JP2017510658A - 抗菌性化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（I）の抗菌性及び抗ミコバクテリア性薬化合物に係る。本発明は、抗菌性薬化合物の医薬製剤にも係る。本発明は、細菌感染症の治療における係る誘導体の使用及び細菌感染症の治療法にも係る。本発明は、現在、存在する薬化合物での治療が困難である細菌感染症、例えば、耐性の細菌又はミコバクテリアの菌株によって生ずる感染症を治療できる抗菌性薬化合物も対象とする。【選択図】 なし

Description

本発明は、三環系を含有する抗菌性及び抗ミコバクテリア性薬化合物に係る。本発明は、抗菌性薬化合物の医薬製剤にも係る。本発明は、細菌感染症の治療における係る誘導体の使用及び細菌感染症の治療法にも係る。本発明は、現在、存在する薬化合物での治療が困難である細菌感染症、例えば、耐性の細菌又はミコバクテリアの菌株によって生ずる感染症を治療できる抗菌性薬化合物も対象とする。
抗生物質に対する耐性菌の増加現象は、人類の将来の健康及び幸せに対する最も重大な脅威の１個であると、多くの人によって推測されている。多剤耐性は、いくつかの病原体、例えば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の間では一般的に共通になっている。勿論、黄色ブドウ球菌（グラム陽性菌）は、環境条件に適合するその可能性及び能力のため、最も興味深い。MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は、おそらく、最もよく知られた耐性菌株であり、蔓延といってよい規模に達している。「市中感染の」感染症、すなわち、先に病院での暴露を受けていない患者の間で生ずる感染症は、特に注意すべきである。MRSAの多くの菌株は、β−ラクタム系抗生物質（例えば、メチシリン）に加えて、フルオロキノロン系抗生物質に対しても耐性である。
世界的にはあまり拡大していないが、抗生物質耐性グラム陰性菌株（例えば、大腸菌（Escherica coli）NDM-1（ニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ）変異体又は同じ突然変異を有する肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）のいずれか）も、治療が非常に困難である。これらの菌株に対しては、しばしば、高価な抗生物質（例えば、バンコマイシン及びコリスチン）のみが有効である。
抗菌薬耐性が問題を提起するような１個の特別な領域は、淋病の治療である。淋病は、グラム陰性細菌の淋菌（Neisseria gonorrhoeae）（髄膜炎の病原体の１個である髄膜炎菌（N． meningitidis）を含むナイセリア（Neisseria）属の１個の種である）によって発生するヒトの性行為伝染性感染症（STI）である。淋病は、世界的な公衆衛生上の問題である。2008年では、淋菌感染症の新たな発症は、計106,000,000件と推測されている（選ばれた治療可能な性行為伝染性感染症の世界的発生及び流行−2008，世界保健機関）。米国では、これは、２番目に最も一般的に報告されている伝染性疾患である。疾病管理予防センター（CDC）によれば、米国では、推定820,000件／年の淋病感染が発生している（米国における抗生物質耐性の脅威，2013，疾病管理予防センター）。２０世紀及び２１世紀をとおして、淋病は、一範囲の抗生物質によって治療されていた。スルホンアミドが、治療に使用された第１代抗生物質であり、その後、ペニシリン、テトラサイクリン、及びスペクチノマイシンが使用された。各ケースでは、淋菌によるこれら薬剤に対する耐性の発生のために、その使用が中止された。フルオロキノロン系抗生物質であるシプロフロキサシン及びオフロキサシンも、歴史的には、淋病の治療用に推奨された。しかし、2007年までには、フルオロキノロン耐性率は淋菌の分離菌の１５％に達し、その利用は放棄された。現在の治療勧告は、セファロスポリン系抗生物質のセフィキシム又はセフトリアキソンと、アジスロマイシン又はドキシサイクリンとの組合せを含んでなる。近年、セフィキシム又はセフトリアキソンに対する耐性が出現している。CDCは、米国における１年当たり820,000件内の約246,000件が薬剤耐性であると推定している（米国における抗生物質耐性の脅威，2013，疾病管理予防センター）。淋菌は、抗生物質の阻害効果に打ち勝つために多様な分子抵抗を進化させている。例としては、i）スルホンアミドの標的であるジヒドロプテロイン酸シンターゼ酵素をコードするfolP遺伝子における変化；ii）TEM-1タイプのβ−ラクタマーゼをコードするblaTEM-1遺伝子を包含するプラスミド；iii）リボソーム標的のテトラサイクリン−及びスペクチノマイシン−結合領域における一塩基多型；及びiv）フルオロキノロンの標的であるDNAジャイレース及びトポイソメラーゼのサブユニットをコードするgyrA及びparC遺伝子における突然変異が含まれる。
耐性及び多剤耐性の発現が特に重要である他の疾患は結核（ＴＢ）である。１７世紀から２０世紀初頭では、ＴＢは、特に、都市部の貧困層の間で、死亡の最も一般的な原因の１個であった。２０世紀の中間部における効果的な治療及びワクチンの開発が、この疾患を原因とする死者の数における急激な減少をもたらした。ＴＢは、通常、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）によって発症する。マイコバクテリアは好気性細菌であり、結果として、全てのケースではないが、結核感染は、多くは、肺で起こる（肺結核）。マイコバクテリアは細胞外膜を有しておらず、そのため、これらは、いろいろに非定型であるが、しばしば、グラム陰性菌として分類される。これらは、過酷な条件（例えば、酸性、酸化的）に対する保護を提供し、多くの抗生物質に対する本来の保護を提供するユニークな細胞壁を有する。他の抗生物質（例えば、β−ラクタム）は、マイコバクテリアにおける当該化合物の本質的な活性のため、ＴＢに対しては不活性である。このように、薬剤分子は、他の細菌に対する優秀な活性を有するが、野生型のＴＢに対する活性を有していない。多くのＴＢ特異性抗生物質（例えば、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、及びエタンブトール）が開発され、これらは、代表的には、組み合わせて使用される。残念なことには、現在、多剤耐性ＴＢ（MDR-TB）の発生が増大している。MDR-TBは、フルオロキノロンに対して、及びいわゆる「セカンドライン」注射用抗−ＴＢ剤（例えば、カナマイシン、カプレオマイシン、及びアミカシン）に対しても耐性であり、このような耐性のため、治療体制の中断が余儀なくされている。ＴＢの菌株が、１個のフルオロキノロン及び注射用抗−ＴＢ剤と同様に、イソニアジド及びリファンピシンに対して耐性である場合、広範な薬剤耐性として知られている（XDR-TB）。MDR-TB及びXDR-TBは、しばしば、ＴＢについて既に治療された者において認められ、これらの型のＴＢは、正に、野生型ＴＢ程度の伝染性であり、MDR-TB及びXDR-TBの発生は、世界中で増大しつつある。2013世界保健機関レポートによれば、当時、XDR-TBから発生した感染症は、８４の異なる国において確認されている。テストした全ての薬剤に対して耐性であったＴＢ（いわゆる、完全に治療薬に耐性の結核：TDR-TB）の菌株についてのいくつかのレポートがある。耐性感染症を治療するために代表的に使用される「セカンドライン」抗−ＴＢ剤又は他の抗生物質は、好ましく内服作用を有する可能性がある。
フルオロキノロン系の抗菌剤群は、合成の広域性抗生物質である。これらは、本来、グラム陰性細菌性感染症の治療に導入されたが、グラム陽性菌の治療にも使用されている。現存するフルオロキノロンが有する１個の問題は、フルオロキノロンの使用の結果として、しばしば生ずる負の副作用である。一般に、共通する副作用は、温和〜中程度であるが、場合によっては、より重篤な悪影響が生ずる。他のクラスの抗生物質の場合よりも、フルオロキノロンの場合により一般的に生ずる重篤な副作用のいくつかとして、中枢神経系（CNS）毒性及び心毒性が含まれる。急性過剰摂取の場合には、腎不全及び発作を発生することがある。
各種の異なる感染症について、当分野において、多数の各種抗生物質が知られているにもかかわらず、信頼できる様式での効果的な治療を提供できる抗生物質を提供することについての連続する要求がある。さらに、既知の抗生物質に伴う副作用を回避又は低減できる抗生物質薬剤についての要求も持続している。
本発明の特定の具体例の目標は、新規な抗生物質を提供することにある。特に、本発明の特定の具体例の目標は、グラム陽性及び／又はグラム陰性細菌の耐性菌株に対して活性である抗生物質を提供することにある。本発明の特定の具体例の目標は、現存する抗生物質の活性に匹敵する、及び理想的には、より優れた活性を有する化合物を提供することにある。本発明の特定の具体例の目標は、１以上の耐性菌株に対する活性を提供すると同時に、野生型菌株に対してこのような活性を提供することにある。
本発明の特定の具体例の目標は、従来技術の化合物及び現存する治療法に対して低減された細胞毒性を発揮する抗生物質を提供することにある。
本発明の特定の具体例の目標は、選ばれた興味深い現場において、選択的な様式で効果的な細菌感染症の治療を提供することにある。本発明の特定の具体例の他の目標は、都合の良い薬物動態プロフィール及び投与後の好適な作用期間を有する抗生物質を提供することにある。本発明の特定の具体例の更なる目標は、吸収後の薬剤の代謝フラグメント又はフラグメントがGRAS（安全基準合格証（一般に安全と認めらえる））である抗生物質を提供することにある。
本発明の特定の具体例は、上記の目標のいくつか又はすべてを満足する。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、下記の式（I）の化合物、又はその薬学上許容される塩又はＮ−オキシドを提供する。
式（I）
Figure 2017510658
ここで、
Ｘ１は、独立して、Ｎ及びCR5から選ばれ；
Ｘ２は、独立して、Ｎ及びCR2から選ばれ；
＝Ａは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR6及び＝NOR6から選ばれ；
Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、Ｃ及びＮから選ばれ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)2、S(O)、NR11、CR12及びC=W（ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、NR6から選ばれる）から選ばれ、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のいずれもがＣ＝Ｗではない場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環は、２個の環内二重結合を含有し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の１個がC=Wである場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環は、ただ１個の環内二重結合を含有し、及びさらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２の少なくとも１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はNR11であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、NR6R7、NR6NR6R7、C1-C4-アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、C1-C4-アルキル及びハロゲンから選ばれ；
Ｒ３は、独立して、-(CR8R8)n-3-10ヘテロシクロアルキル、-(CR8R8)n-アリール、-(CR8R8)n-ヘテロアリール及び-(CR8R8)n-C3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル基は、任意に、１、２又は３個のＲ１５基で置換されており；ここで、Ｒ１５は、各場毎に独立して、オキソ、=NR6、=NOR6、3-5-ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NR6R7、NR6S(O)2R6、NR6CONR6R6、NR6CO2R6、OR6、SR6、SOR6、SO3R6、SO2R6、SO2NR6R6、CO2R6、C(O)R6、CONR6R6、C(O)NR6CR6R6C(O)OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、及び=CR6CR6R6NR7R6から選ばれるものであり；
Ｒ４は、独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ヘテロシクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキル、-(CR8R8)n-フェニル、及び-(CR8R8)n-ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、O-C1-C8アルキル、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、O-C1-C8ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキルであり；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-型であって、その各端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合するアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成し（ここで、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して、結合、Ｏ、Ｓ及びNR9から選ばれ、ｒ、ｓ、及びｔは、各々独立して、０、１及び２から選ばれる整数であり、Ｗ１及びＷ２は、アルキレン又はヘテロアルキレン鎖の総長が２、３又は４原子となるように選択される）；
Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１３は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ７及びＲ１４は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、S(O)2-C1-C4アルキル、C(O)-C1-C4アルキル、C(O)-O-C1-C4アルキル及びCH2-フェニルから選ばれ；
Ｒ８は、各場毎に独立して、Ｈ、Ｍｅ、CF3及びＦから選ばれ；
ここで、Ｒ１１が結合する窒素が、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環において隣接する原子の１個との二重結合を有する場合、Ｒ１１は不存在であるか、又はＲ１１が結合する窒素が、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環において隣接する原子の両方に、単結合を介して結合する場合、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルであり；
Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NR13R14、NR13S(O)2R13、NR13CONR13R13、NR13CO2R13、OR13、SR13、SOR13、SO3R13、SO2R13、SO2NR13R13 、CO2R13C(O)R13，CONR13R13、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13及びCR13R13NR13R14から選ばれ；及び
ｎは、各場毎に独立して、０、１、２及び３から選ばれる整数であり；及び
ここで、上記アリール、ヘテロアリール、C3-C10ヘテロシクロアルキル又はC3-C10シクロアルキル基は、単環式又は二環式であり；及び
ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）又はヘテロアリール基である場合、当該基は、任意に、化学的に可能である場合には１−５個の置換基によって置換されており、前記置換基は、各場毎に独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa 、CO2Ra、C(O)Ra，CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CRbRbORa、CRbRbNRaRa、及び=CRbCRbRbNRaRaであり、ここで、Ｒａは、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれる。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（II）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ａは、式（I）について定義したとおりであり、及びＺ１、Ｚ２及びＺ３は、Ｚ１及びＺ３が結合する炭素原子と一緒に、上記のように、５員の芳香族複素環を形成する。このように、Ｚ１及びＺ３は、各場毎に独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)、NR11及びCR12から選ばれ；Ｚ２は、独立して、Ｏ、Ｓ，S(O)、NR11、CR12及びC=Wから選ばれ；ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はNR6から選ばれ；ただし、Ｚ２がC=Wではない場合、Ｚ１及びＺ３が結合する炭素原子と一緒にＺ１、Ｚ２、 Ｚ３によって形成される環は、２個の環内二重結合を含有し、及びＺ２がC=Wである場合、Ｚ１及びＺ３が結合する２個の炭素原子間の結合は二重結合であり；ただし、さらに、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ又はNR11である。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（III）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、式（I）について定義したとおりである。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（IV）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、式（I）について定義したとおりである。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（V）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（I）について定義したとおりであり、及びＺ１、Ｚ２及びＺ３は、式（II）について定義したとおりである。Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３を含んでなる５員環が、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール又はチオキサゾール環であるように選択されてもよい。このように、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、CR12、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれ、ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個はＮであり、当該ＮはC=N環内二重結合の一部を形成しなければならず；及びここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ1個はCR12である。誤解を避けるために記すと、残りのＺ１、Ｚ２又はＺ３はＯ及びＳから選ばれる。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（VI）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１２は、式（I）について定義したとおりであり、及びＺ１はＳ及びＯから選ばれる。Ｚ１はＯであってもよい。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（VII）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２及びＡは、式（I）について定義したとおりである。このように、化合物は、式（VIIa）の化合物でもよい。
Figure 2017510658
１具体例では、式（I）の化合物は、式（VIII）の化合物である。
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は、式（I）について定義したとおりである。
１具体例では、式（I）の化合物は、式（IX）〜（XXXXXVI）のいずれか１以上による構造を有する。
Figure 2017510658
Figure 2017510658
Figure 2017510658
Figure 2017510658
Figure 2017510658
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｗ、Ｘ１及びＸ２は、式（I）について定義したとおりである。
以下の陳述は、式（I）〜（XXXXXVI）のいずれかの化合物に当てはまる。これらの陳述は、独立するものであり、交換可能である。換言すれば、以下の陳述のいずれかに記載された特徴は、以下の1以上の他の陳述に記載された特徴と組み合わされる（化学的に可能であれば）。特に、化合物が当明細書において例示又は説明されている場合には、いずれの一般的レベルで表現されたとしても、該化合物の特徴を記述する陳述のいずれか２以上が、当該明細書において本発明の開示の構成要件として熟慮される主題を表すように組み合わされる。
Ｘ１はＮであってもよい。或いは、Ｘ１はCR5であってもよい。
Ｘ２はＮであってもよい。好ましくは、Ｘ２はCR2である。
Ａは、Ｏ又はＳから選ばれる。好ましくは、ＡがＯである。
好ましくは、Ｒ１は、独立して、Ｈ、NR7R7、及びC1-C4-アルキルから選ばれる。このように、Ｒ１はＨであってもよい。Ｒ１は、NR7R7、例えば、NHR7でもよい。Ｒ１は、C1-C4-アルキル、例えば、メチルでもよい。
Ｒ２は、Ｈ及びＦから選ばれ得る。Ｒ２はＨであってもよい。Ｒ２はハロゲン、例えば、Ｆでもよい。
Ｒ３は、独立して、3-10ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び環系内に窒素原子１又は２個を含んでなる５−、６−又は９員ヘテロアリールから選ばれる。ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、任意に、１、２又は３個のＲ１５基で置換される；ここで、Ｒ１５は、各場毎に独立して、オキソ、=NR6、=NOR6、3-5-ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NR6R7、NR6CONR6R6、OR6；SR6、SOR6、S(O)2OR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6 、CO2R6 C(O)R6、CONR6R6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、及び=CR6CR6R6NR7R7から選ばれる。
Ｒ３は、-(CR8R8)n-3-10ヘテロシクロアルキル、例えば、3-10ヘテロシクロアルキルであってもよい。代表的には、Ｒ３は、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基である。Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式であり、ヘテロ環状環内に窒素原子１〜３個を含んでなり、及びＲ３は、環系内の炭素又は窒素を介して分子の残部に結合できる。Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、環系内の窒素又は各窒素を介して分子の残部に結合してもよい。橋頭にはない又はＲ３の分子の残部への結合部位ではない環系内のいずれかの窒素はNR17であろう；ここで、Ｒ１７は、独立して、Ｈ、C1-C4アルキルから選ばれる。他に述べない限り、Ｒ３についての可能性として述べたいずれかのＮ−ヘテロシクロアルキル基は、未置換であるか、又はオキソ、=NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、CR6R6NR6R7 及び=CR6CR6R6NR6R7から選ばれる１〜３個のＲ１５基にて置換され得る。
Ｒ３は、単環式のC3-C7Ｎ−ヘテロシクロアルキル基である。このように、Ｒ３は、ピペラジン環でもよい。Ｒ３は、このように、メチル基によって置換されたピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン環、３−メチルピペラジン環、又は２−メチルピペラジン環である。或いは、Ｒ３は未置換のピペリジン基でもよい。代表的には、いずれかのピペラジン基が、環系内の窒素の１個を介して分子の残部に結合できる。可及的には、Ｒ３は、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環であり、ここで、任意に、環の窒素は、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環を、化合物の残部に結合させ、及びただ１個のヒドロキシル基によって置換される。Ｒ３は、ただ１個のヒドロキシル基によって置換されたピペリジン環、例えば、４−ヒドロキシ−ピペリジン環である。Ｒ３は、ただ１個のヒドロキシル基によって置換されたピロリドン、例えば、３−ヒドロキシピロリドンでもよい。Ｒ３は３−ヒドロキシアジリジン基でもよい。Ｒ３は、二環式C7-C10Ｎ-ヘテロシクロアルキル基でもよい。Ｒ３基の特異的な例としては、
Figure 2017510658
Figure 2017510658
 及び
Figure 2017510658
 が含まれる。
Ｒ３は、二環式C7-C10Ｎ-ヘテロシクロアルキル基であってもよい。二環式Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、環系内の炭素又は窒素のいずれかを介して分子の残部に結合できる。
好ましくは、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 であり、ここで、Ｒ１６はＲ１５であるか、又はここで、２個のＲ１６基は、これらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル環又は６員のアリール又は５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。２個のＲ１６基がヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該環は、環系内に、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含んでなる。２個のＲ１６基が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該環は、１又は２個のＲ１５で置換されていてもよく；ここで、Ｒ１５は、独立して、オキソ、=NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、CR6R6NR6R7及び=CR6CR6R6NR6R7から選ばれる。ｍは、独立して、０、１、２、３及び４から選ばれる整数である。
２個のＲ１６基はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成しなくてもよい。換言すれば、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 でもよい。このように、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 でもよい。Ｒ１５は、NR6R7であってもよい。Ｒ１５における各Ｒ６及びＲ７はＨであってもよく（例えば、Ｒ１５はNH2であってもよい）。Ｒ１５における各Ｒ６及びＲ７はC1-C4アルキルであってもよく、例えば、Ｒ１５における各Ｒ６及びＲ７は、独立して、メチルであってもよい（例えば、Ｒ１５はNMe2であってもよい）。Ｒ１５はOR6でもよい。Ｒ６はＨでもよく、このように、Ｒ１５はOHであってもよい。Ｒ１５は、CR6R6NR6R7でもよい。Ｒ１５は、CMe2NR6R7でもよい。Ｒ１５は、CR6R6NH2でもよい。Ｒ１５は、CMe2NH2でもよい。
ｍは２であってもよい。ｍが２である特別な１具体例では、Ｒ１５は、１例では、=NOR6（例えば、=NOMe）であってもよく、他の例では、CR6R6NR6R7 （例えば、CH2NR6R7又はCH2NH2）であってもよい。
２個のＲ１６基は、３〜６員のヘテロシクロアルキル環、例えば、６員ヘテロシクロアルキル環（例えば、近傍で融合した６員ヘテロシクロアルキル環）を形成してもよい。６員ヘテロシクロアルキル環の特別な例は、モルホリン環であろう。２個のＲ１６基は、３〜６員のシクロアルキル環、例えば、３員環を形成することもできる。このように、２個のＲ１６基は、近傍で融合した３員環又はスピロ融合３員環を形成することもできる。３員環（例えば、近傍で融合した３員環）は、オキソ、=NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、CR6R6NR6R7及び=CR6CR6R6NR6R7から独立して選ばれる１又は２個のＲ１５基にて置換される。このように、３員環（例えば、近傍で融合した３員環）は、NR6R7基（例えば、NH2基）で置換され得る。
２個のＲ１６基が３〜６員のシクロアルキル環又は３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する場合には、１以上の他のＲ１６基が存在でき、例えば、ｍは４であってもよい。このような更なるＲ１６基は、一般的には、３〜６員のシクロアルキル環又は３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成せず、このように、Ｒ１５基であろう。Ｒ１５は、C1-C4アルキル、例えば、メチルであってもよい。Ｒ１５は、NR6R7、例えば、NH2でもよい。
Ｒ３基の特別な例としては、
Figure 2017510658
が含まれる。
Ｒ３はC3-C8シクロアルキル基でもよい。代表的には、Ｒ３がC3-C8シクロアルキル基である場合、当該基は、NR6R7、OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、CR8R8NR6R7及び=CR6CR8R8NR6R7から選ばれる少なくとも１個の基で置換されている。具体的には、Ｒ３は、NH2基で置換されたシクロプロピル基であってもよい。
Ｒ３基の特別な例は、
Figure 2017510658
 である。
Ｒ３は、アリール基、例えば、フェニル基であってもよい。Ｒ３は、少なくとも１個のNR6R7、CONR6R6、CR6R6OR6又はCR6R6NR6R7基を有し、任意に、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル及びC1-C4アルキルから独立して選ばれる１〜３個の基にて更に置換されたフェニル基、例えば、少なくとも１個のNR6R7、CONR6R6、又はCR6R6NR6R7基を有し、任意に、１〜３個のハロゲン基（例えば、フルオロ基）にて更に置換されたフェニル基でもよい。このように、Ｒ３は、少なくとも１個のNR6R7又はCR6R6NR6R7基を有し、任意に、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル及びC1-C4アルキルから独立して選ばれる１〜３個の基にて更に置換されたフェニル基、例えば、少なくとも１個のNR6R7又はCR6R6NR6R7基を有し、任意に、１〜３個のハロゲン基（例えば、フルオロ基）にて更に置換されたフェニル基であってもよい。特別の具体例では、Ｒ３は、
Figure 2017510658
Figure 2017510658
Figure 2017510658
Figure 2017510658
 から選ばれる基であってもよい。
Ｒ３はヘテロアリール基でもよい。Ｒ３は、環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含んでなるヘテロアリール基であってもよい。Ｒ３は、環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含んでなり、少なくとも１個のNR6R7、CONR6R6、又はCR6R6NR6R7基にて置換され、任意に、ハロゲン、C1-C4 ハロアルキル及びC1-C4 アルキルから独立して選ばれる１〜３個の基にて更に置換されたヘテロアリール基でもよい。Ｒ３は、環構造内に少なくとも１個の窒素原子を含んでなり、少なくとも１個のNR6R7基にて置換されたヘテロアリール基でもよい。
模範的なＲ３としては、
Figure 2017510658
 及び
Figure 2017510658
 が含まれる。
Ｒ３は、二環式のヘテロアリール基であってもよい。Ｒ３は、環構造内に１、２又は３個（例えば、１又は２個）の窒素原子を含んでなる９員のヘテロアリール基でもよい。Ｒ３は、インダゾール基であってもよく、例えば、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 でもよい。Ｒ３は、ベンズイミダゾール基であってもよく、例えば、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 でもよい。Ｒ３は、ベンゾオキサジアゾール基であってもよく、例えば、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 でもよい。Ｒ３は、インドールであってもよく、例えば、Ｒ３は、
Figure 2017510658
 でもよい。Ｒ３はベンズトリアゾールでなくてもよい。Ｒ３は、５員のヘテロアリール基、例えば、環内に炭素原子１又は２個を含んでなる５員のヘテロアリール基に融合したピリジン環を含んでなることができる。このように、さらにＲ３基としては、
Figure 2017510658
 及び
Figure 2017510658
 が含まれる。
Ｒ３は、環系内に窒素原子１〜２個を含んでなる６員の単環式ヘテロアリール基でもよい。このように、Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジン、ピラジンから選ばれる基でもよい。Ｒ３が６員の単環式ヘテロアリール基である場合、少なくとも１個のNR6R7、CONR6R6、又はCR6R6NR6R7基にて置換され、任意に、ハロゲン、C1-C4 ハロアルキル及びC1-C4 アルキルから独立して選ばれる１〜３個の基にて更に置換されていてもよい。R3が６員の単環式ヘテロアリール基である場合、少なくとも１個のR6R7基で置換されていてもよい。このように、Ｒ３は、アミノ−ピリジニル基（例えば、６−アミノ−ピリジン−３−イル基）又はアミノピリミジン（例えば、２−アミノ−ピリミジン−５−イル基）であってもよい。
Ｒ３は、環系内に窒素原子１〜２個を含んでなる５員の単環式ヘテロアリール基、例えば、チアゾール又はピラゾールでもよい。
確実に好適な具体例では、Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジン、ピラジン、及び環系内に窒素原子１又は２個を含んでなる９員のヘテロアリール基から選ばれる。
確実に好適な具体例では、Ｒ３は、フェニル又は６員のヘテロアリール基（例えば、ピリジン又はピリミジン）から選ばれ、Ｒ３基が分子の残部に結合する位置に対してパラ位にNR6R7（例えば、NH2）基を有する。
Ｒ４は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキル；-(CR8R8)n-フェニル及び-(CR8R8)n-ピリジルから選ばれる。好ましくは、Ｒ４は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル及び-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキルから選ばれる。好ましくは、ｎは０である。Ｒ４は、C1-C6アルキル及び-(CH2)n-C3-C6シクロアルキルから選ばれてもよく、ここで、ｎは０、１、２及び３から選ばれる整数である。或いは、Ｒ４は、C1-C6ハロアルキル及び-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキルから選ばれてもよく、ここで、ｎは０、１、２及び３から選ばれる整数である。このように、Ｒ４は、C1-C6アルキル（例えば、C2-C4アルキル）及びC3-C6シクロアルキル（例えば、C3-C4シクロアルキル）から選ばれてもよい。Ｒ４は、C3-C6シクロアルキル及びC3-C6ハロシクロアルキルから選ばれてもよい。Ｒ４はC3-C6シクロアルキルでもよい。特別な具体例では、Ｒ４はエチルである。他の特別な具体例では、Ｒ４はシクロプロピルである。
Ｒ５は、独立して、Ｈ、O-C1-C4アルキル、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びO-C1-C4ハロアルキルから選ばれる。好ましくは、Ｒ５は、独立して、O-C1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びO-C1-C4ハロアルキルから選ばれる。Ｒ５はＨでもよい。Ｒ５はCl又はＦでもよい。Ｒ５はメチルでもよい。Ｒ５はOMeでもよい。
Ｒ２がＦであり及びＲ５がＨであってもよい。Ｒ２がＨであり及びＲ５がC1-C4アルキル（例えば、Ｍｅ）であってもよい。Ｒ２がＦであり及びＲ５がClであってもよい。
好適な他の具体例では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に、-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-型（その各端部で、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合している）のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成し、ここで、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して、結合、Ｏ、Ｓ及びNR9から選ばれ；ｒ、ｓ、及びｔは、各場毎に独立して、０、１及び２から選ばれる整数であり、及びｒ、ｓ、及びｔの定義内において、Ｗ１及びＷ２は、アルキレン又はヘテロアルキレン鎖の総鎖長が２、３又は４個の原子となるように選定される。ｒ、ｓ、ｔ、Ｗ１及びＷ２は、アルキレン又はヘテロアルキレン鎖の総鎖長が３個の原子となるように選定されてもよい。ｒが０であり及びＷ１がＯであってもよい。好ましくは、Ｗ１及びＷ２は、一緒に、-W1-(CR8R8)s-型のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成してもよい。誤解を避けるために記すと、Ｗ１は、Ｒ５のための置換ポイントにおいて分子の残部に結合し、及びＷ１に対して反対の鎖の端部のCR8R8 は、Ｒ４のための置換ポイントにおいて分子の残部に結合している。好ましくは、ｓは２である。好ましくは、Ｗ１はＯである。
