CN105837525A - 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN105837525A CN201610176235.5A CN201610176235A CN105837525A CN 105837525 A CN105837525 A CN 105837525A CN 201610176235 A CN201610176235 A CN 201610176235A CN 105837525 A CN105837525 A CN 105837525A
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Abstract

本发明提供了一种式(III)所示的2,4‑二胺‑1,3,5‑三嗪类化合物，其制备方法为：在反应容器中，加入式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质和溶剂，在80～140℃下搅拌反应6～14h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示产物；本发明工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景；本发明所提供的2,4‑二胺‑1,3,5‑三嗪类化合物显示出一定的抗菌活性，可应用于抗菌药物及抗菌剂的制备，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值；

Description

2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用。
(二)背景技术
2,4-二取代胺基-1,3,5-三嗪类化合物具有多种药理活性，如抗菌活性，抗锥虫活性，抗逆转录病毒活性，细胞毒活性及抑制血管新生活性等。目前，该类化合物的合成方法主要有以下几种：(1)由芳基异硫氰酸酯、胍和脒在氯化汞催化下制得；(2)由溴苯、取代苯胺、二乙胺和三聚氯氰，在氰基硼氢化钠催化下，经多步反应制得；(3)由2,4-二氯-1,3,5-三嗪与胺通过取代反应制得。上述方法存在诸如使用高毒试剂、昂贵催化剂或配体、反应条件不易控制、步骤繁琐及收率不佳等缺点，在使用过程中受到一定限制。因此，制备新颖的2,4-二胺-均三嗪类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(III)所示的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物：
式(III)中：
R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8杂环；优选R1，R2各自独立为甲基或苯基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成哌啶环或吗啉环；
R3为氢、C1～C10烷基、C4～C8杂芳基、C6～C12芳烷基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基(所述的取代基为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素)；优选R3为氢、甲基、苯基、噻吩基、对甲氧基苯基、间氯苯基、苄基或苯乙基；
R4为C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基(所述的取代基为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、三氟甲基、苯基、氰基、硝基或乙酰氨基)；优选R4为对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对苯基苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、对乙酰氨基苯基、对硝基间三氟甲基苯基或3,4,5-三氟苯基。
本发明还提供了一种式(III)所示2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
在反应容器中，加入式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质和溶剂，在80～140℃下搅拌反应6～14h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示产物；所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质的投料物质的量之比为1：0.5～3.0：0.1～0.5：0.3～1.2：2.0～4.0；
式(I)中，R1、R2、R3各自如上述所定义；
式(II)中，R4如上述所定义；X为卤素，优选为碘或溴。
所述制备方法中，所述的溶剂可以为醚类、芳烃类、亚砜类或氰类，具体可选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜或乙腈，优选1,4-二氧六环或乙腈；推荐所述溶剂的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为10～50mL/g。
所述的金属铜催化剂可以为铜的卤化物、铜盐或铜的氧化物，具体可选自碘化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜、硫酸铜或氧化亚铜。
所述的配体可以为芳香氮杂环或有机胺类，具体可选自2,2’-联吡啶、乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺或L-脯氨酸。
所述的碱性物质可以为有机碱或无机碱，具体可选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯或磷酸钾。
通常所述的后处理方法为：反应结束后，加氨水(至反应液中的固体物质完全溶解)，再加饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比5：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到目标化合物(III)。
本发明所使用的原料式(I)所示化合物由式(IV)所示的酯类化合物和式(V)所示的双胍类化合物在甲醇钠作用下，于室温反应制得；式(IV)所示的酯类化合物与式(V)所示的双胍类化合物、甲醇钠的投料物质的量之比为1：0.4：1；具体合成方法参见文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),5644-5647)，反应式如下：
式(IV)或式(V)中，R1、R2、R3各自如上述所定义。
本发明所述的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物对大肠杆菌有一定的抑制作用，在抗菌药物及抗菌剂的制备中具有应用前景。
本发明的有益效果在于：
本发明开发了结构新颖的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景；本发明所提供的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物显示出一定的抗菌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 2-氨基-1,3,5-三嗪类化合物(I)的制备
以2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪为例，其制备方法为：
将苯甲酸甲酯(反应物IV，0.1362g，1mmol)、二甲双胍盐酸盐(反应物V，0.0662g，0.4mmol)、甲醇钠(0.0540g，1mmol)在甲醇(10mL)中混合，在室温(25℃)条件下反应，TLC跟踪监测，反应12h，之后反应液蒸除溶剂，加水10mL，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到白色晶体，干燥后制得2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪0.0563g，产率65.4％。
