CN118317951A - 作为丙酮酸激酶调节剂的酞嗪衍生物 - Google Patents

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CN118317951A
CN118317951A CN202280071496.4A CN202280071496A CN118317951A CN 118317951 A CN118317951 A CN 118317951A CN 202280071496 A CN202280071496 A CN 202280071496A CN 118317951 A CN118317951 A CN 118317951A
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Abstract

本发明涉及式(Ia)的化合物以及其在治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍中的用途，其中RA、RB、RC和RD、X、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m如本文中所定义。

Description

作为丙酮酸激酶调节剂的酞嗪衍生物
技术领域
本发明涉及化合物和其在治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍中的用途，以及相关组合物、方法和中间化合物。
背景技术
丙酮酸激酶(PK)为负责糖解的最终限速步骤，将磷烯醇丙酮酸(PEP)和ADP催化成丙酮酸和ATP的酶。哺乳动物中存在来自两种独立基因的四种PK同种型(Alves-Filho等人，2016)。PKL和PKR，即Pklr基因的产物，分别表达于肝脏和红细胞中。PKM1和PKM2为Pkm基因的交替剪接产物。PKM1表达于具有高能量需求的组织(诸如心脏、肌肉和脑部)中，并且PKM2表达于胚胎组织、癌症和正常增殖性细胞(诸如淋巴细胞和肠道上皮细胞)中。然而，PKM1为组成型活性酶，PKM2为依赖于由多种内源性调节剂(例如，上游糖解中间体，果糖-1,6-二磷酸(FBP))进行的别构活化的低活性酶。这些别构调节剂的结合诱导促进PKM2的四聚的构形变化，从而引起糖解的最终限速步骤增加。丙酮酸将进入线粒体中的TCA循环，在其中用于经由氧化磷酸化而产生ATP。在不存在别构活化的情况下，PKM2呈具有低酶活性的二聚或单体形式，引起满足经活化或增殖细胞的生物合成前体的需求的糖解中间体的积聚。二聚PKM2还可易位到细胞核，在其中可进一步促进需氧糖解以及调节转录活性，充当靶向转录因子和组蛋白的蛋白质激酶。
癌细胞主要利用糖解产生细胞能量和生物合成中间体，称为瓦尔堡作用(Warburgeffect)并且PKM2在实现癌细胞增殖的营养物需求的糖解中起主导作用(Chhipa等人，2018)。PKM2在几乎所有癌症中过表达并且已证实可促进肿瘤细胞的增殖以及转移。除控制糖解通量以外，PKM2作为共活化剂和蛋白质激酶的非代谢性作用促进肿瘤形成(Dong等人，2016)。PKM2与组蛋白H3直接结合并且使其磷酸化，引起c-Myc和周期蛋白D1的表达以及癌细胞增殖。由小分子进行的PKM2四聚体的活化可为有吸引力的癌症疗法，其通过阻止二聚型PKM2的非代谢性功能来限制肿瘤生长。
在活化或炎性刺激之后，PKM2在许多免疫细胞(包括巨噬细胞和T细胞)中上调(-McDermott等人，2020)。已证实二聚型PKM2的非代谢性作用可调节免疫反应：PKM2充当Hif-1α、b-链蛋白和STAT3的转录共活化剂，引起诸如IL-1β和TNFα的促炎性细胞因子的表达。用于防止核易位的由小分子进行的PKM2的活化可在多种炎性和自身免疫病症，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、炎性皮肤病变、冠状动脉疾病和多发性硬化中具有治疗益处。
在糖尿病中，PKM2调节葡萄糖反应性胰腺β-细胞功能并且避免代谢应激(Abulizi等人，2020；Lewandowski等人，2020)。二聚型PKM2通过促进HIF-1α的积聚而在异常糖解中起作用并且在糖尿病肾病变中，PKM2与引起纤维化的肾小球损伤和上皮向间叶细胞转变的致病作用相关(Liu等人，2020)。已证实PKM2活化可增强胰岛素释放以及改善胰岛素敏感性并且防止糖尿病性肾小球病理学和肾脏纤维化的发展(Liu等人，2020；Abulizi等人，2020；Lewandowski等人，2020；Qi等人，2017)。
肥胖定义为对健康造成风险的异常或过度脂肪积聚，并且与较高的2型糖尿病和心血管疾病发生率相关。此代谢障碍与肥胖个体中的胰岛素抗性以及对葡萄糖代谢和处理的不良影响密切相关(Barazzoni等人，2018)。对暴露于不同水平的胰岛素的3T3-L1脂肪细胞的研究引起PKM2 mRNA水平的显著增加，与培养基中的葡萄糖水平无关(Puckett等人，2021)。对经改变的PKM2磷酸化状态和所引起的催化活性降低的影响的研究将PKM2鉴别为脂肪组织中的胰岛素抗性的潜在促进因素，并且与人类中的代谢状态相关(Bettaieb等人，2013)。已证实通过小分子别构活化因子来恢复PKM2活性可改善胰岛素敏感性(Abulizi等人，2020；Lewandowski等人，2020)并且确保可作为肥胖中的药理学介入的新颖目标而进一步研究。
丙酮酸激酶不足(PKD)为红细胞中的最常见酶缺陷之一，其呈现为溶血性贫血、红细胞的加速破坏(Bianchi等人，2020)。成熟红细胞完全依赖于糖解来维持细胞完整性和功能，并且因此丙酮酸激酶在红细胞代谢和存活中发挥关键作用。PKR酶中的遗传突变导致其催化活性的失调并且引起红细胞内的细胞能量不足，如由较低的丙酮酸激酶活性、ATP水平降低和上游代谢物的累积证明。PKR的活性降低还与红细胞形态和细胞膜表面的变化有关，表明此酶在这些细胞的整个生命周期中的更广泛的相关性(等人，2018)。PK缺失型红细胞经由加速溶血而被脾过早地从循环去除，引起铁积聚。认为使PKR活性增加和/或恢复到准基础水平具有治疗PK不足相关并发症的潜力。PKD的当前标准治疗为支持性的，包括输血、脾切除、用于解决铁超负荷的螯合疗法和/或用于其它治疗和疾病相关发病率的介入。不存在经批准的用于治疗PK不足的潜在起因的疗法。由小分子别构活化因子进行的PKR酶的活化可增加来自PK不足患者的红细胞中的PK酶活性和增强的糖解(Kung等人，2017)。
已在体外和体内生物环境中广泛地利用使用小分子激动剂(诸如TEPP-46和DASA-58)进行的药理学介入，以证明由经由别构调节来增强PK活性而提供的若干潜在益处(Yi等人，2021)。尽管这些化合物展示良好的体外活性水平，但其ADME和药物动力学/药效学概况阻止其被研发以用于治疗人类疾病。TEPP-46的结构如下：
临床环境中广泛研究的最先进PK活化因子为米他匹特(Mitapivat)(AG-348)，一种PKM2和PKLR活化因子，其被研究用于治疗由与相应的野生型红细胞相比呈现较低催化活性的PK突变形式引起的若干血液障碍(Kung等人，2017)。当向呈现PK不足的患者施用时，此药剂通过提高基础血红素水平而展示足够的功效水平。然而，尽管取得有前景的结果，但需要高剂量方案和BID(一天两次)施药频率以实现功效，由此突出了需要研发具有更有利的药物动力学和经改善的安全性概况的更有效的化合物(Grace等人，2019)。米他匹特的结构如下：
WO2020/167976A1(Agios Pharmaceuticals,Inc.)描述据称可调节PK活性、用于治疗癌症、肥胖的糖尿病相关障碍的化合物。
仍需要鉴别以及研发新颖的疾病改善PK调节剂以满足与PK机能失常有关的若干未满足的医学需求，尤其需要研发显示适合的活性，同时还具有有利的物理-化学参数的化合物。本文中描述为PK调节剂，尤其PKM2和/或PKLR调节剂，尤其PKM2和/或PKLR活化剂的化合物通过呈现适合的针对PK酶，尤其PKM2和/或PKLR的亲和力和功能活性，同时具有更好的整体物理/化学特性以及经改善的ADME和PK概况来解决前述未满足的需要，使其适用于治疗与丙酮酸激酶表达和/或活性的功能改变相关的人类疾病。
发明内容
本发明提供式(Ia)的化合物：
其中，
RA为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基；其中RA任选地在可用原子上被一个或多个R1A取代，其中每个R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、C1-6烷基-NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2AR3A、CH2CONR2AR3A、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中该4元杂环任选地被羟基取代；
R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；
其中R8A和R9A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A，
其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
或
Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中R5A为H或C1-3烷基；并且
R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；
其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A，
其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Z1和Z2独立地选自N和CH，其中Z1和Z2中的至少一者为CH；
RB为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基、与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基、5元至7元杂环基或C3-6环烷基；其中RB任选地在可用原子上被一个或多个R1B取代，其中每个R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、C1-6烷基-NR2BR3B、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中该4元杂环任选地被羟基取代；
R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
RC为H、氟、C1-3烷基、C1-2羟基烷基或C1-2甲氧基烷基；
RD为H或氟；
m为0或1；
X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、
CH2、-C(RE)(RF)O-或CH2NH-；并且
RE和RF为H，或RE和RF接合以形成C3-5杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
式(Ia)的化合物适用于疗法，尤其用于治疗PK介导的疾病、障碍和病症。式(Ia)的化合物可为蛋白质的PK家族的活化剂，尤其PKM2和/或PKLR的活化剂。
本发明提供药用组合物，其包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其适用作药剂。
本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症。
本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍。
本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的药剂。
本发明提供用于治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的方法，其包括施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
还提供用于制备式(Ia)的化合物的中间化合物。
具体实施方式
式(Ia)的化合物
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(I)的化合物：
其中，
RA为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基；其中RA任选地在可用碳原子上被一个或多个R1A取代，其中R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、C1-6烷基-NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2AR3A、CH2CONR2AR3A、C3-6环烷基和氧代基；
R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；
其中R8A和R9A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A，
其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
或
Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中R5A为H或C1-3烷基；并且
R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；
其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A，
其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Z1和Z2独立地选自N和CH，其中Z1和Z2中的至少一者为CH；
RB为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基、与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基、5元至7元杂环基或C3-6环烷基；其中RB任选地在可用碳原子上被一个或多个R1B取代，其中R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、C1-6烷基-NR2BR3B、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基和氧代基；
R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
RC为H、氟、C1-3烷基、C1-2羟基烷基或C1-2甲氧基烷基；
RD为H或氟；
m为0或1；
X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、CH2、-CH2O-或CH2NH-；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ib)的化合物：
其中，
RA为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基；其中RA任选地在可用碳或氮原子上被一个或多个R1A取代，其中每个R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、C1-6烷基-NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2AR3A、CH2CONR2AR3A、C3-6环烷基和氧代基；
R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；
其中R8A和R9A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A，
其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
或
Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中R5A为H或C1-3烷基；并且
R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；
其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A，
其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Z1和Z2独立地选自N和CH，其中Z1和Z2中的至少一者为CH；
RB为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基、与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基、5元至7元杂环基或C3-6环烷基；其中RB任选地在可用碳或氮原子上被一个或多个R1B取代，其中每个R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、C1-6烷基-NR2BR3B、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基和氧代基；
R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，该杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
RC为H、氟、C1-3烷基、C1-2羟基烷基或C1-2甲氧基烷基；
RD为H或氟；
m为0或1；
X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、CH2、-CH2O-或CH2NH-；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本文中关于式(Ia)的化合物所陈述的实施方案和偏好同样适用于本发明的药用组合物、供使用的化合物、用途、方法和过程方面。
术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或分支链完全饱和烃基。该术语涵盖甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-6烷基、C3-5烷基、C3-4烷基、C4-6烷基、C4-5烷基和C5-6烷基如上文所定义，但含有不同数目的碳原子。术语“C1-6烷基”还涵盖“C1-6亚烷基”，其为具有1至6个碳原子的双官能直链或分支链完全饱和烃基。示例性“C1-6亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基和正亚己基。
术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或分支链烃基。该术语涵盖CH＝CH2、CH2CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH2CH＝CH2、CH＝CHCH2CH3、CH2CH＝CHCH3、CH2CH2CH2CH＝CH2、CH＝CHCH2CH2CH3、CH2CH＝CHCH2CH3、CH2CH2CH＝CHCH3、CH＝CHCH＝CHCH3和CH2CH＝CHCH＝CH2。还包括诸如CH(CH3)CH＝CH2和CH＝C(CH3)2的分支链变体。其它烯基，例如C2-5烯基、C2-4烯基、C2-3烯基、C3-6烯基、C3-5烯基、C3-4烯基、C4-6烯基、C4-5烯基和C5-6烯基如上文所定义，但含有不同数目的碳原子。术语“C2-6烯基”还涵盖“C2-6亚烯基”，其为具有2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的双官能直链或分支链烃基。示例性“C2-6亚烯基”包括亚乙烯基、正亚丙烯基、正亚丁烯基、正亚庚烯基和正亚己烯基。
术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或分支链烃基。该术语涵盖C≡CH、CH2C≡CH、C≡CCH3、CH2CH2C≡CH、C≡CCH2CH3、CH2C≡CCH3、CH2CH2CH2C≡CH、C≡CCH2CH2CH3、CH2C≡CCH2CH3、CH2CH2C≡CCH3、C≡CC≡CCH3和CH2C≡CC≡CH。还包括诸如CH(CH3)C≡CH的分支链变体。其它炔基，例如C2-5炔基、C2-4炔基、C2-3炔基、C3-6炔基、C3-5炔基、C3-4炔基、C4-6炔基、C4-5炔基和C5-6炔基如上文所定义，但含有不同数目的碳原子。术语“C2-6炔基”还涵盖“C2-6亚炔基”，其为具有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的双官能直链或分支链烃基。示例性“C2-6亚炔基”包括亚乙炔基、正亚丙炔基、正亚丁炔基、正亚庚炔基和正亚己炔基。
术语“C1-6卤代烷基”(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)是指含有指定数目的碳原子和至少一个卤素原子(诸如氟或氯，尤其氟)的直链或分支链完全饱和烃基。卤代烷基的示例为CF3。卤代烷基的其它示例为CHF2和CH2CF3。
术语“C3-6环烷基”(诸如C3-4环烷基、C3-5环烷基、C4-5环烷基、C4-6环烷基和C5-6环烷基)是指具有3至6个碳原子的完全饱和环烃基。该术语涵盖环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“5元至7元杂环”是指具有5至7个环原子并且其中至少一个选自N、O、S和B的杂原子的非芳香族环状基团。术语“杂环”可与“杂环基”互换。该术语涵盖吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。其它杂环基，例如6元至7元杂环基、5元至6元杂环基、5元杂环基、6元杂环基和7元杂环基如上文所定义，但含有不同数目的环原子。还涵盖双环杂环化合物，诸如以下：
术语“4元杂环”是指具有4个环原子并且其中至少一个选自N、O和S的杂原子的非芳香族环状基团。该术语涵盖氧杂环丁烷和氮杂环丁烷，其在一个实施方案中任选地被羟基取代。
在一些情况下，杂环可在一个或多个环碳原子上经氧代基取代。此类型的环的示例包括吡啶酮和哒嗪酮。然而，应注意，尽管吡啶酮和哒嗪酮在本文中定义为“杂环”，但还涵盖吡啶酮和哒嗪酮的任何芳香族互变异构体，如下文所示：
术语“5元至10元杂芳基”是指具有5个至10个环原子并且其中至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的具有芳香族特征的环状基团。该术语涵盖吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。还涵盖双环杂芳基化合物，诸如呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。当杂芳基含有超过一个环时，并非所有环必须含有杂原子，并且并非所有环的特征必须为芳香族的。其它杂芳基，例如5元至9元杂芳基、5元至8元杂芳基、5元至7元杂芳基、5元至6元杂芳基、6元至10元杂芳基、6元至9元杂芳基、6元至8元杂芳基、6元至7元杂芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基和10元杂芳基如上文所定义，但含有不同数目的环原子。杂芳基的其它示例包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
术语“羟基(hydroxy)”(其也可称为“羟基(hydroxyl)”)是指-OH基团。
术语“C1-6羟基烷基”(例如C1-5羟基烷基、C1-4羟基烷基、C1-3羟基烷基、C1-2羟基烷基或C1羟基烷基)是指含有指定数目的碳原子和至少一个-OH基团的直链或分支链完全饱和烃基。示例包括-CH2C(H)OH-、-C(H)OHCH3、-C(H)OH-、-CH2OH和-CH2CH2OH。
术语“C1-6甲氧基烷基”(例如，C1-5甲氧基烷基、C1-4甲氧基烷基、C1-3甲氧基烷基、C1-2甲氧基烷基或C1甲氧基烷基)是指含有指定数目的碳原子和至少一个甲氧基(OCH3)的直链或分支链完全饱和烃基，例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3或-C(H)(OCH3)CH3。
术语“氧代基”是指＝O取代基，由此氧原子双重键合到碳(例如C＝O)或另一元素(例如，S＝O、S(＝O)2)。碳或其它元素宜为烷基、环烷基或杂环基的原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素的特定示例为氟和溴，尤其为氟。
对于C1-6烷基-NR'R”类型的取代基，NR'R”基团可位于C1-6基团上的任何可行的位置，包括例如-CH2-NR'R”、-CH2CH2-NR'R”和-CH(NR'R”)-CH3。
当在以下阐述的实施方案和偏好中将取代基指示为任选地在式(Ia)中的可用碳原子上经取代时，该任选的取代基连接于可用碳原子，该可用碳原子意指连接于氢原子的碳原子，即，C-H基团。任选的取代基置换连接于碳原子的氢原子。
在一些实施方案中，RA为任选地在可用碳原子上被一个或多个R1A取代的苯基。
在一些实施方案中，RA为与5元至7元杂环稠合的苯基，并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1A取代。适当地，RA为与5元至6元杂环稠合的苯基，例如RA选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪；并且尤其为2,3-二氢苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基或3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
在一些实施方案中，RA为5元至10元杂芳基，并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1A取代。适当地，RA选自由以下组成的组：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，并且尤其为吡唑基。在一个实施方案中，RA为经R1A取代的吡唑基，其中R1A为甲基。
在一些实施方案中，RA为与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基，并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1A取代。适当地，RA为2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基。
在一些实施方案中，RA为苯基、与5元至6元杂环稠合的苯基(诸如选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪)、5元至6元杂芳基(诸如吡咯基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基)或与5元至6元杂环稠合的5元至6元杂芳基(诸如2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基)；并且尤其为苯基；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1A取代。
在一些实施方案中，RA为未经取代的。在另一实施方案中，RA被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如一个)R1A取代。适当地，每个R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CONR2AR3A、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中该4元杂环任选地被羟基取代；并且尤其独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、氧代基和氧杂环丁烷或氮杂环丁烷，其各自任选地被羟基取代；例如C1-6烷基或OC1-6烷基。在一个实施方案中，R1A为OCH3。
在一些实施方案中，R2A和R3A独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基，例如C1-4烷基。适当地，R2A和R3A独立地选自由以下组成的组：H、甲基和乙基。在一个实施方案中，R2A和R3A均为H。在一个实施方案中，R2A和R3A均为甲基。在一个实施方案中，R2A和R3A中的一者为H并且另一个为甲基。
在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环(尤其5元至7元杂环)，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成5元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成6元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成7元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、1,4-哌嗪-1-基或N-甲基-1,4-哌嗪-1-基。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基。在一些实施方案中，R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成哌啶-1-基。
在一些实施方案中，RB为任选地在可用碳原子上被一个或多个R1B取代的苯基。
在一些实施方案中，RB为与5元至7元杂环稠合的苯基，并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1B取代。适当地，RB为与5元至6元杂环稠合的苯基，例如RB为2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪；并且尤其为2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基或1,3-苯并二唑。
在一些实施方案中，RB为5元至10元杂芳基并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1B取代。适当地，RB选自由以下组成的组：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，并且尤其选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和吲唑基。在一个实施方案中，RB为吡唑基。
在一些实施方案中，RB为与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基，并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1B取代。适当地，RB为2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基。
在一些实施方案中，RB为5元至7元杂环基(诸如5元至6元杂环基)并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1B取代。适当地，RB选自由以下组成的组：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶和哒嗪酮；诸如吡啶酮或哒嗪酮，并且尤其为吡啶酮。
在一些实施方案中，RB为C3-6环烷基并且任选地在可用碳原子上被一个或多个R1B取代。
在一些实施方案中，RB选自由以下组成的组：苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基(诸如选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶酮和哒嗪酮；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子)上被一个或多个R1B取代。
在一些实施方案中，RB为未经取代的。在另一实施方案中，RB被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如一个)R1B取代。适当地，每个R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基、氧代基；以及4元杂环，其中该4元杂环任选地被羟基取代；并且尤其独立地选自由以下组成的组：氟、氯、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CHF2、羟基、OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、氰基、NH2、CONH2、CONHCH3、CH2CONH2、环丙基、氧代基以及氧杂环丁烷或氮杂环丁烷，其各自任选地被羟基取代。
在一些实施方案中，R2B和R3B独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基，例如C1-4烷基。适当地，R2B和R3B独立地选自由以下组成的组：H、甲基和乙基。在一个实施方案中，R2B和R3B均为H。在一个实施方案中，R2B和R3B均为甲基。在一个实施方案中，R2B和R3B中的一者为H并且另一个为甲基。
在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环(尤其5元至7元杂环)，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成5元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成6元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成7元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、1,4-哌嗪-1-基或N-甲基-1,4-哌嗪-1-基。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基。在一些实施方案中，R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成哌啶-1-基。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3独立地选自由以下组成的组：CR4A和N，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；其中R8A和R9A独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A的基团取代，其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。适当地，Y1、Y2和Y3均为CR4A，其中R4A宜为H。
在一些实施方案中，Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；其中R5A为H或C1-3烷基；并且R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A的基团取代，其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，其任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。适当地，R5A为H并且R6A为H。
在一些实施方案中，Z1为N并且Z2为CH。在一些实施方案中，Z1为CH并且Z2为N。在一些实施方案中，Z1为CH并且Z2为CH。适当地，Z1为N并且Z2为CH。
在一些实施方案中，RC为H、氟、CH3、CH2OH或CH2OCH3。适当地，RC为H。
在一些实施方案中，RD为H。在一些实施方案中，RD为氟。适当地，RD为H。
在一些实施方案中，RC为氟并且RD为氟。适当地，RC为H并且RD为H。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。适当地，m为0。
在一些实施方案中，X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、CH2、-CH2O-或CH2NH-。
在一些实施方案中，X为S(＝O)1-2或S(＝O)(＝NH)。适当地，X为S(＝O)1-2，尤其S(＝O)2。
应注意，当X为-CH2-S(＝O)1-2-、-S(＝O)2NH-、-NH-S(＝O)2-、-CH2O-或CH2NH-时，意图所描绘的左侧基团直接键合到基团RA并且所描绘的右侧基团直接键合到双环核心结构，如下文关于-CH2-S(＝O)2-所示：
在一些实施方案中，RE和RF为H。在其它实施方案中，RE和RF接合以形成C3-5杂环烷基环，诸如氧杂环丁烷基环，例如3-氧杂环丁烷基。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIa)的化合物：
其中Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中RA、RB、RC、RD、m、X、Z1、Z2和R4A如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIaA)的化合物：
其中Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中RA、RB、RC、RD、X和R4A如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIaB)的化合物：
其中RA、RB、RC、RD和X如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIaC)的化合物：
其中RA、RB和X如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIaD)的化合物：
其中RA和RB如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIIa)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、RC、RD、m、X、Z1、Z2、R5A和R6A如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIIaA)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、RC、RD、X、R5A和R6A如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIIaB)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、X、R5A和R6A如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物如下式(IIIaC)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、R5A和R6A如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供式(Ia)的化合物，其为：
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(吲哚啉-4-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶酰胺；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
6-甲氧基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶酰胺；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-((1-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-甲基呋喃-2-甲酰胺；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈；
2-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-(羟基甲基)苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-(羟基甲基)噻吩-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氨基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-苯乙基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(异噁唑-5-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吲唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-苯甲基-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟-3-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-(2-羟基乙基)苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)-2-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)-2-(1-(吡啶-3-基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-苯甲基-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(二氟(吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
5-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-氯-6-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-6-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻唑-2-甲酰胺；
5-甲基-4-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
2-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-甲基异噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-甲氧基-2-((6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-((4-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-((3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(喹啉-8-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(3-甲氧基苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基亚磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢酞嗪-6-磺酰胺；
6-((1H-吲唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((5-甲基噻吩-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氟苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基异噻唑-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲苯磺酰基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3-氯苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氯苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3-氟苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(6-甲氧基吡啶-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)苯甲酰胺；
6-(2-氟苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2-氯苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2-甲氧基苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基吡啶-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(3-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻吩-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(5-甲氧基吡啶-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2-(二氟甲基)噻唑-5-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基噻唑-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(5-甲氧基吡嗪-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-乙氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3-甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-6-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吲哚-5-基)磺酰基)-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并[b]噻吩-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亚磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-(苯基磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,4-二羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡嗪-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；和
(S)-6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一实施方案中，提供式(Ia)的化合物，其为：
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氟-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氯-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3-氯-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氯-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-环丙基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((7-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-[(7-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基]-6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)酞嗪-1-酮；
(R)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；和
(S)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供选自以下的化合物：
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(3-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
(3-((6-巯基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮；
6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮；和
6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮；
或它们的盐。
可如以下方案中所展示以及如实施例部分中所展示来合成式(Ia)的化合物。
方案1-式(Ia)的化合物的合成
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、X和m在本文中其它地方定义，并且LG2为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。可使式(IIa-S)的化合物与式(IIIa-S)的化合物在存在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaH)的情况下反应，以得到式(Ia)的化合物。
方案2-式(Va)化合物的合成
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义。在某些式(Va)的化合物中，此类化合物可通过使式(IVa)的化合物(其中LG为离去基团，诸如卤素、OMs或OTs)与HS-RA(其中RA在本文中其它地方定义)偶联来制备。式(Va)的化合物中的S原子可在标准氧化条件(诸如含过硫酸氢钾的DMF，60℃)下转化成S＝O或SO2。氧化可在式(Va)的化合物的合成之后直接进行或作为后续步骤，例如在使式(Va)的化合物与式(IIIa-S)的化合物偶联之后进行，如方案1中所示。
所属领域的技术人员将了解，可始终在本文中所描述的合成方案中使用保护基以得到任何上述化合物或通式的受保护的衍生物。保护基和其去除方法描述于由JohnWiley&Sons Inc出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”,TheodoraW.Greene和Peter G.M.Wuts；第4版，2006,ISBN-10:0471697540中。氮保护基的示例包括三苯甲基(Tr)叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲基(Bn)和对甲氧基苯甲基(PMB)。氧保护基的示例包括乙酰基(Ac)、甲氧基甲基(MOM)、对甲氧基苯甲基(PMB)、苯甲基、叔丁基、甲基、乙基、四氢吡喃基(THP)以及硅烷基醚和酯(诸如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、三-异丙基硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基硅烷基(TIPS)醚和酯)。羧酸保护基的特定示例包括烷基酯(诸如C1-6烷基，例如C1-4烷基酯)、苯甲基酯和硅烷基酯。
在一个实施方案中，提供用于制备式(Ia)的化合物或其盐(诸如药学上可接受的盐)的方法，其包括使式(IIa-S)的化合物：
或其盐；
与式(IIIa-S)的化合物反应：
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、X和m在本文中其它地方定义，并且LG2为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
在一个实施方案中，提供式(IIa-S)的化合物：
或其盐；
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和X在本文中其它地方定义。
在一个实施方案中，提供式(IVa)的化合物：
或其盐；
其中Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义并且LG为离去基团，诸如卤素、OMs或OTs。
在一个实施方案中，提供式(Va)的化合物：
或其盐；
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义。
在一个实施方案中，提供式(VIa)的化合物：
或其盐；
其中RB、RC、RD、m、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义并且LG1为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
在一个实施方案中，提供式(VIIa)的化合物：
或其盐；
其中RA、RB、RC、RD、m、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义。
应了解，对于在疗法中使用，式(Ia)的化合物的盐应为药学上可接受的。所属领域的技术人员将显而易见适合的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐，包含碱性基团(诸如氨基)的本发明的化合物的盐宜由无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)形成。还包括由有机酸(例如，丁二酸、顺丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸和1,5-萘二磺酸)形成的盐。可使用其它盐，例如乙二酸盐或甲酸盐，例如用于分离式(Ia)的化合物并且包括于本发明的范围内，如碱加成盐，诸如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其它金属盐。
药学上可接受的盐还可由有机碱(诸如碱性胺，例如氨、葡甲胺、缓血酸胺、哌嗪、精氨酸、胆碱、二乙胺、苯乍生(benzathine)或赖氨酸)形成。因此，在一个实施方案中，提供呈药学上可接受的盐形式的式(Ia)的化合物。或者，提供呈游离酸形式的式(Ia)的化合物。当化合物含有碱性基团和游离酸时，其可为两性离子性。
适当地，式(Ia)的化合物不为盐，例如不为药学上可接受的盐。
适当地，式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物为式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐。
或者，式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物为式(Ia)的化合物。
适当地，当式(Ia)的化合物呈盐形式时，药学上可接受的盐为酸加成盐，诸如铵盐(例如，由无机酸，诸如HCl形成)。
式(Ia)的化合物可以结晶或非结晶形式制备并且如果以结晶形式制备，那么可任选地经溶剂化，例如以水合物形式。本发明在其范围内包括化学计量溶剂化物(例如水合物)以及含有可变量的溶剂(例如水)的化合物。适当地，式(Ia)的化合物不为溶剂化物。
本发明涵盖其药学上可接受的衍生物，诸如式(Ia)的化合物的药学上可接受的前药。包含羧酸的式(Ia)的化合物的典型前药包括酯(例如，C1-6烷基，例如C1-4烷基酯)、其衍生物。因此，在一个实施方案中，式(Ia)的化合物以药学上可接受的前药形式提供。在另一实施方案中，式(Ia)的化合物不以药学上可接受的前药形式提供。
应理解，本发明涵盖式(Ia)的化合物的所有异构体，包括所有几何、互变异构和光学形式，和它们的混合物(例如，外消旋混合物)。确切地说，本发明涵盖式(Ia)的化合物的所有互变异构形式。当式(Ia)的化合物中存在其它手性中心时，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可通过常规方法将不同异构体形式从其它异构体形式分离或拆分，或可通过常规的合成方法或通过立体特异性合成或非对称合成来获得任何既定异构体。
本发明还包括本文中所提供的化合物的所有同位素形式，其可呈以下形式：(i)其中具有既定原子数的所有原子具有在自然界中占主导的质量数(或质量数的混合物)(在本文中称为“天然同位素形式”)，或(ii)其中一个或多个原子由具有相同原子数，但与自然界中占主导的原子的质量数不同的质量数的原子置换(在本文中称为“非天然变异型同位素形式”)。应理解，原子可天然地以质量数的混合物形式存在。术语“非天然变异型同位素形式”还包括实施方案，其中具有自然界中不常见的质量数的既定原子数的原子(在本文中称为“不常见同位素”)的比例相对于天然存在的原子增加，例如达到具有该原子数的原子的数目的>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平(后一实施方案称为“经同位素增浓的变异形式”)。术语“非天然变异型同位素形式”还包括其中不常见的同位素的比例相对于天然存在的同位素减少的实施方案。同位素形式可包括放射性形式(即，其合并有放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式通常为经同位素增浓的变异形式。
因此，化合物的非天然变异型同位素形式可在一个或多个原子中含有一种或多种人工或不常见的同位素，诸如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)或可在一个或多个原子中含有与在自然界中占主导的比例相比增加的比例的该等同位素。
举例来说，包含放射性同位素的非天然变异型同位素形式可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于易于合并以及完善的检测手段，放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，尤其适用于此目的。合并有氘(即，2H或D)的非天然变异型同位素形式可具有由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可为优选的。此外，可制备合并有诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素的非天然变异型同位素形式并且将适用于正电子发射断层摄影法(PET)研究以检查底物受体占有率。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物以天然同位素形式提供。在一个实施方案中，式(Ia)的化合物以非天然变异型同位素形式提供。在特定实施方案中，非天然变异型同位素形式为其中在式(Ia)的化合物的一个或多个原子中的化学结构中指定氢的位置合并有氘(即，2H或D)的形式。在一个实施方案中，式(Ia)的化合物的原子呈非放射性同位素形式。在一个实施方案中，式(Ia)的化合物的一个或多个原子呈放射性同位素形式。放射性同位素宜为稳定的同位素。非天然变异型同位素形式宜为药学上可接受的形式。
在一个实施方案中，提供一种式(Ia)的化合物，其中化合物中的单一原子以非天然变异型同位素形式存在。在另一实施方案中，提供一种式(Ia)的化合物，其中两个或更多个原子以非天然变异型同位素形式存在。
非天然同位素变异形式可通常通过所属领域的技术人员已知的常规技术或通过本文中所描述的方法(例如，类似于随附实施例中所描述的用于制备天然同位素形式的方法)来制备。因此，可通过使用适当的同位素变异型(或经标记的)试剂代替实施例中使用的正常试剂来制备非天然同位素变异形式。因为，式(Ia)的化合物意图用于药用组合物中，将容易地理解，其各自优选以大体上纯的形式，例如至少60％纯度，更适当地，至少75％纯度并且优选至少85％，尤其至少98％纯度(百分比针对重量基础以重量计)形式提供。化合物的不纯的制剂可用于制备纯度更高的用于药用组合物的形式。
治疗适应症
式(Ia)的化合物可用于疗法中，尤其用于治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍。如以下生物实施例1中所示，所测试的示例性式(Ia)的化合物与米他匹特相比呈现经改善的针对PKM2的调节活性。如以下生物实施例2中所示，还使用米他匹特作为比较物，所测试的示例性式(Ia)的化合物呈现经改善的针对PKLR的调节活性。如以下生物实施例3中所示，所测试的示例性式(Ia)的化合物还呈现体外抗增殖作用。因此，预期式(Ia)的化合物适用于治疗与PK，尤其PKM2和PKLR活性相关的疾病。
因此，在第一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其适用作药剂。还提供药用组合物，其包含如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。此类药用组合物含有式(Ia)的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。适当地，本发明提供如上文所定义的药用组合物，其用作药剂。以下关于式(Ia)的化合物的用途的说明也适用于本文中所定义的药用组合物，其包含如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症。在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症的药剂。在另一方面中，本发明提供用于治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与疾病、障碍或病症相关的症状，该疾病、障碍或病症与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关。在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与疾病、障碍或病症相关的症状，该疾病、障碍或病症与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关。在另一方面中，本发明提供用于治疗或预防与疾病、障碍或病症相关的症状的方法，该疾病、障碍或病症与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关，该方法包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物为PKM2的调节剂。在另一实施方案中，式(Ia)的化合物为PKM2的活化剂。在一个实施方案中，式(Ia)的化合物为PKLR的调节剂。在另一实施方案中，式(Ia)的化合物为PKLR的活化剂。如果化合物增加酶活性，那么其为PK(例如，PKM2和/或PKLR)的“活化剂”，该酶活性可通过例如在适合的分析法(诸如，关于PKM2的生物实施例1和关于PKLR的生物实施例2)中测定所产生的ATP的浓度来定量。
在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍。在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的药剂。在另一方面中，本发明提供用于治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状。在另一方面中，本发明提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状的药剂。在另一方面中，本发明提供用于治疗或预防与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
对于本发明的所有方面，宜向有需要的个体施用化合物，其中该个体宜为人类个体。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于预防与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以预防与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于预防与炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防炎性疾病。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防炎性疾病的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防炎性疾病的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与炎性疾病相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与炎性疾病相关的症状的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与炎性疾病相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与炎性疾病相关的炎症。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与炎性疾病相关的炎症的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与炎性疾病相关的炎症的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与不期望的免疫反应相关的疾病。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与不期望的免疫反应相关的疾病的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与不期望的免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与疾病相关的症状，该疾病与不期望的免疫反应相关。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与疾病相关的症状的药剂，该疾病与不期望的免疫反应相关。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与疾病相关的症状的方法，该疾病与不期望的免疫反应相关，该方法包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与疾病相关的炎症，该疾病与不期望的免疫反应相关。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与疾病相关的炎症的药剂，该疾病与不期望的免疫反应相关。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与疾病相关的炎症的方法，该疾病与不期望的免疫反应相关，该方法包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防癌症。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防癌症的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防癌症的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与癌症相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与癌症相关的症状的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与癌症相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防肥胖。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防肥胖的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防肥胖的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与肥胖相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与肥胖相关的症状的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与肥胖相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防糖尿病性疾病。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防糖尿病性疾病的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防糖尿病性疾病的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与糖尿病性疾病相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与糖尿病性疾病相关的症状的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与糖尿病性疾病相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防血液障碍。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防血液障碍的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防血液障碍的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与血液障碍相关的症状。在本发明的一个实施方案中，提供如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗或预防与血液障碍相关的症状的药剂。在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防与血液障碍相关的症状的方法，其包括施用如本文中所定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
