CN111417394B - 苯并咪唑衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及瞬时受体电位通道6(TRPC6)蛋白活性抑制剂。本发明提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本发明化合物的药物组合物、制造本发明化合物的方法及其治疗用途。

Description

苯并咪唑衍生物及其用途
本发明总体上涉及经典瞬时受体电位(TRPC)通道蛋白，且更具体而言涉及瞬时受体电位通道6(TRPC6)蛋白活性抑制剂、包含所述抑制剂的药物组合物及使用此类抑制剂的方法。
背景技术
TRPC6通道(即瞬时受体电位(TRP)家族的成员，其是非选择性阳离子可渗透通道)是由由磷脂酶C的活化产生的二酰甘油及类似物活化且发挥生理学及病理生理学效应。TRPC6具有如下效应，诸如心脏病理性肥大及纤维化、肌肉营养不良症中的心肌损害的进展、急性肺血管收缩、慢性缺氧诱导的肺高血压的病理进展、过敏性气道反应、诸如嗜中性粒细胞等细胞的迁移、关于发炎的内皮细胞的增加的渗透性、足细胞的病理性扁平及肾小球损伤的进展以及恶性肿瘤的增殖或浸润，且不同地分布于脑、心脏、肺、肾、胎盘、卵巢、脾等中(例如，参见J.Clin.Invest.[临床研究杂志]116:3114-3126,2006；Dev.Cell.[发育细胞]23:705-715,2012；Circ.Res.[循环研究]114:823-832,2014；Proc.Natl.Acd.Sci.USA[美国国家科学院院刊]103:19093-19098,2006；J.Cardiovasc.Pharmacol.[心血管药理学杂志]57:140-147,2011；Hypertension[高血压]63:173-80,2014；Clin.Exp.Allergy[临床与实验变态反应]38:1548-1558,2008；Acta.Physiol.[植物生理学报]195:3-11,2009；J.Exp.Med.[实验医学杂志]209:1953-1968,2011；Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.[动脉粥样硬化、血栓和血管生物学]33:2121-2129,2013；PLoS ONE[公共科学图书馆·综合]5:e12859,2010；Expert.Opin.Ther.Targets.[治疗靶点专家意见]14:513-27,2010；及BMCCancer[BMC癌症]13:116,2013)。在家族性局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)中，已鉴别TRPC6的功能获得性突变体，且在类固醇抗性肾病综合征或特发性肺动脉高血压患者中，已鉴别启动子区中增加TRPC6的mRNA表达的单核苷酸多态性(例如，参见：Pediatr Res.[儿科研究]2013年11月；74(5):511-6及Circulation.[循环]2009年5月5日；119(17):2313-2322)。因此，认为TRPC6的功能亢进及增加的表达促使肾病综合征、肺高血压等的病理进展(例如，参见Science[科学]308:1801-1804,2005；Nat.Genet.[自然遗传学]37:739-744,2005；PLoS One[公共科学图书馆·综合]4:e7771,2009；Clin.J.Am.Soc.Nephrol.[美国肾脏病学会临床杂志]6:1139-1148,2011；Mol.Biol.Cell.[分子细胞生物学]22:1824-1835,2011；BMC Nephrol.[BMC肾病]14:104,2013；Pediatr.Res.[儿科研究]74:511-516,2013；及Nephrol.Dial.Transplant.[肾脏病与透析肾移植]28:1830-1838,2013)。此外，已在微小变化肾病综合征、膜性肾病及糖尿病肾病中报导TRPC6的增加表达(例如，参见Circulation[循环]119:2313-2322,2009；J.Am.Soc.Nephrol.[美国肾脏病学会杂志]18:29-36,2007；及Nephrol.Dial.Transplant.[肾脏病与透析肾移植]27:921-929,2012)。
需要新方法来调节TRPC6活性且更具体而言抑制TRPC6活性用于预防及/或治疗肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤及肌肉营养不良症。仍然需要利用不同作用机制且可在短期及长期缓解症状、安全性及患者死亡率方面具有更好结果的药剂。
发明内容
本发明提供抑制TRPC蛋白且更具体而言抑制TRPC6蛋白的化合物。在一方面，本发明提供抑制TRPC6活性的苯并咪唑化合物。抑制TRPC6活性可在各种疾病的治疗或预防中尤其理想，这些疾病包括肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾病、糖尿病肾病、心脏衰竭、中风、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及急性肾衰竭。
在一方面，本发明提供调节TRPC6的活性的经取代苯并咪唑化合物。优选地，本发明的经取代苯并咪唑化合物是TRPC6抑制剂。
本发明的经取代苯并咪唑化合物是根据式(I)的化合物及盐：
还提供包含药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂及至少一种具有式(I)或其子式的化合物的药物组合物。由本发明提供的药物组合物适用于治疗由TRPC6活性调节的疾病。在某些方面，本发明的药物组合物适用于治疗，例如治疗肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。
还提供包装药物组合物，其包含含有药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂及至少一种具有式(I)或其子式的化合物的药物组合物及使用该组合物以治疗患有由TRPC6活性介导的疾病的患者或更具体而言治疗患有肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症的患者的说明书。在某些情况下，患者患有肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭。
还提供治疗或预防哺乳动物的疾病的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂及至少一种具有式(I)或其子式的化合物的药物组合物。
还提供调节哺乳动物的TRPC6活性的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有式(I)或其子式的化合物或包含药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂及至少一种具有式(I)或其子式的化合物的药物组合物。本发明的另一方面涉及治疗TRPC6介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要疗法的患者施用本发明的TRPC6抑制剂。在某些实施例中，TRPC6介导的疾病或病症选自肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些情况下，患者患有肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭。
还提供至少一种具有式I或其子式的化合物的用途，其用于制造用于治疗或预防由TRPC6活性介导的疾病的药剂。
根据以下详细描述，本领域普通技术人员将清楚其他方面及实施例。
具体实施方式
本发明总体上涉及具有式I的化合物及其盐及互变异构体，其抑制TRPC蛋白活性且更具体而言抑制TRPC6蛋白活性。具体而言，本发明涉及选择性抑制TRPC6蛋白活性的化合物。
在第一实施例中，本发明提供根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
p是0或1；
当p是0时，则R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基或氨基C1-C4烷基；R3是氢；且R4是氢、C1-C6烷基或苯基；或
当p是0时，则R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的稠合4至6元杂环，该环烷基或杂环任选地经氨基取代；R2是氢、C1-C6烷基或氨基C1-C4烷基；且R4是氢；或
当p是1时，则R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，羟基C1-C4烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C(O)NH2；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、C1-C4烷基或卤素；或
当p是0或1时，则CR1R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢或卤素；或
当p是1时，则R1及R3组合起来形成稠合4至6元杂环或稠合3至7元碳环，该杂环包含环氮原子及任选地0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，且该碳环经氨基取代；且R2是氢；且R4是氢、卤素或羟基；
R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R6是-(CR7R8)-A；或
R6是任选地经一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至7元内酰胺：羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，具有1个选自N、O或S的环原子及0或1个额外环N原子的4至7元杂环，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基、杂环或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代；或
R6是部分不饱和9或10元双环碳环，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2及C(O)NHC1-C6烷基；
A是5或6元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)N(RA)2，S(O)2C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氰基C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，S(O)2NH2，S(O)2NHC1-C6烷基，S(O)2N(C1-C6烷基)2，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，C(O)N(C1-C6烷基)2，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是C(O)OR9或C(O)NR9R10；或
A是具有0、1或2个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的任选地经取代的9或10元芳族或部分不饱和双环，该双环经0、1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2、C(O)OH或C(O)NHC1-C6烷基；
RA在每次出现时独立地选自氢或C1-C4烷基；或
N(RA)2组合起来形成任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元氮杂环；
R7是氢、C1-C4烷基或氨基；
R8是氢或C1-C4烷基；或
CR7R8组合起来形成3至6元环烷二基；
R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基或-(CH2)rR9A，其中r是0或1，且R9A是苯基，具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环N原子的4至7元杂环，其中该环硫可任选地经氧化，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环N原子的5或6元杂芳基，该苯基、杂环或杂芳基任选地经0、1或2个卤素、C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷基取代；
R10是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤基C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该硫任选地经氧化，且该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经以下取代：氰基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，且其中每个杂环或杂芳基任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代；或
NR9R10组合起来形成具有一个或两个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至10元饱和或部分不饱和杂环，该环硫可任选地经氧化，该杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素，氧代，羟基，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C4烷基，S(O)qC1-C6烷基，C1-C6烷基S(O)qC1-C6烷基CO2H，C(O)C1-C6烷基，C(O)OC1-C6烷基，C(O)C3-C6环烷基，N(R15)C(O)C1-C6烷基或C(O)N(R15)2，苯基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，且其中每个杂环或杂芳基任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代；
q是0、1或2；
Z1是N或CR11；
Z2是N或CR12；
Z3是N或CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自独立地是N或C；
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6中的0、1或2个是N；
R11、R12、R13及R14中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，氰基，SO2C1-C6烷基，苯基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代；并且
R15在每次出现时选自氢或C1-C4烷基，或N(R15)2组合起来形成任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元氮杂环；前提条件是具有式I的化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
在本发明的第二实施例中，提供总体上由以下结构表示的根据式I的化合物及盐：
其中
p是0或1；
当p是0时，则R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基或氨基C1-C4烷基；R3是氢；且R4是氢、C1-C6烷基或苯基；或
当p是0时，则R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的稠合4至6元杂环，该环烷基或杂环任选地经氨基取代；R2是氢、C1-C6烷基或氨基C1-C4烷基；且R4是氢；或
当p是1时，则R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，羟基C1-C4烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C(O)NH2；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、C1-C4烷基或卤素；或
当p是0或1时，则C(NHR1a)R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢或卤素；或
当p是1时，则R1及R3组合起来形成稠合4至6元杂环或稠合3至7元碳环，该杂环包含环氮原子及任选地0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，且该碳环经氨基取代；且R2是氢；且R4是氢、卤素或羟基；
R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R6是-(CR7R8)-A；或
R6是4至7元内酰胺，其任选地经一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代；或
R6是部分不饱和9或10元双环碳环，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2及C(O)NHC1-C6烷基；
A是5或6元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氰基C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，S(O)2NH2，S(O)2NHC1-C6烷基，S(O)2N(C1-C6烷基)2，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，C(O)N(C1-C6烷基)2，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是C(O)OR9或C(O)NR9R10；或
A是具有0、1或2个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的任选地经取代的9或10元芳族或部分不饱和双环，该双环经0、1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2、C(O)OH或C(O)NHC1-C6烷基；
R7是氢、C1-C4烷基或氨基；
R8是氢或C1-C4烷基；或
CR7R8组合起来形成3至6元环烷二基；
R9是氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氰基C1-C6烷基；
R10是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4至7元杂环，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫可任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经以下取代：氰基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基；或
NR9R10组合起来形成具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至9元杂环，该环硫可任选地经氧化，该杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)qC1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2；
q是0、1或2；
Z1是N或CR11；
Z2是N或CR12；
Z3是N或CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自独立地是N或C；
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6中的0、1或2个是N；
R11、R12、R13及R14中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，氰基，SO2C1-C6烷基，苯基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代；且前提条件是具有式I的化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
该前提条件提供于第一实施例中以明确排除且放弃索引为CAS号1014407-24-9的鉴别化合物。
在第一或第二实施例的某些方面中，具有式I的化合物包括具有式Ia的化合物：
其中变量p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6是如第一或第二实施例中所定义。
在第三实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中p是0；R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基C1-C4烷基；且R3及R4是氢。
在第四实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中p是0；R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或稠合4至6元氮杂环，该环烷基或氮杂环任选地经氨基取代；且R2及R4是氢。
在第五实施例中，本发明提供第四实施例的化合物，其中R1及R3组合起来形成稠合吡咯烷；且R2及R4是氢。
在第六实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中p是1，R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢或C1-C4烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、卤素或C1-C4烷基。
在第七实施例中，本发明提供第六实施例的化合物，其中R1是NHR1a；R1a是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；R2是氢或甲基；R3是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；且R4是氢、卤素、甲基或乙基。在第七实施例的某些方面中，提供化合物，其中R1a是氢或甲基；R2是氢，R3是氢、氟、甲基或羟基；且R4是氢、卤素、甲基或乙基。
在第八实施例中，本发明提供第六或第七实施例的化合物，其中R1是NH2；R2是氢；R3是氢、氟、甲基或羟基；且R4是氢、氟或甲基。
在第九实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中p是1；CR1R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基；且R4是氢或卤素。
在第十实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中p是1；R1及R3组合起来形成经氨基取代的稠合4或5元碳环；且R2及R4是氢。
在第十一实施例中，本发明提供第一至第十实施例中任一实施例的化合物，其中R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基的取代基。
在第十二实施例中，本发明提供第十一实施例的化合物，其中R5表示氢。
在第十三实施例中，本发明提供第一至第十二实施例中任一实施例的化合物，其中R6是-(CR7R8)-A。
在第十四实施例中，本发明提供第十三实施例的化合物，其中R7是氢、甲基或乙基；R8是氢；或CR7R8组合起来形成环丙二基。
在第十五实施例中，本发明提供第十三或第十四实施例的化合物，其中R7是氢或甲基；且R8是氢。
在第十六实施例中，本发明提供第十三至第十五实施例中任一实施例的化合物，其中A是5或6元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代。
在第十七实施例中，本发明提供第十六实施例的化合物，其中A是吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或吡嗪-2-基，其中的每一个经1至3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素，氰基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C4烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代。
在第十八实施例中，本发明提供第十三至第十五实施例中任一实施例的化合物，其中A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代。
在第十九实施例中，本发明提供第十八实施例的化合物，其中A是经一个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基，且其中该苯基进一步任选地经卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基取代。
在第二十实施例中，本发明提供第十八或第十九实施例的化合物，其中A是经1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基或氰基。
在第二十一实施例中，本发明提供第十三至第十五实施例中任一实施例的化合物，其中A是C(O)NR9R10；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C7环烷基或4至7元杂环，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫可任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、S(O)qC1-C6烷基取代；或
NR9R10组合起来形成具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至9元氮杂环，该环硫可任选地经氧化，该氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2。
在第二十二实施例中，本发明提供第二十一实施例的化合物，其中R9是氢、甲基或乙基；并且
R10是C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，其中每个烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或S(O)qC1-C6烷基取代。
在第二十三实施例中，本发明提供第二十一实施例的化合物，其中NR9R10组合起来形成4至6元单环氮杂环或7至9元双环氮杂环，其中的每一个具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子，该环硫可任选地经氧化，其中每个氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2。
在第二十四实施例中，本发明提供第二十三实施例的化合物，其中4至6元单环氮杂环选自由以下组成的组：
在第二十五实施例中，本发明提供第二十三实施例的化合物，其中7至9元双环氮杂环选自由以下组成的组：
在第二十六实施例中，本发明提供第一至第十二实施例中任一实施例的化合物，其中R6是2-氧代-吡咯烷-3-基或2-氧代-哌啶-3-基，其中的每一个在氮处经以下取代：C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代。
在第二十七实施例中，本发明提供第二十六实施例的化合物，其中
R6是
其中t是1或2；并且
R19是经0、1或2个卤素取代的C1-C6烷基、苯基。
在第二十八实施例中，本发明提供第一至第二十七实施例中任一实施例的化合物，其中Z1是CR11；
Z2是CR12；
Z3是CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自是C；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的5元饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环；并且
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基。