实施例2～9 2-氨基-1,3,5-三嗪类化合物(I)的制备
以下实施例2～9按照实施例1所述方法进行制备，其中不同的反应底物及其投料量、不同的反应产物及其产率列于表1。
表1实施例2～9中的反应底物及其投料量，反应产物及其产率
实施例10：化合物(III-1)的制备
在反应容器中加入2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪(0.1076g，0.50mmol)，对甲氧基碘苯(0.1170g，0.50mmol)，碘化亚铜(0.0285g，0.15mmol)，碳酸钾(0.1380g，1.00mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA，0.0396g，0.45mmol)和溶剂乙腈(3mL)，回流反应10小时。反应结束后冷却，加氨水4mL，搅拌5分钟，再加饱和NaCl水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v：v)，收集Rf值0.4～0.45的洗脱液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(III-1)0.1222g，收率76.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.44-8.42(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.17(br,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),3.23(s,3H).
实施例11：
将DMEDA用量改为(0.0132g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0906g，收率56.4％。
实施例12：
将DMEDA用量改为(0.0528g，0.60mmol)，其他操作同实施例10，得量0.1177g，收率为73.2％。
实施例13：
将碳酸钾改为叔丁醇钾(0.1124g，1.00mmol)，其他操作同实施10，得量0.0563g，收率为35.0％。
实施例14：
将碳酸钾改为三乙胺(0.1011g，1.00mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0339g，收率为21.1％。
实施例15：
将碳酸钾改为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.1529g，1.00mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0682g，收率为42.4％。
实施例16：
将碳酸钾改为磷酸钾(0.2122g，1.00mmol)，其他操作同实施例10，得量0.8833g，收率为72.6％。
实施例17：
将碳酸钾改为氢氧化钾(0.0561g，1.00mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0205g，收率为12.7％。
实施例18：
将碳酸钾改为碳酸铯(0.3258g，1.00mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0587g，收率为36.5％。
实施例19：
将DMEDA改为L-脯氨酸(0.0517g，0.45mmol)，其他操作同实施例10，收率低于5.0％。
实施例20：
将DMEDA改为2,2’-联吡啶(0.0707g，0.45mmol)，其他操作同实施例10，收率低于5.0％。
实施例21：
将DMEDA改为乙二胺(0.0266g，0.45mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0415g，收率25.8％。
实施例22：
将碘化亚铜改为溴化亚铜(0.0214g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0731g，收率45.5％。
实施例23：
将碘化亚铜改为氧化亚铜(0.0218g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0825g，收率51.3％。
实施例24：
将碘化亚铜改为醋酸铜(0.0297g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0841g，收率52.3％。
实施例25：
将碘化亚铜改为硫酸铜(0.0379g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0836g，收率52.0％。
实施例26：
将DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小时，其他操作同实施例10，得量0.0933g，收率58.1％。
实施例27：
将DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为6小时，其他操作同实施例10，得量0.0725g，收率45.1％。
实施例28：
将溶剂改为二甲基亚砜(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小时，反应温度为140℃，其他操作同实施例10，得量0.0594g，收率36.9％。
实施例29：
将溶剂改为二甲苯(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小时，反应温度为140℃，其他操作同实施例10，得量0.0302g，收率18.8％。
实施例30：
将溶剂改为甲苯(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小时，其他操作同实施例10，得量0.0932g，收率58.0％。
实施例31：
将溶剂改为1,4-二氧六环(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小时，反应温度为120℃，其他操作同实施例10，得量0.0961g，收率59.8％。
实施例32：
将溶剂改为1,4-二氧六环(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，碳酸钾用量改为0.2740g(2.00mmol)，反应时间改为14小时，其他操作同实施例10，得量0.0961g，收率44.8％。
实施例33：
将溶剂改为1,4-二氧六环(3mL)，碘化亚铜用量改为0.0095g(0.05mmol)，DMEDA的量改为0.0044g(0.05mmol)，反应时间改为14小时，反应温度为120℃，其他操作同实施例10，得痕迹量产物。
实施例34：
将溶剂改为1,4-二氧六环(3mL)，碘化亚铜用量改为0.0475g(0.25mmol)，DMEDA的量改为0.0229g(0.25mmol)，反应时间改为14小时，反应温度为120℃，其他操作同实施例10，得量0.0976g，收率60.7％。
实施例35：化合物(III-2)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成4-甲基碘苯(0.1090g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-2)，0.1076g，收率为70.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.45-8.43(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(br,1H),3.35(s,3H),3.25(s,3H),2.36(s,3H).
