として生じた沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。生成物固体をＤＣＭに溶かし、その後、１５０ｇシリカゲルに負荷しながら真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。得られた生成物を１：１ ＤＣＭ：ＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶解し、１００％Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０を添加し、その懸濁液を３時間攪拌した。そのチャコールをＣｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、堆積を〜１Ｌの溶媒に減少させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ３）に溶媒交換した。体積を約２００ｍＬに減少させ、その後、そのスラリーにヘキサン（６００ｍＬ）を一滴ずつ添加した。生成物固体を濾過によって回収し、乾燥させて、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
スキーム４
実施例４
Figure 2013514973
 ３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、１１．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８７、２１．１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．８１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーと還流冷却器と窒素入口を装備した１Ｌ三つ口丸底フラスコの中で併せた。この固体混合物にＤＭＥ（２２５ｍＬ）を添加し、続いて水（２２．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）し、その後、１００℃に加熱し、おおよそ３０分間攪拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。その二相混合物をおおよそ５分間攪拌した後、その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製固体を得た。その固体をＤＣＭに溶解し、おおよそ６５ｍＬの最終体積に濃縮した。ヘキサン（６５ｍＬ）をゆっくりと添加し、油性沈殿が形成した。追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、攪拌可能な固体が形成し始めた。追加のヘキサン（６５ｍＬ）を添加して、おおよそ２：１ ヘキサン：ＤＣＭの最終溶媒比を達成した。固体を濾過し、フィルターケーキを同じ溶媒混合物（２×２５０ｍＬ）ですすいで、３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
スキーム４
実施例５
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、０．６５５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃４７、１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．０５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコの中の脱気１０：１ ＤＭＥ／水（２８ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、反応混合物を１００℃で７０分間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
スキーム４
実施例６
Figure 2013514973
 ３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
工程１．３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オール（中間体＃１００、１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（中間体＃２４、６８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（４．２ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で脱気１０：１ ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶かした。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、反応混合物を１００℃で６０分間攪拌した。室温に至らせ、反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、未知不純物を含有する生成物を得た。この生成物を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、マストリガード（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。併せた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２、実測値：４７５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１〜６について説明した同様の手順に従って、中間体＃１〜２７、３１〜３８および＃４０〜６１、６３〜８２、８６〜１０３、１０５（および市販のアルキルボロナート）を使用して方法Ｄによって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１〜６について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１〜４、８〜１０、１９〜２０、３８〜３９および＃４２〜４３、６２、８３、８５〜８６、８８、１０４（および市販のアルキルボロナート）から以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム４
実施例１７９および１８０
Figure 2013514973
 メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアートおよび４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸
工程１．メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアートおよび４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃２）について説明した手順によって、メチル４−｛４−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート（中間体Ｃ２〜Ｃ８）およびイソブチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体４２）から、メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアートおよび４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸の混合物を調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ１０）にすることによって、これらの生成物を分離した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート（実施例＃１７９）を得た。水性層を２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、３：１ クロロホルム／ＩＰＡで抽出し（３Ｘ）、併せた有機相を真空下で濃縮して、４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸（実施例＃１８０）を得た。
実施例＃１７９：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８、実測値：４６８。
実施例＃１８０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４、実測値：４５４。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８０について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃２９〜３０および中間体＃１８０から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例１８３
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート（実施例＃１５９、９１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９９０μＬ）、ＴＦＡ（９９０μＬ）に溶解し、その反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液を転化し、生成物を４：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物を真空下で濃縮して、３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０、実測値：４６０。
スキーム４
実施例１８４
Figure 2013514973
 ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（中間体＃１１９、７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（２〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過し、凍結乾燥させて、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７、実測値：３０７。
スキーム４
中間体＃１３２
Figure 2013514973
 ３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（中間体＃１２０、２．３５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）／ＴＦＡ（６ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、［０〜１５％（１％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭ］）によって精製した。併せた精製画分からの残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＭｅＯＨ−ＤＣＭとで分配した。水性相をさらなる分量のＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２、実測値：２８２。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１３２について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１２１〜１２６から以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例１８５
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１１５、３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温に至らせ、溶媒を真空下で除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
スキーム４
実施例１８６
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１６、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）／２Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）中で８０℃で４時間攪拌した。室温に至らせ、溶媒を真空下で除去た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンのＴＦＡ塩をオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４、実測値：３３４。
スキーム４
実施例１８７
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１２ｍｇ）に、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７、２５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を一晩、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。その後、追加のＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加し、反応物を室温でさらに５時間、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。完了したら、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で除去して、３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１、実測値：３６１。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８７について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって実施例＃７１および中間体＃１０６〜１０７から以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例１８８
Figure 2013514973
 １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１２４、１．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ素トリブロミド（ＤＣＭ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。完了したら、ＭｅＯＨを添加し、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３、実測値：３９３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８８について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１２５から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８８について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１０８〜１０９から以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例１９０
Figure 2013514973
 ３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
攪拌棒を装備した５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１７、２１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
スキーム４
実施例１９１
Figure 2013514973
 ３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ２ガス下で攪拌しながら１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃８８、９５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして０℃に冷却した。ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をその反応フラスコに一滴ずつ添加した。その混合物を氷浴から取り出し、２時間攪拌させておき、最終的に周囲温度に達した。水、続いてＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を一滴ずつ添加して失活させ、その生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０混合物、３Ｘ）に抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２、実測値：３９２。
有機化学技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１９１について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃８９から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例１９３
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１１、４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４１．７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１０５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中でアセトン（４．２ｍＬ）に溶かした。その反応物を６０℃で１８時間攪拌した。追加のギ酸アンモニウム（４１．７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃での攪拌を２４時間継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
スキーム４
実施例１９５
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１１２、２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルをＮ２下で密封し、ＥｔＯＨ（３７０μＬ）およびＤＣＭ（３７０μＬ）を注射器で中に入れた。バイアルをＨ２のバルーン下で１８時間攪拌した。その粗製反応混合物を１０ｍＬの１：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＨ溶液で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅが予め充填されたカラムによってその粗製物を濾過した。得られた有機部分を真空下で濃縮し、その材料をさらに精製せずに持ち越した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７、実測値：４７７。
Figure 2013514973
 工程２．３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
攪拌棒を装備した２ｍＬマイクロ波バイアルに、３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（４２０μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、反応混合物を１時間、５０℃に加熱した。その粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７、実測値：３４７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１９４工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１１０、１１３〜１１４から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例１９８
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１７４、９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（タイプＡ４７０１２９−５ ５９．１５％水；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ、１０ｍｇ）をバイアルに添加し、窒素下に置いた。エタノール（１ｍＬ）、続いて酢酸エチル（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気（バルーン圧）下、周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過してＥｔＯＡｃですすいだ。シリカゲルを濾液に添加し、得られた混合物を濃縮乾固させた。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５、実測値：４１５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１９８について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって実施例１７５から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム４
実施例２００
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体＃１１８、５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（タイプＡ４７０１２９−５ ５９．１５％水；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）（５ｍｇ）をバイアルに添加し、その後、窒素下に置いた。エタノール（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で水素（バルーン圧）下で１５時間攪拌した。反応を完了させるために、追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３時間、５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を濃縮して油を得、それをＤＣＭおよびヘキサンに溶かした。濃縮によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８、実測値：５２８。
Figure 2013514973
 工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮して残留物を得、それをＭｅＣＮ／水に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過した。濾液を凍結乾燥させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２、実測値：４２８。
スキーム５
実施例２０１および２０２
Figure 2013514973
 ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例３、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．０７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０重量％、２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で攪拌し、それが６時間の間に徐々に室温に温まった。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をさらなる分量のＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）によって精製して、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
Figure 2013514973
 工程２．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：３５％メタノール／６５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、６分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２０１）を白色フォームとしておよび３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２０２）を白色フォームとして得た。
実施例＃２０１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
実施例＃２０２：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
スキーム５
実施例２０３および２０４
Figure 2013514973
 ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃５、４１６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２０８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５ｍＬ）／ＴＨＦ（５．５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
Figure 2013514973
 工程２．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３７８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ２（ｌ）、流量：６０ｍＬ／分、８分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２０３）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２０４）を得た。
実施例＃２０３：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
実施例＃２０４：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２０１〜２０４について説明した同様の手順に従って、スキーム５によって実施例＃３〜５、７１〜７２、１５０〜１５１、１５４、１５６〜１５７、１６０〜１６５、２７７、３８６、３９１、４０７、４６５および４７２〜４７３から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２０１〜２０２、工程１について説明した同様の手順に従って、スキーム５によって中間体＃１２７〜１２８および１３０から以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム＃５
実施例２４９および２５０
Figure 2013514973
 １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３６０、４０５、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．０８２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（６０重量％、５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよびｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、実測値：４７９。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
Figure 2013514973
 工程２．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＤ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％メタノール／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、５．５分の実行時間）によって分割して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２４９）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５０）を得た。
実施例＃２４９：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、実測値：４７９。
実施例＃２５０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、実測値：４７９。
スキーム＃５
実施例２５１および２５２
Figure 2013514973
 １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２４９〜３５０工程１、１９６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＤ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％メタノール／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、５．５分の実行時間）によって分割して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２５１）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５２）を得た。
実施例＃２５１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
実施例＃２５２：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
スキーム５
実施例２５３
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４、１３１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２０ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）／ＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏ４Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７、実測値：５７７。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中の１％濃ＨＣｌ（１．９ｍＬ）中で室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、実測値：４６３。
スキーム５
実施例２５４
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃５、１１８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．１１２ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ／ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを無色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、実測値：４０５。
スキーム５
実施例２５５および２５６
Figure 2013514973
 ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２０１〜２０２工程１）について説明した手順によって、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１１）からｒａｃ−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３、実測値：５２３。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９３）について説明した手順によって、ｒａｃ−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
Figure 2013514973
 工程３．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、４．５分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２５５）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５６）を得た。
実施例＃２５５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
実施例＃２５６：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
実施例５
実施例２５７および２５８
Figure 2013514973
 １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２２８および２２９のラセミ混合物、４．７０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（４７ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空下で除去し、残留油を１Ｎ ＮａＯＨで中和した。その生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）、続いて１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（ｘ３）に抽出した。生成物の大部分が水性相に残った。その水性相を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに懸濁させた。３０分間攪拌した後、不溶材料をＣｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＡｃと最少量のＭｅＯＨに溶かし、その混合物をもう一度Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
Figure 2013514973
 工程２．１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ ５×２５ｃｍ、移動相：２８％メタノール／７２％ＣＯ２（ｌ）、流量：２４０ｍＬ／分）によって分割して、１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２５７）および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５８）を得た。
実施例＃２５７：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
実施例＃２５８：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
スキーム５
中間体＃１４７
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２０１〜２０２工程１）について説明した手順によって、３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７）から、ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５、実測値：４６５。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１００ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で攪拌した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＨおよびＤＣＭですすぎ、溶媒を真空下で蒸発させて、３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
スキーム５
中間体＃１４８および１４９
Figure 2013514973
 ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
工程１．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、１．８４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＤ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２５％メタノール／７５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、９分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、中間体＃１４８）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、＃１４９）を得た。
中間体＃１４８：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
中間体＃１４９：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
スキーム６
実施例２５９
Figure 2013514973
 ３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリン（中間体＃１８１、８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）しながら１００℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４、実測値：５２４。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２５９について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃１８７〜１８９、２５７〜２５８および中間体＃１３９〜１４１から以下の実施例を調製した。注：実施例＃２９６〜２９９を実施例＃２５８およびラセミ対アルキルハリドから調製し、２つのジアステレオ異性体の混合物を発生させた。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２５９について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって中間体＃１３９および中間体＃１８３から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 実施例＃２５９、２６９、２７１〜２７３および２９０ならびに中間体＃１５０の合成の際し用いたアリルハリド（中間体＃１８１および１８４〜１８７）の調製についての手順を下に示す。
スキーム６
実施例３３４
Figure 2013514973
 ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０重量％、８．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、２４時間、６０℃に加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８、実測値：５５８。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。その濾液を真空下で濃縮して、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを無色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、実測値：４５７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３３６工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃２８８〜２９２および中間体＃１５０から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム６
実施例３４１
Figure 2013514973
 ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−｛［（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（立体異性体Ｂ）
Figure 2013514973
 工程１．塩酸ピペリジン−４−オン
１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２３００ｇ、１１．６ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（ｇ）／１，４−ジオキサン（４Ｌ、１０ｍｏｌ／Ｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加後、その反応混合物を４時間攪拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）は反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去して、塩酸ピペリジン−４−オンを褐色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程２．ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の塩酸ピペリジン−４−オン（１５６７ｇ、１１．６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４００ｇ、１３．８７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（１９６５ｇ、１１．５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）は、反応が完了したことを示した。その混合物を水（３Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油として得た。
Figure 2013514973
 工程３．ベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＤＭＦ（１６００ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２８０ｇ、２．５８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でトリエチルアミン（４５７ｇ、４．５２ｍｏｌ）を添加した添加後、その反応混合物をゆっくりと８５℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応混合物を０℃でＮａＨＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｖ）に激しく攪拌しながら注入し、石油エーテル（３Ｌ、１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを褐色油として得た。
Figure 2013514973
 工程４．ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル中のベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８００ｇ、２．６１ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（９３２．８ｇ、２．６３ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、その反応混合物を自然に室温に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去した。残留物を３０分間、酢酸エチル（５Ｌ、３Ｌ）で研和し、濾過した。濾液を濃縮し、そのシロップをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０から２：３）によって精製して、ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
Figure 2013514973
 工程５．ｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１Ｌ）中のベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｇ、０．７９７ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２４．４ｇ、０．６３６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、その混合物を４時間攪拌し、その後、水（２００ｍＬ）で失活させた。その混合物を濃縮し、その後、酢酸エチルおよび水を残留物に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：６）によって精製して、ｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
Figure 2013514973
 工程６．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（９２ｇ、０．３６３ｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（８３．２ｇ、０．３８２ｍｏｌ）とメタノール（１Ｌ）の混合物をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下、水素（３５ｐｓｉ）下、室温で攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって反応をモニターした。完了したら、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して白色固体を得、それを石油エーテル／メタノールから再結晶させて、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１９ＦＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、実測値：２１９。
Figure 2013514973
 工程７．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．４６ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートを白色ゴムとして得た。
Figure 2013514973
 工程８．ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、８８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、水素化ナトリウム（６０重量％、１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その赤色反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）を黄色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
Figure 2013514973
 工程９．ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ａ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの４つの立体異性体（１１９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、１１分の実行時間）によって分割して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ａ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｄ）を得た。
立体異性体Ａ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
立体異性体Ｂ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
立体異性体Ｃ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
立体異性体Ｄ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
Figure 2013514973
 工程１０．３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−｛［（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（立体異性体Ｂ）
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３３４工程２）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｂ）から、３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−｛［（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（立体異性体Ｂ）を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、実測値：４７６。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３３４工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃３４１工程９立体異性体ＣおよびＤから以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム６
実施例３４４
Figure 2013514973
 ３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（１２０．１ｇ、０．４５８ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で攪拌しながらＤＩＡＤ（９２．６ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を４０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ中のｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例＃３４１工程５、５８ｇ、０．２２９ｍｏｌ）およびｔ−ニトロ安息香酸（４５．９ｇ、０．２７５ｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけてゆっくりと添加した。得られたオレンジ色の溶液を放置して室温に温め、約４８時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留油をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：４０）によって精製して、ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）中のｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＯＨ（３９ｇ、０．９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２０）によって精製して、ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例＃３４１工程６について説明した手順によって、ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートからｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１９ＦＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、実測値：２１９。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例＃３４１工程７）について説明した手順によって、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートから、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。
Figure 2013514973
 工程５．ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物、実施例＃３４１工程８）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、実測値：４７６。
Figure 2013514973
 工程６．３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物）
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３３４工程２）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）から、３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、実測値：４７６。
スキーム６
実施例３４５および＃３４６
Figure 2013514973
 １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２５９）について説明した手順によって、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８８）およびｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（中間体＃１８２）から、ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
Figure 2013514973
 工程２．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：３０％メタノール／７０％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、１２分の実行時間）によって分割して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃３４５）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃３４６）を得た。
実施例＃３４５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
実施例＃３４６：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３４５〜３４６について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃１８７〜１８８から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
実施例＃３４５〜３４８の合成の際に用いたｒａｃ−２−（ヨードメタン）−１，４−ジオキサン（中間体＃１８２）の調製についての手順を下に示す。
スキーム６
実施例３５３
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２、実測値：４５２。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３５３について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 実施例＃３６５〜３６７および３７３の合成の際に用いたエポキシド（中間体＃１９１〜１９２）の調製についての手順を下に示す。
スキーム６
実施例３５７
Figure 2013514973
 ［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸
工程１．［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシアセタート（実施例＃２８７、５００ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による溶離によって遊離塩基を遊離させ、濾液を真空下で濃縮して、［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
スキーム６
実施例３５８
Figure 2013514973
 ３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（６２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）しながら１５分間、１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３５８について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃１８７〜１８９および中間体＃１３９〜１４３から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム６
実施例３７４および３７５
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡまたはＢ）および
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢまたはＡ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，３−エポキシブタン（０．０６ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）しながら１５０℃に加熱した。追加のＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，３−エポキシブタン（０．０３６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。ブラインを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
Figure 2013514973
 工程２．３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡまたはＢ）および
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢまたはＡ）
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＤ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％２−プロパノール／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：６０ｍＬ／分、６．５分の実行時間）によって分割して、３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡまたはＢ、実施例＃３７４）および３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢまたはＡ、実施例＃３７５）を得た。
実施例＃３７４：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
実施例＃３７５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３７４〜３７５について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム６
実施例３８０および３８１
Figure 2013514973
 ３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（０．３５６ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。その反応物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに充填しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
Figure 2013514973
 工程２．３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＤ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、６分の実行時間）によって分割して、３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃３８０）および３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃３８１）を得た。
実施例＃３８０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
実施例＃３８１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３８０〜３８１について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって中間体＃１４７および２，２，３−トリメチルオキシランから以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム６
実施例３８６
Figure 2013514973
 ３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中３０重量％、０．３３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．３５ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加し、−７８℃に冷却した。２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノン（６４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、１時間、８０℃に加熱した。ブラインを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄褐色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
スキーム７
実施例３８７
Figure 2013514973
 ３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２６８、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．０１５ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。泡立ちがおさまるまで、反応物を０℃でＮａＨＣＯ３で失活させた。その後、その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１５〜７０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、実測値：４６３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３８７について説明した同様の手順に従って、スキーム７によって実施例＃３６５、３６７、および実施例＃３７８と３７９のラセミ混合物から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム８
中間体＃１５１
Figure 2013514973
 ２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
工程１．２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、７．３６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルイミド（８．０３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、室温（ａｔ ｒｏｏｍ ｒ．ｔ．）で攪拌し、水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１５１について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって実施例＃１８８および中間体＃１４８〜１４９から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム８
実施例３９１
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、４４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸エチル（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３６．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ならびにトルエン（２．６ｍＬ）および水（８９４μＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２によるバブリングによって脱気し、２４時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３、実測値：３７３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３９１について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって中間体＃１５１〜１５４から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム８
実施例４０８
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
亜鉛（９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．２ｍＬ）に溶かし、そのスラリーにヨウ素（Ｉ２）の結晶を添加した。その混合物を２分間、ボルテクサーで振盪し、ヨードｂｕｔａｎ（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３時間、８０℃に加熱し、濾過して、ヨウ化亜鉛の溶液を得た。２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００μＬ）に溶解し、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間、Ａｒ流を通すことによって、その反応溶液を脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（１．６ｍｇ、７．１μｍｏｌ）を添加し、その後、前記の濾過したヨウ化亜鉛溶液を添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（数滴のＭｅＯＨを添加したもの）および水で希釈した。二相反応溶液を珪藻土によって濾過し、相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
スキーム８
実施例４０９
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３．８ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を投入した。脱気した１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）および水（２０３μＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２バブリングによってさらに脱気し、２４時間、８０℃に保った。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／水／ＤＭＳＯに溶かし、マスディレクテッド（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製した。その溶液をＭＰ−ＨＣＯ３カラム（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過して、ＴＦＡを除去し、遠心分離によって溶媒を除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２、実測値：４２２。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４０９について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム８
実施例４２６
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（モルホリン−４−イルメチル）ホウ酸カリウム（１０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３．９ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を投入し、脱気ＴＨＦ（３５５μＬ）および水（５０μＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２バブリングによってさらに脱気し、２４時間、８０℃に保った。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／水／ＤＭＳＯに溶解し、マスディレクテッド逆相ＨＰＬＣによって精製した。その溶液をＭＰ−ＨＣＯ３（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）カラムによって濾過して、ＴＦＡを除去し、遠心分離によって溶媒を除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４２６について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４２６について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム８
実施例４３３
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体＃１５５、粗製生成物、理論終了０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をマストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ８Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３、実測値：４４３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４３３について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって中間体＃１５６から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム８
実施例４３５
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．４−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ヨードオキセタン（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（１．１６０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、ＤＭＦ（１６ｍＬ）を添加した。その混合物を２０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、４−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１、実測値：２５１。
Figure 2013514973
 工程２．［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（３Ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１００℃で２時間攪拌させておいた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮して、［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８ＢＮ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
Figure 2013514973
 工程３．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２ｍＬマイクロ波バイアルに、［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（５９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．９ｍｇ、６．４４μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．９ｍｇ，１０．３０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１０分間、Ｎ２ガスをバブリングした後、１時間、１００℃に加熱した。室温に至らせ、混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ８Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７、実測値：４６７。
スキーム８
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（２６０μＬ）およびＭｅＯＨ（２６０μＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３９９、２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を３分間、Ｈ２でバブリングした。その反応物をＨ２雰囲気下で１８時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７、実測値：３８７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４３６について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって実施例＃４０１〜４０３から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム８
実施例４４０
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２ｍＬマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解した２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピロリジン−３−オール（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、５分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって２００℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０、実測値：４３０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４４０について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム９
実施例４５１
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロピルカルバメート
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート（実施例＃１５９、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（８９μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６ｍＬ）を投入した。その反応混合物を３時間、８０に加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロピルカルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０、実測値：４６０。
Figure 2013514973
 工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロピルカルバメート（１３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＴＦＡ塩をＤＣＭ−ＭｅＯＨ ４：１に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）カートリッジによる濾過によって中和し、溶媒を減圧下で除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２、実測値：４０２。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４５１について説明した同様の手順に従って、スキーム９によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム９
実施例４５６
Figure 2013514973