在第二十八实施例的某些方面中，提供化合物，其中R11是氢。
在第二十八实施例的某些其他方面中，提供化合物，其中R14是氢、氟、氯、甲基或氰基。在第二十八实施例的某些方面中，提供化合物，其中R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及卤代C1-C4烷氧基。
在第二十八实施例的又其他方面中，提供化合物，其中R11是氢；R14是氢、氟、氯、甲基或氰基；且R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
在第二十九实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其包括具有式II的化合物：
其中
R1是NHR1a；
R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
A是C(O)NR9R10；或
A是5或6元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经一个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基，且其中该苯基进一步任选地经卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基取代。
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C7环烷基或4至7元杂环，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫可任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、S(O)qC1-C6烷基取代；或
NR9R10组合起来形成具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至9元氮杂环，该环硫可任选地经氧化，该氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2；
Z4是CR14或N；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的5元饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环；并且
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基。
在第二十九实施例的某些方面中，具有式(II)的化合物包括具有式(IIa)的化合物：
在第三十实施例中，本发明提供第二十九实施例的化合物，其包括具有式III的化合物：
其中
X1是CR16或N；
X2是CR17或N；
X3是CR18或N；
Z4是N或CR14；
R1是NHR1a；
R1a是氢或C1-C4烷基；
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R15’是氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C4烷基)，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基；
R16是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基；
R17是氢或卤素；并且
R18是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，其中R15’、R16、R17或R18中的至少一个不为氢。
在第三十实施例的某些方面中，具有式(III)是化合物包括具有式(IIIa)的化合物：
在第三十实施例的某些其他方面中，具有式(III)的化合物包括具有式(IIIb)的化合物：
在第三十实施例的某些其他方面中，具有式(IIIb)的化合物包括具有式(IIIc)的化合物：
在第三十一实施例中，本发明提供第二十九或第三十实施例的化合物，其中R2是氢，R7是氢或甲基；且Z4是CR14。
在第三十二实施例中，本发明提供第二十九实施例的化合物，其包括具有式(IV)的化合物：
其中：
R1a是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；并且
R15’是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C(O)NH2或C(O)NH(C1-C4烷基)。
在第三十二实施例的某些方面中，具有式(IV)的化合物包括具有式(IVa)的化合物：
在第三十三实施例中，本发明提供第二十九实施例的化合物，其包括具有式(V)的化合物：
其中：
R1a是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；并且
R15’是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C(O)NH2或C(O)NH(C1-C4烷基)。
在第三十三实施例的某些方面中，具有式(V)的化合物包括具有式(Va)的化合物：
在第三十四实施例中，本发明提供第二十九实施例的化合物，其包括具有式(VI)的化合物：
其中
R1a是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R15’是氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C4烷基)，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基；
R16是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基；
R17是氢或卤素；并且
R18是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，其中R15’、R16、R17或R18中的至少一个不为氢。
在第三十四实施例的某些方面中，具有式(VI)的化合物包括具有式(VIa)的化合物：
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在第三十五实施例中，本发明提供第二十九实施例的化合物，其包括具有式(VII)的化合物：
其中
R1a是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，其中每个烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或S(O)qC1-C6烷基取代；或
NR9R10组合起来形成4至6元单环氮杂环或7至9元双环氮杂环，其中的每一个具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子，该环硫可任选地经氧化，其中每个氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；并且
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基。
在第三十五实施例的某些方面中，具有式(VII)的化合物包括具有式(VIIa)的化合物：
在第三十六实施例中，本发明提供第二十九至第三十五实施例中任一实施例的化合物，其中R11是氢。
在第三十七实施例中，本发明提供第三十一至第三十五实施例中任一实施例的化合物，其中R1a是氢或甲基；R3是氢或氟；且R4是氢或氟。
在第三十八实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中该化合物列举于下表A中。
表A
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3aR,7aS)-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3aS,7aR)-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(S)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(S)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((1R,5S)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((1S,5R)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aR,4R,6aS)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aS,4S,6aR)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aS,4R,6aR)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(S)-6-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-N-(叔丁)烟碱酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((4aR,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((4aS,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-3-氨基-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-3-氨基-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
(S)-6-((2-(3-氨基-3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氟-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
5-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
5-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((5R)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈、6-((2-((5S)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((6R)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((6S)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
6-((2-((5R)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((5S)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-氨基-3-甲基-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈2,2,2-三氟乙酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈2,2,2-三氟乙酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈化合物与4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(1:1)二盐酸盐；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4R)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈及4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(6-氨基-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(R)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((2-((3S,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((2-((1S,5R)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((1R,5S)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(S)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5-氯-1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5-氯-1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(6-氯-1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(6-氯-1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐；
(S)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐；
(R)-5-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙基)-N-乙基乙酰胺；
3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基哌啶-2-酮；
3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-((5-氰基-2-吡嗪基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-((5-氰基-2-吡嗪基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲腈；
(3S)-1-(1-((5-氟-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-3-哌啶胺；
(3S)-1-(1-((5-氯-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-3-哌啶胺；
6-((1R)-1-(2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(8-喹啉基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1S)-1-(8-喹啉基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((3-(3-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2,6-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
1-(1-氮杂环丁基)-2-(2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙酮；
6-((1R)-1-(4,6-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(4,6-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(4,6-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(4,6-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(5,7-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(5,7-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(5,7-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(5,7-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(4-吗啉基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-吡咯烷基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(2R)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
(2S)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-哌啶基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基乙酰胺；
1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮杂环丁基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮杂环丁基)乙酮；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(2-(1-氮杂环丁基)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(2-(1-氮杂环丁基)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(R)-1-(1-(异喹啉-7-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
6-((R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)烟碱腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
3-(1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
4-((R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈盐酸盐；
(S)-1-(1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐；
4-((R)-1-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((S)-1-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯甲腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2,5-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-(1,1-二氟乙基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-氯苯甲腈；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-4-氯苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3-氯-4-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2,4-二氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2-氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3,4-二氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3,4-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
3-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(3-氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(S)-1-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(S)-1-(1-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-1-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(1,1-二氟乙基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-2-(4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈；
(R)-1-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈；
(R)-2-(4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯氧基)乙腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
(R)-1-(1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯甲腈；
(R)-1-(1-(2,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯甲腈；
4-((R)-1-(2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
4-(1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
(R)-3-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(第三丁氧基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-异丙基氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酮；
(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酸；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸；
6-((R)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈；
6-((S)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈；
6-((R)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈；和
6-((S)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈。
在第三十八实施例的另一方面中，本发明提供第一实施例的化合物，其中该化合 物列举于下表A-1中：
表A-1
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嘧啶-5-甲腈；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嘧啶-5-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)烟碱腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)烟碱腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
(R)-2-(2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(6-氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(6-氟-2-(1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
2-(5-氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-(3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-2-(2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(6-氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(S)-2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-2-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(S)-2-(2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(6-氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(5-氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)烟碱腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-甲基吗啉代)乙-1-酮；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环辛烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-乙基吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧-2,3-二氢噻吩-3-基)-N-苯基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-乙基吗啉代)乙-1-酮；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)烟碱腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(八氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环丙基-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-N-乙基乙酰胺；