实施例36：化合物(III-3)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对碘苯乙醚(0.1246g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-3)，0.1182g，收率为70.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43-8.42(m,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),7.04(br,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例37：化合物(III-4)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对三氟甲基碘苯(0.1360g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-4)，0.1120g，收率为62.4％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.44-8.43(m,2H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.55-7.52(m,1H),7.52-7.47(m,3H),3.37(s,3H),3.27(s,3H).
实施例38：化合物(III-5)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对氯碘苯(0.1197g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-5)，0.1156g，收率为71.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43-8.42(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.54-7.47(m,3H),7.30－7.27(m,3H),3.35(s,3H),3.24(s,3H).
实施例39：化合物(III-6)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对氟碘苯(0.1664g，0.75mmol)，制得目标化合物(III-6)，0.0956g，收率为61.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43-8.41(m,2H),7.63-7.62(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.55-7.41(m,5H),7.29(br,1H),3.35(s,3H),3.23(s,3H).
实施例40：化合物(III-7)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成4-碘联苯(0.1405g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-7)，0.1438g，收率为78.3％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.48-8.47(m,2H),7.79-7.78(m,2H),7.64-7.61(m,4H),7.54-7.44(m,5H),7.36-7.33(m,1H),7.32(br,1H),3.37(s,3H),3.29(s,3H).
实施例41：化合物(III-8)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成4-碘苯甲腈(0.1149g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-8)，0.1346g，收率为85.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.42-8.41(m,2H),7.82(br,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),3.36(s,3H),3.23(s,3H).
实施例42：化合物(III-9)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对硝基碘苯(0.1248g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-9)，0.1509g，收率为89.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.31(s,1H),8.39-8.37(m,2H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H),8.08(d,J＝9.2Hz,2H),7.58-7.51(m,3H),3.26(s,3H),3.19(s,3H)
实施例43：化合物(III-10)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成间氯碘苯(0.1193g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-10)，0.1028g，收率为63.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.44-8.43(m,2H),8.01(t,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.37-7.36(m,1H),7.29(br,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),3.36(s,3H),3.26(s,3H).
实施例44：化合物(III-11)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成邻甲氧基碘苯(0.1167g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-11)，0.0989g，收率为61.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.52-8.40(m,2H),7.72(br,1H),7.54-7.42(m,3H),7.09-6.97(m,2H),6.93-6.91(m,1H),3.94(s,3H),3.35(s,3H),3.28(s,3H).
实施例45：化合物(III-12)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成3-三氟甲基-4-硝基碘苯(0.1582g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-12)，0.0769g，收率为38.0％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.45(s,1H),8.78(s,1H),8.33-8.31(m,2H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),3.20(s,3H),3.10(s,3H).
实施例46：化合物(III-13)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成N-(4-碘苯基)乙酰胺(0.1309g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-13),0.1464g，收率为84.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),9.57(br,1H),8.38-8.36(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.57-7.50(m,5H),3.26(s,3H),3.18(s,3H),2.04(s,3H).
实施例47：化合物(III-14)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(0.1277g，0.50mmol)，对碘苯甲醚换成对硝基碘苯(0.1246g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-14)，0.1390g，收率为73.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.39-8.37(m,2H),8.25(d,J＝9.2Hz,2H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),7.61-7.52(m,3H),3.97-3.93(m,2H),3.86-3.83(m,2H),1.68-1.60(m,6H).