 ３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（３１１μＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４５１、２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（４６４μＬ、６．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（２８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、外部水浴を用いて温度を２０℃で維持した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３回で添加し、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてＥｔＯＡｃを点ｋ氏、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ ０〜２０％）によって精製して、３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６、実測値：４１６。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４５６について説明した同様の手順に従って、スキーム９によって実施例＃４５３から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム１０
実施例４５８
Figure 2013514973
 ３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド
工程１．３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド
攪拌棒を備えた２ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８３、３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシプロパン酸（８．６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．０６８ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で２０分間、その後、室温で４８時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その後、逆相マストリガード分取ＨＰＬＣによって精製して、３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６、実測値：４４６。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４５８について説明した同様の手順に従って、スキーム１０によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１０
実施例４６５
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
乾燥アセトニトリル（５１ｍＬ）中の３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８３、２．４０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（５．２７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ下で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。水を添加し、続いてアンモニア水（１００ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３、実測値：４２３。
スキーム１０
実施例４６６
Figure 2013514973
 ３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４６５、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（２８．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン（３３．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を投入した。トルエン（１．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＮ２によるバブリングによって脱気した。それを８５℃で３６時間保った後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過して４：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をマスディレクテッド逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分をＭＰ−ＨＣＯ３（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）カラムによって濾過してＴＦＡを除去し、遠心分離によって溶媒を除去して、３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０、実測値：４５０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４６６について説明した同様の手順に従って、スキーム１０によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１０
実施例４７３
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
トルエン（４４５μＬ）中の３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１８３、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（３．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、１００℃に加熱した。その後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｎ９Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２、実測値：４１２。
スキーム１１
実施例４７４
Figure 2013514973
 ｒａｃ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2013514973
 工程１．２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
メチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（実施例＃５Ｓ、６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中でメタノール（２．５ｍＬ）に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（３．７３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、マイクロ波実験装置で１０分間、１００℃に加熱した。反応が完了したら、その反応混合物を、少量の水が入っているエルレンマイヤーフラスコに移し、溶液から出てきた固体が崩壊するまで酸性化した（３〜４ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ）。その後、その溶液を１００ｍＬの水で希釈し、３：１ クロロホルム：ＩＰＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３９０。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
攪拌棒を備えた２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｓｉ−カルボジイミド（２５７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（２１．３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、そして１−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の溶液（７５０ｍＬ）として添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１０分間、マイクロ波放射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１００℃に加熱した。ＨＯＢｔを除去するために、Ｓｉ−カルボナート（２９４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をそのバイアルに添加し、続いてＤＭＦ（５００μＬ）を添加した。その反応物を５分間、マイクロ波実験装置で１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相マスディレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８、実測値：４８８。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４７４工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム１１によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１２
代替アニリン合成
中間体＃１３２
Figure 2013514973
 ３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程３、３．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．１９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡ（４．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．７６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭＣ）によって精製し、生成物画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを赤色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４、実測値：２６４。
Figure 2013514973
 工程２．３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（２．４６ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド（２３．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃での攪拌を４５分間継続した。２Ｎ ＨＣｌ（２４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を放置して周囲温度に温め、さらに３０分間維持した。その水性混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、生成物をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（約４Ｌ）に抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をＤＣＭで研和して、３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２９６。
Figure 2013514973
 工程３．３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２．３５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、０．２７９ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、Ｈ２（１気圧）下、５０℃で一晩攪拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、０．２７９ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２（１気圧）下、５０℃で一晩、攪拌を継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭで研和して所望の生成物を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって直接精製して、ＤＣＭでの研和後、追加の生成物を得た。触媒の濾過に使用したＣｅｌｉｔｅをＤＭＦ（約１００ｍＬ）で洗浄し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２、実測値：２８２。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１３２について説明した同様の手順に従って、代替アニリン合成によって３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（スキーム１４、実施例＃６４０工程２）から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム１２
実施例４８６
Figure 2013514973
 １−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素
工程１．１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素
３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１５７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で３６時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブランで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、真空下での溶媒除去後、１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９、実測値：３４９。
スキーム１２
実施例４８７
Figure 2013514973
 １−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素
工程１．１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素
２ｍＬマイクロ波バイアルに、酢酸（１８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を投入した。ジフェニルホスホリルアジド（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。その後、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、一晩、９０℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再び溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−カルボナートが入っているＢｏｈｄａｎブロックに移した。ＤＩＰＥＡ（５μＬ）を添加し、バイアルを４時間、室温で振盪し、濾過し、濃縮した。その後、残留物をＭｅＯＨおよび水に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させて、１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９、実測値：３３９。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４８６および４８７について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２および１３４から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１２
実施例４９７
Figure 2013514973
 メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート
工程１．メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）をＢｏｈｄａｎベッセルに添加し、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁させた３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、クロロギ酸メチル（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、室温で一晩振盪した。ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、続いてＰＳ−ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）およびクロロギ酸メチル（０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２４時間振盪した。完了したら、追加のＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、続いてＭＰ−トリスアミン（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）添加して過剰なクロロギ酸メチルを掃去した。その混合物を３時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０、実測値：３４０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４９７について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２〜１３８から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１２
実施例５１０
Figure 2013514973
 ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５００μＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加することにより、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートの保存溶液を調製した。ＭｅＣＮ（１００μＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート保存溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＭＳＯ（３００μＬ）中の３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で一晩、攪拌し続けた。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再び溶解し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−カルボナートが入っているＢｏｈｄａｎブロックに移した。ＤＩＰＥＡ（５μＬ）を添加し、その容器を４時間、室温で振盪し、濾過し、濃縮した。その後、残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させて、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、実測値：４２０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃５１０について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２〜１３５および１３７から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃５１０について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
実施例＃５１３、５２１、５２４、５２５、５６８、５７０、６０１、６０３、６０９、６１０および６１３ならびに中間体＃１６２〜１６５の合成の際に使用したアルコール（中間体＃１９３〜２０３）の調製手順を下に示す。
スキーム１２
実施例６１４
Figure 2013514973
 ３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（中間体＃１６５、５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、続いて１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。得られたフィルターケーキをＭｅＯＨに溶解し、溶液を濃縮して粗製固体を得、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６１４について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１５８〜１６４、１６６〜１７２から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム１２
実施例６２９
Figure 2013514973
 （｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸
工程１．（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸
メチル（｛［３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）アセタート（中間体＃１７３、２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化リチウム（１３１μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）中、室温で４時間攪拌した。０．２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加し、真空下で溶媒を除去した。逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）による残留物の精製によって、（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸をオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、実測値：３８４。
スキーム１２
実施例６３０
Figure 2013514973
 ２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（中間体＃１７４、４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の１％濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに抽出した（ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０、実測値：３７０。
スキーム１２
実施例６３１
Figure 2013514973
 Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
工程１．Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１５７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で攪拌した。完了後、ＤＣＭを添加し、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５、実測値：３５５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６３１について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム１２
実施例６３６
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を４−ブロモブチリルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチリルクロリド（０．０２３、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をさらに２４時間攪拌した。完了したら、ＤＣＭを添加し、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０、実測値：３５０。
スキーム１２
実施例６３７
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ａｒ雰囲気下、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に室温でクロロギ酸２−クロロエチル（０．０２８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間攪拌した。反応物を一晩、加熱して還流させた。追加の５当量のＫ２ＣＯ３およびクロロギ酸２−クロロエチルを添加し、その反応混合物をさらに２４時間還流させた。完了したら、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２、実測値：３５２。
スキーム１３
実施例６３８
Figure 2013514973
 ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート
工程１．ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート
ｒａｃ−３−アミノ−２−フルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃６２１、７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、６５℃で１２時間攪拌した。追加のビス（２−ブロモエチル）エーテル（４３．８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１、実測値：４７１。
スキーム１４
実施例６３９
Figure 2013514973
 ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、代替アニリン合成工程２、１３４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．０４８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。追加のＴＨＦ（４．５ｍＬ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。追加のＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（９．６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。追加のＴＨＦ（４．５ｍＬ）を添加し、反応物を３時間、５５℃に温め、その後、室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメートを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８、実測値：３６８。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−エチル（３−｛ヒドロキシ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート（１４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。水を添加し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−エチル（３−｛ヒドロキシ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０、実測値：３７０。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−エチル（３−｛ヒドロキシ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。追加のＤＡＳＴ（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。Ｓｉ−カルボナート、続いてＭｅＯＨを添加し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２、実測値：３７２。
スキーム１４
実施例６４０
Figure 2013514973
 エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１）について説明した手順によって１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４、実測値：２９４。
Figure 2013514973
 工程２．３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、代替アニリン合成工程２）について説明した手順に従って、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドから、３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６、実測値：３２６。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−３−［（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５ｍｇ、４．９μｍｏｌ）をＨ２（１気圧）下で一晩、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）／ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−［（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンと３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンの約１：１混合物を黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４、実測値：２９４。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−エチル｛３−［ヒドロキシ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−３−［（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．０１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、ｒａｃ−エチル｛３−［ヒドロキシ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを黄色固体として、およびエチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２、実測値：３８２。
Figure 2013514973
 工程５．ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル｛３−［ヒドロキシ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。追完ＤＡＳＴ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を９０分間継続した。Ｓｉ−カルボナート、続いてＭｅＯＨを添加し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８、実測値：３６８。
スキーム１４
実施例６４１
Figure 2013514973
 ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル｝フェニル］カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６４０工程２、１８５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした。クロロギ酸エチル（０．０６０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート淡いオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート（２１４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、追加のＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨで研和して、ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４００、実測値：４００。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＡＳＴ（０．０３６ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２、実測値：４０２。
スキーム１４
実施例６４２
Figure 2013514973
 エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
工程１．エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメート（実施例＃６４１、３３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．７ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をＨ２（１気圧）下、室温で３時間攪拌した。ＤＭＡ（１ｍＬ）を添加して溶解を助長し、攪拌を３時間継続した。追加のＤＭＡ（１ｍＬ）を添加し、攪拌を一晩継続した。追加のＰｄ／Ｃ（１０重量％、２ｍｇ、２μｍｏｌ）を添加し、攪拌を２４時間継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）依ってい精製して、エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０、実測値：３５０。
スキーム１４
実施例６４３
Figure 2013514973
 エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７工程３）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７工程２）から、ｔｅｒｔ−ブチル１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７、実測値：３９７。
Figure 2013514973
 工程２．１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃２７工程４）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートから、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
Figure 2013514973
 工程３．１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１）について説明した手順によって、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から、１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、実測値：３８４。
Figure 2013514973
 工程４．３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２代替アニリン合成工程２）について説明した手順によって、１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドから、３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６、実測値：４１６。
Figure 2013514973
 工程５．エチル｛３−［（１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝カルバメート
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−（２−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１．３６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１ｍＬ）に懸濁させＤＩＰＥＡ（０．７４３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．３７７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、エチル｛３−［（１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８、実測値：４８８。
Figure 2013514973
 工程６．エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
Ｐａｒｒフラスコの中のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（１０重量％、７０ｍｇ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（８．７ｍＬ）中のエチル（３−（１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）フェニル）カルバメート（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２４時間攪拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２（１０重量％、７０ｍｇ）を添加し、その反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２４時間攪拌した。この添加を１２時間後に繰り返した。完了したら、Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、実測値：３８４。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６４３について説明した同様の手順に従って、スキーム１４によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム１４
実施例６４６
Figure 2013514973
 エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
Figure 2013514973
 工程１〜３．１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程１〜３）について説明した手順によって３−（ベンジルオキシ）アニリンから１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３、実測値：３２３。