不期望的免疫反应将通常为引起病理的免疫反应，即，病理性免疫反应或反应。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为自身免疫疾病。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病选自由以下组成的组的疾病或与其相关：牛皮癣(包括慢性斑块、红皮症型、脓疱型、点状、反向和指甲/趾甲变体)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)、心脏衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心绞痛、其它动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化血栓形成相关障碍(包括周边血管疾病和缺血性中风)、线粒体和神经退化性疾病(诸如，帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏症(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎或线粒体脑肌病)、自身免疫副肿瘤视网膜病变、移植排斥反应(包括抗体介导的和T细胞介导的形式)、多发性硬化、横贯性脊髓炎、局部缺血-再灌注损伤(例如在选择性手术(诸如用于冠状动脉旁路移植的心肺分流或其它心脏手术)期间、在经皮冠状动脉介入术之后、在急性ST升高心肌梗塞或缺血性中风、器官移植或急性间室综合征的治疗后)、年龄引发的基因组损伤、炎性肠病(例如，克罗恩氏病(Crohn'sdisease)或溃疡性结肠炎)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、PSC-自身免疫性肝炎重迭综合征、非酒精性脂肪肝病(非酒精性脂肪变性肝炎)、风湿、环状肉芽肿、皮肤红斑性狼疮(CLE)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、药物诱导的狼疮、自身免疫心肌炎或心肌心包炎、戴斯勒氏综合征(Dressler's syndrome)、巨细胞心肌炎、心包切开术后综合征、药物诱导的超敏反应综合征(包括超敏反应心肌炎)、湿疹、类肉瘤病、结节性红斑、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱系障碍、MOG(髓鞘寡树突神经胶细胞糖蛋白)抗体相关障碍(包括MOG-EM)、视神经炎、CLIPPERS(对类固醇起反应的伴有脑桥血管周围增强的慢性淋巴细胞性炎症)、弥漫性髓鞘裂解性硬化、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、斑秃、僵直性脊椎炎、其它脊椎关节炎(包括周边脊椎关节炎，其与牛皮癣、炎性肠病、反应性关节炎或青少年发作形式相关)、抗磷脂抗体综合征、自身免疫溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫内耳疾病、类天疱疮(包括大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、妊娠性疱疹或妊娠性类天疱疮、眼部瘢痕性类天疱疮)、线性IgA疾病、白塞氏病(disease)、乳糜泻、恰加斯病(Chagas disease)、皮肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位、古巴士德氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)和其亚型(包括急性炎性脱髓鞘多发性神经病、AIDP、急性运动轴突神经病变(AMAN)、急性运动和感官轴突神经病变(AMSAN)、咽部-宫颈-肱变异型、米勒-费舍尔变异型(Miller-Fisher variant)和比克塔夫氏脑干炎(Bickerstaff'sbrainstem encephalitis))、进行性炎性神经病变、桥本氏病(Hashimoto's disease)、化脓性汗腺炎、包涵体肌炎、坏死性肌病、川崎氏病(Kawasaki disease)、IgA肾病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、特发性血小板减少性紫癜、栓塞性血小板减少性紫癜病(TTP)、伊万氏综合征(Evans'syndrome)、间质性膀胱炎、混合型结缔组织疾病、未分化结缔组织疾病、硬斑病、重症肌无力(包括MuSK抗体阳性和血清反应阴性变体)、发作性睡病、神经肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性胆管炎(也称为原发性胆汁性肝硬化)、类风湿性关节炎、复发性风湿病、精神分裂症、自身免疫(脑膜)脑炎综合征、硬皮病、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、僵人综合征、风湿性多肌痛、巨大细胞动脉炎(颞动脉炎)、高安氏动脉炎(Takayasu arteritis)、结节性多动脉炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、伴有多血管炎的肉芽肿(GPA；先前称为韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis))、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿(EGPA；先前称为查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、微观多动脉炎/多血管炎、低补体血症性荨麻疹血管炎、超敏反应血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓闭塞性脉管炎(柏格氏病(Buerger'sdisease))、血管炎、白血球破裂性血管炎、白斑病、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔帕氏病(Alper's disease)、巴洛氏同心圆性硬化(balo concentric sclerosis)或马堡氏病(Marburg disease)、隐源性机化性肺炎(先前称为阻塞性细支气管炎伴有机化肺炎)、卡纳万氏病(Canavan disease)、中枢神经系统脉管炎综合征、恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、伴有中枢神经系统髓鞘形成不良的儿童期共济失调、慢性炎性去髓鞘型多发性神经病变(CIDP)、糖尿病性视网膜病变、球状细胞脑白质营养不良(克拉培氏病(Krabbe disease))、移植物抗宿主疾病(GVHD)(包括急性和慢性形式，以及肠道GVHD)、丙肝(HCV)感染或并发症、单纯疱疹病毒感染或并发症、人类免疫缺乏病毒(HIV)感染或并发症、扁平苔癣、单体肌萎缩、纤维化、囊肿性纤维化、肺动脉高血压(PAH，包括特发性PAH)、肺结节病、特发性肺纤维化、肾脏纤维化、儿科哮喘、特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、干燥性角膜结膜炎、干眼、干眼症、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、中央视网膜静脉阻塞(CRVO)、黄斑变性(包括干燥和/或湿润型年龄相关黄斑变性，AMD)、手术后白内障炎症、葡萄膜炎(包括后、前、中间和全葡萄膜炎)、虹膜睫状体炎、巩膜炎、角膜移植和角膜缘细胞移植排斥反应、麸质敏感性肠病(腹腔病)、疱疹样皮炎、嗜酸性食道炎、弛缓不能、自身免疫自主神经失调、自身免疫脑脊髓炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、自身免疫胰腺炎、主动脉炎和主动脉周围炎、自身免疫视网膜病变、自身免疫风疹、白塞氏病(Behcet's disease)、(特发性)卡斯尔曼疾病(Castleman's disease)、科根氏综合征(Cogan's syndrome)、IgG4相关疾病、腹膜后纤维化、幼年特发性关节炎(包括全身型幼年特发性关节炎(斯蒂尔病(Still's disease))、成年发病型斯蒂尔病、木样结膜炎、穆伦氏溃疡(Mooren's ulcer)、急性苔藓痘疮样糠疹(PLEVA，也称为穆哈-哈伯曼病(Mucha-Habermann disease))、多灶性运动神经病变(MMN)、儿科急性发作型神经精神综合征(PANS)(包括与链球菌感染相关的儿科自身免疫神经精神障碍(PANDAS))、副肿瘤综合征(包括副肿瘤小脑退化、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myaesthenicsyndrome)、边缘性脑炎、脑干性脑炎、斜视眼阵挛肌阵挛共济失调综合征、抗NMDA受体脑炎、胸腺瘤相关多器官自身免疫)、静脉性脑脊髓炎、反射性交感神经失养症、复发性多软骨炎、精子和睾丸自身免疫、苏萨克氏综合征(Susac's syndrome)、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、沃格特-考雅吉-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)、抗合成酶综合征、自身免疫肠病、X性联免疫失调多内分泌腺病肠病(IPEX)、显微镜下结肠炎、自身免疫淋巴增生综合征(ALPS)、自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(APEX)、痛风、假性痛风、类淀粉蛋白(包括AA或继发性淀粉样变性)、嗜酸性筋膜炎(舒尔曼综合征(Shulman syndrome))、孕酮超敏反应(包括孕酮皮炎)、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、伴有周期性发热综合征的高免疫球蛋白血症D(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、严重囊性痤疮)综合征、白介素-1受体拮抗剂不足(DIRA)、白介素-36-受体拮抗剂不足(DITRA)、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)(包括家族性感冒自体炎性综合征[FCAS]、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wellssyndrome)、新生儿发作型多系统炎性疾病[NOMID])、NLRP12相关自体炎性障碍(NLRP12AD)、周期性发热口疮性口炎(PFAPA)、伴有脂质营养不良和体温升高的慢性非典型嗜中性皮肤病(CANDLE)、玛吉德综合征(Majeed syndrome)、布劳氏综合征(Blausyndrome)(也称为青少年全身性肉芽肿)、巨噬细胞活化综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性感冒自体炎性综合征、突变型腺苷脱氨酶2和单基因性干扰素病变(包括艾卡迪古特雷斯综合征(Aicardi-Goutières syndrome)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、椎体软骨发育不良、婴儿期发作型STING[干扰素基因刺激蛋白]相关血管病变、蛋白酶体相关自体炎性综合征、家族性冻疮样狼疮、遗传性对称性色素异常症)、施尼兹勒综合征(Schnitzler syndrome)；家族性圆柱瘤、先天性B细胞淋巴细胞增多、OTULIN相关自体炎性综合征、2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征(包括与肥胖相关的炎症)、动脉粥样硬化性障碍(例如心肌梗塞、心绞痛、缺血性心脏衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、周边血管疾病、主动脉瘤)、肾炎性障碍(例如糖尿病肾病变、膜性肾病、微小病变性肾病、新月体性肾小球肾炎、急性肾损伤、肾移植)。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病选自以下的疾病或与其相关：自体炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、伴有周期性发热综合征的高免疫球蛋白血症D(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和严重囊性痤疮)综合征、白介素-1受体拮抗剂不足(DIRA)、白介素-36-受体拮抗剂不足(DITRA)、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)(包括家族性感冒自体炎性综合征[FCAS]、穆-韦二氏综合征和新生儿发作型多系统炎性疾病[NOMID])、NLRP12相关自体炎性障碍(NLRP12AD)、周期性发热口疮性口炎(PFAPA)、伴有脂质营养不良和体温升高的慢性非典型嗜中性皮肤病(CANDLE)、玛吉德综合征、布劳氏综合征(也称为青少年全身性肉芽肿)、巨噬细胞活化综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性感冒自体炎性综合征、突变型腺苷脱氨酶2和单基因性干扰素病变(包括艾卡迪古特雷斯综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、椎体软骨发育不良、婴儿期发作型STING[干扰素基因刺激蛋白]相关血管病变、蛋白酶体相关自体炎性综合征、家族性冻疮样狼疮、遗传性对称性色素异常症)和施尼兹勒综合征。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病选自以下的疾病或与其相关：由NF-κB信号传导路径中的过量NF-κB或功能获得介导或其对异常发病机制具有主要贡献的疾病(包括非典型NF-κB信号传导)：家族性圆柱瘤、先天性B细胞淋巴细胞增多、OTULIN相关自体炎性综合征、2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征(包括与肥胖相关的炎症)、动脉粥样硬化性障碍(例如心肌梗塞、心绞痛、缺血性心脏衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、周边血管疾病、主动脉瘤)、肾炎性障碍(例如糖尿病肾病变、膜性肾病、微小病变性肾病、新月体性肾小球肾炎、急性肾损伤、肾移植)、哮喘、COPD、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))和SLE。
在一个实施方案中，疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、特应性皮炎、纤维化、葡萄膜炎、冷吡啉相关周期性综合征、穆-韦二氏综合征、幼年特发性关节炎、慢性阻塞性肺病和哮喘。
在一个实施方案中，疾病为多发性硬化。
在一个实施方案中，疾病为牛皮癣。
在一个实施方案中，疾病为哮喘。
在一个实施方案中，疾病为慢性阻塞性肺病。
在一个实施方案中，疾病为全身性红斑狼疮。
在一个实施方案中，疾病为类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，疾病为炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。
在一个实施方案中，疾病为特应性皮炎。
在一个实施方案中，疾病为纤维化。
在一个实施方案中，癌症选自由以下组成的组：急性成淋巴细胞白血病，成年；急性成淋巴细胞白血病，儿童期；急性骨髓白血病，成年；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童期；艾滋病相关淋巴瘤；艾滋病相关恶性病；肛门癌；星形细胞瘤，儿童期小脑；星形细胞瘤，儿童期大脑；巴雷斯特氏食道症(Barrett's esophagus)(癌前综合征)；胆管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，儿童期；骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，成年；脑部肿瘤，脑干神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，小脑星形细胞瘤，儿童期；脑部肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，室管膜瘤，儿童期；脑部肿瘤，神经管胚细胞瘤，儿童期；脑部肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；脑部肿瘤，视觉路径和下丘脑神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，儿童期(其它)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童期；乳腺癌，雄性；支气管腺瘤/类癌，儿童期；类癌瘤，儿童期；类癌瘤，胃肠道；癌瘤，肾上腺皮质；癌瘤，胰岛细胞；原发灶不明癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发性；小脑星形细胞瘤，儿童期；大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童期；宫颈癌；儿童期癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生障碍；腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；结直肠癌；结直肠癌，儿童期；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童期；上皮癌，卵巢；食道癌；食道癌，儿童期；尤文氏肿瘤家族(Ewing'sfamily of tumours)；颅外生殖细胞肿瘤，儿童期；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼部癌症，眼内黑色素瘤；眼部癌症，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃部(胃)癌症；胃部(胃)癌症，儿童期；胃肠道类癌瘤；生殖细胞肿瘤，颅外，儿童期；生殖细胞肿瘤，性腺外；生殖细胞肿瘤，卵巢；妊娠期滋养层肿瘤；神经胶质瘤，儿童期脑干；神经胶质瘤，儿童期视觉路径和下丘脑；毛细胞白血病；头颈癌；肝细胞(肝脏)癌症；肝细胞(肝脏)癌症，成年(原发性)；肝细胞(肝脏)癌症，儿童期(原发性)；食道癌；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；霍奇金氏淋巴瘤，成年；霍奇金氏淋巴瘤，儿童期；霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期间；下咽癌症；下丘脑和视觉路径神经胶质瘤，儿童期；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；内分泌系统癌(例如，甲状腺、胰腺、副甲状腺或肾上腺的癌症)；卡堡氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)；肾癌；喉癌；喉癌，儿童期；白血病，急性成淋巴细胞性，成年；白血病，急性成淋巴细胞性，儿童期；白血病，急性骨髓性，成年；白血病，急性骨髓性，儿童期；白血病，慢性淋巴细胞性；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛细胞；淋巴细胞性淋巴瘤；唇和口腔癌；肝癌，成年(原发性)；肝癌，儿童期(原发性)；肺癌；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；成淋巴细胞白血病，成年急性；成淋巴细胞白血病，儿童期急性；淋巴细胞性白血病，慢性；淋巴瘤，艾滋病相关；淋巴瘤，中枢神经系统(原发性)；淋巴瘤，皮肤T细胞；淋巴瘤，霍奇金氏，成年；淋巴瘤，霍奇金氏，儿童期；淋巴瘤，霍奇金氏，妊娠期间；淋巴瘤，非霍奇金氏，成年；淋巴瘤，非霍奇金氏，儿童期；淋巴瘤，非霍奇金氏，妊娠期间；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom's)；雄性乳腺癌；恶性间皮瘤，成年；恶性间皮瘤，儿童期；恶性胸腺瘤；神经管胚细胞瘤，儿童期；黑色素瘤；黑色素瘤，眼内；梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)；间皮瘤，恶性；隐匿性原发性转移性鳞状颈癌；多发性内分泌瘤综合征，儿童期；多发性骨髓瘤/血浆细胞赘瘤；蕈样霉菌病；骨髓发育不良综合征；骨髓性白血病，慢性；骨髓白血病，儿童期急性；骨髓瘤，多发性；骨髓增生障碍，慢性；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童期；赘生性皮肤疾病；成神经细胞瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，成年；非霍奇金氏淋巴瘤，儿童期；非霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期间；非小细胞肺癌；中枢神经系统赘瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、神经管胚细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)；燕麦细胞癌症；口部癌症，儿童期；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨骼恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；卵巢癌，儿童期；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜能肿瘤；儿科恶性肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童期；胰腺癌，胰岛细胞；鼻窦和鼻腔癌症；副甲状腺癌症；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；垂体肿瘤；血浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金氏淋巴瘤；妊娠和非霍奇金氏淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成年；原发性肝癌，儿童期；前列腺癌(尤其激素抗性)；慢性或急性白血病；儿童实体肿瘤；高嗜酸性粒细胞增多症；直肠癌；肾细胞(肾脏)癌症；肾细胞癌，儿童期；肾盂和尿管，移行细胞癌症；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童期；唾液腺癌症；唾液腺癌症，儿童期；肉瘤，尤文氏肿瘤家族；肉瘤，卡堡氏；肉瘤(骨肉瘤)/骨骼恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童期；软组织肉瘤；肉瘤，软组织，成年；肉瘤，软组织，儿童期；塞扎里综合征(Sezary syndrome)；皮肤癌；皮肤癌，儿童期；皮肤癌(黑色素瘤)；皮肤癌瘤，梅克尔细胞(Merkel cell)；小细胞肺癌；隆凸性皮肤纤维肉瘤；小肠癌症；软组织肉瘤，成年；软组织肉瘤，儿童期；头颈癌；隐匿性原发性鳞状颈癌，转移性；胃(胃部)癌症；胃(胃部)癌症，儿童期；幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；T细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童期；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童期；肾盂和尿管的移行细胞癌症；滋养层肿瘤，妊娠期；未知原发位点癌症，儿童期；儿童期异常癌症；尿管和肾盂，移行细胞癌症；尿道癌；尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌瘤)；阴茎癌；妇科肿瘤；子宫癌；子宫肉瘤；输卵管癌；子宫内膜癌；阴道癌；阴道癌瘤；外阴癌；视觉路径和下丘脑神经胶质瘤，儿童期；外阴癌；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；和威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumour)。
在一个实施方案中，癌症选自由以下组成的组：肺癌；NSCLC(非小细胞肺癌)；燕麦细胞癌症；骨癌；胰腺癌；皮肤癌；隆凸性皮肤纤维肉瘤；头颈癌；皮肤或眼内黑色素瘤；子宫癌；卵巢癌；结直肠癌；肛门癌；胃癌；结肠癌；乳腺癌；妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)；霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)；肝细胞癌；食道癌；小肠癌症；内分泌系统癌(例如甲状腺、胰腺、副甲状腺或肾上腺的癌症)；软组织肉瘤；尿道癌；阴茎癌；前列腺癌(尤其激素抗性)；慢性或急性白血病；儿童实体肿瘤；高嗜酸性粒细胞增多症；淋巴细胞性淋巴瘤；膀胱癌；肾癌；尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌瘤)；儿科恶性肿瘤；中枢神经系统赘瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、神经管胚细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)；巴雷斯特氏食道症(癌前综合征)和赘生性皮肤疾病。
“肥胖”是指个体的身体质量指数大于或等于30的病症。身体质量指数(BMI)根据“关于成年人的超重和肥胖的鉴别和评估以及治疗的NIH临床指南(NIH ClinicalGuidelines on the Identification and Evaluation,and Treatment of Overweightand Obesity in Adults)”(1998)。
在一个实施方案中，向个体施用式(Ia)的化合物可使个体的BMI降低到小于30，例如小于29、小于28、小于27、小于26或小于25。在一个实施方案中，使用式(Ia)的化合物治疗或预防异常或不当的体重增加、代谢速率或脂肪沉积，例如用于治疗食欲不振、贪食症、肥胖、糖尿病或高脂质血症(例如，三酸甘油酯升高和/或胆固醇升高)以及脂肪或脂质代谢障碍。在一个实施方案中，使用式(Ia)的化合物治疗或预防代谢综合征。
在一个实施方案中，使用式(Ia)的化合物治疗与普威二氏综合征(Prader-WilliSyndrome；PWS)相关的肥胖。在一个实施方案中，使用式(Ia)的化合物降低体脂肪、防止体脂肪增加、降低胆固醇(例如，总胆固醇和/或总胆固醇与HDL胆固醇的比)，和/或降低患有PWS相关肥胖的个体的食欲，和/或减少共病，诸如糖尿病、心血管疾病和中风。
“糖尿病性疾病”是指糖尿病(diabetes mellitus)(“糖尿病(diabetes)”)或糖尿病性并发症。糖尿病的两种主要类型为(i)由胰腺不产生胰岛素引起的1型糖尿病，其常用治疗为胰岛素替代疗法，和(ii)2型糖尿病，其中患者产生的胰岛素不足或具有胰岛素抗性。糖尿病性并发症包括微血管和大血管并发症，并且包括冠状动脉疾病、周围动脉疾病、中风、糖尿病肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和NASH。
在一个实施方案中，“血液障碍”选自由以下组成的组：地中海型贫血(例如，β-地中海型贫血)、遗传性球状红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β-脂蛋白缺乏症(或巴-科二氏综合征(Bassen-Kornzweig syndrome))、阵发性夜间血红素尿症、后天性溶血性贫血(例如先天性贫血(例如酶疾病))和慢性疾病的贫血。
施药
在此章节中，所提及的式(Ia)的化合物包括式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，宜为式(Ia)的化合物。
式(Ia)的化合物通常以药用组合物形式施用。因此，在一个实施方案中，提供药用组合物，其包含式(Ia)的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
式(Ia)的化合物可通过任何便利方法施用，例如通过经口、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、经直肠、鞘内或经皮施药，并且相应地调整药用组合物。
可向目标器官局部施用式(Ia)的化合物，例如向眼睛、肺、鼻或皮肤局部施用。因此，本发明提供包含式(Ia)的化合物的药用组合物，其任选地与一种或多种局部可接受的稀释剂或载体组合。
在经口施用时具有活性的式(Ia)的化合物可调配为液体或固体，例如糖浆、悬浮液、乳液、片剂、胶囊或口含片。
液体调配物将通常由式(Ia)的化合物于适合的液体载体中的悬浮液或溶液组成。载体宜为非水性的，例如聚乙二醇或油。调配物还可含有悬浮剂、防腐剂、调味剂和/或染色剂。
呈片剂形式的组合物可使用常规地用于制备固体调配物的任何适合的医药载体(诸如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素)来制备。
呈胶囊形式的组合物可使用常规囊封程序制备，例如，可使用标准载体制备含有活性成分的丸粒并且接着装填到硬明胶胶囊中；或者，可使用任何适合的医药载体(例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油)制备分散液或悬浮液并且接着将分散液或悬浮液装填到软明胶胶囊中。
典型肠胃外组合物由式(Ia)的化合物于无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液组成。或者，可将溶液冻干并且接着在即将施用之前用适合的溶剂复原。
用于经鼻施用的组合物宜调配为气溶胶、滴剂、凝胶和散剂。喷雾调配物通常包含式(Ia)的化合物于药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以单剂量或多剂量的量以无菌形式存在于密封容器中，该密封容器可呈用于与雾化装置一起使用的药筒或再填充物形式。或者，密封容器可为一次性分配装置，诸如单剂量鼻用吸入器或装备有计量阀的喷雾剂分配器。在剂型包含喷雾剂分配器的情况下，其将含有推进剂，该推进剂可为压缩气体，例如空气，或有机推进剂，诸如氯氟碳化物(CFC)或氢氟碳化物(HFC)。喷雾剂型还可呈泵雾化器形式。
对肺的局部施药可使用喷雾剂调配物来实现。喷雾剂调配物通常包含悬浮或溶解于适合的喷雾剂推进剂(诸如氯氟碳化物(CFC)或氢氟碳化物(HFC))中的活性成分。
对肺的局部施药还可使用非加压调配物(诸如水性溶液或悬浮液)来实现。这些调配物可通过喷雾器(例如，可手持和可携式喷雾器或用于家庭或医院使用的喷雾器(即，非可携式))施用。调配物可包含赋形剂，诸如水、缓冲液、张力调节剂、pH值调节剂、表面活性剂和共溶剂。
对肺的局部施药还可使用干燥粉末调配物来实现。调配物将通常含有局部可接受的稀释剂，诸如乳糖、葡萄糖或甘露醇(优选为乳糖)。
本发明的化合物还可经直肠施用，例如以栓剂或灌肠剂形式，其包括水性或油性溶液以及悬浮液以及乳液和发泡体。此类组合物根据所属领域的技术人员熟知的标准程序制备。举例来说，可通过将活性成分与常规的栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)混合在一起来制备栓剂。在此情况下，将药物与适合的非刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料为可可脂和聚乙二醇。
通常，对于意图以滴眼剂或眼用软膏形式向眼睛局部施用的组合物，本发明的化合物的总量将为约0.0001至小于4.0％(w/w)。
优选地，对于局部眼部施药，根据本发明施用的组合物将调配为溶液、悬浮液、乳液和其它剂型。
根据本发明施用的组合物还可包括各种其它成分，包括(但不限于)张力剂、缓冲液、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、共溶剂和粘度构成剂。本发明的适合的药用组合物包括与张力剂和缓冲液一起调配的本发明的化合物。本发明的药用组合物还可任选地包括表面活性剂和/或姑息剂和/或稳定聚合物。
可使用各种张力剂调节组合物的张力，对于眼用组合物，优选调节到天然泪液的张力。举例来说，可向组合物中添加氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖(诸如右旋糖、果糖、半乳糖)和/或单独的多元醇(诸如糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉水解产物)以类似于生理张力。此类张力剂的量将视所添加的特定试剂而变化。然而，组合物将通常具有足以引起最终组合物具有眼用可接受的渗透压(通常为约150-450mOsm，优选为250-350mOsm并且最优选为约290mOsm)的量的张力剂。通常，本发明的张力剂将在2至4％w/w的范围内。本发明的优选张力剂包括单糖或糖醇，诸如D-甘露醇。
可向组合物中添加适当的缓冲系统(例如，磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)以防止pH值在储存条件下偏移。特定浓度将视所使用的试剂而变化。然而，优选选择缓冲液以将目标pH值维持在pH 5至8并且更优选pH 5至7的目标pH值的范围内。
可任选地使用表面活性剂以递送较高浓度的本发明的化合物。表面活性剂用于使化合物溶解并且使胶质分散液稳定，诸如微胞溶液、微乳液、乳液和悬浮液。可任选地使用的表面活性剂的示例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊(tyloxapol)、曲拉通(Triton)和脱水山梨醇单月桂酸酯。本发明中使用的优选表面活性剂具有在12.4至13.2的范围内的亲水/亲油/平衡“HLB”并且可接受用于眼部使用，诸如TritonX114和泰洛沙泊。
可添加到本发明的化合物的眼用组合物中的其它试剂为缓和剂，其充当稳定聚合物。稳定聚合物应为优先用于局部眼部使用的离子性/带电示例，更特定言的，在表面上具有负电荷的聚合物，其可呈现(-)10-50mV的ζ电位以实现物理稳定性并且能够在水中产生分散液(即，水溶性)。本发明的优选稳定聚合物将为0.1-0.5％w/w的来自交联聚丙烯酸酯家族的一种或多种聚电解质，诸如卡波姆(carbomer)和Pemulen(R)，尤其卡波姆974p(聚丙烯酸)。
还可向本发明的化合物的眼用组合物中添加其它化合物以增加载体的粘度。增粘剂的示例包括(但不限于)：多糖，诸如玻尿酸和其盐、硫酸软骨素和其盐、聚葡萄糖、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
局部眼用产品通常以多剂量形式封装。因此，需要防腐剂以防止在使用期间的微生物污染。适合的防腐剂包括：苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯丁醇、十二烷基二甲基苯甲基溴化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠(edentatedisodium)、山梨酸、聚季铵盐-1或所属领域的技术人员已知的其它试剂。此类防腐剂通常以0.001至1.0w/v％的含量使用。本发明的单位剂量组合物将为无菌的，但通常为未经防腐的。因此，此类组合物将通常不含防腐剂。
适用于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、口含片和丸粒，其中式(Ia)的化合物与诸如糖和阿拉伯胶(acacia)、黄芪或明胶和丙三醇的载体一起调配。
适用于经皮施药的组合物包括软膏、凝胶和贴片。
视施药方法而定，组合物可含有0.1重量％至100重量％，例如10至60重量％的式(Ia)的化合物。视施药方法而定，组合物可含有0重量％至99.9重量％，例如40重量％至90重量％的载体。视施药方法而定，组合物可含有0.05mg至1000mg，例如1.0mg至500mg，诸如1.0mg至50mg，例如约10mg式(Ia)的化合物。视施药方法而定，组合物可含有50mg至1000mg，例如100mg至400mg载体。用于治疗前述障碍的化合物的剂量将以常用方式随障碍的严重性、患者的体重和其它类似因素而变化。然而，作为一般指导，适合的单位剂量可为0.05至1000mg，更适当地为1.0至500mg，诸如1.0mg至50mg，例如约10mg，并且此类单位剂量可每天超过一次，例如每天两次或三次施用。此类疗法可持续数周或数月。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物与一种或多种其它治疗剂组合使用。当式(Ia)的化合物与其它治疗剂组合使用时，化合物可通过任何便利的途径依序或同时施用。或者，化合物可分开施用。
当式(Ia)的化合物用于治疗或预防炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病时，可与式(Ia)的化合物组合使用的治疗剂包括：皮质类固醇(糖皮质激素)、类视黄素(例如，阿曲汀(acitretin)、异维甲酸(isotretinoin)、他扎罗汀(tazarotene))、蒽三酚(anthralin)、维生素D类似物(例如，骨化三醇(cacitriol)、钙泊三醇(calcipotriol))、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus))、光疗法或光化学疗法(例如，补骨脂素紫外线照射，PUVA)或其它形式的紫外光照射疗法、环孢素(ciclosporine)、硫嘌呤(例如，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤)、氨甲蝶呤(methotrexate)、抗TNFα药剂(例如，英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)和生物类似物)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂(例如，阿普司特(apremilast)、克里博罗(crisaborole))、抗IL-17药剂(例如，布罗达单抗(brodalumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、苏金单抗(secukinumab))、抗IL12/IL-23药剂(例如，优特克单抗(ustekinumab)、布雷奴单抗(briakinumab))、抗IL-23药剂(例如，古塞库单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab))、JAK(詹纳斯激酶(Janus Kinase))抑制剂(例如，托法替尼(tofacitinib)、卢利替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、优帕替尼(upadacitinib))、血浆置换、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、环磷酰胺、抗CD20 B细胞消耗剂(例如，利妥昔单抗(rituximab)、奥克珠单抗(ocrelizumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥比珠单抗(obinutuzumab))、蒽环霉素类似物(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))、克拉屈滨(cladribine)、神经鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂或神经鞘氨醇类似物(例如，芬戈莫德(fingolimod)、西尼莫德(siponimod)、奥札莫德(ozanimod)、伊拉斯莫(etrasimod))、干扰素β制剂(包括干扰素β1b/1a)、格拉默(glatiramer)、抗CD3疗法(例如，OKT3)、抗CD52靶向剂(例如，阿仑单抗(alemtuzumab))、来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、金化合物、拉喹莫德(laquinimod)、钾通道阻断剂(例如，达方吡啶(dalfampridine)/4-氨基吡啶)、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、嘌呤类似物(例如，喷司他汀(pentostatin))、mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的机制目标)途径抑制剂(例如，西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、IL-2受体(CD25)抑制剂(例如，巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab))、抗IL-6受体或抗IL-6药剂(例如，托珠单抗(tocilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab))、布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制剂(例如，依鲁替尼(ibrutinib))、酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼(imatinib))、熊去氧胆酸、羟基氯奎宁、氯奎宁、B细胞活化因子(BAFF，也称为BlyS，B淋巴细胞刺激剂)抑制剂(例如，贝利单抗(belimumab)、布里莫德(blisibimod))、其它B细胞靶向疗法(包括靶向APRIL(增殖诱导配体)和BlyS的融合蛋白质，例如阿塞西普(atacicept))、PI3K抑制剂(包括泛抑制剂或靶向含有p110δ和/或p110γ的同种型的抑制剂，例如艾德斯布(idelalisib)、考班昔布(copanlisib)、德卫利昔(duvelisib))、干扰素α受体抑制剂(例如，阿尼富路单抗(anifrolumab)、西法木单抗(sifalimumab))、T细胞共刺激阻断剂(例如，阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept))、沙利度胺(thalidomide)以及其衍生物(例如，来那度胺(lenalidomide))、氨苯砜(dapsone)、氯法齐明(clofazimine)、白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast))、茶碱(theophylline)、抗IgE疗法(例如，奥马珠单抗(omalizumab))、抗IL-5药剂(例如，美泊珠单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab))、长效蕈毒碱药剂(例如，噻托铵(tiotropium)、阿地铵(aclidinium)、芜地溴铵(umeclidinium))、PDE4抑制剂(例如，罗氟司特(roflumilast))、利鲁唑(riluzole)、自由基清除剂(例如，依达拉奉(edaravone))、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))、补体级联抑制剂(包括针对C5的抑制剂，例如依库丽单抗(eculizumab))、免疫吸附剂、抗胸腺细胞球蛋白、5-氨基水杨酸酯以及其衍生物(例如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、巴柳氮(balsalazide)、美塞拉明(mesalamine))、抗整合素药剂(包括靶向α4β1和/或α4β7整合素的药剂，例如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab))、抗CD11-α药剂(例如，依法利珠单抗(efalizumab))、非甾体消炎药(NSAID)，包括水杨酸酯(例如阿司匹灵(aspirin))、丙酸(例如，布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))、乙酸(例如，吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac))、昔康(oxicams)(例如，美洛昔康(meloxicam))和芬那酯(fenamates)(例如，甲芬那酸(mefenamic acid))、选择性或相对选择性COX-2抑制剂(例如，塞内昔布(celecoxib)、艾科昔布(etroxicoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和依托度酸(etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone))、秋水仙碱、IL-4受体抑制剂(例如，度普利尤单抗(dupilumab))、局部/接触免疫疗法(例如，二苯基环丙烯酮、方形酸二丁基酯)、抗IL-1受体疗法(例如，阿那白滞素(anakinra))、IL-1β抑制剂(例如，卡那单抗(canakinumab))、IL-1中和疗法(例如，利纳西普(rilonacept))、苯丁酸氮芥、具有调节NRF2的免疫调节特性和/或能力的特异性抗生素(例如，四环素，包括米诺环素(minocycline)、克林霉素(clindamycin)、大环内酯抗生素)、抗雄激素疗法(例如，环丙孕酮(cyproterone)、螺内酯、非那雄胺(finasteride))、己酮可可碱(pentoxifylline)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、奥贝胆酸(obeticholic acid)、纤维酸酯、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)调节剂、VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂(例如，贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、派加替尼(pegaptanib)、阿柏西普(aflibercept))、吡非尼酮(pirfenidone)和咪唑立宾(mizoribine)。
当式(Ia)的化合物用于治疗或预防癌症时，可与式(Ia)的化合物组合使用的治疗剂包括与癌症疗法结合使用的活性剂，诸如用作姑息性治疗以改善不合需要的副作用的药剂。因此，在一个实施方案中，其它治疗剂为用作姑息性治疗的药剂，诸如选自由以下组成的组：止吐剂、意图缓解疼痛的药物(诸如阿片类药物)、用于降低高血液尿酸水平的药物(诸如安乐普利诺(allopurinol)或拉布立酶(rasburicase))、抗抑郁剂、镇定剂、抗痉挛药物、轻泻剂、抗腹泻药物和/或抗酸剂。
在另一实施方案中，其它治疗剂为其它癌症治疗，诸如化学疗法、靶向疗法、免疫疗法和激素疗法。
化学疗法剂的示例包括抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)和烷基化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂等)。在一个实施方案中，其它治疗剂选自由以下组成的组的化学疗法剂：阿柔比星(Aclarubicin)、放线菌素(Actinomycin)、阿里特汀(Alitretinon)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨基蝶呤(Aminopterin)、氨基乙酰丙酸(Aminolevulinic acid)、氨柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦(Atrasentan)、贝洛替康(Belotecan)、蓓萨罗丁(Bexarotene)、苯达莫司汀(endamustine)、博莱霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞内昔布(Celecoxib)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双氯乙基甲胺(Chlormethine)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、地西他滨(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他赛(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、乙丙昔罗(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依托格鲁(Etoglucid)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil；5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他滨(Gemcitabine)、戈利德尔植入物(Gliadel implants)、羟基碳酰胺(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉洛他赛(Larotaxel)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、脂质体多柔比星(Liposomal doxorubicin)、脂质体道诺霉素(Liposomaldaunorubicin)、氯尼达明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、马索罗酚(Masoprocol)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、氨甲蝶呤(Methotrexate)、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈达铂(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奥利默森(Oblimersen)、奥马西汀(Omacetaxine)、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克生琼(Pixantrone)、普卡霉素(Plicamycin)、卟吩姆钠(Porfimer sodium)、泼尼氮芥(Prednimustine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、卢比替康(Rubitecan)、沙帕他滨(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、塞西马集(Sitimagene ceradenovec)、赛特铂(Satraplatin)、链佐星(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他赛(Tesetaxel)、睾内酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurin)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓扑替康(Topotecan)、曲贝替定(Trabectedin)、三亚胺醌(Triaziquone)、三亚乙基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、特瑞铂(Triplatin)、维甲酸(Tretinoin)、曲奥舒凡(Treosulfan)、曲磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、维替泊芬(Verteporfin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、伏立诺他(Vorinostat)和左柔比星(Zorubicin)。
靶向疗法的示例包括酪氨酸激酶抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂、单克隆抗体和融合蛋白质。在一个实施方案中，其它治疗剂选自由以下组成的组：阿西替尼(Axitinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(Lestaurtinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、司马沙尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿伏西地(Alvocidib)、塞利希布(Seliciclib)、赫赛汀(Herceptin)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、依决洛单抗(Edrecolomab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、阿柏西普(Aflibercept)、地尼白介素迪夫托斯(Denileukin diftitox)和百克沙(Bexxar)。
当式(Ia)的化合物用于治疗或预防肥胖时，可与式(Ia)的化合物组合使用的治疗剂包括胃或胰腺脂肪酶抑制剂(诸如，奥利司他(orlistat))；降脂剂(诸如，士他汀(statin)、纤维酸酯(fibrate)、烟酸或它们的衍生物(诸如阿昔莫司(acipimox))、卵磷脂、胆酸螯合剂、依泽麦布(ezetimibe)、洛美他派(lomitapide)、植物固醇(phytosterol)、ω-3补充剂、PCSK9抑制剂)；CB-1拮抗剂；脂肪加氧酶抑制剂；索莫他汀(somostatin)类似物；胰岛素化合物或胰岛素类似物(诸如人类胰岛素、赖脯胰岛素(insulin lispro)、门冬胰岛素(insulin aspart)、赖谷胰岛素(insulinglulisine)、甘精胰岛素(insulinglargine)、德谷胰岛素(insulin degludec))；胰岛素增敏剂，诸如PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂或混合PPAR-γ/α激动剂(诸如，二甲双胍(metformin)、吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone))；胰岛素促泌素(诸如那格列奈(nateglinide)或瑞格列奈(repaglinide)，或磺酰脲，诸如格列齐特(gliclazide)、格美瑞得(glimeperide)、利米瑞得(limepiride)、格列本脲(glyburide))；SGLT2抑制剂(诸如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)或恩格列净(empagliflozin))；糊精类似物(诸如普兰林肽(pramlintide))；DPPIV抑制剂(诸如西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)或维格列汀(vildagliptin))；GLP-1激动剂(诸如阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、司美鲁肽(semaglutide)或利司那肽(lixisenatide))；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose))；磷酸二酯酶抑制剂(诸如己酮可可碱(pentoxifylline))；肝糖磷酸化酶抑制剂；MCH-1拮抗剂；葡糖激酶活化剂；升糖素拮抗剂；胰岛素信号传导激动剂；PTP1B抑制剂；葡糖新生抑制剂；GSK抑制剂或甘丙肽受体激动剂。
当式(Ia)的化合物用于治疗或预防糖尿病性疾病时，可与式(Ia)的化合物组合使用的治疗剂包括胃或胰腺脂肪酶抑制剂(诸如，奥利司他)；降脂剂(诸如，士他汀、纤维酸酯、烟酸或它们的衍生物(诸如阿昔莫司)、卵磷脂、胆酸螯合剂、依泽麦布、洛美他派、植物固醇、ω-3补充剂、PCSK9抑制剂)；CB-1拮抗剂；脂肪加氧酶抑制剂；索莫他汀类似物；胰岛素化合物或胰岛素类似物(诸如人类胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素)；胰岛素增敏剂，诸如PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂或混合PPAR-γ/α激动剂(诸如，二甲双胍、吡格列酮或罗格列酮)；胰岛素促泌素(诸如那格列奈或瑞格列奈，或磺酰脲，诸如格列齐特、格美瑞得、利米瑞得、格列本脲)；SGLT2抑制剂(诸如达格列净、卡格列净或恩格列净)；糊精类似物(诸如普兰林肽)；DPPIV抑制剂(诸如西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀或维格列汀)；GLP-1激动剂(诸如阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽或利司那肽)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖)；磷酸二酯酶抑制剂(诸如己酮可可碱)；肝糖磷酸化酶抑制剂；MCH-1拮抗剂；葡糖激酶活化剂；升糖素拮抗剂；胰岛素信号传导激动剂；PTP1B抑制剂；葡糖新生抑制剂；GSK抑制剂或甘丙肽受体激动剂。
式(Ia)的化合物可显示一种或多种以下所需特性：
·用于活化PKM2的低EC50和/或高Emax值；
·用于活化PKLR的低EC50和/或高Emax值；
·用于活化PKM2和PKLR的低EC50和/或高Emax值；
·用于减少细胞增殖的低IC50值；
·经由改善的药物动力学而减少剂量和给药频率；
·经改善的口服全身生物可用性；
·降低的在静脉内给药后的血浆清除率；
·增强的细胞渗透性；
·在相关治疗剂量下的低毒性。
缩写
Ac 乙酰基
ADP 二磷酸腺苷
ADME 吸收、分布、代谢和分泌
AIBN 偶氮二异丁腈
Aq. 水性
ATP 三磷酸腺苷
BBFO 宽带氟观察
BEH 亚乙基桥联杂交
Bn 苯甲基
Boc 叔丁氧基羰基
CB-1 大麻素-1
CSH 带电表面杂交
DAD 二极管阵列检测器
DBU 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPIV 二肽基肽酶-4
ES+ 电喷雾
Eq 当量
FBP 果糖-1,6-二磷酸
FBS 胎牛血清
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
g 克
GLP-1 胰高血糖素样肽1
GSK 肝糖合成酶激酶
h 小时
HATU 六氟磷酸3-氧化(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭
HIF 缺氧诱导因子
HPLC 高效液相色谱
IL 白介素
LCMS 液相色谱-质谱分析
M 摩尔浓度/摩尔质量
MCH 黑色素浓集激素
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
mm 毫米
(M)Hz (兆)赫兹
min(s) 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱
Ms 甲烷磺酰基
MTBE 甲基叔丁基醚
nm 纳米
NASH 非酒精性脂肪肝病
NBS N-溴丁二酰亚胺
NCS N-氯丁二酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲生理盐水
PDA 光电二极管阵列
PEP 磷烯醇丙酮酸
PK 丙酮酸激酶
PMB 对甲氧基苯甲基
PPAR 过氧化体增殖物活化受体
PTP1B 蛋白质酪氨酸磷酸酶1B
PTSA 对甲苯磺酸
rpm 转/分钟
RT 室温
SEM 三甲基硅烷基乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱
SGLT2 钠-葡萄糖转运蛋白质2
STAT3 信号转导子和转录活化因子3
TBAF 氟化四-正丁基铵
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TCA 三羧酸循环
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酰基，即，CF3SO2-
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃基
TIPS 三异丙基硅烷基
TMS 三甲基硅烷基
TNF 肿瘤坏死因子
TOM 三-异丙基硅烷氧基甲基
T3P 丙烷磷酸酐
Tr 三苯甲基
TS 甲苯磺酰基
μL 微升
μM 微摩尔
UPLC 超高效液相色谱
wt. 重量
℃ 摄氏度
实施例
分析设备
使用装备有BBFO 5mm探针的Bruker 400MHz Avance III光谱仪或配备有Bruker5mm SmartProbeTM的Bruker 500MHz Avance III HD光谱仪记录NMR谱图。除非另外指明，否则在298K下测量谱图并且相对于溶剂共振进行参考。化学位移以百万分率报告。使用Bruker TopSpin软件获取数据。
使用Waters Acquity CSH C18或BEH C18柱(2.1×30mm)，用Waters AcquityUPLC系统在0.77mL/min的恒定流动速率下经3或10分钟进行UPLC/MS分析，该柱维持在40℃的温度下并且用适合于化合物的亲脂性的线性乙腈梯度洗脱。流动相的水性部分为0.1％甲酸(CSH C18柱)或10mM碳酸氢铵(BEH C18柱)。使用Waters Acquity PDA检测器在210与400nm之间记录LC-UV色谱图。使用Waters Acquity Qda检测器通过在正离子与负离子模式之间切换的电洒离子化来记录质谱。调节样本浓度以产生充足的UV反应。
使用Waters Acquity CSH C18(4.6×30mm)或BEH C18柱(4.6×30mm)，用AgilentLCMS系统在2.5mL/min的恒定流动速率下经4或15分钟进行LCMS分析，该柱维持在40℃的温度下并且用适合于化合物的亲脂性的线性乙腈梯度洗脱。流动相的水性部分为0.1％甲酸(CSH C18柱)或10mM碳酸氢铵(BEH C18柱)。使用Agilent VWD或DAD检测器在254nm下记录LC-UV色谱图。使用Agilent MSD检测器通过在正离子与负离子模式之间切换的电洒离子化来记录质谱。调节样本浓度以产生充足的UV反应。
制备型HPLC纯化方法
酸性方法(A)：
将产物溶解于DMSO(mL)中，过滤并且用含0.1％甲酸的水-MeCN梯度洗脱，使用Waters X-Select CSH C18 ODB制备型柱(5μm，30mm×100mm，流动速率40mL/min)，通过反相制备型HPLC(Waters 2767样本管理器，Waters 2545二元梯度模块，WatersSystems Fluidics Organiser，Waters 515ACD泵，Waters 515Makeup泵，Waters 2998光电二极管阵列检测器，Waters Qda)经12.5进行纯化。柱端稀释泵在整个方法中提供2mL/min的MeCN，其包括于以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0-0.5min，lp％MeCN；0.5-10.5min，从lp％MeCN上升到fp％MeCN；10.5-10.6min，从fp％MeCN上升到100％ MeCN；10.6-12.5min，保持100％ MeCN。在Genevac中蒸发纯净洗脱份。
碱性方法(B)：
将产物溶解于DMSO(0.5mL)中，过滤并且用0.3％氨水-MeCN梯度洗脱，使用WatersX-Bridge BEH C18 ODB制备型柱(5μm，30mm×100mm，流动速率40mL/min)通过反相制备型HPLC经12.5分钟进行纯化，使用通过PDA以及QDA和ELS检测器进行的跨越所有波长的UV检测。柱端稀释泵在整个方法中提供2mL/min的MeCN，其包括于以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0-0.5min，20％ MeCN；0.5-10.5min，从20％ MeCN上升到50％ MeCN；10.5-10.6min，从50％ MeCN上升到100％ MeCN；10.6-12.5min，保持100％ MeCN。在Genevac中蒸发纯净洗脱份。
或者，还使用以下分析型LCMS设备和方法：
市售材料
所有起始物质和溶剂从市售来源获得或根据文献引用制备。
通用方法
除非另有说明，否则对所有反应物进行搅拌。通常经无水硫酸镁来干燥有机溶液。氢化用Thales H-cube流动反应器，在所陈述的条件下或在压力下于气体高压釜(高压罐)中进行。
通用途径1-合成式(Ia)的化合物，其中X为S(＝O)
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m在本文中其它地方定义并且LG1和LG2独立地为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
通用途径1a-合成式(Ia)的化合物，其中X为S(＝O)
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m在本文中其它地方定义并且LG1为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。偶联条件如本文中，例如实施例119中所描述并且为所属领域的技术人员已知的。步骤2中的氧化条件可与实施例119中所使用相同，即，NaIO4、H2O、DCM和MeOH并且在40℃下。其它适合的氧化条件为所属领域的技术人员已知的。
通用途径2-合成式(Ia)的化合物，其中X为S(＝O)2
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m在本文中其它地方定义，并且LG1和LG2独立地为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
通用途径3-合成式(Ia)的化合物，其中X为S(＝O)2
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m在本文中其它地方定义，并且LG1和LG2独立地为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
通用途径4-合成式(Ia)的化合物，其中X为S(＝O)2
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m在本文中其它地方定义，并且LG1和LG2独立地为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
通用途径5-合成式(Ia)的化合物，其中X为S(＝O)2
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和m在本文中其它地方定义，并且LG1和LG2独立地为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
通用程序1-化合物的合成，其中R1B为羟基
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义，并且含有多个Q基团的部分表示苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基。
在氮气气氛下，将tBuXPhos(0.2当量)和Pd2dba3(0.1当量)添加到经搅拌的适当的氯-杂环砜(1当量)于无水1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中。接着，逐滴添加2N氢氧化钠(10当量)溶液并且在100℃下，在氮气下搅拌反应混合物2小时。将反应物冷却到室温并且添加1NHCl(3mL)，接着用DCM(2×5mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到所需羟基杂环化合物。
通用程序2-化合物的合成，其中R1B为胺取代基
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义，并且含有多个Q基团的部分表示苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基。
用TFA(1.48g，1.00mL，11.0当量，13.0mmol)逐滴处理经搅拌的所需受Boc保护的氨基杂环化合物(1当量，1.18mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时。用2M NaOH(水溶液)(10mL)洗涤反应混合物并且收集有机层。用DCM(2×10mL)提取水性物质并且将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到所需氨基杂环化合物。
通用程序3-THP脱保护
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2在本文中其它地方定义，并且含有多个Q基团的部分表示5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基，其中该部分含有NH。
将HCl(4N于二噁烷中)(4摩尔，15当量)添加到适当的受THP保护的N-杂环(1当量)于MeOH(0.5mL)或DCM(0.5mL)中的溶液中并且搅拌混合物1小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附到二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到所需NH-杂环。
中间体1-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将氮气经由6-溴酞嗪-1(2H)-酮(1.6g，1Eq，7.1mmol)、4-甲氧基苯硫酚(1.0g，0.87mL，1Eq，7.1mmol)和DIPEA(1.8g，2.5mL，2Eq，14mmol)于DMF(12mL)中的混合物鼓泡并且将混合物搅拌5分钟。添加tBuBrettPhos Pd G3(0.30g，0.05Eq，0.36mmol)并且在100℃下在氮气下搅拌混合物过夜，接着冷却到室温。将混合物倒入冰中并且所得沉淀物用水洗涤，接着用DCM和MTBE洗涤，得到呈橙色固体状的粗6-((4-甲氧基苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(1.632g，91％纯度)。MS(ES+):285(M+H)+
步骤2
将(10.59g，3Eq，17.22mmol)添加到6-((4-甲氧基苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(1.632g，1Eq，5.740mmol)于DMF(55mL)中的溶液中并且在室温下搅拌反应混合物3小时。反应物用水(100mL)稀释并且过滤所得沉淀物，相继用水和MTBE洗涤，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.031g)。MS(ES+):317(M+H)+
中间体2-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-溴酞嗪-1(2H)-酮(2.00g，98重量％，1Eq，8.71mmol)和碳酸铯(4.54g，1.6Eq，13.9mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液用N2吹扫5分钟。相继添加Pd2(dba)3(399mg，0.05Eq，435μmol)、xantphos(504mg，0.1Eq，871μmol)和硫酚(1.44g，1.35mL，1.50Eq，13.1mmol)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌18小时，冷却到室温并且接着倒入水(100mL)中。通过过滤来收集沉淀物，用水洗涤并且在真空中干燥，得到呈红色固体状的6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(3.084g，90％纯度)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):255(M+H)+
步骤2
将经搅拌的6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(3.084g，90重量％，1Eq，10.91mmol)于DMF(60mL)中的悬浮液分若干份用(15.677g，2.337Eq，25.502mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物并且用水(150mL)处理残余物。通过过滤来收集沉淀物，用水洗涤并且接着在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到标题化合物(2.448g)。MS(ES+):287(M+H)+
中间体3-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐
将经搅拌的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2.00g，1.73mL，1Eq，14.4mmol)于甲苯(10mL)中的溶液逐滴用亚硫酰氯(1.88g，1.15mL，1.1Eq，15.8mmol)处理。在室温下搅拌所得悬浮液18小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈粘稠黄色胶状的标题化合物(2.806g，13mmol，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,2H),3.85(s,3H)。在DMSO中未观察到1个质子。
中间体4-4-(氯甲基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
步骤1
将Boc-酸酐(402mg，423μL，1.1Eq，1.84mmol)添加到经搅拌的吲哚啉-4-基甲醇(250mg，1Eq，1.68mmol)和DIPEA(238mg，321μL，1.1Eq，1.84mmol)于无水DCM(8mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18小时。添加1N HCl(10mL)和DCM(5mL)并且经由相分离筒分离各层。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的粗4-(羟基甲基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.41g，1.6mmol，93％)。MS(ES+):272(M+Na)+。
步骤2
在室温下搅拌4-(羟基甲基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(100mg，95重量％，1Eq，381μmol)、三乙胺(38.6mg，53.1μL，1Eq，381μmol)和甲磺酰氯(43.6mg，29.7μL，1Eq，381μmol)于DCM(6.0mL)中的混合物超过三天。在减压下蒸发反应混合物并且在硅胶上通过色谱纯化，得到呈透明无色油状的标题化合物(0.11g)。MS(ES+):212/214(M-tBu+H)+。
中间体5-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将3-(氯甲基)-1H-吡唑、HCl(500mg，96重量％，1Eq，3.14mmol)于DCM中的悬浮液逐滴用3,4-二氢-2H-吡喃(286mg，310μL，97重量％，1.05Eq，3.29mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物24小时。添加DCM(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)并且混合各相。使混合物通过相分离器并且用DCM(2×10mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(501mg)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):435 223(M+Na)+。
中间体6-3-(氯甲基)-1-环丙基-1H-吡唑盐酸盐
在0℃下，将SOCl2(206μL，2.82mmol，3.00Eq)逐滴添加到经搅拌的(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇(130mg，941μmol，1Eq)于DCM(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物20小时，接着在减压下蒸发。将残余物与甲苯共同蒸发3次，得到呈深橙色油状的标题化合物(0.16g)。MS(ES+):157/159(M+H)+。
中间体7-2-氯-3-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶
在氮气气氛下，在0℃下将DIPEA(0.11g，0.15mL，1.5Eq，0.86mmol)添加到经搅拌的(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(0.10g，1Eq，0.58mmol)和甲磺酰氯(73mg，49μL，1.1Eq，0.63mmol)于无水DCM(6mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物2小时，接着升温到室温并且搅拌20小时。在减压下蒸发反应混合物并且粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):192/194(M+H)+。
中间体8-乙基3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-羧基
将经搅拌的3-(氯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，1Eq，1.33mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(30mg，0.12Eq，0.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液用3,4-二氢-2H-吡喃(138mg，150μL，97重量％，1.20Eq，1.59mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物22小时。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(356mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),5.44(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(d,J＝11.8Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.91(dq,J＝7.1,3.9Hz,2H),1.71-1.60(m,1H),1.53(tq,J＝8.0,3.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体9-3-(氯甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑盐酸盐
步骤1
在-78℃下，将LiAlH4(56.4mg，372μL，4.0mol，1.0Eq，1.49mmol)逐滴添加到经搅拌的1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.250g，1Eq，1.49mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中并且将所得混合物在该温度下搅拌1小时，随后升温到0℃并且再继续搅拌1小时。接着，通过添加饱和罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液(15mL)来小心地淬灭反应物。使溶液升温到室温并且保持剧烈搅拌直到两个相变透明。分离各相并且用EtOAC(3×30mL)提取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)，接着在减压下浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明油状的(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.160g)。MS(ES+):127(M+H)+。
步骤2
将亚硫酰氯(166mg，102μL，1.1Eq，1.40mmol)逐滴添加到经搅拌的(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.160g，1Eq，1.27mmol)于甲苯(3.5mL)中的溶液中并且在室温下搅拌所得悬浮液18小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.205g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.43(s,1H),4.65(s,2H),3.74(s,3H),2.01(d,J＝0.8Hz,3H)。
中间体10-3-(氯甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
步骤1
在0℃下，将SEM-Cl(0.39g，0.41mL，1.2Eq，2.3mmol)逐滴添加到4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.30g，1Eq，1.9mmol)和NaH(93mg，60重量％，1.2Eq，2.3mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中。使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并且用DCM(2×20mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.42g)。MS(ES+):285(M+H)+。
步骤2
将硼氢化锂(61mg，1.4mL，2.00mol，2Eq，2.8mmol)逐滴添加到经搅拌的4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.40g，1Eq，1.4mmol)于无水THF(10.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应混合物用水(25mL)稀释并且转移到分液漏斗中。用EtOAC(2×25mL)提取层。收集合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明黄色固体状的(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.35g)。MS(ES+):243(M+H)+。