このように、好ましくは、Ｒ５は、独立して、Cl、O-C1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びO-C1-C4ハロアルキルから選ばれ；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、-O-(CR8R8)2-型のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成することができ、当該基は、その端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合している。
確実に好適な具体例では、Ｒ５はＭｅであり、Ｒ４はシクロプロピルである。
ｎは常に０であってもよい。
ＡがＯであり；Ｒ１が、独立して、Ｈ、NR6R7、及びC1-C4-アルキルから選ばれ；Ｘ１がCR5であり；Ｘ２がCR2であり；Ｒ４が、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル及び-(CR8R8)n-C3-C6ハロアルキルから選ばれ；及びＲ５が、独立して、Cl、O-C1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びO-C1-C4ハロアルキルから選ばれるものであり；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、-O-(CR8R8)2-型のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成してもよく、当該基は、その端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合していてもよい。さらに、Ｒ１はＨであってもよい。Ｒ５はC1-C4アルキルであってもよい。Ｒ３は、フェニル、及び少なくとも１個の窒素を含んでなる６員又は９員のヘテロアリールから選ばれてもよい。
Ｙ１及びＹ２は、ともに、Ｃであってもよい。好ましくは、Ｙ１及びＹ２は、ともに、Ｎであることはない。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の内の１個のみが、Ｎ又はNR11から選ばれてもよい。このように、Ｚ１及びＺ３は、各場毎に独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)、NR11及びCR12から選ばれ；Ｚ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)、NR11、CR12及びC=Wから選ばれ；ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はNR6から選ばれ；ただし、Ｚ２がC=Wではない場合は、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３によって形成される環は、２個の環内二重結合を含有し、及びＺ２がC=Wである場合には、Ｙ１及びＹ２（ともにＣであってもよい）の間の結合は二重結合であり；さらに、ただし、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ又はNR11であってもよい。Ｚ２はC=W、例えば、C=Oであってもよい。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、各場毎に独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)、NR11及びCR12から選ばれてもよい。このように、Ｙ１及びＹ２は、各場毎に独立して、Ｃ及びＮから選ばれ；Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、各場毎に独立して、Ｏ、Ｓ、NR11及びCR12から選ばれ；ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環は、２個の環内二重結合を含有し；さらに、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ又はNR11であってもよい。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール又はピロール環を形成してもよい。Ｙ１及びＹ２の１個はＮであり、他はＣであってもよい。このように、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、Ｙ１及びＹ２の１個はＮであるイミダゾール、テトラゾール、ピラゾール又はピロール環を形成してもよい。Ｙ１はＮであってもよい。Ｙ２はＮであってもよい。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、チオフェン、フラン、又はピロール環を形成してもよい。このように、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個が、独立して、Ｏ、Ｓ及びNR11から選ばれ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の残りの２個が、それぞれCR12であってもよい。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール又はイソチアゾール環を形成してもよい。このように、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個が、独立して、CR12であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の残りの２個が、Ｏ、Ｓ及びNR11から選ばれてもよい。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール又はイソチアゾール環を形成してもよい。このように、Ｙ１及びＹ２の両方がＣであり、及びＺ１、Ｚ２及びＺ３がCR12、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれ；ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個はＮであり（このＮはC=N環内二重結合を構成しなければならい）；及びＺ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個はCR12であってもよい。誤解を避けるために記せば、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の残りは、Ｏ及びＳから選ばれる。
Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、S(O)R13、S(O)2OR13、S(O)2R13、S(O)2NR13R14 、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルキニル、C2-C4-アルケニル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、S(O)R13、S(O)2OR13、S(O)2R13、S(O)2NR13R13、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルキニル、C2-C4-アルケニル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキルから選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、ハロゲン、ニトロ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4-アルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２は、各場毎に独立して、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。Ｒ１２はCR13R13NR13R14であってもよい。
存在する場合、Ｗは、好ましくは、Ｏである。
ＡがＯであり；Ｒ１がＨであり；Ｘ１がCR5であり；Ｘ２がCR2であり；Ｒ３が、フェニル及び少なくとも１個の窒素を含んでなる６員又は９員のヘテロアリールから選ばれ；Ｒ４が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、シクロプロピル及びハロシクロプロピルから選ばれ及びＲ５が、独立して、O-C1-C4アルキル、C1-C4アルキルから選ばれるか；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、-O-(CR8R8)2-型のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖（各端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合する）を形成し；Ｙ１及びＹ２の両方がＣであり、及びＺ１、Ｚ２及びＺ３が、CR12、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれ；ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がCR12、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれ；ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個がＮであり（このＮはC=N環内二重結合を構成しなければならい）；ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個がCR12であり、ここで、Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4-アルキル、CR13R13OR13及びCR13R13NR13R14から選ばれてもよい。
式（I）の化合物は、遊離塩基形又は薬学上許容される塩形の、下記の実施例１〜110のいずれかのものである。
式（I）の化合物は、
Figure 2017510658
 であってもよい。
式（I）の化合物は、
Figure 2017510658
Figure 2017510658
Figure 2017510658
 （
Figure 2017510658
 の形で存在できる）から選ばれてもよい。
式（I）の化合物は、
Figure 2017510658
から選ばれてもよい。
化合物は、
Figure 2017510658
Figure 2017510658
から選ばれてもよい。
本発明は、下記の番号が付されたパラグラフに記載するような化合物を含む。
１．式（Ia）の化合物又はその薬学上許容される塩。
Figure 2017510658
 式中、
Ｘは、独立して、Ｎ及びCR5から選ばれ；
＝Ａは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、=NR6、=NOR6から選ばれ；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、置換又は未置換の５員の芳香族複素環を形成し；ただし、５員の芳香族複素環は、基-C(WH)=N-（ここで、Ｃ及びＮ原子は、それぞれ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３から選ばれる符号によって表され、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はNR6（構造-C(=W)-NR10-を有する非芳香族複素環形で存在してもよい）から選ばれ；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、NR7R7、NR7NR7R7及びC1-C4-アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＦから選ばれ；
Ｒ３は、独立して、-(CR8R8)n-C3-C10ヘテロシクロアルキル、-(CR8R8)n-アリール、-(CR8R8)n-ヘテロアリール、及び-(CR8R8)n-C3-C10シクロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４は、独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ヘテロシクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキル、-(CR8R8)n-フェニル、及び-(CR8R8)n-ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、O-C1-C8アルキル、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、O-C1-C8ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキルからなる群から選ばれ；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-型のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖（各端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合する）を形成し；ここで、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ、結合、Ｏ、Ｓ及びNR9から選ばれ、ｒ、ｓ、及びｔは、独立して、０、１及び２から選ばれる整数であり、ｒ、ｓ、ｔの定義内では、Ｗ１及びＷ２は、アルキレン又はヘテロアルキレン鎖の総鎖長が２、３又は４個の原子であるように選択され；
Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ７は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、S(O)2-C1-C4アルキル及びC(O)-C1-C4アルキルから選ばれ；
Ｒ８は、各場毎に独立して、Ｈ、Ｍｅ、CF3及びＦから選ばれ；及び
ｎは、０、１、２及び３から各場毎に独立して選ばれる整数であり；及び
ここで、上述のアリール、ヘテロアリール、C3-C10ヘテロシクロアルキル又はC3-C10シクロアルキル基の各々は、単環式又は二環式であり；及び
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）及びヘテロアリール基（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される５員環を含む）の各々は、任意に、化学的に可能であれば１〜５個の置換基（各場毎に独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CRbRbNRaRa、及び=CRbCRbRbNRaRaからなる群から選ばれ；Ｒａは、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれる）によって置換され得る。
２．パラグラフ１の化合物、ここで、式（I）の化合物は、式（VIIb）の化合物である
Figure 2017510658
 式中、Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、及びCRbRbNRaRaから選ばれ得る。
３．パラグラフ１又はパラグラフ２の化合物（ここで、ＡはＯである）。
４．上記パラグラフのいずれかの化合物（ここで、ＸはＮである）。
５．パラグラフ１〜３のいずれかの化合物（ここで、ＸはCR5である）。
６．上記パラグラフのいずれかの化合物（ここで、Ｒ３は、複素環系に１〜３個の窒素原子を含んでなる単環式又は二環式のＮ−ヘテロシクロアルキル基であり、及びここでＲ３は、環系において炭素又は窒素を介して分子の残部に結合してもよく；及び、ここで、近傍ではない又はＲ３の分子残部への結合ポイントではない環系におけるいずれかの窒素はNR7基であり及びここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、未置換でもよく、又は１〜３個の置換基（オキソ、=NORa、NRaRa、ORa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、CRbRbNRaRa及び=CRbCRbRbNRaRaから選ばれる）で置換されていてもよく；ここで、Ｒａは、各場毎に独立して、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれる）。
７．パラグラフ１〜５のいずれかの化合物（ここで、Ｒ３は、少なくとも１個のNRaRa、CONRaRa又はCRbRbNRaRa基を有し、及び、任意に、さらに、１〜３個の基（独立して、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル及びC1-C4 アルキルから選ばれる）よって置換されたフェニル基である）。
８．上記パラグラフのいずれかの化合物（ここで、Ｒ４は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル及び-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキルから選ばれる）。
９．パラグラフ８の化合物（ここで、Ｒ４はC3-C6シクロアルキルである）。
１０．パラグラフ９の化合物（ここで、Ｒ４はシクロプロピルである）。
上記式（Ia）に関して、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２は、一緒に、符号Ｙ１及びＹ２にて示された位置において分子の残部に融合する５員環を形成する。融合環は、環内の酸素又はイオウのいずれかが、符号Ｚ１、Ｚ２又はＺ３にて示された位置の１個を占めるように配向される。環が１個以上の窒素原子を含んでなる場合、窒素は、符号Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１又はＹ２にて示された位置の１個を占めることができる。模範的な芳香族複素環としては、チオフェン（又はチオフェンスルホキシド）、フラン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール（又はチアゾールスルホキシド）、イソキサゾール、イソチアゾール（又はイソチアゾールスルホキシド）、トリアゾール（１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾール）又はテトラゾールが含まれる。芳香族複素環は置換されてもよい。５員の芳香族複素環が、基-C(WH)=N-（ここで、Ｃ及びＮ原子は、両方とも、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３から選ばれる符号によって表され、及びＷは、Ｏ、Ｓ又はNR6（この基は、構造-C(=W)-NR6-を有する非芳香族複素環の形で存在できる）。ここで、Ｒ６がＨであり及びＲ１０がＨである場合、基-C(WH)=N-及び基-C(=W)-NR10-は相互の互変異性の形である。化合物は、完全に１個の互変異性の形又は完全に他の互変異性の形、又は２個の混合物として存在できる。
本発明の範囲内には、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体の形（１以上のタイプの異性を示す化合物、及びその１以上の混合物を含む）が含まれる。また、酸付加塩又は塩基性塩（対イオンは光学的に活性であり、例えば、ｄ−乳酸又はｌ−リシン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸又はｄｌ−アルギニン）も含まれる。
１以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２個以上の立体異性体として存在できる。本発明の化合物が、二重結合（例えば、C=C又はC=N基）を含有する場合、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。詳述すれば、本発明の特定の化合物内に存在するオキシム基は、Ｅ−オキシムとして、Ｚ−オキシムとして、又は各種の割合の両方の混合物として存在できる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られた一般的な技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶によって分離される。
化合物の構造的に異性の形が、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換できる場合には、互変異性の異性（互変異性）が発生できる。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含有する本発明の化合物においてプロトン互変異性、いわゆる、芳香族部分を含有する化合物における原子価互変異性の形をとることができる。
必要な場合、個々の鏡像異性体の調製／単離のための一般的な技術としては、適切な光学的に純粋の前駆物質からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）を使用するラゼミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分解が含まれる。
或いは、ラセミ体（又はラセミの前駆物質）を、適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、又は本発明の化合物が酸性又は塩基性部分を含有する場合には、塩基又は酸、例えば、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離され、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者によく知られた手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に転化できる。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆物質）は、非対称型の樹脂にて、０〜５０容量％（代表的には２〜２０容量％）のイソプロパノール及び０〜５容量％のアルキルアミン（代表的には、０.１容量％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（代表的にはヘプタン又はヘキサン）からなる移動層を使用するクロマトグラフィー、代表的にはHPLCを使用することにより、鏡像異性的強化型として得られる。溶離液の濃度は、強化された混合物に影響を及ぼす。
各種のラセミ体が結晶化する際には、２個の異なる結晶が可能である。第１のタイプは、上述のラセミ化合物（等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１個の均質な形の結晶が生成される）である。第２のタイプは、ラセミ混合物又は集合体（２個の形の結晶（それぞれ、ただ１個の鏡像異性体からなる）が等モル量で生成される）である。
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、同一の物理特性を有しているが、これらは、真のラセミ体と比べて異なった物理特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者によく知られた一般的な技術（例えば、E. L. Eliel及びS. H. Wilenによる「有機化合物の立体化学」（Wiley, 1994）参照）によって分離される。
単一の化合物は１以上のタイプの異性を示すことになる。
用語「Cm-Cn」は、炭素原子ｍ〜ｎ個を有する基を意味する。
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２級−ブチル、３級−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを意味する。アルキル基は、未置換であるか、又は１以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルキル基についての具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORa又はNRaRaである。
用語「ハロアルキル」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から、その場毎に独立して選ばれる少なくとも１個のハロゲン原子によって置換された炭化水素鎖を意味する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖のいずれの位置でも存在できる。例えば、「C1-C6ハロアルキル」は、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、１−クロロエチル及び２−クロロエチル）、トリクロロエチル（例えば、１,２,２−トリクロロエチル及び２,２,２−トリクロロエチル）、フルオロエチル（例えば、１−フルオロエチル及び２−フルオロエチル）、トリフルオロエチル（例えば、１,２,２−トリフルオロエチル及び２,２,２−トリフルオロエチル）、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを意味する。ハロアルキルは、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１個のフッ素原子にて置換された炭化水素であってもよい。
用語「アルケニル基」は、少なくとも１個の二重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖を意味する。二重結合は、Ｅ又はＺ異性（例えば、シス又はトランス）として存在できる。二重結合は、炭化水素鎖の化学的に可能ないずれかの位置に存在できる。例えば、「C2-C6-アルケニル」は、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルを意味する。アルケニル基は、未置換であるか、又は１以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルケニル基におけるいずれかの飽和炭素のための具体的な置換基は、独立して、フッ素、CRa又はNRaRaである。
用語「アルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖を意味する。三重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれかの位置に存在できる。例えば、「C2-C6-アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを意味する。アルキニル基は、未置換であるか、又は１以上の置換基によって置換されていてもよい。各アルキニル基におけるいずれかの飽和炭素のための具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORa又はNRaRaである。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３、４、５又は６個を含有する飽和の炭化水素環系を意味する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基は、未置換であるか、又は１以上の置換基によって置換されていてもよい。各シクロアルキル基のための具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORa又はNHRaである。
用語「m-nヘテロシクロアルキル」は、環系内に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子１又は２個を含んでなる（換言すれば、環系を形成する原子の１又は２個が、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選ばれる）、ｍ−ｎ員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和された基を意味する。「部分的に飽和されている」とは、環が二重結合１又は２個を含むことができることを意味する。これは、特に、５〜８員の単環式環に当てはまる。二重結合は、代表的には、２個の炭素原子間にあるが、炭素原子と窒素原子との間にあってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが含まれる。Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、環系内に少なくとも窒素原子１個を含んでなるヘテロシクロアルキル基である。二環式系は、スピロ融合系（すなわち、環が、ただ１個の炭素原子を介して相互に結合している）、近傍で融合したもの（すなわち、環が、２個の近接する炭素又は窒素原子を介して相互に結合している）であるか、又は、橋頭を共有するもの（すなわち、環が、２個の隣接しない炭素又は窒素原子を介して相互に結合する）でもよい。ヘテロシクロアルキル基は、未置換であるか、又は１以上の置換基によって置換されていてもよい。各ヘテロシクロアルキル基のための具体的な例は、独立して、フッ素、ORa又はNHRaである。
アリール基は、原子価要件を好適に満足するように炭素原子６〜２０個を有する。アリールはヒュッケル則を満たす。アリール基は、任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたビフェニル基、任意に置換されたナフタレニル基又は任意に置換されたアントラセニル基である。同等に、アリール基は、非芳香族の炭素環式部分を含むことができる。
５員の芳香族複素環は、環系内に、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜４個（例えば、１〜３個）のヘテロ原子を有する芳香族環、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキソジアゾール、チオジアゾール、トリアゾール又はテトラゾールである。環が環系内に窒素原子含有する場合、その窒素は、二重結合を介して隣接する原子の１個に結合していてもよく、この場合、窒素は未置換であるか、又は単結合を介して隣接する原子に結合でき、この場合、窒素はＲ１１基によって置換されていてもよい。
ヘテロアリール基は、５又は６員のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、芳香族複素環が、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜３個のヘテロ原子で置換されている５員のヘテロアリール基；及び芳香族複素環が１〜２個の窒素原子で置換されている６員のヘテロアリール基、芳香族複素環がＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で置換されている９員のヘテロアリール基、及び芳香族複素環が１〜４個の窒素原子で置換されている１０員のヘテロアリール基から選ばれる。具体的には、ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアジン、チオジアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダソール、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソキサゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、プテリジン、フタラジン、ナフチリジンから選ばれる。
アリール及びヘテロアリール基は、任意に、各場毎に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル及びCRbRbNRaRa（ここで、Ｒａは、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；Ｒｂは、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれる）から選ばれる１〜５個の置換基によって置換されている。
環内二重結合は、両方が環部分を形成する２個の原子間で形成される。
環外二重結合は、環の一部を形成する１個の原子と、環の一部を形成しない１個の原子との間で形成される。
式（I）の化合物がＮ−オキシドである場合、代表的は、ピリジンＮ−オキシドであり、すなわち、ピリジン環の窒素がＮ＋−Ｏ−である。或いは、本発明の化合物はＮ−オキシドでなくてもよい。
本発明は、式（I）〜（XXXXXVI）（ここで、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が、本質的に最も一般的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子によって置き換えられている）の薬学上許容される同位体標識した全ての化合物も含む。
本発明の化合物における包摂に好適な同位体の例としては、水素の同位体（例えば、２Ｈ及び３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、36Cl）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、123Ｉ及び125Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）、及びイオウの同位体（例えば、３６Ｓ）が含まれる。
特定の同位体標識した化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織内分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、組み込みの容易性及び迅速な検出手段の点から、この目的には特に有用である。
より重質の同位体（例えば、重水素、すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性から生ずる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は用量要件の低減を提供し、従って、いくつか状況では好適である。
陽電子放出性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、基質の受容体占有率を試験するためのポジトロン断層法（PET）研究において有用である。
同位体標識した化合物は、一般に、当業者によく知られた一般的技術によって、又は既に使用されている非標識化試薬の代わりに、好適な同位体標識した化合物を使用する、既知のプロセスに類似するプロセスによって調製される。
医学的使用、治療法及び医薬製剤
本発明の各化合物は、薬剤として使用される。このように、本発明の他の態様では、細菌感染症の治療のための、定義された化合物が提供される。
本発明の化合物及び製剤は、広範囲の細菌感染症の治療に使用される。いくつかの具体例では、化合物は、細菌の１以上の耐性菌株によって発症する細菌感染症を治療するために使用される。他の具体例では、化合物は、グラム陽性細菌の１以上の耐性菌株によって発症する細菌感染症を治療するために使用される。さらに他の具体例では、化合物は、グラム陰性細菌の１以上の耐性菌株によって発症する細菌感染症を治療するために使用される。
本発明の化合物及び製剤は、グラム陽性及びグラム陰性細菌感染症、例えば、泌尿生殖器系、呼吸器、消化管、耳、皮膚、喉、軟組織、骨及び関節の感染症（黄色ブドウ球菌によって発症する感染症を含む）の両方を治療するために使用される。化合物は、肺炎、副鼻腔炎、急性細菌性副鼻腔炎、気管支炎、慢性気管支炎の急性細菌性悪化、炭疽病、慢性細菌性前立腺炎、急性腎盂腎炎、咽頭炎、扁桃炎、大腸菌、口腔外科前の予防、蜂巣炎、ざ瘡、膀胱炎、感染性下痢症、腸チフス、嫌気性細菌によって発症する感染症、腹膜炎、細菌性膣症、骨盤内炎症性疾患、偽膜性大腸炎、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）、急性歯肉炎、クローン病、酒さ、皮膚悪性腫瘍、膿痂疹を治療するために使用される。１具体例では、本発明の化合物は、細菌の耐性菌株によって発症する感染症を治療するために使用される。他の具体例では、化合物は、グラム陽性細菌の耐性菌株及び／又はグラム陰性細菌の耐性菌株によって発症する感染症の治療に使用される。
本発明の化合物及び製剤は、生体膜型の細菌によって発症する感染症の治療に使用される。
用語「耐性」は、１以上の既知の抗菌剤に対して非感受性を示す細菌の菌株を意図するものである。非感受性の菌株は、この菌株に関する所定の化合物又は化合物クラスのMICが、対応する感受性の菌株に関するよりも高い数値にシフトするものである。例えば、β−ラクタム系抗生物質に対して非感受性である菌株、１以上のフルオロキノロンに対して非感受性である菌株及び／又は１以上の他の抗生物質（すなわち、β−ラクタム及びフルオロキノロン以外の抗生物質）に対して非感受性の菌株を意味する。
特定の具体例では、用語「耐性」は、この菌株に関する所定の化合物及び化合物クラスのMICが、対応する感受性の菌株に関するものよりも明らかに高い値にシフトするものをいう。細菌の菌株は、治療失敗の高い可能性と関連する薬剤濃度によってインビボで阻害される際、所定の抗生物質に対して耐性であると言うことができる。
細菌の菌株（例えば、MRSA菌株）は、１以上のフルオロキノロン系の抗生物質、例えば、レボフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフルオロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサチン、シタフロキサチン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、デラフロキサシン、ザボフロキサシン、アバロフロキサシン、フィナフロキサシンから選ばれる１以上の抗生物質に対して耐性である。
本発明の化合物は、特に、グラム陽性細菌によって発症する感染症の治療に効果的である。本発明の化合物は、１以上のフルオロキノロン系抗生物質に対して耐性であるグラム陽性細菌によって発症する感染症の治療において特に有効である。本発明の化合物は、MRSA及び／又はメシチリン耐性表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）によって発症する感染症の治療において特に有効である。本発明の化合物は、１以上のフルオロキノロン系抗生物質に対して耐性である黄色ブドウ球菌及び／又はメシチリン耐性表皮ブドウ球菌によって発症する感染症の治療において特に有効である。本発明の化合物は、MRSA及び／又は１以上のフルオロキノロン系抗生物質に対しても耐性であるメシチリン耐性表皮ブドウ球菌によって発症する感染症の治療において特に有効である。本発明の化合物は、特に、グラム陰性細菌によって発症する感染症の治療に効果的である。本発明の化合物は、１以上のフルオロキノロン系抗生物質に対して耐性であるグラム陰性細菌によって発症する感染症の治療において特に有効である。