Figure 2013514973
 工程４〜７．エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート（実施例＃６４３工程３〜６）について説明した手順によって、１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から、エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６、実測値：３６６。
スキーム１５
実施例６４７
Figure 2013514973
 エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．エチル［３−（｛１−［１−（２−アジドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１０分間攪拌した。この溶液に、エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート（実施例＃６４３、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（４２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌させておいた。転化が完了したら、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（２Ｘ）（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、エチル［３−（｛１−［１−（２−アジドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ８Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９、実測値：４０９。
Figure 2013514973
 工程２．エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
ＥｔＯＨ（４９０μＬ）中のエチル［３−（｛１−［１−（２−アジドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４ｍｇ）を添加した。その反応物をＨ２（１気圧）下で２時間攪拌した。転化が完了したら、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を蒸発させて、エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３、実測値：３８３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６４７について説明した同様の手順に従って、スキーム１５によって実施例＃６４５から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム１６
実施例６４９
Figure 2013514973
 エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃６４６、２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５１μＬ）に溶解した。その混合物を５０℃で攪拌した。転化が完了したら、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。真空下での溶媒の除去後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）への残留物の溶解、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による濾過および真空下で濃縮によって遊離塩基を遊離させて、エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０、実測値：３８０。
スキーム＃１６
実施例６５０
Figure 2013514973
 エチル（３−｛［１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃４６４、２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１．９μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３１４μＬ）に溶解した。その混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１２０℃で攪拌した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、そしてその後、逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。真空下での溶媒の除去後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）への残留物の溶解、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による濾過および真空下で濃縮によって遊離塩基を遊離させて、エチル３−｛［１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４、実測値：３９４。
スキーム１７
実施例６５１
Figure 2013514973
 ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．３−アセチル−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（実施例＃６４０工程１、０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムヨージド（１．４２ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で攪拌を４０分間継続した。２Ｎ ＨＣｌ、続いてＨ２Ｏを添加し、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物残留物をＥｔ２Ｏで研和して、３−アセチル−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−アセチル−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で攪拌を４５分間継続した。２Ｎ ＨＣｌ（０．９ｍＬ）、続いて無頼を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物固体をＤＣＭ（約３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（約３ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２、実測値：３４２。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−エチル（３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＥＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．０２６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−エチル（３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）カルバメートをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４、実測値：４１４。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−エチル｛３−［１−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル（３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）カルバメート（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、６．０ｍｇ、５．６μｍｏｌ）をＨ２（１位気圧）下、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）／ＤＭＡ（２ｍＬ）中で攪拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１０重量％、５．９ｍｇ、５．６μｍｍｏｌ）を添加し、室温、Ｈ２下で攪拌を一晩継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去して、ｒａｃ−エチル｛３−［１−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０、実測値：３８０。
Figure 2013514973
 工程５．エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エテニル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル｛３−［１−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で４日間、ＤＣＭ（２ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）中で攪拌した。その反応混合物を一晩、５０℃に温めた。室温に至らせ、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）ビニル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２、実測値：３２６。
Figure 2013514973
 工程６．ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）ビニル］フェニル｝カルバメート（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（４．０ｍｇ、３．３μｍｏｌ）をＨ２（気圧）下、室温で一晩、１ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）／ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４、実測値：３２４。
スキーム１８
実施例６５２および６５３
Figure 2013514973
 ２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＡ）および２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（３−ニトロフェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４４、７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および［３％Ｐｔ＋０．６％Ｖ］／Ｃ（２８ｍｇ、４．３０μｍｏｌ）を室温、Ｈ２バルーン下で５時間、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、そのＣｅｌｉｔｅを１０％ＭｅｏＨ−ＤＣＭで洗浄して、確実にすべての生成物を溶離した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２９６。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−２−メトキシエチル（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３５ｍＬ）に溶かした。クロロギ酸２−メトキシエチル（０．０１７ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−２−メトキシエチル（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
Figure 2013514973
 工程３．２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＡ）および２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−２−メトキシエチル（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２５％２−プロパノール／７５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、９．５分の実行時間）によって分割して、２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＡ、実施例＃６５２）および２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＢ、実施例＃６５３）を得た。
実施例＃６５２：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
実施例＃６５３：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
スキーム１９
実施例６５４
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１、０．５３５ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。３−クロロフェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．０７ｍＬ、２．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で攪拌を３時間継続した。２Ｎ ＨＣｌ（１．０２ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃを添加し、濾過によって黄色固体を回収して、３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
Figure 2013514973
 工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（０．７５ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．９０８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７０２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコの中で１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１００℃で２時間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで研和して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４ＢＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
Figure 2013514973
 工程３．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程３、５９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．２４６ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）に溶かした。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１００℃で５０分間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。その二相懸濁液を濾過し、固体生成物を熱ＤＭＦに溶かした。その熱溶液をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＤＭＦ、続いてＭｅＯＨによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで研和して、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で５時間、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中で攪拌した。追加のＮａＢＨ４（６．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ３）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、実測値：４０５。
スキーム１９
実施例６５５および６５６
Figure 2013514973
 ３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４、１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０５５ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を室温で３時間、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
Figure 2013514973
 工程２．３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ２（ｌ）、流量：６０ｍＬ／分、８分の実行時間）によって分割して、３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃６５５）および３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃６５６）を得た。
実施例＃６５５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
実施例＃６５６：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
スキーム１９
実施例６５７
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート−ｄ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７工程２、５０９ｍｇ、１．９４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン−ｄ３（０．１８１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間、ＴＨＦ（５ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）中で攪拌した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート−ｄ３を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６Ｄ３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４、実測値：２２４（カルボン酸）。
Figure 2013514973
 工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程３）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート−ｄ３から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６Ｄ３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４、実測値：２２４。
Figure 2013514973
 工程３．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド−ｄ３
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸−ｄ３から、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１Ｄ３Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７、実測値：２６７。
Figure 2013514973
 工程４．３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程１）について説明した手順によって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド−ｄ３から、３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ９Ｄ３ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８、実測値：３１８。
Figure 2013514973
 工程５．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程２）について説明した手順によって、３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｄ３ＢＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、実測値：４１０。
Figure 2013514973
 工程６．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程３）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３および２−クロロ−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程３）から、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６Ｄ３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、実測値：４０６。
Figure 2013514973
 工程７．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程４）について説明した手順によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｄ３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８、実測値：４０８。
Figure 2013514973
 工程８．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５５〜６５６工程１）について説明した手順によって、３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１７Ｄ３ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、実測値：４１０。
スキーム１９
実施例６５８
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−５−エトキシピリミジン−ｄ５
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程３）について説明した手順によって２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２）およびヨードエタン−ｄ５から２−クロロ−５−エトキシピリミジン−ｄ５を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ３Ｄ５ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１６４、実測値：１６４。
Figure 2013514973
 工程２．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５７工程３）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３（実施例＃６５７工程５）および２−クロロ−５−エトキシピリミジン−ｄ５から、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１１Ｄ８Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程４）について説明した手順によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１３Ｄ８Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３、実測値：４１３。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５５〜６５６工程１）について説明した手順によって、３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１２Ｄ８ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５、実測値：４１５。
スキーム１９
実施例６５９
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施理恵＃６５４、４６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０２１ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（６０重量％、１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
スキーム２０
実施例６６０
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９５、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（２２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおした後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。溶媒を遠心分離によって除去し、乾燥残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに懸濁させた後、脱脂綿によって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって残留物を精製した。生成物画分を遠心分離によって濃縮し、固体を４ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。その溶液をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって溶離し、濾液を真空下で濃縮して、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１、実測値：４３１。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６６０について説明した同様の手順に従って、スキーム２０によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６６０について説明した同様の手順に従って、スキーム２０によって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２０
実施例６６３
Figure 2013514973
 １−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例＃６６１、１１１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。その混合物を８０℃で一晩、攪拌させておいた。混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再び懸濁させ、２ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）に通した。濾液を真空下で濃縮して、１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０、実測値：４３０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６６３について説明した同様の手順に従って、スキーム２０によって中間体＃１７５から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２０
実施例６６５
Figure 2013514973
 ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル
工程１．ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９５、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオニトリル（１０μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおした後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。溶媒を遠心分離によって除去し、乾燥残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに懸濁させた後、脱脂綿によって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８、実測値：４２８。
スキーム２０
実施例６６６
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９５、６４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（０．０７ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおした後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
スキーム２０
実施例６６７
Figure 2013514973
 ２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
工程１．２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ＴＨＦ（２７２μＬ）中のイソブチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃１９７、１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ジメチルアミノプロパノール（３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加した。転化が完了したら、その反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。真空下での溶媒の除去後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）への残留物の溶解、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による濾過および真空下で濃縮によって遊離塩基を遊離させて、２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３、実測値：４５３。
スキーム２１
実施例６６８
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６６３、５２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で併せた後、ヨードメタン（８．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１時間、攪拌させておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに抽出した（ｘ４）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
スキーム２２
実施例６６９
Figure 2013514973
 １−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．３−［３−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ中の３−（ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド（１Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ（２８ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（実施例＃６４０工程１、０．８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加し、その混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌおよび水を一滴ずつ添加し、その混合物を放置して室温に温めた。ＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルでの研和によって、３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボキシ｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを褐色／オレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７、実測値：４１７。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４９７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌させておき、水およびＥｔＯＡｃを添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルでの研和によって、ｒａｃ−３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
Figure 2013514973
 工程３．３−（３−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に添加し、Ｈ２（１気圧）下で攪拌させておいた。完了したら、その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（３−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９、実測値：２７９。
Figure 2013514973
 工程４．３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８０６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に添加した。その反応物を室温で３日間、攪拌させておいた。追加の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。温度を５０℃に上昇させ、その混合物をさらに３日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１３〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナートを黄色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
Figure 2013514973
 工程５．１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルピリミジン（１３５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７４ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（Ｘ３）、その後、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で４時間、攪拌させておいた。その後、混合物を飽和ＫＦ水溶液に添加し、その混合物を４時間攪拌した。水性相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）による精製によって、１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２、実測値：３４２。
スキーム２２
実施例６７０
Figure 2013514973
 ３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．１−フェニル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート（実施例＃６６９工程４、１３８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２８ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で１時間、攪拌させておいた。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−フェニル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
Figure 2013514973
 工程２．３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−フェニル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、２μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．１ｍｇ、８．９μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、その混合物を１時間、１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１３〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（Ｘ３）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４、実測値：３４４。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７０について説明した同様の手順に従って、スキーム２２によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２２
中間体＃１７６
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−クロロベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１２７、７３０ｍｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９２５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（７１５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（３Ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で４時間、攪拌させておいた。混合物を周囲温度に冷却し、その後、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６ＢＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３、実測値：３９３。
