CN101679242B - 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101679242B
CN101679242B CN2009800002470A CN200980000247A CN101679242B CN 101679242 B CN101679242 B CN 101679242B CN 2009800002470 A CN2009800002470 A CN 2009800002470A CN 200980000247 A CN200980000247 A CN 200980000247A CN 101679242 B CN101679242 B CN 101679242B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
general formula
ethyl
subunit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2009800002470A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101679242A (zh
Inventor
邓炳初
吕贺军
陈一千
宋鹏
王胜蓝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2009800002470A priority Critical patent/CN101679242B/zh
Publication of CN101679242A publication Critical patent/CN101679242A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101679242B publication Critical patent/CN101679242B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种由通式(I)所示的亚乙基肼酰胺类衍生物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物，其制备方法及其含有该衍生物的药物组合物，以及作为治疗剂特别是作为血小板生成素(TPO)模拟物和作为血小板生成素受体激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示新的亚乙基肼酰胺类衍生物，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为血小板生成素(TPO)模拟物和作为血小板生成素受体激动剂的用途。
背景技术
血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，血小板生成刺激因子(thrombocytopoiesis stimulating factor，TSF)，c-Mpl配体(c-myeloproliferativeleukemia ligand，c-Mpl)，mpl配体，megapoietin，是一种与产生血小板有关的糖蛋白(Wendling，F.，et.al.，Biotherapy 10(4)：269-77(1998)；Kuter D.l.et al.，TheOncologist；1：98-106(1996)；Metcalf，Nature 369：519-520(1994))。
在某些情况下，TPO的活性源自TPO与TPO受体(也称MPL)的结合。TPO受体已经被成功克隆，也进行了氨基酸序列的测序(Vigon et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，89：5640-5644(1992))。
TPO是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用(Kuter et al.，Proc.Nat.Acad Sci.USA 91：11104-11108(1994)；Barley et al.，Cell 77：1117-1124(1994)；Kaushansky et al.，Nature369：568-571(1994)；Wendling et al.，Nature 369：571-574(1994)；and Sauvage et al.，Nature 369：533-538(1994))。TPO产生于肝脏但主要作用于骨髓，刺激干细胞分化成为巨核细胞以及巨核细胞的增殖，多倍体化，最重要的是进入血小板身体循环分裂。TPO在血小板减少症和大量关于增加血小板数量、大小、增加实验动物同位素参入的血小板研究中是一种主要的调节剂(Metcalf，Nature 369：519-520(1994))。TPO被认为主要通过几个途径影响巨核细胞生成：(1)引起巨核细胞大小和数量的增加；(2)增加DNA内含物，多倍体的形式，巨核细胞；(3)增加巨核细胞的核内有丝分裂；(4)增加成熟的巨核细胞；(5)增加前体细胞的百分比，小乙酰胆碱酶-阳性形式的细胞，骨髓细胞。
血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于诊断和治疗多种血液疾病，如主要由血小板缺陷引起的疾病。同时，TPO可以用于治疗血小板减少症，尤其是为治疗癌症和淋巴瘤而进行的化疗、放疗和骨髓移植。
患者因血小板减少症而导致血小板水平恢复过慢是一个严重的问题，因此希望可以找到一种治疗血小板减少症的活性TPO类似物。几年前，多肽类TPO类似物的发展被报导。(WO96/40189，WO96/40750，WO98/25965)这些多肽被设计结合并活化TPO受体，但是不具备天然TPO的序列同源性。最近几年，一些小分子的活性TPO类似物被报导。包括1，4-苯并二氮杂卓-2-酮类(JP11001477)，由希夫碱配体得到的金属络合物(WO 99/11262)，环多胺衍生物(WO00/28987)，噻唑-2-基-苯酰胺类(WO01/07423，WO01/53267)，偶氮-芳基衍生物(WO00/35446，WO1/17349)，2-芳基-萘唑类(WO01/39773，WO01/53267)和缩氨基脲衍生物(WO01/34585)。在基于细胞的体系内，所有这些分子都能活化细胞膜上的TPO受体的信号转导途径，一些类型能直接作用于TPO受体本身。据介绍，取代缩氨硫脲居然是非常有效的TPO受体激动剂。这一系列中一些最优先的化合物被发现可以刺激TPO-responsive人类细胞系和低于100nM的人类骨髓培养液中的TPO的增殖和分化。
GSK公司在专利(WO-00189457/WO-01089457/WO-2006064957)中报道血小板生成素类似物eltrombopag，并表现出了相当的活性。
本发明公开了一系列化合物且更有效地用作TPO受体激动剂，是有效的TPO模拟物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的亚乙基肼酰胺类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure GPCT139763713150141000D000021
其中：
R1、R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，或者
R2、与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；
R4选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
R5选自氢原子或烷基；
X选自氧原子或硫原子；且
Y是一个或多个基团的1～4个原子空间，选自烷基或芳基，其中所述芳基或烷基任选地进一步被一个或多个选自卤素、烷基或芳基的取代基所取代。
优选地，Y选自
Figure GPCT139763713150141000D000031
R6选自氢原子、卤素、烷基或芳基；
R7选自氢原子或烷基。
具体地，本发明提供了通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：
Figure GPCT139763713150141000D000032
其中：
R1、R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，
或者R2与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；
R4选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
R5选自氢原子或烷基；
R6选自氢原子、卤素、烷基或芳基；且
X选自氧原子或硫原子。
