CN107129498B - 咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(II)所示的咪唑芳酮类化合物及其制备方法和应用。所述的方法为将2‑氨基‑1，3，5－三嗪类化合物与查尔酮混合加入溶剂中，在金属铜催化剂、氧化物的存在下，80～135℃温度下搅拌反应9～15小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的咪唑芳酮类化合物；所述金属铜催化剂为铜的卤化物；所述氧化物为碘。本发明所述的咪唑并均三嗪类化合物可应用于制备抗菌药物或抗菌剂，抗菌药物优选为抑制大肠杆菌活性的药物。

Description

咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新的咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
咪唑酮类化合物是一类具有良好生物活性和药理活性的含氮杂环化合物，在人类健康和工农业生产中发挥着重要作用。现已发现了许多咪唑芳酮类化合物具有杀菌剂、除草剂等多种生物活性。因此，开发咪唑芳酮类化合物的制备方法尤为重要。
发明内容
本发明提供一类新的咪唑芳酮类化合物及其制备方法与应用。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种如式(II)所示的咪唑芳酮类化合物：
式(II)中，R1为卤素或氢。
进一步，式(II)中，所述R1优选为氯或氢。
本发明提供一种式(II)所示的咪唑芳酮类化合物的制备方法，所述方法为：
将式(I)所示的2-氨基-1，3，5－三嗪类化合物与查尔酮混合加入溶剂中，在金属铜催化剂、氧化物的存在下，于80～135℃温度下搅拌反应9～15小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的咪唑芳酮类化合物；所述金属铜催化剂为铜的卤化物；所述氧化物为碘；所述溶剂为卤代芳烃类化合物；式(I)所示的三嗪类化合物与查尔酮、金属铜催化剂、氧化物的物质的量比为1：0.6～3.0：0.12～0.3：1.2～2.4；
式(II)中，R1为卤素或氢，式(I)中R1与式(II)中R1相同。
进一步，本发明所述溶剂为氯苯。
进一步，本发明所述溶剂的体积用量以式(I)所示的三嗪化合物的质量计为10～50mL/g。
进一步，本发明所述金属铜催化剂为氯化铜。
本发明所述后处理为：反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，以体积比100:1的二氯甲烷和甲醇的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到目标产物。
进一步，本发明提供一种式(II)所示的咪唑芳酮类化合物在制备抗菌药物或抗菌剂中的应用。
更进一步，本发明所述抗菌药物为抑制大肠杆菌活性的药物。
本发明所使用的式(I)所示的2-氨基均三嗪类化合物是根据文献的方法，按以下方法制备：
本发明所使用的原料式(I)化合物由芳基氰和乙酰氯反应先制得中间体亚胺酸乙酯，再与胍反应制得，芳基氰、乙酰氯与胍的投料物质的量之比为1：10：0.9；具体合成方法参见文献(Journal of Synthetic Organic Chemistry,Japan,1967,25(9):802-807.)。
本发明开发了结构新颖的咪唑芳酮类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的取代咪唑芳酮类化合物显示一定的抗菌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-氨基-4-对氯苯基-1,3,5-三嗪化合物的制备
将4-氯苯甲腈(1.3758g,10.0007mmol)溶于乙醇(4.6522g,100.9811mmol)，在0℃加入乙酰氯(7.8611g,100.1414mmol)，室温搅拌10小时。减压除去溶剂后，加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，浓缩得淡黄色油状物，再加到胍(0.5039g，8.5308mmol)的乙醇(5mL)溶液中，25℃搅拌3天后，向反应液中加入甲酸甲酯(0.6107g,10.1682mmol)，回流反应2小时。冷却有固体析出，过滤所得目标化合物0.9135g，收率44％。
实施例2：2-氨基-4-吗啉基-1,3,5-三嗪类化合物的制备
将4-氯苯甲腈改成苯甲腈(1.033g，10.0189mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物，1.2412g，收率72％。
实施例3:化合物III-1的制备
将反应底物2-氨基-4-对氯苯基-1,3,5-三嗪(0.2064g，0.9989mmol)、查尔酮(0.1302g，0.6281mmol)、氯苯(2mL)，碘(0.3175g,1.2509mmol)和氯化铜(0.0164g，0.1220mmol)加入到反应器中，在氧气条件下回流(135℃)反应9h。反应结束后冷却，加入0.4M硫代硫酸钠水溶液30mL中和过量的碘，搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝100：1，v：v)，收集Rf值0.1～0.15的洗脱液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(II-1)0.1773g，收率69％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.57-7.55(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,4H).
实施例4：
将氯化铜用量改为(0.042g，0.3125mmol)，其他操作同实施例3，得量0.1541g，收率60％。
实施例5：
将碘用量改为(0.6352g，2.5018mmol)，其他操作同实施例3，得量0.1413g，收率55％。
实施例6：
将查尔酮的量改为(0.6219g，3.0001mmol)，其他操作同实施例3，得量0.1156g，收率45％。
实施例7：
将油浴温度改为80℃，其他操作同实施例3，得量0.031g，收率12％。
实施例8：
将反应时间改为15h，其他操作同实施例3，得量0.1567g，收率61％。
实施例9：
将反应溶剂改为1.4mL，其他操作同实施例3，得量0.1182g，收率46％。
实施例10：
将反应溶剂改为7mL，其他操作同实施例3，得量0.1541g，收率60％。
实施例11：化合物II-2的制备
操作同实施例3，只是将2-氨基-4-对氯苯基-1,3,5-三嗪改为2-氨基-4-苯基-1,3,5-三嗪(0.1729g，1.0046mmol)得白色固体0.1439g，收率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.76-8.62(m,2H),7.67-7.51(m,5H),7.48-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.20-7.11(m,4H).
实施例12：对大肠杆菌(E.coli,Ec)的体外抑菌活性测试
采用扩散法(打孔法)研究了目标化合物在浓度为10mg/mL时对大肠杆菌(E.coli,Ec)的体外抑菌作用。
方法：用灭过菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字对称打6个孔，用无菌微量注射器分别加入100μL质量浓度为10mg/mL的样品二甲基亚砜溶液，并以氨苄青霉素为对照品。将培养皿置于恒温(28℃)培养箱中培养24h，取出观察有无抑菌作用，结果见表1。
表1化合物浓度为10mg/mL体外抗菌活性