スキーム２２
実施例６７２
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（３ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で２時間、攪拌させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過して、ＥｔＯＡｃで溶離し、その後、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７、実測値：３４７。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２２によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２２
実施例６７７
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６、６８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．１７５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−エトキシピリミジン（５３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８５ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（ｘ３）、その後、１００℃で４時間攪拌した。室温に至らせ、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で生成し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜４０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３で直接中和し、ＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで研和して、３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８、実測値：３８８。
スキーム２３
中間体＃１７７
Figure 2013514973
 ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４５）からｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８ＢＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
スキーム２３
中間体＃１７８
Figure 2013514973
 ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４６）から、ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０ＢＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１、実測値：４２１。
スキーム２３
中間体＃１７９
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（最初に溶出するエナンチオマー）
ｒａｃ−３−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４５）を順相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｓｔｅｃ Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ、移動相 ＥｔＯＨ中３０％ヘプタン）によって分離し、その後、最初に溶出するエナンチオマーのほうが活性の高い最終生成物であることを（各ＥｔＯＡｃをボロン酸エステル［工程２］に転化させ、既知化合物実施例＃２０１および２０２を合成することによって）証明した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５、実測値：３１５。
Figure 2013514973
 工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６）について説明した手順によって、３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（最初に溶出するエナンチオマー）から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
スキーム２３
実施例６７８
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７２）について説明した手順によって、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７７）からｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって中間体＃１７７および中間体＃２０７から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 実施例＃６７８〜６７９の合成の際に使用したアリールハリド（中間体＃２０６〜２０７）の調製手順を下に示す。
スキーム２３
実施例６８０および６８１
Figure 2013514973
 ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７２）について説明した手順によって、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７７）および３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体＃２０４）から、ｒａｃ−３−｛１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
Figure 2013514973
 工程２．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ：ＡＤ−Ｈ ５０×２５０ｍｍ、移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２（ｌ）、流量：２３０ｍＬ／分）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃６８０）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃６８１）を得た。
実施例＃６８０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
実施例＃６８１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６８０〜６８１について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって中間体＃１７７〜１７８から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
実施例＃６８０〜６８１および６８４〜６８９の合成の際に使用したアリールハリド（中間体＃２０４〜２０５）の調製手順を下に示す。
スキーム２３
実施例６９０
Figure 2013514973
 ３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
工程１．３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７２）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７９）および２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン（中間体Ｃ２−１０）から、３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９、実測値：４０９。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 実施例＃６９０、６９２および６９４ならびに中間体＃１８０の合成の際に使用したアリールハリド（中間体＃２０８〜２１１）の調製手順を下に示す。
スキーム２３
実施例６９５
Figure 2013514973
 ３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］カルバメート（中間体＃１８０、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５２９ｍＬ、６．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で約４時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって溶離して、ＴＦＡを除去した。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２、実測値：４３２。
スキーム２４
実施例６９６
Figure 2013514973
 ２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
工程１．２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
バイアルの中の４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸（実施例＃１８０、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、ＣＨＣｌ３（４４１μＬ、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（８８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４２．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で攪拌した。転化が完了したら、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１：１ ＤＣＭ／エーテル、続い０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜７５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によってさらに精製して、２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１、実測値：４８１。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６９６について説明した同様の手順に従って、スキーム２４によって実施例＃１８０〜１８２から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム２５
実施例７０７
Figure 2013514973
 １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８６、７５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（３７．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬバイアルの中で併せた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。水性相をさらなる分量のＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によってさらに精製した。生成物画分を併せ、真空下で溶媒を除去した。得られた残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）に再び懸濁させ、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０、実測値：３９０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７０７について説明した同様の手順に従って、スキーム２５によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
実施例＃７１１〜７１２および７１７〜７１８の合成の際に使用したアルキルハリド（中間体＃１８１および１８８〜１９０）の合成を下に示す。
スキーム２６
実施例７２２
Figure 2013514973
 ｒａｃ−４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
工程１．４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１４５、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中で１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に溶かし、その反応混合物をアルゴンによるバブリングによって脱気した。これに、エタノールアミン（６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（２７．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＤＢＩ（６２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（３．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびヘルマン触媒（４．８ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、１２分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１４０℃に加熱した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０、実測値：４９０。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７２２について説明した同様の手順に従って、スキーム２６によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２６
実施例７２５
Figure 2013514973
 ３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１４５、３２．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中で１，４−ジオキサン（６００μＬ）に溶解し。その反応溶液を、それに５分間アルゴンを流すことによって、脱気した。これに、Ｎ−メチルエタノールアミン（０．０１４ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（１ｍｇ、６μｍｏｌ）およびヘルマン触媒（３ｍｇ、３μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、４０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１４０℃に加熱した。その反応物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、減圧下で揮発分を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
スキーム２６
実施例７２６
Figure 2013514973
 ３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
工程１．３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１０ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−ブロモフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１４３、８６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（４ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を投入した。雰囲気を真空下でパージして一酸化炭素ガスを充填しなおした（３ｘ）。ジメチルアミン（ＴＨＦ中４０重量％、０．２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８５℃で１８．５時間、ＣＯ（１気圧）下で攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６、実測値：４５６。
スキーム２６
実施例７２７
Figure 2013514973
 ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
工程１．２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
マイクロ波バイアルに、２−メチルプロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃６８、２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（８．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＭＥ（０．２７ｍＬ）および水（０．２７ｍＬ）に懸濁させた。その反応混合物を１０分間、マイクロ波実験装置（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で１００℃に加熱した。その粗製混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。その濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５、実測値：４５５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７２７について説明した同様の手順に従って、スキーム２６によって実施例＃６８〜６９から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２６
実施例７３３
Figure 2013514973
 ５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル
工程１．５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル
オーブン乾燥させ、Ｎ２冷却した２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ、１．６μｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３１、１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。その反応混合物をＮ２流で脱気し、その後、密封し、６０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１２０℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。その濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリルを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７、実測値：３９７。
スキーム２７
実施例７３４
Figure 2013514973
 ３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド
工程１．３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（実施例＃８４、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした。過酸化水素２０重量％（０．２１４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をその反応フラスコに添加した。その混合物を室温で１時間、攪拌させておいた。水（２０ｍＬ）を添加し、そのフラスコを氷浴の中に入れ、３０分間攪拌させておいた。固体を濾過して、フィルターケーキを冷水ですすいだ。ＭｅＯＨでの研和によって３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７３４について説明した同様の手順に従って、スキーム２７によって実施例＃７２、７３、８５および２２４から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム２８
実施例７３９
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゼンカルボキシイミドアミド
水中のヒドロキシルアミン（５０重量％、０．６８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体＃１２９、６４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応物を１８時間、８０℃に加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゼンカルボキシイミドアミドを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５、実測値：３２５。
Figure 2013514973
 工程２．３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．１１５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で併せた。その混合物を５０℃で３時間、攪拌させておいた。その後、反応温度を８５℃に上昇させ、反応混合物を一晩、攪拌させておいた。その反応物を濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。それらの画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させて、３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３、実測値：３６３。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７３９について説明した同様の手順に従って、スキーム２８によって以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
Figure 2013514973
スキーム２９
実施例７４７および＃７４８
Figure 2013514973
 ３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノン（中間体＃９８工程１）について説明した同じ手順を用いて、３−｛３−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１２３）から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、実測値：４５７。
Figure 2013514973
 工程２．３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２３．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（４５〜６０％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。分離されたジアステレオマーを含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出し、真空下で溶媒を除去して、３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃７４７）および３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃７４８）を黄色固体として得た。
実施例＃７４７：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
実施例＃７４８：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
スキーム３０
実施例７４９
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体＃１１８、５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の二相混合物に、ＮＭＯ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中４％、０．０３０ｍＬ、４．８μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で合計５日間（ホイルを巻きつけて）攪拌した。１ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、得られた混合物を濃縮して粗製油を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ，１〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して無色油を得た。その油をＤＣＭに溶かし、ヘキサンを添加し、得られた混合物を濃縮して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを白色フォームを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０、実測値：５６０。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷浴の中で（これは自然に温まるので）９０分間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を濃縮して紫色の残留物を得、それを逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜７５％ＭｅＣＮ−水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２、実測値：５６２。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
メタノール（１ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮して残留物を得、それをＭｅＣＮおよび水に溶解し、凍結乾燥させて、ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を薄黄色の飛散性固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２、実測値：４６２。
スキーム３１
実施例７５０
Figure 2013514973
 ３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．５−ヨード−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４、１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶かした。テトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨードニウム（１４７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフル酸（０．０７０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＤＣＭに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、５−ヨード−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２ＩＮ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５、実測値：５４５。
Figure 2013514973
 工程２．３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
オーブン乾燥させ、窒素冷却した２ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ヨード−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（６．８ｍｇ、８．３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメチルトリフルオロホウ酸カリウム（１６．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を投入し、窒素雰囲気下で密封し、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および脱気水（０．０２ｍＬ）を投入した。その反応混合物を１１０時間、１００℃に加熱し、その後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過して酢酸エチルで溶出した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
スキーム３２
実施例７５１
Figure 2013514973
 ５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
攪拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４、４０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１１９ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１９００μＬ）を添加した。その反応混合物を１０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。その粗製反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５、実測値：４５５。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７５１について説明した同様の手順に従って、スキーム３２によって中間体＃３から以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 スキーム３３
実施例７５３
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド
キノリン−６−カルボン酸（３．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．８３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．７ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．６５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４．５１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミドを黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７、実測値：２１７。
Figure 2013514973
 工程２．１−キノリン−６−イルエタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド（３．９５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１８．２７ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、室温に温め、２時間攪拌した。ＴＬＣ その混合物を−７８℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを添加して失活させた。混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−キノリン−６−イルエタノンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２、実測値：１７２。
Figure 2013514973
 工程３．１−キノリン−６−イルブタン−１，３−ジオン
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．１４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに入れ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−キノリン−６−イルエタノン（３０８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を注射器によって一滴ずつ添加し、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。室温に至らせ、ＥｔＯＡｃ（０．２６４ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−キノリン−６−イルブタン−１，３−ジオンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４、実測値：２１４。
Figure 2013514973
 工程４．２−［（Ｅ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−１−キノリン−６−イルブタン−１，３−ジオン
塩酸１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（０．３４ｍＬ）／水（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（０．８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３９．６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を＜４℃で維持しながら、一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で２０分間攪拌した。得られた塩化ジアゾニウム溶液を０℃で水（０．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の塩酸１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６７２ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液にピペットによって添加した。その混合物を０℃で２０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）、続いてＭｅＯＨ−ＤＣＭに抽出した。併せた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４に負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製、続いてのフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による生成物画分の再精製によって、２−［（Ｅ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−１−キノリン−６−イルブタン−１，３−ジオンをオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２、実測値：３２２。
Figure 2013514973
 工程５．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルカルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２−［（Ｅ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−１−キノリン−６−イルブタン−１，３−ジオン（１０３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を還流ＤＭＦＤＭＡ（３ｍＬ）中で１時間攪拌した。室温に至らせ、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルカルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２、実測値：３３２。
Figure 2013514973
 工程６．ｒａｃ−３−［ヒドロキシ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程４）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルカルボニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンから、ｒａｃ−３−［ヒドロキシ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４、実測値：３３４。
Figure 2013514973
 工程７．ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５５〜６５６工程１）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−［ヒドロキシ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンから、ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６、実測値：３３６。
スキーム３４
実施例７５４
Figure 2013514973
 １−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（実施例６４０工程１、１１０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃に冷却し、４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを（−７８℃で）添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
Figure 2013514973
 工程２．１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を注射器により一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで研和して、１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７、実測値：３２７。
Figure 2013514973
