CN113387989A - 一种氨基吡喃环衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种氨基吡喃环衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)或(II)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备二肽基肽酶‑IV抑制剂中的应用。

Description

一种氨基吡喃环衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)或(II)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。
背景技术
糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题，据国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新报告，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，平均每11个人中就有1位患病。其中，中国患病人数达1.14亿人，糖尿病负担最重。庞大的患病人数还导致了巨大的医疗支出。据估算，2017年，全球20～79岁人群糖尿病医疗支出为7270亿美元，占所有医疗支出的12％，较2007年增长了4950亿美元。其中，美国的医疗支出最多，为3480亿美元；其次是中国，为1100亿美元。最常见的糖尿病类型是Ⅱ型糖尿病，在世界范围内，Ⅱ型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，Ⅱ型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。巨大的市场潜力吸引了大量的制药公司和研究中心开发新的抗糖尿病靶点和药物。
Ⅱ型糖尿病的特点是进展性的胰岛β细胞功能衰减与胰岛素抵抗。纠正糖代谢失调的药物治疗重点在于增强高血糖刺激下的胰岛素应答、增强胰岛素敏感性或通过肠道或尿液改变葡萄糖清除途径。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂能阻断胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)的失活,刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌(药品评价,2018,15(13),8-10)。此外,DPP-4抑制剂可延迟胃排空、增强饱腹感、抑制摄食量,在使用GLP-1受体激动剂时这些效果更为显著。
目前全球已经上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利格列汀(Linagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、奥玛格列汀(Omarigliptin)等。DPP-IV抑制剂最显著的特点是，由于肠促胰岛素只在机体进食后分泌，DPP-IV抑制剂不易在不适当的时候增加胰岛素水平，产生许多降糖药共同的副作用低血糖。近期的临床数据已经显示，抑制DPP-IV可使胰岛素分泌增加，降低血糖浓度并改善胰岛beta细胞功能(Diabetes,1998,47:1253-1258)。常见的DPP-IV抑制剂的副作用有呼吸道感染、喉咙痛、腹泻、感冒样症状、头痛头晕等。但总体具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有严重的体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。近几年，长效DPP-IV抑制剂特别引人注目。长效DPP-IV抑制剂使用更方便，同时具备理想的降糖效果，这会使其在Ⅱ型糖尿病患者中更受欢迎。
糖尿病(主要是Ⅱ型糖尿病)的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物以满足广大患者临床用药的需要。
PCT/CN2015/078923专利申请公开了DPP-IV抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，其中：
Figure BDA0002958301710000021
其中：
Ar为任选被0-5个独立地选自卤素、氰基、羟基等基团取代的苯基；
V选自以下基团：
Figure BDA0002958301710000022
且R2a和R2b各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基等；R3a和R3b各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基；R4选自H、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R5选自羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R6、R7和R9各自独立选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基等；R8选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
发明内容
本发明公开了一种新型DPP-IV抑制剂化合物，具体而言具有通式(I)所示的化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和选择性，具有用于治疗或缓解II型糖尿病及类似疾病的前景。
本发明涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物如通式(I)或(II)所示，
Figure BDA0002958301710000031
R1选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基；
R2选自H或F。
作为本发明的一种优选方案，涉及如下所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure BDA0002958301710000032
Figure BDA0002958301710000041
本发明涉及一种药物组合物，包括前述本发明前述任意一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及前述本发明前述任意一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或前述药物组合物在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用，所述的疾病优选肿瘤，所述的二肽基肽酶-IV抑制剂优选用于制备治疗代谢性疾病的药物，其中所述的代谢性疾病包括糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压，所述的糖尿病优选为II型糖尿病。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或或
Figure BDA0002958301710000061
等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure BDA0002958301710000071
Figure BDA0002958301710000072
Figure BDA0002958301710000073
所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“芳基”或“芳环”是指具有单环或稠合环的一价芳香族烃基，通常有6至12个碳原子，且可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的芳基或芳环，其定义与本定义一致。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
Figure BDA0002958301710000074
Figure BDA0002958301710000075
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
Boc：叔丁氧基羰基；
Ts：对甲苯磺酰基；
Cbz：苄氧羰基；
TMS：三甲基硅基；
实施例1
(2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物1)