进一步，本发明提供了通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，
Figure GPCT139763713150141000D000033
其中：
R1、R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，
或者R2与R1或R3和相连接的原子并成一个4～6元环；
R4选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
R5选自氢原子或烷基；
R7选自氢原子或烷基；且
X选自氧原子或硫原子。
本发明通式(I)所示的优选化合物包括，但不限于：
Figure GPCT139763713150141000D000041
Figure GPCT139763713150141000D000051
Figure GPCT139763713150141000D000061
进一步，本发明提供了通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure GPCT139763713150141000D000062
其中：
R4选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
R5选自氢原子或烷基；且
X选自氧原子或硫原子。
进一步，本发明提供了通式(IB)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure GPCT139763713150141000D000071
其中：
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或烷基，或者
R2与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；且
Y是一个或多个基团的1～4个原子空间，选自烷基或芳基，其中所述芳基或烷基任选地进一步被一个或多个选自卤素、烷基或芳基的取代基所取代。
优选地，Y选自
Figure GPCT139763713150141000D000072
R6选自氢原子、卤素、烷基或芳基；且
R7选自氢原子或烷基。
在本发明的另一个方面提供了制备通式(IA)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPCT139763713150141000D000073
取代苯胺与N，N’-X代羰基二咪唑反应，得到的化合物与水合肼溶液在室温下反应，得到通式(IA)化合物，其中R4、R5和X如上述通式(IA)中所定义。
在本发明的另一个方面提供了制备通式(IB)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPCT139763713150141000D000074
将二甲氨基亚乙基衍生物与水合肼溶液在室温下反应，得到通式(IB)化合物，其中R1、R2、R3和Y如上述通式(IB)中所定义。
进一步，本发明的另一方面提供了一种通式化合物(I)的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPCT139763713150141000D000081
将二甲氨基亚乙基衍生物和通式(IA)化合物在酸性条件下(如甲酸、乙酸)加热缩合得到通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述通式(I)中所定义。
本发明的另一方面提供了一种通式化合物(I)的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPCT139763713150141000D000082
将通式(IB)化合物和X取代异氰酸苯酯在酸性条件下(如甲酸、乙酸)加热缩合得到通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述通式(I)中所定义。
本发明涉及通式(I)化合物在制备TPO受体激动剂中的用途。
本发明涉及通式(I)化合物在制备治疗血小板减少症中的用途。进一步包括与治疗有效量集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂、拮抗剂抗体或与它们具有相同的机理的肽或小分子类物质的联合使用。
本发明涉及一种药用组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)化合物及其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物及药学上可接受的载体。该组合物可以进一步含有联合使用的治疗有效量的集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。该组合物在制备治疗血小板减少症中的用途。
所述的联合使用包括同时使用或先后依次使用本发明所述的化合物。
本发明涉及一种制备含有药用载体或稀释剂和有效量的通式(I)化合物及其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物的药物组合物的方法，该方法包括将通式(I)化合物与药用载体和稀释剂相结合。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、卤素、羟基、四唑基、芳基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、卤素、羟基、四唑基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“四唑基”基指含四个氮原子的五元杂芳基。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPCT139763713150141000D000101
取代苯胺与N，N’-X代羰基二咪唑反应，得到的化合物与水合肼溶液在室温下反应，得到通式(IA)化合物，或者取代苯基异氰酸酯与水合肼溶液在室温下反应得到通式(IA)化合物。将通式二甲氨基亚乙基衍生物和通式(IA)化合物在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物。
或者，通式二甲氨基亚乙基衍生物与水合肼溶液在室温下反应得到通式(IB)化合物；将通式(IB)化合物和X取代异氰酸苯酯在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
实施例中无特殊说明，反应均在进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液；
TLC是指薄层色谱。
实施例1
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000111
第一步
3-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将3-异硫氰酸酯基苯甲酸甲酯1a(3.0g，15.5mmol)溶解于30mL无水乙醇中，搅拌下加入50％水合肼溶液(3mL，30mmol)和20mL无水乙醇，加热回流1小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，过滤，滤饼在真空下干燥，得到3-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯1b(3.1g，白色固体)。产率：88.8％。
MS m/z(ESI)：226[M+1]
1H NMR(400M Hz，CD3OD-d4)：δ9.25(s，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，1H，J＝6.4Hz)，7.69(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(t，1H，J＝8.4Hz)，4.76(br，2H)，3.86(s，3H)
第二步
1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮
采用公知的方法[Bulletin dela Societe Chimique de France(1968)，(3)，1090-1.]，将1，3-二氢吲哚-2-酮1c(20g，150mmol)，间溴甲苯(30.78g，180mmol)，碘化亚铜(5.7g，30mmol)和碳酸钾(46g，330mmol)溶解于300mL乙腈中，搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(4g，45mmol)，加热回流2小时。TLC跟踪反应至原料消失，加入500mL水，用1N盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并的有机相依次用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮1d(32g，黄色固体)。产率：91.4％。