4-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌嗪-2-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌啶-3-甲酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-N-甲基乙酰胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(氮杂环庚烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(3-甲基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-N-异丙基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-环丙基吡咯烷-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)吡咯烷-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-环丙基吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)吡咯烷-2-酮；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-4,4-二氟-1-(6-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-4,4-二氟-1-(5-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-甲基氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环丙基-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-1-氰基乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-1-氰基乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-氰基丙-2-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(氰基甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-丙基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环丙基-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-3-氟吡咯烷-3-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(六氢哌喃并[4,3-b][1,4]噁嗪-4(7H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙基)-N-甲基乙酰胺；
(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-异丙基氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)乙酮；
4-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)吗啉-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)乙酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环丙基-N-(2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙酰胺；
(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((1r,4R)-4-羟基环己基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(八氢-1H-哌喃并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮；
1-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酮；
7-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基乙基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙酰胺；
4-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-((甲基磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-(甲氧基甲基)吗啉代)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-乙基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧四氢-2H-硫哌喃-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((1,1-二氧四氢噻吩-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-(1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基乙基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙酰胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲腈；
7-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-环丁基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-1-氰基丙-2-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-1-氰基丙-2-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-甲基氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((S)-3-甲基吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-3-甲基吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,5-二甲基吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-乙基吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((S)-3-环丙基吗啉代)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)乙-1-酮；和
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,3-二甲基吗啉代)乙-1-酮。
在第三十九实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中该化合物列举于下表B中：
表B
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-哌啶基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮杂环丁基)乙酮；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；和
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐。
在第四十实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中该化合物列举于下表C中：
表C
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；和
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。
在第四十一实施例中，本发明提供第一或第二实施例的化合物，其中该化合物列举于下表D中：
表D
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；和
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。
在另外的实施例中，本文披露的化合物中的每一个以药学上可接受的盐形式提供。
在第四十二实施例中，本发明提供6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。在第四十二实施例的某些方面中，本发明提供6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈的药学上可接受的盐。
在第四十三实施例中，本发明提供2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈。在第四十三实施例的某些方面中，本发明提供2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈的药学上可接受的盐。
在第四十四实施例，本发明提供(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。在第四十四实施例的某些方面中，本发明提供(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺的药学上可接受的盐。
在第四十五实施例中，本发明提供6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。在第四十五实施例的某些方面中，本发明提供6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈的药学上可接受的盐。
在第四十六实施例中，本发明提供(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。在第四十六实施例的某些方面中，本发明提供(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈的药学上可接受的盐。盐酸盐是第四十六实施例的优选方面，例如(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐。
在第四十七实施例中，本发明提供(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。在第四十七实施例的某些方面中，本发明提供(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈的药学上可接受的盐。
在第四十八实施例中，本发明提供6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈。在第四十八实施例的某些方面中，本发明提供6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈的药学上可接受的盐。
在第四十九实施例中，本发明提供2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。在第四十九实施例的某些方面中，本发明提供(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的药学上可接受的盐。
在第五十实施例中，本发明提供(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺。在第五十实施例的某些方面中，本发明提供(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺的药学上可接受的盐。
在第五十一实施例中，本发明提供(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。在第五十一实施例的某些方面中，本发明提供(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺的药学上可接受的盐。
在第四十二至第五十一实施例中的每一个的另外的方面中，其中提供的化合物及药学上可接受的盐中的每一者可用于制备用于治疗由TRPC6活性介导的疾病的药剂。在某些方面，第四十二至第五十一实施例中提供的化合物或其药学上可接受的盐可用于制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药剂：肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在其他方面中，第四十二至第五十一实施例的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备用于治疗肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭的药剂。
在第五十二实施例中，提供治疗需要疗法的患者的疾病或病症的方法，该方法包括施用包含第四十二至第五十一实施例中任一实施例的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物的步骤，其中该疾病或病症选自肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在第五十一实施例的某些方面中，该疾病或病症选自肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭。
在另外的实施例中，本发明提供制备具有式IIIb或其子式的化合物的方法。
该方法包括以下合成步骤：
(a)在碱性条件下用亲电子部分烷基化具有下式的卤化苯并咪唑：
该亲电子部分具有下式：/>
以提供具有下式的烷基化卤化苯并咪唑化合物：
其中X是氯、溴或碘且Q是氯、溴、碘、C1-C6烷基磺酸酯或任选地经取代的苯基磺酸酯；
(b)使步骤(a)中生成的烷基化卤化苯并咪唑与具有下式的经保护哌啶：
在有助于亲核芳族取代的条件下偶合，其中PG是对于亲核芳族取代稳定的酰胺保护基团(诸如烷氧基羰基保护基团)，以生成具有下式的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
并且
(c)自步骤(b)中形成的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物中移除PG，以生成具有式(IIIb)的化合物，其中变量X1、X2、X3、Z4、R1a、R2、R3、R4、R7、R11、R12、R13及R15’具有第三十实施例中所提供的定义。
在合成方法的优选方面中，步骤(a)的碱性条件包括使卤化苯并咪唑与亲电子部分在诸如碳酸钾或更优选地碳酸铯等碳酸盐碱存在下接触。
在另外的实施例中，本发明提供制备具有式IIIb或其子式的化合物的方法。
该方法包括以下合成步骤：
(a)使具有下式的卤化苯并咪唑：与具有下式的经保护哌啶：/>在有助于亲核芳族取代的条件下偶合，以生成具有下式的2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：/>
其中X是氯、溴或碘且PG是对亲核芳族取代稳定的酰胺保护基团，诸如烷氧基羰基保护基团；
(b)在碱性条件下用具有以下结构的亲电子部分烷基化步骤(a)中生成的2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
以提供具有下式的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
其中Q是氯、溴、碘、C1-C6烷基磺酸酯或任选地经取代的苯基磺酸酯；
(c)自步骤(b)中生成的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物中移除PG，以生成具有式(IIIb)的化合物，其中变量X1、X2、X3、Z4、R1a、R2、R3、R4、R7、R11、R12、R13及R15’具有第三十实施例中所提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备具有式IIIb或其子式的化合物的方法。
该方法包括以下合成步骤：
(a)使具有下式的溴化异硫氰酸酯化合物：与具有下式的经保护哌啶化合物：/>在有利于硫脲形成的条件下偶合，以生成以提供具有下式的N,N’-二取代的硫脲化合物：/>其中PG是酰胺保护基团，诸如烷氧基羰基保护基团；
(b)使步骤(a)中生成的N,N'-二取代的硫脲化合物与具有下式的胺化合物
在适于胍形成的条件下缩合，以提供具有下式的N,N',N”-三取代的胍化合物：/>
(c)在过渡金属催化剂存在下分子内环化步骤(b)中生成的N,N',N”-三取代的胍化合物，以形成具有下式的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
/>
(d)自步骤(c)中生成的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物中移除PG，以提供具有式(IIIb)的化合物，其中变量X1、X2、X3、Z4、R1a、R2、R3、R4、R7、R11、R12、R13及R15’具有第三十实施例中所提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备具有式IIId或其子式的化合物的方法。
该方法包括以下合成步骤：
a)使具有下式的任选地经取代的邻-氟硝基苯化合物：与具有下式的伯胺：/>在适于亲核芳族取代的条件下偶合，以提供具有下式的仲胺：/>
b)通过以下方式生成具有下式的烷基化-2-氯苯并咪唑化合物：
还原步骤(a)中生成的仲胺化合物中的硝基取代基以原位形成二苯胺化合物、用羰基来源环化该二苯胺及氯化(利用氯来源，诸如P(O)Cl3)以生成烷基化-2-氯苯并咪唑化合物；
c)使步骤(b)中生成的烷基化-2-氯苯并咪唑化合物与具有下式的经保护哌啶：在适于亲核芳族取代的条件下偶合，以生成具有下式的2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：/>
d)自步骤(c)中生成的烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物中移除PG，以生成具有式(IIId)的化合物，其中变量X1、X2、X3、R1a、R2、R3、R4、R7、R11、R12、R13、R14及R15’具有第三十实施例中所提供的定义。
在另外的实施例中，本发明提供制备具有式VII或其子式的化合物的方法。
/>
(a)使具有下式的卤化苯并咪唑：与具有下式的经保护哌啶：/>在有助于亲核芳族取代的条件下偶合，以生成具有下式的2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：/>其中X是氯、溴或碘且PG是对亲核芳族取代稳定的酰胺保护基团，诸如烷氧基羰基保护基团；
(b)用卤代酯烷基化步骤(a)中生成的2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物，其中Y是X是氯、溴或碘且R是C1-C6烷基，以生成具有下式的经取代1-乙酰基-2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：/>
(c)皂化步骤(b)中生成的经取代1-乙酰基-2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物以提供游离酸，之后在有助于酰胺键形成的条件下用胺HNR9R10胺化以提供1-[(2-哌啶-1-基)苯并咪唑)]乙酰胺化合物；
(d)自步骤(c)中生成的1-[(2-哌啶-1-基)苯并咪唑)]乙酰胺化合物中移除PG，以生成具有式(VII)的化合物，其中变量X1、X2、X3、Z4、R1a、R2、R3、R4、R7、R11、R12、R13及R15’具有第三十四实施例中提供的定义。
在另一个实施例中，提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体及治疗有效量的具有式I或其子式中任一者的化合物。在一些方面中，组合物以选自由下列组成的组的形式配制：可注射流体、气溶胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、乳膏、凝胶及透皮贴剂。
在另一个实施例中，提供组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的具有式I或其子式中任一者的化合物。
在另一个实施例中，提供调节受试者TRPC蛋白活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式I或其子式。在实施例的优选方面中，提供抑制受试者的TRPC6活性的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I或其子式的化合物。在实施例的某些方面中，提供抑制受试者的TRPC6活性的方法，这些方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I或其子式的化合物。
在又其他实施例中，提供治疗受试者的由TRPC蛋白活性介导的病症或疾病的方法，具体而言提供治疗由TRPC6蛋白活性介导的疾病或病症的方法。这些方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式I或其子式的化合物。
在另一个实施例中，提供治疗或预防疾病或病症的方法，其中该疾病或病症选自肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症，该方法包括向需要疗法的受试者施用治疗有效量的具有式I或其子式的化合物或盐的步骤。在该实施例的某些方面中，该方法包括治疗选自以下的疾病或病症：肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些情况下，治疗方法及/或预防方法适于治疗及或预防肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭。
在另一方面中，本发明提供具有式I或其子式的化合物的用途，其用于制备药剂或用于制造用于治疗受试者的由TRPC蛋白活性介导的病症或疾病的药剂。在某些其他方面中，本发明提供根据具有式I或其子式的化合物的用途，其用于治疗肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些情况下，本发明提供具有式I或其子式的化合物的用途，其用于制备药剂或用于制造用于治疗受试者的选自肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭的疾病或病症的药剂。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，且在适当时，以单数使用的术语亦将包括复数，反之亦然。
如本文所用，术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的具支链或无支链烃部分。除非另有说明，否则烷基是指具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其类似基团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的如上文所定义的二价烷基。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、乙烯、正丙烯、异丙烯、正丁烯、仲丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、异戊烯、新戊烯、正己烯、3-甲基己烯、2,2-二甲基戊烯、2,3-二甲基戊烯、正庚烯、正辛烯、正壬烯、正癸烯及其类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其经一个或多个如本文所定义的卤代基团取代。卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团内可具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基及多卤代烷基可在烷基基团内具有两个或更多个相同的卤原子或不同的卤代基团的组合。通常，多卤代烷基含有至多12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子经卤素原子置换的烷基。
如本文所用，术语“羟基烷基”是指经一个或多个羟基取代的如本文所定义的烷基。术语“羟基环烷基-烷基”是指经如本文所定义的环烷基基团取代且进一步经羟基基团取代的烷基基团。羟基基团可在烷基基团、环烷基基团上，或在烷基及环烷基基团各自上。
术语“芳基”是指环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可为单个芳族环，或稠合在一起的多个芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其中的每一个可任选地经1-4个取代基取代，诸如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S-硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基及杂环基。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系统，例如，其为4、5、6或7元单环系统，7、8、9、10、11或12元双环系统，或10、11、12、13、14或15元三环系统，并含有至少一个选自O、S及N的杂原子，其中N及S亦可任选地氧化成各种氧化态。杂环基可在杂原子或碳原子连接。杂环基可包括稠合或桥接环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂噻吩、硫代吗啉、氮杂环丁烷、噻唑烷、吗啉及其类似基团。
如本文所用，术语“氮杂环”是指包含至少一个环氮原子且可任选地包含0、1或2个选自N、O或S的额外环杂原子的杂环。
如本文所用，术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环烃基团。为免生疑问，环烷基并不意欲包括芳族基团，诸如萘基或苯基。除非另有说明，否则环烷基是指具有介于3个与9个之间的环碳原子或介于3个与7个之间的环碳原子的环状烃基团，其中的每一个可任选地经一个或两个或三个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、胺甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2-、硫醇、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、胺磺酰基及杂环基。示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基及环己烯基及其类似基团。示例性双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基及其类似基团。示例性三环烃基包括金刚烷基及其类似基团。术语“羟基环烷基”具体是指经一个或多个羟基基团取代的环烷基基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-及其类似基团。通常，烷氧基具有约1-7个碳原子，更优选地约1-4个碳原子。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指环烷基-O-及环烷基-烷基-O，其中环烷基及烷基是如上文中所定义。环烷氧基的代表性实例包括(但不限于)环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、1-甲基环丙基氧基、环丙基甲氧基、1-甲基环丁基氧基及其类似基团。通常，环烷氧基具有约3-7、更优选地约3-6个碳原子。
二价取代基用“二基”后缀表示。因此，二价烷基接头称作烷二基且二价环烷烃基团称作环烷二基(例如，环丙二基)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O及S的杂原子的5-14元单环或双环或三环芳族环系统。在某些优选方面中，杂芳基是5-10元环系统(例如，5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环系统。示例性单环杂芳基基团包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，及2-、4-及5-嘧啶基。示例性双环杂芳基基团包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。
术语“杂芳基”亦指其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中附接基团或附接点在杂芳族环上。