本発明の化合物は、ナイセリア属菌（Neisseria spp.）、百日咳菌（Haemophilus spp.）、レジオネラ属菌（Legionella spp.）、ペスト菌（Pasteurella spp.）、ボルデテラ属菌（Bordetella spp.）、ブルセラ属菌（Brucella spp.）、フランシセラ属菌（Francisella spp.）及びモラクセラ属菌（Moraxella spp.）によって発症する感染症の治療において特に有効である。これらの病原体は、全て偏好性のグラム陰性生物である。偏好性の細菌は、複雑な栄養要件を有する細菌、すなわち、培地中に特殊な栄養素が含まれる場合にのみ生育する細菌である。例えば、淋菌は、成長のために、他の栄養補助剤の中でも、鉄、いくつかのアミノ酸、補助因子及びビタミンを要求する。偏好性のグラム陰性細菌群のメンバーは、しばしば、共通の抗生物質感受性プロフィールを共有する。
病原性のナイセリア種は、淋菌（淋病の原因である病原体）及び髄膜炎菌（細菌性髄膜炎の現認である病原体の１個）を含む。治療される感染症としては、１次の淋菌感染症の治療の欠乏により生ずる２次感染症を含む。例示的な２次感染症としては、尿道炎、排尿障害、骨盤内炎症性疾患、子宮頚管炎及び子宮内膜炎が含まれ、及び全身性淋菌性感染症（例えば、関節炎、心内膜炎又は髄膜炎として現れるもの）も含まれる。淋菌性感染症は、少なくとも１個の既知の抗生物質、例えば、少なくとも１個のβ−ラクタム系薬剤に対して耐性の淋菌の菌株によって発症する感染症である。
本発明の化合物は、マイコバクテリア感染症、例えば、マイコバクテリアの耐性菌株によって発症するマイコバクテリア感染症を治療又は予防するために使用される。このように、本発明の化合物は、ＴＢ又はライ病を治療するために使用される。化合物は、ＴＢの耐性菌株、例えば、MDR-TB（すなわち、イソニアジド及びリファンピシンに耐性の菌株によって発症されるＴＢ感染症）、XDR-TB（すなわち、イソニアジド、リファンピシン、少なくとも１個のフルオロキノロン、及びカナマイシン、カプレオマイシン及びアミカシンの少なくとも１個に耐性の菌株によって発症されるＴＢ感染症）及び／又はTDR-TB（すなわち、本発明の化合物を除き、ＴＢ感染症に対して試験されたすべての薬剤に対して耐性であることが証明されている菌株によって発症されるＴＢ感染症）を治療するために使用される。
本発明の化合物及び製剤は、生物兵器と関連する細菌の菌株によって発症する感染症の治療又は予防のために使用される。これらの菌株は、米国政府によって同定されたようにカテゴリーＡの菌株（例えば、炭疽病、ペスト等の原因となるもの）であり及び／又は米国政府によって同定されたようにカテゴリーＢの菌株（例えば、鼻疽、類鼻疽等の原因となるもの）である。特別な具体例では、本発明の化合物及び製剤は、生物兵器と関連するグラム陽性細菌の菌株によって発症する感染症（例えば、炭疽病）の治療又は予防のために使用される。さらに詳述すれば、化合物及び製剤は、2014年１月１日付けで定義されたカテゴリーＡ及び／又はカテゴリーＢの病原体を治療するために使用される。
本発明の化合物は、細菌性感染症を排除又は低減することによって治療可能な他の状態を治療するためにも使用される。この場合、化合物は、例えば、ガンの治療に使用されている化学療法剤と並んで、二次的に作用する。
本発明の化合物は、他の形の感染症、例えば、真菌感染症、寄生虫感染症、及び／又はウイルス感染症を治療するために使用される。
本発明の化合物は、ヒトの身体の治療に使用される。化合物は動物の身体の治療に使用される。特に、本発明の化合物は、商業用の動物（例えば、家畜）の治療に使用される。或いは、本発明の化合物は、ペット（例えば、ネコ、イヌ等）を治療するために使用される。
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形で得られ、保存され、及び／又は投与される。好適な薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸）の塩、又は薬学上許容される有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸）の塩が含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩又は塩基塩（ここで、対イオンは光学的に活性である（例えば、ｄ−乳酸又はｌ−リシン、又はラセミ体（例えば、ｄｌ−酒石酸又はｄｌ−アルギニン））も含まれる。
本発明の化合物は、単結晶形又は結晶形の混合物として存在し、又は非晶質であってもよい。このように、製薬学的用途を意図する本発明の化合物は、結晶性又は非晶質の生成物として投与される。化合物は、方法（例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又はスプレー乾燥、又は蒸発乾燥）によって、例えば、粒体プラグ、粉末、又はフィルムとして得られる。この目的のために、マイクロ波又は高周波乾燥が使用される。
本発明の上記化合物について、投与される用量は、勿論、使用する化合物、投与形態、所望の治療及び示された障害によって変動する。例えば、本発明の化合物が経口投与される場合には、本発明の化合物の日用量は、0.01μg/kg（体重）〜100 mg/kg（体重）の範囲である。
本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩は単独で使用されるが、一般的に、本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩が、薬学上許容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーと協同する医薬組成物の形で投与される。好適な医薬製剤の選択及び調製の一般的手法は、例えば、「医薬品−製剤設計の科学」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
本発明の化合物は、他の活性な化合物（例えば、抗真菌性化合物、腫瘍学系化合物）、特に他の抗菌性化合物と組み合わせて投与される。本発明の化合物及び他の活性剤（例えば、抗菌性化合物）は、異なる製剤において、他の活性剤と同時に又は連続して投与される。或いは、本発明の化合物及び他の活性剤（例えば、他の抗菌性化合物）は、同じ製剤の一部を形成することができる。
本発明の化合物とともに投与される他の抗菌性化合物の例は、ペネム、カルバペネム、フルオロキノロン、β−ラクタム、バンコマイシン、エリスロマイシン、又は各種の他の公知の抗生物質分子である。
特に、本発明の化合物は、フルオロキノロン系の抗生物質、例えば、レボフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフルオロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサチン、シタフロキサチン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、デラフロキサシン、ザボフロキサシン、アバロフロキサシン、フィナフロキサシンから選ばれる１以上の抗生物質とともに投与される。
本発明の化合物の投与形態に応じて、本発明の化合物を投与するために使用される医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物0.05〜９９質量％、より好ましくは、本発明の化合物0.05〜８０質量％、さらにより好ましくは、本発明の化合物0.10〜７０質量％、さらに好ましくは、本発明の化合物0.10〜５０質量％を含んでなる（全ての質量％が全組成物に基づくものである）。
医薬組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形で局所的に（例えば、皮膚に対して）、又は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液又は顆粒の形で経口投与によって、又は注射用の滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョンの形（静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射又は点滴を含む）で非経口投与によって、又は坐剤の形で直腸投与によって、又は吸入（例えば、エーロゾルの形で又は噴霧化による）によって投与される。
局所的に投与される場合には、高投与量の本発明の化合物が投与される。このように、例えば、１６〜６４μg/mlのインビトロMICを有する化合物は、なお、特定の細菌性感染症に対する効果的な治療を提供する。
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバント又はキャリヤー、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、バレイショデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑択剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、ついで、錠剤に圧縮成型する。コーティング錠が要求される場合には、上記の如く調製したコアを、濃縮砂糖用液（例えば、アラビヤゴム、ゼラチン、タルカム及び二酸化チタンを含有できる）で被覆する。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解した好適なポリマーで被覆することができる。
ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合する。ハードゼラチンカプセルは、上述の錠剤用の添加剤のいずれか一方を使用する化合物の顆粒を含有できる。本発明の化合物の液体製剤又は半固体製剤を、ハードゼラチンカプセルに充填することもできる。経口適用の液体調製物は、シロップ又は懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有し、残余が、砂糖及びエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形である。任意に、このような液体調製物は、着色料、香味料、甘味料（例えば、サッカリン）、保存料及び／又は増ちょう剤としてのカルボキシメチルセルロースを含有できる。
静脈内（非経口）投与のためには、本発明の化合物は、殺菌した水溶液又は油状溶液として投与される。
本発明の化合物の治療用の薬剤のサイズは、当然、動物又は患者の状態の性質及び重篤性、年齢及び性別及び投与ルートに従って、よく知られた医療原理に従って変動するであろう。
本発明の化合物の用量レベル、投与回数、処置期間は、剤形及び臨床的適応、患者の年齢、及び合併症の医学的状態に応じて異なることが予測される。本発明の化合物による治療の標準期間は、最良の臨床的適応について、１日〜７日の間で変動することが予測される。回帰感染又は血液の供給が充分でない組織又は移植物質（骨／関節、気道、心内膜、及び歯系組織を含む）と関連する感染症の場合、治療は７日を越えることが予測される。
他の態様では、本発明は、本発明の化合物及び薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬製剤を提供する。製剤は、さらに、１以上の他の抗生物質、例えば、１以上のフルオロキノロン系抗生物質を含んでいてもよい。例示的なフルオロキノロン系抗生物質としては、レボフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフルオロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサチン、シタフロキサチン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、デラフロキサシン、ザボフロキサシン、アバロフロキサシン、フィナフロキサシンが含まれる。
本発明の他の態様では、細菌性感染症を治療する方法が提供され、該方法は、治療を必要とする対象を、治療上効果的な量の本発明の化合物にて治療することを含んでなる。
本発明の１態様では、医療用の本発明の化合物が提供される。化合物は、当明細書に記載する疾患、感染症及び兆候のいずれかの治療に使用される。
本発明のさらに他の態様では、薬剤の調製における使用のための化合物が提供される。薬剤は、当明細書に記載する疾患、感染症及び兆候のいずれかの治療における使用のためのものである。
本明細書の記載及び特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる」及び「含有する」及び当該用語の変形は、「含むが、限定されない」を意味するものであり、他の部分、添加剤、成分、整数又は工程を除外することを意図していない。
本明細書の記載及び特許請求の範囲を通して、単数は、他に文脈が要求しない限り、複数を含む。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、他に文脈が要求しない限り、単数とともに複数を含むものとして理解されなければならない。
発明の特別な態様、具体例又は実施例と併せて記載された特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、矛盾しない限り、ここに記載の他の態様、具体例又は実施例のいずれにも当てはまるものと理解されなければならない。
合成
当分野において公知の方法を、本発明の化合物の製造に適用できることは、当業者は理解できるであろう。
例えば、当業者は、直ちに、標準のテキスト、例えば、「包括的有機変換：官能基の変換への案内」, RC Larock, Wiley-VCH (1999又は追版)、「Marchの進歩した有機化学：反応、機構及び構造」, MB Smith, J. March, Wiley, (５版又は追版)、「進歩した有機化学、パートＢ、反応及び合成」, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001又は追版)、「有機合成：ディスコネクションアプローチ」, S Warren (Wiley), (1982又は追版)、「有機合成の設計」, S Warren (Wiley) (1983又は追版)、「有機合成へのガイドブック」, RK Mackie及びDM Smith (Longman) (1982又は追版) 等及び案内として、そこに記載の参考に精通するであろう。
熟練した化学者は、所定のターゲット化合物の合成のための最も効果的な一連の反応に関して、その判断及びスキルを訓練するであろうし、必要に応じて、保護基を採用するであろう。これは、中でも、ファクター、例えば、特別な基質中に存在する他の官能基の性質に左右されるであろう。明らかに。関与する化学のタイプは前記合成工程において使用される試薬選択、使用される保護基の必要性及びタイプ、及び保護／脱離工程を達成するための順序に影響を及ぼすであろう。これらの及び他の反応パラメーターは、標準のテキスト及びここに提供された実施例を参照することによって、当業者には、明白になるであろう。
感受性の官能基は、本発明の化合物の合成の間に保護及び脱離される必要がある。これは、一般的な方法、例えば、TW Greene及びPGM Wutsによる「有機合成における保護基」, John Wiley & Sons Inc. (1999)及びそこに記載の参考に記載されているような方法によって達成されるであろう。
この明細書を通して、これらの略語は下記の意味を有する：
ACN＝アセトニトリル、aq.＝水性、DCM＝ジクロロメタン、DMF＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、DMSO＝ジメチルスルホキシド、dppf＝１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、FBS＝ウシ胎児血清、HEPES＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、IPA＝イソプロパノール、TFA＝トリフルオロ酢酸、
THF＝テトラヒドロフラン
本発明の例示的な化合物は、合成スキームＡ〜Ｘに従って製造される。スキームＡ〜Ｘを通して、Ｗはハロゲンを表す。
式（XXXXVIII）の特定の化合物はスキームＡ及びＢを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＡ
抱水クロラールを使用することにより（例えば、水中のHCl及びNa2SO4の存在下、続いてNH2OH・HCl）、アミン（1）をα−ケト−アミド（2）に転化できる。続いて、α−ケト−アミドを、塩基（例えば、K2CO3、任意に加熱して）の存在下で、R4Wにてアルキル化して、アミド（3）を形成する。或いは、アミド（3）は、塩化オキサリルとの反応（例えば、DCM中で、任意に、加熱する）、続く、フリーデル・クラフツ閉環反応（例えば、AlCl3により、任意に０℃において）によって、アミン（4）から製造される。キーとなる中間体（5）は、H2O2及びNaOH水溶液との反応によって（例えば、室温において）、アミン（3）から得られる。
Figure 2017510658
 スキームＢ
酸アミド（5）は、クルチウス転位を介して（例えば、ジオキサン中でジフェニルホスホリルアジド及び熱を使用し、続いて、tBuOHを使用し、生成物をTFAで処理する）ジアミン（6）に変換される。好適なα−ケト−アルデヒド（例えば、EtO2CCHO）による縮合反応（例えば、溶媒としてエタノールを使用し、任意に、加熱する）は、二環式化合物（7）を提供できる。テトラゾールの形成は、H2O2及びNaOH水溶液による反応及びついで、DCM中のPOCl3によって（任意に、０〜４５℃の温度において）、続いて、得られたハロゲン化物のアジド置換によって（例えば、アセトニトリル中のNaN3により、任意に、室温において）行われる。最後に、テトラゾール（8）を、テトラゾール（9）に転化する（式（XXXXVIII）の化合物の一部）。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXX）の特定の化合物はスキームＣを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＣ
合成は、この場合も、酸アミド（5）を使用して開始され、初めに、酸アミドを、対応する未置換のアミドの脱水を介してニトリルに変換する。アミドは、例えば、THF中で塩化チオニル及びDMFを処理して（任意に、加熱する）、酸塩化物を生成し、ついで、アンモニアガスと反応させること（例えば、THF中、０℃において）によって製造され、脱水は、アミドをP2O5で処理すること（任意に、初めに室温において、ついで７５℃に加熱する）によって達成される。カルバメートの形成（例えば、２−ブタノン中、NaHCO3とともにClC(O)OEtを使用する）により、カルバメート（11）が生成する。ホルミルヒドラジンによる環化（例えば、DMF中、加熱する）により、１,２,４−トリアゾール（12）が生成し、最後に、このトリアゾールを、トリアゾール（13）（式（XXXXX）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXXIII）の特定の化合物はスキームＤを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＤ
トリアゾール（14）は、H2O2及びNaOH水溶液との反応、ついで、DCM中におけるPOCl3との反応（任意に、０〜４５℃の温度において）、続く、得られたハロゲン化物のヒドラジン置換（例えば、エタノール中）によって、中間体（7）から調製される。得られたヒドラジド生成物は、トリエチルとの反応によってトリアゾール（14）に転化される。ついで、トリアゾール（14）を、１,２,４−トリアゾール（15）（式（XXXXXIII）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXXIV）の特定の化合物はスキームＥを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＥ
中間体（5）をアセチル化する（例えば、任意に、ジオキサン中、室温において、AcCl、Et3Nを使用する）。酸（16）を、クルチウス転位（例えば、ジオキサン中、加熱して、ジフェニルホスホリルアジドを使用し、続いて、tBuOHを使用し、生成物をTFAにて処理する）を介してアミン（17）に転化する。ジアゾ化反応（例えば、任意に、エタノール中、０〜５℃において、HCl及びNaNO2を使用する）、続く、エチル−２−クロロアセトアセテートとの反応（例えば、NaOAcの存在下）及び生成物のNH3（ガス）による処理（例えば、THF中）により、化合物（18）が生成する。ついで、ClO(O)CO2Etを使用して（例えば、Et2O中、室温において）、化合物（19）を生成し、該化合物は、加熱する際、環化して、トリアゾール（20）を形成する。脱炭酸反応及び脱アセチル化反応（例えば、エタノール中、NaOHとともに加熱する）により、トリアゾール（21）が生成する。ついで、トリアゾール（21）を、１,２,４−トリアゾール（22）（式（XXXXXIV）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXXV）の特定の化合物はスキームＦを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＦ
中間体（3）へのジアゾ酢酸エチルエステルの付加（例えば、Et2NH及びエタノールによる）より、アルコール（23）が生成し、該アルコールは、ルイス酸及びt-BuOHによる処理（例えば、任意に、室温において、アセトニトリル及びt-BuOH中のBF3.OEt2）の際、開環して、アルキン（24）を形成する。ベンジルアジドによる１,３−双極子環付加（例えば、トルエン中で、加熱する）により、トリアゾール（25）が生成する。カルバメートの除去（例えば、TFAによる）及び加熱の際、トリアゾール（25）は環化して、三環化合物（26）を形成する。ついで、三環化合物（26）を、１,２,３−トリアゾール（27）（式（XXXXXV）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。Ｒ３基の導入後、トリアゾールを、ベンジル基を除去すること（例えば、任意に、エタノール中で、Pd/C及びＨ２を使用する）によって脱保護して、トリアゾール（27）を生成する。
式（XXXXXI）の特定の化合物はスキームＧを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＧ
中間体（5）の尿素との反応（例えば、高沸点溶媒、例えば、DMSO中で加熱することによる）より、二環化合物（28）が生成する。ローソン試薬での処理（例えば、ジオキサン中）及び続くメチル化（例えば、アセトン中、MeIとともに加熱することによる）により、チアン（30）が生成する。ヒドラジドでのSMe基の置換（例えば、エタノール中、加熱することによる）によりヒドラジド（31）が生成し、このヒドラジドは、オルトギ酸トリエチルとの反応（例えば、TFAによる）の際、トリアゾール（32）を生成する。ついで、トリアゾール（32）を、１,２,４−トリアゾール（33）（式（XXXXXI）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXIX）の特定の化合物はスキームＨを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＨ
中間体（31）をテトラゾール（34）に転化する（例えば、任意に、エタノール中、０〜５℃において、NaNO2及びHClを使用する）。ついで、テトラゾール（34）を、テトラゾール（35）（式（XXXXIX）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXII）の特定の化合物はスキームＩを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＩ
アミン（40）は中間体（4）から得られる。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。臭素化（例えば、任意に、室温において、酢酸中、Br2及び酢酸ナトリウムを使用する）により、臭化物（41）が生成する。続く適切なアシル化剤（例えば、酸塩化物、模範的な条件：任意に、THF中、加熱して、Net3を使用する）によるアシル化により、アミド（42）が生成する。最後に、分子内クロスカップリング反応（例えば、Cu2O、４,７−ジメトキシ−１,10−フェナントロリン、Cs2CO3、PEG、n-PrCN、Δを使用する）により、イミダソール（43）（式（XXXII）の化合物の一部）が生成する。
式（XXXIII）の特定の化合物はスキームＪを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＪ
中間体（6）を、塩化オキサリルによる処理（例えば、DCM中、室温において）、続くPOCl3による処理（例えば、任意に、加熱する）によって、塩化物（45）に転化する。アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールによる塩素イオン置換により、アセタール（46）を生成し、該アセタールは、酸（例えば、イソプロピルアルコール中のトシル酸）の存在下で環化して、イミダゾール（47）を生成する。ついで、イミダゾール（47）を、イミダゾール（48）（式（XXXIII）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XI）の特定の化合物はスキームＫを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＫ
中間体（5）を、ホスゲンとの反応（例えば、THF中、室温において）、続くニトロ酢酸エチルエステルとの反応（THF中、NEt3とともに加熱する）によってエノール（49）に転化する。エノール（49）を、塩素化（例えば、POCl3とともに加熱する）、得られた塩化物の保護アミンによる置換（例えば、４−メトキシベンジルアミン、任意に、DMF中、室温において）、ついで、アミンを脱保護すること（４−メトキシベンジルアミンの場合、TFAを使用して（例えば、DCM中、室温において）行われる）によって、エナミン（51）に転化する。ニトロ基の還元（例えば、エタノール及び水中において、ヒドロ亜硫酸ナトリウムとともに加熱することによる）により、ジアミン（52）が生成し、該ジアミンを、オルトギ酸トリエチルとの反応（例えば、オルトギ酸トリエチルとともに加熱することによる）によって、イミダゾール（53）に転化する。イミダゾール（53）をイミダゾール（54）（式（XI）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XII）の特定の化合物はスキームＬを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＬ
中間体（5）を、ホスゲンとの反応（例えば、THF中、室温において）、続く２−（ベンジルオキシ）酢酸エチルエステルとの反応（THF中、NEt3とともに加熱する）によって二環化合物（55）に転化する。上記スキームＫにおいて使用したものと同様の一連の塩素化、アミン化、脱保護によって、アミン（57）を生成した。アミン（57）のベンジル保護基を除去して（例えば、メタノール中、室温において、Pd/C及びＨ２を使用する）、アミノエノール（58）を生成し、該アミノエノールを、オルトギ酸トリエチルとの反応（例えば、オルトギ酸トリエチルとともに加熱することによる）によって、オキサゾール（59）に転化する。オキサゾール（59）をオキサゾール（60）（式（XII）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXIV）の特定の化合物はスキームＭを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＭ
中間体（41）のビス（ピナコラート）ジボロンへの（例えば、１,４−ジオキサン中、８０℃において、Pd(dppf)Cl2及びKOAcを使用する）及び続く１−ベンジル−５−ブロモピラゾールへの（例えば、ジオキサン：水（１０：１）混合物中、７０℃において、Pd(dppf)Cl2及びCs2CO3を使用する）連続するパラジウムカップリングにより、ピラゾール（52）を生成する。ベンジル保護基の除去（例えば、メタノール中、室温において、Pd/C及びＨ２を使用する）及び続くホスゲン（例えば、THF中、室温において）又は同等の試薬との反応によって、ピラゾール（64）（式（XXXIV）の化合物の一部）が生成する。
式（XXXI）の特定の化合物はスキームＮを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＮ
中間体（41）の適切なアシル化剤（例えば、２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、模範的な条件：THF中、プロピルホスホン酸無水物及びジイソプロピルアミンとともに加熱する）との反応により、アミド（65）が生成し、該アミドを、分子内クロスカップリング反応（例えば、Cu2O、４,７−ジメトキシ−１,10−フェナントロリン、Cs2CO3、PEG、n-PrCN、Δを使用する）に供することより、ピラゾール（66）（式（XXXI）の化合物の一部）が生成する。
式（XXI）の特定の化合物はスキームＯを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＯ
アミン（41）のBoc保護によりカルバメート（67）が生成する。中間体（41）のビス（ピナコラート）ジボロンへの（例えば、１,４−ジオキサン中、８０℃において、Pd(dppf)Cl2及びKOAcを使用する）及び続くBoc保護４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステルへの（例えば、ジオキサン：水（１０：１）混合物中、７０℃において、Pd(dppf)Cl2及びCs2CO3を使用する）連続パラジウムカップリングにより、ピラゾール（69）を生成する。Boc脱保護（例えば、DCM中、室温において、TFAを使用する）及び続くエステル加水分解（例えば、エタノール中、水性NaOHを使用する）及びラクタム形成（例えば、THF中、プロピルホスホン酸無水物及びジイソプロピルアミンとともに加熱する室温において）によって、ピラゾール（71）（式（XXI）の化合物の一部）が生成する。
式（XXX）の特定の化合物はスキームＰを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＰ
中間体（5）を、ホスゲンとの反応（例えば、THF中、室温において）、続く３−（ベンジルオキシ）プロパン酸エチルエステルとの反応（３−（ベンジルオキシ）プロパン酸エチルエステルのNaHによる脱プロトン化の後に、DMF中で加熱する）によって、β−ケトアミド（72）に転化する。β−ケトアミド（72）をβ−ケトアミド（73）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。ベンジル保護基の除去（例えば、メタノール中、室温において、Pd/C及びＨ２を使用する）、続く酸化（例えば、任意に、DCM中、室温において、デス−マーチンペルヨージナンを使用する）により、アルデヒド（75）を生成する。アルデヒド（75）のヒドラジンでの処理（例えば、酢酸の存在下、THF中、ヒドラジンヒドラートとして）によって、ピラゾール（76）（式（XXX）の化合物の一部）が生成する。
式（VI）、（VII）及び（VIII）の特定の化合物はスキームＱを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＱ
中間体（5）を、トリホスゲンにて処理し（例えば、THF中、室温において）及び生成物をエチルイソシアネートにて処理すること（例えば、THF中、NEt3の存在下で加熱することによる）によって、オキサゾール（77）に転化する。環化（例えば、DMF中、NaHとともに加熱することによる）によって、オキサゾール（78）を生成し、該オキサゾールを、オキサゾール（79）（式（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（IX）の特定の化合物はスキームＲを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＲ
中間体（68）の５−エチル−５−ヨードチアゾール−４−カルボキシレートとのカップリング（例えば、ジオキサン：水（１０：１）混合物中、７０℃において、Pd(dppf)Cl2及びCs2CO3を使用する）により、チアゾール（80）を生成する。Boc脱保護（例えば、DCM中、室温において、TFAを使用する）、続く環化（例えば、DMF中、NaHとともに加熱することによる）によって、チアゾール（82）（式（IX）の化合物の一部）が生成する。
式（XIX）、（XXIV）、（XXV）、（XXIX）、（XXXVII）、（XXXVIII）、（XXXIX）、（XXXX）、（XXXXI）、（XXXXII）、（XXXXIII）、（XXXXIV）及び（XXXXV）の特定の化合物はスキームＳを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＳ
中間体（4）をヨウ化物（83）に転化する（例えば、任意に、EtOAc中、室温において、ヨウ素及びNaHCO3にて処理することによる）。酸塩化物（84）でのアシル化（例えば、THF中、室温において、Et3Nを使用する）によって、アミド（85）が生成し、該アミドは、分子内Heck反応（例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4及びNEt3とともにアミド（85）を加熱することによる）によって、三環化合物（86）を生成する。三環化合物（86）を、三環化合物（87）（例えば、式（XIX）、（XXIV）、（XXV）、（XXIX）、（XXXVII）、（XXXVIII）、（XXXIX）、（XXXX）、（XXXXI）、（XXXXII）、（XXXXIII）、（XXXXIV）及び（XXXXV）の化合物）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXVI）の特定の化合物はスキームＴを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＴ
ヨウ化物（83）の塩化アシルでのアシル化（例えば、THF中、室温において、Et3Nを使用する）によって、アミド（89）を生成し、該アミドは、分子内Heck反応（例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4及びNEt3とともにアミド（89）を加熱することによる）によって、三環化合物（90）を生成する。三環化合物（90）を、三環化合物（91）（式（XXXXVI）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
式（XXXXVII）の特定の化合物はスキームＵを介して製造される。
Figure 2017510658
 スキームＵ
フッ化物（92）のNHR4との反応によって（例えば、DMSO中で加熱することによる）、アミン（93）を生成する。アミン（93）の塩化アシル（94）でのアシル化（例えば、THF中、室温において、Et3Nを使用する）によって、アミド（95）が生成し、該アミドは、脱保護（例えば、DCM中、室温において、TFAを使用することによる）の際、ピロール（96）を生成する。付加−脱離環化反応（例えば、DMSO中、K2CO3とともにピロール（96）を加熱することによる）によって、三環化合物（97）が生成する。三環化合物（97）を、ニトロ基の還元（例えば、任意に、メタノール中、室温において、Pd/C及びＨ２を使用する）、続くアミンのハロゲン置換によって、三環化合物（98）に転化する。ＷがＦである場合、これは、−５〜０℃でNaNO2、HCl、HBF4を使用して達成され；ＷがBrである場合、これは、水中で、HBrとともにアミン（98）を加熱し、ついで、CuBr及びNaNO2と反応させ、再度、水中で加熱することによって達成され；及びＷがClである場合、これは、水中で、HClとともにアミン（98）を加熱し、ついで、CuCl及びNaNO2と反応させ、再度、水中で加熱することによって達成される。三環化合物（99）を、三環化合物（100）（式（XXXXVII）の化合物の一部）に転化する。Ｒ３＝アリール又はヘテロアリールである場合、これは、標準のスズキカップリング条件を使用して、アリールB(OH)2又はヘテロアリールB(OH)2によるクロスカップリングによって達成される。Ｒ３＝C3-C10ヘテロシクロアルキルである場合、これは、標準の条件を使用するＷの求核置換によって又は標準のブッフバルトカップリング条件によって達成される。
上記スキームＡ〜Ｕは、いずれも、ＡがＯである本発明の化合物を提供する。このような化合物（すなわち、式（36）の化合物）は、スキームＶ、Ｗ及びＸに従って、ＡがＳ、=NR6及び=NOR6である化合物に転化される。
Figure 2017510658
 スキームＶ
アミド（36）は、例えば、ピリジン中、P2S5とともに加熱することによって、チオアミド（37）に転化される。
Figure 2017510658
 スキームＷ
アミド（36）は、例えば、POCl3とともに加熱し、生成物を１級アミンNH2R6とともに加熱することによって、アミジン（38）に転化される。
Figure 2017510658
 スキームＸ
アミド（36）は、例えば、POCl3とともに加熱し、生成物をＯ−置換ヒドロキシルアミンNH2OR6とともに加熱することによって、オキシム（39）に転化される。
実験
分析法
５mm QNPプローブを使用してLC Burker AV 400にて（方法Ａ）又はｚ−グラディエントを有する５mm BBFQを使用するBruker AVIII 400 Nanobayにて（方法Ｂ）、NMRスペクトルを得た。
H2O及びACN（０.１〜0.05％ギ酸−高ｐＨ；0.05%アンモニア−低ｐＨ）を使用し、Waters ZQ MSにて（方法Ａ及びＢ）又はACQ-SQD2#LCA081にて（方法Ｃ）、ＭＳを行った。波長は254及び210 nMである。
方法Ａ
カラム：Gemini NX C18，５μm，５０×２mm
カラム流速：１ml/分
注入量：１０μl
Figure 2017510658
方法Ｂ
カラム：Waters XBridge C18，５μm，５０×２.１mm
流速：０.８ml/分
注入量：１０μl
Figure 2017510658

方法Ｃ
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18，１.７μm，５０×２.１mm
流速：０.６ml/分
注入量：２μl
Figure 2017510658
方法Ｄ
カラム：YMC-Triart C18，５０×２mm，５μM
流速：０.８ml/分
注入量：５μl
Figure 2017510658
方法Ｅ
カラム：YMC Triart-C18，５０×２mm，５μM
流速：０.８ml/分
注入量：５μl
移動層：
Ａ H2O
Ｂ MeCN
Ｃ ５０％H2O／５０％MeCN中１％ギ酸