步骤3
在氮气气氛下，在0℃下将DIPEA(0.28g，0.38mL，1.5Eq，2.2mmol)添加到经搅拌的(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.35g，1Eq，1.4mmol)和甲磺酰氯(0.18g，0.12mL，1.1Eq，1.6mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物2小时，接着升温到室温并且搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物，得到标题化合物(0.35g，85％纯度)。MS(ES+):261/263(M+H)+。
中间体11-2-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
步骤1
在室温下，向经搅拌的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.000g，1Eq，5.982mmol)于丙酮(25mL)中的溶液中相继添加碳酸钾(1.240g，1.5Eq，8.973mmol)和甲基碘(2.547g，1.122mL，3.0Eq，17.95mmol)。将所得混合物加热到60℃并且继续搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，在DCM(10mL)中稀释并且用水(2×10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈半透明油状的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.957g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.64(s,2H),3.62(s,3H)。MS(ES+):182.1(M+H)+。
步骤2
在0℃下，将DBU(458μL，1.1Eq，3.04mmol)添加到经搅拌的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.500g，1Eq，2.76mmol)于无水THF(60mL)中的溶液中。使反应混合物在30分钟内升温到室温，接着冷却到-78℃。添加CBr4(1.01g，1.1Eq，3.04mmol)并且在-78℃下继续搅拌2小时，接着在0℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并且分离各相。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(12g筒，0-50％ EtOAc/DCM)，得到呈半透明油状的标题化合物(0.188g)。MS(ES+):260/262(M+H)+。
中间体12-6-(溴甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将6-(溴甲基)-1H-吲唑溴化氢(0.12g，0.4mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.1mL，1.0mmol)于THF(10.0mL)中的黄色悬浮液在回流下加热2小时。在冷却到室温之后，在N2下搅拌反应混合物12小时。反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。在干燥(MgSO4)之后，在减压下去除溶剂，得到呈棕色油状的标题化合物(0.15g)。MS(ES)+:295/297(M+H)+。
中间体13-3-(氯甲基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
步骤1
将经搅拌的4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(120mg，1Eq，833μmol)和单水合对甲苯磺酸(79.2mg，0.5Eq，416μmol)于DCM(12mL)中的溶液用3,4-二氢-2H-吡喃(108mg，117μL，97重量％，1.50Eq，1.25mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸酯(0.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),5.41(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.96-3.77(m,4H),3.77-3.58(m,1H),2.18-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.80-1.59(m,1H),1.60-1.26(m,2H)。MS(ES)+:251(M+Na)+。
步骤2
将硼氢化锂(38.2mg，876μL，2.00mol，2Eq，1.75mmol)逐滴添加到经搅拌的4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，1Eq，876μmol)于无水THF(3.0mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物18小时。反应物用NH4Cl(10mL)淬灭并且用DCM(2×10mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到呈透明黄色油状的(4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝4.7Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),5.12(t,J＝5.7Hz,1H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),3.97-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,1H),2.02(tdd,J＝12.5,10.0,3.9Hz,1H),1.94-1.80(m,2H),1.81-1.54(m,1H),1.56-1.35(m,2H)。
步骤3
在氮气气氛下，在0℃下将DIPEA(0.15g，0.21mL，1.5Eq，1.2mmol)添加到经搅拌的(4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.20g，80重量％，1Eq，0.80mmol)和甲磺酰氯(0.10g，68μL，1.1Eq，0.88mmol)于无水DCM(6mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用NaHCO3(20mL)洗涤；收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到呈深棕色油状的标题化合物(0.11g，90％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝4.6Hz,1H),5.28(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),4.72(s,2H),3.95-3.86(m,1H),3.61(dddd,J＝11.5,8.1,4.5,2.0Hz,2H),3.18-3.09(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.74-1.56(m,1H)。
中间体14-3-(氯甲基)-5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
步骤1
将经搅拌的4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(120mg，1Eq，833μmol)和单水合对甲苯磺酸(79.2mg，0.5Eq，416μmol)于DCM(12mL)中的溶液用3,4-二氢-2H-吡喃(108mg，117μL，97重量％，1.50Eq，1.25mmol)处理并且在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),5.41(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),3.96-3.77(m,4H),3.77-3.58(m,1H),2.18-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.80-1.59(m,1H),1.60-1.26(m,2H)。MS(ES)+:251(M+Na)+。
步骤2
将硼氢化锂(38.2mg，876μL，2.00mol，2Eq，1.75mmol)逐滴添加到经搅拌的4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，1Eq，876μmol)于无水THF(3.0mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物18小时。反应物用NH4Cl(10mL)淬灭并且用DCM(2×10mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到呈透明黄色油状的(4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.20g)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝4.7Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),5.12(t,J＝5.7Hz,1H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),3.97-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,1H),2.02(tdd,J＝12.5,10.0,3.9Hz,1H),1.94-1.80(m,2H),1.81-1.54(m,1H),1.56-1.35(m,2H)。
步骤3
在氮气气氛下，在0℃下将DIPEA(48mg，65μL，1.5Eq，0.37mmol)添加到经搅拌的(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.10g，50重量％，1Eq，0.25mmol)和甲磺酰氯(31mg，21μL，1.1Eq，0.27mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用NaHCO3(20mL)洗涤；收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到呈深棕色油状的标题化合物(55mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.45(dt,J＝9.6,2.7Hz,1H),4.93-4.81(m,2H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.62(tdd,J＝13.1,10.9,5.5Hz,2H),3.20-3.07(m,2H),2.09(tdd,J＝13.1,9.5,4.1Hz,1H),2.02-1.87(m,1H),1.81(dq,J＝13.0,3.6Hz,1H)。
中间体15-5-(1-氯乙基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐
将亚硫酰氯(188mg，115μL，1.1Eq，1.58mmol)添加到1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(220mg，1Eq，1.44mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中并且搅拌混合物1.5小时，接着在真空中浓缩。残余物用MTBE湿磨并且在真空中浓缩所得混合物，得到呈无色半固体状的粗标题化合物。产物未经纯化便用于下一步骤中。假设定量产量。
中间体16-3-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯
将3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.51g，10.0mmol)、N-溴丁二酰亚胺(1.6g，9.0mmol)、AIBN(164mg,1.0mmol)于CCl4(50mL)中的溶液在75℃下搅拌12小时。混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.0g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.67(dd,J1＝2.0Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.90(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J1＝4.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.94(s,3H)。
中间体17-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯
向3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，3.20mmol)于CCl4(10mL)中的溶液中添加NBS(456mg，2.56mmol)和AIBN(53mg，0.32mmol)，并且在75℃下搅拌混合物12小时混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg)。MS(ES+):235.0(M+H)+。
中间体18-3-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯
向3-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，3.57mmol)的溶液中添加含NBS(509mg，2.86mmol)、AIBN(60mg，0.36mmol)的CCl4(10mL)。接着在75℃下搅拌混合物12小时。混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，39％)。MS(ES+):219.0(M+H)+。
中间体19-3-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯
步骤16-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯(900mg，4.86mmol)、MeONa(2M于MeOH中)(5mL)于MeOH(2mL)中的溶液。接着在室温下搅拌混合物12小时。混合物用饱和NH4Cl稀释，用DCM提取并且用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的6-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(200mg，23％)。MS(ES+):182.3(M+H)+。
步骤26-甲氧基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(200mg，1.10mmol)、NBS(157mg，0.88mmol)、AIBN(18mg，0.11mmol)于CCl4(5mL)中的溶液。在75℃下搅拌混合物12小时。混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取并且用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg)。MS(ES+):260.0(M+H)+。
中间体20-5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯
5-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，3.57mmol)、NBS(509mg，2.86mmol)、AIBN(59mg,0.36mmol)于CCl4(10mL)中的溶液。接着在75℃下搅拌混合物12小时。混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg)。MS(ES+):219.0(M+H)+。
中间体21-2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪
步骤1
在室温下向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，5.8mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加MeONa(344mg，6.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用EtOAC(2×50mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg)。MS(ES+):169.2(M+H)+。
步骤2
在0℃下向5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，2.4mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加NaBH4(880mg，24mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用冰水(10mL)淬灭，用0.5N HCl水溶液调节到pH＝5，并且用EtOAC(2×50mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到黄色油状的(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(300mg)呈。MS(ES+):141.3(M+H)+。
步骤3
在0℃下向(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(300mg，2.1mmol)于DCM(8mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.25g，10.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):159.2(M+H)+。
中间体22-2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯
步骤1
在室温下向乙基2-氯-6-甲基苯甲酸(1.5g，8.8mmol)和CH3I(1.3g，9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.4mg，17mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物4小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用EtOAC(2×50mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.22(t,J＝3.6Hz,2H),7.11(t,J＝5.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤2
在室温下向2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，8mmol)和NBS(1.56g，8.8mmol)于CCl4(50mL)中的溶液中添加AIBN(263mg，1.6mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物4小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用EtOAC(2×50mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.1g)。MS(ES+):263.0(M+H)+。
中间体23-2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸乙酯
在室温下向2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(2g，10mmol)和NBS(1.95g，11mmol)于CCl4(50mL)中的溶液中添加AIBN(328mg，2mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物4小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用EtOAC(2×50mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.8g)。MS(ES+):273.0(M+H)+。
中间体24-4-(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯
向4-甲基噻唑-2-甲酸甲酯(900mg，5.73mmol)于CCl4(10mL)中的溶液中添加NBS(815mg，4.58mmol)和AIBN(94mg，0.57mmol)，并且接着在75℃下搅拌混合物12小时。混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg)。MS(ES+):236.0(M+H)+。
中间体25-4-(氯甲基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯
步骤1
将5-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(900mg，5.80mmol)、1,3,5-三噁烷(783mg，8.70mmol)和HBr水溶液(62％，10.0mL)中的混合物在密封烧瓶中在60℃下搅拌过夜。在冷却后，将混合物倒入无水MeOH(20mL)中并且在60-70℃下蒸发。混合物未经进一步操作即以粗物质形式用于下一步骤中。
步骤2
将混合物溶解于MeOH(20mL)中并且添加亚硫酰氯(4mL)；接着在60℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物干燥，接着蒸发以得到呈黄色油状的标题化合物(300mg)。MS(ES+):190.2(M+H)+。
中间体26-2-氯-3-(氯甲基)-6-甲基吡啶
在0℃下向(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(400mg，2.5mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(1.1g，9.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):176.2(M+H)+。
中间体27-2-氯-3-(氯甲基)-4-甲基吡啶
在0℃下向(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(300mg，1.9mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(1.1g，9.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):176.2(M+H)+。
中间体28-2-氯-3-(氯甲基)-5-氟吡啶
在0℃下向(2-氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.1mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(1.1g，9.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(10mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg)，其直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),4.67(s,2H)。
中间体29-2-氯-3-(氯甲基)-5-异丙基吡啶
步骤1
在室温下向(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(1.4g，6.3mmol)、Pd(Oac)2(141mg，0.63mmol)、catacxium A(443mg，1.2mmol)、K2CO3(1.7g，12mmol)于Tol/H2O(10mL，5:1)中的混合物中添加异丙烯基三氟硼酸钾(962mg，6.5mmol)并且在90℃下，在氮气气氛下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(3×10mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲醇(1.1g)。MS(ES+):184.2(M+H)+。
步骤2
在室温下向(2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲醇(1.1g，6mmol)于EtOAC(10mL)中的溶液中添加PtO2(1.4g，6.6mmol)，并且在室温下在H2下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(3×15mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2-氯-5-异丙基吡啶-3-基)甲醇(1g)。MS(ES+):186.2(M+H)+。
步骤3
在0℃下向(2-氯-5-异丙基吡啶-3-基)甲醇(1g，5.4mmol)于DCM(15mL)中的混合物中添加SOCl2(2.4g，20mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×20mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的2-氯-3-(氯甲基)-5-异丙基吡啶(800mg)。未经进一步纯化即使用。MS(ES+):204.2(M+H)+。
中间体30-1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-3-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1
在60℃下向2-羟基烟醛(200mg，1.6mmol)、Cs2CO3(1.56g，4.8mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(571mg，2.4mmol)过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭并且过滤。将滤饼溶解于乙酸乙酯(10mL)中并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。滤液在30℃下在减压下浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝1/1湿磨，过滤并且在30℃下在减压下干燥，得到呈白色固体状的1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(200mg)。MS(ES+):282.2(M+H)+。
步骤2
在0℃下向1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(200mg，0.71mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(54mg，1.42mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM。残余物用冰水(10mL)淬灭，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-3-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮(120mg)。MS(ES+):284.2(M+H)+。
步骤3
在室温下向1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-3-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.4mmol)、Et3N(121mg，1.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加MsCl(68mg，0.6mmol)保持3小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭并且过滤。将滤饼溶解于DCM(5mL)中并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。滤液在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-3-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮(80mg)。MS(ES+):302.2(M+H)+。
中间体31-2,4-二氯-3-(氯甲基)吡啶
步骤1
在0℃下向2,4-二氯烟醛(1.0g，5.71mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(433mg，11.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM。残余物用冰水(10mL)淬灭，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇(900mg)。MS(ES+):178.2(M+H)+。
步骤2
在0℃下向(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇(900mg，5.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(3g，25.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(50mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×40mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg)。MS(ES+):196.0(M+H)+。
中间体32-2-氯-3-(氯甲基)-4-氟吡啶
步骤1
在0℃下向2-氯-4-氟烟醛(908mg，5.71mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(433mg，11.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM。残余物用冰水(10mL)淬灭并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的(2-氯-4-氟吡啶-3-基)甲醇(820mg)。MS(ES+):162.2(M+H)+。
步骤2
在0℃下向(2-氯-4-氟吡啶-3-基)甲醇(820mg，5.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(3g，25.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物。残余物用冰水(50mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×40mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg)。MS(ES+):180.0(M+H)+。
中间体33-3-溴-4-(氯甲基)吡啶
在0℃下向(3-溴吡啶-4-基)甲醇(300mg，1.6mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(1.1g，9.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(305mg)。MS(ES+):206.0(M+H)+。
中间体34-2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
步骤1
在室温下向5-甲氧基-2-甲基苯甲酸(1.0g，6mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加SOCl2(1.4mg，12mmol)，并且在70℃下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用EtOAC(2×20mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.1g)。MS(ES+):181.2(M+H)+。
步骤2
在室温下向5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.1g，6mmol)和NBS(1.17g，6.6mmol)于CCl4(30mL)中的溶液中添加AIBN(197mg，1.2mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用EtOAC(2×30mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.94(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体35-4-氯-3-(氯甲基)吡啶
在0℃下向(4-氯吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.5mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(1.7g，14mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(490mg)。MS(ES+):162.2(M+H)+。
中间体36-2-氯-3-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶
步骤1
在0℃下向2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯(500mg，2.49mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(189mg，4.98mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM。残余物用冰水(10mL)淬灭，并且用DCM(2×10mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(400mg)。MS(ES+):174.2(M+H)+。
步骤2
在0℃下向(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(400mg，2.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.4g，11.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(50mL)淬灭，用2NK2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(2×40mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(380mg)。MS(ES+):192.0(M+H)+。
中间体37-5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)异噁唑
步骤1
向50mL 2.5M n-BuLI(30mL，76.44mmol)于己烷中的溶液中逐滴添加含叔丁基二甲基(丙-2-炔氧基)硅烷(10g，58.8mmol)的冰THF(50mL)。在10℃下搅拌混合物15分钟。向所得微黄色溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(11.7g，82.3mmol)，同时在干冰丙酮浴(-40℃)中冷却。在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物倒在与10％柠檬酸水溶液混合的冰上。分离各相并且有机层用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并且在约120g硅胶上通过过滤来纯化，过滤并且在30℃下在减压下干燥，得到呈黄色油状的5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1,1,1-三氟戊-3-炔-2-酮(5.8g)，其直接用于下一步骤中。
步骤2
向盐酸羟胺(1.5g，21.8mmol)和氢氧化钠(43.6mg，1.09mmol)于25mL甲醇中的溶液中添加5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1,1,1-三氟戊-3-炔-2-酮(5.8g，21.8mmol)并且将混合物加热到回流保持3小时。反应混合物用EtOAc提取并且在硅胶上通过色谱纯化，得到呈无色油状的(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.39(s,1H),5.46-5.42(m,1H),4.20(d,J＝5.6Hz,2H)。19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ:-81.99。
步骤3
在0℃下向(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(200mg 1.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(714mg，6.0mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2，呈黄色油状的得到标题化合物(185mg)，其未经进一步表征或纯化即用于下一步骤中。
中间体38-3-溴-2-(氯甲基)吡啶
在0℃下向(3-溴吡啶-2-基)甲醇(500mg，2.7mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加SOCl2(1.7g，14mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(10mL)淬灭，用2N K2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(10mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(490mg)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):206.0(M+H)+
中间体39-6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在0℃下向(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(22.8g，164mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加SOCl2(58.5g，492mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物。向混合物中添加冰水(50mL)。反应混合物反应混合物用2N K2CO3水溶液淬灭到pH＝9，分离并且用DCM(40mL×2)提取，经Na2SO4干燥并且过滤。在30℃下在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(25g，97％)。MS(ES+):158.2(M+H)+
步骤2
在室温下向5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(25g，159mmol)、K2CO3(33.8g，245mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加6-溴酞嗪-1(2H)-酮(27.3g，122mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(300mL)淬灭并且过滤。将滤饼溶解于DCM(400mL)中并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在30℃下在减压下浓缩滤液并且接着用己烷和MTBE(10/1)湿磨所得残余物，过滤并且在30℃下在减压下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(52g)。MS(ES+):346.0(M+H)+
中间体40-6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，在N2下向6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体39，52g，150mmol)、Pd2(dba)3(13.73g，15mmol)、xantphos(17.34g，30mmol)、DIPEA(58g，450mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加3-巯基丙酸2-乙基己酯(49g，225mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物。向混合物中添加EtOAC(80mL)，合并的有机层用盐水洗涤，分离并且用更多的EtOAC(50mL×3)反提取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩；通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(62g，86％)。MS(ES+):484.0(M+H)+
步骤2
在室温下向6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(5g，10mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NaOEt(816mg，12mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。在LCMS指示反应完成后。反应混合物用0.5N HCl水溶液淬灭到pH＝5，分离并且用EtOAC(20mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.6g)。MS(ES+):300.0(M+H)+
中间体41-(3-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，在70℃下将(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.1g，1Eq，18mmol)添加到经搅拌的6-溴酞嗪-1(2H)-酮(4.0g，1.0Eq，18mmol)和碳酸铯(12g，2.0Eq，36mmol)于无水DMF(100mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌18小时。产物用水(500mL)沉淀并且过滤，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(6.1g)。MS(ES)+:452/454(M+Na)+
中间体42-(3-((6-巯基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1
在N2下，将经脱气的(3-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体41，1.000g，1Eq，2.324mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(532.8mg，1.05Eq，2.440mmol)、DIPEA(600.7mg，810μL，2Eq，4.648mmol)、xantphos(134.5mg，0.1Eq，232.4μmol)和Pd2(dba)3(106.4mg，0.05Eq，116.2μmol)于1,4-二噁烷(7.0mL)中的混合物加热到100℃保持2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10×5mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈橙色油状的3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(0.925g)。MS(ES+):590.8(M+Na)+
步骤2
在0℃下，将乙醇钠(2.360g，2.72mL，21重量％，2Eq，7.281mmol)添加到经搅拌的3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(2.067g，1Eq，3.641mmol)于THF(12mL)中的溶液中并且将所得溶液搅拌1小时，同时升温到室温。反应物用DCM(20mL)稀释并且用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。分离有机相并且用EtOAC(2×20mL)提取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除挥发物，得到标题化合物(0.877g)。MS(ES+):406(M+Na)+
中间体43-1-甲基-1H-吡唑-3-硫醇
步骤1
将经脱气的3-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.500g，315μL，1Eq，3.11mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(746mg，1.1Eq，3.42mmol)、DIPEA(803mg，1.08mL，2Eq，6.21mmol)、xantphos(180mg，0.1Eq，311μmol)和Pd2(dba)3(142mg，0.05Eq，155μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热到100℃保持20小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(10mL)淬灭并且用EtOAC(3×10mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈橙色油状的3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(0.803g)。MS(ES+):299(M+H)+
步骤2
在0℃下将乙醇钠(1.74g，2.01mL，21重量％，2Eq，5.38mmol)添加到经搅拌的3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(0.803g，1Eq，2.69mmol)于THF(9.0mL)中的溶液中并且将所得溶液搅拌1小时，同时升温到室温。反应物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。分离有机相并且用EtOAC(2×10mL)提取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除挥发物。将水层浓缩，在MeOH中稀释，并且吸附在硅胶上。通过硅胶色谱进行纯化，得到呈淡橙色油状的标题化合物(0.125g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.3Hz,1H),3.74(s,3H)。(未能观察到-SH信号)。
中间体44-苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-硫醇
步骤1
将经脱气的5-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(0.850g，1Eq，4.23mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.02g，1.1Eq，4.65mmol)、xantphos(245mg，0.1Eq，423μmol)、Pd2(dba)3(194mg，0.05Eq，211μmol)和DIPEA(1.09g，1.47mL，2Eq，8.46mmol)于1,4-二噁烷(13mL)中的混合物加热到100℃保持20小时。在冷却到室温之后，反应混合物经由硅藻土垫过滤并且蒸发到干燥。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈橙色油状的3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)丙酸2-乙基己酯(1.478g)。MS(ES+):339(M+H)+
步骤2
在0℃下将乙醇钠(3.092g，3.56mL，21重量％，2.2Eq，9.542mmol)添加到经搅拌的3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫基)丙酸2-乙基己酯(1.468g，1Eq，4.337mmol)于THF(15mL)中的溶液中并且将所得溶液搅拌1小时，同时升温到室温。反应混合物经由二氧化硅垫过滤，接着蒸发到干燥。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈橙色油状的标题化合物(0.379g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),5.98(s,2H)。(未能观察到-SH信号)。通过LCMS(Agilent，Cortecs C18+，2.7μm，2.1mm×30mm，酸性(0.1％甲酸)，3分钟方法，5-100％ MeCN/水)分析产物：3056-364F9-16(错误标记)，m/z 481(M+H)+(ES+)；在1.84分钟时，在254nm下的98％纯度。
中间体45-2-氯-3-(氯甲基)吡啶
在0℃下向(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1g，7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(4.17g，35mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和残余SOCl2。混合物用冰水(10mL)淬灭，通过添加2NK2CO3水溶液调节到pH＝9，并且用DCM(10mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1g)。MS(ES+):162.2(M+H)+
中间体46-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下向6-溴酞嗪-1(2H)-酮(1.34g，6mmol)和K2CO3(1.66g，12mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-氯-3-(氯甲基)吡啶(中间体45，1g，6mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物过夜。LCMS分析指示反应完成，并且反应混合物用水(20mL)稀释并且过滤。将经过滤的固体溶解于DCM(20mL)中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩。残余固体用正己烷和MTBE(10/1)混合溶剂湿磨；过滤并且在30℃下在真空中干燥，得到呈黄色固体状的6-溴-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1.2g)。MS(ES+):350.0(M+H)+
步骤2
在室温下，在N2下向6-溴-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1.2g，3.4mmol)、Pd2(dba)3(311mg，0.34mmol)、xantphos(393mg，0.68mmol)、DIPEA(1.3g，10.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.1g，5mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(30mL)稀释并且用EtOAC(20mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)丙酸2-乙基己酯(1.5g)。MS(ES+):488.0(M+H)+
步骤3
在室温下向3-(2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)丙酸2-乙基己酯(1.5g，3mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaOEt(1.6mL，2.5N于EtOH中，4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物15分钟。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物淬灭并且通过逐滴添加0.5NHCl水溶液来调节到pH＝5，并且用EtOAC(20mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(900mg)。MS(ES+):304.0(M+H)+
中间体47-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下向(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(3g，27mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(16g，135mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分SOCl2。残余物用冰水(30mL)淬灭，通过添加2N K2CO3水溶液来调节到pH＝9并且用DCM(30mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈黄色油状的(3g)。MS(ES+):131.2(M+H)+
中间体48-6-巯基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下向6-溴酞嗪-1(2H)-酮(3.5g，15.6mmol)和K2CO3(4.14g，30mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(中间体47，2.1g，16mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(30mL)稀释并且用EtOAC(20mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-溴-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(3.1g)。MS(ES+):319.0(M+H)+
步骤2
在室温下，在N2下向6-溴-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(3.1g，9.7mmol)、Pd2(dba)3(888mg，0.97mmol)、xantphos(1.12g，1.94mmol)、DIPEA(3.7g，29mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加3-巯基丙酸2-乙基己酯(2.3g，9.7mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(30mL)稀释并且用EtOAC(20mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)乙酸2-乙基庚酯(4g)。MS(ES+):457.0(M+H)+
步骤3
在室温下向2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)乙酸2-乙基庚酯(4g，8.7mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加NaOEt(3.52mL，2.5N于EtOH中，8.8mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物15分钟。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物淬灭并且通过逐滴添加0.5N HCl水溶液来调节到pH＝5，并且用EtOAC(20mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.1g)。MS(ES+):273.0(M+H)+
中间体49-6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将6-溴酞嗪-1(2H)-酮(2.117g，98重量％，1Eq，9.217mmol)和碳酸铯(6.006g，2.0Eq，18.43mmol)于DMF(40mL)中的悬浮液在80℃下搅拌1小时并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2.055g，9.217mmol)于DMF(10mL)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物20小时。添加EtOAC(150mL)并且用水(100mL)洗涤反应混合物。收集有机层并且用EtOAC(3×100mL)提取水性物质。合并的有机提取物用50％盐水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到不纯的产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的6-溴-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49A，2.192g)。MS(ES+):389/391(M+H)+
步骤2
将6-溴-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1.47g，3.40mmol)于DMF(30mL)中的溶液用N2鼓泡5分钟。相继添加DIPEA(879mg，1.18mL，2.00Eq，6.80mmol)、xantphos(197mg，340μmol)、Pd2(dba)3(156mg，170μmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(852mg，3.90mmol)并且在100℃下搅拌反应混合物90分钟。添加3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.20mL，0.876mmol)并且在100℃下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(3次)，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘稠黄色油状的3-((1-氧代-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(1.648g)。MS(ES+):527(M+H)+
步骤3
用乙醇钠(2.13g，6.56mmol)逐滴处理经搅拌的3-((1-氧代-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(1.64g，2.77mmol)于THF(25mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且接着用DCM(100mL)和饱和NH4Cl(100mL)稀释。收集有机层并且用DCM(2×50mL)提取水性物质。合并的有机提取物用50％盐水(50mL)洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡粉色固体状的标题化合物(715mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.72(m,3H),6.34(s,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.94-3.85(m,1H),3.58(ddd,J＝11.5,8.6,6.3Hz,1H),2.03(tdd,J＝12.5,10.0,3.6Hz,1H),1.95-1.81(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.50(tq,J＝8.0,3.9Hz,2H)。MS(ES+):343(M+H)+
中间体50-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将经搅拌的6-溴酞嗪-1(2H)-酮(407mg，1Eq，1.81mmol)和碳酸铯(2.36g，4.0Eq，7.24mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液加热到85℃保持2小时并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-环丙基-1H-吡唑盐酸盐(中间体6，349mg，100重量％，1Eq，1.81mmol)于DMF(2mL)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物18小时。添加水(50mL)并且通过过滤来收集所得固体，用水洗涤，得到呈黄色固体状的6-溴-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(500mg)。MS(ES+):345(M+H)+
步骤2
将6-溴-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(500mg，79重量％，1Eq，1.14mmol)于DMF(8mL)中的悬浮液用N2鼓泡10分钟。相继添加DIPEA(223mg，300μL，1.51Eq，1.72mmol)、xantphos(84mg，0.13Eq，0.15mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.063Eq，72μmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(384mg，400μL，1.54Eq，1.76mmol)并且在120℃下在N2下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却到室温，并且接着分配于EtOAC(50mL)与饱和NaHCO3(50mL)之间。收集有机层并且用EtOAC(50mL)提取水性物质。合并的有机提取物用50％盐水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(630mg)。MS(ES+):483(M+H)+
步骤3
用乙醇钠(1.04g，1.20mL，21重量％，2.80Eq，3.21mmol)处理3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(630mg，88重量％，1Eq，1.15mmol)于THF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物15分钟并且接着添加水(10mL)。混合物用1M HCl(水溶液)酸化并且接着用EtOAC(3×40mL)提取。合并的有机提取物用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈橙色固体状的粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(379mg)。MS(ES+):299(M+H)+
中间体51-6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3- 基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将经搅拌的6-溴酞嗪-1(2H)-酮(120mg，1.55Eq，533μmol)和碳酸铯(224mg，2.0Eq，687μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液加热到85℃保持90分钟。并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体10，121mg，74重量％，1Eq，343μmol)于DMF(2mL)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明黄色油状的标题化合物(120mg)，其在静置后固化。MS(ES+):449/451(M+H)+
中间体52-6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将经搅拌的6-溴酞嗪-1(2H)-酮(865mg，1.74Eq，3.84mmol)和碳酸铯(2.50g，3.48Eq，7.67mmol)于DMF(25mL)中的悬浮液加热到85℃保持90分钟。并且接着冷却到室温。逐份添加3-(氯甲基)-5-甲基-1H-吡唑，HCl(368mg，1Eq，2.20mmol)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。再添加碳酸铯(2.50g，3.48Eq，7.67mmol)并且将混合物加热到50℃保持4小时，接着冷却到室温。反应混合物用EtOAC(100mL)稀释并且用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。收集有机层并且用EtOAC(2×50mL)提取水性物质。合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(370mg，0.58mmol)和起始物质(370mg)的混合物。MS(ES+):319/321(M+H)+
中间体53-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴酞嗪-1(2H)-酮(0.60g，1Eq，2.7mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.61g，0.64mL，1.05Eq，2.8mmol)、碳酸铯(1.7g，2Eq，5.3mmol)、xantphos(0.15g，0.1Eq，0.27mmol)和Pd2(dba)3(0.12g，0.05Eq，0.13mmol)于DMF(12mL)中的混合物加热到100℃保持12小时。在冷却到室温后，用水(50mL)稀释反应混合物。接着用DCM(20mL)提取。水层用1MHCl酸化，接着用EtOAC(2×50mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发，得到呈粘性橙色固体状的标题化合物(0.33g)。MS(ES+):179(M+H)+
中间体54-3-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在室温下向3-碘基-1H-吡唑(4g，21mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.99g，23.1mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加TsOH(361.2mg，2.1mmol)，并且在120℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(50mL)稀释并且用EtOAC(40mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在50℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.4g)。MS(ES+):278.9(M+H)+
中间体55-6-巯基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-溴酞嗪-1(2H)-酮(2.00g，1Eq，8.89mmol)和碳酸铯(5.79g，2Eq，17.8mmol)于DMF(45mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(1.74g，1.05Eq，9.33mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜，接着倒入冰/水中。过滤所得沉淀物，用水洗涤，接着在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到6-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(2.43g，7.3mmol)。MS(ES+)330/332(M+H)+
步骤2
将6-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1.424g，99重量％，1Eq，4.270mmol)于DMF(38.0mL)中的溶液用N2鼓泡5分钟。相继添加DIPEA(1.104g，1.49mL，2.00Eq，8.539mmol)、xantphos(247.0mg，0.10Eq，427.0μmol)、Pd2(dba)3(195.5mg，0.05Eq，213.5μmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.119g，1.17mL，1.20Eq，5.123mmol)并且在100℃下搅拌反应混合物2小时。将反应物冷却到室温，在真空中浓缩并且与PhMe共沸。将残余物分配于EtOAC(50mL)与水(50mL)之间。水性物质用EtOAC(70mL×3)提取并且合并的有机物用盐水与水的1:1混合物(100mL×3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到粗深橙色油(2.92g)。将粗物质溶解于DCM(50mL)中，浓缩于二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到呈粘稠橙色油状的3-((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(2.02g，4.2mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(s,2H),3.96(d,J＝5.8Hz,2H),3.37(t,J＝6.8Hz,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.42(s,3H),1.55-1.47(m,1H),1.34-1.23(m,2H),1.24-1.20(m,6H),0.87-0.79(m,6H)。MS(ES)+:468(M+H)+
步骤3
在0℃下用乙醇钠(3.50g，4.03mL，21重量％，2.5Eq，10.8mmol)处理3-((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(2.02g，1Eq，4.32mmol)于THF(50.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，随后添加水(50mL)。混合物用1M HCl(水溶液)酸化(约6-8mL；达到pH 4)，接着升温到室温并且用EtOAC(3×40mL)提取。合并的有机物相继用盐水(60mL×2)和水(60mL)洗涤。在减压下浓缩所得悬浮液，得到浅棕色固体(3.79g)。将粗物质溶解于DCM(20mL)中，浓缩于二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到呈淡橙色固体状的标题化合物(894.2mg，3.1mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.35(s,1H),5.34(s,2H),2.42(s,3H)。MS(ES)+:284(M+H)+
中间体56和57-5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮和7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)- 酮
步骤1
用苯硫酚(885.2mg，825.0μL，1.009Eq，8.035mmol)逐滴处理经搅拌的2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(2.019g，99重量％，1Eq，7.962mmol)和碳酸铯(3.144g，1.212Eq，9.649mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液。在室温下搅拌反应混合物3小时，并且接着用EtOAC(50mL)稀释并且用水(50mL)洗涤。收集有机层并且用EtOAC(3×25mL)提取水性物质。合并的有机提取物用50％盐水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈无色油状的2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸甲酯(2.64g)。MS(ES+):341/343(M+H)+
步骤2
将2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸甲酯(2.209g，99重量％，1Eq，6.410mmol)和NaOH(0.54g，6.730mL，2.00mol，2.1Eq，13.46mmol)于THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。混合物用1M HCl(水溶液)(约20mL)酸化并且接着用DCM(2×50mL)提取。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸(2.136g)。MS(ES+):327/329(M+H)+
步骤3
在N2下，在-78℃下将正丁基锂(1.9M于己烷中)(864mg，7.10mL，1.90mol，2.13Eq，13.5mmol)添加到THF(7mL)中。在-78℃下添加2-溴-5-氟-4-(苯硫基)苯甲酸(2.136g，97重量％，1Eq，6.333mmol)于THF(10mL)中的溶液，并且在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。添加DMF(2.5mL)，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着升温到室温并且搅拌1小时。反应混合物用1M HCl(水溶液)(50mL)小心淬灭并且接着用EtOAC(2×100mL)提取。合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈黄色油状的5-氟-2-甲酰基-4-(苯硫基)苯甲酸(1.732g)与3-氟-2-甲酰基-4-(苯硫基)苯甲酸(1.732g)的不可分离的混合物。MS(ES+):277(M+H)+
步骤4