(2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-fluoro-5-(2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure BDA0002958301710000101
第一步：叔丁基((2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-羰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(1b)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-fluoro-5-oxo-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
Figure BDA0002958301710000102
化合物1a参考WO2015192701A1方法合成。
氮气保护下，将化合物1a(1.5g,4.58mmol)、L-脯氨酸(53mg,0.46mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，室温下搅拌10分钟，于该温度下加入N-氟代双苯磺酰胺(1.44g,4.58mmol)，继续反应15小时。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌10分钟，用水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠(2g)干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到叔丁基((2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-羰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯1b(660mg,产率41.2％)。
MS m/z(ESI):290[M-55]+。
第二步：((2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酸基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1c)
tert-butyl((2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-fluoro-5-(2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
Figure BDA0002958301710000111
氮气保护下，将叔丁基((2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-羰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯1b(345mg,1mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑(206mg,1.1mmol,参考WO2017031918A1方法合成)，溶于N,N-二甲基乙酰胺中(6mL)，加入水合苯磺酸(222mg,1.2mmol)，室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg,1.3mmol)，室温下搅拌反应24小时。向反应体系中加入水(60mL)和氨水(6mL)，析出固体，过滤得粗品，将粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1),得((2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酸基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯1c(103mg,产率20.0％)。
MS m/z(ESI):517.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.34–7.12(m,3H),7.04(d,1H),5.88(d,1H),4.85(d,1H),3.95–3.79(m,5H),3.46(s,3H),3.29–3.15(m,1H),2.15–1.94(m,2H),1.19(s,9H).
第三步：(2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物1)
(2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-fluoro-5-(2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure BDA0002958301710000112
氮气保护下，将((2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酸基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯1c(50mg,0.426mmol)，溶于二氯甲烷(1.5mL)中，冷至0℃，缓慢于该温度下滴入三氟醋酸(1.5mL)，滴完后升至室温反应2小时。将反应液浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(10mL)，用5％氨水(5mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用制备液相分离纯化(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)，得到(2R,3S,5R,6R)-2-(2,5-二氟苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺；三氟乙酸盐化合物1(10mg,产率25％)。
MS m/z(ESI):417.3[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.18(m,2H),7.99(s,1H),7.48–7.41(m,1H),7.40–7.32(m,2H),6.00(d,1H),5.10(d,1H),4.05–3.89(m,4H),3.88–3.76(m,1H),3.49(s,3H),3.49–3.33(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.08(q,1H).
生物测试：DPP-IV体外酶活测定
利用重组人DPP-IV酶和底物H-Ala-Pro-AMC的酶学反应测定本发明化合物对DPP-IV酶活性的抑制作用。按照DPP-IV Assay Kit(BPS Bioscience)配制缓冲液、待测样品工作液、DPP-IV酶稀释液和AMC底物稀释液。
准备96孔板，每孔先加入80μL缓冲液，之后加入5μL DPP-AMC-底物。在加入不同浓度待测化合物，每孔5μL，空白组加入5μL缓冲液。最后在测试组对照中加入10μL DPP-IV酶，空白对照组中加入10μL缓冲液。用多功能酶标仪(FlexStation III)检测，激发光380nM，发射光460nm。用Origin 9.0软件对数据进行拟合，得到各测试化合物的IC50值。
结论：本发明化合物具有明显的DPP-IV酶的抑制活性。

Claims (6)

1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物如通式(I)或(II)所示，
Figure FDA0002958301700000011
R1选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基；
R2选自H或F。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0002958301700000012
Figure FDA0002958301700000021
3.一种药物组合物，包括权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
4.权利要求12-中任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求3所述的组合物在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的二肽基肽酶-IV抑制剂用于制备治疗代谢性疾病的药物，其中所述的代谢性疾病包括糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
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