Figure 2017510658
H2O及びACN（０.１〜0.05％ギ酸−高ｐＨ；0.05%アンモニア−低ｐＨ）を使用し、Waters 3100 Mass検出器を使用して（方法Ａ）又はWaters 2767 Sample Managerを使用して（方法Ｂ）、分取HPLCを行った。
方法Ａ
カラム：XBridge（登録商標）prep C18 ５μM OBD１９×100 mm
流速：２０ml/分
方法Ｂ
カラム：XBridge（登録商標）prep C18 ５μM OBD１９×100 mm
流速：２０ml/分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａ
（ａ）３−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシシクロプロピル）−２−メチル−アニリン
Figure 2017510658
 ３−ブロモ−２−メチル−アニリン（14.6 ml、118.25ミリモル）のMeOH（200 ml）溶液に、酢酸（27.1 ml、472.99ミリモル）を添加した。この溶液に、室温において、（1−エトキシシクロプロピル）−トリメチル−シラン（28.5 ml、141.9ミリモル）を滴加し得られた反応混合物を加熱して、一夜還流した。全ての原料物質の消費後（LCMSによって監視）、混合物を真空下で濃縮して、無色のオイルとして生成物を定量的収率で得て、該生成物を精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ａ）：256.3/258.3 [M+H]+
RT：2.85分
（ｂ）３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−アニリン
Figure 2017510658
 ３−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシシクロプロピル）−２−メチル−アニリン（31.0ｇ、121.03ミリモル）のTHF（５０ml）溶液に、０℃において、２０分間で、ボランTHF複合体（242.1 ml、242.06ミリモル）を滴加した。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、ついで、１８時間還流した。原料物質の消費後（LCMSによって監視）、反応混合物を室温に冷却し、注意しながら、発泡が停止するまでMeOHでクエンチした。減圧下で、有機溶媒を除去した。ついで、残渣をH2O（200 ml）に注加し、Et2Oにて抽出した（３×５０ml）。合わせた有機相を塩水（５０ml）にて洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−アニリンを定量的収率で得た。生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
LC-MS（方法Ａ）：226.3/228.3 [M+H]+
RT：3.07分
（ｃ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
 ３−ブロモ−Ｎ−２−メチル−アニリン（26.3ｇ、116.32ミリモル）及び塩化オキサリル（22.5 ml、261.71ミリモル）のEt2O（150 ml）溶液を、１８時間加熱還流した。原料物質の消費後（LCMSによって監視）、反応混合物を、減圧下で濃縮して、過剰の塩化オキサリルを除去した。残渣をDCM（250 ml）に溶解し、得られた溶液を、０℃において、撹拌しながら、三塩化アルミニウム（62.0ｇ、465.26ミリモル）のDCM（250 ml）溶液に滴加した。得られた反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、室温において、１８時間撹拌させた。残渣をEtOAcにて希釈し、注意しながら、NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相の複数回の抽出及び洗浄を行い、塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥した。濾液を真空下で濃縮して、粗製生成物を得て、該組成物を、DCMにて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン）を明るいオレンジ色の固体として得た（6.87ｇ、２１％。
LC-MS（方法Ａ）：280.3/282.3 [M+H]+
RT：2.34分
（ｄ）４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−安息香酸
Figure 2017510658
 ２Ｍ NaOH水溶液（１５ml、798.81ミリモル）中に６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（790 mg、2.82ミリモル）を含有する０℃の溶液に、H2O2（１.２ml、39.07ミリモル）を滴加し、得られた反応混合物を、室温において、２時間撹拌した。原料物質の消費後（LCMSによって監視）、反応混合物を、２Ｍ HCl水溶液にてｐＨ＝４〜５に酸性化し、ついで、EtOAcにて抽出した（２×300 ml）。合わせた有機相を塩水（300 ml）にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得て、該組成物を、DCMにて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−安息香酸を淡い黄色−ベージュ色の固体として得た（760 mg、９９％）。
LC-MS（方法Ａ）：270.3/272.3 [M+H]+
RT：2.29分
（ｅ）エチル５−［４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−フェニル］オキサゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017510658
 ４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−安息香酸（530 mg、1.96ミリモル）の乾燥THF（１５ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温において、トリホスゲン（348 mg、1.17ミリモル）を一度に添加した。室温において、３時間撹拌した後、注意しながら、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣に、Ｎ２雰囲気下、乾燥THF（１０ml）を添加し、続いて、Et3N（2.18 ml、15.7ミリモル）を滴加した。得られた混合物に、イソシアノ酢酸エチルエステル（0.32 ml、2.94ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を、６０℃において、一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。ついで、残渣を、EtOAc（２０ml）及び塩水（２０ml）の間で区分した。ついで、２Ｍ HCl水溶液を添加して、水溶液のｐＨを約３に調整した。ついで、EtOAc層を分離し、H2Oにて４回洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、５０％石油エーテル（４０〜６０）/EtOAcにて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、エチル５−［４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−フェニル］オキサゾール−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（370 mg、５２％）。
LC-MS（方法Ａ）：365.3/367.3 [M+H]+
RT：2.72分
（ｆ）７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ５−［４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−フェニル］オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（370 mg、1.01ミリモル）の乾燥DMF（５ml）溶液に、NaH（６０％、鉱油に分散）（６１mg、1.52ミリモル）を一度に添加した。ついで、100℃に１時間加熱し、その時間が経過した後、反応混合物を室温に冷却した。EtOAc及びH2Oを添加し、層を分離した。水相をEtOAcにて１回洗浄し、合わせた有機抽出液をH2Oでさらに４回洗浄して、DMFを除去した。合わせた有機相を、MgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、溶離系として５０％石油エーテル（４０〜６０）/EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを白色の固体として得た（112 mg、３５％）。
LC-MS（方法Ａ）：319.3/321.3 [M+H]+
RT：2.13分
（ｇ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａ
Figure 2017510658
 トルエン（３ml）、IPA（１ml）及びH2O（１ml）における７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（213 mg、0.67ミリモル）、２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（204 mg、0.80ミリモル）、Cs2CO3（326 mg、１ミリモル）及び１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（６５mg、0.08ミリモル）の混合物を、７０℃において、１.５時間加熱した。ついで、反応混合物を、Celiteを通して濾過し、濃縮乾燥させた。ついで、混合物をMeOHに再溶解し、100％石油エーテル（４０−６０）〜100% EtOAcのグラディエント溶離液系を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを真空下で濃縮し、氷冷したEt2Oにて採取して、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａを黄色の固体として得た（４１mg、１７％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H)
LC-MS（方法Ａ）：368.4 [M+H]+
RT：2.10分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｂ
（ａ）６−ブロモ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
 塩酸（６.４ml、211.24ミリモル）及びH2O（700 ml）における３−ブロモ−２−メチルアニリン（１０ml、60.52ミリモル）、抱水クロラール（14.86ｇ、89.86ミリモル）及び無水Na2SO4（94.56ｇ、665.74ミリモル）の混合物を、室温において、一夜、激しく撹拌した。得られた混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（5.86ｇ、84.26ミリモル）を添加し、混合物を、一夜加熱還流した。反応混合物を氷冷し、得られた沈殿物を真空濾過によって集め、H2Oにて複数回洗浄し、吸引乾燥した。沈殿物をEtOAc（〜500 ml）中に再溶解し、H2O（300 ml）及び塩水（300 ml）で洗浄し、ついで、MgSO4にて乾燥した。得られた濾液を、真空下で除去して、６−ブロモ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオンを、暗褐色の固体として、定量的収率で得て、該生成物を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
LC-MS：238.5/240.5 [M+H]+
RT：1.84分
（ｂ）６−ブロモ−１−エチル−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
６−ブロモ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（11.36ｇ、47.32ミリモル）及び無水K2CO3（7.85ｇ、56.79ミリモル）の乾燥DMF（２０ml）溶液に、ヨードエタン（7.61 ml、94.65ミリモル）を滴加し、反応混合物を100℃に加熱した。１時間後、反応混合物をEtOAc（100 ml）及びH2O（100 ml）にて希釈し、相を分離した。水相をEtOAc（２×７０ml）にて抽出し、合わせた有機相を塩水（200 ml）にて洗浄し、MgSO4にて乾燥した。得られた濾液を真空下で除去して、６−ブロモ−１−エチル−７−メチル−インドリン−２,３−ジオンを褐色の結晶性の固体として得て（11.2ｇ、収率８８％）、これを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
LC-MS（方法Ａ）：268.3/270.3 [M+H]+
RT：2.32分
（ｃ）４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−３−メチル−安息香酸
Figure 2017510658
 ６−ブロモ−１−エチル−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（10.0ｇ、37.3ミリモル）の２Ｍ NaOH水溶液（100 ml）溶液に、H2O2（53.3 ml、522.17ミリモル）を滴加し、得られた反応混合物を、室温において、２時間撹拌した。反応混合物をDCM（150 ml）にて希釈し、相を分離した。水相を２Ｍ HCl水溶液にてｐＨ３に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、集め、４０℃に加熱したデシケーター内で、一夜乾燥して、４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−３−メチル−安息香酸を淡黄色の結晶性固体として得た（５.２ｇ、収率５４％）。
LC-MS（方法Ａ）：258.3/260.3 [M]+
RT：1.25分
（ｄ）７−ブロモ−１−エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン
Figure 2017510658
 ４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−３−メチル−安息香酸（1.74ｇ、6.74ミリモル）の乾燥THF（２０ml）溶液に、室温において、Ｎ２雰囲気下、トリホスゲン（１.２ｇ、4.03ミリモル）を一度に添加した。室温において、３時間撹拌し、その後、真空下で、溶媒を注意して除去して（ロータリーエバポレーターが＞４０℃に達することを防止し、真空度を１ミリバールに設定し、１〜１０ミリバールにの間に達した）、濃い赤色のオイルを得て、これを、Ｎ２雰囲気下で乾燥THF（１０ml）にて希釈した。得られた溶液に、Et3N（７.５ml、53.93ミリモル）を滴加し、続いて、ニトロ酢酸エチルエステル（1.12 ml、10.11ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を６０℃に一夜加熱し、その後、真空下で溶媒を除去した（浴温度を＜４０℃に維持する）。ついで、残渣をEtOAc（２０ml）と塩水（２０ml）との間で区分した。ついで、２Ｍ HCl水溶液を添加して、ｐＨを約３に調整した。有機相を分離し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で、溶媒を除去して、７−ブロモ−１−エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オンをオレンジ色の固体として定量的収率で得た、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
LC-MS（方法Ａ）：327.3/329.3 [M]+
RT：2.08分
（ｅ）３−アミノ−７−ブロモ−１−エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン
Figure 2017510658
 ７−ブロモ−１−エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン（2.63ｇ、8.04ミリモル）のEtOH（２０ml）及びH2O（４０ml）溶液に、撹拌しながら、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３.５ｇ、20.1ミリモル）を添加し、１時間加熱還流した。反応混合物を、濾紙を通して濾過し、真空下で、溶媒を除去した。０〜１０％MeOHのDCM溶液にて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−アミノ−７−ブロモ−１−エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オンを黄色の結晶性固体として得た（652 mg、２７％）。
LC-MS（方法Ａ）：297.3/299.3 [M]+
RT：1.77分
（ｆ）７−ブロモ−５−エチル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ３−アミノ−７−ブロモ−１−エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン（101 mg、0.34ミリモル）に、オルトギ酸トリエチルエステル（５ml、0.34ミリモル）を添加した。反応混合物を、105℃に２時間加熱し、ついで、過剰のオルトギ酸トリエチルを、真空下で、除去した。３０〜７０％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）にて溶離するカラムクロマトグラフィーによって、７−ブロモ−５−エチル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを定量的収率で得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
LC-MS（方法Ａ）：307.3/309.3 [M]+
RT：2.15分
（ｇ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｂ
Figure 2017510658
 トルエン（３ml）、IPA（１ml）及びH2O（１ml）における７−ブロモ−５−エチル−６−メチル−オキサゾール［４,５−ｃ］−４−オン（８２mg、0.27ミリモル）、２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８１mg、0.32ミリモル）、Cs2CO3（130 mg、0.40ミリモル）及び１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（４３mg、0.05ミリモル）の混合物を、７０℃において、１時間加熱した。ついで、反応混合物を、Celiteを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。３０〜７０％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）にて溶離するカラムクロマトグラフィーによって、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｂを淡紫色の固体として得た（１３mg、１３％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 11.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.45 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：356.4 [M+H]+
RT：2.11分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２,４−ジオン Ｃ
（ａ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン
Figure 2017510658
 ４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチル−安息香酸（実施例１の工程（ｄ）に記載のようにして調製；１８ｇ、66.64ミリモル）の乾燥THF（360 ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温において、トリホスゲン（11.83ｇ、39.85ミリモル）を一度に添加した。室温において３時間撹拌した後、注意しながら、溶媒を真空下で除去した（ロータリーエバポレーターが＞４０℃に達することを防止し、真空度を１ミリバールに設定し、１〜１０ミリバールにの間に達した）ところ、濃い赤色のオイルが得られ、これを、Ｎ２雰囲気下で、乾燥THF（450 ml）にて希釈した。得られた溶液に、Et3N（74.3ml、533.1ミリモル）を滴加し、続いて、ニトロ酢酸エチルエステル（11.1 ml、99.96ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を６０℃に一夜加熱し、その後、真空下で溶媒を除去した。ついで、残渣をEtOAc（100 ml）と塩水（100 ml）との間で区分した。ついで、２Ｍ HCl水溶液を添加して、ｐＨを約３に調整した。有機相を分離し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で、溶媒を除去して、オレンジ色のオイルを得た。５０〜100％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）にて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オンを黄色の固体として得た（６ｇ、２７％）。
LC-MS（方法Ｂ）：339.3.2/341.2 [M]+
RT：1.60分
（ｂ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン
Figure 2017510658
 １,４−ジオキサン（４０ml）及びH2O（４ml）における７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン（２.４ｇ、7.08ミリモル）、４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル（1.99ｇ、7.78ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（578 mg、0.71ミリモル）、Cs2CO3（6.92ｇ、21.23ミリモル）の混合物を調製した。ついで、７０℃に２時間加熱した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。２０〜８０％MeOHのDCM溶液にて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを黄色の結晶性固体として得た（１.５ｇ、５５％。）
LC-MS（方法Ｂ）：388.4 [M+H]+
RT：1.90分
（ｃ）３−アミノ−７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン
Figure 2017510658
 ７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン（０.５ｇ、1.29ミリモル）のEtOH（５ml）及びH2O（１ml）溶液に、撹拌しながら、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（0.56ｇ、3.23ミリモル）を添加し、室温において、２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾取し、H2O（２０ml）、続いて、Et2O（２０ml）にて洗浄した。ついで、灰色の固体を、真空下に、一夜維持して、所望の生成物を灰色の固体として得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
LC-MS（方法Ｂ）：358.4 [M+H]+
RT：1.62分
（ｄ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２,４−ジオン Ｃ
Figure 2017510658
 ３−アミノ−７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン（100 mg、0.28ミリモル）のTHF（１０ml）溶液に、トリホスゲン（３３mg、0.11ミリモル）を添加し、室温において４時間撹拌した。反応混合物にH2Oを添加し、真空下で溶媒を除去した。５〜１０％MeOHのDCM溶液にて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２,４−ジオン Ｃをオリーブ色の固体として得た（103 mg、収率９６％）。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：384.4 [M+H]+
RT：2.90分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｄ
（ａ）３−アミノ−７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン
Figure 2017510658
 実施例２の工程（ｅ）に記載の操作法を使用し、及び７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−ニトロ−キノリン−２−オン（実施例３の工程（ａ）に記載のようにして調製）を使用して、３−アミノ−７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オンを淡褐色の固体として調製し、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
LC-MS（方法Ｃ）：308.9/310.8 [M+H]+
RT：1.38分
（ｂ）Ｎ−（７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−３−キノリル）アセトアミド
Figure 2017510658
 ３−アミノ−７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン（205 mg、0.66ミリモル）のTHF（５ml）溶液に、無水のEt3N（0.23 ml、1.66ミリモル）及び塩化アセチル（0.07 ml、0.99ミリモル）を滴加した。光を遮断して、混合物を５時間還流し、室温に冷却し、室温において、一夜撹拌した。ついで、H2O（１０ml）にて希釈し、６Ｍ HCl水溶液にて酸性化した。水相をEtOAc（２×２０ml）にて抽出した。合わせた有機相を、NaHCO3水溶液（１０ml）及び塩水（１０ml）で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し及び真空下で溶媒を除去して、Ｎ−（７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−３−キノリル）アセトアミドを褐色のオイルとして得た（101 mg、４３％）。さらに精製することなく、該生成物を次の工程に使用した。
LC-MS（方法Ｃ）：350.9/352.8 [M+H]+
RT：1.81分
（ｃ）７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ−（７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−３−キノリル）アセトアミド（101 mg、0.29ミリモル）に、氷酢酸（１.０ml、17.47ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（１.０ml、13.07ミリモル）を添加した。ついで、溶液に、200℃において、２０分間、マイクロ波を照射し、冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣にEtOAc（２０ml）を添加し、溶液を、NaHCO3（５ml）、続いて塩水（５ml）にて洗浄した。ついで、有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。６％MeOH/DCMにて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを淡黄色の固体として得た（３６mg、３８％）。
LC-MS（方法Ｃ）：332.9/334.8 [M+H]+
RT：1.68分
（ｄ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｄ
Figure 2017510658
 ７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（107 mg、0.32ミリモル）、４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル（122 mg、0.48ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（２６mg、0.03ミリモル）及びCs2CO3（313 mg、0.96ミリモル）の混合物を、１,２−ジメトキシエタン（１.５ml）及びH2O（０.５ml）に溶解した。ついで、120℃において、２０分間、溶液にマイクロ波を照射し、冷却し、ついで、EtOAc（５０ml）で希釈した。得られた有機物を、飽和Na2CO3水溶液（２×２０ml）、続いて、塩水（２０ml）で洗浄した。ついで、有機相を分離し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。ついで、得られた残渣を、逆相質量分析計直結自動分取HPLC（方法Ａ）での精製によって、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｄを、白色の固体として得た（２３mg、１９％）。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.78-7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (d, J = 8.0, 1H), 6.95-6.99 (dd, J = 11.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 6.66-6.71 (dd, J = 11.3 Hz, 7.4 Hz, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.27 (d, 2H), 0.61 (s, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：382.2 [M+H]+
RT：1.60分
７−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｅ
Figure 2017510658
 ３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.67 (s, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：350.5 [M+H]+
RT：1.97分
７−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｆ
（ａ）５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製；1.64ｇ、5.14ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（３０ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、酢酸カリウム（1.51ｇ、15.42ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.70ｇ、6.68ミリモル）及び［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（210 mg、0.26ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を、７５℃に７２時間加熱した。冷却時、反応混合物を、EtOAc（５０ml）とH2O（５０ml）との間で区分した。有機相を分離及び乾燥し（MgSO4）、濾過し及び真空下で蒸発させた。得られた残渣を、DCM中における０〜100％EtOAcのグラディエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを褐色の泡として得た（１.６ｇ、収率８５％）。
LC-MS（方法Ｄ）：367.5 [M+H]+
RT：2.83分
（ｂ）７−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｆ
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン及び５−ブロモ−２−ピラジンアミン及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.34-1.21 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：334.4 [M+H]+
RT：4.73分
５−シクロプロピル−６−メチル−７−フェニル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｇ
Figure 2017510658
 ４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.75-0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：317.5 [M+H]+
RT：7.04分
４−（５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）安息香酸 Ｈ
Figure 2017510658
 ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.26-8.08 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：375.1 [M+H]+
RT：1.47分
７−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｉ
Figure 2017510658
 １−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.50 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.47 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：360.4 [M+H]+
RT：1.15分
５−シクロプロピル−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｊ
Figure 2017510658
 ５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 13.20 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) 1.35-1.18 (m, 2H), 0.65-0.47 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：371.1 [M+H]+
RT：1.71分
３−［４−（５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸３級ブチルエステル Ｋ
Figure 2017510658
 ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸３級ブチルエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.54-4.30 (m, 4H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.70-0.54 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：476.5 [M+H]+
RT：1.68分
７−［１−（アゼチジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｌ
Figure 2017510658
 実施例４９の工程（ｊ）に記載の方法を使用してＢｏｃ基の脱保護を行うことによって実施例１１から調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.56 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68-4.48 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.51-1.14 (m, 2H), 0.75-0.40 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：376.3 [M+H]+
RT：1.09分
７−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｊ
Figure 2017510658
 ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-6.91 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：364.2 [M+H]+
RT：1.92分
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｎ
Figure 2017510658
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.44 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 (br,s 2H), 3.66 (br s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：334.1 [M+H]+
RT：1.14分
７−（１Ｈ−ベンズイミダソール−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｏ
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び５−ブロモベンズイミダゾール−１−カルボン酸３級ブチルエステル及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用し、続いて、実施例４９の工程（ｊ）に記載の方法を使用してＢｏｃ基の脱保護を行うことによって調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6): δ ppm 12.59 (s, 0.5H), 12.55 (s, 0.5H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 0.5H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 7.56 (s, 0.5H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 0.5H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 0.5H), 3.59 (m, 1H), 1.26 m, 2H), 0.58 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：357.4 [M+H]+
RT：1.54分
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｐ
Figure 2017510658
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.41 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 0.84 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：348.1 [M+H]+
RT：1.21分
４（５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンセンスルホンアミド Ｑ
Figure 2017510658
 ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6): δ ppm 8.04-7.98 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (dq, J = 7.1, 4.0, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.33-1.26 (m, 2H), 0.64-0.53 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｅ）：410.4 [M+H]+
RT：6.18分
５−シクロプロピル−７−（１Ｈ−オンドール−５−イル）−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｒ
Figure 2017510658
 インドール−６−ボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２，６−ジメチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6): δ ppm 11.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 3.50 (tt, J = 6.8, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｅ）：370.4 [M+H]+
RT：7.61分
７−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｓ
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H)
LC-MS（方法Ａ）：368.5 [M+H]+
RT：2.48分
５−シクロプロピル−６−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｔ
Figure 2017510658
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸３級ブチルエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用し、続いて、実施例４９の工程（ｊ）に記載の方法を使用してＢｏｃ基の脱保護を行うことによって調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.39-1.31 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)
LC-MS（方法Ａ）：358.5 [M+H]+
RT：1.77分
７−（３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｕ
Figure 2017510658
 ３−［ビス（３級ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸３級ブチルエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用し、続いて、実施例４９の工程（ｊ）に記載の方法を使用してＢｏｃ基の脱保護を行うことによって調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 10.15 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H)
LC-MS（方法Ａ）：373.4 [M+H]+
RT：1.58分
５−シクロプロピル−７−［２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン Ｖ
Figure 2017510658
 １−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：397.1 [M+H]+
RT：1.54分
７−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｗ
Figure 2017510658
 ２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.98 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：347.2 [M+H]+
RT：1.06分
４−（５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−２,５−ジフルオロ−ベンゾニトリル Ｘ
Figure 2017510658
 ２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：392.1 [M+H]+
RT：2.09分
５−シクロプロピル−７−［２,５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｙ
Figure 2017510658
 ［２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：383.1 [M+H]+
RT：1.47分
４−（５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド Ｚ
Figure 2017510658
 ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.33-1.26 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：374.1 [M+H]+
RT：1.44分
５−シクロプロピル−７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２,６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａ１
Figure 2017510658
 ６−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）］−１Ｈ−インダゾール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：371.3 [M+H]+
RT：1.50分
７−［４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｂ１
Figure 2017510658
 ２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−アミン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(D2O): δ ppm 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.30 (m 2H), 0.64 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：371.1 [M+H]+
RT：1.26分
５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｃ１
Figure 2017510658
 ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸３級ブチルエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用し、続いて、実施例４９の工程（ｊ）に記載の方法を使用してBoc基の脱保護を行うことによって調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.82 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.27 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：321.1 [M+H]+
RT：1.26分
２−［｛４−（５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンゾイル｝アミノ］酢酸エチルエステル Ｄ１
Figure 2017510658
 Ｎ−［４−（ジヒドロキシボリル）ベンゾイル］グリシンエチル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.34-4.25 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：446.4 [M+H]+
RT：2.36分
２−［｛４−（５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンゾイル｝アミノ］酢酸 Ｅ１
Figure 2017510658
 ２−［｛４−（５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンゾイル｝アミノ］酢酸エチルエステル（実施例３０に記載のようにして調製；47.2 mg、0.10ミリモル）のH2O（4.71 ml）溶液に、Et3N（1.18 ml、8.45ミリモル）を添加し、溶液を、一夜、急速撹拌した。反応が完了した時点で、真空下で溶媒を除去して、２−［｛４−（５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンゾイル｝アミノ］酢酸Ｅ１をEt3N塩として得た（２９mg、収率６５％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.98-7.91 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：432.4 [M+H]+
RT：2.03分
５−シクロプロピル−７−（２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｆ１
Figure 2017510658
 ２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：383.1 [M+H]+
RT：1.53分
４−（５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル Ｇ１
Figure 2017510658
 ３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：374.2 [M+H]+
RT：1.68分
５−シクロプロピル−７−［２,５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｈ１
Figure 2017510658
 ２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアミド及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：397.1 [M+H]+
RT：1.59分
４−（５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド Ｉ１（redox05694）
Figure 2017510658
 ２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.96 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：410.1 [M+H]+
RT：1.59分
７−［４−（アミノメチル）フェニル−３−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｊ１
Figure 2017510658
 ４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.24-7.03 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：378.1 [M+H]+
RT：1.11分
５−シクロプロピル−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｋ１
Figure 2017510658
 ２−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２,６−ジメチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例４の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.81 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.31 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：391.1 [M+H]+
RT：2.92分
７−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｌ１
Figure 2017510658
 ２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.1, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：350.5 [M+H]+
RT：2.08分
５−シクロプロピル−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｍ１
Figure 2017510658
 ６−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 10.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：357.4 [M+H]+
RT：1.84分
７−（４−アミノフェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｎ１
Figure 2017510658
 ４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：332.2 [M+H]+
RT：4.64分
５−シクロプロピル−７−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｏ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び５−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリミジン及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.41 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：362.5 [M+H]+
RT：2.19分
７−（５−アセチルピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｐ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び１−（６−ブロモ−３−ピリジル）エタノン及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3) δ ppm 9.30 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 0.76-0.64 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：360.5 [M+H]+
RT：1.96分
５−シクロプロピル−６−メチル−７−（１,２−オキサゾール−４−イル）−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｑ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び４−ブロモ−１,２−オキサゾール及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：308.4 [M+H]+
RT：2.18分
７−（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｒ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び５−１Ｈ−ベンゾトリアゾール及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6): δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.54-0.50 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：358.4 [M+H]+
RT：1.84分
５−シクロプロピル−７−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｓ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び６−ブロモピリジン−３−オール及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.43-8.39 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.29-1.26 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：334.4 [M+H]+
RT：1.44分
７−（２,１,３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｔ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び５−ブロモ−２,１,３−ベンゾキサジアゾール及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.59 (s, 4H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｅ）：359.4 [M+H]+
RT：7.22分
４−｛５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル｝−２,５−ジフルオロ安息香酸 Ｕ１
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（実施例５８の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6): δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｅ）：397.4 [M+H]+
RT：6.52分
７−［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｖ１
Figure 2017510658
 Ｎ−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.29-1.258 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：423.4 [M+H]+
RT：1.69分
７−（４−アミノ−１−ピペリジル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｗ１
（ａ）塩化２,４,５−トリフルオロベンゾイル
Figure 2017510658
 ２,４,５−トリフルオロ安息香酸（５ｇ、28.4ミリモル）のDCM（６０ml）懸濁液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（3.72 ml、42.59ミリモル）、続いて、DMF３滴を添加し、反応混合物を室温に温めた。加温時、泡立ちが開始した。混合物を、室温において、２時間撹拌し、ついで、蒸発させ（DCMから同時蒸発×３）、さらに精製することなく使用した。
（ｂ）５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017510658
 イソシアノ酢酸エチルエステル（3.72ｇ、31.23ミリモル）のTHF（３０ml）溶液を０℃に冷却した。Et3N（11.81 ml、85.19ミリモル）を滴加し、続いて、塩化２,４,５−トリフルオロベンゾイル（5.52ｇ、28.4ml）のTHF（３０ml）溶液を５分間で添加した。反応混合物を室温に温め、一夜、撹拌した。混合物をDCM（100 ml）で希釈し、飽和NaHCO3（３×５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去して、褐色の固状物を得た。０〜８０％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）にて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルをクリーム色の固状物として得た（３.７ｇ、収率４８％）。
LC-MS（方法Ｃ）：272.0 [M+H]+
RT：1.97分
（ｃ）（Ｚ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２,４,５−トリフルオロフェニル）２−プロペン酸エチルエステル
Figure 2017510658
 ５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（2.70ｇ、9.96ミリモル）の１,４−ジオキサン（５０ml）溶液を、１Ｍ HCl水溶液（５０ml）にて処理した。室温において、７２時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去して、（Ｚ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２,４,５−トリフルオロフェニル）２−プロペン酸エチルエステルを黄色のオイル状固状物として得て（2.60ｇ）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｃ）：262.0 [M+H]+
RT：0.72分
（ｄ）２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017510658
 （Ｚ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２,４,５−トリフルオロフェニル）２−プロペン酸エチルエステル（2.60ｇ、9.95ミリモル）及びオルト酢酸トリメチルエステル（２５ml、24.98ミリモル）の混合物を、110℃において、２時間、加熱還流した。原料物質の消費後（LCMSにて監視）、混合物を真空下で濃縮して、２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得て（2.82ｇ）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｃ）：286.1 [M+H]+
RT：1.70分
（ｅ）２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2017510658
 ２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（2.82ｇ、９.９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６０ml）溶液を、１Ｍ LiOH水溶液（59.4 ml）にて処理し、室温において、一夜撹拌した。混合物を蒸発して最少量とし、EtOAc（５０ml）及びH2O（８０ml）にて区分し、水相をEtOAcで洗浄した（２×５０ml）。水相を１Ｍ HCl（８０ml）にて酸性化し、EtOAcにて抽出した（３×100 ml）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸をクリーム色の固状物として得た（2.50ｇ、収率９８％）。
LC-MS（方法Ｃ）：258.0 [M+H]+
RT：1.41分
（ｆ）塩化２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボニル
Figure 2017510658
 ２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸（2.50ｇ、9.72ミリモル）のDCM（７５ml）懸濁液を、塩化オキサリル（1.27 ml、14.58ミリモル）及び触媒のDMF（１滴）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温において、１時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発し、DCMから同時蒸発して（３回）、黄色の粉末を得て、これを、直ちに工程（ｇ）に使用した。
（ｇ）Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017510658
 塩化２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボニル（2.68ｇ、9.72ミリモル）のDCM（７５ml）溶液を、シクロプロピルアミン（1.41 ml、20.42ミリモル）で処理し、室温において、一夜撹拌した。ついで、混合物をDCM（５０ml）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（３×３０ml）及び塩水（３０ml）で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去して、Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサミドを蒼白の固状物として得た（2.30ｇ、収率７９％）
LC-MS（方法Ｃ）：297.1 [M+H]+
RT：1.62分
（ｈ）５−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−５−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボキサミド（500 mg、1.69ミリモル）及び１８−クラウン−６（446 mg、1.69ミリモル）のDMSO（１０ml）溶液を140℃に５０分間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAc（100 ml）で希釈し、H2Oで５回、続いて、塩水（３０ml）で洗浄した。有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、０〜100％EtOAcのヘプタン溶液にて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを淡褐色の粉末として得た（300 mg、収率６４％）。
LC-MS（方法Ｃ）：277.1 [M+H]+
RT：1.53分
（ｉ）Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−４−ピペリジル］カルバミン酸３級ブチルエステル
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（39.9 ml、0.14ミリモル）、４−Boc−アミノピぺリジン（37.6 mg、0.19ミリモル）及びDIPEA（0.15 ml、0.87ミリモル）の混合物を、マイクロ波バイアル（Biotage Initiator）内で、140℃において、８０分間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAc（５０ml）にて希釈し、水（５×１５ml）、０.５Ｍ HCl水溶液（２×３０ml）、飽和NaHCO3水溶液（５０ml）及び塩水（５０ml）にて洗浄した。有機相をNa2SO4にて乾燥し、真空下で溶媒を除去して、Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−４−ピペリジル］カルバミン酸３級ブチルエステルを褐色の固状物として得た（６０mg、収率９１％）。
LC-MS（方法Ｃ）：457.2 [M+H]+
RT：2.14分
（ｊ）７−（４−アミノ−１−ピペリジル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｗ１
Figure 2017510658
 Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−４−ピペリジル］カルバミン酸３級ブチルエステル（53.4 mg、0.12ミリモル）のDCM（３.５ml）溶液に、室温において、TFA（0.11 ml、１.４ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。０.５Ｍ HCl水溶液（２０ml）を添加し、混合物をEtOAc（２×２０ml）で洗浄した。水相を固状K2CO3にて塩基化し、DCM（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物を、０〜２０％MeOHのDCM溶液にて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−（４−アミノ−１−ピペリジル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンＷ１をオフホワイトの固状物として得た（１１mg、収率２６％）。
1H NMR（方法Ｂ）(MeOD): δ ppm 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：357.2 [M+H]+
RT：1.11分
７−［（３Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｘ１
Figure 2017510658
 Ｎ−（２−［（３Ｒ）−ピリジン−３−イル］プロパン−２−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(MeOD): δ ppm 7.39 (d, J = 13.04 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.02 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33-1.25 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：385.2 [M+H]+
RT：1.14分
７−［３−アミノピぺリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｙ１
Figure 2017510658
 Ｎ−（ピぺリジン−３−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.56 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：357.2 [M+H]+
RT：1.03分
７−［（３Ｒ）−３−（２−アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｚ１
Figure 2017510658
 （３Ｓ）Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(MeOD): δ ppm 7.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 2H), 0.89- 0.85 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：357.2 [M+H]+
RT：1.11分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａ２
Figure 2017510658
 ピロリジン−３−オール及び実施例４９の工程（ｉ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：344.0 [M+H]+
RT：1.39分
７−［３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｂ２
Figure 2017510658
 Ｎ−［１−（ピロリジン−３−イル）エチル］カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.34 (d, J = 12.89 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.33 Hz, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：371.4 [M+H]+
RT：1.12分
７−（４−アミノ−４−メチルピぺリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｃ２
Figure 2017510658
 Ｎ−（４−メチルピぺリジン−４−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 7.58 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 12.01 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.89 (t, J = 5.58 Hz, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：357.2 [M+H]+
RT：1.05分
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｄ２
Figure 2017510658
 Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。生成物をギ酸塩として単離した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.20 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.79 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：343.2 [M+H]+
RT：1.81分
７−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｅ２
Figure 2017510658
 Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。１Ｍ HClのエーテル溶液中で撹拌し、続いて、溶媒を除去することによって、生成物をHCl塩として単離した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 7.99 (br s, 2H), 7.58 (d, J = 13.35 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.36 (m, 2H) 0.78 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：357.3 [M+H]+
RT：1.88分
４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド Ｆ２
Figure 2017510658
 （ａ）４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸
Figure 2017510658
 −７８℃の１,４−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン（2.72ｇ、9.99ミリモル）の乾燥Et2O（３０ml）溶液に、不活性雰囲気下、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４ml、9.99ミリモル）を滴加し、混合物を２時間撹拌した。粉砕したCO2ペレットをゆっくりと添加し、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。１Ｍ HCl水溶液（１０ml）でクエンチした後、１Ｍ NaOH水溶液（７０ml）で塩基化し、ついで、Et2Oで洗浄した（２×５０ml）。水相を１Ｍ HCl水溶液（８０ml）で酸性化し、Et2O（３×100 ml）で抽出した。有機相を塩水（５０ml）で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去し、４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸をオフホワイトの固状物として得て（２.３ｇ、収率９７％）、これを、さらに精製することなく使用した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 9.50 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H);