将5-氟-2-甲酰基-4-(苯硫基)苯甲酸(1.430g，65重量％，1Eq，3.364mmol)于EtOH(15mL)中的溶液用水合肼(327mg，320μL，35重量％，1.06Eq，3.57mmol)处理并且将所得悬浮液在80℃下搅拌4小时，并且接着冷却到室温并且搅拌18小时。再添加水合肼(327mg，320μL，35重量％，1.06Eq，3.57mmol)并且将反应混合物加热到85℃保持21小时。通过色谱纯化粗产物(1.2g)，得到呈黄色固体状的7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮与5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(1.033g，1.176mmol)的2:1不可分离的混合物。在RP Flash C18上通过色谱(4g筒，10-50％ MeCN/含0.1％甲酸的水)纯化50mg粗混合物，得到5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体56)与7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮的4:1混合物(中间体57)(12mg)。MS(ES+):273(M+H)+
中间体58-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮
将6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(1.26g，80重量％，1Eq，5.66mmol)、4-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.82g，95重量％，1.1Eq，6.22mmol)、K2CO3(1.56g，2.0Eq，11.3mmol)和1,10-菲咯啉(408mg，0.4Eq，2.26mmol)于DMF(28.0mL)中的悬浮液用N2吹扫10-15分钟，接着添加碘化铜(I)(215mg，0.2Eq，1.13mmol)。反应混合物用N2吹扫10分钟，接着在100℃下加热过夜。将反应物冷却到室温并且倒在冰与水的混合物上，引起形成沉淀物，将其过滤，用水(50mL)洗涤。将所得深棕色胶状固体溶解于DCM(250mL)中并且用半浓缩盐水(200mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到固体(1.87g)。将粗物质与由单独实验获得的粗混合物(1.63g)合并，溶解于DCM(20mL)和MeOH(2mL)中，浓缩于二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到呈淡褐色固体状的标题化合物(982.9mg，2.9mmol)。MS(ES+):195.1(M+H)+
中间体59-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇
步骤1
在室温下向4-碘基-1H-吡唑(80g，412mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(54g，618mmol)于MeCN(1.2L)中的溶液中添加TsOH(708mg，4.2mmol)。在85℃下搅拌反应混合物16小时。在LCMS指示反应完成后，在45℃下在减压下浓缩混合物。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的4-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(100g)。MS(ES+):279.2(M+H)+
步骤2
在室温下向4-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(100g，360mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(94g，432mmol)、Pd2dba3(13g，14.4mmol)和Xantphos(16.6g，28.8mmol)于DMF(1L)中的溶液中添加DIPEA(140g，1080mmol)。在100℃下搅拌反应混合物16小时。在LCMS指示反应完成后，混合物用EtOAC(600mL×3)提取并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(116g)。MS(ES+):369.3(M+H)+
步骤3
在0℃下，向3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(116g，315mmol)于THF(2L)中的混合物中添加NaOEt(252mL，630mmol，2.5M EtOH溶液)。在0℃下搅拌反应物0.5小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用HCl(1M)淬灭直到pH值达到6。用EtOAC(600mL×3)提取混合物。在40℃下在减压下浓缩有机层并且通过快速柱色谱纯化，得到呈油状的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇(45g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):101.4(M+H)+
中间体60-5-(氯甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶
步骤1
向呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(800mg，4.52mmol)的溶液中添加含10％ Pd/C(320mg，含有50％水)的MeOH(10mL)。在H2下，在25℃下搅拌混合物10小时。在LCMS指示反应完成后，混合物经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(750mg)。MS(ES+):180.3(M+H)+
步骤2
在0℃下向2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(750mg，4.19mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Red-Al(2.42g，8.38mmol，70wt％于甲苯中)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，向混合物中添加NH4Cl(1mL)。混合物用Na2SO4淬灭，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇(360mg)。MS(ES+):152.4(M+H)+
步骤3
在0℃下向(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇(140mg，0.93mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(221mg，1.86mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和SOCl2，得到呈黄色油状的5-(氯甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(150mg)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):170.4(M+H)+
中间体61-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-碘基-1H-吡唑
将3-碘基吡唑(300mg，1Eq，1.55mmol)、(2-溴乙氧基)二甲基-叔丁基硅烷(407mg，366μL，1.1Eq，1.70mmol)和碳酸钾(321mg，1.5Eq，2.32mmol)于MeCN(10.0mL)中的混合物在85℃下加热24小时。将反应混合物冷却到室温，用DCM(10mL)稀释，接着经由硅藻土过滤并且用DCM(20mL)和MeOH(10mL)进一步洗涤。将残余物(油和固体)分配于EtOAC(20mL)与水(10mL)之间。有机物用盐水(10mL×2)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到含有区位异构体的混合物的呈透明黄色液体状的粗产物(536mg)。将粗物质溶解于DCM(5mL)中，浓缩于二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到呈透明无色油状的标题化合物(108.5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),3.96(t,J＝5.1Hz,2H),0.86(s,9H),-0.03(s,6H)。MS(ES+):353(M+H)+
中间体62-5-(氯甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶
步骤1
在0℃下向2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(220mg，1.24mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Red-Al(536mg，1.86mmol，70wt％于甲苯中)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，向混合物中添加H2O(1mL)。混合物经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩；通过快速柱色谱(12g，石油醚/乙酸乙酯＝100:00/50:50)纯化残余物，得到呈黄色固体状的呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲醇(150mg，94.98％纯度)。MS(ES+):150.3(M+H)+
步骤2
在0℃下向呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲醇(140mg，1.00mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(238mg，2.00mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除DCM和大部分过量的SOCl2，得到呈黄色油状的5-(氯甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶(150mg，94.83％纯度)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):168.3(M+H)+
中间体63-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇
步骤1
在室温下向3-碘基-1H-吡唑(5.0g，25.8mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.3g，38.7mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加p-TsOH(43mg，0.3mmol)，并且在80℃下搅拌反应混合物16小时。在LCMS指示反应完成后，45℃下在减压下浓缩反应混合物。通过快速柱色谱(25g，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:0-90:10)纯化残余物，得到呈黄色油状的3-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(6.6g，100％纯度)。MS(ES+):279.1(M+H)+
步骤2
在室温下，向3-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(6.6g，23.7mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(6.7g，30.8mmol)、Pd2dba3(540mg，0.59mmol)和Xantphos(685mg，1.19mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加DIPEA(9.2g，71.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在LCMS指示反应完成后，添加水(50mL)并且用EtOAC(50mL×3)提取混合物。在45℃下，在减压下浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱(120g，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:00-80:20)纯化残余物，得到呈黄色油状的3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(7.1g，44.18％纯度)。MS(ES+):369.3(M+H)+
步骤3
在0℃下，向3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(7.1g,19.3mmol)于THF(150mL)中的混合物中添加EtONa(15mL，2.5M EtOH溶液)。在0℃下搅拌反应物0.5小时。在LCMS指示反应完成后，通过小心地添加HCl水溶液(1M)来调节反应混合物的pH值直到pH＝6。用EtOAC(800mL×3)提取混合物。在40℃下，在减压下浓缩有机层。通过快速柱色谱(40g，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:0-60:40)纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇(2.8g，100％纯度，80％产率)。MS(ES+):185.3(M+H)+
中间体64-5-(氯甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶
步骤1
在0℃下，向5-羟基吡啶甲酸甲酯(225g，1470mmol)和碳酸钠(343g，3234mmol)于H2O(3000mL)中的混合物添加碘(373g，1470mmol)。在室温下搅拌反应物20小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭并且接着用1M HCl(水溶液)酸化。用EtOAC(1000mL×3)提取混合物。在40℃下在减压下浓缩有机层，得到呈黄色油状的5-羟基-6-碘代吡啶甲酸甲酯(290g，67.62％纯度)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
MS(ES+):280.2(M+H)+
步骤2
在室温下，向所得5-羟基-6-碘代吡啶甲酸甲酯(290g，1039mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(95g,135mmol)和CuI(31g，166mmol)于DOX(3000mL)中的溶液中添加Et3N(315mg，3117mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。添加乙炔基三甲基硅烷(265g，2701mmol)并且在65℃下在氮气下搅拌反应混合物3小时，并且接着冷却到室温。在LCMS指示反应完成后，向混合物中添加水(1000mL)并且用EtOAC(1000mL×3)提取。在40℃下，在减压下浓缩有机层。通过快速柱色谱纯化残余物(120g×8，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:00-20:80)，得到呈黄色固体状的2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(100g，84.18％纯度)。MS(ES+):250.3(M+H)+
步骤3
在室温下，向2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(100g，400mmol)于MeOH(1000mL)中的溶液中添加KF(70g，1200mmol)并且在80℃下搅拌反应混合物5小时。在LCMS指示反应完成后，在40℃下在减压下浓缩混合物以去除MeOH。残余物用水(1000mL)淬灭并且用DCM(3×1000mL)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(120g×8，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:00-60:40)，得到呈黄色油状的呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(55g，91.20％纯度)。MS(ES+):178.4(M+H)+
步骤4
向呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(55g，310mmol)的溶液中添加含20％Pd/C(11g，50％纯度)的MeOH(600mL)，在25℃下在H2气氛下搅拌混合物10小时。在LCMS指示反应完成后，混合物经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，通过快速柱色谱(12g，石油醚/乙酸乙酯＝100:00/50:50)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(49g，92.82％纯度)。MS(ES+):180.4(M+H)+
步骤5
在0℃下向2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(49g，273mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加Red-Al(150g，546mmol，70wt％于甲苯中)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，向混合物中添加NH4Cl(1000mL)。混合物经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，通过快速柱色谱(120g，石油醚/乙酸乙酯＝100:00/50:50)纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需化合物(22g，83％纯度)。MS(ES+):152.4(M+H)+
中间体65-3-(氯甲基)-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
步骤1
在0℃下向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(530mg，3.44mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(130mg，3.78mmol，70％wt)并且在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加SEMCl(803mg，4.82mmol)并且在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAC(50mL×3)提取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(30mL×2)洗涤，在40℃下在减压下浓缩并且通过柱色谱(12g，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:00-80:20)纯化，得到呈浅黄色油状的5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(520mg，95％纯度)。MS(ES+):285.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.73(s,1H),5.82(s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝8.4Hz,2H),2.33(s,3H),0.94(t,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2
将5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(440mg，1.55mmol)于THF(6mL)中的溶液中冷却到0℃，并且添加DIBAL-H(6mL，6.0mmol，1M于THF中)。在室温下搅拌处于氮气保护下的反应混合物1小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用Na2SO4·10H2O(390mg，1.21mmol)淬灭，搅拌30分钟并且再经30分钟添加Na2SO4。过滤悬浮液并且滤饼用MeOH/DCM(1:5)洗涤。在40℃下在减压下浓缩合并的有机层，并且通过快速柱色谱(12g，石油醚/叔丁基甲基醚＝100:00-20:80)纯化，得到呈白色固体状的(5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(310mg，100％纯度)。MS(ES+):243.3(M+H)+
步骤3
向(5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(310mg，1.3mmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加SOCl2(238mg，2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在LCMS指示反应完成后，浓缩混合物以去除SOCl2和DCM，得到粗物质。产物未经进一步纯化即使用。
实施例1-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪- 1(2H)-酮
将6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体1，50mg，1Eq，0.16mmol)和碳酸铯(0.15g，3Eq，0.47mmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加3-(氯甲基)-1-环丙基-1H-吡唑盐酸盐(中间体6，31mg，1Eq，0.16mmol)并且将混合物冷却到室温并且搅拌过夜。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物。将产物溶解于DCM中并且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(27.3mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.63(d,1H),8.59(s,1H),8.41(d,1H),8.27(dd,1H),8.00-7.91(m,2H),7.64(d,1H),7.21-7.12(m,2H),6.06(d,1H),5.23(s,2H),3.83(s,3H),3.67-3.56(m,1H),1.00-0.85(m,4H)。MS(ES+):437(M+H)+
实施例2-2-(吲哚啉-4-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
向经搅拌的6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体1，60mg，1Eq，0.19mmol)和碳酸铯(68mg，1.1Eq，0.21mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中添加4-(氯甲基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(中间体4，90mg，85重量％，1.5Eq，0.28mmol)。在20℃下搅拌反应混合物18小时。将反应物冷却到室温，接着用DCM(10mL)稀释并且用水(20mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。将粗物质溶解于DCM(2mL)中并且用TFA(0.22g，0.15mL，10Eq，1.9mmol)处理。将所得混合物搅拌数分钟，接着用饱和NaHCO3溶液(2mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。将粗产物溶解于DMSO(0.6mL)中，过滤并且通过反相制备型HPLC(酸性方法(A))纯化。在Genevac中蒸发相关洗脱份，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H),6.37(d,J＝7.7Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,1H),5.20(s,2H),3.83(s,3H),3.44-3.36(m,2H),2.92(t,J＝8.5Hz,2H)。(ES+):404(M+H)+。MS(ES+):448.2(M+H)+
实施例3-2-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)- 酮
步骤1
将6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮--6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体1，100mg，66重量％，1Eq，215μmol)和碳酸铯(210mg，3Eq，645μmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加2-氯-4-(氯甲基)吡啶(90.6mg，2.6Eq，559μmol)并且将混合物冷却到室温并且搅拌3天。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(51mg)。MS(ES+):442/444(M+H)+。
步骤2
将N2经由2-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(25mg，1Eq，57μmol)和2N KOH(0.28mL，2mol，10Eq，0.57mmol)于1,4-二噁烷(0.3mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(2.6mg，0.05Eq，2.8μmol)和tBuXPhos(7.2mg，0.3Eq，17μmol)并且在N2下在100℃下搅拌混合物2小时，接着冷却到室温并且搅拌过夜。添加1N HCl(0.3mL)、水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到呈淡褐色固体状的标题化合物(9.2mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),8.66(d,1H),8.65(s,1H),8.42(d,1H),8.29(dd,1H),8.00-7.92(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.08-6.02(m,2H),5.14(s,2H),3.84(s,3H)。MS(ES+):424(M+H)+
实施例4-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将氢化钠(2.8mg，60重量％，2Eq，71μmol)添加到经搅拌的2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例56，15mg，1Eq，35μmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加甲基碘(10mg，4.4μL，2Eq，71μmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。反应混合物用EtOAC(10mL)稀释并且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。收集有机相，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.64(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.01(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),6.10(t,J＝6.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.84(s,3H),3.44(s,3H)。MS(ES+):438(M+H)+
实施例5-2-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基 苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在60℃下，向1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-3-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮(中间体30，80mg，0.27mmol)、Cs2CO3(264mg，0.81mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体1，161mg，1.0mmol)过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭并且过滤。将滤饼溶解于EtOAC(5mL)中并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。滤液在30℃下在减压下浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝1/1湿磨，过滤并且在30℃下在减压下干燥，得到呈黄色固体状的2-((1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(75mg)。MS(ES+):582.0(M+H)+
步骤2
2-((1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(75mg，0.13mmol)于TFA/DCM＝(1/1)(3mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，向混合物中添加DCM(5mL)，合并的有机层用NaHCO3水溶液洗涤，分离并且用DCM(3×5mL)提取。经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过制备型HPLC(碱性方法(B))纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩相关洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(37.91mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(dd,J1＝1.6Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,2H),6.98(d,J＝5.6Hz,1H),6.09(t,J＝6.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.88(t,J＝5.2Hz,1H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.63(q,J＝5.6Hz,2H)。MS(ES+):468.0(M+H)+。
实施例6-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体1，100mg，1Eq，316μmol)和碳酸铯(206mg，2Eq，632μmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体5，63.4mg，1Eq，316μmol)，并且将混合物冷却到室温并且搅拌过夜。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色玻璃状的6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(50mg)。MS(ES+):481(M+H)+。
步骤2
将HCl(4N于二噁烷中)(56mg，0.38mL，4mol，15Eq，1.5mmol)添加到6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(50mg，98重量％，1Eq，0.10mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(29.8mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ:12.64(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.61(s,1H),7.21-7.12(m,2H),6.12(s,1H),5.29(s,2H),3.83(s,3H)。MS(ES+):397(M+H)+。
实施例7-2-((5-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
用HBr(4.14g，2.78mL，48重量％，100Eq，24.5mmol)处理2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例31，100mg，1Eq，245μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温，接着用NaHCO3水溶液稀释直到pH值为约6并且用EtOAC(2×10mL)提取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。收集有机相，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈灰色固体状的标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.03(dt,J＝6.3,1.3Hz,4H),7.78-7.71(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.08(t,J＝2.3Hz,1H),5.28(s,2H)。MS(ES+):394(M+H)+。
实施例8-2-(2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
在N2下在70℃下，向经搅拌的6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，0.180g，1.0Eq，629μmol)和碳酸铯(451mg，2.2Eq，1.38mmol)于无水DMF(4.0mL)中的溶液中添加2-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(中间体11，180mg，1.1Eq，692μmol)。将反应混合物搅拌5小时。将反应物冷却到室温，用水(10mL)稀释并且用DCM(3×15mL)提取。合并的有机层经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)乙酸甲酯(0.190g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.79(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.62(m,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H)。MS(ES+):466.2(M+H)+。
步骤2
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)乙酸甲酯(0.190g，1Eq，408μmol)于THF(4.0mL)中的溶液用硼氢化锂(10.7mg，245μL，2.00mol，1.2Eq，490μmol)逐滴处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并且接着用饱和NaHCO3(5mL)淬灭。用EtOAC(2×10mL)提取混合物并且合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-(2-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.049g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.65(m,2H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,2H),7.77-7.69(m,2H),7.69-7.61(m,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.13(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),5.00(t,J＝5.7Hz,1H),4.27-4.16(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.80(s,3H)。MS(ES+):438.2(M+H)+。
步骤3
在N2下，在0℃下向经搅拌的2-(2-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.035g，1Eq，80μmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(4.8mg，60重量％，1.5Eq，0.12mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，接着逐滴添加碘甲烷(23mg，10μL，2.0Eq，0.16mmol)。将所得黄色悬浮液搅拌2小时，同时升温到室温。悬浮液用水(5mL)稀释并且用EtOAC(2×10mL)提取。收集有机相，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(0.020g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,2H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,2H),7.79-7.70(m,2H),7.69-7.60(m,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.31(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝9.8Hz,1H),3.85(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(s,3H)。MS(ES+):452.1(M+H)+。
实施例9-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶酰胺
步骤1
在室温下向6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，200mg，0.70mmol)和K2CO3(179mg，1.4mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯(中间体16，240mg，1.05mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物。向混合物中添加EtOAC(10mL)，合并的有机层用盐水洗涤，分离并且用EtOAC(3×10mL)提取。经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯(180mg)。MS(ES+):436.0(M+H)+。
步骤2
在密封管中，向含3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸酯(180mg，0.41mmol)的MeOH(3mL)和CHCl3(3mL)中添加28％氢氧化铵水溶液(10mL)并且在80℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，在40℃下在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物(柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10μm 19×250mm；流动速率：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(10mmol/L的NH4HCO3/水)，梯度：MeCN：40％-95％；收集波长：214nm)。在42℃下在减压下浓缩相关洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(50.39mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.52(t,J＝2.8Hz,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.07-8.04(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),5.77(s,2H)。MS(ES+):420.9(M+H)+。
实施例10-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
用氢化钠(60wt％于矿物油中)(16.0mg，60重量％，1.5Eq，401μmol)处理经搅拌的2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例68，100mg，98重量％，1Eq，267μmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，接着逐滴添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(69.1mg，62.0μL，99重量％，1.07Eq，286μmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌24小时。添加碘化钠(8.02mg，0.20Eq，53.5μmol)、碳酸铯(87.1mg，1Eq，267μmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(69.1mg，62.0μL，99重量％，1.07Eq，286μmol)并且将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物分配于EtOAC(20mL)与水(20mL)之间。收集有机层并且用EtOAC(3×10mL)提取水性物质。合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(32mg)。MS(ES+):525(M+H)+。
步骤2
用TBAF(46mg，0.18mL，1.00mol，3Eq，0.18mmol)逐滴处理经搅拌的2-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(31mg，99重量％，1Eq，58μmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用EtOAC(10mL)稀释并且用50％盐水(10mL)洗涤。收集有机层并且用EtOAC(2×10mL)提取水性物质。合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈黄色胶状的粗产物。用RP Flash C18通过色谱(12g筒，10-80％ MeCN/10mM NH3OH(水溶液))纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(13.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(s,2H),4.23-4.17(m,2H),3.94(dd,J＝5.6,4.0Hz,2H)。(在CDCl3中未观察到1个可交换质子)。MS(ES+):411(M+H)+。
实施例11-2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
在-10℃下，将碘乙烷(47mg，24μL，2.0Eq，0.30mmol)添加到经搅拌的2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例68，0.055g，1Eq，0.15mmol)和碳酸铯(98mg，2.0Eq，0.30mmol)于DMF(2.0mL)中的悬浮液中。将所得混合物搅拌过夜，同时升温到室温。在减压下浓缩反应混合物，在DCM(10mL)中稀释并且用水(2×10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.3mg)。2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮：1H NMR(DMSO-d6)δ:8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.78-7.71(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.04(q,J＝7.3,7.3,7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.3,7.3Hz,3H)。MS(ES+):395(M+H)+。
实施例12-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将碳酸铯(546mg，1.6Eq，1.68mmol)添加到经搅拌的6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，300mg，1Eq，1.05mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加3-(氯甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体10，354mg，85重量％，1.1Eq，1.15mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAC(2×20mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘稠橙色油状的2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.57g，0.89mmol，85％)。MS(ES+):511(M+H)+。
步骤2
在0℃下，将TFA(1.0g，0.69mL，10Eq，8.9mmol)逐滴添加到2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.57g，80重量％，1Eq，0.89mmol)于DCM(10mL)中的悬浮液中。使反应混合物升温到室温并且搅拌22小时。反应混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭并且用DCM(2×20mL)提取。收集有机相，干燥并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.19g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.11-7.97(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.35(s,1H),5.27(s,2H),1.95(s,3H)。MS(ES+):381(M+H)+。
实施例13-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1
在室温下，向6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，200mg，0.70mmol)和K2CO3(179mg，1.4mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(246mg，1.05mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，在40℃下在减压下浓缩反应混合物。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(200mg)。MS(ES+):440.8(M+H)+。
步骤2
将3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(154mg，0.35mmol)和NaOH(42mg，1.05mmol)于H2O(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，用2NHCl淬灭混合物。在40℃下浓缩混合物以去除有机溶剂；分离残余物并且用乙酸乙酯(3×10mL)提取。经分离的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在40℃下在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸(10 0mg，69％)。MS(ES+):427.0(M+H)+。
步骤3
将3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸(60mg，0.14mmol)、NH4Cl(30mg，0.56mmol)、HATU(106mg，0.28mmol)和Et3N(57mg，0.56mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在LCMS指示反应完成后，通过制备型HPLC(碱性方法(B))纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(48.23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.90-7.81(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,2H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),5.57(s,2H)。MS(ES+):426.0(M+H)+。
实施例14-6-甲氧基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶酰 胺
步骤1
在室温下，向6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，200mg，0.70mmol)和K2CO3(179mg，1.4mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(中间体19，200mg，0.77mmol)，并且在90℃下搅拌反应混合物2小时。在LCMS指示反应完成后，在40℃下在减压下浓缩反应混合物。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-甲氧基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯(180mg)。MS(ES+):466.0(M+H)+。
步骤2
在密封管中，向含6-甲氧基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯(180mg,0.39mmol)的MeOH(2mL)和CaCl2(43mg，0.39mmol)中添加NH3(7M于MeOH中)(8mL)并且在80℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，在40℃下在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10μm 19×250mm；流动速率：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(10mmol/L的NH4HCO3/水)，梯度：MeCN：40％-95％；收集波长：214nm)纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(88.45mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.06-8.03(m,3H),7.77-7.73(m,1H),7.70-7.65(m,3H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.72(s,2H),3.92(s,3H)。MS(ES+):451.0(M+H)+。
实施例15-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰 胺
步骤1
将经搅拌的6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，336mg，1Eq，1.17mmol)和碳酸铯(421mg，1.1Eq，1.29mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液加热到80℃保持2小时并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体8，356mg，90重量％，1Eq，1.17mmol)于DMF(2mL)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物20小时。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(460mg)。MS(ES+):523(M+H)+。
步骤2
将3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，87重量％，1Eq，333μmol)和氢氧化锂(15.9mg，2Eq，666μmol)的混合物溶解于THF(2mL)和水(1mL)中并且接着在50℃下搅拌反应混合物3小时。将混合物在室温下静置18小时。添加0.5M HCl(水溶液)(6mL)并且用EtOAC(2×10mL)提取混合物。合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中并且在真空中浓缩。将残余物与乙醚共沸，得到呈淡黄色固体状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(196mg)。MS(ES+):517(M+Na)+。
步骤3
用HATU(127mg，1.05Eq，333μmol)于DMF(2mL)中的溶液处理经搅拌的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(196mg，80重量％，1Eq，317μmol)、DIPEA(52mg，70μL，1.3Eq，0.40mmol)和氨(0.5M于THF中)(55.3mg，6.50mL，0.50mol，10.2Eq，3.25mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。再添加氨(0.5M于THF中)(55.3mg，6.50mL，0.50mol，10.2Eq，3.25mmol)并且将混合物搅拌18小时。添加氢氧化铵(176mg，200μL，26重量％，4.12Eq，1.31mmol)，搅拌3小时。反应混合物用EtOAC(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用EtOAC(2×10mL)提取水性物质。合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(165mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.80-7.73(m,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.54(s,1H),7.04(s,1H),5.52(s,2H),5.22(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),3.84(d,J＝11.8Hz,1H),3.59-3.48(m,1H),1.85-1.68(m,3H),1.59-1.51(m,1H),1.45(d,J＝7.5Hz,2H)。MS(ES+):494(M+H)+。
步骤4
用单水合对甲苯磺酸(23.7mg，1Eq，125μmol)处理3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(70.0mg，88重量％，1Eq，125μmol)于MeOH(1mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.11(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.79-7.72(m,1H),7.67(dd,J＝8.3,6.8Hz,2H),7.52(s,1H),6.98(s,1H),5.55(s,2H)。(在DMSO中未观察到1个可交换质子)。MS(ES+):410.1(M+H)+。
实施例16-2-((1-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基) 酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
用溴乙酸甲酯(23mg，14μL，1.5Eq，0.15mmol)处理经搅拌的2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例12，40mg，95重量％，1Eq，0.10mmol)和碳酸铯(65mg，2Eq，0.20mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液。将反应混合物在60℃下搅拌13小时，接着冷却到室温并且吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的2-(4-甲基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(35mg)。MS(ES+):453(M+H)+。
步骤2
将硼氢化锂(2.9mg，66μL，2.00mol，2Eq，0.13mmol)逐滴添加到经搅拌的2-(4-甲基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(30mg，1Eq，66μmol)于无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(25mL)稀释并且转移到分液漏斗中。用EtOAC(2×25mL)提取层。收集合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物溶解于DMSO(1mL)中，过滤并且通过反相制备型HPLC(碱性方法(B))纯化。在Genevac.中蒸发相关洗脱份，得到呈透明白色固体状的标题化合物(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.03(dd,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.79-7.71(m,1H),7.66(dd,J＝8.6,7.0Hz,2H),7.39(s,1H),5.23(s,2H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),3.97(t,J＝5.7Hz,2H),3.62(q,J＝5.5Hz,2H),1.93(s,3H)。MS(ES+):425(M+H)+。
实施例17-3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-甲 基呋喃-2-甲酰胺
步骤1
向经搅拌的6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体1，0.10g，66重量％，1Eq，0.21mmol)于无水DMF(8.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.20g，3Eq，0.63mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，接着一次性添加3-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体18，91mg，2Eq，0.42mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时，接着冷却到室温并且用水(10mL)稀释并且用DCM(2×10mL)提取。收集有机相，干燥并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(75mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.44(d,J＝1.8Hz,1H),5.50(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)。MS(ES+):455.3(M+H)+。
步骤2
将叔丁醇钾(89mg，6Eq，0.79mmol)添加到经搅拌的3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(60mg，1Eq，0.13mmol)于6:1的THF/水(3.5mL)中的溶液中。相继添加甲胺盐酸盐(45mg，5Eq，0.66mmol)和DIPEA(85mg，0.11mL，5Eq，0.66mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应物用DCM(5mL)稀释并且相继用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤。收集有机相，干燥并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(33mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),5.55(s,2H),3.83(s,3H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H)。MS(ES+):454.3(M+H)+。
实施例18-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1
用T3P(50wt％于EtOAc中)(0.11g，0.11mL，50重量％，2.0Eq，0.18mmol)处理3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例15中间体，44mg，99重量％，1Eq，88μmol)和三乙胺(18mg，25μL，2.0Eq，0.18mmol)于EtOAC(2mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌4小时，并且接着冷却到室温并且搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈无色胶状的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(36mg)。MS(ES+):498(M+Na)+。
步骤2
将单水合对甲苯磺酸(15mg，1.1Eq，79μmol)于MeOH(1mL)中的溶液添加到3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(36mg，98重量％，1Eq，74μmol)中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解于DMSO(1mL)中，过滤并且通过反相制备型HPLC(碱性方法(B))纯化。在Genevac中蒸发洁净的洗脱份，得到呈白色固体状的标题化合物(15.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(br s,1H),8.33(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.79-7.71(m,1H),7.71-7.63(m,2H),5.45(s,2H)。MS(ES+):390(M+H)+。
实施例19-2-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，100mg，1Eq，349μmol)和碳酸铯(228mg，2Eq，699μmol)于DMF(2mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加2-溴-2-苯基乙酸乙酯(102mg，1.2Eq，419μmol)，并且将混合物冷却到室温并且搅拌过夜。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色玻璃状的2-(1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)-2-苯基乙酸乙酯(123mg)。MS(ES+):449.0(M+H)+。
步骤2
将硼氢化锂(2M于THF中)(3.5mg，80μL，2mol，1.2Eq，0.16mmol)添加到2-(1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)-2-苯基乙酸乙酯(60mg，1Eq，0.13mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中并且将混合物搅拌4.5小时。添加1N HCl和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.73-8.67(m,2H),8.43(d,1H),8.30(dd,1H),8.05-7.98(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.38-7.23(m,5H),6.15(dd,1H),4.96(t,1H),4.26(ddd,1H),3.96-3.87(m,1H)。MS(ES+):407.0(M+H)+。
实施例20-2-(2-(羟基甲基)苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，100mg，1Eq，349μmol)和碳酸铯(228mg，2.0Eq，699μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2小时并且接着冷却到室温。添加2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(88.0mg，1.1Eq，384μmol)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用水(10mL)稀释并且通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤。将固体用乙醚湿磨，过滤，用乙醚洗涤并且干燥，得到呈黄色固体状的2-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(115mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.09-8.01(m,2H),7.91(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.40(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.03(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),5.66(s,2H),3.86(s,3H)。MS(ES+):435.1(M+H)+。
步骤2
用硼氢化锂(2.4mg，55μL，2.00mol，1.2Eq，0.11mmol)逐滴处理2-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(40mg，99重量％，1Eq，91μmol)于THF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并且接着用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。用EtOAC(2×10mL)提取混合物并且合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中，用硼氢化锂(100μL，2.00mol，2.2Eq，0.2mmol)处理并且搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。用EtOAC(2×10mL)提取混合物并且合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。用RPFlash C18通过色谱(12g筒，10-70％ MeCN/10mM氢氧化铵(水溶液))纯化粗产物；将相关洗脱份合并并且蒸发溶剂，并且接着在分离后用乙醚湿磨物质，得到呈白色固体状的标题化合物(5.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.24(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.14(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.00(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.16(t,J＝5.4Hz,1H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H)。MS(ES+):407.1(M+H)+。
实施例21-2-((6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
向经搅拌的6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，0.30g，1Eq，1.0mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.68g，2.0Eq，2.1mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.17g，1.0Eq，1.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并且接着再加热到60℃保持一小时。将混合物冷却到室温，接着将其倒入冰/水混合物中。滤出所得沉淀物并且用大量的水洗涤，得到呈棕色固体状的2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.42g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.45-8.39(m,2H),8.32(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.79(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(s,2H)。MS(ES+):412.0/414.1(M+H)+。
步骤2
在室温下，将2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.20g，1Eq，0.49mmol)悬浮于DMF(6mL)中。向此混合物中添加2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-醇(0.17g，0.19mL，2.0Eq，0.97mmol)、碳酸铯(0.40g，2.5Eq，1.2mmol)和tBuBrettPhosPd G3(41mg，0.1Eq，49μmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。将反应物冷却到室温，用水(20mL)稀释并且用EtOAC(2×20mL)反提取。有机相用盐水(20mL)洗涤，收集，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的2-((6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.15g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.61(m,3H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.26(dd,J＝5.8,4.1Hz,2H),3.86(dd,J＝5.8,4.1Hz,2H),0.79(s,9H),-0.00(s,6H)。MS(ES+):552.2(M+H)+。
步骤3
向经搅拌的2-((6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(0.14g，1Eq，0.25mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(0.20g，0.76mL，1mol，3Eq，0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应物用水(20mL)稀释滤出所形成的沉淀物并且用水洗涤，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈絮状白色固体状的标题化合物(81mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.69-7.63(m,3H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.78(t,J＝5.5Hz,1H),4.24-4.19(m,2H),3.66(q,J＝5.4Hz,2H)。MS(ES+):438.1(M+H)+。
实施例22-2-((2-(羟基甲基)噻吩-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下，将硼烷-甲基硫醚复合物(14mg，94μL，2mol，2Eq，0.19mmol)逐滴添加到3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酸(实施例13中间体，40mg，1Eq，94μmol)于无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，接着升温到室温并且搅拌40小时。反应混合物用水(25mL)稀释并且转移到分液漏斗中。用EtOAC(2×25mL)提取层。收集合并的有机层，经(MgSO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的标题化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.74(t,J＝7.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),6.92(d,J＝5.1Hz,1H),5.42(t,J＝5.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.77(d,J＝5.5Hz,2H)。MS(ES+):395(M+H)+。
实施例23-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈
将3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(实施例13，70mg，98重量％，1Eq，0.16mmol)和TEA(65mg，90μL，4.0Eq，0.64mmol)于EtOAC(1mL)中的溶液用T3P(50wt％于EtOAc中)(0.21g，0.19mL，50重量％，2.0Eq，0.32mmol)处理并且在室温下搅拌混合物18小时，接着加热到55℃保持3小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡橙色固体状的标题化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),5.45(s,2H)。MS(ES+):408(M+H)+。