实施例48：化合物(III-15)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吗啉基-6-苯基-1,3,5-三嗪(0.1288g，0.50mmol)，对碘苯甲醚换成对硝基碘苯(0.1249g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-15)，0.1804g，收率为95.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.40-8.38(m,2H),8.23(d,J＝9.2Hz,2H),8.05(d,J＝9.2Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.58-7.52(m,2H),3.96-3.82(m,4H),3.76-3.68(m,4H).
实施例49：化合物(III-16)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-苯基-6-苯胺基-1,3,5-三嗪(0.1316g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-16)，0.1196g，收率为64.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.44-8.43(m,2H),7.65(d,J＝6.4Hz,2H),7.58-7.49(m,5H),7.46(br,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例50：化合物(III-17)的制备
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成3,4,5-三氟溴苯(0.1057g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-17)，0.1218g，收率为70.6％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41-8.39(m,2H),7.55-7.47(m,3H),7.39-7.36(m,3H),3.37(s,3H),3.25(s,3H).
实施例51：化合物(III-18)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二甲胺基-6-(3-氯苯基)-1,3,5-三嗪(0.1249g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-18)，0.1193g，收率为67.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.06(br,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(s,3H),3.22(s,3H).
实施例52：化合物(III-19)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(0.0698g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-19)，0.0688g，收率为56.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.40(br,1H),8.25(s,1H),7.51-7.49(m,2H),6.99-6.70(m,2H),3.80(s,3H),3.19(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例53：化合物(III-20)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-甲基-6-二甲胺基-1,3,5-三嗪(0.0769g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-20)，0.0787g，收率为60.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.25(br,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),2.32(s,3H).
实施例54：化合物(III-21)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二甲胺基-6-苯乙基-1,3,5-三嗪(0.1213g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-21)，0.1132g，收率为65.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(br,1H),7.32-7.09(m,5H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),3.13-3.10(m,2H),2.94-2.90(m,2H).
实施例55：化合物(III-22)的制备
操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吗啉基-6-(噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪(0.1316g，0.50mmol)，将对碘苯甲醚换成对氟碘苯(0.1110g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-22)，0.1457g，收率为81.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.00(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.52(br,1H),7.50-7.49(m,2H),7.14(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.00(br,1H),6.92-6.89(m,2H),4.05-3.85(m,4H),3.83(s,3H),3.81-3.74(m,4H).
实施例56：
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对溴苯甲醚(0.0930g，0.50mmol)，制得目标化合物(III-1)，0.1223g，收率为76.1％。
实施例57：
操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对溴甲苯(0.0850g，0.5mmol)，制得目标化合物(III-2)，0.1033g，收率为67.7％。
实施例58：对大肠杆菌(E.coli,Ec)的体外抑菌活性测试
采用扩散法(打孔法)研究了目标化合物在浓度为10mg/mL时对大肠杆菌(E.coli,Ec)的体外抑菌作用。
方法：用灭过菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字对称打6个孔，用无菌微量注射器分别加入100μL质量浓度为10mg/mL的样品二甲基亚砜溶液，并以氨苄青霉素为对照品。将培养皿置于恒温(28℃)培养箱中培养24h，取出观察有无抑菌作用，结果见表2。
表2化合物浓度为10mg/mL体外抗菌活性
测试编号 化合物 Ec
1 (III-14) +
2 (III-18) +
3 (III-22) ++
对照品 氨苄青霉素 +++

Claims (10)

1.一种式(III)所示的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物：
式(III)中：
R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8杂环；
R3为氢、C1～C10烷基、C4～C8杂芳基、C6～C12芳烷基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基，所述的取代基为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素；
R4为C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基，所述的取代基为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、三氟甲基、苯基、氰基、硝基或乙酰氨基。
2.如权利要求1所述的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述的R1，R2各自独立为甲基或苯基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成哌啶环或吗啉环。