术语“双环”及“双环基”是指具有两个稠合环的环系统，其中每个环可为碳环或杂环，且每个环可为饱和、不饱和或芳族环。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“任选地经取代”是指未经取代或经一个或多个，通常1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团。若在任选地经取代的基团的上下文中没有明确定义“任选的取代基”的身分，则每个任选的取代基独立地选自由下列组成的组：烷基，羟基，卤素，氧代，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，环烷基，CO2H，杂环烷氧基(其表示通过氧桥键合的杂环基)，-CO2烷基，巯基，硝基，氰基，氨磺酰基，磺酰胺，芳基，-OC(O)烷基，-OC(O)芳基，芳基-S-，芳氧基；烷硫基，甲酰基(亦即HC(O)-)，-C(O)NH2，芳烷基(经芳基取代的烷基)，芳基，及经烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。应理解，当指示基团任选地经取代时，本披露包括其中该基团未经取代的实施例以及该基团经取代的实施例。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列及构型不同的不同化合物。同样如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一种且包括几何异构体。应理解，取代基可附接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”为一对立体异构体，其为彼此不可重迭的镜像。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。该术语用于在适当时指定外消旋混合物。“rel”的使用表明非对映异构体取向为已知的，但绝对立体化学未知。在尚未确定绝对立体化学的情况下，旋光度和/或手性层析条件将指示存在何种异构体。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子，但并非彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学系根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的经拆分化合物可视其在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)或在手性层析分离时的滞留时间而指定为(+)或(-)。某些本文所述化合物含有一个或多个不对称中心或轴且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，其就绝对立体化学而言，可定义为(R)-或(S)-，或者使用(+)或(-)符号定义。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式及中间物混合物。光学活性(R)-及(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。若化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。若化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
应理解，对于本文提供的任何化合物，包括任何式(I)化合物或其任何实施例，或表A、B或C的任何化合物，或前述任一者的盐，该化合物可以任何立体化学形式存在，诸如单一对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或任何比率的一种或多种对映异构体、非对映异构体及互变异构体的混合物。
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性及特性的盐且其通常并非生物学上或其他方面不合需要的。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸式和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸及有机酸形成。
可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物。
可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸及其类似物。
药学上可接受的碱加成盐可用无机碱及有机碱形成。
可衍生盐的无机碱包括例如来自元素周期表第I至XII行的铵盐及金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜。在某些其他实施例中，盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。
可衍生盐的有机碱包括例如伯、仲、及叔胺，经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)，环胺，碱性离子交换树脂及其类似物。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及胺丁三醇。
在另一方面中，本发明提供呈乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、环丁脲酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或羟萘甲酸盐形式的如本文披露的化合物。在又另一个方面中，本发明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的如本文中披露的化合物。
本文中给出的任何式还旨在代表所述化合物的非标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、124I、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(如3H、13C、和14C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。本发明的经同位素标记的化合物及其盐通常可通过进行下文所描述的方案或实例和制备中所披露的程序，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。若本发明化合物中的取代基表示为氘，则此化合物在每一指定氘原子处掺入至少50％氘、掺入60％氘、掺入至少75％氘、掺入至少90％氘、掺入至少95％氘、掺入至少99％氘或掺入至少99.5％氘。
本发明的化合物可以固有地或通过设计形成具有溶剂(包括水)的溶剂化物。因此，旨在将本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式两者。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子为制药技术中常用的那些溶剂分子，已知其对接受者无害，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮及其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物及水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可经同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物或医学反应(例如，降低或抑制酶或蛋白活性)或改善症状、缓和病况、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指当施用受试者时对以下有效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓和、抑制、预防及/或改善(i)由TRPC6活性介导或(ii)与TRPC6活性相关的病况或病症或疾病或生物过程；或(2)抑制TRPC6的活性。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用至细胞或组织，或非细胞生物材料或培养基时对至少部分抑制TRPC6活性有效的量。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。通常，动物为哺乳动物。受试者亦指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟及其类似物。在某些实施例中，受试者为灵长类动物。在又其他实施例中，受试者为人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减轻或抑制给定的病况、症状或病症或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。
如本文所用，在一个实施例中，术语“治疗(treat/treating/treatment)”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(亦即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的身体参数。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或两者上调节疾病或病症。
如本文所用，在一个实施例中，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”任何疾病或病症是指延迟或避免疾病或病症的发作(亦即，减缓或预防易患疾病或病症的患者的疾病或病症的发作)。
如本文所用，若受试者在生物学、医学上或生活质量自治疗中获益，则此类受试者“需要”此类治疗。
如本文所用，术语“一个/一种(a/an)”、“该”及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求书的上下文中)应解释为涵盖单数及复数两者，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本发明的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如碳或其类似物)可以外消旋或对映异构体富集的例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施例中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。若可能，具有不饱和键的原子上的取代基可以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明化合物可呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中之一的形式，例如呈基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
任何所得异构体混合物可基于组分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过层析法和/或分级结晶。
任何所得最终产物或中间物的外消旋体可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的非对映异构盐，且释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可使用碱性部分将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸形成的盐，该光学活性酸为例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物亦可通过手性层析法拆分，例如使用手性吸附剂的高效液相层析(HPLC)或超临界流体层析(SFC)。
根据本发明可获得的异构体混合物可以本领域普通技术人员已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体可例如通过在多相溶剂混合物之间分配、再结晶和/或层析分离(例如在硅胶上或通过例如反相柱上的中压液相层析法)，以及外消旋体可例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐且分离如此可获得的非对映异构体的混合物，例如借助分级结晶，或者通过光学活性柱材料上的层析法分离。
在本文的范围内，除非上下文另有说明，否则仅将并非本发明化合物的特定所需最终产物的组分的易于移除的基团称为“保护基”。通过此类保护基对官能基的保护、保护基本身及其裂解反应描述于以下文献中：例如标准参考文献如J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基]",普莱纽姆出版社(PlenumPress),伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基]",第三版,Wiley出版社,纽约1999；"The Peptides[肽]"；卷3(编辑：E.Gross及J.Meienhofer),学术出版社,伦敦和纽约1981；"Methoden derorganischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry)[有机化学方法],Houben Weyl,第4版,卷15/I,Georg Thieme Verlag出版社,斯图加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Aminosauren,Peptide,Proteine"(Amino acids,Peptides,Proteins)[氨基酸、肽、蛋白质],Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982；和JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate"(Chemistry ofCarbohydrates:Monosaccharides and Derivatives[碳水化合物化学：单糖及其衍生物]),Georg Thieme Verlag出版社,斯图加特1974。保护基的特征在于其可容易地移除(即没有发生不希望的二级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或者可替代地在生理条件下(例如通过酶促裂解)。
中间物及最终产物可根据标准方法进行处理和/或纯化，例如使用层析方法、分配法、(再)结晶及其类似方法。
除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何适合的顺序进行。关于本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地描述本发明，而非对另外要求保护的本发明范围施加限制。
本文披露的任何方法步骤可在本领域普通技术人员已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些反应条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂的情况下，包括例如对所用试剂呈惰性且溶解其的溶剂或稀释剂，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂的情况下，例如离子交换剂，诸如阳离子交换剂(例如呈H+形式)，取决于在降低的、正常的或升高的温度下，例如在约-100℃至约250℃的温度范围内，包括例如大约-80℃至大约250℃，例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下反应和/或反应物的性质，在大气压下或在合适的压力下的密闭容器中，和/或在惰性氛围下，例如在氩气或氮气氛围下。
除非在方法的描述中另外指出，否则来自可选择的适合于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括特别提及的那些，或者例如水；酯，诸如低级烷基-低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，诸如脂族醚，例如二乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳烃，诸如苯或甲苯；醇，诸如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，诸如乙腈；卤烃，诸如二氯甲烷或氯仿；酰胺，诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，诸如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，诸如低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或具支链烃，诸如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或那些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物亦可用于处理，例如通过层析法或分配。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些载体。出于本发明的目的，除非另有说明，否则溶剂合物及水合物通常视为组合物。药学上可接受的载体优选为无菌的。药物组合物可配制用于特定的施用途径，诸如口服施用、肠胃外施用及直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。药物组合物可进行常规的制药操作(诸如灭菌)和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲液等。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料及其类似物及其组合，如本领域普通技术人员已知的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第18版麦克印刷公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。
通常，药物组合物为片剂或明胶胶囊，其包含活性成分及以下中之一或多者：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还含有c)黏合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；若需要，可含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；以及e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂。根据本领域中已知的方法，片剂可为膜包衣的或肠溶包衣的。用于口服施用的适合组合物包括有效量的本发明化合物，其呈片剂、口含片、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。意欲用于口服使用的组合物根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂组成的组的药剂，以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可含有活性成分与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解及吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配制品可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。某些可注射组合物为水性等渗溶液或悬浮液，栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。这些组合物可经灭菌和/或含有辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，其亦可含有其他有治疗价值的物质。这些组合物分别根据常规的混合、造粒或包衣方法制备，且含有约0.1％-75％，或含有约1％-50％的活性成分。用于透皮应用的适合组合物包括有效量的本发明化合物及适合的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助通过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬部件、容纳化合物与任选地载体的贮存器、用以在延长的时间段内以受控及预定速率递送宿主皮肤化合物的任选地速率控制障壁、以及将装置固定于皮肤的构件。用于局部应用(例如皮肤及眼睛)的适合组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶或可喷雾配制品，例如用于通过气溶胶或其类似物递送。此类局部递送系统特别适用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于防晒霜、乳液、喷雾剂及其类似物的预防性用途。因此，其特别适用于本领域中熟知的局部用配制品，包括化妆用配制品。此类组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液及防腐剂。如本文所用，局部施用亦可涉及吸入或鼻内施用。其可方便地以来自干粉吸入器的干燥粉末形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干掺合物，或例如与磷脂的混合组分颗粒)或来自使用或不使用适合推进剂的加压容器、泵、喷雾器或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
本发明进一步提供包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物及剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物及剂型可使用无水或含水量低的成分及低水分或低湿度条件来制备。可制备及储存无水药物组合物，以保持其无水性质。因此，使用已知的防止暴露于水的材料包装无水组合物，使其可包含在适合的配制试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装及条形包装。
本发明进一步提供药物组合物及剂型，其包含一种或多种降低本发明化合物作为活性成分的分解速率的药剂。此类在本文中称为“稳定剂”的药剂包括但不限于抗氧化剂诸如抗坏血酸、pH缓冲液或盐缓冲液等。
预防性及治疗性用途
呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的本文披露的化合物显示出有价值的药理学特性，例如TRPC蛋白调节性质且更具体而言抑制TRPC6蛋白活性，例如如以下部分中提供的体外及体内测试中所指示且因此指示可用于疗法。
本发明提供通过向有需要的受试者施用有效量的本文披露的化合物治疗与TRPC6蛋白活性相关的疾病或病症的方法。在某些方面，适于通过施用本发明化合物的疗法的疾病或病症包括(但不限于)肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些情况下，患者患有肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭。
在具体实施例中，本发明提供通过向有需要的受试者施用有效量的本文披露的化合物治疗或预防肾病的方法。在某些实施例中，目前无症状但处于发生肾病的风险下的患者适于施用本发明化合物。治疗或预防肾病的方法包括(但不限于)治疗或预防肾病综合征、膜性肾病、急性肾衰竭、败血症、慢性肾衰竭及糖尿病肾病的方法。
本发明的药物组合物或组合可为对于约50-70kg的受试者约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量端视受试者物种、体重、年龄及受试者状态、所治疗病症或疾病或其严重程度而定。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其经分离器官、组织及制剂在体外及体内测试中证明上述剂量性质。本发明化合物可以溶液(例如，水溶液)形式于体外施用及经肠、非经肠(有利地静脉内)(例如)作为悬浮液或于水溶液中于体内施用。体外剂量可在约10-3摩尔浓度及10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可视施用途径而定，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
根据本发明的化合物的活性可通过体外及体内方法评估，诸如下文实例中描述的那些方法。
本发明化合物可与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明化合物可通过相同或不同的施用途径分开施用，或者在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。
在一个实施例中，本发明提供包含本文披露的化合物及至少一种其他治疗剂的产品，作为组合制剂同时、分开或相继用于疗法中。在一个实施例中，疗法是治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况。在较佳方面中，疗法是治疗肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。
作为组合制剂提供的产品包括在相同的药物组合物中一起包含的本文披露的化合物及其他治疗剂的组合物，或者以分开的形式(例如以试剂盒形式)包含的本文披露的化合物及其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供药物组合物，其包含本文披露的化合物及其他治疗剂。任选地，药物组合物可包含药学上可接受的载体，如上所述。
在一个实施例中，本发明提供包含两种或更多种分开的药物组合物的试剂盒，其中至少一种含有本文披露的化合物。在一个实施例中，试剂盒包括用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。此类试剂盒的一个实例为如通常用于包装片剂、胶囊及其类似物的泡罩包装。
本发明的试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服剂型及肠胃外剂型，用于以不同的剂量间隔施用分开的组合物，或用于将分开的组合物相互滴定。为了帮助顺应性，本发明的试剂盒通常包括施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物及其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明化合物及其他治疗剂可在一起进行组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明化合物及其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)患者自己，例如在相继施用本发明化合物及其他治疗剂期间。
因此，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况，其中制备药剂用于与另一治疗剂一起施用。本发明还提供另一治疗剂的用途，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况，其中该药剂与如本文披露的化合物一起施用。在另一方面中，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗选自以下的疾病或病症：肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症，其中制备药剂用于与另一治疗剂一起施用。本发明还提供另一治疗剂的用途，其用于治疗选自以下的疾病或病症：肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症，其中该药剂与如本文披露的化合物一起施用。
本发明还提供如本文披露的化合物，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况的方法中，其中制备该化合物用于与另一治疗剂一起施用。本发明还提供另一治疗剂，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况的方法中，其中制备另一治疗剂用于与如本文披露的化合物一起施用。本发明还提供如本文披露的化合物，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况的方法中，其中该化合物与另一治疗剂一起施用。本发明还提供另一治疗剂，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况的方法中，其中另一治疗剂与如本文披露的化合物一起施用。
本发明还提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况，其中患者先前(例如在24小时内)已经另一治疗剂治疗。本发明还提供另一治疗剂的用途，其用于治疗由TRPC蛋白活性介导的疾病或病况，其中患者先前(例如在24小时内)已经如本文披露的化合物治疗。