实施例24-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰 基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将氢化钠(2.4mg，60重量％，1.2Eq，61μmol)添加到2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例6，20mg，1Eq，50μmol)于THF(0.25mL)中的溶液中并且在N2下搅拌混合物5分钟。添加2-溴乙酸甲酯(8.5mg，5.3μL，1.1Eq，55μmol)并且将混合物搅拌1小时。添加饱和NH4Cl和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗2-(3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯。产物未经进一步纯化以及表征即用于下一步骤中。
步骤2
在N2下将LiBH4(2M于THF中)(1.7mg，38μL，2mol，1.5Eq，77μmol)添加到2-(3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(24mg，1Eq，51μmol)于THF(0.25mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物2小时。再添加LiBH4(2M于THF中)(38μL，2mol，1.5Eq，77μmol)并且将混合物搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(8mg)。将产物溶解于DMSO(1mL)中，过滤并且通过反相制备型HPLC(碱性方法(B))纯化。在Genevac中蒸发相关洗脱份，得到呈白色固体状的2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(1.5mg)。1H NMR(CDCl3)δ:8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(s,2H),4.24-4.14(m,2H),4.01-3.93(m,2H),3.85(s,3H)(未观察到可交换的OH)。MS(ES+):441(M+H)+。
实施例25-2-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在氮气下，在0℃下将Ms-Cl(295mg，201μL，1.1Eq，2.58mmol)逐滴添加到(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醇盐酸盐(500mg，1Eq，2.34mmol)和DIPEA(666mg，898μL，2.2Eq，5.15mmol)于DCM(10mL)中的溶液中并且将混合物搅拌过夜。添加1N HCl和DCM并且分离各层。有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈油状的粗5-溴-3-(氯甲基)-1H-吡唑(338mg，1.73mmol，73.8％)。产物未经进一步表征及纯化即用于下一步骤中。
将5-溴-3-(氯甲基)-1H-吡唑(270mg，1Eq，1.38mmol)、pTSA.H2O(263mg，1Eq，1.38mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(116mg，126μL，1Eq，1.38mmol)于DCM(5mL)中的混合物搅拌过夜。添加饱和NaHCO3和DCM并且分离各层。有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(386mg，1.38mmol，99.9％)。产物未经进一步纯化以及表征即用于下一步骤中。假设定量产量。
将6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，395mg，1Eq，1.38mmol)和碳酸铯(1.35g，3Eq，4.14mmol)于DMF(7mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(386mg，1Eq，1.38mmol)并且将混合物冷却到室温并且搅拌过夜。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物。将产物溶解于DCM中并且所得溶液相继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(71mg)。MS(ES+):551/553(M+Na)+。
步骤2
将N2经由2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(71mg，88重量％，1Eq，0.12mmol)、环丙基三氟硼酸钾(31mg，1.75Eq，0.21mmol)和碳酸钾(57mg，3.5Eq，0.41mmol)于甲苯(0.75mL):水(0.25mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加乙酸钯(II)(3.3mg，0.125Eq，15μmol)和Xantphos(16mg，0.24Eq，28μmol)并且将混合物在100℃下在氮气下搅拌1小时，接着冷却到室温。添加水和DCM并且分离各层。有机提取物用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的2-((5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(29mg)。MS(ES+):537(M+H)+。
步骤3
将氯化氢(4N于二噁烷中)(22mg，0.15mL，4mol，11.5Eq，0.60mmol)添加到2-((5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(29mg，88重量％，1Eq，52μmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1.45小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(14.7mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ:12.35(s,1H),8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.72-7.60(m,2H),5.76(s,1H),5.19(s,2H),1.86-1.74(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.63-0.51(m,2H)。MS(ES+):407(M+H)+。
实施例26-2-((4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将硼烷-甲基硫醚复合物(34.6mg，228μL，2mol，2Eq，456μmol)添加到经冷却(0℃)的3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例15中间体，179mg，63重量％，1Eq，228μmol)于无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，接着升温到室温并且再搅拌2小时，反应混合物用水(25mL)稀释并且转移到分液漏斗中。粗产物用EtOAC(2×25Ml)提取并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的2-((4-(羟基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(44mg)。MS(ES+):463(M+H)+。
步骤2
将2-((4-(羟基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(30.0mg，1Eq，62.4μmol)溶解于DCM(3mL)中并且用HCl(4N于二噁烷中)(6.83mg，46.8μL，4mol，3Eq，187μmol)处理。将反应物在室温下搅拌20小时，接着用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解于2.5mL DMSO/MeOH中，过滤并且通过反相制备型HPLC(碱性方法)纯化。将所得相关洗脱份合并并且在Genevac中蒸发，得到呈透明白色固体状的标题化合物(3.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.33-8.26(m,1H),8.06-7.99(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.53(s,1H),5.32(s,2H),4.60(t,J＝5.3Hz,1H),4.36(d,J＝5.3Hz,2H)。MS(ES+):397(M+H)+。
实施例27-2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪- 1(2H)-酮
步骤1
在0℃下，在N2下将硼氢化锂(2M于THF中)(14.3mg，329μL，2mol，1.2Eq，659μmol)添加到2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯(100mg，1Eq，549μmol)于THF(2.5mL)中的溶液中并且将混合物搅拌3天。添加1N HCl和DCM并且分离各层。有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的粗(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲醇(22mg，0.16mmol)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2
将Ms-Cl(20mg，13μL，1.1Eq，0.17mmol)添加到(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲醇(22mg，1Eq，0.16mmol)和DIPEA(22mg，30μL，1.1Eq，0.17mmol)于DCM(1mL)中的溶液中并且将混合物搅拌过夜。添加1N HCl和DCM并且分离各层。有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈油状的粗6-(氯甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(25mg，0.16mmol，100％)。产物未经进一步纯化以及表征即用于下一步骤中。
步骤3
将6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(22mg，1Eq，76μmol)和碳酸铯(49mg，2Eq，0.15mmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加6-(氯甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(中间体2，12mg，1Eq，76μmol)并且将混合物冷却到室温并且搅拌过夜。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.8mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(d,J＝0.7Hz,1H),8.46-8.39(m,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.70-7.62(m,2H),5.30(s,1H),5.15(s,2H),5.02-4.94(m,2H),4.23-4.12(m,2H)。MS(ES+):409(M+H)+。
实施例28-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将经搅拌的(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(100mg，69.9μL，95重量％，1Eq，641μmol)于DCM(3mL)中的溶液中用亚硫酰氯(88.0mg，54.0μL，1.15Eq，740μmol)逐滴处理。将所得悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(2次)，得到呈无色油状的粗产物3-(氯甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑，HCl。粗物质未经纯化或分析即使用。假设定量产量。
步骤2
将经搅拌的6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体2，185mg，1.01Eq，646μmol)和碳酸铯(627mg，3.0Eq，1.92mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液加热到80℃保持1小时并且接着冷却到室温。逐滴添加3-(氯甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑，HCl(130mg，1Eq，641μmol)于DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物并且与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到不纯的产物。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.72(t,J＝59.0Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),5.34(s,2H)。MS(ES+):417(M+H)+。
使用上述类似程序制备以下化合物：
实施例114-2-(3-氨基苯甲基)-6-(喹啉-8-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由(3-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体41，100mg，1Eq)、喹啉-8-硫醇盐酸盐(45.9mg，1Eq，232μmol)和碳酸铯(227mg，3Eq，697μmol)于DMF(1.5mL)中的混合物鼓泡并且将混合物搅拌5分钟。添加Pd2dba3(10.6mg，0.05Eq，11.6μmol)和Xantphos(13.4mg，0.1Eq，23.2μmol)并且在100℃下，在N2下搅拌混合物3小时，接着冷却到室温。添加水和DCM并且经由相分离筒分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的(3-((1-氧代-6-(喹啉-8-基硫基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(82mg)。MS(ES+):511(M+H)+。
步骤2
将mCPBA(99mg，70重量％，2.5Eq，0.40mmol)添加到(3-((1-氧代-6-(喹啉-8-基硫基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，1Eq，0.16mmol)于DCM(1mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1小时。添加DCM和1N NaOH并且经由相分离筒分离各层。有机层用1NNaOH、盐水洗涤，接着干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的(3-((1-氧代-6-(喹啉-8-基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(87mg)。MS(ES+):543(M+H)+。
步骤3
将TFA(0.17g，0.12mL，10Eq，1.5mmol)添加到(3-((1-氧代-6-(喹啉-8-基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，1Eq，0.15mmol)于DCM(1mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1小时。添加几滴2N NaOH，接着添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离筒分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈淡橙色固体状的标题化合物(32.8mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.90(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.51(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.48-8.36(m,3H),7.93(dd,J＝7.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.48-6.40(m,3H),5.15(s,4H)。MS(ES+):443(M+H)+。
实施例115-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
在室温下，向6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，500mg，1.7mmol)、Pd2(dba)3(156mg，0.17mmol)、xantphos(197mg，0.34mmol)、Cs2CO3(1.66g，5.1mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加2-溴-5-甲基吡啶(434mg，2.55mmol)并且在N2下，在100℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(70mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(270mg)。MS(ES+):391.2(M+H)+
步骤2
在室温下向2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(270mg，0.7mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(1.29g，2.1mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物并且用DCM(10mL)洗涤。滤液用水(20mL)稀释并且用DCM(10mL×3)提取。在30℃下在减压下浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(52.20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63(s,2H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.16(d,J＝4.8Hz,2H),7.96(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.78(s,3H),2.34(s,3H)。MS(ES+):423.0(M+H)+
实施例116-6-(3-甲氧基苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
在室温下向6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体39，345mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol)、xantphos(115.6mg，0.2mmol)、Cs2CO3(975mg，3.0mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加3-甲氧基苯硫酚(420mg，3.0mmol)并且在N2下，在100℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(70mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-(3-甲氧基苯硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(270mg)。MS(ES+):406.0(M+H)+
步骤2
在室温下向6-(3-甲氧基苯硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(270mg，0.7mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(1.29g，2.1mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物并且用DCM(10mL)洗涤。滤液用水(20mL)稀释并且用DCM(10mL×3)提取。在30℃下在减压下浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(104.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz 1H),7.57(d,J＝5.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.31-7.27(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.26(s,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H)。MS(ES+):438.0(M+H)+
实施例117-3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰 基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1
在室温下，6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，400mg，1.34mmol)、3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(246mg，1.12mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)、xantphos(116mg，0.2mmol)、Cs2CO3(1g，3.36mmol)于DMF(3mL)中的溶液并且将反应混合物在100℃下，在微波照射下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物。向混合物中添加EtOAC(5mL)，合并的有机层用盐水洗涤，分离并且用乙酸乙酯(5mL×3)提取。经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩，通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(150mg)。MS(ES+):439.9(M+H)+
步骤2
在室温下向3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，0.34mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(5.2g，8.5mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌4天。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物过滤并且用DCM(10mL×3)提取，在30℃下在减压下浓缩有机层。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(120mg)。MS(ES+):471.8(M+H)+
步骤3
将3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(120mg，0.26mmol)和NaOH(0.65mL，1.3mmol，2M)和MeOH(5mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，用2N HCl淬灭混合物。在40℃下浓缩混合物以去除有机溶剂；分离残余物并且用乙酸乙酯(10mL×3)提取。经分离的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在40℃下在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸(100mg，86％)。MS(ES+):457.8(M+H)+
步骤4
将3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸(100mg 0.22mmol)、NH4Cl(47mg，0.88mmol)、HATU(167mg，0.44mmol)和Et3N(89mg，0.88mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在LCMS指示反应完成后，通过制备型HPLC纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(24.33mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,2H),7.87(br,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.81(s,3H)。MS(ES+):456.8(M+H)+
实施例118-4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰 基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1
在室温下，在N2下向4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(450mg，2mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)、xantphos(231.2mg，0.4mmol)、DIPEA(774mg，6mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-巯基丙酸2-乙基己酯(510mg，2.2mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物1小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(3-(2-乙基庚基氧基)-3-氧代丙硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(600mg，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.89(d,J＝2.4Hz,3H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.60-1.55(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.33-1.26(m,8H),0.91-0.87(m,6H)。
步骤2
在室温下向4-(3-(2-乙基庚基氧基)-3-氧代丙硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(600mg，1.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOEt(0.8mL，2.5N于EtOH中，2mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物15分钟。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物淬灭并且通过逐滴添加0.5N HCl水溶液将pH值调节到5并且用EtOAC(20mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的4-巯基噻吩-2-甲酸乙酯(250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3
在室温下向4-巯基噻吩-2-甲酸乙酯(250mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol)、xantphos(173mg，0.3mmol)、Cs2CO3(978mg，3mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体39，518mg，1.5mmol)并且将反应混合物在100℃下，在N2下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)噻吩-2-甲酸乙酯(207mg)。LCMS：(系统2，方法D)，Rt＝0.822min；MS计算值：453.1；MS实验值：454.0[M+H]+
步骤4
在室温下向4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基硫基)噻吩-2-甲酸乙酯(207mg，0.46mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加(858mg，1.4mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(200mg)。MS(ES+):485.8(M+H)+
步骤5
在室温下向4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(200mg，0.41mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(48mg，1.2mmol)，并且在70℃下搅拌反应混合物5小时。在LCMS指示反应完成后，在30℃下在减压下浓缩混合物以去除MeOH。残余物用水(10mL)淬灭，用0.5N HCl水溶液调节到pH＝4并且用DCM(10mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，得到呈白色固体状的4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酸(140mg)，其直接用于下一步骤中。MS(ES+):457.8(M+H)+
步骤6
在室温下向5-甲氧基-2-((6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸(200mg，0.4mmol)、NH4Cl(118mg，2mmol)和HATU(208mg，0.8mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Et3N(202mg，2mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，用DCM(10mL×3)提取反应混合物。在40℃下在减压下浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩相关洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(77.10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝20Hz,1H),8.18(br,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.81(s,3H)。MS(ES+):456.9(M+H)+
实施例119-2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基亚磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将(3-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体41，635mg，99重量％，1Eq，1.46mmol)和碳酸铯(1.43g，3.00Eq，4.38mmol)于DMF(8mL)中的悬浮液用N2吹扫15分钟。相继添加苯硫酚(483mg，450μL，3.00Eq，4.38mmol)、xantphos(84.5mg，0.1Eq，146μmol)和Pd2dba3(66.9mg，0.05Eq，73.0μmol)并且将反应混合物在100℃下，在N2下搅拌2小时，接着冷却到室温。将反应混合物分配于EtOAC(100mL)与50％v/vNaHCO3水溶液(100mL)之间。收集有机层并且用EtOAC(2×100mL)提取水性物质。合并的有机提取物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘稠橙色油状的(3-((1-氧代-6-(苯硫基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(626mg)。MS(ES+):460(M+H)+
步骤2
将(3-((1-氧代-6-(苯硫基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.093g，52重量％，1Eq，1.237mmol)于DCM(3mL)中的溶液用过碘酸钠(805mg，3.04Eq，3.76mmol)于水(5mL)中的悬浮液处理。将双相混合物用MeOH(25mL)均质化并且接着在40℃下搅拌18小时。反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×30mL)提取水性物质，将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡粉色固体状的(3-((1-氧代-6-(苯基亚磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(369mg)。MS(ES+):422(M+H)+
步骤3
将(3-((1-氧代-6-(苯基亚磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A，50mg，93重量％，1Eq，98μmol)于DCM(1mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙酸(0.22g，0.15mL，20Eq，2.0mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用DCM(4mL)稀释，用2MNaOH(水溶液)(5mL)淬灭并且接着搅拌1小时。收集有机层并且用DCM(5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到呈絮状白色固体状的标题化合物(37.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.42(d,1H),8.36(d,1H),8.08(dd,1H),7.83-7.77(m,2H),7.59-7.51(m,3H),6.92(t,1H),6.45-6.39(m,3H),5.16(s,2H),5.02(s,2H)。MS(ES+):422(M+H)+
实施例120-2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将(二乙酰氧基碘基)苯(102mg，1.5Eq，315μmol)和二乙酰氧基铑(2.32mg，0.025Eq，5.26μmol)添加到(3-((1-氧代-6-(苯基亚磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A，实施例119，100mg，1Eq，210μmol)、2,2,2-三氟乙酰胺(47.5mg，2Eq，421μmol)和氧化镁(33.9mg，4Eq，841μmol)于DCM(1mL)中的悬浮液中并且将混合物搅拌过夜。添加DCM和水并且过滤所得乳液。滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的(3-((1-氧代-6-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，86μmol，41％)。MS(ES+):531(M-tBu+H)+
步骤2
将(3-((1-氧代-6-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，1Eq，90μmol)和碳酸钾(0.12g，10Eq，0.90mmol)于MeOH(0.5mL)中的混合物搅拌45分钟。添加水和DCM并且经由相分离筒分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗(3-((1-氧代-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。将产物溶解于DCM中(0.5mL)并且添加TFA(0.10g，70μL，10Eq，0.90mmol)。将混合物搅拌30分钟，并且添加2N NaOH、饱和NaHCO3和DCM。经由相分离筒分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈淡灰色固体状的标题化合物(18.7mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.68-7.54(m,3H),6.96-6.88(m,1H),6.45-6.38(m,3H),5.40(s,1H),5.16(s,2H),5.01(s,2H)。MS(ES+):391(M+H)+
实施例121-2-(3-氨基苯甲基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在N2下，将(3-((6-巯基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体42，0.110g，1Eq，287μmol)、3-溴吡啶(49.9mg，30.4μL，1.1Eq，316μmol)、DIPEA(51.9mg，70.0μL，1.4Eq，402μmol)、Pd2dba3(26.3mg，0.1Eq，28.7μmol)和Xantphos(33.2mg，0.2Eq，57.4μmol)于DMF(2.5mL)中的混合物加热到110℃保持18小时，接着冷却到室温。混合物用EtOAc稀释，并且所得溶液经由硅藻土垫过滤并且用EtOAc洗涤。用盐水(10mL)洗涤滤液。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的(3-((1-氧代-6-(吡啶-3-基硫基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.105g)。MS(ES+):483(M+Na)+
步骤2
将经搅拌的(3-((1-氧代-6-(吡啶-3-基硫基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.105g，1Eq，228μmol)于无水DCM(4mL)中的溶液冷却到0℃。添加m-CPBA(102mg，77重量％，2.0Eq，456μmol)并且将反应混合物再搅拌2小时，同时升温到室温。反应混合物用DCM(2mL)稀释并且用饱和NaHCO3(3mL)洗涤。收集有机物并且用EtOAC(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的粗(3-((1-氧代-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.160g)。MS(ES+):515(M+Na)+
步骤3
在0℃下，将TFA(126mg，85.1μL，10Eq，1.10mmol)逐滴添加到经搅拌的(3-((1-氧代-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.160g，34重量％，1Eq，110μmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌1小时，同时升温到室温，接着用饱和NaHCO3溶液(4mL)处理。收集有机相，干燥(相分离器)并且接着在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.009g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.90(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.49-8.35(m,4H),7.76-7.65(m,1H),6.96(t,J＝7.8Hz,1H),6.53-6.44(m,2H),5.18(s,2H)(未观察到可交换的-NH)。MS(ES+):393(M+H)+
实施例122-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢酞嗪-6-磺 酰胺
步骤(i)
在0℃下，将NCS(268mg，5Eq，2.00mmol)和乙酸钾(19.7mg，0.5Eq，200μmol)添加到经搅拌的6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，0.120g，1Eq，401μmol)于乙酸(0.8mL)、水(0.5mL)和DCM(0.9mL)的混合物中的溶液中。将所得混合物搅拌过夜，同时升温到室温。接着，混合物用DCM(2mL)稀释并且用水(3×2mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并且浓缩，得到粗2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-磺酰氯。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES)+:348(M+-Cl+H2O)+
步骤(ii)
在室温下，将吡啶(47.7mg，48.8μL，1.5Eq，603μmol)添加到经搅拌的2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-磺酰氯(0.147g，1Eq，402μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌40分钟，接着添加苯胺(37.4mg，36.7μL，1Eq，402μmol)。再继续搅拌18小时，接着添加1M HCl(水溶液)(0.5mL)，接着用DCM(3×2mL)提取。接着将有机相干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上，接着在反相Flash C18上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.032g，75μmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.59(s,1H),8.44-8.35(m,2H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,2H),7.12-7.00(m,3H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.81(s,3H)。MS(ES)+:423(M+H)+
实施例123-6-((1H-吲唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将tBuBrettPhos Pd G3(14mg，0.1Eq，17μmol)添加到经脱气的6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，0.050g，1Eq，0.17mmol)、4-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(55mg，1.1Eq，0.18mmol)和碳酸铯(0.11g，2.0Eq，0.33mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中。将所得混合物加热到100℃保持20小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(3mL)稀释并且用DCM(2×10mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈橙色胶状的4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.023g，41μmol，25％)。MS(ES+):416(M-CO2tBu)+
步骤2(i)
在室温下，将m-CPBA(23mg，3Eq，0.13mmol)添加到经搅拌的4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.023g，1Eq，45μmol)于DCM(2mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)和水(5mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到粗4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。
步骤2(ii)
将产物溶解于DCM中(2mL)并且用TFA(51mg，34μL，10Eq，0.45mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌2小时，接着用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.015g)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.83(s,1H),8.63(s,1H),8.46(s,1H),8.39-8.36(m,2H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),6.73(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),5.24(s,2H),3.79(s,3H)。MS(ES+):448(M+H)+
实施例124-6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，50mg，1Eq，0.17mmol)、5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(45mg，1.2Eq，0.20mmol)和碳酸铯(0.11g，2Eq，0.33mmol)于DMF(1mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(7.6mg，0.05Eq，8.4μmol)和Xantphos(9.7mg，0.1Eq，17μmol)并且将混合物在100℃下，在N2下搅拌过夜，接着冷却到室温。添加水和DCM并且经由相分离器分离各层。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(7.00mg)。MS(ES+):443(M+H)+
步骤2
将mCPBA(9.75mg，70重量％，2.5Eq，39.6μmol)添加到6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(7.00mg，1Eq，15.8μmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中并且将混合物搅拌45分钟。添加2N NaOH(0.1mL)，接着添加饱和NaHCO3和DCM。并且经由相分离筒分离各层并且有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.8mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(d,J＝2.7Hz,1H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(t,J＝71.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.27(s,2H),3.80(s,3H)。MS(ES+):475(M+H)+
实施例125-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)氧基) 吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将碳酸铯(94mg，2.0Eq，0.29mmol)添加到经搅拌的7-溴-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(中间体39，0.050g，1Eq，0.14mmol)、3-苯基氧杂环丁烷-3-醇(32mg，1.5Eq，0.22mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中并且将所得混合物加热70℃超过18小时。将混合物冷却到室温并且用水(5mL)稀释，接着用DCM(2×10mL)提取。合并的有机层经MgSO4干燥并且蒸发，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.012g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.32(m,3H),7.31-7.24(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.19(s,2H),5.09(d,J＝8.0Hz,2H),4.97(d,J＝7.9Hz,2H),3.80(s,3H)。MS(ES+):417(M+H)+
实施例126-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲 基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在N2下，将Pd2dba3(13.2mg，0.05Eq，14.4μmol)、Cs2CO3(188mg，2Eq，578μmol)和Xantphos(16.7mg，0.1Eq，28.9μmol)添加到经搅拌的6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体39，100mg，1Eq，289μmol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-硫醇(52.8mg，1.2Eq，347μmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中。将反应物在90℃下搅拌2小时，接着冷却到室温并且用DCM(20mL)稀释。有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘稠棕色油状的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.14g)。MS(ES+):418(M+H)+
步骤2
在室温下，将mCPBA(0.13g，3Eq，0.76mmol)添加到经搅拌的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.14g，76重量％，1Eq，0.25mmol)于DCM(6mL)中的溶液中并且将混合物搅拌2小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)和水(10mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。通过制备型HPLC(碱性方法)纯化粗产物，得到呈絮状白色固体状的标题化合物(20mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.1Hz,2H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H)。MS(ES+):450(M+H)+
实施例127-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体39，100mg，1Eq，289μmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硫醇(44.0mg，1Eq，289μmol)和碳酸铯(188mg，2Eq，578μmol)于DMF(1.5mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(13.2mg，0.05Eq，14.4μmol)和Xantphos(16.7mg，0.1Eq，28.9μmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2小时，接着冷却到室温并且搅拌过夜。将混合物倒入冰/水中并且添加DCM。经由相分离器分离各层并且有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，接着干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈橙色固体状的粗6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(117mg)。MS(ES+):418(M+H)+
步骤2
将碘苯二乙酸酯(0.23g，5Eq，0.72mmol)添加到6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(60mg，1Eq，0.14mmol)和氨基甲酸铵(56mg，5Eq，0.72mmol)于DCM(1mL)中的混合物中并且将混合物搅拌过夜。添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(22.4mg，47μmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.61(s,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,1H),5.26(s,J＝8.5,2H),5.16(s,1H),4.60(t,J＝8.8,8.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.20(t,J＝8.8,8.8Hz,2H)。MS(ES+):449(M+H)+
实施例128-(R)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3- 基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；和
实施例129-(S)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3- 基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
在声波处理下，将外消旋6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例127)以50mg/mL溶解于MeOH中，过滤并且接着用Waters prep 15通过手性SFC来分离，并且在210-400nm、40℃、120巴下通过DAD进行UV检测。柱为IA 10×250mm，5μm，流动速率为15mL/min，45％ IPA(中性)，55％ CO2。将洁净的洗脱份合并，用甲醇冲洗并且使用火箭蒸发器在40℃下浓缩到干燥。将残余物再溶解于甲醇中，转移到最终小瓶中并且用Biotage V10蒸发。接着，样本在真空烘箱中，在30℃/5mbar下进一步干燥过夜，得到呈混浊玻璃状的(R)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100％ee，RT：2.88)和(S)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100％ee，RT：3.24)。
任意指定立体化学。
分析方法：使用Waters UPC2的SFC。柱为IA 4.6×250，5μm，流动速率为4mL/min-1，用60％ IPA(0.1％氨)、40％ CO2洗脱，波长为210-400nm并且BPR为120巴。
实施例130-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-2- ((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将tBuBrettPhos Pd G3(12mg，0.1Eq，14mmol)添加到经脱气的6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，0.065g，1Eq，0.22mmol)、7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(52mg，1.1Eq，0.24mmol)、碳酸铯(0.11g，1.5Eq，0.33mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物中并且将所得混合物加热到100℃过夜。在冷却到室温之后，反应混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(2×20mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈略微橙色固体状的6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.080g)。MS(ES+):435(M+H)+
步骤2
在室温下，将mCPBA(0.12g，77重量％，3.0Eq，0.55mmol)添加到经搅拌的6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.080g，1Eq，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液中，并且将反应混合物搅拌1小时，接着用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)和水(5mL)洗涤。接着将有机相干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.016g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,1H),8.59(s,1H),8.44-8.34(m,3H),8.19(d,1H),7.83(d,1H),7.67(dd,1H),6.76(d,1H),5.27(s,2H),4.53-4.46(m,2H),4.35-4.27(m,2H),3.80(s,3H)。MS(ES+):467(M+H)+
实施例131-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)- 酮
步骤1
将N2经由6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体39，75mg，1Eq，0.22mmol)、苯硫酚(24mg，22μL，1Eq，0.22mmol)和碳酸铯(0.11g，1.5Eq，0.32mmol)于DMF(1mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(9.9mg，0.05Eq，11μmol)和Xantphos(13mg，0.1Eq，22μmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌3小时，接着冷却到室温。将混合物倒入冰/水中并且过滤所得沉淀物，用水洗涤，接着在干燥器中在45℃下干燥3天，得到粗2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(63mg)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES)+:376(M+H)+
步骤2
将碘苯二乙酸酯(0.25g，5Eq，0.76mmol)添加到2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(63mg，91重量％，1Eq，0.15mmol)和氨基甲酸铵(60mg，5Eq，0.76mmol)于MeOH(1.5mL)中的混合物中并且将混合物搅拌过夜。添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(32mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.64-8.59(m,2H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.70-7.53(m,4H),6.75(d,J＝8.5,0.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.26(s,2H),3.80(s,3H)。MS(ES)+:407(M+H)+
实施例132-(R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮；和
实施例133-(S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
在声波处理下，将呈外消旋混合物形式的外消旋2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例131)以9mg/mL溶解于DCM/MeOH中，过滤并且接着用Waters prep 15通过手性SFC来分离，并且在210-400nm、40℃、120巴下通过DAD进行UV检测。柱为Chiralpak IH 10×250mm，5μm，流动速率为15mL/min，40％ MeOH，60％ CO2。合并洁净的洗脱份，用甲醇/DCM冲洗并且使用旋转式蒸发器浓缩到干燥。将残余物再溶解于甲醇中，转移到最终小瓶中并且用Biotage V10蒸发。接着，样本在真空烘箱中，在30℃/5mbar下进一步干燥过夜，得到呈白色固体状的(R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(99.5％ee，RT：3.12min)和(S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(98.8％ee，RT：3.38min)。任意指定立体化学。
分析方法：使用Waters UPC2的SFC。柱为Chiralpak IH 4.6×250，5μm，流动速率为4mL/min-1，用40％ MeOH(0.1％氨)、60％ CO2洗脱，波长为210-400nm并且BPR为120巴。
实施例134-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲 基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体53，100mg，1Eq，561μmol)、Pd2(dba)3(25.7mg，0.05Eq，28.1μmol)、xantphos(32.5mg，0.1Eq，56.1μmol),1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(188mg，1.5Eq，842μmol)和Cs2CO3(366mg，2Eq，1.12mmol)于DMF(4mL)中的混合物在微波照射下加热到120℃保持4小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用DCM(2×20mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘性橙色固体状的6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(0.10g)。MS(ES+):321(M+H)+
步骤2
将碳酸铯(0.23g，2.5Eq，0.71mmol)添加到经搅拌的6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(0.12g，76重量％，1Eq，0.28mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中并且将反应混合物搅拌5分钟，接着添加5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，HCl(66mg，1.2Eq，0.34mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时，接着冷却到室温。反应混合物用水(20mL)稀释并且用DCM(20mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘稠橙色油状的6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.12g)。MS(ES+):442(M+H)+
步骤3
将氨基甲酸铵(82.8mg，5Eq，1.06mmol)和碘苯二乙酸酯(341mg，5Eq，1.06mmol)添加到经搅拌的6-((4-(二氟甲氧基)苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(120mg，78重量％，1Eq，212μmol)于无水MeOH(6mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物3小时。在减压下蒸发反应混合物并且通过制备型HPLC(碱性方法)纯化残余物，得到呈透明白色固体状的标题化合物(10mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.62(d,J＝2.0Hz,2H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.09-8.01(m,2H),7.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.35(t,J＝73.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),5.46(s,1H),5.26(s,2H),3.80(s,3H)。MS(ES+):473(M+H)+
实施例135-(R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3- 基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；和
实施例136-(S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3- 基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
在声波处理下，将外消旋6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例134)以7mg/mL溶解于DCM/MeOH中，过滤并且接着用Waters prep 15通过手性SFC来分离，并且在210-400nm、40℃、120巴下通过DAD进行UV检测。柱为Phenomenex Lux C4 10×250mm，5μm，流动速率为15mL/min，55％ MeOH，45％ CO2。合并洁净的洗脱份，用甲醇/DCM冲洗并且使用旋转式蒸发器浓缩到干燥。将残余物再溶解于甲醇/DCM中，转移到最终小瓶中并且用Biotage V10蒸发。接着，样本在真空烘箱中，在30℃/5mbar下进一步干燥过夜，得到呈白色固体状的(R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100％ee，RT：2.46min)和(S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100％ee，RT：3.20min)。任意指定立体化学。
分析方法：使用Waters UPC2的SFC。柱为Chiralpak IA 4.6×250，5μm，流动速率为4mL/min-1，用60％ MeOH(0.1％氨)、40％ CO2洗脱，波长为210-400nm并且BPR为120巴。
实施例137-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-溴酞嗪-1(2H)-酮(0.70g，1Eq，3.1mmol)、4-甲氧基苯硫酚(0.44g，0.38mL，1Eq，3.1mmol)和DIPEA(0.80g，1.1mL，2Eq，6.2mmol)于DMF(12mL)中的混合物鼓泡并且将混合物搅拌5分钟。添加tBuBrettPhos Pd G3(0.13g，0.05Eq，0.16mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌过夜，接着冷却到室温。将混合物倒入冰中并且所得沉淀物用水洗涤，接着用DCM和MTBE洗涤，得到呈橙色固体状的粗6-((4-甲氧基苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(0.89g)。MS(ES+):285(M+H)+
步骤2
将碳酸铯(0.54g，2.5Eq，1.7mmol)添加到经搅拌的6-((4-甲氧基苯基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(0.20g，95重量％，1Eq，0.67mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中并且将反应混合物搅拌5分钟。添加5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，HCl(0.16g，1.2Eq，0.80mmol)并且将所得混合物在70℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAC(2×20mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发，得到呈粘性橙色固体状的6-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.25g)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+):406(M+H)+
步骤3
将氨基甲酸铵(217mg，5Eq，2.77mmol)和碘苯二乙酸酯(894mg，5Eq，2.77mmol)添加到经搅拌的6-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(250mg，1Eq，555μmol)于无水MeOH(6mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌3小时，接着用水(30mL)稀释。过滤所得沉淀物，用水和MTBE洗涤，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的标题化合物(60mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝0.7Hz,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),6.75(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),5.26(s,2H),5.23(s,1H),3.80(s,3H),3.80(s,3H)。MS(ES+):437(M+H)+
实施例138-(R)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲 基)酞嗪-1(2H)-酮；和
实施例139-(S)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲 基)酞嗪-1(2H)-酮
在声波处理下，将外消旋6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例137)以14.2mg/mL溶解于DMSO中，过滤并且接着通过Gilson UV引导的制备型手性LC来分离，并且在220nm，25℃下进行UV检测。柱为IA柱20×250mm，5μm，流动速率为20mL/min，5％水(0.1％氨)，95％ MeCN。合并洁净的洗脱份，经由旋转蒸发来浓缩并且接着冷冻干燥。将经干燥的化合物再溶解于甲醇/DCM(1:1)中，转移到最终小瓶中并且用Biotage V10蒸发。接着，样本在真空烘箱中，在30℃/5mbar下进一步干燥过夜，得到呈白色固体状的(R)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100％ee，RT：4.88min)和(S)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100％ee，RT：8.80min)。任意指定立体化学。
分析方法：Agilent 1100。柱为IA柱4.6×150mm，5μm，1.0mL/min-1，用10％水(0.1％ DEA)、90％ MeCN洗脱，波长为260+/-80nm。
实施例140-6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，0.16g，1Eq，0.53mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.05Eq，27μmol)、xantphos(31mg，0.1Eq，53μmol)、3-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.13g，1Eq，0.53mmol)和DIPEA(0.17g，0.23mL，2.5Eq，1.3mmol)于DMF(6mL)中的混合物在微波照射下加热到120℃保持2小时。在冷却到室温之后，将反应物倒入冰/水中，并且过滤所得沉淀物并且用MTBE(20mL)洗涤，得到呈深橙色油状的粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘性橙色固体状的6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.17g)。MS(ES+):366(M+H)+
步骤2
将(592mg，3Eq，963μmol)添加到6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(170mg，69重量％，1Eq，321μmol)于DMF(6mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且吸附在硅胶上，接着相继通过硅胶色谱和制备型HPLC(酸性方法)来纯化，呈透明白色固体状的得到标题化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),8.66(s,1H),8.62(d,1H),8.45(d,1H),8.28(dd,1H),8.20(d,1H),8.01(d,1H),7.68(dd,1H),6.94(d,1H),6.76(d,1H),5.27(s,2H),3.81(s,3H)。MS(ES+):398(M+H)+
使用上述类似程序制备以下化合物：
实施例193-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体46，300mg，1mmol)、Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol)、xantphos(115.6mg，0.2mmol)、Cs2CO3(652mg，2mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加1-环丙基-4-碘基-1H-吡唑(281mg，1.2mmol)并且在N2下，在100℃下搅拌反应混合物过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(310mg)。MS(ES+):410.0(M+H)+