 工程３．１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＨＦ・Ｐｙｒ（６０μＬ）、続いてトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間、および室温で３時間、攪拌した。追加のＨＦ・Ｐｙｒ（６０μＬ）およびトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で３時間継続した。追加のＨＦ・Ｐｙｒ（６０μＬ）およびトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で一晩継続した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、続いて追加のＨＦ・Ｐｙｒ（６０μＬ）およびトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。追加のトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩継続した。追加のトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で攪拌を一晩継続した。追加のトリエチルシラン（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で攪拌を３日間継続した。室温に至らせ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（４０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）による残留物の精製によって、１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３、実測値：３１３。
スキーム３５
実施例７５５
Figure 2013514973
 ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルバメート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程３、５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＰＰＡ（６．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、還流冷却器を取り付けた。その反応混合物を１７．５時間、加熱して還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ）、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２、実測値：２９２。
Figure 2013514973
 工程２．３−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルバメート（５．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６７時間、室温で攪拌し、その後、濾過した沈殿を回収し、それを酢酸エチルで、続いてヘキサンで洗浄し、メタノールに溶かし、シリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２、実測値：１９２。
Figure 2013514973
 工程３．３−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
０℃で濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１８．９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その反応混合物を０℃で１１０分間攪拌し、その後、塩基性になるまで２Ｎ ＮａＯＨで注意深く失活させた。その生成物をＤＣＭに抽出し（ｘ３）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１、実測値：２１１。
Figure 2013514973
 工程４．３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５、０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、３０％過酸化水素水溶液（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７０分間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＤＣＭで抽出し（３ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７、実測値：２１７。
Figure 2013514973
 工程５．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノール（１０９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を投入し、その後、セプタムで密封し、１５時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注入し、濾過し、凍結乾燥によって乾燥させて、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１、実測値：３９１。
スキーム３６
実施例７５６
Figure 2013514973
 ３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2013514973
 工程１．Ｏ−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ジメチルカルバモチオアート
オーブン乾燥させて窒素冷却した５ｍＬマイクロ波バイアルに、２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（１２１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、中間体＃８６工程４）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および粉砕したての水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を投入した。そのバイアルを窒素雰囲気下で密封し、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および脱気水（１ｍＬ）を添加し、反応物を１５時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（１０８ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で６時間攪拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１７時間、５０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してＥｔＯＡｃで溶離し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、Ｏ−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ジメチルカルバモチオアートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４、実測値：３０４。
Figure 2013514973
 工程２．３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中のＯ−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ジメチルカルバモチオアート（６０．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、マイクロ波照射によって２５０℃に加熱した。２Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２３時間、１００℃に加熱し、その後、さらなる２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、５．５時間１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、この温度で週末にわたって攪拌させておいた。この時点で、３−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃７５５工程３、６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を４．５時間、５０℃に加熱した。その後、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによる残留物の精製によって、３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
実施例＃２５９、２６９、２７１〜２７３、２９０および３４５〜３４８の合成のためにスキーム６においてならびに実施例＃７１１〜７１２および７１７〜７１８の合成のためにスキーム２５において使用したアルキルハリドおよびメシラートを以下のとおり調製した：
中間体＃１８１
Figure 2013514973
 ４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリン
工程１．４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリン
イミダゾール（３５９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（１．３４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分か攪拌し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．３０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）／ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オール（中間体＃２０２、３８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリンを無色の液体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１３Ｆ２ＩＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２、実測値：２９２。
中間体＃１８２
Figure 2013514973
 ｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン
工程１．ｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン
４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリン（中間体＃１８１）について説明した手順によってｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（中間体＃２０１）からｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサンを調製した。
中間体＃１８３
Figure 2013514973
 ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（中間体＃１９７、０．５０７ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１８６ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間攪拌し、この間に温度が約１５℃に上昇した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１５ＦＮＯ５Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６、実測値：２５６。
中間体＃１８４
Figure 2013514973
 ｒａｃ−４−（ヨードメタン）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
工程１．ｒａｃ−４−（ヨードメタン）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリン（中間体＃１８１）について説明した手順によってｒａｃ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールからｒａｃ−４−（ヨードメタン）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを調製した。
中間体＃１８５
Figure 2013514973
 １−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
工程１．１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＢｒ４（３８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリフェニルホスリン（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４０℃に加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを粗製油として得た。
中間体＃１８６
Figure 2013514973
 ４−（２−ブロモエチル）イソオキサゾール
Figure 2013514973
 工程１．３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン
オルトギ酸トリエチル（６３ｇ、０．４２５ｍｏｌ）とホウ素ジエチルトリフルオロエーテラート（８．１ｇ、０．０６ｍｏｌ）の攪拌冷却混合物に、ジヒドロフラン（９ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ジエタノールアミン（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、その混合物を蒸留して、３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフランを得た。
Figure 2013514973
 工程２．２−（イソオキサゾール−４−イル）エタノール
３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン（３２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、５０℃で、水（５０ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１３．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を５０分間攪拌し、炭酸ナトリウム（３０ｇ）で処理した。混合物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空下で除去し、残留物を蒸留した。沸点１２０〜１２１℃／４ｍｍＨｇを有する画分を回収して、２−（イソオキサゾール−４−イル）エタノールを油として得た。
Figure 2013514973
 工程３．４−（２−ブロモエチル）イソオキサゾール
１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体＃１８５）について説明した手順によって、２−（イソオキサゾール−４−イル）エタノールから４−（２−ブロモエチル）イソオキサゾールを調製した。
中間体＃１８７
Figure 2013514973
 ３−（ブロモメチル）−３−フルオロオキセタン
Figure 2013514973
 工程１．２−［（ベンジルオキシ）メチル］プロパ−２−エン−１−オール
２−メチレン−１，３−プロパンジオール（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および酸化ジブチル錫（６．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２４時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して、白色固体を得、それをＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（７．２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、反応物を１時間、５０℃に加熱し、その後、徐々に室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液をブラインで洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、２−［（ベンジルオキシ）メチル］プロパ−２−エン−１−オールを得た。
Figure 2013514973
 工程２．３−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）−２−フルオロプロパン−１−オール
２−［（ベンジルオキシ）メチル］プロパ−２−エン−１−オールをＤＣＭ（１２．５ｍＬ）に溶解し、三フッ化水素酸トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．２ｍＬ）を添加し、続いてＮＢＳ（５５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を４．５時間攪拌した。その後、その反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注入し、水酸化アンモニウムで中和した。有機層を分離し、ＤＣＭで希釈し、その後、１Ｎ ＨＣｌで、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＤＣＭで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、３−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）−２−フルオロプロパン−１−オールを無色の油として得た。
Figure 2013514973
 工程３．３−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フルオロオキセタン
３−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）−２−フルオロプロパン−１−オール（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２日間、還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、３−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フルオロオキセタンを無色の油として得た。
Figure 2013514973
 工程４．（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール
窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（５％、７５ｍｇ）に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の３−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フルオロオキセタン（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で一晩攪拌した。完了したら、反応混合物をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過し、真空下で溶媒を除去して（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノールを得た。
Figure 2013514973
 工程５．３−（ブロモメチル）−３−フルオロオキセタン
１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体＃１８５）について説明した手順によって、（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノールから３−（ブロモメチル）−３−フルオロオキセタンを調製した。
中間体＃１８８
Figure 2013514973
 １−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン
工程１．１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン
耐圧フラスコの中で１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（６２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（６５２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＣＢｒ４（２０７ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で併せ、密封した。その反応混合物を４５℃で１８時間、攪拌させておいた。その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶離し、真空下で溶媒を除去して、粗製１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オンを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体＃１８９
Figure 2013514973
 ｒａｃ−２−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフラン
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメタノール（１０２ｇ、１ｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１９０．６ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯＨ（８４ｇ、１．５ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌した。その溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナートを得た。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルアセトニトリル
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２、５００ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（３５０ｇ、０．８１９ｍｏｌ）とＫＣＮ（９３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の混合物を一晩、９０℃に加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を真空蒸留して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルアセトニトリルを得た。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イル酢酸
３Ｎ ＮａＯＨ：ＥｔＯＨ（２：１、７５０ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルアセトニトリル（５０ｇ、０．４４８ｍｏｌ）を一晩、９０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＨを真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ２）。水性相を０℃でｐＨ１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イル酢酸を得た。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール
３００ｍＬ Ｅｔ２Ｏに、０℃でＬＡＨ（１３．１ｇ、０．３４６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、続いてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イル酢酸（３０ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間攪拌した。０℃に冷却後、その混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で失活させた。残留物を４Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、石油エーテルで抽出した（Ｘ２）。その後、水性相をＣＨＣｌ３で抽出した。併せたＣＨＣｌ３抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、蒸留によって精製して、ｒａｃ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノールを得た。
Figure 2013514973
 工程５．ｒａｃ−２−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフラン
１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン（中間体＃１８８）について説明した手順によって、ｒａｃ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノールからｒａｃ−２−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフランを調製した。
中間体＃１９０
Figure 2013514973
 ｒａｃ−３−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフラン
Figure 2013514973
 工程１．２，２，２−トリクロロ−１−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）エタノン
ＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロフラン（１００ｇ、１．４３ｍｏｌ）およびピリジン（１６９ｇ、２．１４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（３８９ｇ、２．０１４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加完了後、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で一滴ずつ添加して反応を失活させた。有機層を分離し、水で洗浄し（Ｘ３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，２，２−トリクロロ−１−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）エタノンを得た。
Figure 2013514973
 工程２．４，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸
ベンゼン（２．５ｍＬ）に懸濁させた２，２，２−トリクロロ−１−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）エタノン（２８０ｇ、１．３０ｍｏｌ）およびＫＯＨ（３５５ｇ、５．２０ｍｏｌ）の混合物に、２０滴の水を添加した。その反応混合物を１８時間、８０℃に加熱した。固体を濾過し、水に溶解し、生成物をＥｔ２Ｏに抽出した（Ｘ２）。その後、水性相を６Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に調整し、ＤＣＭで抽出した（Ｘ３）。併せたＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸を黄色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の４，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸（５０ｇ、０．４３８ｍｏｌ）の混合物に、５ｇのＰｄ／Ｃを添加した。その反応混合物をＨ２（５８０ｐｓｉ）下で１８時間、６０℃に加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得た。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシラート
アセトン（５００ｍＬ）に懸濁させたｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（７６ｇ、０．６５４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９０．３ｇ、０．６５４ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、硫酸ジメチル（８２．５ｇ、０．６５４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加完了後、その混合物を１２時間、６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（５００ｍＬ）に溶解し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシラートを得た。
Figure 2013514973
 工程５．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメタノール
Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）中のＬＡＨ（１９．８ｇ、０．５２２ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２ガス下、０℃でＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（６８ｇ、０．５２２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加完了後、その混合物を室温で１８時間攪拌した。０℃で水を用いてその混合物をゆっくりと失活させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメタノールを得た。
Figure 2013514973
 工程６．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメタノール（４９ｇ、０．４８０ｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（９２．５ｇ、０．４８０ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＫＯＨ（５３．７ｇ、０．９６０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間攪拌した。その溶液を水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナートを得た。
Figure 2013514973
 工程７．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルアセトニトリル
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２、５００ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（９１ｇ、０．３５５ｍｏｌ）およびＫＣＮ（３４．６ｇ、０．５３３ｍｏｌ）の混合物を一晩、９０℃に加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、残留物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を蒸留して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルアセトニトリルを得た。
Figure 2013514973
 工程８．ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イル酢酸
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、８８５ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルアセトニトリル（６５ｇ、０．５８５ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６５．６ｇ、１．６３８ｍｏｌ）の混合物を一晩、９０℃に加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、残留物を水で希釈し、生成物をＤＣＭに抽出した（Ｘ３）。水性相をｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ３）。併せたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イル酢酸を得た。
Figure 2013514973
 工程９．ｒａｃ−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノール
Ｅｔ２Ｏ（９００ｍＬ）中のＬＡＨ（３０．７ｇ、０．８０７ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２ガス下、０℃でＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イル酢酸（７０ｇ、０．５３８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加完了後、その混合物を室温で１８時間攪拌した。０℃で水を用いてその混合物をゆっくりと失活させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油を得た。この残留物を水（４００ｍＬ）に溶解し、石油エーテルで抽出した（Ｘ３）。水性相を真空下で濃縮して、ｒａｃ−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノールを得た。
Figure 2013514973
 工程１０．ｒａｃ−３−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフラン
１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン（中間体＃１８８）について説明した手順によって、ｒａｃ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノールからｒａｃ−３−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフランを調製した。
実施例＃３６５、３６７および３７３の合成のためにスキーム６で使用したエポキシドを、以下のとおり調製した：
中間体＃１９１
Figure 2013514973
 １，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
工程１．１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
国際公開第２００７／１３９５６９号に記載されている手順に従って、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンを調製した。
中間体＃１９２
Figure 2013514973
 ４−（オキシラン−２−イル）ピリジン
工程１．４−（オキシラン−２−イル）ピリジン
トリエチルスルホキソニウムヨージド（１．７３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０重量％、３４１ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を放置して室温に温めた後、３時間攪拌した。その反応物をもう一度０℃に冷却した後、ピリジン−４−カルボアルデヒド（７００ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を一晩、室温で攪拌した。水を添加し、生成物をＥｔ２Ｏに抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、４−（オキシラン−２−イル）ピリジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ８ＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１２２、実測値：１２２。
実施例＃５１３、５２０、５２４、５２５、５６８、５７０、６０１、６０３、６０９、６１０および６１３ならびに中間体Ｅ１６２〜１６５の合成のためにスキーム１２において使用したアルコールを以下のとおり調製した：
中間体＃１９３
Figure 2013514973
 ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール
Figure 2013514973
 工程１．エチル（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセタート
塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（５２３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで希釈し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、エチル（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセタートを黄色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１４Ｆ２ＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４、実測値：１９４。
Figure 2013514973
 工程２．２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール
エチル（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセタート（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いてゆっくりと反応を失活させた。追加のＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を濃縮して粗製油を得、ＤＣＭで希釈し、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノールを無色の油として得た。
中間体＃１９４
Figure 2013514973
 ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
工程１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
バイアルに、ｒａｃ−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１６８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１６８ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を投入した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、続いてＰＬ−ＰＰＺ ＭＰ−樹脂（３３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ−樹脂（６１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を室温で５時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートを得た。
中間体＃１９５
Figure 2013514973
 ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．ｒａｃ−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−３−オキソプロパン酸
メタノール（２．０Ｌ）中のフルオロマロン酸ジエチル（６００ｇ、３．３７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール（１．５Ｌ）中のＫＯＨ（２２２ｇ、３．３７ｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。この期間の後、ベンジルアミン（１．１Ｌ、１０．１ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５５℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）を添加した。得られたスラリーを濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。得られた固体を６Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−３−オキソプロパン酸を淡黄色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロプロパン−１−オール
ＴＨＦ（３．８Ｌ）中のボランメタンスルフィド（１．１Ｌ、１１．０ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のｒａｃ−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−３−オキソプロパン酸（５８０ｇ、２．８０ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その反応混合物を４時間かけて周囲温度に温めた。その後、反応混合物を一晩、５５℃で攪拌した。水（３８０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）の逐次的添加によって反応混合物を失活させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で洗浄した。得られた水性層を、ｐＨが塩基性になるまで、５０％ＮａＯＨで処理した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロプロパン−１−オールを粗製油として得た。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
ＭｅＯＨ中のｒａｃ−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロプロパン−１−オール（４４０ｇ、２．４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５２％水湿潤；２２０ｇ）、続いてギ酸アンモニウム（７６０ｇ、１２ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６５℃で３時間攪拌した。その懸濁液をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製残留物を水（１．５Ｌ）で希釈し、濃ＨＣｌを使用してｐＨをおおよそ３〜４に調整した。その酸性化溶液をＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性になるまで水性相のｐＨを調整した。この混合物に、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（５００ｇ、２．３ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを淡黄色油として得た。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１９５について説明した同様の手順に従って、ジフルオロマロン酸ジエチルから以下の実施例を調製した。
Figure 2013514973
 中間体＃１９７
Figure 2013514973
 ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013514973
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）／ＤＭＦ（０．５５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１４５．０ｇ、０．７３モル）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（１６５．０ｇ、０．７５モル）の攪拌された温かい（−４５℃）溶液に、数分かけて固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４．２ｇ、０．７５モル）を添加した。結果として生ずる発熱が反応混合物を約６０℃に温め、その後、その混合物をさらに３０〜４０分間約６０℃に保ち、その後、（一晩）室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（０．９Ｌ）とＨ２Ｏ（０．９Ｌ）とで分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（０．２５Ｌ、ｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油は、冷蔵庫内に放置すると凝固して、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートをオフホワイトの固体としてもたらし、それを次の工程で直接使用した。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（１２５ｇ、０．５９ｍｏｌ）の冷却（−１０℃）溶液を、内部温度を−５℃未満に維持しながら、ニートＨＦ・ピリジン（約８０ｍＬ、約２．５ｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その反応混合物を−５℃から−１０℃で約１．５時間攪拌し、約０℃に温め、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）でゆっくりと失活させた。ＣＯ発生がおさまるまで、追加の固体Ｎａ２ＣＯ３を添加し、その混合物を目の粗いフィルターに通して不溶分を除去した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、ｘ２）、５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮。残留油をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２％Ｅｔ３Ｎを伴う））によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを粘稠淡黄色油として得た。
中間体＃１９８
Figure 2013514973
 （２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
Figure 2013514973
 工程１．２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
１Ｎ ＨＣｌ（３０７ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，６−ジメチルヘプタ−２，５−ジエン−４−オン（３０ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を４０℃に加熱し、３日間攪拌した。その混合物をエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。
Figure 2013514973
 工程２．４−（メトキシメチレン）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４６．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、０℃で攪拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（１１．４ｇ、０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、注射器によってその反応混合物に添加した。その混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−２Ｈ−３，５，６−トリヒドロピラン−４−オン（１０．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を−３０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に温め、水を添加し、その混合物を０．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、沈殿を氷水によって冷却した。固体を濾過し、濾液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を３０ｍＬに濃縮し、氷で冷却した。白色沈殿が形成した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−（メトキシメチレン）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
Figure 2013514973
 工程３．２，２，６，６−テトラメチル−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
４−（メトキシメチレン）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）をギ酸（６０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。水性層をエーテルで抽出し、溶媒を真空下で除去し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，６，６−テトラメチル−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドを得た。
Figure 2013514973
 工程４．（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２，２，６，６−テトラメチル−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１．７ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を質尾で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを得た。
中間体＃１９９
Figure 2013514973
 （４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
国際公開第２００６０３４０９３号に記載されている手順によって、（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを調製した。
中間体＃２００
Figure 2013514973
 （５ＲまたはＳ）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−メチルピロリジン−２−オン（エナンチオマーＢ）
Figure 2013514973
 工程１．４−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アミノ｝ペンタン酸
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（１２．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、４−オキソペンタン酸（１７．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、ＰｔＯ２（０．５３ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で一晩攪拌した。完了したら、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を真空下で濃縮して、４−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アミノ｝ペンタン酸を白色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程２．１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−メチルピロリジン−２−オン
４−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アミノ｝ペンタン酸（４１ｇ、０．２３ｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶解し、ディーン・スターク条件下で一晩、還流させた。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン−アセトン）によって精製して、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−メチルピロリジン−２−オンを黄色油として得た。
Figure 2013514973
 工程３．（５ＲまたはＳ）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−メチルピロリジン−２−オン（エナンチオマーＢ）
１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−メチルピロリジン−２−オン（２８ｇ、０．１８ｍｏｌ）をキラル分取ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ２．５×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２０％ＥｔＯＨ／８０％ヘプタン、流量：５００ｍＬ／分）に付した。画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、（５ＲまたはＳ）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−メチルピロリジン−２−オン（エナンチオマーＢ）を得た。
中間体＃２０１
Figure 2013514973
 ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメタノール
Figure 2013514973
 工程１．２−（アリルオキシ）エタノール
攪拌機、温度計および滴下漏斗を装備した２Ｌ三つ口フラスコに、グリコール（１３３５ｇ、２１．５ｍｏｌ）を添加した。そのグリコールに、温度を０〜５℃に保って、ＫＯＨ（１４４．７ｇ、２．５８ｍｏｌ）を添加した。その後、ＫＯＨがグリコールにすべて溶解するまでその混合物を攪拌した。その溶液に、温度を０〜５℃に保って、アリルブロミド（２６０．２ｇ、２．１５ｍｏｌ）を３時間かけて添加した。その後、その混合物を２日間、周囲温度で攪拌させておいた。反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を蒸留して、２−（アリルオキシ）エタノールを無色の液体（９０℃／３０ｍｍＨｇ）として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Figure 2013514973
 工程２．ｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン
水（１．５Ｌ）中のＨｇ（ＯＡｃ）２（６３８ｇ、２ｍｏｌ）および２−（アリルオキシ）エタノール（２０４ｇ、２ｍｏｌ）の混合物を１００Ｃに加熱し、３０分間攪拌した。その後、その反応混合物を室温に冷却した。その溶液に、攪拌しながら、２Ｎ ＫＯＨ（１Ｌ、２ｍｏｌ）、続いてＫＩ水溶液（１．５Ｌ、２ｍｏｌ）を添加した。白色沈殿が形成し、それを濾過し、水で洗浄した。その湿潤固体を回収し、クロロホルム（４Ｌ）に溶解し、その溶液にヨウ素（５０８ｇ、２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌した。赤色固体を除去した後、濾液を、それが無色になるまで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、ｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサンを無色の液体として得た。
Figure 2013514973
 工程３．ｒａｃ−２−アセトキシメチル−１，４−ジオキサン
ｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（２３０ｇ、１ｍｏｌ）、ＡｇＯＡｃ（２５０ｇ、１．５ｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．２Ｌ）の混合物を一晩、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、沈殿が形成し、それを濾過し、濾液をＥｔ２Ｏ（３Ｌ）で希釈した。その後、その溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で中和した。水性相を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、ｒａｃ−２−アセトキシメチル−１，４−ジオキサンを無色の液体として得た。
Figure 2013514973
 工程４．ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメタノール
ｒａｃ−２−アセトキシメチル−１，４−ジオキサン（３４．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１８．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。出発原料がすべて消費されるまで反応をＴＬＣによってモニターした。その後、その混合物を蒸発させてメタノールを除去し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈した。その塩を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を蒸留して、ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメタノールを無色の液体（１００℃／１１ｍｍＨｇ）として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５Ｈ１１Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１１９、実測値：１１９。
中間体＃２０２
Figure 2013514973
 ２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オール
Figure 2013514973
 工程１．塩酸３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（中間体＃１９６、１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、塩酸３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３Ｈ８Ｆ２ＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１１２、実測値：１１２。
Figure 2013514973
 工程２．２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オール
塩酸３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（６０８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．０５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１２時間、６５℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥アッセ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オールを黄色油として得た。
中間体＃２０３
Figure 2013514973
 ｒａｃ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メタノール
Figure 2013514973
 工程１．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の２−（クロロメチル）オキシラン（２５０ｇ、２．３４６ｍｏｌ）および１，１−ジフェニルメタンアミン（４３０ｇ、２．３４６ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３日間攪拌し、その後、さらに３日間、加熱して還流させた。その反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をアセトンで洗浄し、濾過して、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オールのＨＣｌ塩を得た。
Figure 2013514973
 工程２．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホナート
乾燥ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の塩酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（２７６ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に０℃、窒素下でＴＥＡ（３０３ｇ、３ｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、ＭｓＣｌ（１３７．５ｇ、１．２ｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間攪拌した。その後、水（１０００ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホナートを白色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程３．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホナート（９５．１ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液に、水（７３ｍＬ）中のＫＣＮ（２２．１ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。その混合物を攪拌しながら２４時間、７０℃で加熱し、冷却し、氷水に注入した。沈殿を回収し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。シリカゲルによる乾燥有機溶液の濾過および真空下での濃縮によって、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボニトリルを得た。
Figure 2013514973
 工程４．メチル１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボニトリル（７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１８０ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その後、その混合物を２時間、９０℃で攪拌した。室温に至らせ、混合物を水（１０００ｍＬ）に注入した。その水性混合物を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、生成物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボキシラートを白色固体として得た。
Figure 2013514973
 工程５．ｒａｃ−メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中のメチル１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（２８１ｇ、１．０ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）および１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２００ｇ、１．７９ｍｏｌ）の混合物を５５℃、Ｈ２（５０〜６０ｐｓｉ）下で一晩攪拌した。濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去した。残留物を蒸留して、メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−カルボキシラートを油として得た。
Figure 2013514973
 工程６．ｒａｃ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メタノール
０℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｒａｃ−メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（７．２ｇ、０．１９ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。その後、水を０℃でその混合物に注意深く添加し、その後、濾過した。溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を蒸留して、［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メタノールを得た。
実施例＃６７９〜６８１、６８４〜６９０、６９２および６９４ならびに中間体＃１８０の合成のためにスキーム２３において使用したアリールハリドを以下のとおり調製した：
中間体＃２０４
Figure 2013514973
 ３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
工程１．３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。周囲温度で攪拌しながら、ＮａＨ（６０重量％、０．２９７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をそのフラスコに少しずつ添加した。１５分間攪拌した後、ヨードエタン（０．６０１ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌をさらに２時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製および最初に溶出する位置異性体（主生成物）の回収によって、３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４Ｈ７ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６、実測値：１７６。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃２０４について説明した同様の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 中間体＃２０６
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−４−エトキシピリミジン
ＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．１１ｍＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１８時間、８０℃で攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜３０ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、２−クロロ−４−エトキシピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１５９、実測値：１５９。
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃２０６について説明した同様の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 2013514973
 中間体＃２０８
Figure 2013514973
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）カルバメート
Figure 2013514973
 工程１．２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−アミン
２−クロロ−４−エトキシピリミジン（中間体＃２０６）について説明した手順によって、２，４−ジクロロピリミジンおよび２−メトキシエタンアミンから２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−アミンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８、実測値：１８８。
Figure 2013514973
 工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２３７ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８、実測値：２８８。
中間体＃２０９
Figure 2013514973
 ２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン
工程１．２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン
５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）Ｋ３ＰＯ４（１５．８９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（１．２２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに添加した。そのフラスコをアルゴンで脱気し、その後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、その後、１２時間、加熱して還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ７ＣｌＦＮ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３、実測値：１７３。
中間体＃２１０
Figure 2013514973
 ２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン
工程１．２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボアルデヒド（１５．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この後、攪拌しながら０℃でビス［（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（４６．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を３０分かけて一滴ずつ添加した。得られた溶液を２時間、０℃で攪拌し、その後、５０ｍＬの水の添加によって失活させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ＤＣＭ−ペンタン）による残留物の精製によって、２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジンを黄色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５Ｈ４ＣｌＦ２Ｎ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５、実測値：１６５。
中間体＃２１１
Figure 2013514973
 ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
工程１．２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
窒素雰囲気下、−２０℃でＴＨＦ（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＨ（０．７５０ｍＬ ＴＨＦ中の０．０５０ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、０℃で攪拌させておいた。その溶液を冷却して−２０℃に戻し、ＴＨＦ中のメチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（１ｍＬ）を添加した。その溶液を室温に温め、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３、実測値：１７３。
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、１００ｍｇの３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを、５８０から５９０ｍｇの総量を得るために十分な微粉ラクトースと配合して、サイズ０、硬ゼラチンカプセルに充填する。
アッセイ
実施例１〜７５６で説明した本発明の化合物を、下で説明するインビトロキナーゼアッセイＩで試験し、該化合物がＭＥＴ阻害活性（ＩＣ５０＜３０００ｎＭ、データを下に示す）を有することが判明した。他のアッセイは文献で公知であり、当業者はそれらを容易に行うことができる（例えば、米国特許出願公開第２００５／００７５３４０号Ａ１、２００５年４月７日、１８〜１９頁；およびＰＣＴ公開国際公開第２００５／０２８４７５号、２００５年３月３１日、２３６〜２４８頁）。代表的な細胞ベースのアッセイＩＩ〜ＩＶを用いて、試験化合物の生化学的および機能的阻害効力をさらに評価することができるが、これらのアッセイは単なる参考として提供するものである。
Ｉ．インビトロキナーゼアッセイ
Ｐａｒｋら（１９９９、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４）によって記載された均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの改良版を用いて、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を測定する。
ｃＭｅｔキナーゼを阻害する化合物の効力を判定するための手順は、以下の段階を含む：
１．３８４ウエルプレートにおいて所望の最終濃度の２０Ｘで１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の３倍系列希釈化合物溶液を調製する。
２．６．６７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオトレイトール、０．２７ｎＭ組換えｃ−Ｍｅｔおよび６６６．７ｎＭビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有する、マスター反応ミックスを調製する。
３．黒色アッセイプレートに、１ウエルあたり１．５μＬの化合物溶液（またはＤＭＳＯ）および２２．５μＬのマスター反応ミックスを添加する。１ウエルあたり６μＬの０．２５ｍＭ ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始させる。すべての反応を６０分間、室温で進行させる。反応の最終条件は、０．２ｎＭ ｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ基質、５０μＭ ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）および５％ＤＭＳＯである。
４．１０ｍＭ ＥＤＴＡ，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、０．７５０ｎＭ Ｅｕキレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（ｃａｔ．＃ ＡＤ００６７、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）および５０μｇ／ｍＬ ストレプタビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（ｃａｔ．＃ ＰＪ２５Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ）を含有する３０μＬの停止／検出バッファーでキナーゼ反応を停止させる。
５．室温、暗所で６０分のインキュベーション後、Ｖｉｃｔｏｒリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．化合物濃度とＨＴＲＦシグナルの間で観察された関係を４変数ロジスティック方程式にあてはめることによりＩＣ５０を決定する。
ＩＩ．ＧＴＬ−１６ｐＹ１３４９細胞ベースのアッセイ