药物组合物可单独施用或与已知在肾病的治疗中或更具体而言在FSGS、肾病综合征、微小变化病或糖尿病性肾病的治疗中具有有益效应的其他分子组合施用。组合治疗方案可为累加的，或者其可产生协同结果(例如，肾功能改善，其超过两种药剂组合使用的预期)。在一些实施例中，本发明提供利用本发明化合物与选自由以下组成的组的第二治疗剂的用于预防及/或治疗肾病或更具体而言FSGS、肾病综合征或微小变化病的组合疗法：ACE/ARB(诸如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)或氯沙坦(losartan))、类固醇疗法(诸如普赖松(prednisone))、免疫调节剂(诸如吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)、他克莫司(tacrolimus)或环孢素A(cyclosporine A))、促肾上腺皮质激素类似物(诸如促皮质素凝胶)、抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗(rituximab))、钙通道阻断剂(诸如胺氯地平(amlodipine))、利尿剂(诸如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、抗血小板剂(诸如双嘧达莫(dipyridamole))、抗凝剂(诸如肝素)、DPP-4抑制剂(诸如西他列汀(sitagliptin))、SGLT2抑制剂(诸如达格列净(dapagliflozin))、抗高脂血症药(诸如瑞舒伐他汀(rosuvastatin))、贫血治疗药(阿法达贝伯汀(darbepoetin alfa))或抗高尿酸血症药(非布司他(febxostat))。
在一个实施例中，本发明提供抑制受试者的TRPC蛋白活性或更优选地抑制TRPC6蛋白活性的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物。本发明进一步提供通过施用如本文披露的化合物抑制受试者的TRPC蛋白活性或更优选地抑制TRPC6蛋白活性的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如本文披露的化合物。
在一个实施例中，本发明提供如本文披露的化合物，其用作药剂。
在一个实施例中，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗受试者的以TRPC蛋白活性或更优选地TRPC6蛋白活性为特征的病症或疾病。具体而言，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗由TRPC蛋白的活性或更优选地TRPC6蛋白的活性介导的病症或疾病，例如肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些优选方面中，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗由TRPC6蛋白的活性介导的病症或疾病，其选自肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭。
在一个实施例中，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于制造用于治疗受试者的以TRPC蛋白活性或更优选地TRPC6蛋白活性为特征的病症或疾病的药剂。更具体而言，用于制造用于治疗受试者的以TRPC蛋白的活性或优选地TRPC6蛋白的活性为特征的病症或疾病的药剂，该疾病或病症例如肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些优选方面中，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于制造用于治疗肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭的药剂。
在一个实施例中，本发明提供如本文披露的化合物的用途，其用于治疗受试者的以TRPC蛋白活性或更优选地TRPC6蛋白活性为特征的病症或疾病。更具体而言，本发明提供本文提供的化合物的用途，其用于治疗以TRPC蛋白的活性或更优选地TRPC6蛋白的活性为特征的疾病或病症，例如肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些实施例中，本文提供的化合物的用途是用于治疗选自肾病综合征、膜性肾病及急性肾衰竭的疾病或病症。
在具体实施例中，本发明提供本发明化合物的用途，其用于治疗或预防肾病综合征、膜性肾病、急性肾衰竭、败血症、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症。在某些实施例中，目前无症状但处于发生症状性肾病综合征、膜性肾病、急性肾衰竭、败血症、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症风险下的患者适于施用本发明化合物。在治疗或预防肾病综合征、膜性肾病、急性肾衰竭、败血症、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症中的用途包括(但不限于)用于治疗或预防肾病综合征、膜性肾病、急性肾衰竭、败血症、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤或肌肉营养不良症中的一种或多种症状或方面。
本发明进一步包括本发明方法的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余步骤，或其中起始材料在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度(℃)给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，典型地在约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的那些缩写。
本发明还涉及方法的如下形式，其中在所述方法的任何阶段都将可获得为中间体的化合物用作起始材料，并进行其余的方法步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或以衍生物形式使用，例如以保护形式或以盐的形式使用，或通过根据本发明的方法可获得的化合物在方法条件下产生并进一步原位加工。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
实验
除非另有说明，否则所有材料皆自商业供货商获得且无需进一步纯化即使用。除非另外指明，否则所有份数皆以重量计且温度以℃表示。所有微波辅助反应皆利用Biotage的Smith Synthesizer实施。质谱数据通过电喷雾电离技术确定。如通过高效液相色谱法确定，所有实施例均纯化至>95％的纯度。除非另有说明，否则反应在室温下进行。
可商购材料自Sigma Aldrich、HDH Pharma、Pharmablock、Alfa Aesar、EnovationChemicals及Combi-Blocks购得。
本申请中所述的化合物的化合物名称(亦即IUPAC名称)使用ChemDraw化合物命名软件生成。
使用以下缩写：
CDI- 1,1’-羰基二咪唑
DCM- 二氯甲烷
DMSO- 二甲基亚砜
DMF- N,N-二甲基甲酰胺
THF- 四氢呋喃
Et2O- 乙醚
EtOAc- 乙酸乙酯
EtOH- 乙醇
Ms- 甲磺酸盐
MeCN- 乙腈
MeOH- 甲醇
SFC- 超临界流体层析
TFA- 三氟乙酸
tmp- 2,2,6,6-四甲基哌啶
h- 小时
min- 分钟
rt- 室温(22℃-25℃)
mL 毫升
μL 微升
g 克
μg 微克
mg 毫克
μmoL 微摩尔
通用制备方法
本文所述的化合物是使用本领域技术人员已知的技术经由方案1-6中绘示的反应顺序以及通过其他方法制备。此外，在以下方案中，若提及特定酸、碱、试剂、偶合剂、溶剂等，则应理解，可使用其他适宜酸、碱、试剂、偶合剂、溶剂等且包括于本发明范畴内。
本发明所选化合物的合成如方案1中所述制备。期望的双-苯胺的CDI偶合产生相应苯并咪唑酮。经受回流POCl3，从而得到氯苯并咪唑。这些中间体可用各种亲电子剂烷基化，接着经受SnAr条件以提供Boc保护的倒数第二个中间体。曝露于各种酸，实现Boc去保护，以得到最终产物。
方案1
用于合成本发明中的额外化合物的苯并咪唑中间体的替代方法示于方案2中。期望的双-苯胺的CDI偶合产生相应苯并咪唑酮。经受回流POCl3，从而得到氯苯并咪唑。将这些中间体与碱及亲核剂一起加热以提供SnAr产物。用各种亲电子剂烷基化，之后酸性Boc去保护，从而得到最终化合物。
方案2
另外，本发明中的实例可通过方案3-6中所示的方法合成。
方案3
异硫氰酸酯形成是使用各种试剂完成。添加仲胺，之后与伯胺缩合，从而提供相应经取代的胍。使用铜催化完成分子内环化。最终酸性Boc去保护得到期望化合物。
方案4
使经取代的哌啶经受溴化氰，从而提供相应哌啶-1-甲腈。这些物质易受各种苯胺亲核剂的亲核剂攻击，这些苯胺亲核剂接着由苄基亲电子剂捕获。相应胍在钯及铜催化下进行分子内交叉偶合。酸性条件下的最终Boc去保护产生期望化合物。
方案5
用各种亲电子剂及碱使苯并咪唑烷基化。这些中间体经受Zn(tmp)2、铜催化及苯甲酰基羟基胺，以得到胺化产物。最终经受酸性Boc去保护条件，从而产生期望产物。
方案6
在经取代氟-硝基苯上使用一级苄胺及碱完成SnAr转化。用铁或锌还原相应硝基中间体，接着经受CDI偶合及POCl3氯化反应。使这些中间体再经受SnAr条件，接着在酸性条件下Boc去保护，以产生最终化合物。
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方案7.烷基化中间体的通用合成
中间体1：6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈及中间体2：6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
步骤1. 4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将3,5-二氟苯-1,2-二胺(210.0g，1.457mol，1.0当量)及CDI(236.0g，1.457mol，1.0当量)溶解于无水THF(2.5L，11.9mL/g)中且于室温下搅拌12h。LCMS指示反应完成。将反应混合物用水(6.0L)稀释且用乙酸乙酯(2×6.0L)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以提供黑色固体状粗制4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.20(s,1H),11.05(s,1H),6.85(td,J＝10.7,2.2Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H)。MS(ESI,阳离子)m/z:171.0[M+1]
步骤2. 2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑
将4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(180.0g，1.058mol，1.0当量)悬浮于POCl3(2.0L)中且在搅拌下于110℃下加热2h，此时LCMS指示反应完成。经由真空蒸馏移除过量POCl3且将剩余残余物用乙腈(1.0L)及饱和碳酸氢钠水溶液(1.0L)稀释，接着用乙酸乙酯(2×4.0L)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以提供褐色固体状2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑，其不经进一步纯化即用于下一反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.40(bs,1H),7.31–7.03(m,2H)。MS(ESI,阳离子)m/z:189.0[M+1]。
步骤3. 6-(羟基甲基)烟碱腈
将(5-溴吡啶-2-基)甲醇(75.0g，399.0mmol，1.0当量)、氰化锌(141.0g，1.197mol，3.0当量)及四(三苯基膦)钯(0)(46.1g，39.9mmol，0.1当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(750.0mL，10.0mL/g)中且用氮脱气30分钟。将反应混合物于110℃下加热2h。LCMS指示形成产物。反应完成后，使混合物冷却至室温，用水(700mL)稀释且用乙酸乙酯(3×700mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质吸附至硅胶塞(230-400目)上且通过Biotage Isolera-one预填充的硅胶管柱，使用含于己烷中的40％乙酸乙酯的梯度洗脱，进行纯化，以提供白色固体状6-(羟基甲基)烟碱腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(dt,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.32–8.28(m,1H),7.66(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),5.68(td,J＝5.9,0.8Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H)。MS(ESI,阳离子)m/z:135.0[M+1]
步骤4. 6-(氯甲基)烟碱腈及甲烷磺酸(5-氰基吡啶-2-基)甲基酯
将6-(羟基甲基)烟碱腈(25.0g，186.0mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(360.0mL，14.4mL/g)中且冷却至0℃。添加N,N-二异丙基乙胺(48.8mL，280.0mmol，1.5当量)，之后经15分钟逐滴添加甲磺酰氯(16.0g，205.0mmol，1.1当量)。使反应混合物升温至室温且搅拌45min。LCMS指示形成产物。将反应混合物用水(500mL)稀释且用DCM(2×250mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以得到粗物质，将其吸附至硅胶塞(230-400目)上且通过Biotage Isolera-one预填充的硅胶管柱，使用含于己烷中的15％乙酸乙酯的梯度洗脱，进行层析而纯化，以得到微黄色固体状6-(氯甲基)烟碱腈(VI)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),8.38(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),4.88(s,2H)。使用含于己烷中的50％乙酸乙酯的梯度进一步洗脱管柱，提供褐色固体状甲烷磺酸(5-氰基吡啶-2-基)甲基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(dt,J＝2.1,1.0Hz,1H),8.41(dt,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),5.42(d,J＝1.1Hz,2H),3.34(s,3H)。MS(ESI,阳离子)m/z:213.2[M+1]。两种化合物皆是适用于烷基化(步骤5)中的亲电子剂。
步骤5. 6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈及6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
于室温下将2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(50.0g，265.0mmol，1.0当量)及6-(氯甲基)烟碱腈(40.5g，265.0mmol，1.0当量)溶解于乙腈(500.0mL，10.0mL/g)中。添加碳酸铯(138.0g，427.0mmol，1.6当量)且将混合物于室温下搅拌12h。将反应混合物用水(200mL)稀释且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质吸附至硅胶塞(60-120目)上且通过管柱层析，使用含于己烷中的25％乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，以提供呈异构体的混合物(浅黄色固体)形式的6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈及6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。在一些情况下，异构体的混合物未经分离即继续使用，并且在其他情况下则在此阶段分离异构体。
步骤6. 6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(中间体1)及6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(中间体2)的分离
将1.0g样品溶解于20mL甲醇中，管柱Lux C4(250×50mm，5μm)，移动相：70:30(A:B)，A：液体CO2，B：甲醇，流速：120mL/min，波长：220nm，样品负载：100mg/注射，入口压力：200-210巴，循环时间：3.5，运行时间：10。总之，通过SFC分离(51.0g异构体的混合物)，以得到黄色固体状6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(中间体1，峰1)及6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(中间体2，峰2)。峰1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.22(ddd,J＝11.9,10.3,2.2Hz,1H),5.79(s,2H)。MS(ESI,阳离子)m/z:304.0[M+1]。峰2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(t,J＝3.0Hz,1H),8.37(ddd,J＝8.2,4.4,2.1Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.49(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.20(tdd,J＝10.7,4.5,2.1Hz,1H),5.79(d,J＝3.8Hz,2H)。MS(ESI,阳离子)m/z:304.0[M+1]。
以下中间体是使用与用于合成中间体1及2的顺序类似的顺序及上述通用方案7来合成：
表1.烷基化中间体
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[a]经由非选择性苄化形成的异构体的混合物，其在最终产物或倒数第二个中间体经分离
方案8.烷基化中间体进展至最终产物
实例38：6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
步骤1.((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将1,1'-二甲基三乙胺(1.300ml，7.44mmol)、((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.975g，4.47mmol)、6-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(中间体7，1g，3.72mmol)及二甲基亚砜(7.44ml)组合于烧瓶中且加热至130℃，持续36小时。将混合物冷却，倒入水中，接着用EtOAc(3×)萃取。合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗物质装载至80g RediSep ISCO柱上，用庚烷中的10％-50％EtOAc洗脱，以提供浅橙色泡沫状((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI,阳离子)m/z:451.2[M+1]
注意：正丁醇为DMSO的合适替代物。二氟化哌啶需要加热至150℃。
利用TFA的Boc去保护程序(程序B)
步骤2. 6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(实例43)
将((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.31g，2.91mmol，1当量)溶解于DCM(10mL)中且缓慢滴入冷却(0℃)TFA(约10mL)的烧瓶中。1小时后，去保护完成。将混合物倾倒至SCX管柱(用MeOH预润湿)上，用MeOH冲洗，接着用甲醇氨洗脱。将甲醇氨浓缩，且将浅橙色油再溶解于MeCN/水中，冷冻，且冻干，以提供浅黄色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.81-8.92(m,1H),8.23(dd,J＝8.30,2.08Hz,1H),7.49-7.66(m,2H),7.17-7.39(m,3H),5.64(s,2H),4.69-4.86(m,1H),3.92-4.06(m,1H),3.61-3.79(m,2H),3.20-3.32(m,2H),2.24-2.41(m,1H),1.92-2.14(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:351.2[M+1]
实例45：6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐
步骤1.(S)-(1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向6-((2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(150mg，0.523mmol)及休尼格碱(hunig’s base)(137μl，0.785mmol)于1-丁醇(2093μl)中的悬浮液中添加(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.576mmol)。将反应物于130℃搅拌过夜。24小时后，将反应混合物浓缩且通过管柱层析，用庚烷中的20％-100％乙酸乙酯洗脱而纯化，以提供灰白色固体状标题化合物。(ESI,阳离子)m/z:451.2[M+1]
利用HCl的Boc去保护(程序A)
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐(实例51)
步骤2.将(S)-(1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(77mg)溶解于二噁烷(2mL)中，且添加二噁烷中的4N HCl(585μL，2.340mmol)。将反应物于环境温度下搅拌。16小时后，LC/MS分析显示反应完成。在真空中浓缩反应混合物，以提供灰白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.94(s,1H),8.48(br s,2H),8.40(dd,J＝2.18,8.19Hz,1H),7.77(d,J＝8.19Hz,1H),7.40(dd,J＝2.85,8.66Hz,2H),7.14(dt,J＝2.38,9.33Hz,1H),5.65-5.84(m,2H),3.89(br d,J＝10.57Hz,1H),3.28-3.52(m,3H),3.18(br t,J＝9.80Hz,1H),1.94-2.02(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.47-1.72(m,2H)。(ESI,阳离子)m/z:351.0[M+1]。
注意：使用水性处理或使用离子交换层析有时将HCl盐转化为游离碱形式。在表中指定盐或游离碱的分离。
以下化合物是以与上文所概述类似的方法制得：
实例8：6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
以1mmol规模遵循与上文所概述类似的顺序的程序使用TFA Boc去保护(程序B)合成6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。将其在Boc中间体分离：Chiralcel OD-H，25％ IPA，峰1。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝1.30Hz,1H),8.14-8.20(m,1H),7.47(d,J＝8.56Hz,1H),7.44(d,J＝8.30Hz,1H),7.23(d,J＝2.08Hz,1H),7.19(dd,J＝1.95,8.43Hz,1H),5.53(s,2H),4.33-4.50(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.43-3.50(m,1H),3.02-3.20(m,2H),2.95(dd,J＝8.69,12.33Hz,1H),2.12-2.24(m,1H),1.82-1.94(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:387.2[M+1]。
实例93：(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
以1.9mmol规模遵循与上文所概述的顺序类似的程序使用TFA Boc去保护(程序B)合成(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈。将其在氯苯并咪唑中间体分离(YMC Amyose SA，甲醇THF(70:30)40％；峰1)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(d,J＝1.82Hz,1H),8.15(dd,J＝2.08,8.30Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),6.91-7.00(m,2H),5.47-5.62(m,2H),3.34-3.54(m,2H),3.08-3.28(m,3H),2.21-2.36(m,1H),2.00-2.21(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:351.0[M+1]。
表2中的实例是使用与用于合成实例38、45、8及88的顺序类似的顺序及上述通用方案8来合成：
表2.遵循方案8制得的化合物
Boc去保护程序：A＝HCl程序，B＝TFA程序
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[a]在SnAr期间出现腈水解 [b]在Boc去保护期间观察到Ritter反应性 [c]未指定的立体化学指定对映异构体或非对映异构体的混合物
表3.遵循方案8制得的化合物的表征数据。
“分离阶段”栏指示在该方法步骤后，在制表的最终化合物制备期间分离由于方案8中R1处的不对称苯并咪唑取代形成的位置异构体(I＝在制备烷基化中间体1-59(其中至少一个R1不为氢)之后；B＝在boc去保护之前；或F＝最终化合物)。
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方案9
中间体60：((3R,4R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1. 2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向1,2-二氨基-4-氰基苯(1.00mL，7.51mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.22g，7.51mmol)。将反应物于环境温度下搅拌1小时，浓缩，接着用水研磨。通过真空过滤收集褐色沉淀，以提供褐色粉末状2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。MS(ESI,阳离子)m/z:160.2[M+1]