步骤2
在室温下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(310mg，0.76mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(1.5g，2.4mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(5mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(260mg)。MS(ES+):441.9(M+H)+
步骤3
在室温下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(260mg，0.6mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、t-BuXphos(51mg，0.12mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加NaOH(240mg，6mmol)并且将反应混合物在100℃下，在N2下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩，并且通过反相柱色谱纯化混合物。在30℃下在减压下浓缩反相柱色谱洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(19.56mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.72(br,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz 1H),8.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),6.08(t,J＝6.8Hz,1H),5.09(s,2H),3.85-3.82(m,1H),1.10-1.08(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。MS(ES+):424.0(M+H)+
实施例194-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲 基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，向6-巯基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体48，400mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol)、xantphos(173mg，0.3mmol)、Cs2CO3(978mg，3mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加1-环丙基-4-碘基-1H-吡唑(398mg，1.7mmol)并且将反应混合物在70℃下，在N2下搅拌4小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基硫基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg)。MS(ES+):379.0(M+H)+
步骤2
在室温下，向6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基硫基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg，0.53mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加(1.1g，1.8mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物并且用DCM(10mL)洗涤。滤液用水(20mL)稀释并且用DCM(10mL×3)提取。在30℃下在减压下浓缩有机层，并且通过反相柱色谱纯化混合物。在30℃下在减压下浓缩反相柱色谱洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(99.38mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.68(s,1H),8.59(s,2H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.10(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H),3.86-3.80(m,1H),3.76(s,3H),1.12-1.05(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。MS(ES+):411.0(M+H)+
实施例195-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49，50mg，1Eq，0.15mmol)、5-溴苯并呋喃(43mg，1.5Eq，0.22mmol)、碳酸铯(95mg，2Eq，0.29mmol)、Pd2dba3(6.7mg，0.05Eq，7.3μmol)和Xantphos(8.4mg，0.1Eq，15μmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在120℃下在微波照射下搅拌2小时，接着冷却到室温。添加水和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色油/玻璃状的6-(苯并呋喃-5-基硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(28mg)。MS(ES+):459(M+H)+
步骤2
将mCPBA(35mg，70重量％，2.5Eq，0.14mmol)添加到6-(苯并呋喃-5-基硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(28mg，92重量％，1Eq，56μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1小时。添加2N NaOH和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的粗6-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(30mg)。MS(ES+):491(M+H)+
步骤3
将HCl(4N于二噁烷中)(0.23mL，4mol，15Eq，0.92mmol)添加到6-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(30mg，1Eq，61μmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中并且将混合物搅拌1小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(19.8mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:12.64(s,1H),8.71-8.66(m,1H),8.59(s,1H),8.46-8.39(m,2H),8.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.16(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),6.11(d,J＝2.1Hz,1H),5.29(s,2H)。MS(ES+):407(M+H)+
实施例196-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基) 磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将DMF(1mL)用氮气吹扫5分钟。相继添加2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体50，50mg，86重量％，1Eq，0.14mmol)、4-溴-1-环丙基-1H-吡唑(38mg，20μL，1.4Eq，0.20mmol)、碳酸铯(110mg，2.3Eq，338μmol)、xantphos(10mg，0.12Eq，17μmol)和Pd2(dba)3(8mg，0.06Eq，9μmol)。将混合物在微波中在120℃下加热90分钟并且接着冷却到室温。再添加4-溴-1-环丙基-1H-吡唑(38mg，20μL，1.4Eq，0.20mmol)、xantphos(10mg，0.12Eq，17μmol)和Pd2(dba)3(8mg，0.06Eq，9μmol)将反应混合物在微波中在120℃下加热60分钟并且接着冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈棕色油状的2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(9.0mg)。MS(ES+):405(M+H)+
步骤2
将2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(9.0mg，80重量％，1Eq，18μmol)和(35mg，3.2Eq，57μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温下搅拌21小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用水(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到不纯的产物。用RPFlash C18通过色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5.0mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,2H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.00(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),6.07(d,J＝2.3Hz,1H),5.24(s,2H),3.83(tt,J＝7.5,3.9Hz,1H),3.62(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),1.13-1.05(m,2H),1.01-0.94(m,4H),0.93-0.87(m,2H)。MS(ES+):437(M+H)+
实施例197-6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
在N2下将烘干的小瓶冷却到室温，接着装入碘化铜(I)(44mg，0.23mmol)、碳酸铯(348mg，1.07mmol)和4-碘基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(118mg，1.2Eq，401μmol)。添加无水DMF(6mL)，接着添加1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(95.0mg，86.3μL，2Eq，668μmol)和6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体40，100mg，1Eq，334μmol)。将所得蓝色悬浮液在室温下搅拌5分钟，接着加热到100℃保持16小时。接着将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，接着后转移到分液漏斗中并且用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤。用乙酸乙酯(3×30mL)提取水相。将合并的有机相用水(3×25mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘性橙色固体状的6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(40mg)。MS(ES)+:366(M+H)+
步骤2
在室温下，将mCPBA(59mg，5Eq，0.34mmol)添加到经搅拌的6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(40mg，62重量％，1Eq，68μmol)于DCM(2mL)中的溶液中并且将混合物搅拌2小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)和水(10mL)洗涤。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的标题化合物(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,3H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.81(s,3H)(未观察到可交换的NH)。MS(ES)+:398(M+H)+
实施例198-2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
将碳酸铯(543mg，1.5Eq，1.67mmol)添加到经搅拌的6-溴酞嗪-1(2H)-酮(0.250g，1Eq，1.11mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加1-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯(290mg，1.1Eq，1.22mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且过滤所得沉淀物，用水和MTBE洗涤，得到呈透明白色固体状的6-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.41g)。MS(ES+):381/383(M+H)+
步骤2
将6-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.41g，1Eq，1.1mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.25g，0.26mL，1.05Eq，1.1mmol)、碳酸铯(0.70g，2Eq，2.2mmol)、xantphos(62mg，0.1Eq，0.11mmol)和Pd2(dba)3(49mg，0.05Eq，54μmol)于DMF(12mL)中的混合物加热到100℃保持2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(50mL)稀释并且用1MHCl酸化，接着用EtOAC(2×50mL)提取。收集有机相，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈粘性黄色固体状的2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(0.12g)。MS(ES+):335(M+H)+
步骤3
将2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(120mg，70重量％，1Eq，251μmol)、Pd2(dba)3(11.5mg，0.05Eq，12.6μmol)、xantphos(14.5mg，0.1Eq，25.1μmol)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(60.7mg，38.3μL，1.5Eq，377μmol)和Cs2CO3(164mg，2Eq，502μmol)于DMF(5mL)中的混合物在微波照射下加热到120℃保持2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物吸附在硅胶上并且在硅胶上通过色谱纯化，得到呈粘稠橙色油状的2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(60mg)。MS(ES+):415(M+H)+
步骤4
将(0.27g，3Eq，0.43mmol)添加到2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(60mg，1Eq，0.14mmol)于DMF(6mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌3天。反应物用水(100mL)稀释并且过滤所得沉淀物，用水和MTBE洗涤，得到呈淡橙色固体状的粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的标题化合物(35mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.68(s,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝74.1Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),7.08(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.90(s,3H)。MS(ES+):447(M+H)+
实施例199-2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体53，300mg，50重量％，1Eq，842μmol)、tBuBrettPhos Pd G3(36.0mg，0.05Eq，42.1μmol)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(203mg，1.5Eq，1.26mmol)和DIPEA(217mg，0.293mL，2.00Eq，1.68mmol)于DMF(6mL)中的混合物加热到100℃保持2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用DCM稀释并且吸附在硅胶上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg，0.23mmol，28％)。MS(ES+):259(M+H)+
步骤2
将mCPBA(120mg，3Eq，697μmol)添加到6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg，60重量％，1Eq，232μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水(10mL)稀释并且用DCM(2×10mL)提取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(30mg)。MS(ES+):291(M+H)+
步骤3
将碳酸铯(70mg，2.5Eq，0.22mmol)添加到经搅拌的6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(25mg，1Eq，86μmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加2-(溴甲基)-1-氟-4-甲氧基苯(23mg，1.2Eq，0.10mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用EtOAC(10mL)稀释并且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的标题化合物(36mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(t,J＝9.4Hz,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.80(t,J＝4.7Hz,1H),5.34(s,2H),3.91(s,3H),3.67(s,3H)。MS(ES+):429(M+H)+
实施例200-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体53，0.11g，1Eq，0.62mmol)、N-Xantphos Pd G3(28mg，0.05Eq，31μmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.13g，83μL，1.3Eq，0.80mmol)和DIPEA(0.16g，0.22mL，2Eq，1.2mmol)于DMF(5mL)中的混合物在微波照射下加热到120℃保持4小时。在冷却到室温之后，反应物用水(20mL)稀释并且用1M HCl(20mL)酸化。用EtOAC(2×20mL)提取混合物并且用盐水(30mL)洗涤有机相。收集有机层，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈深橙色油状的6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(50mg)。MS(ES+):259(M+H)+
步骤2
将(0.25g，3Eq，0.40mmol)添加到6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(50mg，69重量％，1Eq，0.13mmol)于DMF(6mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应物用水(100mL)稀释并且过滤所得沉淀物，用水和MTBE洗涤，得到呈淡橙色固体状的粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡橙色固体状的6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(23mg)。MS(ES+):291(M+H)+
步骤3
将碳酸铯(44mg，2.0Eq，0.13mmol)添加到经搅拌的6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(23mg，85重量％，1Eq，67μmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加2-氯-3-(氯甲基)吡啶(中间体45，12mg，1.1Eq，74μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAC(2×20mL)提取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发，得到呈黄色固体状的粗2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(20mg)。MS(ES+):416/418(M+H)+
步骤4
在N2下，将tBuXPhos(2.79mg，0.2Eq，6.58μmol)和Pd2dba3(3.01mg，0.1Eq，3.29μmol)添加到经搅拌的2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(18.0mg，76重量％，1Eq，32.9μmol)于无水1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中。接着逐滴添加2N氢氧化钠(13.2mg，164μL，2mol，10Eq，329μmol)并且将反应混合物在100℃下，在N2下搅拌2小时。将反应物冷却到室温，接着添加1N HCl(3mL)。混合物用DCM(2×5mL)提取，收集有机相，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物(碱性方法)，得到呈透明白色固体状的标题化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.65-8.58(m,2H),8.56(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.31(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),6.08(t,J＝6.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.88(s,3H)。MS(ES+):398(M+H)+
实施例201-6-((3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡 唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-巯基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体48，50mg，1Eq，0.18mmol)、6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(87mg，1.5Eq，0.28mmol)和碳酸铯(0.12g，2Eq，0.37mmol)于DMF(1mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(1Eq，0.18mmol)和Xantphos(1Eq，0.18mmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌4小时，接着冷却到室温并且搅拌4天。添加水和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱纯化粗产物。将所得橙色油/固体溶解于DCM中并且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈橙色固体状的6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(18mg)。MS(ES+):506(M+H)+
步骤2
将6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(18mg，1Eq，33μmol)和(51mg，2.5Eq，84μmol)于DMF(0.5mL)中的混合物搅拌过夜。添加水和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(8mg)。MS(ES+):538(M+H)+
步骤3
将TFA(23.9mg，16.2μL，15Eq，210μmol)添加到6-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(8.00mg，94重量％，1Eq，14.0μmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中并且将混合物搅拌2小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4.9mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.60(s,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.09(d,J＝2.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.20-4.12(m,2H),3.75(s,3H),3.29-3.25(m,2H)。MS(ES+):438(M+H)+
实施例202-6-((3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-2-((1-(2-羟基乙 基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49，145mg，95重量％，1Eq，402μmol)、碳酸铯(262mg，2.0Eq，805μmol)、Pd2(dba)3(18.4mg，0.05Eq，20.1μmol)和Xantphos(23.3mg，0.10Eq，40.2μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液用6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(145mg，95重量％，1.09Eq，438μmol)处理。将反应混合物在微波中在120℃下加热2小时。接着再添加6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(55mg，0.43Eq，175μmol)、Pd2(dba)3(18.4mg，0.05Eq，20.1μmol)和Xantphos(23.3mg，0.10Eq，40.2μmol)并且将混合物在微波中在120℃下加热30分钟。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到棕色油。将残余物与乙醚共沸，得到呈黄色发泡体状的6-((1-氧代-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(202mg)。MS(ES+):576(M+H)+
步骤2
将6-((1-氧代-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)硫基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(200mg，90重量％，1Eq，313μmol)和(423mg，2.2Eq，688μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌24小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用水(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，在用乙醚湿磨后得到呈黄色固体状的6-((1-氧代-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(95mg)。MS(ES+):608(M+H)+
在用乙醚湿磨后，还从柱分离呈黄色固体状的6-((2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(35mg)。MS(ES+):524(M+H)+
步骤3
将6-((2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(35mg，83重量％，1Eq，55μmol)和碳酸铯(36mg，2.0Eq，0.11mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液用2-溴乙酸甲酯(16.6mg，10.0μL，2.0Eq，109μmol)处理。在50℃下搅拌反应混合物20小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明黄色油状的6-((2-((1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(46mg)和6-((2-((1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(46mg)的混合物，其在静置后固化。MS(ES+):596(M+H)+
步骤4
将经搅拌的6-((2-((1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(46mg，65重量％，1Eq，50μmol)和6-((2-((1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(46mg，28重量％，0.43Eq，22μmol)于THF(1mL)中的溶液在室温下用硼氢化锂(3.5mg，80μL，2.00mol，3.2Eq，0.16mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加DCM(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)并且收集有机层。水性物质用DCM(5mL)提取并且将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的6-((2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(15mg)。MS(ES+):568(M+H)+
步骤5
将6-((2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(15mg，76重量％，1Eq，20μmol)和6-((2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(15mg，21重量％，0.28Eq，5.5μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液用HCl(4M于二噁烷中)(210mg，200μL，4.00mol，40Eq，800μmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌65小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(方法B，碱性方法)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(4.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.41-6.37(m,1H),6.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.83(t,J＝5.3Hz,1H),4.16(t,J＝4.3Hz,2H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),3.67(q,J＝5.6Hz,2H),3.29-3.25(m,2H)。MS(ES+):468(M+H)+
实施例203-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-溴-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49A，100mg，1Eq，257μmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硫醇(39.1mg，1Eq，257μmol)和碳酸铯(167mg，2Eq，514μmol)于DMF(1.5mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(11.8mg，0.05Eq，12.8μmol)和Xantphos(14.9mg，0.1Eq，25.7μmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌2.5小时，接着冷却到室温。添加水和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(69mg)。MS(ES+):461(M+H)+
步骤2
将mCPBA(86mg，70重量％，2.5Eq，0.35mmol)添加到6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(69mg，93重量％，1Eq，0.14mmol)于DCM(1mL)中的溶液中并且将混合物搅拌30分钟。添加2N NaOH、饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的粗6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(69mg)。MS(ES+):493(M+H)+。
步骤3
将HCl(4N于二噁烷中)(72mg，0.49mL，4mol，15Eq，2.0mmol)添加到6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(69mg，94重量％，1Eq，0.13mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中并且将混合物搅拌2.5小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(36.5mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:12.64(s,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.12(s,1H),5.29(s,2H),4.64(t,J＝8.8,8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8,8.8Hz,2H)。MS(ES+):409(M+H)+
实施例204-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体53，80mg，1Eq，0.45mmol)、4-碘基-1-甲基-1H-吡唑(93mg，1Eq，0.45mmol)和碳酸铯(0.29g，2Eq，0.90mmol)于DMF(3mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(21mg，0.05Eq，22μmol)和Xantphos(26mg，0.1Eq，45μmol)并且将混合物在120℃下在微波照射下搅拌2小时，接着冷却到室温。添加1N HCl(5mL)、水和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈红色固体状的6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(80mg，1Eq，0.45mmol)。MS(ES+):259(M+H)+
步骤2
将(90mg，3Eq，0.15mmol)添加到6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(17mg，74重量％，1Eq，49μmol)于DMF(6.00mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应物用水(30mL)稀释并且用DCM(3×10mL)提取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于甲苯(5mL)中两次并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(13mg)。MS(ES+):291(M+H)+
步骤3
将6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(13mg，100重量％，1.0Eq，45μmol)、2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(12mg，1.5Eq，67μmol)、碳酸铯(29mg，2.0Eq，90μmol)和DMF(1mL)组合并且在N2下在室温下搅拌30分钟。混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(3×10mL)提取。合并的有机洗脱份经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。所得残余物用甲苯(5mL)稀释并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.60(m,2H),8.56(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),5.39(s,2H),3.88(s,3H),2.40(s,3H)。MS(ES+):396(M+H)+
实施例205-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰 基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体53，150.0mg，1Eq，841.7μmol)、Pd2(dba)3(38.54mg，0.05Eq，42.09μmol)、xantphos(48.70mg，0.1Eq，84.17μmol)、5-溴-2-甲氧基吡啶(158.3mg，108.9μL，1Eq，841.7μmol)和碳酸铯(548.5mg，2Eq，1.683mmol)于DMF(16mL)中的混合物在微波照射下加热到120℃保持2小时。将反应混合物冷却到室温并且吸附在硅胶上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈浅黄色油状的6-((6-甲氧基吡啶-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(25mg)。MS(ES+):286(M+H)+
步骤2
将(0.12g，3Eq，0.19mmol)添加到6-((6-甲氧基吡啶-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(25mg，74重量％，1Eq，65μmol)于DMF(3mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物用DCM稀释并且吸附在硅胶上。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明白色固体状的6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(22mg)。MS(ES+):318(M+H)+
步骤3
将碳酸铯(36mg，2.0Eq，0.11mmol)添加到经搅拌的6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(22mg，79重量％，1Eq，55μmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，接着添加3-(氯甲基)-1-环丙基-1H-吡唑(中间体6，8.6mg，1Eq，55μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，用DCM稀释并且吸附在硅胶上。通过制备型HPLC(方法A，酸性方法)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(3mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.6Hz,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.06(d,J＝2.3Hz,1H),5.24(s,2H),3.94(s,3H),3.67-3.56(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.93-0.85(m,2H)。MS(ES+):438(M+H)+
实施例206-6-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((1-(2-羟 基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；和
实施例207-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6- 基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49，150mg，95重量％，1Eq，416μmol)、碳酸铯(271mg，2.0Eq，832μmol)、Pd2(dba)3(19.1mg，0.05Eq，20.8μmol)和Xantphos(24.1mg，0.10Eq，41.6μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液用6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(0.11g，68μL，1.2Eq，0.51mmol)处理。将反应混合物在微波中在120℃下加热2小时。添加6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(0.11g，68μL，1.2Eq，0.51mmol)、Pd2(dba)3(19.1mg，0.05Eq，20.8μmol)和Xantphos(24.1mg，0.10Eq，41.6μmol)并且将混合物在微波中在120℃下加热1小时。将反应混合物经由相分离器过滤，用EtOAc洗涤并且接着在真空中浓缩。将残余物与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈棕色油状的6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(233mg)。MS(ES+):477(M+H)+
步骤2
将6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(207mg，96重量％，1Eq，0.416mmol)和(563mg，2.2Eq，915μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌24小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，在用乙醚湿磨后得到呈黄色固体状的6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(65mg)。MS(ES+):509(M+H)+
在用乙醚湿磨后还从柱分离呈黄色固体状的2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例210)(51mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(dq,J＝4.7,2.3Hz,2H),7.12-7.07(m,1H),6.12(s,1H),5.30(s,2H),4.35-4.30(m,2H),4.31-4.26(m,2H)。MS(ES+):425(M+H)+
步骤3
将2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(30.0mg，95重量％，1Eq，67.1μmol)和碳酸铯(43.8mg，2.0Eq，134μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液用2-溴乙酸甲酯(16.6mg，10.0μL，1.62Eq，109μmol)处理。将反应混合物在50℃下搅拌20小时，接着冷却到室温。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的2-(3-((6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(17mg)。MS(ES+):497(M+H)+
步骤4
将经搅拌的2-(3-((6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(19mg，98重量％，1Eq，38μmol)于THF(1mL)中的溶液在室温下用硼氢化锂(1.7mg，40μL，2.00mol，2.1Eq，80μmol)处理，并且将混合物搅拌2小时。添加DCM(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)并且收集有机层。水性物质用DCM(5mL)提取并且将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法B，碱性方法)，得到呈白色固体状的标题化合物(4.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),6.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.83(t,J＝5.3Hz,1H),4.30(ddt,J＝8.4,6.6,3.1Hz,4H),4.05(t,J＝5.7Hz,2H),3.67(q,J＝5.6Hz,2H)。MS(ES+):469(M+H)+
实施例208-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体51，120mg，98重量％，1Eq，262μmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硫醇(48.1mg，91重量％，1.1Eq，288μmol)、碳酸铯(128mg，1.5Eq，393μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液用N2鼓泡5分钟。添加Xantphos(15.1mg，0.10Eq，26.2μmol)和Pd2(dba)3(12.0mg，0.05Eq，13.1μmol)并且将反应混合物在微波中在120℃下加热2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明橙色油状的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(145mg)和6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(145mg)的混合物。MS(ES+):521(M+H)+
步骤2
将经搅拌的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(145mg，68重量％，1Eq，189μmol)和6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(145mg，31重量％，0.528Eq，100μmol)于DMF(3mL)中的溶液用(291mg，2.5Eq，473μmol)处理。在室温下搅拌反应混合物20小时。再添加(291mg，2.5Eq，473μmol)并且将混合物升温到40℃保持3小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明黄色油状的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(113mg)。MS(ES+):553(M+H)+
步骤3
将6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(113mg，95重量％，1Eq，194μmol)于THF(2mL)中的溶液用HCl(4M于二噁烷中)(745mg，500μL，4.00mol，10.3Eq，2.00mmol)处理。将反应混合物在40℃下搅拌3小时并且接着冷却到室温保持18小时。再添加HCl(4M于二噁烷中)(745mg，500μL，4.00mol，10.3Eq，2.00mmol)并且在40℃下搅拌3小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)小心地洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，在真空中干燥(45℃，20小时)后得到呈白色固体状的标题化合物(42.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),5.32-5.23(m,2H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),1.99-1.90(m,3H)。MS(ES+):423(M+H)+
实施例209-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体52，120mg，50重量％，1Eq，188μmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-硫醇(41mg，91重量％，1.3Eq，0.25mmol)、碳酸铯(153mg，2.5Eq，470μmol)、Pd2(dba)3(8.61mg，0.05Eq，9.40μmol)和Xantphos(10.9mg，0.10Eq，18.8μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液在微波中在120℃下加热1.5小时。添加2,3-二氢苯并呋喃-5-硫醇(41mg，91重量％，1.3Eq，0.25mmol)、Pd2(dba)3(8.61mg，0.05Eq，9.40μmol)和Xantphos(10.9mg，0.10Eq，18.8μmol)并且将混合物在微波中，在120℃下加热1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈透明橙色油状的6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(69mg)。MS(ES+):391(M+H)+
步骤2
将6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(65mg，94重量％，1Eq，0.16mmol)于DMF(2mL)中的溶液用(0.24g，2.5Eq，0.39mmol)处理并且在室温下搅拌反应混合物20小时。添加水(5mL)并且用DCM(3×5mL)提取混合物。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物与甲苯共沸(3次)。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，在真空中干燥(45℃，20小时)后得到呈淡黄色固体状的标题化合物(27.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),5.83(s,1H),5.21(s,2H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),2.13(s,3H)。MS(ES+):423(M+H)+
实施例210-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基) 苯甲酰胺
步骤1
在室温下，向2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，4.4mmol)、Cs2CO3(4.3g，13.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加6-溴酞嗪-1(2H)-酮(986mg，4.4mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(30mL)淬灭并且过滤。将滤饼溶解于DCM(40mL)中并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在30℃下在减压下浓缩滤液，残余物用己烷和MTBE(10/1)湿磨，过滤并且在30℃下在减压下干燥，得到呈黄色固体状的2-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.5g)。MS(ES+):373.0(M+H)+
步骤2
在室温下，在N2下向2-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，4.0mmol)、Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)、xantphos(462mg，0.8mmol)、DIPEA(3.9g，12mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.3g，6mmol)并且将反应混合物在100℃下，在微波照射下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物。向混合物中添加EtOAC(10mL)，合并的有机层用盐水洗涤，分离并且用EtOAC(10mL×3)提取，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-((6-(3-(2-乙基己基氧基)-3-氧代丙硫基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.8g)。MS(ES+):511.0(M+H)+
步骤3
在室温下，向2-((6-(3-(2-乙基己基氧基)-3-氧代丙硫基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.8g，3.5mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOEt(286mg，4.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用0.5NHCl水溶液淬灭到pH＝5，分离并且用EtOAC(10mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2-((6-巯基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯(1.1g)。MS(ES+):341.1(M+H)+
步骤4
在室温下，2-((6-巯基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯(250mg，0.74mmol)、3-碘基-1-甲基-1H-吡唑(154mg，0.74mmol)、Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol)、xantphos(81mg，0.14mmol)、Cs2CO3(722mg，2.22mmol)于DMF(4mL)中的溶液，并且将反应混合物在100℃下，在微波照射下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，过滤反应混合物。向混合物中添加乙酸乙酯(5mL)，合并的有机层用盐水洗涤，分离并且用乙酸乙酯(5mL×3)提取。经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩，并且通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基硫基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯(140mg)。MS(ES+):420.8(M+H)+
步骤5
在室温下，向2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基硫基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯(140mg，0.33mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(608mg，0.99mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物过滤并且用DCM(10mL×3)提取，在30℃下在减压下浓缩有机层。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸乙酯(120mg)。MS(ES+):453.0(M+H)+
步骤6
将乙基2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(120mg，0.26mmol)、NaOH(0.65mL，1.3mmol，2M)和EtOH(5mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，用2NHCl淬灭混合物。在40℃下浓缩混合物以去除有机溶剂；分离残余物并且用乙酸乙酯(10mL×3)提取。经分离的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在40℃下在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸(93mg)。MS(ES+):424.9(M+H)+
步骤7
将2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸(93mg 0.22mmol)、NH4Cl(47mg，0.88mmol)、HATU(167mg，0.44mmol)和Et3N(89mg，0.88mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在LCMS指示反应完成后。通过制备型HPLC纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(5.78mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8(s,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(br,1H),7.54-7.50(m,2H),7.31(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),6.99-6.98(m,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(s,2H),3.92(s,3H)。MS(ES+):424.3(M+H)+
实施例211-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49，38mg，80重量％，1Eq，88μmol)、2-氯吡啶(12mg，10μL，1.2Eq，0.11mmol)和DIPEA(22mg，30μL，2.0Eq，0.17mmol)于DMF(1mL)中的溶液用N2吹扫5分钟，添加烯丙基氯化钯二聚体(3.2mg，0.10Eq，8.8μmol)和dppf(9.8mg，0.20Eq，18μmol)并且在120℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却到室温，并且接着在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的6-(吡啶-2-基硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(36mg)。MS(ES+):420(M+H)+
步骤2
将6-(吡啶-2-基硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(36mg，61重量％，1Eq，52μmol)和(0.160g，5.0Eq，260μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用水(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.72-8.67(m,2H),8.65(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.34-8.28(m,2H),8.20(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.73(ddd,J＝7.7,4.6,1.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.14(s,1H),5.31(s,2H)。MS(ES+):368(M+H)+
使用上述类似程序制备以下化合物：
实施例237-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-羟基吡啶-3-基) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮(中间体46，270mg，0.9mmol)、Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)、xantphos(104mg，0.18mmol)、Cs2CO3(586.8mg，1.8mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加3-碘基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体54，278mg，1mmol)并且将反应混合物在100℃下，在N2下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(290mg。MS(ES+):370.0(M+H)+
步骤2
在室温下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(290mg，0.6mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(2.2g，3.6mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(5mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(130mg)。MS(ES+):401.8(M+H)+
步骤3
在室温下，向6-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(130mg，0.32mmol)和K2CO3(90mg，0.65mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加叔丁基(2-(2-碘基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(118mg，0.32mmol)并且在60℃下搅拌反应混合物3小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(10mL)稀释并且过滤。将经过滤的固体溶解于DCM(10mL)中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-(1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(120mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(s,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(dd,J＝4.4,2.0Hz1H),8.31(dd,J＝8.4,2.0Hz 1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.85(t,J＝5.2Hz,2H),0.57(s,9H),-0.32(t,J＝2.8Hz,6H)。MS(ES+):559.8(M+H)+
步骤4
在室温下，向6-(1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(120mg，0.2mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(737mg，1.2mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(5mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(80mg)。MS(ES+):445.8(M+H)+
步骤5
在室温下，向2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(80mg 0.18mmol)、Pd2(dba)3(16.5mg，0.018mmol)、t-BuXphos(15.3mg，0.036mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物中添加NaOH(1mL，2mmol，2M)并且将反应混合物在100℃下，在N2下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(10mL)稀释并且用EtOAC(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。在40℃下在减压下浓缩相关洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(11.68mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.72(br,1H),8.67(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,2.0Hz 1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),7.04(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.08(t,J＝6.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.22(t,J＝5.2Hz,2H),3.71(q,J＝10.4,5.2Hz,2H)。MS(ES+):428.2(M+H)+
实施例238-6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将N2经由6-巯基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体55，100mg，1Eq，353μmol)、4-碘基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(125mg，1.2Eq，424μmol)、1,10-菲咯啉(25.4mg，0.4Eq，141μmol)和碳酸钾(73.2mg，1.5Eq，529μmol)于DMF(1.5mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加碘化铜(I)(13.4mg，0.2Eq，70.6μmol)并且将混合物在N2下在100℃下搅拌5.5小时。将混合物冷却到室温，接着用1N HCl(0.5mL)中和。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(57.0mg)。
步骤2
将(221mg，2.2Eq，359μmol)和6-((1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(57.0mg，1Eq，163μmol)于DMF(1mL)中的混合物搅拌3小时。添加饱和NaHCO3、水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。通过色谱纯化粗产物。接着将产物溶解DCM于中并且将所得溶液用水、盐水洗涤。添加MeOH并且将混合物干燥(MgSO4)，接着在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(36.4mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.89(s,1H),8.64(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,2H),7.59(t,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),5.38(s,2H),2.40(s,3H)。MS(ES+):382(M+H)+
实施例239-6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将N2经由6-巯基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体55，250mg)、3-碘基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(280mg，1.1Eq，951μmol)、邻菲咯啉(62.3mg，0.40Eq，346μmol)和碳酸铯(563mg，2.0Eq，1.73mmol)于DMF(4.40mL)中的混合物鼓泡5分钟，接着添加CuI(32.9mg，0.20Eq，173μmol)。将反应混合物再鼓泡5分钟，接着在100℃下加热7小时。将反应混合物冷却到室温并且用水(30mL)稀释，接着添加1M HCl(3-4mL)。用EtOAC(30mL×4)提取水性物质。合并的有机物用半饱和盐水(50mL×3)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到黄色固体(262mg)。通过色谱纯化粗产物，得到呈灰白色粉末状的6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(178.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.63-7.51(m,3H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(s,1H),5.34(s,2H),2.41(s,3H)。MS(ES)+:340(M+H)+
步骤2
将6-((1H-吡唑-3-基)硫基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg，80重量％，1Eq，229μmol)和(352mg，2.5Eq，572μmol)于DMF(2.00mL)中的悬浮液在室温下搅拌29小时。在减压下浓缩反应混合物(与PhMe共沸)，在DCM(10mL)中稀释并且经由硅藻土过滤，相继用DCM(10mL)和MeOH(10mL)洗涤。合并滤液并且在减压下浓缩，得到黄色油。将油与几滴MeOH一起在中DCM(10mL)稀释，浓缩于二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(82.7mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.99(s,1H),8.69(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.02(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),5.38(s,2H),2.40(s,3H)。MS(ES)+:382(M+H)+
实施例240-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪- 1(2H)-酮
步骤1
将6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49，100mg，84重量％，1.0Eq，245μmol)、1-甲基-4-碘基-1H-吡唑(78.9mg，97重量％，1.5Eq，368μmol)、邻菲咯啉(17.7mg，15.4μL，0.40Eq，98.1μmol)、CuI(9.34mg，0.20Eq，49.1μmol)和碳酸钾(67.8mg，2.0Eq，491μmol)于DMF(4.00mL)中的溶液在120℃下加热过夜。将反应混合物与以86μM规模获得的另一粗产物合并，用EtOAC(5mL)稀释并且经由硅藻土过滤。再用EtOAC(20mL)洗涤硅藻土垫。滤液用1:1v/v的水/盐水15mL×3)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到橙色油(209mg)。将粗物质溶解于DCM中(5mL)，浓缩于二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到呈白色固体状的6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(143mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.17(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝0.7Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.93(s,3H),3.90-3.85(m,1H),3.61-3.53(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.93-1.78(m,2H),1.70-1.54(m,1H),1.53-1.45(m,2H)。MS(ES)+:423(M+H)+