LC-MS（方法Ｃ）：234.9/236.9 [M+H]+
RT：3.43分
（ｂ）５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017510658
 氷冷した４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（6.27ｇ、26.46ミリモル）のDCM（８０ml）溶液に、塩化オキサリル（3.46 ml、39.68ミリモル）を添加し、続いて、DMF数滴を添加した。ついで、混合物を氷浴から取り出し、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、塩化４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゾイルを得た。氷冷したイソシアノ酢酸エチルエステル（3.18 ml、29.1ミリモル）のTHF（４０ml）溶液に、Et3N（１１ml、79.37ミリモル）を添加し、続いて、塩化４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゾイルのTHF（４０ml）溶液をゆっくりと添加した。ついで、反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを固状物として得た（7.78ｇ、収率８９％）。
LC-MS（方法Ｃ）：331.9/333.9 [M+H]+
RT：1.77分
（ｃ）５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2017510658
 ５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（7.78ｇ、23.44ミリモル）の１,４−ジオキサン（５０ml）溶液を、２Ｍ LiOH水溶液（５０ml）で処理し、室温において、一夜撹拌した。減圧下で１,４−ジオキサンを除去し、残った水溶液を１Ｍ HCl水溶液で酸性化し、ついで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、ついで、真空下で濃縮して、５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸を白色の固状物として得て（6.05ｇ、収率８５％）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｃ）：303.9/305.8 [M+H]+
RT：1.46分
（ｄ）５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−N−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017510658
 ５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（５.５ｇ、18.09ミリモル）の無水DCM（８０ml）懸濁液を氷浴において冷却し、続いて、塩化オキサリル（２.３ml、27.14ミリモル）をゆっくりと添加した。反応触媒として、DMF数滴を添加した。反応混合物を、室温に加温し、２時間撹拌し、真空下で濃縮して、褐色の液体を得て、これをDCM（８０ml）に再溶解し、シクロプロピルアミン（2.75 ml、39.69ミリモル）で処理した。室温において、２時間撹拌した後、反応混合物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−N−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボキサミドを淡褐色の固状物として得て（5.14ｇ、収率８３％）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｃ）：342.8/344.7 [M+H]+
RT：1.65分
（ｅ）７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 DMSO（２０ml）における５−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−N−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボキサミド（１.５ｇ、4.37ミリモル、K2CO3（1.81ｇ、13.12ミリモル）及び１８−クラウン−１６（1.16ｇ、4.37ミリモル）の混合物を、マイクロ波バイアル（Biotage Initiator）内において、140℃に90分間加熱した。ついで、反応混合物をEtOAcにて希釈し、H2Oにて数回、続いて、塩水にて洗浄し、ついで、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固状物を得た。粗製の生成物を、０〜100％EtOAcのヘプタン溶液にて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンをオフホワイトの固状物として得た（370 mg、収率２６％）。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 6.8, 4 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.97 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：322.9/324.8 [M+H]+
RT：1.55分
（ｆ）４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド Ｆ２
Figure 2017510658
 ジメトキシエタン（１ml）及びH2O（0.25 ml）における７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（４０mg、0.12ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（10.1 mg、0.01ミリモル）、Cs2CO3（121 mg、0.37ミリモル）及び４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（30.6 mg、0.12ミリモル）の混合物を、マイクロ波バイアル（Biotage initiator）内において、120℃に２０分間加熱した。混合物を、シリカに乾燥負荷し、０〜２０％MeOHのDCM溶液にて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固状物を得て、これを、さらに、分取HPLC（方法Ｂ）によって精製して、４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド Ｆ２を、白色の固状物として得た（１０mg、２２％）。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：364.1 [M+H]+
RT：1.39分
７−（３−クロロ−４−ピリジル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｇ２
Figure 2017510658
 ３−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：356.2 [M+H]+
RT：1.47分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｈ２
Figure 2017510658
 ［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.88 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：390.1 [M+H]+
RT：1.69分
４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）安息香酸エチルエステル Ｉ２
Figure 2017510658
 ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチルエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.21-8.16 (m, 3H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (br s, 1H), 1.48-1.42 (m, 5H), 1.02 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：393.2 [M+H]+
RT：1.80分
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｊ２
Figure 2017510658
 ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.86 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：338.2 [M+H]+
RT：1.18分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｋ２
Figure 2017510658
 ４−メトキシフェニルボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.87 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：351.1 [M+H]+
RT：1.72分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｌ２
Figure 2017510658
 ４−ヒドロキシフェニルボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.86 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：337.1 [M+H]+
RT：1.44分
４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−２,６−ジフルオロ−ベンゾニトリル Ｍ２
Figure 2017510658
 ２,６−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.10-0.93 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：382.0 [M+H]+
RT：1.71分
４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド Ｎ２
Figure 2017510658
 ４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75-7.54 (m, 5H), 3.17 3.05 (m, 7H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：392.0 [M+H]+
RT：1.39分
４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド Ｏ２
Figure 2017510658
 ［３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3) δ 8.27 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.01 (s, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：396.0 [M+H]+
RT：1.37分
５−シクロプロピル−７−［２,５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｐ２
Figure 2017510658
 ［２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.93 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：387.1 [M+H]+
RT：1.47分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｑ２
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.87 (s,1H) , 7.94 (dd, J = 6.2, 7.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 3.17-2.89 (m, 1H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 3.7 Hz, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：372.1 [M+H]+
RT：1.90分
７−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｒ２
Figure 2017510658
 ４−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.86 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.14 (qd, J = 8.2, 7.2, 4.6 Hz, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：337.1 [M+H]+
RT：0.95分
７−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｓ２
Figure 2017510658
 ２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例５８の工程（ｅ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.56 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.88 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：354.2 [M+H]+
RT：1.52分
４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアルデヒド Ｔ２
（ａ）７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（実施例５８の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例４９の工程（ａ）〜（ｈ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ｃ）：336.8/338.8 [M+H]+
RT：1.61分
（ｂ）４−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアルデヒド Ｔ２
Figure 2017510658
 ７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (m, 2H), 0.87 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：363.1 [M+H]+
RT：3.63分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｕ２
Figure 2017510658
 ６−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 13.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (m, 2H), 0.87 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：375.0 [M+H]+
RT：1.44分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−ピリジル）−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｖ２
Figure 2017510658
 ３−フルオロ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：354.2 [M+H]+
RT：1.46分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−７−（４−ピリジル）オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｗ２
Figure 2017510658
 ４−ピリジニルボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.80 (br s, 2H), 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.64 (br s, 2H), 3.10 (br,s 1H), 2.72 (s, 3H), 1.47 (br s, 2H), 1.00 (br,s 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：336.3 [M+H]+
RT：1.16分
７−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｘ２
Figure 2017510658
 ４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(D2O): δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.87 (m,1H), 2.49 (s, 3H), 1.51-1.28 (m, 2H), 0.82-0.55 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：382.3 [M+H]+
RT：1.17分
７−（４−アセチル−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｙ２
Figure 2017510658
 １−［２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 6H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：413.1 [M+H]+
RT：1.73分
７−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド Ｚ２
Figure 2017510658
 ２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 8.12-7.93 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：414.1 [M+H]+
RT：1.41分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例７２の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(DMSO-d6): δ ppm 7.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H), 5.83(s, 2H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.92-0.73 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｃ）：386.2 [M+H]+
RT：1.59分
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｂ３
（ａ）７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］−ナフチリジン−４−オン
Figure 2017510658
 ２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸及び実施例４９の工程（ａ）〜（ｈ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
（ｂ）７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｂ３
Figure 2017510658
 ピロリジン−３−アミン（２５mg、0.30ミリモル）のACN（２ml）溶液に、撹拌しながら、７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］−ナフチリジン−４−オン（３３mg、0.12ミリモル）を添加し、マイクロ波の照射下で（Biotage Initiator）、反応混合物を８０℃に１５分間加熱した。ついで、粗製の反応混合物から溶媒を除去した。得られた残渣を、０〜２.５％MeOH/NH3のDCM溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オンを淡いオレンジ色のガムとして得た（６mg、収率１５％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：330.44 [M+H]+
RT：1.11分
７−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｃ３
Figure 2017510658
 Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン（実施例８０の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例８０の工程（ｂ）に記載の操作法と同様の操作法を使用し、続いて、実施例４９の工程（ｊ）に記載の方法を使用してBoc基の脱保護を行うことによって調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CD3OD): δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：344.52 [M+H]+
RT：1.14分
７−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｄ３
Figure 2017510658
 ３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−アミン及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン（実施例８０の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例８０の工程（ｂ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3) δ ppm δ 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：342.47 [M+H]+
RT：4.01分
５−シクロプロピル−７−［３−（ジメトキシアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｅ３
Figure 2017510658
 Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリドン−３−アミン及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン（実施例８０の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例８０の工程（ｂ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｆ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン（実施例８０の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6): δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 12.2, 7.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 2H), 1.01-0.78 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：373.4 [M+H]+
RT：2.10分
７−（５−アミノ−２,４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｇ３
Figure 2017510658
 ５−アミノ−２,４−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン（実施例８０の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.09-2.91 (m, 1H), 1.35-1.16 (m, 2H), 0.92-0.71 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：373.3 [M+H]+
RT：2.11分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｈ３
（ａ）７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン
Figure 2017510658
 ２,６−ジクロロ−５−フロロニコチン酸及び実施例４９の工程（ａ）〜（ｈ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ｂ）：294.4/295.4 [M+H]+
RT：2.08分
（ｂ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｈ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 12.1, 7.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：387.4/388.4 [M+H]+
RT：2.17分
５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン Ｉ３
Figure 2017510658
 ６−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び７−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］［１,８］ナフチリジン−４−オン（実施例８６の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ｂ）：376.4 [M+H]+
RT：1.95分
（２Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｊ３
（ａ）塩化２−メチル−５−（２,３,４,５−テトラフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニル
Figure 2017510658
 ２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸及び実施例４９の工程（ａ）〜（ｅ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
（ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−メチル−５−（２,３,４,５−テトラフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017510658
 塩化２−メチル−５−（２,３,４,５−テトラフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニル（1.54ｇ、5.23ミリモル）のDCM（７５ml）溶液を、（２Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパン−１−オール（0.85 ml、10.98ミリモル）で処理し、室温において、一夜撹拌した。ついで、混合物をDCM（５０ml）で希釈し、０.５Ｎ HCl水溶液（２×５０ml）、ついで、飽和NaHCO3水溶液（３×３０ml）及び塩水（３０ml）で洗浄した。有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−メチル−５−（２,３,４,５−テトラフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドを黄色の粉末として得た（1.34ｇ、収率７７％）。
LC-MS（方法Ｃ）：333.0 [M+H]+
RT：3.42分
（ｃ）（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン
Figure 2017510658
 DMSO（３０ml）におけるＮ−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−メチル−５−（２,３,４,５−テトラフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（1.51ｇ、4.54ミリモル）、１８−クラウン−６（1.35ｇ、5.09ミリモル）及びK2CO3（3.14ｇ、22.72ミリモル）の混合物を、140℃において、４０分間加熱した。混合物を、EtOAc（200 ml）にて希釈し、H2O（５×５０ml）、ついで、塩水（100 ml）で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4て乾燥し、真空下で溶媒を除去して褐色のオイルを得て、これを、０〜100％EtOAcのヘプタン溶液にて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オンを黄色の泡として得た（490 mg、収率３７％）。
LC-MS（方法Ｃ）：293.1 [M+H]+
RT：3.43分
（ｄ）（２Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｊ３
Figure 2017510658
 Ｎ−（ピロリジン−３イルメチル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン及び実施例４９の工程（ｉ）及び（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.35 (br s, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.56 (d, J = 11.14Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.76-3.48 (m, 4H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.38 (m, 3H)
LC-MS（方法Ｃ）：373.1 [M+H]+
RT：2.27分
（２Ｓ）−６−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｋ３
Figure 2017510658
 （Ｓ）Ｎ−（ピロリジン−３イルメチル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例８８の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例８８の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.16 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.1, 1.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.73-3.57(m, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｄ）：373.4 [M+H]+
RT：1.70分
（２Ｓ）−６−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｌ３
Figure 2017510658
 （Ｒ）Ｎ−（ピロリジン−３イルメチル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例８８の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例８８の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ ppm 7.15 (d, J = 12.5Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.1, 1.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.7Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｄ）：373.4 [M+H]+
RT：1.70分
（２Ｒ）−７−フルオロ−２,１２−ジメチル−６−（４−メチルピぺリジン−１−イル）−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｍ３
Figure 2017510658
 ４−アミノピぺリジン及び（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例８８の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例８８の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.47 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 11.0Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 11.44, 0.92Hz, 1H), 4.21 (dd, J =11.46, 2.30Hz, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.61Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｃ）：373.0 [M+H]+
RT：1.00分
（２Ｓ）−６−（４−アミノ−６−メチルピぺリジン−１−イル）−７−フルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｎ３
Figure 2017510658
 Ｎ−（４−メチルピぺリジン−４−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び（２Ｓ）−６,７−ジフルオロ−２,１２−ジメチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例８８の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例８８の工程（ｄ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CD3OD): δ ppm 8.15 (s, 2H), 7.32 (d, J = 11.02 Hz, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.58 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｃ）：387.1 [M+H]+
RT：1.08分
（２Ｓ）−６−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｏ３
（ａ）５−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2017510658
 ４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−安息香酸及び実施例５８の工程（ａ）〜（ｃ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ａ）：304.2/306.3 [M+H]+
RT：2.39分
（ｂ）５−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017510658
 ５−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸（１ｇ、3.29ミリモル）の乾燥DCM（１５ml）懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、室温において、塩化オキサリル（0.42 ml、4.93ミリモル）、続いて、触媒量のDMF（１滴）を滴加した。これを１時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発乾固して、塩化５−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニル（1.06ｇ、3.29ミリモル）を黄色の粉末として得た。ついで、これを乾燥DCM（７５ml）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、（２Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパン−１−オール（0.54 ml、６.９ミリモル）にて処理した。これを、室温において、一夜撹拌した。その後、混合物を、飽和NaHCO3水溶液（３×３０ml）、続いて、塩水（３０ml）にて洗浄した。ついで、有機相を、疎水性フリットを介して乾燥し、蒸発乾固して、５−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］オキサゾール−４−カルボキサミドを淡黄色の固状物として得た（１ｇ、収率８４％）。
1H NMR（方法Ａ）CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.6, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 3.79-3.71 (m,1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.57 (bs, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：361.2/363.2 [M+H]+
RT：2.38分
（ｃ）（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン
Figure 2017510658
 ５−（４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］オキサゾール−４−カルボキサミド及び実施例８８の工程（ｃ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：321.3/323.3 [M+H]+
RT：2.55分
（ｄ）（２Ｓ）−６−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｏ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：370.4 [M+H]+
RT：2.54分
（２Ｓ）−６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｐ３
Figure 2017510658
 ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン２−イル）−２−ピリミジンアミン及び（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例９３の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.59 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｅ）：336.4 [M+H]+
RT：4.94分
（２Ｓ）−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン Ｑ３
Figure 2017510658
 ２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル及び（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例９３の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.34 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (qdd, J = 6.7, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.2, 2.4, 1H), 1.47 (d, J = 6.7, 3H)
LC-MS（方法Ｅ）：335.4 [M+H]+
RT：4.59分
４−［（２Ｓ）−２−メチル−１５−オキソ−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０ ５,１６ .０ １０,１４ ］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−６−イル］ベンズアミド Ｒ３
Figure 2017510658
 ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン２−イル）−ベンズアミド及び（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−４,１１−ジオキサ−１,１３−ジアザテトラシクロ［７.６.１.０５,１６.０１０,１４］ヘキサデカ−５（１６）,６,８,１０（１４）,１２−ペンタエン−１５−オン（実施例９３の工程（ｃ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CD3OD): δ ppm 7.11 (s, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.32-6.22 (m, 3H), 6.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.19 (s, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：362.4 [M+H]+
RT：5.58分
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−６−メトキシオキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｓ３
（ａ）２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾアート
Figure 2017510658
 ２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシ−安息香酸（１０ｇ、48.52ミリモル）のEtOH（６０ml）溶液に、濃硫酸（２.４ml）を滴加した。ついで、反応混合物を、８０℃に１８時間加熱した。冷時、反応混合物を濃縮して、ほぼ乾固させ、DCM（200 ml）、続いて、２Ｍ NaHC3水溶液（200 ml）を添加した。水相をDCM（100 ml）で抽出し、合わせた有機相を、疎水性フリットを介して乾燥し、濃縮乾固して、２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステルを無色のオイルとして得て（11.3ｇ、収率９９％）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｄ）：235.4 [M+H]+
RT：2.87分
（ｂ）４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２,５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
Figure 2017510658
 ２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル（11.3ｇ、４９ミリモル）の乾燥ACN（150 ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温において、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸３級ブチルエステル（2.35 ml、134.23ミリモル）を添加した。透明の溶液を８０℃に４時間加熱した。冷時、反応混合物を、EtOAc（100 ml）とH2O（５０ml）との間で区分した。ついで、有機相を塩水（100 ml）で洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下で溶媒を除去して、粗製の生成物を琥珀色のガムとして得て、これを、０〜100％EtOAcの石油エーテル（４０−６０）溶液を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２,５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステルを無色のオイルとして得た（１１ｇ、収率５６％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.31 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｄ）：401.5 [M+H]+
RT：3.23分
（ｃ）４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
Figure 2017510658
 ４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２,５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル（２.２ｇ、5.49ミリモル）の乾燥DMSO（２ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下、シクロプロピルアミン（2.28 ml、32.97ミリモル）を添加した。混合物を、密封バイアル（１０ml容積）において110℃に７２時間加熱した。冷時、反応混合物をEtOAc（２０ml）で希釈し、H2Oにて洗浄した（５×３０ml）。有機相をMgSO4にて乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、０〜５０％EtOAcの石油エーテル（４０−６０）溶液を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステルを明るい赤色のオイルとして得た（０.７ｇ、収率２９％）。
LC-MS（方法Ｄ）：438.5 [M+H]+
RT：3.61分
（ｄ）４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
Figure 2017510658
 ４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル（３.５ｇ、８ミリモル）のTHF（９０ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（９０ml、180ミリモル）を添加した。反応混合物を、７０℃に３時間加熱した。冷時、真空下でTHFを除去し、反応混合物を、２Ｍ HCl水溶液を使用してｐＨ４に調整し、DCMで抽出した（２×100 ml）。合わせたDCM相を、疎水性フリットを介して乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣を、０〜５０％EtOAcの石油エーテル溶液を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸をベージュ色の固状物として得た（0.86ｇ、収率２４％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.42 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.89-3.37 (m, 7H), 2.93 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.68-0.43 (m, 4H)
LC-MS（方法Ｄ）：410.4 [M+H]+
RT：2.89分
（ｅ）Ｎ−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−ニトロ−２−オキソ−７−キノリル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステル
Figure 2017510658
 ４−［３−（３級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（860 mg、２.１ミリモル）のTHF（１５ml）溶液に、０℃において、２０％ホスゲンのトルエン溶液（1.11 ml、２.１ミリモル）を２分間で滴加して、黄色の濁った懸濁液／溶液を得た。反応混合物を、室温に加温し、３時間撹拌した。ついで、溶液を０℃に再冷却し、ニトロ酢酸エチルエステル（0.35 ml、3.15ミリモル）、続いて、NEt3（0.44 ml、3.15ミリモル）を滴加した。反応混合物を、室温に加温し、ついで、７０℃に１８時間加熱した。冷時、真空下でTHFを除去し、粗製の生成物をDCM（２０ml）で希釈し、続いて、２Ｍ HCl水溶液（２０ml）、塩水（２０ml）及びH2O（２０ml）で洗浄した。有機抽出液をMgSO4にて乾燥し、真空下で濃縮乾固した。粗製の生成物を、０〜１０％MeOHのDCM溶液を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−ニトロ−２−オキソ−７−キノリル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステルをオレンジ色の固状物として得た（146 mg、収率１５％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.96-3.66 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：479.4 [M+H]+
RT：2.94分
（ｆ）Ｎ−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−７−キノリル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステル
Figure 2017510658
 Ｎ−［１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−ニトロ−２−オキソ−７−キノリル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステル（146 mg、0.31ミリモル）のEtOH（１０ml）及びH2O（１ml）溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（212 mg、1.22ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を、７０℃において、２時間撹拌した。室温に冷却した後、さらにヒドロ亜硫酸ナトリウム（212 mg、1.22ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ついで、真空下でEtOHを除去し、DCM（１０ml）及びH2O（１０ml）を添加した。水相を分離し、さらに、DCM（１０ml）で抽出した。ついで、合わせたDCM抽出液を、疎水性フリットを介して乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−７−キノリル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステルを褐色のオイルとして得て（136 mg、収率９９％）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｄ）：449.5 [M+H]+
RT：2.47分
（ｇ）Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステル
Figure 2017510658
 Ｎ−［１−（３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−７−キノリル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステル（100 mg、0.22ミリモル）のオルトギ酸トリエチル（２.６ml、15.61ミリモル）溶液を、105℃に、一夜加熱した。冷時、真空下でオルトギ酸トリエチルを除去したところ、暗褐色の固状物が残り、これを、０〜100％EtOAcの石油エーテル（４０−６０）溶液を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステルを褐色の固状物として得た（６３mg、収率６２％）。
（ｈ）７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−６−メトキシオキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｓ３
Figure 2017510658
 Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸３級ブチルエステル（６３mg、0.14ミリモル）のDCM（１０ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.09 ml、1.18ミリモル）を添加した。室温において、４時間撹拌した後、溶液を、NH2カートリッジを通して濾過し、集めたフラクションを蒸発乾固した。得られた残渣を、０〜２０％MeOHのDCM溶液を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−８−フルオロ−６−メトキシオキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｓ３をオフホワイトの固状物として得た（０.６mg、収率１.２％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：359.4 [M+H]+
RT：4.31分
［７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ,５Ｈ−［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］酢酸エチルエステル Ｔ３
（ａ）７−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ３−アミノ−７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−キノリン−２−オン（実施例４の工程（ａ）に記載のようにして調製）（5.46 g、17.66ミリモル）のDCM（６０ml）溶液に、撹拌しながら、Ｎ２雰囲気下、０℃において、２−クロロ−１,１,１−トリメトキシエタノン（3.33 ml、24.73ミリモル）、続いて、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（２.４ml、19.43ミリモル）を滴加した。３５分後、反応混合物を室温に加温し、続いて、H2O（３０ml）及びDCM（６０ml）を連続して添加した。相を分離した後、水相をDCMで抽出した（２×６０ml）。有機相を合わせ、真空下で溶媒を除去して、残渣を得て、これを、０〜５０％EtOAcのDCM溶液のゆっくりとしたグラディエントを溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを淡いピンク色の固状物として得た（2.84ｇ、収率４４％）。
LC-MS（方法Ｄ）：367.2 [M+H]+
RT：3.15分
（ｂ）（７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル）酢酸メチルエステル
Figure 2017510658
 ACN（１０ml）における７−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（325.0 mg、0.88ミリモル）及びCS2CO3（423 mg、1.33ミリモル）の混合物に、酢酸（0.13 ml、2.21ミリモル）を添加した。得られた混合物を、６５℃において、２.５時間撹拌した。冷時、減圧下で溶媒を除去し、残渣を、水（１５ml）とEtOAc（１５ml）との間で区分した。水相をEtOAcで抽出した（３×１０ml）。合わせた有機相をMgSO4にて乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物（７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル）酢酸メチルエステルをワインレッドの固状物として得た（281 mg、収率８１％）。
LC-MS（方法Ｄ）：291.3/293.2 [M+H]+
RT：2.86分
（ｃ）［７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソオキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］酢酸メチルエステル Ｔ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び（７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテート及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：440.4 [M+H]+
RT：2.78分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルオキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｕ３
Figure 2017510658
 H2O（２ml）における［７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルアセテート（実施例９８の工程（ｃ）に記載のようにして調製）（１０mg、0.02ミリモル）の混合物に、EtN3（0.03 ml、0.23ミリモル）を添加し、得られた混合物を、室温において、１.５時間撹拌した。ついで、反応混合物をNH4Cl水溶液（５ml）で希釈し、EtAcで抽出した（３×１０ml）。合わせた有機相を塩水（１０ml）で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、２５〜100％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）をグラディエント系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ,５Ｈ−［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｕ３を、カーキブラウン色の固状物として得た（５.８mg、収率４％）。
1H NMR（方法Ａ）(DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.52-0.48 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：398.4 [M+H]+
RT：2.18分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−２−（アミノメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｖ３
（ａ）２−（アジドメチル）−７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ７−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例９８の工程（ａ）に記載のようにして調製）（600 mg、1.63ミリモル）のDMSO（１５ml）溶液に、撹拌しながら、アジ化ナトリウム（106 mg、1.63ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、一夜撹拌した。粗製の生成物に、H2O（１５ml）、続いて、EtOAc（５０ml）を添加し、層を分離した。有機相をH2Oで洗浄した（３×２０ml）。ついで、真空下で溶媒を除去し、粗製の残渣を、０〜６０％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）を溶離液系として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（アジドメチルチル）−７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを、淡褐色の固状物として得た（531 mg、収率８６％）。
LC-MS（方法Ｄ）：374.3 [M+H]+
RT：2.79分
（ｂ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−２−（アジドメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び２−（アジドメチル）−７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ｄ）：423.4 [M+H]+
RT：2.94分
（ｃ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−２−（アミノメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｖ３
Figure 2017510658
 THF（２０ml）及びH2O（２ml）の混合物中における７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−２−（アジドメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（294 mg、0.70ミリモル）の溶液に、撹拌しながら、PPh3（274 mg、1.04ミリモル）を添加し、反応混合物を、７５℃に２時間加熱した。冷時、溶媒を除去し、残留する水を、トルエンとの共沸（２×５ml）によって除去した。ついで、得られた残渣を、０〜１０％MeOH/NH3（２Ｍ）のDCM溶液を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−２−（アミノメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｖ３を淡黄色の固状物として得た（236 mg、収率８６％）。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H), 0.65 (s, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：397.4 [M+H]+
RT：5.42分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｗ３
（ａ）７−ブロモ−５−シクロプロピル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ７−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例９８の工程（ａ）に記載のようにして調製）（４０mg、0.11ミリモル）の乾燥ジメチルアミン（0.05 ml、0.11ミリモル）及びDMF（５.５ml）溶液を、K2CO3（２３mg、0.16ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を、室温において、１時間撹拌した。粗製の反応混合物に、H2O（１０ml）、続いて、EtOAc（３０ml）を添加し、層を分離した。有機相をH2Oで洗浄した（３×２０ml）。ついで、真空下で溶媒を除去し、残渣を、０〜５％MeOH/NH3（１Ｍ）のDCM溶液を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−シクロプロピル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを得た（30.6 mg、７５％）。
LC-MS（方法Ｂ）：376.3 [M+H]+
RT：2.64分
（ｂ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｗ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−シクロプロピル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.79 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (tt, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.26 (td, J = 6.0, 4.9, 2.9 Hz, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｅ）：425.4 [M+H]+
RT：7.00分
４−［２−（アミノメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸 Ｘ３
（ａ）４−［２−［（アジドメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸
Figure 2017510658
 ４−カルボキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び２−（アジドメチル）−７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１００の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ｂ）：416.4 [M+H]+
RT：2.66分
（ｂ）４−［２−（アミノメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸 Ｘ３
Figure 2017510658
 実施例１００の工程（ｃ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
LC-MS（方法Ｂ）：390.4 [M+H]+
RT：4.91分
２−（アミノメチル）−７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｙ３
（ａ）７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（アジドメチル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン及び２−（アジドメチル）−７−ブロモ−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１００の工程（ａ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
（ｂ）２−（アミノメチル）−７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｙ３
Figure 2017510658
 実施例１００の工程（ｃ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.39 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.64 (tq, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｂ）：363.5 [M+H]+
RT：3.71分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｚ３
（ａ）５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
 塩酸（8.47 ml、278.92ミリモル）及びH2O（450 ml）における４−フルオロ−２−メチル−アニリン（8.88 ml、79.91ミリモル）、抱水クロラール（19.62ｇ、118.65ミリモル）、無水Na2SO4（124.86ｇ、879.02ミリモル）の混合物を、室温において、一夜、激しく撹拌した。得られた混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.73ｇ、111.25ミリモル）を添加し、混合物を、一夜加熱還流した。反応混合物を氷冷し、得られた沈殿物を真空濾過によって集め、H2Oによって洗浄し、吸引下で乾燥した。沈殿物をEtOAc（〜500 ml）に再溶解し、H2O（300 ml）及び塩水（300 ml）で洗浄し、ついで、MgSO4にて乾燥した。得られた濾液について、真空下で溶媒を除去して、５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオンを暗褐色の固状物として得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
LC-MS：180.3 [M+H]+
RT：1.49分
（ｂ）４,６−ジブロモ−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
 氷冷した５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（９.９ｇ、55.26ミリモル）のH2SO4（０.５ml、9.38ミリモル）溶液に、撹拌しながら、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（19.67ｇ、110.52ミリモル）を、１時間で少量ずつ添加した。ついで、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、０〜５℃に再冷却し、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（4.92ｇ、27.63ミリモル）を添加した。ついで、反応混合物を、室温に加温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌しながら、破砕した氷に注いだところ、沈殿物が形成し、これを濾取し、冷たいH2O（２０ml）で洗浄した。沈殿物を、DCM（200 ml）及びH2O（100 ml）で洗浄した。元の沈殿物と合わせる前に、有機相をMgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固して、４,６−ジブロモ−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオンを得て（17.29ｇ、収率９３％）、これを次の工程に直接使用した。
LC-MS：357.0 [M+H]+
RT：2.27分
（ｃ）６−ブロモ−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
 丸底フラスコに、４,６−ジブロモ−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（17.29ｇ、51.31ミリモル）、銅（6.25ｇ、102.63ミリモル）及びプロピオン酸（51.87 ml、693.21ミリモル）を充填した。得られた混合物をＮ２雰囲気下に置き、130℃に９０分間加熱した。冷時、トルエン（５０ml）を添加し、混合物を濾過した。集めた固状物をトルエン（５×５０ml）及びEtOAc（５×５０ml）で洗浄した。合わせた有機物を２Ｍ HCl水溶液で、水相が黄色になるまで洗浄した。有機相を、さらに、H2O（５０ml）、塩水（５０ml）で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発して、６−ブロモ−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオンを得た（１１ｇ、収率８３％）。
LC-MS：286.3/288.3 [M+H]+
RT：2.35分
（ｄ）６−ブロモ−１−エチル−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン
Figure 2017510658
 ６−ブロモ−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（２ｇ、7.75ミリモル）及び無水K2CO3（1.29ｇ、９.３ミリモル）の乾燥DMF（１ml）溶液に、ヨードエタン（1.25 ml、15.5ミリモル）を滴加し、ついで、100℃に１時間加熱した。冷時、反応混合物をEtOAc（100 ml）及びH2O（100 ml）にて希釈し、相分離した。水相をEtOAcにて抽出し（２×７０ml）、合わせた有機相を塩水（200 ml）で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、真空下で溶媒を除去して、６−ブロモ−１−エチル−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオンを褐色の結晶性の固体として得て（２.２ｇ、収率９９％）、これを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
LC-MS（方法Ａ）：268.3/270.3 [M+H]+
RT：2.32分
（ｅ）４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−５−フルオロ−３−メチル−安息香酸
Figure 2017510658
 ６−ブロモ−１−エチル−５−フルオロ−７−メチル−インドリン−２,３−ジオン（２.２ｇ、7.69ミリモル）の２Ｍ NaOH水溶液（２１ml）溶液に、H2O2（3.14 ml、30.76ミリモル）を滴加した。室温において、２時間撹拌した後、反応混合物をDCM（150 ml）で希釈し、相を分離した。水相を２Ｍ HCl水溶液にてｐＨ３に酸性化とし、得られた沈殿物を濾過し、集め、加熱デシケーター内で、４０℃において、一夜乾燥して、４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−５−フルオロ−３−メチル−安息香酸を淡黄色の結晶性固体として得た（1.85ｇ、収率８７％）。
LC-MS（方法Ａ）：276.3/278.3 [M+H]+
RT：1.18分
（ｆ）５−［４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−５−フルオロ−３−メチル−フェニル］−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2017510658
４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−５−フルオロ−３−メチル−安息香酸（1.85ｇ、６.７ミリモル）の乾燥THF（５０ml）溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温において、トリホスゲン（1.19ｇ、4.02ミリモル）を一度に添加した。室温において３時間撹拌した後、注意しながら、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣に、Ｎ２雰囲気下、乾燥THF（４０ml）を添加し、続いて、Et3N（7.47 ml、53.6ミリモル）を滴加した。得られた混合物に、イソシアノ酢酸エチルエステル（１.１ml、10.05ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を、６０℃において、一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。ついで、残渣を、EtOAc（２０ml）と塩水（２０ml）との間で区分した。ついで、２Ｍ HCl水溶液を添加した水溶液のｐＨを約３に調整した。ついで、EtOAc層を分離し、H2Oにて４回洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−［４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチル−フェニル］オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た（２.１ｇ、収率８４％）。
LC-MS（方法Ａ）：371.3/373.3 [M+H]+
RT：2.79分
（ｇ）７−ブロモ−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ５−［４−ブロモ−２−（エチルアミノ）−５−フルオロ−３−メチル−フェニル］オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２.１ｇ、5.66ミリモル）の乾燥DMF（５ml）溶液に、NaH（６０％、鉱油に分散）（６１mg、1.52ミリモル）を一度に添加した。ついで、反応混合物を、100℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、EtOAc（100 ml）及びH2O（３０ml）を添加し、層を分離した。水相をEtOAc（５０ml）で洗浄し、合わせた有機抽出液をH2Oで洗浄した（４×３０ml）。有機抽出液を、MgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、５０％EtOAc／石油エーテル（４０−６０）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを得た（380 mg、収率２１％）。