步骤2. 2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(XVIII，1.19g，7.48mmol，1当量)于乙腈(5mL)中的悬浮液中添加氧氯化磷(v)(1.398mL，14.95mmol)。将反应物于110℃下搅拌16小时，接着冷却至室温。将其用乙腈稀释且接着缓慢添加至冷的快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)的烧杯中。将混合物用乙酸乙酯萃取；将其经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩，以提供黄褐色粉末状2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。(ESI,阳离子)m/z:178.2[M+1]
步骤3.((3R,4R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体60)
将N,N-二异丙基乙胺(3.93mL，22.52mmol)、2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2g，11.26mmol)、((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.95g，13.51mmol)及1-丁醇(25mL)组合于烧瓶中且加热至130℃，持续48小时。将混合物浓缩，接着装载至125gRediSep ISCO柱上，用DCM中的0-4％ MeOH洗脱，以提供浅褐色泡沫状标题化合物。(ESI,阳离子)m/z:360.2[M+1]
以下中间体是使用与针对中间体60所述的顺序类似的顺序及上述通用方案9来合成：
表4.遵循方案9制备的SnAr中间体
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方案10.SnAr中间体进展至最终产物
实例187：2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
步骤1.((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将碳酸铯(0.707mg，2.170mmol)、((3R,4R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，1.085mmol)、甲烷磺酸(5-氯嘧啶-2-基)甲基酯(290mg，1.302mmol)及乙腈(10mL)组合于小瓶中且搅拌隔夜。将混合物倾倒至水中并用DCM(3×)萃取。合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将褐色固体溶解于DCM中，装载至20g二氧化硅塞上且用EtOAc(约4管柱体积)冲洗。浓缩EtOAc以提供呈异构体的混合物形式的((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。使用手性SFC(Chiralcel AD，25％ IPA，峰1)分离异构体。(ESI,阳离子)m/z:486.2[M+1]
使用TFA的Boc去保护(程序B)
步骤2. 2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实例187)
将((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.309mmol)装载至小瓶中。添加DCM(5mL)，接着添加TFA(2mL)。1小时后，将混合物倾倒至SCX管柱上，该管柱用甲醇预润湿，用甲醇冲洗，接着用甲醇氨洗脱。将残余物再溶解于MeCN/H2O中，冷冻且冻干，以提供白色固体状标题化合物。1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,2H),7.65-7.69(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.49(d,J＝8.30Hz,1H),5.57(s,2H),4.42-4.60(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.64(br d,J＝13.23Hz,1H),3.15-3.27(m,2H),3.06(dd,J＝9.21,12.59Hz,1H),2.13-2.27(m,1H),1.80-1.99(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:386.2[M+1]
注意：在一些情形下，将游离碱再溶解于DCM中，且添加HCl以析出HCl盐。这在表中阐述为TFA去保护，但HCl产物除外。
利用HCl的替代性Boc去保护(程序A)
步骤2. 2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐(实例242)
将((3R,4R)-1-(6-氰基-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(69mg)溶解于二噁烷(2mL)中，且添加二噁烷中的4NHCl(500uL)。将反应物于环境温度下搅拌过夜，接着在真空中浓缩，以提供白色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.52(s,2H),7.94(s,1H),7.66-7.74(m,2H),5.54-5.67(m,2H),4.77-4.93(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.01(br d,J＝12.98Hz,1H),3.96(s,3H),3.71-3.78(m,1H),3.43-3.50(m,2H),2.32-2.46(m,1H),1.98-2.14(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:382.2[M+1]。
注意：使用水性处理或使用离子交换层析，HCl盐有时被游离碱化(free based)。在表中指定盐或游离碱的分离。
以下化合物是以与方案9及10所概述类似的方法制得：
实例188：以0.3mmol规模遵循与上述类似的顺序合成(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺。使用TFA程序完成Boc去保护。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.68-8.74(s,2H),7.47-7.52(m,1H),7.14-7.20(m,2H),7.08-7.13(m,1H),5.53(s,2H),4.34-4.52(m,1H),3.64(dtd,J＝1.95,4.14,12.36Hz,1H),3.48-3.57(m,1H),3.04-3.21(m,2H),2.98(dd,J＝8.82,12.20Hz,1H),2.12-2.25(m,1H),1.82-1.92(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:345.2[M+1]。
以下实例是使用与针对实例239-240所述的顺序类似的顺序及上述通用方案9-10来合成：
表5.遵循方案9-10制得的化合物
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[a]使用TFA移除Boc。将游离碱再溶解于DCM中，且添加HCl以析出HCl盐。[b]未指定的立体化学表示对映异构体或非对映异构体的混合物。
表6.遵循方案9-10制得的化合物的表征数据
“分离阶段”栏指示在该方法步骤后，在制表的最终化合物制备期间分离由于方案10中R1处的不对称苯并咪唑取代形成的位置异构体(I＝在制备方案10的第一步骤中的N-芳烷基-2-哌啶基-苯并咪唑中间体(其中至少一个R1不为氢)之后；B＝在boc去保护之前；或F＝最终化合物)。
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方案11.选择性获取氯苯并咪唑/>
中间体86：4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈
步骤1. 4-(((5-氯-2-硝基苯基)氨基)甲基)苯甲腈
向4-氯-2-氟-1-硝基苯(8.0g，45.6mmol，1当量)于乙醇(104.0mL)及水(80.0mL)中的经搅拌溶液中添加4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(8.45g，50.1mmol，1.1当量)，之后添加碳酸钾(11.34g，82.0mmol，1.8当量)。将反应混合物加热至85℃，持续10h，接着于环境温度下搅拌8h。完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释且过滤固体。将所得固体在高真空下干燥，以提供黄色固体状4-(((5-氯-2-硝基苯基)氨基)甲基)苯甲腈(9g，68.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(t,J＝6.3Hz,1H),8.08–8.13(m,1H),7.86–7.79(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(t,J＝2.4Hz,1H),6.77–6.66(m,1H),4.76(d,J＝6.3Hz,2H)。
步骤2. 4-(((2-氨基-5-氯苯基)氨基)甲基)苯甲腈
向4-(((5-氯-2-硝基苯基)氨基)甲基)苯甲腈(9.0g，31.3mmol，1.0当量)于四氢呋喃(90.0mL)、甲醇(90.0mL)及水(60.0mL)的混合物中的经搅拌溶液中添加铁粉(7.51g，135.0mmol，4.3当量)，之后添加氯化铵(7.53g，141.0mmol，4.5当量)。将所得反应混合物加热至60℃持续2h。完成(通过TLC监测)后，将反应混合物经由硅藻土垫过滤，且用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液用水(100mL)稀释且分离各层，用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤水层。将合并的有机层用水(2×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以提供浅黄色固体状4-(((2-氨基-5-氯苯基)氨基)甲基)苯甲腈(7.5g，93％产率)，其足够纯以用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),7.65–7.45(m,2H),6.53(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.40(dt,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(t,J＝7.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.54–4.28(m,2H)。
步骤3. 4-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈
向4-(((2-氨基-5-氯苯基)氨基)甲基)苯甲腈(7.5g，29.1mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(120.0mL)中的经搅拌溶液中逐份添加DIPEA(7.62mL，43.7mmol，1.5当量)及CDI(11.80g，72.8mmol，2.5当量)。将所得反应混合物加热至100℃持续1h。完成(通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至环境温度且用冰冷水(100mL)缓慢淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×150mL)及盐水溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以提供浅褐色固体状4-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(6g，72.7％产率)，其足够纯以原样用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),7.86–7.79(m,2H),7.54–7.40(m,2H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),5.12(s,2H)。MS:(ESI阴离子)m/z:282[M-1]
步骤4. 4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈
将4-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(6.0g，21.15mmol，1.0当量)于POCl3(60.0mL)中的经搅拌溶液加热至110℃，持续5h。完成(通过TLC监测)后，在高真空压力下浓缩反应混合物。将所得残余物用DCM稀释且于0℃下用10％碳酸氢钠水溶液缓慢中和。分离各层且用DCM(2×150mL)萃取水层。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。所得粗制物在230-400目硅胶上，使用石油醚及乙酸乙酯作为洗脱液(15％-20％)纯化，以得到灰白色固体状4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(2.5g，39.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91–7.79(m,3H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.39–7.28(m,3H),5.67(s,2H)。MS:(ESI阳离子)m/z:302.0[M+1]
表7.使用方案11中概述的顺序获得的中间体
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方案12.苄基化中间体进展至最终产物
步骤1. 4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈
向微波小瓶中的4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(50mg，0.165mmol，1当量)及((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(72.2mg，0.331mmol，2当量)于1-丁醇(662μl，0.25M)中的悬浮液中添加DIEA(43.4μl，0.248mmol，1.5当量)。将小瓶加热至130℃，持续12小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，且装载至用庚烷中的用20％-80％乙酸乙酯洗脱的12g RediSep ISCO柱上，以提供白色固体状((3R,4R)-1-(6-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，49.9％产率)。MS(ESI阳离子)m/z:484.0(M+H)。
步骤2. 4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈
向((3R,4R)-1-(6-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.083mmol，1当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加二噁烷中的4N HCl(0.517mL，2.066mmol，25当量)。将反应物于环境温度下搅拌6小时，此时浓缩反应混合物，以提供白色固体状4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐。NMR(400MHz,DMSO-d6)8.78(br s,2H),7.87-7.80(m,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.31-7.21(m,1H),5.65-5.49(m,2H),5.05-4.91(m,1H),3.95(br d,J＝12.3Hz,1H),3.79-3.61(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.35-3.22(m,1H),3.12(br t,J＝11.5Hz,1H),2.32-2.15(m,1H),1.99-1.79(m,1H)。MS(ESI阳离子)m/z:384.0(M+H)。
表8.以类似于方案11-12的方式制备的实例
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表9.遵循方案11-12的化合物的表征数据。
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方案13.甲磺酸盐转移化学方法
实例425：(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺
步骤1.((3R,4R)-4-氟-1-(1-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将((3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体54，156mg，0.467mmol)溶解于DCM(2.3mL)中。将混合物用甲磺酰氯(100μl，0.700mmol，2当量)及无水三乙胺(197μl，1.400mmol)处理。将所得黄色溶液搅拌过夜。将反应物用NH4Cl(水溶液)淬灭，用DCM稀释，萃取至DCM中，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状粗制物。在管柱层析(25g SiO2，庚烷中的0-45％乙酸乙酯)上纯化该油，以产生无色固体状((3R,4R)-4-氟-1-(1-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。(ESI,阳离子)m/z:413.2[M+1]。
步骤2.((3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向小瓶中装入(S)-1-(1-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺(150mg，0.38mmol)、1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(67mg，1.1当量)及Cs2CO3(150mg，1.2当量)。向小瓶配备搅拌棒，加盖，且添加MeCN(1.3ml)。于90℃下将混合物放置于加热块中持续18h。将反应物用EtOAc及NH4Cl(水溶液)稀释，将混合物萃取至EtOAc中。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制反应物。在管柱层析(4g SiO2，庚烷中的0-30％EtOAc)纯化粗物质，以得到无色油状((3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。(ESI,阳离子)m/z:456.2[M+1]。
步骤3.(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺(实例425)
将((3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，1当量)溶解于DCM(5mL)中。添加二噁烷中的HCl(10当量)，且将混合物搅拌过夜。浓缩溶液，接着使用反相HPLC纯化，以提供标题化合物。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ7.79(s,1H),7.50(t,J＝7.53Hz,2H),7.11(t,J＝7.66Hz,1H),6.96(d,J＝7.79Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),6.39-6.49(m,1H),6.19(t,J＝8.95Hz,1H),3.54-3.62(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.18-3.24(m,3H),3.00-3.13(m,2H),2.74-2.87(m,1H),2.52-2.63(m,1H),1.91-2.12(m,2H),1.77-1.89(m,1H),1.47-1.56(m,1H)。(ESI,阳离子)m/z:356.2[M+1]。
表10.遵循方案13及类似于实例425的制备制得的化合物
表11.遵循方案13制得的化合物的表征数据
方案14.经由肽偶合制得的化合物
实例426：1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
步骤1. 2-(2-((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸甲基酯
向小瓶中装入((3R,4R)-1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.810mmol)、乙腈(2.70ml)中的Cs2CO3(0.792g，2.430mmol)及2-溴乙酸甲基酯(0.149g，0.972mmol)且在J-Kem块上振荡16h。将反应混合物经由牌过滤剂塞过滤且通过反相HPLC纯化，以获得2-(2-((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸甲基酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(t,J＝9.06Hz,1H),7.51(t,J＝8.85Hz,1H),7.19(br d,J＝8.25Hz,1H),4.94-5.03(m,2H),4.51-4.59(dt,J＝4.63,9.01Hz,1H),3.68-3.77(m,3H),3.35-3.46(m,2H),3.24-3.30(m,1H),2.95(br t,J＝10.63Hz,1H),2.73-2.89(m,1H),2.13-2.21(m,1H),1.79-1.89(m,1H),1.39(s,9H)。MS:(ESI阳离子)m/z:443.2[M+1]。
步骤2. 2-(2-((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
使用二噁烷(1mL)及水(1mL)中的LiOH(0.097g，4.05mmol)皂化2-(2-((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸甲基酯。将反应混合物于环境温度下搅拌1h。使用乙酸酸化反应混合物且过滤所得灰白色沉淀，以获得2-(2-((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸。MS:(ESI阳离子)m/z:429.2[M+1]。
步骤3.((3R,4R)-1-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
于环境温度下振荡2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(0.015g，0.035mmol)、3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(4.15mg，0.035mmol)及六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓盐(0.013g，0.035mmol)于二甲基亚砜(0.117ml)及DIPEA(0.024ml，0.140mmol)中的溶液。通过反相HPLC纯化反应混合物，以获得((3R,4R)-1-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:(ESI阳离子)m/z:493.2[M+1]。
步骤4. 1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(实例426)
将((3R,4R)-1-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯用DCM(0.5mL)中的TFA(0.5mL)处理。浓缩混合物且使用反相HPLC纯化，以获得标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.60(m,2H),4.73-4.80(m,2H),4.48-4.60(m,2H),4.31-4.48(m,1H),4.17-4.28(m,1H),4.06-4.15(m,1H),3.82-3.94(m,1H),2.96-3.06(m,2H),2.74-2.84(m,1H),2.06-2.17(m,1H),1.64-1.88(m,3H)。MS:(ESI阳离子)m/z:393.2[M+1]。
以下化合物是遵循与针对实例426所述类似的程序及上述通用方案14制得：
表12.遵循方案14制得的化合物
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表13.遵循方案14制得的化合物的表征数据
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实例432：(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
向小瓶中装入(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(100mg，0.259mmol)。向小瓶装配搅拌棒且添加DMF(1.3mL)。添加碳酸钾(53.7mg，0.388mmol)，之后添加碘甲烷(40.4mg，0.285mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。通过LCMS观察单甲基化及双甲基化胺的形成。通过用EtOAc及NH4Cl(水溶液)稀释处理反应物。将混合物用EtOAc萃取，合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制混合物。在HPLC上纯化粗制物，以得到标题化合物。MS:(ESI阳离子)m/z:401.2[M+1]；1HNMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.95(dd,J＝0.62,2.18Hz,1H),8.33(dd,J＝2.18,8.10Hz,1H),7.51(d,J＝8.10Hz,1H),7.46(dd,J＝4.98,8.72Hz,1H),7.11(dd,J＝2.49,9.03Hz,1H),6.95(ddd,J＝2.49,8.72,9.96Hz,1H),5.54(s,2H),3.35-3.41(m,1H),3.28-3.32(m,1H),3.10-3.16(m,1H),2.91-2.96(m,1H),2.88(td,J＝3.66,13.23Hz,1H),2.25(s,3H),2.13-2.23(m,1H),2.01-2.13(m,1H)。
实例433：(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
步骤1.(R)-6-((2-(3-((2-((叔丁二甲基硅基)氧基)乙基)氨基)-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈
将(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(89.4mg，0.231mmol)与(叔丁二甲基硅基氧基)乙醛(63.7μl，0.301mmol)组合在小瓶中。添加四氢呋喃(2.3mL)及氰基硼氢化钠(24.2μl，0.463mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，此时起始材料完全消耗。将反应物用NH4Cl(水溶液)淬灭，萃取至EtOAc中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，从而产生(R)-6-((2-(3-((2-((叔丁二甲基硅基)氧基)乙基)氨基)-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2.(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(实例433)