步骤2
将6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(70mg，96重量％，1Eq，0.16mmol)和(0.22g，2.2Eq，0.35mmol)于DMF(2.00mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物与DCM(15mL)和水(10mL)一起分配。水性物质用DCM(20ml×3)提取并且合并的有机物用盐水与水的1:1v/v混合物(50mL×3)洗涤，经由相分离器过滤并且在减压下浓缩，接着与PhMe共沸，得到呈灰白色固体状的粗6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(67.2mg)和2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(67.2mg)的混合物。
步骤3
将HCl(4M于1,4-二噁烷中)(74mg，0.51mL，4mol，20Eq，2.0mmol)添加到6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(66mg，70重量％，1Eq，0.10mmol)于DCM(1.50mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌5小时，接着添加HCl(4M于1,4-二噁烷中)(74mg，0.51mL，4mol，20Eq，2.0mmol)。将反应物在40℃下搅拌1.5小时，接着冷却到室温。反应混合物在DCM(10mL)中稀释并且用2MNaOH水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭。水性物质用DCM(15mL×3)提取并且合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经由相分离器过滤并且在减压下浓缩，得到白色固体(47mg)。通过色谱纯化粗物质，得到呈白色固体状的标题化合物(36.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.62-8.57(m,2H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.01(d,J＝0.8Hz,1H),7.62(app s,1H),6.13(d,J＝2.2Hz,1H),5.31(s,2H),3.87(s,3H)。MS(ES)+:371(M+H)+
实施例241-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰 基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将N2经由6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体49，75.0mg，1Eq，219μmol)、1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-碘基-1H-吡唑(中间体61，92.6mg，1.2Eq，263μmol)、1,10-菲咯啉(15.8mg，0.4Eq，87.6μmol)和碳酸钾(60.5mg，2Eq，438μmol)于DMF(1.5mL)的混合物鼓泡5分钟。添加碘化铜(I)(8.34mg，0.2Eq，43.8μmol)并且将混合物在100℃下在N2下搅拌过夜，接着冷却到室温。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，吸附在二氧化硅上并且通过色谱纯化，得到6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(147mg)。
步骤2
将mCPBA(141mg，70重量％，2.95Eq，574μmol)和6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)硫基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(147mg，75重量％，1Eq，195μmol)于DCM(1.50mL)中的混合物搅拌2小时。添加2N NaOH和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(102mg)。
步骤3
将氯化氢(4N于二噁烷中)(62.1mg，426μL，4.00mol，10Eq，1.70mmol)添加到6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(102mg，1Eq，170μmol)于MeOH(1.00mL)中的混合物中并且将混合物搅拌2小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3和DCM并且分离各层。过滤在有机相/水相界面处形成的沉淀物，相继用水、MeCN和MTBE洗涤。将产物在干燥器中在45℃下干燥过夜，得到呈白色固体状的标题化合物(20.7mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ:12.65(s,1H),8.63-8.58(m,2H),8.52(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.62(s,1H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.94(t,J＝5.3,5.3Hz,1H),4.18(t,J＝5.4,5.4Hz,2H),3.72(td,J＝5.3,5.3,5.2Hz,2H)。MS(ES+):401(M+H)+
实施例242-7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体57，17mg，95重量％，1Eq，59μmol)和碳酸铯(39mg，2Eq，0.12mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在80℃下搅拌30分钟，并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(中间体47，8.0mg，1.0Eq，61μmol)于DMF(1mL)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(9mg)。MS(ES+):367(M+H)+
步骤2
将7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(9.0mg，93重量％，1Eq，23μmol)和(23mg，3.3Eq，75μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温下搅拌48小时并且接着加热到60℃保持24小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用水(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝6.7Hz,1H),8.67(d,J＝0.7Hz,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(dt,J＝8.5,1.2Hz,2H),7.84-7.77(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),6.10(d,J＝2.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.75(s,3H)。MS(ES+):399(M+H)+
实施例243-5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
将5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体56，12.0mg，80重量％，1Eq，35.3μmol)和碳酸铯(24.1mg，2.1Eq，74.0μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液一次性用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(中间体47，12mg，10μL，2.6Eq，92μmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并且接着在真空中浓缩，得到粗产物。在硅胶上通过色谱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(9.0mg，20μmol)。MS(ES+):367(M+H)+
步骤2
将5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(9.0mg，80重量％，1Eq，20μmol)和(30mg，2.5Eq，49μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在50℃下搅拌20小时。再添加(30mg，2.5Eq，49μmol)并且将混合物在50℃下搅拌3小时。再添加(100mg，6.5Eq，163μmol)，并且将混合物在50℃下搅拌2小时并且接着冷却到室温。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝0.8Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.85-7.76(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.10(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.74(s,3H)。MS(ES+):399(M+H)+
实施例244-7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基 磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
将7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例242，18mg，98重量％，1Eq，44μmol)和乙醇胺(6.1mg，6.0μL，2.2Eq，99μmol)于THF(2mL)中的溶液在微波中在150℃下加热15分钟。将反应混合物冷却到室温，并且接着在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(7.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.33(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.78-7.69(m,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.03(t,J＝5.1Hz,1H),6.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.17(s,2H),5.10(t,J＝4.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.65-3.57(m,2H),3.34-3.27(m,2H)。MS(ES+):440(M+H)+
实施例245-8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1 (2H)-酮
步骤1
在N2下，在-78℃下将n-BuLI(1.9M于己烷中)(243mg，2.00mL，1.90mol，2.26Eq，3.80mmol)逐滴添加到THF(5mL)中。在-78℃下逐滴添加2,4-二溴-6-氟苯甲酸(500mg，1Eq，1.68mmol)于THF(5mL)中的溶液，并且将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。一次性添加DMF(0.65mL)，并且使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。将反应混合物分配于EtOAC(20mL)与1M HCl(水溶液)(20mL)之间。收集有机层并且用EtOAC(2×20mL)提取水性物质。合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的4-溴-2-氟-6-甲酰基苯甲酸(271mg)。MS(ES+):247/249(M+H)+
步骤2
将4-溴-2-氟-6-甲酰基苯甲酸(270mg，31重量％，1Eq，339μmol)和水合肼(35wt％hydrazine)(102mg，100μL，35重量％，3.29Eq，1.11mmol)于EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟并且接着加热到80℃保持3小时。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与EtOH共沸(2次)，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的6-溴-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(132mg)。MS(ES+):243/245(M+H)+
步骤3
将经搅拌的6-溴-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(53mg，100重量％，1Eq，0.22mmol)和碳酸铯(0.14g，2.00Eq，0.44mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液加热到80℃保持30分钟并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(30mg，25μL，1.05Eq，0.23mmol)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的6-溴-8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(43mg)。MS(ES+):337/339(M+H)+
步骤4
将6-溴-8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(43mg，63重量％，1Eq，80μmol)和DIPEA(24mg，33μL，2.4Eq，0.19mmol)于DMF(2mL)中的溶液用N2鼓泡5分钟并且接着相继添加Pd2(dba)3(6mg，0.08Eq，7μmol)、xantphos(8mg，0.2Eq，0.01mmol)和苯硫酚(17mg，16μL，2.0Eq，0.16mmol)。在80℃下搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯共沸(2次)，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(18mg)。MS(ES+):367(M+H)+
步骤5
将8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(18mg，68重量％，1Eq，33μmol)和(75mg，3.7Eq，0.12mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温下搅拌20小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用水(5mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.48-8.46(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.07(dd,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.10(d,J＝2.2Hz,1H),5.19(s,2H),3.75(s,3H)。MS(ES+):399(M+H)+
实施例246-7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰 基)酞嗪-1(2H)-酮和实施例247-5-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6- (苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
将7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体57，100mg，67重量％，1Eq，246μmol)和5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体56，100mg，31重量％，0.463Eq，114μmol)和碳酸铯(241mg，3.0Eq，738μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温下搅拌5分钟。添加3-(氯甲基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶(97.4mg，81.0μL，1.50Eq，369μmol)于DMF(1mL)中的溶液并且将反应混合物在室温下搅拌20小时，接着在真空中浓缩。将残余物与甲苯共沸(3次)，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的7-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(126mg)和5-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(126mg，63μmol)的混合物。MS(ES+):500(M+H)+
步骤2
将7-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(126mg，46重量％，1Eq，116μmol)和5-氟-2-((2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮(126mg，25重量％，0.543Eq，63.1μmol)和(461mg，6.46Eq，750μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液在60℃下搅拌2小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的7-氟-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(47mg)和5-氟-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(47mg)的混合物。MS(ES+):412(M+H)+
步骤3
将7-氟-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮和5-氟-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(10mg，1Eq，24.3μmol)的2:1混合物以及乙醇胺(4.0mg，4.0μL，4.5Eq，66μmol)于THF(1mL)中的溶液在微波中在60℃下搅拌45分钟。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。通过制备型HPLC(使用Waters prep 100以及PDA和QDA检测器的手性SFC，40℃，120巴，柱为Chiralpak IH，5μM，21mm×250mm；流动速率为65mL/min的40％ MeOH(0.03％氨)、60％ CO2)纯化粗产物，得到：呈黄色固体状的7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例246，2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.64(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),7.35(s,1H),7.29(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),7.06(t,J＝5.1Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),6.06(t,J＝6.6Hz,1H),5.11(s,1H),5.01(s,2H),3.64-3.60(m,2H),3.35-3.27(m,2H)。MS(ES+):453(M+H)+并且得到呈黄色固体状的5-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例247，1.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.68-7.61(m,2H),7.32(d,J＝6.3Hz,1H),6.97(d,J＝21.1Hz,1H),6.07-6.00(m,1H),5.02(s,2H),3.47(s,4H)。在DMSO-d6中未观察到3个质子。MS(ES+):453(M+H)+
实施例248-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒 嗪-4(3H)-酮和实施例249-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亚磺酰基)吡啶并 [3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
步骤1
将N2经由7-溴吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(500mg，1Eq，2.21mmol)、苯硫酚(244mg，227μL，1Eq，2.21mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(343mg，462μL，1.2Eq，2.65mmol)于DMF(10mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(101mg，0.05Eq，111μmol)和Xantphos(128mg，0.1Eq，221μmol)并且将混合物在100℃下，在N2下搅拌过夜，接着冷却到室温。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。通过色谱纯化粗产物，得到7-(苯硫基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(519mg)。MS(ES+):256(M+H)+
步骤2
将7-(苯硫基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(100mg，1Eq，392μmol)和(482mg，2Eq，783μmol)于DMF(2mL)中的混合物搅拌2.5小时，接着在60℃下搅拌5小时。将混合物冷却到室温并且搅拌过夜。将混合物倒入冰/水中并且所得沉淀物用水洗涤，接着在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到呈白色固体状的7-(苯基亚磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮--7-(苯基磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(0.6/0.4)(84.0mg)。MS(ES+):272；288(M+H)+
步骤3
将经搅拌的7-(苯基磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(84.0mg，53重量％，1Eq，155μmol)、7-(苯基亚磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(84.0mg，41重量％，0.819Eq，127μmol)和碳酸铯(151mg，3.0Eq，465μmol)于DMF(2mL)中的悬浮液加热到80℃保持1小时并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(50.6mg，42.2μL，2.5Eq，387μmol)并且在室温下搅拌反应混合物20小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到不纯的产物。用RP Flash C18通过色谱纯化粗产物(4g筒，1-45％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))，得到：呈白色固体状的3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(实施例248，23.8mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.79(d,J＝0.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.81-7.74(m,1H),7.68(dd,J＝8.5,7.0Hz,2H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(s,2H),3.75(s,3H)；MS(ES+):382(M+H)+并且从柱分离呈白色固体状的3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亚磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(实施例249，24.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.68(s,1H),8.51(d,J＝0.9Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.59-7.51(m,4H),6.12(d,J＝2.2Hz,1H),5.25(d,J＝1.7Hz,2H),3.75(s,3H)；MS(ES+):366(M+H)+。
实施例250-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-(苯基磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒 嗪-8(7H)-酮
步骤1
将N2经由3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(500mg，1Eq，2.21mmol)、苯硫酚(244mg，227μL，1Eq，2.21mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(343mg，462μL，1.2Eq，2.65mmol)于DMF(4mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd2dba3(101mg，0.05Eq，111μmol)和Xantphos(128mg，0.1Eq，221μmol)并且将混合物在100℃下，在N2下搅拌过夜，接着冷却到室温。添加水和DCM并且经由相分离器分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。通过色谱纯化粗产物，得到3-(苯硫基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(316mg)。MS(ES+):256(M+H)+
步骤2
将3-(苯硫基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(100mg，1Eq，392μmol)和(482mg，2Eq，783μmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰/水中并且用水洗涤所得沉淀物，接着在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到3-(苯基磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(71mg)。MS(ES+):288(M+H)+
步骤3
将经搅拌的3-(苯基磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(71mg，80重量％，1Eq，0.20mmol)和碳酸铯(0.19g，3.0Eq，0.59mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液加热到80℃保持1小时并且接着冷却到室温。添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(84mg，70μL，3.3Eq，0.64mmol)并且在室温下搅拌反应混合物20小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.67(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),7.58(td,J＝7.9,2.0Hz,2H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),5.50(s,2H),3.92(s,3H)。MS(ES+):382(M+H)+
实施例251-6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
在0℃下，在N2下将LiBH4(4M于THF中)(38.3mg，440μL，4.00mol，1.2Eq，1.76mmol)逐滴添加到5-氟-6-甲基吡啶甲酸甲酯(248mg，1Eq，1.47mmol)于THF(5.00mL)中的溶液中并且将混合物升温到室温并且搅拌1.5小时。添加饱和NH4Cl、罗谢尔盐(Rochelle's salt)和EtOAc并且分离各层。用EtOAc提取水层并且合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(144mg)，其在静置后固化。MS(ES+):142(M+H)+
步骤2
将亚硫酰氯(39.9mg，24.3μL，1.25Eq，335μmol)添加到(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(39.7mg，1.05Eq，282μmol)于DCM(1.50mL)中的溶液中，搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并且将残余物与甲苯共沸，接着与MTBE共沸，得到粗6-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶盐酸盐(52.6mg)。产物未经纯化以及表征即用于下一步骤中。假设定量产量。
步骤3
将6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体58，80.0mg，1Eq，244μmol)和碳酸铯(238mg，3Eq，731μmol)于DMF(1.25mL)中的混合物在70℃下搅拌45分钟。添加2-(氯甲基)-6环丙基吡啶盐酸盐(59.7mg，1.2Eq，292μmol)并且将混合物在室温下搅拌3天。添加水和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到粗2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(112mg)。MS(ES+):460(M+H)+
步骤4
将2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(108mg，70重量％，1Eq，168μmol)和(227mg，2.2Eq，369μmol)于DMF(1.00mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3和DCM并且分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩，得到粗2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮。将粗产物溶解于MeOH(1.00mL)中并且添加氯化氢(4N于二噁烷中)(61.1mg，419μL，4.00mol，10Eq，1.68mmol)。将混合物搅拌1.5小时，接着在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3、2N NaOH、10％ DCM:MeOH并且分离各层。有机层用盐水洗涤，接着吸附在二氧化硅上。通过色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(32.2mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.91(s,1H),8.63(s,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.38-8.28(m,2H),8.31(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.12(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),5.38(s,2H),2.37(d,J＝3.0Hz,3H)。MS(ES+):400(M+H)+
实施例252-6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
在0℃下，在N2下将LiBH4(4M于THF中)(23.2mg，266μL，4.00mol，1.2Eq，1.06mmol)逐滴添加到3-氟-6-甲基吡啶甲酸甲酯(150mg，1Eq，887μmol)于THF(5.00mL)中的溶液中并且将混合物升温到室温并且搅拌1.5小时。添加饱和NH4Cl、罗谢尔盐和EtOAc并且分离各层。水层用EtOAc提取并且合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(95.0mg)。MS(ES+):142(M+H)+
步骤2
将(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(40.0mg，99重量％，1Eq，281μmol)于DCM(1mL)中的溶液用亚硫酰氯(40.8mg，25.0μL，1.22Eq，343μmol)处理。在室温下搅拌反应混合物4小时，并且接着在真空中浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到呈淡黄色固体状的粗产物2-(氯甲基)-3-氟-6-甲基吡啶，HCl(46.0mg)。产物未经纯化便用于下一步骤中。MS(ES+):195(M+C4H8N+H)+
步骤3
将6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(中间体58，90.0mg，96重量％，1.12Eq，263μmol)和碳酸铯(229mg，3.0Eq，704μmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在50℃下搅拌20分钟。添加2-(氯甲基)-3-氟-6-甲基吡啶，HCl(46.0mg，100重量％，1Eq，235μmol)于DMF(1mL)中的溶液并且在50℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。将残余物与甲苯共沸(3次)，得到呈黄色固体状的粗产物2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(130mg，0.23mmol)。粗产物未经纯化即使用。MS(ES+):452(M+H)+
步骤4
将2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(130mg，81重量％，1Eq，233μmol)和(358mg，2.5Eq，583μmol)于DMF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的悬浮液在50℃下搅拌90分钟。反应混合物用DCM(5mL)稀释并且用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。收集有机层并且用DCM(2×5mL)提取水性物质。将合并的有机提取物干燥并且在真空中浓缩，得到粗产物。通过色谱纯化粗产物，在真空干燥(45℃，过夜)后得到呈白色固体状的标题化合物(55.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.36-8.29(m,2H),8.31(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),5.47(d,J＝1.6Hz,2H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H)。MS(ES+):400(M+H)+
实施例253-6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-yl) 甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇(中间体59，2.4g，13.0mmol),6-溴酞嗪-1(2H)-酮(2.24g，10.0mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)和1,2,3-苯并三唑(119mg，1.0mmol)于NMP(20mL)中的混合物中添加t-BuOK(2.24g，20.0mmol)。将反应物在100℃下，在N2下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。滤液用水(50mL)稀释并且用EtOAC(20mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(2.6g)。MS(ES+):329.2(M+H)+
步骤2
向6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(292mg，0.89mmol)、Cs2CO3(868mg，2.67mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加5-(氯甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(中间体60，150mg，0.89mmol)，在60℃下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，混合物用DCM(5mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(160mg)。MS(ES+):462.3(M+H)+
步骤3
将2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基硫基)酞嗪-1(2H)-酮(160mg，0.34mmol)、(528mg，0.86mmol)于DMF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，混合物用DCM(5mL×2)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，通过制备型HPLC(柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10μm 19×250mm；流动速率：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(10mmol/L的NH4HCO3/水)，梯度：MeCN：40％-95％；收集波长：214nm)纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(81.96mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.91(br,1H),8.61(br,3H),8.45-8.42(m,1H),8.33-8.29(m,2H),8.06(br,1H),7.07-7.04(m,1H),6.99-6.96(m,1H),5.34(s,2H),4.59(t,J＝8.4Hz,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H)。MS(ES+):410.0(M+H)+
使用上述类似程序制备以下化合物：
实施例298-6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)酞 嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇(中间体62，62g，337mmol)、6-溴酞嗪-1(2H)-酮(54g，241mmol)、CuI(6.4g，33.7mmol)和1,2,3-苯并三唑(8g，67.4mmol)于NMP(2L)中的混合物中添加t-BuOK(54g，482mmol)。将反应物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物添加到水(10L)中，在室温下搅拌3小时并且过滤。将残余物冻干，得到呈黄色固体状的6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(75g，98％纯度)。MS(ES+):329.1(M+H)+
步骤2
向6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(197mg，0.60mmol)、Cs2CO3(390mg，1.20mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加5-(氯甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶(中间体62，100mg，0.60mmol)，在60℃下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，混合物用DCM(10mL×3)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱(12g，石油醚/乙酸乙酯＝100:00/30:70)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(150mg，93.77％纯度)。MS(ES+):460.1(M+H)+
步骤3
将2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(150mg，0.33mmol)、OXONE(509mg，0.83mmol)于DMF(10mL)中的溶液中在60℃下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，混合物用DCM(10mL×3)提取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在30℃下在减压下浓缩，通过制备型HPLC(柱：Waters X-SELECT C18 OBD 10μm 19×250mm；流动速率：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(10mmol/L的NH4HCO3/水)，梯度：MeCN：40％-95％；收集波长：214nm)纯化残余物。在42℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(53.66mg，100.00％纯度)。MS(ES+):408.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+CF3CO2D)δ:8.65-8.64(m,2H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.36-8.31(m,4H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),5.58(s,2H)。
实施例299-6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5- 基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1
在室温下，向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇(中间体63，2.8g，15.2mmol)、6-溴酞嗪-1(2H)-酮(2.9g，12.9mmol)、CuI(246mg，1.29mmol)和1,2,3-苯并三唑(307mg，2.58mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加t-BuOK(3.4g，30.4mmol)。将反应物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物添加到水(200mL)中，将固体过滤并且干燥，得到呈黄色固体状的6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(2.4g，72.75％纯度)。MS(ES+):329.1(M+H)+
步骤2
向6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮(1.7g，5.18mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加OXONE(6.37g，10.36mmol)，在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释并且用EtOAC(50mL×4)提取。有机层用饱和NH4Cl(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并且在40℃下在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(2.0g，77％纯度)。MS(ES+):361.2(M+H)+
步骤3
将5-(氯甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(中间体64，320mg，1.89mmol)、Cs2CO3(1.95g，6.0mmol)和6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(328mg，1.0mmol)于DMF(4mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释并且用EtOAC(50mL×3)提取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(40mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱(12g，石油醚/乙酸乙酯＝100:00-60:40)纯化残余固体，得到呈黄色固体状的2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(600mg，100％纯度)。MS(ES+):494.2(M+H)+
步骤4
向2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮(600mg，1.22mol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(6mL)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，在减压下浓缩混合物。残余物用H2O(15mL)稀释并且用K2CO3将pH值调节到8。固体沉淀并且过滤悬浮液。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep C18 OBD 10μm 19×250mm；流动速率：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(10mmol/L的NH4HCO3/水)，梯度：MeCN：25％-95％；收集波长：214nm)纯化滤饼。在40℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且将残余物冻干，得到呈白色固体状的所需化合物(252.69mg，100％纯度)。MS(ES+):410.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.99(br,1H),8.66(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),8.04(t,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-0.96(m,2H),5.34(s,2H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例300-7-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶 并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
步骤1
在室温下，向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硫醇(中间体59，850mg，4.6mmol)、7-溴吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(739mg，3.3mmol)、CuI(125mg，0.66mmol)和1,2,3-苯并三唑(157mg，1.32mmol)于NMP(10mL)中的混合物中添加t-BuOK(784mg，7mmol)。将反应物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物添加到水(50mL)中并且用EtOAC(10mL×6)提取。在45℃下在减压下浓缩有机层。通过快速柱色谱(20g，DCM/MeOH＝100:00-90:10)纯化残余物，得到呈黄色固体状的7-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(0.9g，82.29％纯度)。
MS(ES+):330.3(M+H)+
步骤2
在室温下，将3-(氯甲基)-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体65，1.3mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加Cs2CO3(1.95g，6.0mmol)和7-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(330mg，1.0mmol)；将反应混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAC(50mL×3)提取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(40mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化残余固体(12g，石油醚/乙酸乙酯＝100:00-70:30)，得到呈黄色固体状的3-((5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(200mg，85％纯度)。
MS(ES+):554.3(M+H)+
步骤3
向3-((5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(200mg，0.36mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加OXONE(885mg，1.44mmol)，在60℃下搅拌1小时。在LCMS指示反应完成后，反应混合物用水(8mL)稀释，用K2CO3中和并且用EtOAC(10mL×4)提取。有机层用饱和NH4Cl(20mL×2)洗涤，浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Waters XbridgePrep C18 OBD 10μm 19×250mm；流动速率：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(10mmol/L的NH4HCO3/水)，梯度：MeCN：20％-95％；收集波长：214nm)纯化。在40℃下在减压下浓缩洗脱份以去除MeCN，并且接着将残余物冻干，得到呈白色固体状的所需化合物(21.18mg，100％纯度)。MS(ES+):372.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.93(br,1H),12.34(br,1H),9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.66(s,1H),8.33(br,2H),5.88(s,1H),5.31-5.24(m,2H),2.14-2.07(m,3H)。
使用上述类似程序制备以下化合物：
生物实施例1-人类PKM2活化分析法
测量重组人类PKM2的体外活化
通过生物化学分析法来测定重组人类PKM2丙酮酸激酶活性的化合物活化。N端His标记的hPKM2来源于R&D Systems并且其底物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和ADP分别来自Sigma-Aldrich和2Bscientific Ltd.。Plus发光分析法来自Promega。所有其它试剂均来自Sigma-Aldrich。将测试化合物制备为10mM DMSO原料和在DMSO中制备的一系列稀释物，以用于直接稀释于包含50mM咪唑、50mM KCl、7mM MgCl2、0.01％ Tween20、0.05％ BSA的分析缓冲液(pH 7.2)中。
分析法程序
将人类PKM2以5pM的最终浓度稀释于包含50mM咪唑、50mM KCl、7mM MgCl2、0.01％Tween20、0.05％ BSA的分析缓冲液(pH 7.2)中。将酶-分析缓冲液混合物分配到384孔浅孔白色器壁板(PerkinElmer)中并且通过声学分配来添加测试化合物(LabcyteInc.)。在室温下培育10分钟之后，通过将ADP+PEP底物声学分配达到254μM ADP和53μM ADP的最终浓度来起始酶反应。
在定轨振荡器上培育(300rpm，26℃)60分钟之后，通过发光检测所产生的ATP来对酶活性进行定量。向每个孔中添加Plus试剂并且将板在定轨振荡器上在黑暗中再培育(300rpm，26℃)15分钟，随后用板读取器(FSX，BMG Labtech)进行发光测量。
通过将荧光信号针对板LOW(DMSO媒剂)和HIGH(5μM TEPP-46)对照物进行归一化来计算活化百分比。由化合物浓度-反应曲线的4参数逻辑拟合来测定EC50和Emax值。
测试多种示例性式(Ia)的化合物并且结果展示于以下表1中。
表1-PKM2 EC50值(μM)和Emax值(％)
*指示来自重复实验的数据
与米他匹特相比，所有所测试的示例性式(Ia)的化合物均呈现改善的PKM2调节活性，由其针对PKM2活化的较低EC50和/或较高Emax值表明。
生物实施例2-人类PKLR活化分析法
测量重组人类PKLR的体外活化
通过生物化学分析法来测定重组人类PKLR丙酮酸激酶活性的化合物活化。N端His标记的酶来源于R&D Systems并且其底物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和ADP分别来自Sigma-Aldrich和2Bscientific Ltd.。Plus发光分析法来自Promega。所有其它试剂均来自Sigma-Aldrich。将测试化合物制备为10mM DMSO原料和在DMSO中制备的一系列稀释物，以用于直接稀释于包含50mM咪唑、50mM KCl、7mM MgCl2、0.01％ Tween20、0.05％BSA的分析缓冲液(pH 7.2)中。
分析法程序
将人类PKLR稀释于分析缓冲液中达到5pM的最终浓度。将酶-分析缓冲液混合物分配到384孔浅孔白色器壁板中并且通过声学分配(Labcyte Inc.)来添加测试化合物。在室温下培育10分钟之后，通过将ADP+PEP底物声学分配达到254μM ADP和53μM ADP的最终浓度来起始酶反应。
在定轨振荡器上培育(300rpm，26℃)60分钟之后，通过发光检测所产生的ATP来对酶活性进行定量。向每个孔中添加Plus试剂并且将板在定轨振荡器上在黑暗中再培育(300rpm，26℃)15分钟，随后用板读取器(FSX，BMG Labtech)进行发光测量。
通过将荧光信号针对板LOW(DMSO媒剂)和HIGH(5μM TEPP-46)对照物进行归一化来计算活化百分比。由化合物浓度-反应曲线的4参数逻辑拟合来测定EC50和Emax值。
测试多种示例性式(Ia)的化合物并且结果展示于以下表2中。
表2-PKLR EC50值(μM)和Emax值(％)
*指示来自重复实验的数据
与米他匹特相比，此分析法中测试的示例性式(Ia)的化合物呈现改善的PKLR调节活性，由其针对PKLR活化的较低EC50和/或较高Emax值表明。
生物实施例3-A549增殖和细胞毒性分析法
作为PKM2活化的基于细胞的读取的丝氨酸营养缺陷性的诱导
在高增殖性、糖解活性细胞中，PKM2活化经由糖解来提高通量并且诱导细胞增殖对非必需氨基酸丝氨酸的显著依赖性(Kung等人，2012)。使用活细胞数目的发光分析法(2.0，Promega)和荧光细胞毒性评估(CellToxTM Green，Promega)来双重评估低丝氨酸培养基中式(Ia)的化合物对A549细胞增殖的作用。除非另外规定，否则细胞培养物试剂来自ThermoFisher。除非另外规定，否则分析法试剂来自Sigma-Aldrich。将测试化合物制备为10mM DMSO原料和在DMSO中制备的一系列稀释物以用于直接稀释于培养基中。
分析法程序
在含湿气培育箱(37℃，5％ CO2)中的T225瓶中，将A549细胞维持于完全生长培养基中，该完全生长培养基包含补充有10％热灭活FBS加上2mM L-谷氨酰胺+1％青霉素/链霉素的RPMI 1640(Sigma-Aldrich)。细胞每3-4天在80-90％汇合时传代一次。细胞单层用室温的不含Ca2+/Mg的PBS洗涤两次并且将4ml室温的胰蛋白酶-EDTA添加到烧瓶中。在培育(37℃，5％CO2)5分钟以分离细胞之后，用13ml温热的完全生长培养基淬灭胰蛋白酶并且收集细胞并且稀释到2.4×104个细胞/毫升，以用于分配到384孔透明底部黑色器壁板中(600个细胞/孔)。
在培育过夜之后，从每个孔抽吸生长培养基并且将细胞用分析培养基洗涤两次，该分析培养基包含补充有3％热灭活透析FBS加上2mM L-谷氨酰胺加上20μM L-丝氨酸的伊格尔基础培养基(Basal Medium Eagle)(Sigma-Aldrich)。在抽吸最终洗涤培养基之后，向每个孔中添加含有测试化合物的分析培养基。每个板上包括DMSO媒剂对照物。
将细胞在含湿气培育箱(37℃，5％ CO2)中培育3天，此时根据制造商说明书制备CellToxTM Green和试剂。向HIGH孔中添加Triton-X以用于细胞毒性测定并且将板培育30分钟(20℃，环境湿度和pCO2)。向每个孔中添加CellToxTM Green试剂并且将板覆盖，放置于定轨振荡器上在450rpm下保持2分钟，并且在黑暗中培育15分钟(20℃，环境湿度和pCO2)。使用板读取器(FSX，BMG Labtech)测量终点荧光。
在细胞毒性测定之后，向每个孔中添加试剂并且将板放置于定轨振荡器上在450rpm下保持2分钟以使细胞溶解。将板在黑暗中培育15-30分钟(20℃，环境湿度和pCO2)，随后进行终点发光测量(FSX，BMG Labtech)。
通过将荧光信号针对板LOW(DMSO媒剂)和HIGH(经Triton X处理)对照物进行归一化来计算细胞毒性。由化合物浓度-反应曲线的4参数逻辑拟合来测定CC50值。
通过将发光信号针对LOW对照物和来自化合物板的HIGH(DMSO媒剂)孔进行归一化来计算增殖，该等LOW对照物由在测试化合物攻击时处理的平行板获得。由化合物浓度-反应曲线的4参数逻辑拟合来测定IC50值。
测试多种示例性式(Ia)的化合物并且结果展示于以下表3中。
表3-A549细胞增殖和细胞毒性
此分析法中测试的示例性式(Ia)的化合物呈现可接受或良好的抗增殖活性，由其IC50值表明。某些式(Ia)的化合物与米他匹特相比呈现改善的抗增殖活性，由其较低IC50值表明。
参考文献
Abulizi等人，Cell Metab.2020,32(5):751-766.e11。
Alves-Filho等人，Front Immunol.2016,7(145),1-7。
Barazzoni等人，Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia,Bulimiaand Obesity 2018,23,149-157。
Bettaieb等人，The Journal of Biological Chemistry 2013,288(24),17360-17371。
Bianchi等人，Haematologica 2020,105(9),2218-2228。
等人，Hematology,Transfusion and Cell Therapy,2018,40(1),1-2。
Chhipa等人，Life Sciences 2018,280,DOI:10.1016/j.lfs.2021.119694。
Dong等人，Oncol Lett.2016,11(3),1980-1986。
Grace等人，N.Engl.J.Med.2019,381(10),933-944
Kung等人，Chemistry&Biology 2012,19,1187-1198
Kung等人，Blood 2017,14；130(11),1347-1356。
Lewandowski等人，Cell Metab.2020,32(5):736-750.e5。
Liu等人，J.Diabetes Investig.2020,12(5):697-709。
-McDermott等人，Cell Research 2020,30:300-314。
Puckett等人，International Journal of Molecular Sciences 2021,22,1171。
Qi等人，Nat Med.2017,23(6),753-762
Yi等人，Front.Immunol.2021,DOI:10.3389/fimmu.2020.595316。
杂项
本申请中所提及的所有参考文献，包括专利和专利申请，均以引用的方式以最大可能的程度并入本文中。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非本文另有规定，否则词语”包含(comprise)”和变化形式(诸如“包含(comprises/comprising)”)应理解为暗示包括所陈述的整数、步骤、整数群或步骤群，但不排除任何其它整数、步骤、整数群或步骤群。
包含本说明书和权利要求书作为一部分的本申请可用作关于任何后续申请的优先权的基础。此类后续申请的权利要求书可涉及本文中所描述的任何特征或特征组合。其可呈产物、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可包括例如(但不限于)以下权利要求。

Claims (114)

1.一种式(Ia)的化合物：
其中，
RA为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基；其中RA任选地在可用原子上被一个或多个R1A取代，其中每个R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、C1-6烷基-NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2AR3A、CH2CONR2AR3A、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中所述4元杂环任选地被羟基取代；
R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和
Y3中的至少两者为CR4A；
其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；
其中R8A和R9A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A，
其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
或
Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中R5A为H或C1-3烷基；并且
R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；
其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A，
其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Z1和Z2独立地选自N和CH，其中Z1和Z2中的至少一者为CH；
RB为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基、与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基、5元至7元杂环基或C3-6环烷基；其中RB任选地在可用原子上被一个或多个R1B取代，其中每个R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、C1-6烷基-NR2BR3B、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中所述4元杂环任选地被羟基取代；
R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
RC为H、氟、C1-3烷基、C1-2羟基烷基或C1-2甲氧基烷基；
RD为H或氟；
m为0或1；
X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、CH2、-C(RE)(RF)O-或CH2NH-；并且
RE和RF为H，或RE和RF接合以形成C3-5杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的式(Ia)的化合物，其为式(Ib)的化合物：
其中，
RA为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基；其中RA任选地在可用碳或氮原子上被一个或多个R1A取代，其中每个R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、C1-6烷基-NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2AR3A、CH2CONR2AR3A、C3-6环烷基和氧代基；
R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；
其中R8A和R9A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A，
其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
或
Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中R5A为H或C1-3烷基；并且
R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；
其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A，
其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Z1和Z2独立地选自N和CH，其中Z1和Z2中的至少一者为CH；
RB为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基、与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基、5元至7元杂环基或C3-6环烷基；其中RB任选地在可用碳或氮原子上被一个或多个R1B取代，其中每个R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、C1-6烷基-NR2BR3B、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基和氧代基；
R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
RC为H、氟、C1-3烷基、C1-2羟基烷基或C1-2甲氧基烷基；
RD为H或氟；
m为0或1；
X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、CH2、-CH2O-或CH2NH-；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(Ia)的化合物，其为式(I)的化合物：
其中，
RA为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基或与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基；其中RA任选地在可用碳原子上被一个或多个R1A取代，其中R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、C1-6烷基-NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2AR3A、CH2CONR2AR3A、C3-6环烷基和氧代基；
R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中R4A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR8A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR8AR9A；
其中R8A和R9A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR10AR11A，
其中R10A和R11A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R10A和R11A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
或
Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中R5A为H或C1-3烷基；并且
R6A选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、OR12A、卤素、氰基、甲烷磺酰基、CF3和NR12AR13A；
其中R12A和R13A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地在可用碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、CO2H和NR14AR15A，
其中R14A和R15A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R14A和R15A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
Z1和Z2独立地选自N和CH，其中Z1和Z2中的至少一者为CH；
RB为苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基、5元至10元杂芳基、与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基、5元至7元杂环基或C3-6环烷基；其中RB任选地在可用碳原子上被一个或多个R1B取代，其中R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、C1-6烷基-NR2BR3B、NHCOCH3、CO2H、CH2CO2H、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基和氧代基；
R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组，或R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代；
RC为H、氟、C1-3烷基、C1-2羟基烷基或C1-2甲氧基烷基；
RD为H或氟；
m为0或1；
X为S(＝O)1-2、-CH2S(＝O)1-2-、S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、CH2、-CH2O-或CH2NH-；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为苯基、与5元至6元杂环稠合的苯基(诸如选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪)、5元至6元杂芳基(诸如吡咯基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基)，或与5元至6元杂环稠合的5元至6元杂芳基(诸如2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基)，并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1A取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为任选地在可用碳原子上被一个或多个R1A取代的苯基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为与5元至7元杂环稠合的苯基，诸如选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1A取代。
7.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为2,3-二氢苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基或3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为5元至10元杂芳基，诸如选自由以下组成的组：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1A取代。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基，诸如2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1A取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中每个R1A独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6甲氧基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2AR3A、NHCOCH3、CO2H、CONR2AR3A、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中所述4元杂环任选地被羟基取代；并且尤其独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6甲氧基烷基、C1-6卤代烷基、羟基和OC1-6烷基，例如C1-6烷基、OC1-6烷基、氧代基和氧杂环丁烷或氮杂环丁烷，其各自任选地被羟基取代；例如为OCH3。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RA为未经取代的。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2A和R3A独立地选自由H和C1-6烷基组成的组。