ＧＴＬ−１６細胞（Ｐｏｎｚｅｔｔｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９１；６：５５３−５５９）においてＭｅｔ Ｙ１３４９のリン酸化を阻害する化合物の能力を、３８４ウエルＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）アッセイを用いて測定した。１０％ＦＢＳ、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を伴うＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０（フェノールレッド不含 Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃ １１８３５）でＧＴＬ−１６細胞を成長させた。第１日に、ＣＴＬ−１６細胞を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣｕｌｔｕｒｅＰｌａｔｅに、２０ｕＬのＲＰＭＩ成長培地中、１０，０００細胞／ウエルの密度で接種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、２０ｎＬの系列希釈化合物を音響分配（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）によって細胞プレートに添加した。９点１：３系列希釈物の最終化合物濃度は、１０μＭから１．５ｎＭにわたった。細胞を化合物の存在下、６０分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、２０ｕＬの培養基を除去し、１ｕｇ／ｍＬ ビオチン化抗ＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃａｔ＃ ＢＡＦ３５８）を含有する１０ｕＬ／ウエルの溶解バッファー（３０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３０ｍＭ ＮａＰＰｉ、５０ｍＭ ＮａＦ、０．５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＩＧＥＰＡＬ ＣＡ−６３０、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０％グリセロール、Ｒｏｃｈｅ Ｍｉｎｉ−Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）（ＥＤＴＡ不含）プロテアーゼ阻害剤カクテル、０．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍｇ・ｍＬ−１ ビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジン酸カリウム（ｂｐＶ−ｐｈｅｎ）、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０．５ｍｇ・ｍＬ−１ Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲ）を各ウエルに添加した。次に、０．１％ＢＳＡを加えたＰＢＳ中の１０ｕＬの５ｕｇ／ｍＬ ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍｅｔ Ｔｙｒ１３４９（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ＃３１２１）を各ウエルに添加した。その後、プレートを室温で振盪しながら２時間インキュベートした。インキュベーション後、０．１％ＢＳＡを伴うＰＢＳ中の１０ｕＬ／ウエル 抗ＩｇＧ（プロテインＡ）アクセプターおよびストレプタビジンドナーＡｌｐｈａＳｃｒｅｅビーズ混合物（５０ｕｇ／ｍＬ アクセプター、１２０ｕｇ／ｍＬ ドナー；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ＃：６７６０６１７Ｒ）を添加し、プレートを暗所で２時間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。バックグラウンド補正、および未処理対照への正規化の後、各化合物濃度でのＹ１３４９リン酸化の阻害パーセントを計算した。化合物濃度のｌｏｇに対する阻害パーセントのプロットを４変数用量応答方程式にあてはめてＩＣ５０値を計算した。
ＩＩＩ．ＧＴＬ−１６およびＨＣＴ１１６増殖アッセイ
構成的活性増幅ｃＭｅｔを有するＧＴＬ−１６細胞（Ｐｏｎｚｅｔｔｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９１；６：５５３−５５９）の成長を阻害する化合物の能力を、生細胞質量の代用として細胞ＡＴＰレベルを測定するアッセイを用いて評定した。このアッセイは、Ｌｏｎｚａからの生物発光法（Ｃａｔ ＃ＬＴ０７−３２１）を用いる。ＡＴＰの存在下、ルシフェラーゼは、ルシフェリンをオキシルシフェリンと光に変換する。生成される光（５６５ｎＭでの発光）の量を測定し、増殖の相対量と相関させる。その成長がｍｅｔ活性に依存しない陰性対照細胞系、ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ ＃ＣＣＬ−２４７）、を９０％ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５で成長させた。化合物処理の２日前、ＧＴＬ−１６細胞の集密度８０〜９０％のフラスコを完全培地で１：４分割し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベートした。化合物処理の１日前、１０００細胞／ウエルのＧＴＬ−１６細胞および１０００細胞／ウエルのＨＣＴ１１６を、３８４ウエルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣｕｌｔｅｒＰｌａｔｅ内の２０ｕＬ完全培地に接種した。細胞プレート内の細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、１００ｎＬの系列希釈化合物を音響分配によって細胞プレートに添加した。その後、細胞を化合物の存在下、７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション終了時、細胞を溶解し、ＡＴＰ含量を製造業者の説示に従って測定した。２分後、照度計でアッセイプレートを読み取った（ウエルあたり１秒露光）。アッセイプレートにおける最高最終化合物濃度は、試験化合物についての５０μＭであり、これらの化合物を１：３系列希釈して、５００００、１６６６７、５５５６、１８５２、６１７、２０６、６９、２３および７．６ｎＭの最終濃度系列を得た。最終ＤＭＳＯ濃度は、各ウエルにおいて０．５％であった。細胞生存度の阻害百分率を未処理対照を基準にして計算し、化合物濃度のｌｏｇの関数としてプロットし、４変数ロジスティックフィットを用いて分析してＩＣ５０値を計算した。
ＩＶ．ＨＰＡＦ分散（ｓｃａｔｔｅｒ）分析
ＨＰＡＦ−ＩＩ細胞のＨＧＦ依存性分散表現型を阻害する化合物の能力を、Ｃｈａｎら２００８（Ｃｈａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ２００８；１３：８４７−８５４）によって記載されたアッセイの改良版を用いて測定した。簡単に言うと、ＨＰＡＦ−ＩＩ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１９９７）を、Ｃｏｓｔａｒ黒色透明底３８４ウエルプレート［製品番号３７１２］に、５０ｕＬ ＤＭＥＭ（＃１１９９５）＋１０％ＦＢＳ＋Ｐ／Ｓ中、３，０００細胞／ウエルの密度でプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの系列希釈化合物を細胞プレートの各ウエルに添加して、最終濃度が２０μＭから３ｎＭにわたる９点１：３希釈系列を得た。細胞を化合物と共に３７℃で１時間、プレインキュベートした。分散表現型を刺激するために、次に１０ｕＬの２４ｎｇ／ｍＬ ＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ２９４−ＨＧＮ）を各ウエルに添加して、４ｎｇ／ｍＬ ＨＧＦの最終濃度にした。細胞を化合物とＨＧＦの両方と共に３７℃でさらに２２時間インキュベートした。化合物処理を伴わない対照ＨＧＦ刺激ウエル、およびＨＧＦまたは化合物を伴わない対照ウエルを各プレートに含めた。次に、細胞を視覚化するために、各プレートをＰＢＳで洗浄（１Ｘ）し、氷冷メタノールで３分間、室温で固定し、ＰＢＳで洗浄（３Ｘ）し、暗所で１５分間、ＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ中のＨｏｅｃｈｓｔ（１：２５００）で染色し、最後にＰＢＳで洗浄（４Ｘ）した後、ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｅｒ １０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で画像化した。細胞ＳＯＩ核間距離情報により個々の細胞をエクスポートし、その後、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）プロトコルを用いて処理して、分散細胞の百分率を計算した。化合物処理を伴わない細胞を基準にして分散表現型の阻害パーセントを計算し、再び化合物濃度のｌｏｇに対してプロットし、その後、４変数ロジスティックフィットにあてはめてＩＣ５０値を得た。
インビトロｃ−ＭｅｔキナーゼアッセイＩを用いて生じた生物活性をここに記載する：
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973
Figure 2013514973

Claims (10)

  1. 式：
    Figure 2013514973
     （式中、
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＲ４Ｒ４’であり、
    Ｒ１は、ヘテロアリールまたはアリールであり、該ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリール基は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９またはＯＲ９で置換されていてもよく；および該フェニル基は、
    （１１）ハロ、
    （１２）ヒドロキシル、
    （１３）シアノ、
    （１４）ヘテロシクリル、
    （１５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
    （１６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
    （１７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
    （１８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
    （１９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
    （２０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
    から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
    Ｒ４’は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
    Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
    Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ９、ヘテロアリール（ＯＲ９）、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ２−６アルケニル）ＯＲ５、（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（ＯＲ５）、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ８で置換されていてもよい）またはヘテロアリール（Ｒ８）であり、該アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＯＲ１０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ５Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ１０で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｒ１０）、（アリール）ＯＲ５、フェニルおよびフェニル（Ｏ−ベンジル）から成る群から独立して選択される１から４個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５である）
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｘが、ＣＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ４’が、水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ２が、フェニルであり、該フェニル基が、
    （１）ハロ、
    （２）ヒドロキシル、
    （３）シアノ、
    （４）ヘテロシクリル、
    （５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
    （６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
    （７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
    （８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
    （９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
    （１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
    から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ２が、フェニルであり、該フェニル基が、ＯＲ９またはＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛（１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    メチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート；
    プロピル（３−｛［１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
    エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−３−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    １−ピリジン−３−イル−３−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    エチル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（２−メチルキノリン−５−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    エチル２−フルオロ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾアート；
    ２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
    ３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    プロピル（３−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（｛３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝メチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（３−プロポキシキノリン−６−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
    ３−（イソキノリン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−フルオロ−５−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
    ３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
    ３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−ベンゾニトリル；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ｒａｃ−エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ｒａｃ−プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ｒａｃ−２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    プロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    プロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−［５−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−４−フルオロベンジル］−Η１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−クロロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−フルオロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
    ４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
    ４−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−クロロ−５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−［（４−メトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３−ブロモフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−フルオロ−４−［３−｛３−｛５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    １−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート；
    ３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（１−メトキシエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（１−エトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−フルオロ−５−［３−（３−｛５−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（４−ブチル−５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシ−４−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシ−４−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート；
    ４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸；
    ｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
    ３−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン酸；
    ３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    イソブチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル｝ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＳまたはＲ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］フェニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−｛５−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−イソオキサゾール−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ５；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（イソチアゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシアセタート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（１−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−｛２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［１−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチル−１−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸；
    ３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−｛３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−ブチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−ベンジルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−［５−（フラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ５−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
    ３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（２’−アミノ−５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−イソオキサゾール−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリダジン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−｛５−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
    ３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（３−｛５−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（２−エトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
    Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
    Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
    ２−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド；
    ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（３−｛［１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド；
    ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル−）アセトアミド；
    ３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ｒａｃ−Ｎ−｛（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチルプロピル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    １−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素；
    １−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−エチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−プロピル尿素；
    １−ベンジル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−（２−メチルプロピル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−シクロプロピル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−（２−メトキシエチル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−ブチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−（４−メトキシベンジル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
    １−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素；
    メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート；
    ベンジル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−フルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２，２−ジメチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（２−｛［（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    シクロブチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    シクロペンチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    シクロヘキシルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２，２，２−トリフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（ジメチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−ピロリジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    シクロブチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    シクロペンチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    シクロヘキシルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（ジエチルアミノ）プロピル（３−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ４−ヒドロキシブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−２−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （２−メチルシクロプロピル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
    ２，２−ジフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（シクロヘキシルオキシ）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−オキセタン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （２Ｓ）−２−［（２ＲまたはＳ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ピペリジン−４−イルメチル（３−｛｛１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ピペリジン−４−イル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−３−アミノ−２−フルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−（メチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−ピペリジン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    アゼチジン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    （｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸；
    ２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルプロパンアミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ブタンアミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）プロパンアミド；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメート；
    エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    プロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    エチル３−（（１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）フェニルカルバメート；
    ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３；
    ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８；
    ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
    ２−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    １−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−フェニル−３−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート；
    エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシラート；
    ３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−（１−｛３−［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（オキセタン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ｒａｃ−２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンニトリル；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンアミド；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛１−［３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
    ４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
    ３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
    ３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
    ３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ｙ］）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
    ３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
    ２−メトキシエチル［３−（｛１−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロフェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
    ３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    １−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
    １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イルｊベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
    ３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
    ３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
    ３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
    から選択される、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とから構成される医薬組成物。
  10. 癌の治療または予防をそのような治療が必要な該哺乳動物において行う方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを含むものである方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020073466A (ja) * 2014-02-13 2020-05-14 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101842645B1 (ko) * 2012-04-12 2018-03-29 한국화학연구원 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도
US9216991B2 (en) * 2012-07-10 2015-12-22 Ares Trading S.A. Pyrimidine pyrazolyl derivatives
CN103965232B (zh) * 2014-04-24 2015-09-23 成都安斯利生物医药有限公司 一种合成3-(2,5-二氢)呋喃硼酸酯的方法
DK3152199T3 (en) 2014-06-03 2018-11-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
AU2015317022B2 (en) 2014-09-15 2020-01-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
PL3221306T3 (pl) * 2014-11-20 2020-09-07 Merck Patent Gmbh Związki heteroarylowe jako inhibitory irak i ich zastosowania
HUE042349T2 (hu) * 2014-12-19 2019-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Eljárás diariltiohidantoin vegyület elõállítására
GB201617758D0 (en) 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
CA3046846A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
TW201827422A (zh) 2017-01-13 2018-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 １，２，４－三嗪－３－胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TWI808960B (zh) 2017-02-06 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 用於合成1-芳基-1-三氟甲基環丙烷之新穎方法
EP4129402A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
CN111393374A (zh) * 2020-05-08 2020-07-10 张建蒙 氧代二氢哒嗪类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2023004138A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-26 Bhaskar Das Agonists of tyro3 as protection against podocyte injury in kidney glomerular disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007033196A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020073466A (ja) * 2014-02-13 2020-05-14 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US11278559B2 (en) 2014-02-13 2022-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prodrug compounds and their uses
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

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