将(R)-6-((2-(3-((2-((叔丁二甲基硅基)氧基)乙基)氨基)-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈溶解于THF(2.3mL)中，且添加四丁基氟化铵(THF中的1.0M溶液，301μl，0.301mmol)。将混合物于rt下搅拌16h。通过LCMS观察到彻底去保护(clean deprotection)。通过用水及EtOAc稀释、萃取至EtOAc中、经MgSO4干燥、过滤及浓缩处理所得混合物。通过管柱层析(4g SiO2，庚烷中的0-70％EtOAc)纯化粗制物，以得到标题化合物。MS:(ESI阳离子)m/z:431.2[M+1]。1H NMR(500MHz,d4-MeOH)δ8.82(br s,1H),8.13-8.25(m,1H),7.59(d,J＝8.30Hz,1H),7.55(dd,J＝4.67,8.30Hz,1H),6.98-7.06(m,2H),5.58(s,2H),4.17(dtd,J＝4.80,8.63,12.98Hz,1H),4.06(br d,J＝13.23Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.53-3.66(m,2H),3.38-3.47(m,1H),3.32-3.37(m,2H),2.25-2.42(m,2H)。
实例434：(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酸
向小瓶中装入(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(0.03g，0.09mmol)及1,4-二噁烷(0.301ml)中的3.99N盐酸水溶液(0.075ml，0.451mmol)，且于环境温度下振荡1h。浓缩反应混合物且通过反相HPLC纯化。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.23-13.65(br s,1H),8.98(d,J＝1.40Hz,1H),8.29(br d,J＝6.85Hz,1H),8.12-8.19(m,1H),8.11(br s,1H),7.51(br d,J＝7.71Hz,1H),7.21(br s,1H),7.15(br s,1H),5.57-5.61(br s,2H),3.58-3.76(m,1H),3.44-3.57(m,1H),3.16-3.29(m,2H),3.06(br s,1H),2.52-2.55(m,1H),1.95(br s,1H),1.83(br s,1H),1.53-1.64(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:352.2[M+1]。
实例435：(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酰胺
将含有甲醇(0.30mL)中的(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(0.03g，0.090mmol)及NaOH(1M，于水中)(0.271ml，0.271mmol)的小瓶于室温下振荡3h。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤，浓缩，且通过反相HPLC纯化，以得到标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.16(dd,J＝2.22,8.14Hz,1H),8.11(br s,1H),7.56(br s,1H),7.43(d,J＝7.79Hz,1H),7.18(d,J＝8.17Hz,1H),6.98-7.11(m,3H),5.38-5.44(m,2H),3.37-3.43(m,1H),2.76-2.89(m,2H),2.57-2.66(m,1H),2.52-2.56(m,1H),1.78-1.84(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.50-1.58(m,1H),1.14-1.28(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:351.2[M+1]。
实例436：6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酰胺
将含有甲醇(0.301ml)中的6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈(0.03g，0.090mmol)及NaOH(1M，于水中)(0.271ml，0.271mmol)的小瓶于环境温度下振荡3h。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤，浓缩且通过反相HPLC纯化，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.84-9.04(m,1H),8.08-8.27(m,1H),7.48-7.58(m,1H),7.06-7.34(m,4H),5.51(br d,J＝6.75Hz,3H),4.29-4.50(m,1H),3.61(brdd,J＝3.89,7.79Hz,1H),3.39-3.50(m,1H),2.87-3.19(m,3H),2.10-2.27(m,1H),1.78-1.97(m,1H),0.79-0.98(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:369.2[M+1]。
实例437：2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
将2-(2-((3R,4R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸用DCM(1mL)中的TFA(0.5mL)处理且于室温下搅拌1h。浓缩反应混合物且经由反相HPLC纯化，以获得标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.60(m,2H),4.82-4.92(m,2H),4.51-4.59(dt,J＝4.63,9.01Hz,1H),3.35-3.46(m,2H),3.24-3.30(m,1H),2.95(br t,J＝10.63Hz,1H),2.73-2.89(m,1H),2.13-2.21(m,1H),1.79-1.89(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:329.0[M+1]。
实例438-441：6-((R)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例596)及6-((S)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例597)及6-((R)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例598)及6-((S)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例599)
步骤1.将((3R,4R)-1-(1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.098mmol，4种异构体的混合物)及碘甲烷(0.144ml，2.308mmol)溶解于THF中且冷却至0℃。缓慢添加四氢呋喃中的1m双(三甲基硅基)酰胺钾溶液(2.203ml，2.203mmol)，且将反应搅拌1小时。转化停止，因此将反应物用氯化铵淬灭，接着用DCM(3×)萃取。合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以提供甲基化及N-H产物的混合物。
步骤2.使用手性SFC分离异构体：Chiralpak Cel2，15％ MeOH，0.2％ DEA。
步骤3.将每个个体异构体(100mg，1当量)溶解于DCM(5mL)中，接着添加TFA(0.5mL)。1小时后，将溶液倾倒至预润湿的SCX管柱上且用甲醇冲洗。用甲醇氨洗脱产物。
峰1：6-((R)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例438)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.88-2.08(m,4H)2.22-2.33(m,1H)2.41-2.50(m,3H)2.99(dd,J＝12.72,9.34Hz,1H)3.16-3.30(m,2H)3.50-3.64(m,1H)3.77-3.95(m,1H)4.53-4.76(m,1H)5.97(q,J＝7.01Hz,1H)6.63-6.78(m,1H)7.04-7.16(m,1H)7.62(d,J＝8.30Hz,1H)8.19(dd,J＝8.30,2.08Hz,1H)8.84(d,J＝1.56Hz,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:415.2[M+1]。
峰2：6-((S)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例597)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.97(d,J＝7.01Hz,3H)2.03-2.28(m,2H)2.52(s,3H)2.99-3.21(m,3H)3.59(br d,J＝12.98Hz,1H)3.71-3.80(m,1H)4.54-4.75(m,1H)5.97(q,J＝7.01Hz,1H)6.64-6.75(m,1H)7.10(dd,J＝8.82,2.08Hz,1H)7.58(d,J＝8.30Hz,1H)8.18(dd,J＝8.30,2.08Hz,1H)8.76-8.87(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:415.2[M+1]。
峰3：6-((R)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例598)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.01(d,J＝7.27Hz,4H)2.18-2.33(m,1H)2.49(s,3H)2.98(dd,J＝12.46,9.34Hz,1H)3.14-3.28(m,2H)3.47(br dd,J＝12.85,1.95Hz,1H)3.79(dtd,J＝8.40,4.04,4.04,2.47Hz,1H)4.57-4.76(m,1H)5.91-6.04(m,1H)6.67-6.85(m,2H)7.63(d,J＝8.30Hz,1H)8.13-8.25(m,1H)8.84-8.96(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:415.2[M+1]。
峰4：6-((S)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈(实例599)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.02(d,J＝7.01Hz,3H)2.16-2.35(m,1H)2.51-2.68(m,3H)2.98-3.20(m,3H)3.46-3.60(m,1H)3.65-3.78(m,1H)4.54-4.78(m,1H)5.99(q,J＝7.27Hz,1H)6.64-6.85(m,2H)7.58(d,J＝8.30Hz,1H)8.19(dd,J＝8.17,2.21Hz,1H)8.83-8.96(m,1H)。MS:(ESI阳离子)m/z:415.2[M+1]。
方案15.经由混合酸酐制得的化合物
实例607：2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酮
步骤1. 2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酮
将2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)氨基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(110mg，0.257mmol)、1,1'-二甲基三乙胺(135μl，0.770mmol)及四氢呋喃(1284μl)组合于小瓶中且冷却至0℃。逐滴添加三甲基乙酰氯(24.12μl，0.282mmol)且将混合物搅拌15分钟。LCMS显示完全转化成混合酸酐(通过LCMS自MeOH置换以甲基酯形式出现)。添加3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.5当量)且将其搅拌1小时。浓缩混合物，接着再溶解于DCM/TFA(1:1)中且搅拌1小时。再浓缩混合物，接着再溶解于1mL DMSO中，过滤，且通过反相HPLC纯化，以提供期望产物。
表14.以下化合物是遵循与针对实例607所述类似的程序及上述通用方案15制得：
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表15.表14 8中制表的化合物的表征数据
“分离阶段”栏指示在该方法步骤后，在制表的最终化合物制备期间分离由于方案15中R1处的不对称苯并咪唑取代形成的位置异构体(I＝在制备乙酸中间体(其中至少一个R1不为氢)之后；B＝在boc去保护之前；或F＝最终化合物)。
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生物实例1TRPC6钙通量测定
TRPC6(瞬时受体电位通道家族C6)抑制剂的功效是使用FLIPR tetra系统通过其抑制由经人类TRPC6稳定转染的HEK293细胞上OAG(1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油，Millipore Sigma，O6754)刺激触发的钙流量来量测。使用具有以下选择性试剂的生长培养基使细胞在37℃、5％ CO2下在加湿环境中生长(杜贝克氏改良鹰氏培养基(Dulbecco'sModified Eagle's Medium，DMEM)高葡萄糖、10％胎牛血清、1XPSGlu(青霉素-链霉素谷氨酰胺)、1X NEAA(非必需氨基酸)、1X丙酮酸钠及200ug/ml潮霉素)。对于一般传代，使细胞生长至70％-90％汇合；且移除培养基，且用不含钙及镁的PBS(磷酸盐缓冲盐水)轻轻洗涤细胞2次。在37℃下施加胰蛋白酶(3mL)，持续5分钟。通过用手的基部敲击烧瓶移出细胞，且添加7mL生长培养基以使胰蛋白酶失活且重新悬浮细胞。通常的分裂时间表是每2-3天1:5。
在测定前一天将细胞接种，接种细胞密度是在聚-D-赖氨酸(PDL)涂布的384孔盘中1.0-1.5×104个/25μl/孔，使用多通道吸量管或multidrop分液器进行。将这些细胞首先于室温下与荧光染料一起培育90-120分钟，之后使其在PDL涂布的384孔黑色盘上生长过夜(染料上样缓冲液10ml实例：9mL测定缓冲液，1mL，10X PBX信号增强子，10μL钙指示剂)。在用TRPC6激动剂OAG刺激之前，将细胞与一定剂量的化合物一起培育25分钟。通过将OAG添加至测定缓冲液(Ca林格氏溶液碱：10mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸)，4mMMgCl2，120mM NaCl，5mM KCl，pH＝7.2，于25℃下)+0.1％ BSA+2mM CaCl2)至0.2mM/2％DMSO的浓度(其达到50uM/0.5％ DMSO的最终细胞上浓度)制备OAG溶液。添加12.5uL OAG混合物，且通过FLIPR terra系统上的细胞内钙含量的变化量测TRPC6通道的活化。
通过量测在180秒成像帧期间自背景中减去的荧光峰信号来获取数据。将每一数据点进一步正规化至相对于缓冲液的100％ OAG触发的信号。表16提供每个化合物的IC50，该数据是通过针对化合物剂量绘制峰信号而获得的。
表16
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前述内容仅是本发明的说明，并不旨在将本发明限制为所披露的化合物。对于本领域技术人员来说是显而易见的变化和改变旨在落入由所附权利要求限定的本发明的范围和性质内。
自上述说明，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，且在不背离本发明的精神及范围的情形下可对本发明做出多种改变及修改以使其适于多种用途及条件。

Claims (22)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式I：
其中
p是0或1；
当p是0时，则R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基或氨基C1-C4烷基；R3是氢；且R4是氢、C1-C6烷基或苯基；或
当p是0时，则R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的稠合4至6元杂环，该环烷基或杂环任选地经氨基取代；R2是氢、C1-C6烷基或氨基C1-C4烷基；且R4是氢；或
当p是1时，则R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，羟基C1-C4烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C(O)NH2；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、C1-C4烷基或卤素；或
当p是0或1时，则CR1R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢或卤素；或
当p是1时，则R1及R3组合起来形成稠合4至6元杂环或稠合3至7元碳环，该杂环包含环氮原子及任选地0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，且该碳环经氨基取代；且R2是氢；且R4是氢、卤素或羟基；
R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R6是-(CR7R8)-A；或
R6是任选地经一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至7元内酰胺：羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，具有1个选自N、O或S的环原子及0或1个额外环N原子的4至7元杂环，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基、杂环或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代；或
R6是部分不饱和9或10元双环碳环，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2及C(O)NHC1-C6烷基；
A是6或5元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)N(RA)2，S(O)2C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氰基C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，S(O)2NH2，S(O)2NHC1-C6烷基，S(O)2N(C1-C6烷基)2，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，C(O)N(C1-C6烷基)2，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是C(O)OR9或C(O)NR9R10；或
A是具有0、1或2个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的任选地经取代的9或10元芳族或部分不饱和双环基，该双环基经0、1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2、C(O)OH或C(O)NHC1-C6烷基；
RA在每次出现时独立地选自氢或C1-C4烷基；或
N(RA)2组合起来形成任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元氮杂环；
R7是氢、C1-C4烷基或氨基；
R8是氢或C1-C4烷基；或
CR7R8组合起来形成3至6元环烷二基；
R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基或-(CH2)rR9A，其中r是0或1，且R9A是苯基，具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环N原子的4至7元杂环，其中该环硫可任选地经氧化，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环N原子的5或6元杂芳基，该苯基、杂环或杂芳基任选地经0、1或2个卤素、C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷基取代；
R10是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤基C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该硫任选地经氧化，且该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经以下取代：氰基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，且其中每个杂环或杂芳基任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代；或
NR9R10组合起来形成具有一个或两个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至10元饱和或部分不饱和杂环，该环硫可任选地经氧化，该杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素，氧代，羟基，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C4烷基，S(O)qC1-C6烷基，C1-C6烷基S(O)qC1-C6烷基CO2H，C(O)C1-C6烷基，C(O)OC1-C6烷基，C(O)C3-C6环烷基，N(R15)C(O)C1-C6烷基或C(O)N(R15)2，苯基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，且其中每个杂环或杂芳基任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代；
q是0、1或2；
Z1是N或CR11；
Z2是CR12；
Z3是CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自独立地是C；
其中Z1及Z4中的0、1或2个是N；
R11、R12、R13及R14中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，氰基，SO2C1-C6烷基，苯基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代；并且
R15在每次出现时选自氢或C1-C4烷基，或N(R15)2组合起来形成任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元氮杂环；前提条件是具有式I的化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式I：
其中
p是0或1；
当p是0时，则R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基或氨基C1-C4烷基；R3是氢；且R4是氢、C1-C6烷基或苯基；或
当p是0时，则R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的稠合4至6元杂环，该环烷基或杂环任选地经氨基取代；R2是氢、C1-C6烷基或氨基C1-C4烷基；且R4是氢；或
当p是1时，则R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，羟基C1-C4烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C(O)NH2；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、C1-C4烷基或卤素；或
当p是0或1时，则C(NHR1a)R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢或卤素；或
当p是1时，则R1及R3组合起来形成稠合4至6元杂环或稠合3至7元碳环，该杂环包含环氮原子及任选地0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，且该碳环经氨基取代；且R2是氢；且R4是氢、卤素或羟基；
R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R6是-(CR7R8)-A；或
R6是4至7元内酰胺，其任选地经一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代；或
R6是部分不饱和9或10元双环碳环，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2及C(O)NHC1-C6烷基；
A是6或5元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氰基C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，S(O)2NH2，S(O)2NHC1-C6烷基，S(O)2N(C1-C6烷基)2，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，C(O)N(C1-C6烷基)2，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是C(O)OR9或C(O)NR9R10；或
A是具有0、1或2个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的任选地经取代的9或10元芳族或部分不饱和双环基，该双环基经0、1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2、C(O)OH或C(O)NHC1-C6烷基；
R7是氢、C1-C4烷基或氨基；
R8是氢或C1-C4烷基；或
CR7R8组合起来形成3至6元环烷二基；
R9是氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氰基C1-C6烷基；
R10是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4至7元杂环，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫可任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经以下取代：氰基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基；或
NR9R10组合起来形成具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至9元杂环，该环硫可任选地经氧化，该杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)qC1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2；
q是0、1或2；
Z1是N或CR11；
Z2是CR12；
Z3是CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自独立地是C；
其中Z1及Z4中的0、1或2个是N；