Claims (9)

1.一种如式(II)所示的咪唑芳酮类化合物：
式(II)中，R1为卤素或氢。
2.如权利要求1所述的咪唑芳酮类化合物，其特征在于：式(II)中，所述R1为氯或氢。
3.一种如权利要求1所述的咪唑芳酮类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将式(I)所示的2-氨基-1，3，5－三嗪类化合物与查尔酮混合加入溶剂中，在金属铜催化剂、氧化物的存在下，于80～135℃温度下搅拌反应9～15小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的咪唑芳酮类化合物；所述金属铜催化剂为铜的卤化物；所述氧化物为碘；所述溶剂为卤代芳烃类化合物；式(I)所示的三嗪类化合物与查尔酮、金属铜催化剂、氧化物的物质的量比为1：0.6～3.0：0.12～0.3：1.2～2.40；
式(II)中，R1为卤素或氢，式(I)中R1与式(II)中R1相同。
4.如权利要求3所述的咪唑芳酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为氯苯。
5.如权利要求3所述的咪唑芳酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量以式(I)所示的三嗪化合物的质量计为10～50mL/g。
6.如权利要求3所述的咪唑芳酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述金属铜催化剂为氯化铜。
7.如权利要求3所述的咪唑芳酮类化合物的制备方法，其特征在于所述后处理为：反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，以体积比100:1的二氯甲烷和甲醇的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到目标产物。
8.如权利要求1所述的咪唑芳酮类化合物在制备抗菌药物或抗菌剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗菌药物为抑制大肠杆菌活性的药物。
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