3.如权利要求1所述的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述的R3为氢、甲基、苯基、噻吩基、对甲氧基苯基、间氯苯基、苄基或苯乙基。
4.如权利要求1所述的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述的R4为对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对苯基苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、对乙酰氨基苯基、对硝基间三氟甲基苯基或3,4,5-三氟苯基。
5.一种如权利要求1所述的式(III)所示2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
在反应容器中，加入式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质和溶剂，在80～140℃下搅拌反应6～14h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示产物；
所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质的投料物质的量之比为1：0.5～3.0：0.1～0.5：0.3～1.2：2.0～4.0；
所述的配体为2,2’-联吡啶、乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺或L-脯氨酸；
式(I)中，R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8杂环；
R3为氢、C1～C10烷基、C4～C8杂芳基、C6～C12芳烷基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基，所述的取代基为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素；
式(II)中，R4为C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基，所述的取代基为C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、三氟甲基、苯基、氰基、硝基或乙酰氨基；
X为卤素。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜或乙腈，所述溶剂的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为10～50mL/g。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的金属铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜、硫酸铜或氧化亚铜。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯或磷酸钾。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理方法为：反应结束后，加氨水，再加饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比5：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到目标化合物(III)。
10.如权利要求1所述的2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物在抗菌药物及抗菌剂的制备中的应用。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106824099A (zh) * 2017-03-10 2017-06-13 郑州大学 一种磁性CCPs固相萃取剂及其制备方法和应用
CN107033093A (zh) * 2017-06-07 2017-08-11 浙江工业大学 N‑取代磺酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN107129498A (zh) * 2017-03-22 2017-09-05 浙江工业大学 咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用
CN107129499A (zh) * 2017-03-22 2017-09-05 浙江工业大学 含咪唑环的稠杂环类化合物及其制备方法和应用
CN110172212A (zh) * 2019-05-27 2019-08-27 王飞 用于汽车内饰件的聚丙烯材料及其制备方法
CN110272395A (zh) * 2019-07-12 2019-09-24 赣南师范大学 一种光催化制备不对称多取代氨基-1,3,5-三嗪类化合物的方法
CN111606865A (zh) * 2020-06-08 2020-09-01 吉林大学 非对称取代1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法和应用
CN112250639A (zh) * 2020-11-19 2021-01-22 浙江工业大学 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN113149917A (zh) * 2021-04-30 2021-07-23 浙江工业大学 一种三嗪化合物的制备方法
CN113461660A (zh) * 2021-06-11 2021-10-01 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
WO2010022055A2 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106824099A (zh) * 2017-03-10 2017-06-13 郑州大学 一种磁性CCPs固相萃取剂及其制备方法和应用
CN107129498A (zh) * 2017-03-22 2017-09-05 浙江工业大学 咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用
CN107129499A (zh) * 2017-03-22 2017-09-05 浙江工业大学 含咪唑环的稠杂环类化合物及其制备方法和应用
CN107129499B (zh) * 2017-03-22 2019-04-09 浙江工业大学 含咪唑环的稠杂环类化合物及其制备方法和应用
CN107129498B (zh) * 2017-03-22 2019-04-09 浙江工业大学 咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用
CN107033093B (zh) * 2017-06-07 2019-09-03 浙江工业大学 N-取代磺酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN107033093A (zh) * 2017-06-07 2017-08-11 浙江工业大学 N‑取代磺酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN110172212A (zh) * 2019-05-27 2019-08-27 王飞 用于汽车内饰件的聚丙烯材料及其制备方法
CN110272395A (zh) * 2019-07-12 2019-09-24 赣南师范大学 一种光催化制备不对称多取代氨基-1,3,5-三嗪类化合物的方法
CN111606865A (zh) * 2020-06-08 2020-09-01 吉林大学 非对称取代1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法和应用
CN112250639A (zh) * 2020-11-19 2021-01-22 浙江工业大学 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN112250639B (zh) * 2020-11-19 2022-05-24 浙江工业大学 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN113149917A (zh) * 2021-04-30 2021-07-23 浙江工业大学 一种三嗪化合物的制备方法
CN113461660A (zh) * 2021-06-11 2021-10-01 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用

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