R11、R12、R13及R14中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，氰基，SO2C1-C6烷基，苯基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代；且前提条件是具有式I的化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0；R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或稠合4至6元氮杂环，该环烷基或氮杂环任选地经氨基取代；且R2及R4是氢。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是1，R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢或C1-C4烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、卤素或C1-C4烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；R2是氢或甲基；R3是氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；且R4是氢、卤素、甲基或乙基。
6.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NH2；R2是氢；R3是氢、氟、甲基或羟基；且R4是氢、氟或甲基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-(CR7R8)-A。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢或甲基；且R8是氢。
9.如权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是6或5元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或吡嗪-2-基，其中的每一个经1至3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素，氰基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C4烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代。
11.如权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，
(i)其中A是经一个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基，且其中该苯基进一步任选地经卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基取代；或
(ii)其中A是C(O)NR9R10；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C7环烷基或4至7元杂环，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫可任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、S(O)qC1-C6烷基取代；或
NR9R10组合起来形成具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至9元氮杂环，该环硫可任选地经氧化，该氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(ii)中R9是氢、甲基或乙基；并且
R10是C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，其中每个烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或S(O)qC1-C6烷基取代。
13.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(ii)中NR9R10组合起来形成4至6元单环氮杂环或7至9元双环氮杂环，其中的每一个具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子，该环硫可任选地经氧化，其中每个氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1是CR11；
Z2是CR12；
Z3是CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自是C；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的5元饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环；并且
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基。
15.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是(i)具有式III的化合物：
其中
X1是CR16或N；
X2是CR17或N；
X3是CR18或N；
Z4是N或CR14；
R1是NHR1a；
R1a是氢或C1-C4烷基；
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R15’是氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C4烷基)，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基；
R16是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基；
R17是氢或卤素；并且
R18是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，其中R15’、R16、R17或R18中的至少一个不为氢，或者
(ii)其是具有式VI的化合物：
其中
R1a是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R15’是氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C4烷基)，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5元杂芳基；
R16是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基；
R17是氢或卤素；并且
R18是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，其中R15’、R16、R17或R18中的至少一个不为氢，或者
(iii)其是具有式VII的化合物：
其中
R1a是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素；
R7是氢、甲基或乙基；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，其中每个烷基任选地经氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或S(O)qC1-C6烷基取代；或
NR9R10组合起来形成4至6元单环氮杂环或7至9元双环氮杂环，其中的每一个具有一个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子，该环硫可任选地经氧化，其中每个氮杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基、CO2H、C(O)C1-C6烷基或C(O)NH2；
R11是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；
R12及R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；并且
R14是氢、卤素、氰基或C1-C4烷基，。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在(i)、(ii)或(iii)的任一中R11是氢。
17.如权利要求15或16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是氢或甲基；R3是氢或氟；且R4是氢或氟。
18.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是选自由以下组成的组：
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3aS,7aR)-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(S)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(S)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((1R,5S)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((1S,5R)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aR,4R,6aS)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aS,4S,6aR)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3aS,4R,6aR)-4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(S)-6-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-N-(叔丁)烟碱酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((4aR,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((4aS,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-3-氨基-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-3-氨基-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
(S)-6-((2-(3-氨基-3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(3-氨基-3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氟-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
5-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
5-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((5R)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈、6-((2-((5S)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((6R)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((6S)-1,8-二氮杂螺[5.5]十一-8-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲酰胺；
6-((2-((5R)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((5S)-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-氨基-3-甲基-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈2,2,2-三氟乙酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈2,2,2-三氟乙酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；
(R)-2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈化合物与4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(1:1)二盐酸盐；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4R)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈及4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(6-氨基-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(4-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(R)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((2-((3S,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-((2-((1S,5R)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((1R,5S)-1-(氨基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
(3R,4R)-3-氨基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(S)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-6-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5-氯-1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5-氯-1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(6-氯-1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(6-氯-1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺盐酸盐；
(R)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐；
(S)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐；
(R)-5-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙基)-N-乙基乙酰胺；
3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基哌啶-2-酮；
3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈盐酸盐；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-((5-氰基-2-吡嗪基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-((5-氰基-2-吡嗪基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲腈；
(3S)-1-(1-((5-氟-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-3-哌啶胺；
(3S)-1-(1-((5-氯-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-3-哌啶胺；
6-((1R)-1-(2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(8-喹啉基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1S)-1-(8-喹啉基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((3-(3-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2,6-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
1-(1-氮杂环丁基)-2-(2-((3S)-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙酮；
6-((1R)-1-(4,6-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(4,6-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(4,6-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(4,6-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(5,7-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(5,7-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(5,7-二氟-2-((4aS,8aS)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(5,7-二氟-2-((4aR,8aR)-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(4-吗啉基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-吡咯烷基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(2R)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
(2S)-2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-哌啶基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基乙酰胺；
1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮杂环丁基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮杂环丁基)乙酮；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(2-(1-氮杂环丁基)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-1-(2-(1-氮杂环丁基)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-5-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(R)-1-(1-(异喹啉-7-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
6-((R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)烟碱腈盐酸盐；
6-((S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)烟碱腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
3-(1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
6-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
4-((R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈盐酸盐；
(S)-1-(1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐；
4-((R)-1-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((S)-1-(2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
4-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯甲腈盐酸盐；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2,5-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-(1,1-二氟乙基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-氯苯甲腈；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-4-氯苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3-氯-4-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2,4-二氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2-氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3,4-二氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3,4-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
3-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(3-氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(S)-1-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(S)-1-(1-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-1-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(1,1-二氟乙基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-2-(4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈；
(R)-1-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈；
(R)-2-(4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯氧基)乙腈；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
(R)-1-(1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((3-(3-氯苯基)异噁唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯甲腈；
(R)-1-(1-(2,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯甲腈；
4-((R)-1-(2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
4-(1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
(R)-3-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基)-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R)-3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
4-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(第三丁氧基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-异丙基氮杂环丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酮；
(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱腈；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酸；
(S)-6-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酰胺；
6-((2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)烟碱酰胺；
2-(2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸；
6-((R)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈；
6-((S)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈；
6-((R)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈；和
6-((S)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)烟碱腈。
19.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂，及至少一种如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.治疗有效量的至少一种如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的由TRPC6介导的疾病或病症的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其中该由TRPC6介导的疾病或病症选自由以下组成的组：肾病综合征、微小变化病、局灶性节段性肾小球硬化症、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增殖性肾小球性肾炎、IGA肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺高血压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心脏衰竭、中风、恶性肿瘤及肌肉营养不良症。
22.一定量的至少一种如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备用于调节哺乳动物的TRPC6活性的药物中的用途。
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