LC-MS（方法Ａ）：325.3/327.3 [M+H]+
RT：2.31分
（ｈ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｚ３
Figure 2017510658
 ４−アミノ−２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ｂ）(CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.07, 6.4, 10.95 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.00 (br. s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.99 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：374.3 [M+H]+
RT：2.19分
７−（５−アミノ−２,４−ジフルオロ−フェニル）−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ａ４
Figure 2017510658
 ５−アミノ−２,４−ジフルオロベンゼンボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１０４の工程（ｇ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, 6.4, 10.95 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.62 (br. s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.99 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：374.3 [M+H]+
RT：2.23分
７−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｂ４
Figure 2017510658
 ２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル及び７−ブロモ−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１０４の工程（ｇ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (br. s, 2H), 4.50 (q, , J = 7.0 Hz 2H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ａ）：374.3 [M+H]+
RT：2.23分
７−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｃ４
Figure 2017510658
 ２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び７−ブロモ−５−エチル−８−フルオロ−６−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１０４の工程（ｇ）に記載のようにして調製）及び実施例５８の工程（ｆ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (br. s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
LC-MS（方法Ｅ）：356.4 [M+H]+
RT：6.17分
７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｄ４
（ａ）５−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 2017510658
 ５−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（5.00ｇ、22.52ミリモル）のTHF（８０ml）溶液に、撹拌しながら、LiOH・H2O（2.70ｇ、112.58ミリモル）のH2O（２０ml）溶液を添加した。反応混合物を、室温において、１８時間撹拌した。ついで、DCM（５０ml）及びH2O（２０ml）を添加し、２Ｍ HCl水溶液にてｐＨ〜２に調整し、続いて、DCMで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機相を塩水（２０ml）で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸を黄色の固状物として得て（3.09ｇ、収率６６％）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ｄ）：208.3/210.3 [M+H]+
RT：1.36分
（ｂ）５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017510658
 ５−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（3.09ｇ、14.85ミリモル）のDCM（７５ml）溶液に、DIPEA（5.17 ml、29.71ミリモル）、続いて、シクロプロピルアミン（1.18 ml、17.08ミリモル）及びHATU（6.21ｇ、16.34ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、６時間撹拌した。ついで、混合物をH2O（５０ml）で希釈し、層を分離した。水相を、さらに、DCMで抽出し（３×２５ml）、合わせた有機相をMgSO4にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の反応生成物を、０〜５０％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）のグラディエント系により溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドを白色の固状物として得た（2.88ｇ、収率７８％）。
LC-MS（方法Ｄ）：247.2/249.2 [M+H]+
RT：1.82分
（ｃ）３−フルオロ−２−メチル−４−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
Figure 2017510658
 ４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（5.00ｇ、24.51ミリモル）、酢酸カリウム（7.21ｇ、73.52ミリモル）及びビス（ピナコラート）ジボロン（7.47ｇ、29.41ミリモル）の混合物に、乾燥１,２−ジメトキシエタン（100 ml）を添加し、混合物をＮ２にてフラッシュした。これに、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（2.14ｇ、2.62ミリモル）を、固体として一度に添加した。ついで、混合物を、９０℃に１８時間加熱した。冷時、減圧下で、全ての揮発性物質を除去し、粗製の生成物を、０〜５０％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）のグラディエント系により溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−２−メチル−４−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンをコハク色の固状物として得た（5.05ｇ、収率８２％）。
LC-MS（方法Ｄ）：252.6 [M+H]+
RT：2.95分
（ｄ）５−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017510658
 １,４−ジオキサン（４５ml）及びH2O（５ml）における５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド（2.88ｇ、11.65ミリモル）、３−フルオロ−２−メチル−４−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（3.66ｇ、14.57ミリモル）及びCs2CO3（5.70ｇ、17.48ミリモル）の混合物を、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン複合体（1.43ｇ、1.75ミリモル）を一度に添加する前に、７０℃に１０分間加熱した。さらに、反応混合物を、７０℃において、４５分間撹拌した。冷時、減圧下で、全ての揮発性物質を除去し、粗製の生成物を、２０〜100％EtOAcの石油エーテル溶液（４０−６０）のグラディエント系により溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドをレッドウッドブラウン色の固状物として得た（2.78ｇ、収率８２％）。
LC-MS（方法Ｄ）：292.4 [M+H]+
RT：2.13分
（ｅ）７−アミノ−５−シクロプロピル−６−メチル−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ５−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド（2.00ｇ、6.86ミリモル）、K2CO3（4.74ｇ、34.32ミリモル）及び１８−クラウン−６（1.81ｇ、6.86ミリモル）の混合物に、DMSO（４０ml）を添加し、反応混合物を、160℃に２４時間加熱した。冷時、真空下でDMSOを除去し、残渣を、H2O（150 ml）とEtOAc（150 ml）との間で区分した、さらに、水相をEtOAcにて抽出した（２×100 ml）。合わせた有機相を塩水（５０ml）で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、濃縮した。ついて、粗製の生成物を、石油エーテル（４０−６０）を滴加することによって、DCM（２０ml）から採取した。固状物を濾過によって集め、冷たいEt2Oで洗浄し、空気乾燥して、７−アミノ−５−シクロプロピル−６−メチル−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンをコハク色の固状物として得た（1.29ｇ、収率５０％）。
LC-MS（方法Ｄ）：272.4 [M+H]+
RT：1.84分
（ｆ）５−シクロプロピル−６−メチル−７−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン
Figure 2017510658
 ０℃に冷却した７−アミノ−５−シクロプロピル−６−メチル−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（146 mg、0.54ミリモル）のMeOH（１ml）及びH2O（0.25 ml）溶液に、３Ｍ HCl水溶液（0.54 ml、1.61ミリモル）を添加し、３分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（37.1 mg、0.54ミリモル）を、H2O（0.25 ml）溶液として一度に添加し、混合物を、０℃において、３０分間撹拌した。ついて、MeOH（２ml）中のビス（ピナコラート）ジボロン（410 mg、1.61ミリモル）を一度に添加し、得られた反応混合物を、室温において、１時間撹拌した。ついで、反応混合物を、DCMにて抽出し（３×１０ml）、合わせた有機相をMgSO4にて乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、５−シクロプロピル−６−メチル−７−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オンを褐色のオイルとして得て（120 mg、収率５８％）、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS（方法Ａ）：383.4 [M+H]+
RT：3.16分
（ｇ）７−（４−アミノ−２,５−ジフルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−６−メチル−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｄ４
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン及び４−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリン及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.34-1.17 (m, 2H), 0.77-0.59 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：384.3 [M+H]+
RT：2.23分
５−シクロプロピル−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２,６−ジメチル−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｅ４
Figure 2017510658
 ５−シクロプロピル−６−メチル−７−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例１０８の工程（ｆ）に記載のようにして調製）及び実施例１の工程（ｇ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：373.4 [M+H]+
RT：2.34分
７−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−６−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｆ４
（ａ）Ｎ−［［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸３級ブチルエステル
Figure 2017510658
 Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸３級ブチルエステル及び５−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン（実施例４９の工程（ｈ）に記載のようにして調製）及び実施例４９の工程（ｉ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ 7.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.67-3.20 (m, 6H), 2.87 (m, J = 6.8, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, J = 8.6, 4.4, 2.9 Hz, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：457.5 [M+H]+
RT：2.91分
（ｂ）Ｎ−［［１−（６−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸３級ブチルエステル
Figure 2017510658
 Ｎ−［［１−（５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸３級ブチルエステル（71.6 mg、0.16ミリモル）のDCM（２ml）溶液に、１,３−ジクロロ−５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン（46.4 mg、0.24ミリモル）のDCM（1.14 ml）溶液を添加し、反応混合物を、室温において、撹拌した。１時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液（５ml中に０.５ｇ）で反応を抑制し、DCM（５ml）で希釈した。相を分離し、有機相を、飽和NaHCO3水溶液、ついて、H2Oで洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、０〜１０％MeOHのDCM溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［［１−（６−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸３級ブチルエステルを得た（37.9 mg、収率４９％）。
LC-MS（方法Ｄ）：491.4/493.4 [M+H]+
RT：3.13分
（ｃ）７−［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−６−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチル−オキサゾロ［４,５−ｃ］キノリン−４−オン Ｆ４
Figure 2017510658
 実施例４９の工程（ｊ）に記載の操作法と同様の操作法を使用して調製した。TFA塩として生成物を単離した。
1H NMR（方法Ａ）(CDCl3): δ ppm 7.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H)
LC-MS（方法Ｄ）：391.4/393.4 [M+H]+
RT：1.65分
抗菌薬感受性テスト
プランクトン様細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）を、臨床検査標準委員会のガイドライン（臨床検査標準委員会，承認標準「好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法」９版，CLSI document M07-A9, 2012）による液体マイクロ希釈法及び臨床検査標準委員会のガイドライン（臨床検査標準委員会，承認標準「マイコバクテリア、ノカルジア属菌及び他の好気性放線菌の感受性テスト」２版，CLSI document M24-A9, 2011）による寒天希釈法の両方によって測定した。ブロス希釈法は、９６穴マイクロ滴定プレートにおける化合物の倍数連続希釈を含み、最終濃度範囲0.001〜128μg/ml及び最少最終濃度１％DMSOを与える。寒天希釈法は、２４穴マイクロ滴定プレートにおける化合物の倍数連続希釈を含み、最終濃度範囲代表的に0.03〜３２μg/ml及び最少最終濃度１％DMSOを与える。テストした細菌は、黄色ブドウ球菌ATCC 29213及び大腸菌ATCC 25922（表１）、MRSA菌種パネル、フェシウム菌（Enterococcu faecium）ATCC 19434及び肺炎球菌ATCC BAA-255（表２）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）ATCC 49247、カタル球菌（Moraxella catarrhalis）ATCC 25240、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）ATCC 33152、淋菌ATCC 49226、髄膜炎菌
ATCC 13090及びスメグマ菌（Mycobacterium smegmatis）ATCC 19420（表４）を含む。菌株を、カチオン調整したミューラー・ヒントンブロス（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌の場合には、２％w/v NaClを補足し、肺炎球菌及び髄膜炎菌の場合には、５％血液を補足した）、フェモフィルステスト培地ブロス、３７℃におけるミューラー・ヒントン寒天培地（髄膜炎菌の場合には、５％CO2の存在下）、又は３７℃における補足ＧＣ寒天培地（淋菌の場合には、５％CO2の存在下）において生育した。全ての菌株について、１６〜２０時間のインキュベーション期間（ただし、ナイセリア属菌についてはインキュベーション２４時間、レジオネラ・ニューモフィラについてはインキュベーション４８時間、及びスメグマ菌についてはインキュベーション７２時間）に続いて、生育を阻止する化合物の最少濃度としてMICを測定した。報告したデータは、３つの独立した実験モードに対応する。
表１、２及び４において、１未満のMIC（μg/ml）をＡと表示し；１〜１０のMICをＢと表示し；１０〜100のMICをＣと表示し；及び100より大のMICをＤと表示している。
Figure 2017510658
Figure 2017510658

Figure 2017510658


Figure 2017510658
メシチリン耐性及び存在する場合には、フルオロキノロン耐性に加えて、表２に示す菌株は、表３に示すように、他の抗生物質についても耐性である。
Figure 2017510658
 化合物１については、下記の細菌についてもテストし、全ての細菌に対して活性（MIC１μg/ml未満）を示した：
黄色ブドウ球菌NRS106（フルオロキノロン感受性MSSA）
黄色ブドウ球菌NRS384（MRSA−フルオロキノロン感受性）
黄色ブドウ球菌NRS74、黄色ブドウ球菌NRS108、黄色ブドウ球菌NRS271、黄色ブドウ球菌VRS8（全ての菌株が、フルオロキノロン耐性MRSAである）
黄色ブドウ球菌SACPX1-SP28（MSSA−フルオロキノロン感受性）
このように、本発明の特定の化合物（化合物１を含む）は、テストした黄色ブドウ球菌の全ての菌株（フルオロキノロン抗生物質及び他の抗生物質に対して耐性であるものを含む）に対して優秀な活性を発揮する。
Figure 2017510658

Figure 2017510658


Figure 2017510658

このように、本発明の特定の化合物は、グラム陰性細菌に対する良好な活性を示した。特に、本発明のいくつかの化合物は、ナイセリア属菌によって例示されるように、グラム陰性細菌に対して良好な活性を示した。
本発明の特定の化合物は、スメグマ菌（結核菌に代わる認識された速生育性及び非病原性の代用物（Tuberculosis, 2010, 90, 333））に対しても活性を示した。テストした黄色ブドウ球菌の全ての菌株（フルオロキノロン抗生物質及び他の抗生物質に対して耐性であるものを含む）に対して優秀な活性を発揮する。化合物１については、悪性結核の原因菌である結核菌H37Rvについてもテストし、これに対する活性（MIC８μg/ml未満）を示した
ヒト細胞生存性アッセイ
化合物を、ヒト肝細胞株（HepG2 ATCC HB-8065）に対する潜在的な非特異性細胞障害性効果についてアッセイした。HepG2細胞を、９６穴マイクロ滴定プレートにおいて、最終濃度の１０％FBS及び１mＭピルビン酸ナトリウムを補足した最小必須培地（MEM）に、20,000細胞／穴で播種した。２４時間後、最終濃度の0.001％FBS、０.３％ウシアルブミン及び0.02％HEPESを補足したDulbecco最小培地（DMEM）において調製した化合物の希釈物を、細胞に添加した。最終DMSO濃度１％（容積／容積）における最終濃度範囲１〜128μg/mlについて、倍数連続希釈で、化合物をテストした。陰性コントロールとしてクロルプロマジンを使用した。細胞を、３７℃において、化合物とともにインキュベートし、及び５％CO2とともにさらに２４時間インキュベートし、その後、CellTiter-Glo試薬（Promega）を添加した。BMG Omegaプレートリーダーで、ルミネセンスを測定した。ソフトウエアGraphPad Prismを使用してデータを解析し、細胞の生存を５０％阻害する化合物の濃度（IC50）を決定した。結果を表５に示す。
表５において、１０未満のIC50をＣと表示し、１０〜100のIC50をＢと表示し、100より大のIC50をＡと表示する
Figure 2017510658
 このように、テストした化合物は、ヒト肝細胞株に対して低い毒性を示した。特に、本発明の特定の化合物は、治療活性に関して許容できる肝毒性レベルを示した。
従って、これらの化合物は、それらの肝毒性（肝毒性の比率で表示される）に対する優秀な治療効果を示す。テストした他の全ての化合物も、治療活性に対して許容できる肝毒性レベルを示す。

Claims (27)

  1. 下記の式（I）の化合物、又はその薬学上許容される塩又はＮ−オキシド。
    式（I）
    Figure 2017510658
     （ここで、
    Ｘ１は、独立して、Ｎ及びCR5から選ばれ；
    Ｘ２は、独立して、Ｎ及びCR2から選ばれ；
    ＝Ａは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝NR6及び＝NOR6から選ばれ；
    Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、Ｃ及びＮから選ばれ；
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2、NR11、CR12及びC=W（ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、NR6から選ばれる）から選ばれ、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のいずれもがＣ＝Ｗではない場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環は、２個の環内二重結合を含有し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の１個がC=Wである場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環は、ただ１個の環内二重結合を含有し、及びさらに、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２の少なくとも１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はNR11であり；
    Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、NR6R7、NR6NR6R7、C1-C4-アルキルから選ばれ；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、C1-C4-アルキル及びハロゲンから選ばれ；
    Ｒ３は、独立して、-(CR8R8)n-3-10ヘテロシクロアルキル、-(CR8R8)n-アリール、-(CR8R8)n-ヘテロアリール及び-(CR8R8)n-C3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル基は、任意に、１、２又は３個のＲ１５基で置換されており；ここで、Ｒ１５は、各場毎に独立して、オキソ、=NR6、=NOR6、3-5-ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NR6R7、NR6S(O)2R6、NR6CONR6R6、NR6CO2R6、OR6、SR6、SOR6、SO3R6、SO2R6、SO2NR6R6、CO2R6、C(O)R6、CONR6R6、C(O)NR6CR6R6C(O)OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、及び=CR6CR6R6NR7R6から選ばれるものであり；
    Ｒ４は、独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6シクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ヘテロシクロアルキル、-(CR8R8)n-C3-C6ハロシクロアルキル、-(CR8R8)n-フェニル、及び-(CR8R8)n-ヘテロアリールから選ばれ；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、O-C1-C8アルキル、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、O-C1-C8ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキルであり；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-型であって、その各端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合するアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成し（ここで、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して、結合、Ｏ、Ｓ及びNR9から選ばれ、ｒ、ｓ、及びｔは、各々独立して、０、１及び２から選ばれる整数であり、Ｗ１及びＷ２は、アルキレン又はヘテロアルキレン鎖の総長が２、３又は４原子となるように選択される）；
    Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１３は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；
    Ｒ７及びＲ１４は、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、S(O)2-C1-C4アルキル、C(O)-C1-C4アルキル、C(O)-O-C1-C4アルキル及びCH2-フェニルから選ばれ；
    Ｒ８は、各場毎に独立して、Ｈ、Ｍｅ、CF3及びＦから選ばれ；
    ここで、Ｒ１１が結合する窒素が、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環において隣接する原子の１個との二重結合を有する場合、Ｒ１１は不存在であるか、又はＲ１１が結合する窒素が、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１及びＹ２によって形成される環において隣接する原子の両方に、単結合を介して結合する場合、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルであり；
    Ｒ１２は、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NR13R14、NR13S(O)2R13、NR13CONR13R13、NR13CO2R13、OR13、SR13、SOR13、SO3R13、SO2R13、SO2NR13R13 、CO2R13C(O)R13，CONR13R13、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13及びCR13R13NR13R14から選ばれ；及び
    ｎは、各場毎に独立して、０、１、２及び３から選ばれる整数であり；及び
    ここで、上記アリール、ヘテロアリール、C3-C10ヘテロシクロアルキル又はC3-C10シクロアルキル基は、単環式又は二環式であり；及び
    ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）又はヘテロアリール基である場合、当該基は、任意に、化学的に可能である場合には１−５個の置換基によって置換されており、前記置換基は、各場毎に独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa 、CO2Ra、C(O)Ra，CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4ハロアルキル、CRbRbORa、CRbRbNRaRa、及び=CRbCRbRbNRaRaであり、ここで、Ｒａは、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれ；及びＲｂは、各場毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから選ばれる。）
  2. Ｙ１及びＹ２の両方がＣであり、及びＺ１、Ｚ２及びＺ３がCR12、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれ；ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個はＮであり（このＮはC=N環内二重結合を構成しなければならい）；及びＺ１、Ｚ２及びＺ３のただ１個はCR12である請求項１に記載の化合物。
  3. 式（I）の化合物が、式（VI）
    Figure 2017510658
     （ここで、Ｚ１はＳ及びＯから選ばれる）の化合物である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚ１がＯである請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１２が、各場毎に独立して、Ｈ、C1-C4-アルキル、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13及びCR13R13NR13R14から選ばれるものである請求項２又は３に記載の化合物。
  6. ＡがＯである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１がＨである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｘ２がCR2である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｘ１がCR5である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ５が、独立して、Cl、O-C1-C4アルキル、及びC1-C4アルキルから選ばれるものである請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ４及びＲ５が、一緒に、-O-(CR8R8)2-型のアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成することができ、当該基は、その端部において、それぞれ、Ｒ４及びＲ５のための置換ポイントに結合している請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、独立して、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、シクロプロピル及びハロシクロプロピルから選ばれるものである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ３が、フェニル及び少なくとも１個の窒素原子を含んでなる６員又は９員のヘテロアリールから選ばれるものである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ３が、
    Figure 2017510658
     （ここで、Ｒ１６はＲ１５であるか、又はここで、２個のＲ１６基は、これらが結合する炭素と一緒に、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル環、又は６員のアリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、２個のＲ１６基がヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該環は、環系内に、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含んでなり；ここで、２個のＲ１６基がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する場合、当該環は、任意に、１又は２個のＲ１５によって置換されており；ここで、Ｒ１５は、独立して、オキソ、=NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、CR6R6NR6R7及び=CR6CR6R6NR6R7から選ばれ；及びｍは、独立して、０、１、２、３及び４から選ばれる整数である）である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  15. 薬剤としての使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 細菌感染症又はマイコバクテリア感染症の治療における使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 細菌感染症が、グラム陰性細菌を原因とするものである請求項１６に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  18. 細菌感染症が、百日咳菌、モラクセラ属菌、レジオネラ属菌及びナイセリア属菌から選ばれる細菌を原因とするものである請求項１６に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  19. 細菌感染症が淋病である請求項１８に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  20. 細菌感染症が、グラム陽性細菌を原因とするものである請求項１６に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  21. 細菌感染症が、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌又はメシチリン耐性表皮ブドウ球菌を原因とするものである請求項２０に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  22. 細菌感染症が、マイコバクテリアを原因とするものである請求項１６に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  23. マイコバクテリア感染症がＴＢである請求項２２に記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  24. 細菌感染症が、１以上のフルオロキノロン系抗生物質に対して耐性である細菌を原因とするものである請求項１６〜２３のいずれかに記載の使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  25. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物及び薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬製剤。
  26. さらに、少なくとも１の他の抗生物質を含んでなる請求項２５に記載の医薬製剤。
  27. 少なくとも１の他の抗生物質が、フルオロキノロン系抗生物質である請求項２６記載の医薬製剤。
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