13.根据权利要求1至10或权利要求12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2A和R3A独立地选自由以下组成的组：H、甲基和乙基。
14.根据权利要求1至10或权利要求12或权利要求13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2A和R3A均为H。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。
16.根据权利要求1至10或权利要求15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2A和R3A与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、1,4-哌嗪-1-基或N-甲基-1,4-哌嗪-1-基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB选自由以下组成的组：苯基、与5元至7元杂环稠合的苯基(诸如选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶酮和哒嗪酮；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1B取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为任选地在可用碳原子上被一个或多个R1B取代的苯基。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为与5元至7元杂环稠合的苯基，诸如选自由以下组成的组：2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、1,3-苯并二唑和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪，并且尤其为2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基或1,3-苯并二唑；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1B取代。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为5元至10元杂芳基，诸如选自由以下组成的组：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；并且尤其选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和吲唑基，例如为吡唑基；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1B取代。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为与5元至7元杂环稠合的5元至6元杂芳基，诸如2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶基或2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶基；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1B取代。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为5元至7元杂环基，诸如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶酮或哒嗪酮；诸如吡啶酮或哒嗪酮，例如为吡啶酮；并且任选地在可用原子(例如，碳或氮原子，尤其碳原子)上被一个或多个R1B取代。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为C3-6环烷基；并且任选地在可用碳原子上被一个或多个R1B取代。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中每个R1B独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、羟基、OC1-6烷基、OC1-6羟基烷基、OC1-6卤代烷基、氰基、NR2BR3B、CONR2BR3B、CH2CONR2BR3B、C3-6环烷基、氧代基和4元杂环，其中所述4元杂环任选地被羟基取代；并且尤其独立地选自由以下组成的组：氟、氯、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CHF2、羟基、OCH3、OCH2CH2OH、OCHF2、氰基、NH2、CONH2、CONHCH3、CH2CONH2、环丙基、氧代基以及氧杂环丁烷或氮杂环丁烷，其各自任选地被羟基取代。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RB为未经取代的。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2B和R3B独立地选自由H和C1-6烷基组成的组。
27.根据权利要求1至24或权利要求26中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2B和R3B独立地选自由以下组成的组：H、甲基和乙基。
28.根据权利要求1至24、权利要求26或权利要求27中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2B和R3B均为H。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成4元至7元杂环，所述4元至7元杂环任选地在可用原子上被一个或多个选自C1-2烷基和氧代基的基团取代。
30.根据权利要求1至24或权利要求29中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R2B和R3B与其所连接的N原子组合在一起以形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、1,4-哌嗪-1-基或N-甲基-1,4-哌嗪-1-基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；其中R4A根据权利要求1所定义。
32.根据权利要求31所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Y1、Y2和Y3均为CR4A，其中R4A宜为H。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Y2不存在并且Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；其中R5A和CR6A根据权利要求1所定义并且宜均为H。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Z1为N并且Z2为CH。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Z1为CH并且Z2为N。
36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Z1为CH并且Z2为CH。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RC为H、氟、CH3、CH2OH或CH2OCH3，并且尤其为H。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RD为H或氟，并且尤其为H。
39.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中RC为H并且RD为氟。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中m为0。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为S(＝O)1-2或S(＝O)(＝NH)。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为S(＝O)2。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为S(＝O)。
44.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为-CH2S(＝O)1-2-，尤其为-CH2S(＝O)1-2-。
45.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为S(＝O)(＝NH)。
46.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为-S(＝O)2NH-。
47.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为-NHS(＝O)2-。
48.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为CH2。
49.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为C(RE)(RF)O-并且RE和RF为H或RE和RF接合以形成C3-5杂环烷基环，诸如X为-CH2O-。
50.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为CH2NH-。
51.根据权利要求1至32或权利要求34至50中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIa)的化合物：
其中Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中RA、RB、RC、RD、m、X、Z1、Z2和R4A根据权利要求1至30或权利要求32至48中任一项所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
52.根据权利要求51所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIaA)的化合物：
其中Y1、Y2和Y3独立地选自由CR4A和N组成的组，其中Y1、Y2和Y3中的至少两者为CR4A；
其中RA、RB、RC、RD、X和R4A根据权利要求1至50中任一项所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
53.根据权利要求52所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIaB)的化合物：
其中RA、RB、RC、RD和X根据权利要求1至50中任一项所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
54.根据权利要求53所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIaC)的化合物：
其中RA、RB和X根据权利要求51所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
55.根据权利要求54所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IaD)的化合物：
其中RA和RB根据权利要求52所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
56.根据权利要求1至30或权利要求34至50中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIIa)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、RC、RD、m、X、Z1、Z2、R5A和R6A根据权利要求1至28或权利要求32至48中任一项所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
57.根据权利要求56所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIIaA)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、RC、RD、X、R5A和R6A根据权利要求54所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
58.根据权利要求57所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIIaB)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、X、R5A和R6A根据权利要求55所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
59.根据权利要求58所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述式(Ia)的化合物为式(IIIaC)的化合物：
其中Y1和Y3中的一者为S、O或NR5A，并且其余的Y1或Y3为N或CR6A；
其中RA、RB、R5A和R6A根据权利要求56所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
60.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其选自由以下组成的组：
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(吲哚啉-4-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶酰胺；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
6-甲氧基-3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)吡啶酰胺；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-((1-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-甲基呋喃-2-甲酰胺；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈；
2-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-(羟基甲基)苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-(羟基甲基)噻吩-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氨基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-苯乙基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(异噁唑-5-基甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吲唑-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-苯甲基-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟-3-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吲唑-6-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-(2-羟基乙基)苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)-2-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)-2-(1-(吡啶-3-基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-苯甲基-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(二氟(吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-甲氧基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
5-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-氯-6-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-6-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)噻唑-2-甲酰胺；
5-甲基-4-((1-氧代-6-(苯基磺酰基)酞嗪-2(1H)-基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
2-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-甲基异噻唑-5-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-羟基吡啶-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-甲氧基-2-((6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-((4-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-((3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-((3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(喹啉-8-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(3-甲氧基苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基亚磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-N-苯基-1,2-二氢酞嗪-6-磺酰胺；
6-((1H-吲唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((5-甲基噻吩-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氟苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基异噻唑-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲苯磺酰基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-氨基苯甲基)-6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3-氯苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氯苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3-氟苯基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(6-甲氧基吡啶-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基磺酰基)苯甲酰胺；
6-(2-氟苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2-氯苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2-甲氧基苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基吡啶-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(3-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻吩-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(5-甲氧基吡啶-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(2-(二氟甲基)噻唑-5-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基噻唑-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(5-甲氧基吡嗪-2-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-甲氧基苯基磺酰亚胺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基磺酰基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-乙氧基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3-甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并呋喃-6-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吲哚-5-基)磺酰基)-2-((1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯并[b]噻吩-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-3-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
8-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-((2-羟基乙基)氨基)-2-((2-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(苯基亚磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-(苯基磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-4-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,4-二羟基吡啶-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(吡嗪-2-基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
7-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R)-6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S)-6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氟-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氯-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((3-氯-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((4-氯-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-氟-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-羟基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-3-基)磺酰基)-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-5-基)磺酰基)-2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3,5-二氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-环丙基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮；
2-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((3-氟-5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((7-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-((2-(1-甲氧基乙基)噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((2-甲基噻唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-[(7-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-基)甲基]-6-(1H-吡唑-4-基磺酰基)酞嗪-1-酮；
(R)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；和
(S)-2-((2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-磺酰亚胺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
61.一种药用组合物，包含根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
62.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或根据权利要求61所述的药用组合物，其用作药剂。
63.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或根据权利要求61所述的药用组合物，其用于治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症。
64.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或根据权利要求61所述的药用组合物用于制造用以治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症的药剂的用途。
65.一种治疗或预防与PK，尤其PKM2和/或PKLR的功能相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1至60中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或根据权利要求61所述的药用组合物。
66.根据权利要求62至65中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗或预防炎性疾病、与不期望的免疫反应相关的疾病、癌症、肥胖、糖尿病性疾病或血液障碍。
67.根据权利要求62至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病。
68.根据权利要求62至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于预防炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病。
69.根据权利要求62至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗或预防炎性疾病。
70.根据权利要求62至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗或预防与不期望的免疫反应相关的疾病。
71.根据权利要求62至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病是选自由以下组成的组的疾病或与其相关：牛皮癣(包括慢性斑块、红皮症型、脓疱型、点状、反向和指甲/趾甲变体)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)、心脏衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心绞痛、其它动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化血栓形成相关障碍(包括周边血管疾病和缺血性中风)、线粒体和神经退化性疾病(诸如，帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎或线粒体脑肌病)、自身免疫副肿瘤视网膜病变、移植排斥反应(包括抗体介导的和T细胞介导的形式)、多发性硬化、横贯性脊髓炎、局部缺血-再灌注损伤(例如在选择性手术，诸如用于冠状动脉旁路移植的心肺分流或其它心脏手术期间、在经皮冠状动脉介入术之后、在急性ST升高心肌梗塞或缺血性中风、器官移植或急性间室综合征的治疗后)、年龄引发的基因组损伤、炎性肠病(例如，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、PSC-自身免疫性肝炎重迭综合征、非酒精性脂肪肝病(非酒精性脂肪变性肝炎)、风湿、环状肉芽肿、皮肤红斑性狼疮(CLE)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、药物诱导的狼疮、自身免疫心肌炎或心肌心包炎、戴斯勒氏综合征、巨细胞心肌炎、心包切开术后综合征、药物诱导的超敏反应综合征(包括超敏反应心肌炎)、湿疹、类肉瘤病、结节性红斑、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱系障碍、MOG(髓鞘寡树突神经胶细胞糖蛋白)抗体相关障碍(包括MOG-EM)、视神经炎、CLIPPERS(对类固醇起反应的伴有脑桥血管周围增强的慢性淋巴细胞性炎症)、弥漫性髓鞘裂解性硬化、阿狄森氏病、斑秃、僵直性脊椎炎、其它脊椎关节炎(包括周边脊椎关节炎，其与牛皮癣、炎性肠病、反应性关节炎或青少年发作形式相关)、抗磷脂抗体综合征、自身免疫溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫内耳疾病、类天疱疮(包括大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、妊娠性疱疹或妊娠性类天疱疮、眼部瘢痕性类天疱疮)、线性IgA疾病、白塞氏病、乳糜泻、恰加斯病、皮肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位、古巴士德氏综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征和其亚型(包括急性炎性脱髓鞘多发性神经病、AIDP、急性运动轴突神经病变(AMAN)、急性运动和感官轴突神经病变(AMSAN)、咽部-宫颈-肱变异型、米勒-费舍尔变异型和比克塔夫氏脑干炎)、进行性炎性神经病变、桥本氏病、化脓性汗腺炎、包涵体肌炎、坏死性肌病、川崎氏病、IgA肾病、亨-舍二氏紫癜、特发性血小板减少性紫癜、栓塞性血小板减少性紫癜病(TTP)、伊万氏综合征、间质性膀胱炎、混合型结缔组织疾病、未分化结缔组织疾病、硬斑病、重症肌无力(包括MuSK抗体阳性和血清反应阴性变体)、发作性睡病、神经肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性胆管炎(也称为原发性胆汁性肝硬化)、类风湿性关节炎、复发性风湿病、精神分裂症、自身免疫(脑膜)脑炎综合征、硬皮病、休格连氏综合征、僵人综合征、风湿性多肌痛、巨大细胞动脉炎(颞动脉炎)、高安氏动脉炎、结节性多动脉炎、川崎氏病、伴有多血管炎的肉芽肿(GPA；先前称为韦格纳氏肉芽肿病)、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿(EGPA；先前称为查格-施特劳斯综合征)、微观多动脉炎/多血管炎、低补体血症性荨麻疹血管炎、超敏反应血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓闭塞性脉管炎(柏格氏病)、血管炎、白血球破裂性血管炎、白斑病、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大氏病、阿尔帕氏病、巴洛氏同心圆性硬化或马堡氏病、隐源性机化性肺炎(先前称为阻塞性细支气管炎伴有机化肺炎)、卡纳万氏病、中枢神经系统脉管炎综合征、恰克-马利-杜斯氏病、伴有中枢神经系统髓鞘形成不良的儿童期共济失调、慢性炎性去髓鞘型多发性神经病变(CIDP)、糖尿病性视网膜病变、球状细胞脑白质营养不良(克拉培氏病、移植物抗宿主疾病(GVHD)(包括急性和慢性形式，以及肠道GVHD)、丙肝(HCV)感染或并发症、单纯疱疹病毒感染或并发症、人类免疫缺乏病毒(HIV)感染或并发症、扁平苔癣、单体肌萎缩、纤维化、囊肿性纤维化、肺动脉高血压(PAH，包括特发性PAH)、肺结节病、特发性肺纤维化、肾脏纤维化、儿科哮喘、特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、干燥性角膜结膜炎、干眼、干眼症、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、中央视网膜静脉阻塞(CRVO)、黄斑变性(包括干燥和/或湿润型年龄相关黄斑变性，AMD)、手术后白内障炎症、葡萄膜炎(包括后、前、中间和全葡萄膜炎)、虹膜睫状体炎、巩膜炎、角膜移植和角膜缘细胞移植排斥反应、麸质敏感性肠病(腹腔病)、疱疹样皮炎、嗜酸性食道炎、弛缓不能、自身免疫自主神经失调、自身免疫脑脊髓炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、自身免疫胰腺炎、主动脉炎和主动脉周围炎、自身免疫视网膜病变、自身免疫风疹、白塞氏病、(特发性)卡斯尔曼疾病、科根氏综合征、IgG4相关疾病、腹膜后纤维化、幼年特发性关节炎(包括全身型幼年特发性关节炎(斯蒂尔病)、成年发病型斯蒂尔病、木样结膜炎、穆伦氏溃疡、急性苔藓痘疮样糠疹(PLEVA，也称为穆哈-哈伯曼病)、多灶性运动神经病变(MMN)、儿科急性发作型神经精神综合征(PANS)(包括与链球菌感染相关的儿科自身免疫神经精神障碍(PANDAS))、副肿瘤综合征(包括副肿瘤小脑退化、兰伯特-伊顿肌无力综合征、边缘性脑炎、脑干性脑炎、斜视眼阵挛肌阵挛共济失调综合征、抗NMDA受体脑炎、胸腺瘤相关多器官自身免疫)、静脉性脑脊髓炎、反射性交感神经失养症、复发性多软骨炎、精子和睾丸自身免疫、苏萨克氏综合征、托洛萨-亨特综合征、沃格特-考雅吉-原田病、抗合成酶综合征、自身免疫肠病、X性联免疫失调多内分泌腺病肠病(IPEX)、显微镜下结肠炎、自身免疫淋巴增生综合征(ALPS)、自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(APEX)、痛风、假性痛风、类淀粉蛋白(包括AA或继发性淀粉样变性)、嗜酸性筋膜炎(舒尔曼综合征)、孕酮超敏反应(包括孕酮皮炎)、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、伴有周期性发热综合征的高免疫球蛋白血症D(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、严重囊性痤疮)综合征、白介素-1受体拮抗剂不足(DIRA)、白介素-36-受体拮抗剂不足(DITRA)、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)(包括家族性感冒自体炎性综合征[FCAS]、穆-韦二氏综合征、新生儿发作型多系统炎性疾病[NOMID])、NLRP12相关自体炎性障碍(NLRP12AD)、周期性发热口疮性口炎(PFAPA)、伴有脂质营养不良和体温升高的慢性非典型嗜中性皮肤病(CANDLE)、玛吉德综合征、布劳氏综合征(也称为青少年全身性肉芽肿)、巨噬细胞活化综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性感冒自体炎性综合征、突变型腺苷脱氨酶2和单基因性干扰素病变(包括艾卡迪古特雷斯综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、椎体软骨发育不良、婴儿期发作型STING[干扰素基因刺激蛋白]相关血管病变、蛋白酶体相关自体炎性综合征、家族性冻疮样狼疮、遗传性对称性色素异常症)、施尼兹勒综合征；家族性圆柱瘤、先天性B细胞淋巴细胞增多、OTULIN相关自体炎性综合征、2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征(包括与肥胖相关的炎症)、动脉粥样硬化性障碍(例如心肌梗塞、心绞痛、缺血性心脏衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、周边血管疾病、主动脉瘤)、肾炎性障碍(例如糖尿病肾病变、膜性肾病、微小病变性肾病、新月体性肾小球肾炎、急性肾损伤、肾移植)。
72.根据权利要求71用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、特应性皮炎、纤维化、葡萄膜炎、冷吡啉相关周期性综合征、穆-韦二氏综合征、幼年特发性关节炎、慢性阻塞性肺病和哮喘。
73.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为多发性硬化。
74.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为牛皮癣。
75.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为哮喘。
76.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为慢性阻塞性肺病。
77.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为全身性红斑狼疮。
78.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为类风湿性关节炎。
79.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。
80.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为特应性皮炎。
81.根据权利要求72用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不期望的免疫反应相关的疾病为纤维化。
82.根据权利要求1至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗癌症。
83.根据权利要求1至66中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于预防癌症。
84.根据权利要求66、82或83中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中癌症选自由以下组成的组：急性成淋巴细胞白血病，成年；急性成淋巴细胞白血病，儿童期；急性骨髓白血病，成年；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童期；艾滋病相关淋巴瘤；艾滋病相关恶性病；肛门癌；星形细胞瘤，儿童期小脑；星形细胞瘤，儿童期大脑；巴雷斯特氏食道症(癌前综合征)；胆管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，儿童期；骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，成年；脑部肿瘤，脑干神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，小脑星形细胞瘤，儿童期；脑部肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，室管膜瘤，儿童期；脑部肿瘤，神经管胚细胞瘤，儿童期；脑部肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；脑部肿瘤，视觉路径和下丘脑神经胶质瘤，儿童期；脑部肿瘤，儿童期(其它)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童期；乳腺癌，雄性；支气管腺瘤/类癌，儿童期；类癌瘤，儿童期；类癌瘤，胃肠道；癌瘤，肾上腺皮质；癌瘤，胰岛细胞；原发灶不明癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发性；小脑星形细胞瘤，儿童期；大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童期；宫颈癌；儿童期癌症；慢性淋巴细胞性白血病；
慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生障碍；腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；结直肠癌；结直肠癌，儿童期；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童期；上皮癌，卵巢；食道癌；食道癌，儿童期；尤文氏肿瘤家族；颅外生殖细胞肿瘤，儿童期；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼部癌症，眼内黑色素瘤；眼部癌症，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃部(胃)癌症；胃部(胃)癌症，儿童期；胃肠道类癌瘤；生殖细胞肿瘤，颅外，儿童期；生殖细胞肿瘤，性腺外；生殖细胞肿瘤，卵巢；妊娠期滋养层肿瘤；神经胶质瘤，儿童期脑干；神经胶质瘤，儿童期视觉路径和下丘脑；毛细胞白血病；头颈癌；肝细胞(肝脏)癌症；肝细胞(肝脏)癌症，成年(原发性)；肝细胞(肝脏)癌症，儿童期(原发性)；食道癌；霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤，成年；霍奇金氏淋巴瘤，儿童期；霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期间；下咽癌症；下丘脑和视觉路径神经胶质瘤，儿童期；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；内分泌系统癌(例如，甲状腺、胰腺、副甲状腺或肾上腺的癌症)；卡堡氏肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童期；白血病，急性成淋巴细胞性，成年；白血病，急性成淋巴细胞性，儿童期；白血病，急性骨髓性，成年；白血病，急性骨髓性，儿童期；白血病，慢性淋巴细胞性；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛细胞；淋巴细胞性淋巴瘤；唇和口腔癌；肝癌，成年(原发性)；肝癌，儿童期(原发性)；肺癌；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；成淋巴细胞白血病，成年急性；成淋巴细胞白血病，儿童期急性；淋巴细胞性白血病，慢性；淋巴瘤，艾滋病相关；淋巴瘤，中枢神经系统(原发性)；淋巴瘤，皮肤T细胞；淋巴瘤，霍奇金氏，成年；淋巴瘤，霍奇金氏，儿童期；淋巴瘤，霍奇金氏，妊娠期间；淋巴瘤，非霍奇金氏，成年；淋巴瘤，非霍奇金氏，儿童期；淋巴瘤，非霍奇金氏，妊娠期间；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦氏；雄性乳腺癌；恶性间皮瘤，成年；恶性间皮瘤，儿童期；恶性胸腺瘤；神经管胚细胞瘤，儿童期；黑色素瘤；黑色素瘤，眼内；梅克尔细胞癌；间皮瘤，恶性；隐匿性原发性转移性鳞状颈癌；多发性内分泌瘤综合征，儿童期；多发性骨髓瘤/血浆细胞赘瘤；蕈样霉菌病；骨髓发育不良综合征；骨髓性白血病，慢性；骨髓白血病，儿童期急性；骨髓瘤，多发性；骨髓增生障碍，慢性；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童期；赘生性皮肤疾病；成神经细胞瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，成年；非霍奇金氏淋巴瘤，儿童期；非霍奇金氏淋巴瘤，妊娠期间；非小细胞肺癌；中枢神经系统赘瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、神经管胚细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)；燕麦细胞癌症；口部癌症，儿童期；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨骼恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；卵巢癌，儿童期；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜能肿瘤；儿科恶性肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童期；胰腺癌，胰岛细胞；鼻窦和鼻腔癌症；副甲状腺癌症；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；垂体肿瘤；血浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金氏淋巴瘤；妊娠和非霍奇金氏淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成年；原发性肝癌，儿童期；前列腺癌(尤其激素抗性)；慢性或急性白血病；儿童实体肿瘤；高嗜酸性粒细胞增多症；直肠癌；肾细胞(肾脏)癌症；肾细胞癌，儿童期；肾盂和尿管，移行细胞癌症；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童期；唾液腺癌症；唾液腺癌症，儿童期；肉瘤，尤文氏肿瘤家族；肉瘤，卡堡氏；肉瘤(骨肉瘤)/骨骼恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童期；软组织肉瘤；肉瘤，软组织，成年；肉瘤，软组织，儿童期；塞扎里综合征；皮肤癌；皮肤癌，儿童期；皮肤癌(黑色素瘤)；皮肤癌瘤，梅克尔细胞；小细胞肺癌；隆凸性皮肤纤维肉瘤；小肠癌症；软组织肉瘤，成年；软组织肉瘤，儿童期；头颈癌；隐匿性原发性鳞状颈癌，转移性；胃(胃部)癌症；胃(胃部)癌症，儿童期；幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；T细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童期；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童期；肾盂和尿管的移行细胞癌症；滋养层肿瘤，妊娠期；未知原发位点癌症，儿童期；儿童期异常癌症；尿管和肾盂，移行细胞癌症；尿道癌；尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌瘤)；阴茎癌；妇科肿瘤；子宫癌；子宫肉瘤；输卵管癌；子宫内膜癌；阴道癌；阴道癌瘤；外阴癌；视觉路径和下丘脑神经胶质瘤，儿童期；外阴癌；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；和威尔姆斯氏肿瘤。
85.根据权利要求84用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中癌症选自由以下组成的组：肺癌；NSCLC(非小细胞肺癌)；燕麦细胞癌症；骨癌；胰腺癌；皮肤癌；隆凸性皮肤纤维肉瘤；头颈癌；皮肤或眼内黑色素瘤；子宫癌；卵巢癌；结直肠癌；肛门癌；胃癌；结肠癌；乳腺癌；妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)；霍奇金氏病；肝细胞癌；食道癌；小肠癌症；内分泌系统癌(例如甲状腺、胰腺、副甲状腺或肾上腺的癌症)；软组织肉瘤；尿道癌；阴茎癌；前列腺癌(尤其激素抗性)；慢性或急性白血病；儿童实体肿瘤；高嗜酸性粒细胞增多症；淋巴细胞性淋巴瘤；膀胱癌；肾癌；尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌瘤)；儿科恶性肿瘤；中枢神经系统赘瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、神经管胚细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)；巴雷斯特氏食道症(癌前综合征)和赘生性皮肤疾病。
86.根据权利要求66用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗肥胖。
87.根据权利要求66用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于预防肥胖。
88.根据权利要求66用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗糖尿病性疾病。
89.根据权利要求66用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于预防糖尿病性疾病。
90.根据权利要求66、88或89中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述糖尿病性疾病选自糖尿病和糖尿病性并发症。
91.根据权利要求90用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中糖尿病为1型糖尿病。
92.根据权利要求90用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中糖尿病为2型糖尿病。
93.根据权利要求90用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述糖尿病性并发症选自由以下组成的组：冠状动脉疾病、周围动脉疾病、中风、糖尿病肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和NASH。
94.根据权利要求66用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于治疗血液障碍。
95.根据权利要求66用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其用于预防血液障碍。
96.根据权利要求66、94或95中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述血液障碍选自由以下组成的组：地中海型贫血(例如，β-地中海型贫血)、遗传性球状红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β-脂蛋白缺乏症(或巴-科二氏综合征)、阵发性夜间血红素尿症、后天性溶血性贫血(例如先天性贫血(例如酶疾病))和慢性疾病的贫血。
97.根据权利要求62至96中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述化合物用于向人类个体施用。
98.根据权利要求62至97中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其与其它治疗剂组合使用。
99.根据权利要求67至81中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其与选自由以下组成的组的其它治疗剂组合使用：皮质类固醇(糖皮质激素)；类视黄素(例如，阿曲汀(acitretin)、异维甲酸(isotretinoin)、他扎罗汀(tazarotene))；蒽三酚(anthralin)；维生素D类似物(例如，骨化三醇(cacitriol)、钙泊三醇(calcipotriol))；钙调神经磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus))；光疗法或光化学疗法(例如，补骨脂素紫外线照射，PUVA)或其它形式的紫外光照射疗法；环孢素(ciclosporine)；硫嘌呤(例如，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤)；氨甲蝶呤(methotrexate)；抗TNFα药剂(例如，英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)和生物类似物)；磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂(例如，阿普司特(apremilast)、克里博罗(crisaborole))；抗IL-17药剂(例如，布罗达单抗(brodalumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、苏金单抗(secukinumab))；抗IL12/IL-23药剂(例如，优特克单抗(ustekinumab)、布雷奴单抗(briakinumab))；抗IL-23药剂(例如，古塞库单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab))；JAK(詹纳斯激酶(Janus Kinase))抑制剂(例如，托法替尼(tofacitinib)、卢利替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、优帕替尼(upadacitinib))；血浆置换；静脉内免疫球蛋白(IVIG)；环磷酰胺；抗CD20 B细胞消耗剂(例如，利妥昔单抗(rituximab)、奥克珠单抗(ocrelizumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥比珠单抗(obinutuzumab))；蒽环霉素类似物(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))；克拉屈滨(cladribine)；神经鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂或神经鞘氨醇类似物(例如，芬戈莫德(fingolimod)、西尼莫德(siponimod)、奥札莫德(ozanimod)、伊拉斯莫(etrasimod))；干扰素β制剂(包括干扰素β1b/1a)；格拉默(glatiramer)；抗CD3疗法(例如，OKT3)；抗CD52靶向剂(例如，阿仑单抗(alemtuzumab))；来氟米特(leflunomide)；特立氟胺(teriflunomide)；金化合物；拉喹莫德(laquinimod)；钾通道阻断剂(例如，达方吡啶(dalfampridine)/4-氨基吡啶)；霉酚酸；霉酚酸吗啉乙酯；嘌呤类似物(例如，喷司他汀(pentostatin))；mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的机制目标)途径抑制剂(例如，西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))；抗胸腺细胞球蛋白(ATG)；IL-2受体(CD25)抑制剂(例如，巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab))；抗IL-6受体或抗IL-6药剂(例如，托珠单抗(tocilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab))；布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制剂(例如，依鲁替尼(ibrutinib))；酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼(imatinib))；熊去氧胆酸；羟基氯奎宁；氯奎宁；B细胞活化因子(BAFF，也称为BlyS，B淋巴细胞刺激剂)抑制剂(例如，贝利单抗(belimumab)、布里莫德(blisibimod))；其它B细胞靶向疗法，包括靶向APRIL(增殖诱导配体)和BlyS的融合蛋白质(例如阿塞西普(atacicept))；PI3K抑制剂，包括泛抑制剂或靶向含有p110δ和/或p110γ的同种型的抑制剂(例如艾德斯布(idelalisib)、考班昔布(copanlisib)、德卫利昔(duvelisib))；干扰素α受体抑制剂(例如，阿尼富路单抗(anifrolumab)、西法木单抗(sifalimumab))；T细胞共刺激阻断剂(例如，阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept))；沙利度胺(thalidomide)以及其衍生物(例如，来那度胺(lenalidomide))；氨苯砜(dapsone)；氯法齐明(clofazimine)；白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast))；茶碱(theophylline)；抗IgE疗法(例如，奥马珠单抗(omalizumab))；抗IL-5药剂(例如，美泊珠单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab))；长效蕈毒碱药剂(例如，噻托铵(tiotropium)、阿地铵(aclidinium)、芜地溴铵(umeclidinium))；PDE4抑制剂(例如，罗氟司特(roflumilast))；利鲁唑(riluzole)；自由基清除剂(例如，依达拉奉(edaravone))；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))；补体级联抑制剂，包括针对C5的抑制剂(例如依库丽单抗(eculizumab))；免疫吸附剂；抗胸腺细胞球蛋白；5-氨基水杨酸酯以及其衍生物(例如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、巴柳氮(balsalazide)、美塞拉明(mesalamine))；抗整合素药剂，包括靶向α4β1和/或α4β7整合素的药剂(例如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab))；抗CD11-α药剂(例如，依法利珠单抗(efalizumab))；非甾体消炎药(NSAID)，包括水杨酸酯(例如阿司匹灵(aspirin))；丙酸(例如，布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))；乙酸(例如，吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac))；昔康(oxicams)(例如，美洛昔康(meloxicam))、芬那酯(fenamates)(例如，甲芬那酸(mefenamic acid))；选择性或相对选择性COX-2抑制剂(例如，塞内昔布(celecoxib)、艾科昔布(etroxicoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和依托度酸(etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone))；秋水仙碱；IL-4受体抑制剂(例如，度普利尤单抗(dupilumab))；局部/接触免疫疗法(例如，二苯基环丙烯酮、方形酸二丁基酯)；抗IL-1受体疗法(例如，阿那白滞素(anakinra))；IL-1β抑制剂(例如，卡那单抗(canakinumab))；IL-1中和疗法(例如，利纳西普(rilonacept))；苯丁酸氮芥；具有调节NRF2的免疫调节特性和/或能力的特异性抗生素(例如，四环素，包括米诺环素(minocycline)、克林霉素(clindamycin)、大环内酯抗生素)；抗雄激素疗法(例如，环丙孕酮(cyproterone)、螺内酯、非那雄胺(finasteride))；己酮可可碱(pentoxifylline)；熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)；奥贝胆酸(obeticholic acid)；纤维酸酯；囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)调节剂；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂(例如，贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、派加替尼(pegaptanib)、阿柏西普(aflibercept))；吡非尼酮(pirfenidone)或咪唑立宾(mizoribine)。
100.根据权利要求82至85中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其与选自由以下组成的组的其它治疗剂组合使用：姑息性治疗，诸如选自由以下组成的组：止吐剂；意图缓解疼痛的药物，诸如阿片类药物；用于降低高血液尿酸水平的药物，诸如安乐普利诺或拉布立酶；抗抑郁剂；镇定剂；抗痉挛药物；轻泻剂；抗腹泻药物和/或抗酸剂。
101.根据权利要求82至85中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其与选自由以下组成的组的其它癌症治疗组合使用：化学疗法、靶向疗法、免疫疗法和激素疗法。
102.根据权利要求101用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：阿柔比星(Aclarubicin)、放线菌素(Actinomycin)、阿里特汀(Alitretinon)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨基蝶呤(Aminopterin)、氨基乙酰丙酸(Aminolevulinic acid)、氨柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦(Atrasentan)、贝洛替康(Belotecan)、蓓萨罗丁(Bexarotene)、苯达莫司汀(endamustine)、博莱霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞内昔布(Celecoxib)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双氯乙基甲胺(Chlormethine)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、地西他滨(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他赛(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、乙丙昔罗(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依托格鲁(Etoglucid)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil；5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他滨(Gemcitabine)、戈利德尔植入物(Gliadel implants)、羟基碳酰胺(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉洛他赛(Larotaxel)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、脂质体多柔比星(Liposomal doxorubicin)、脂质体道诺霉素(Liposomaldaunorubicin)、氯尼达明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、马索罗酚(Masoprocol)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、氨甲蝶呤(Methotrexate)、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈达铂(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奥利默森(Oblimersen)、奥马西汀(Omacetaxine)、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克生琼(Pixantrone)、普卡霉素(Plicamycin)、卟吩姆钠(Porfimer sodium)、泼尼氮芥(Prednimustine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、卢比替康(Rubitecan)、沙帕他滨(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、塞西马集(Sitimagene ceradenovec)、赛特铂(Satraplatin)、链佐星(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他赛(Tesetaxel)、睾内酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurin)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓扑替康(Topotecan)、曲贝替定(Trabectedin)、三亚胺醌(Triaziquone)、三亚乙基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、特瑞铂(Triplatin)、维甲酸(Tretinoin)、曲奥舒凡(Treosulfan)、曲磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、维替泊芬(Verteporfin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、伏立诺他(Vorinostat)和左柔比星(Zorubicin)。
103.根据权利要求101用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其中所述靶向疗法选自由以下组成的组：阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、阿伏西地、塞利希布、赫赛汀、利妥昔单抗、托西莫单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、阿柏西普、地尼白介素迪夫托斯和百克沙。
104.根据权利要求86或权利要求87用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其与以下组合使用：胃或胰腺脂肪酶抑制剂(诸如，奥利司他(orlistat))；降脂剂(诸如，士他汀(statin)、纤维酸酯(fibrate)、烟酸或它们的衍生物(诸如阿昔莫司(acipimox))、卵磷脂、胆酸螯合剂、依泽麦布(ezetimibe)、洛美他派(lomitapide)、植物固醇(phytosterol)、ω-3补充剂、PCSK9抑制剂)；CB-1拮抗剂；脂肪加氧酶抑制剂；索莫他汀(somostatin)类似物；胰岛素化合物或胰岛素类似物(诸如人类胰岛素、赖脯胰岛素(insulin lispro)、门冬胰岛素(insulinaspart)、赖谷胰岛素(insulinglulisine)、甘精胰岛素(insulinglargine)、德谷胰岛素(insulin degludec))；胰岛素增敏剂，诸如PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂或混合PPAR-γ/α激动剂(诸如，二甲双胍(metformin)、吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone))；胰岛素促泌素(诸如那格列奈(nateglinide)或瑞格列奈(repaglinide)，或磺酰脲，诸如格列齐特(gliclazide)、格美瑞得(glimeperide)、利米瑞得(limepiride)、格列本脲(glyburide))；SGLT2抑制剂(诸如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)或恩格列净(empagliflozin))；糊精类似物(诸如普兰林肽(pramlintide))；DPPIV抑制剂(诸如西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)或维格列汀(vildagliptin))；GLP-1激动剂(诸如阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、司美鲁肽(semaglutide)或利司那肽(lixisenatide))；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose))；磷酸二酯酶抑制剂(诸如己酮可可碱(pentoxifylline))；肝糖磷酸化酶抑制剂；MCH-1拮抗剂；葡糖激酶活化剂；升糖素拮抗剂；胰岛素信号传导激动剂；PTP1B抑制剂；葡糖新生抑制剂；GSK抑制剂或甘丙肽受体激动剂。
105.根据权利要求88至93中任一项用于所述用途的药用组合物、用于所述用途的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、用途或方法，其与以下组合使用：胃或胰腺脂肪酶抑制剂(诸如，奥利司他)；降脂剂(诸如，士他汀、纤维酸酯、烟酸或它们的衍生物(诸如阿昔莫司)、卵磷脂、胆酸螯合剂、依泽麦布、洛美他派、植物固醇、ω-3补充剂、PCSK9抑制剂)；CB-1拮抗剂；脂肪加氧酶抑制剂；索莫他汀类似物；胰岛素化合物或胰岛素类似物(诸如人类胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素)；胰岛素增敏剂，诸如PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂或混合PPAR-γ/α激动剂(诸如，二甲双胍、吡格列酮或罗格列酮)；胰岛素促泌素(诸如那格列奈或瑞格列奈，或磺酰脲，诸如格列齐特、格美瑞得、利米瑞得、格列本脲)；SGLT2抑制剂(诸如达格列净、卡格列净或恩格列净)；糊精类似物(诸如普兰林肽)；DPPIV抑制剂(诸如西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀或维格列汀)；GLP-1激动剂(诸如阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽或利司那肽)；
α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖)；磷酸二酯酶抑制剂(诸如己酮可可碱)；肝糖磷酸化酶抑制剂；MCH-1拮抗剂；葡糖激酶活化剂；升糖素拮抗剂；胰岛素信号传导激动剂；
PTP1B抑制剂；葡糖新生抑制剂；GSK抑制剂或甘丙肽受体激动剂。
106.一种化合物，选自由以下组成的组：
6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(苯基磺酰基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-溴-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
(3-((6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
(3-((6-巯基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-巯基酞嗪-1(2H)-酮；
6-溴-2-((4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-溴-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基酞嗪-1(2H)-酮；
6-巯基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
5-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮；
7-氟-6-(苯硫基)酞嗪-1(2H)-酮；和
6-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硫基)酞嗪-1(2H)-酮；
或它们的盐。
107.一种用于制备根据权利要求1至60中任一项所述的式(Ia)的化合物或其盐诸如药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，所述方法包括使式(IIa-S)的化合物：
或其盐；
与式(IIIa-S)的化合物反应：
其中RA、RB、RC、RD、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、X和m根据权利要求1至40中任一项所定义，并且LG2为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
108.一种式(IIa-S)的化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和X根据权利要求1至16、31或34至50中任一项所定义。
109.一种式(IVa)的化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
其中Y1、Y2、Y3、Z1和Z2根据权利要求1至60中任一项所定义，并且LG为离去基团，诸如卤素、OMs或OTs。
110.一种式(Va)的化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
其中RA、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2根据权利要求1至60中任一项所定义。
111.一种式(VIa)的化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
其中RB、RC、RD、m、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2根据权利要求1至60中任一项所定义并且LG1为离去基团，诸如卤素(例如，氯、溴或碘)、OMs或OTs。
112.一种式(VIIa)的化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
其中RA、RB、RC、RD、m、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2根据权利要求1至60中任一项所定义。
113.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其为所述式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐。
114.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其为所述式(Ia)的化合物。
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