MS m/z(ESI)：224.2[M+1]
第三步
(Z)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1-间甲苯基吲哚-2-酮1d(5g，33mmol)溶解于120mL氯仿中，搅拌下加入(1，1-二甲氧基乙基)-二甲胺(8.8g，66mmol)，缓慢升温至80℃回流2小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮1e(6.1g，棕色油状液体)。产率：63.5％。
第四步
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮1e(250mg，0.86mmol)溶解于20mL无水乙醇中，搅拌下加入3-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯1b(192mg，0.86mmol)和1mL乙酸，加热回流1小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，得到(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯1f(240mg，黄色固体)。产率：59.1％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：
δ11.39(br，1H)，10.35(br，1H)，10.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63(m，2H)，7.57(m，2H)，7.53(d，1H，J＝7.6Hz)，7.13(m，3H)，6.68(t，1H，J＝4.8Hz)，3.42(s，3H)，2.38(s，6H)
第五步
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-间甲苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯1f(240mg，0.51mmol)溶解于10mL无水乙醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，1.53mL)，加热回流反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-间甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸1(78mg，淡黄色固体)。产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：459[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：
δ13.01(br，1H)，11.33(br，1H)，10.27(br，1H)，10.19(br，1H)，8.08(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(d，1H，J＝4.8Hz)，7.45(m，2H)，7.23(m，3H)，7.06(t，2H，J＝4.0Hz)，6.81(t，1H，J＝4.8Hz)，3.30(s，3H)，2.39(s，3H)
实施例2
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲 酸
Figure GPCT139763713150141000D000131
第一步
1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1，3-二氢吲哚-2-酮2a(8.0g，60.1mmol)，4-溴-1，2-二甲苯(13.4g，72.2mmol)，碘化亚铜(2.29g，12.0mmol)和碳酸钾(20.7g，150mmol)溶解于250mL乙腈中，搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.59g，18mmol)，加热回流2小时。TLC跟踪反应至原料消失，加入500mL水，用1N盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2b(8.0g，黄色固体)。产率：57.1％。
MS m/z(ESI)：238[M+1]
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2b(2.4g，10mmol)溶解于50mL氯仿中，搅拌下加入(1，1-二甲氧基乙基)-二甲胺(2.45g，15mmol)，缓慢升温至80℃回流2小时。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2c(2.4g，黄色油状液体)。产率：78.4％。
MS m/z(ESI)：307[M+1]
1HNMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.36(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.6Hz)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，3.4(s，3H)，3.02(s，6H)，2.35(s，6H)
第三步
4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将4-异硫氰酸酯基苯甲酸乙酯2d(1.0g，4.83mmol)溶解于15mL无水乙醇中，搅拌下加入50％水合肼溶液(2.4mL，24.13mmol)和20mL无水乙醇，加热回流0.5小时。点板跟踪至原料消失，冷却至室温，过滤，滤饼在真空下干燥，得到4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2e(1.1g，白色固体)。产率：95.7％。
MS m/z(ESI)：240[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ9.49(br，1H)，8.08(m，2H)，7.82(d，2H，J＝7.6Hz)，4.42(t，2H，J＝7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝6.8Hz)
第四步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2c(250mg，0.82mmol)溶解于20mL无水乙醇中，搅拌下加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2e(147mg，0.65mmol)和1mL乙酸，加热回流1小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2f(128mg，黄褐色油状液体)。产率：32.1％。
MS m/z(ESI)：487[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.40(br，1H)，10.48(br，2H)，8.16(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.0Hz)，7.76(t，2H，J＝7.6Hz)，7.50(t，1H，J＝5.2Hz)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21(t，1H，J＝5.6Hz)，7.13(d，1H，J＝4.8Hz)，7.08(t，1H，J＝8.4Hz)，7.01(t，2H，J＝6.4Hz)，4.04(q，2H，J＝7.2Hz)，3.50(s，3H)，2.30(s，6H)，1.67(t，3H，J＝6.8Hz)
第五步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2f(128mg，0.26mmol)溶解于10mL无水甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，0.79mL)，加热回流反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸2(38mg，淡黄色固体)。产率：31.1％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ12.78(br，1H)，11.42(br，1H)，10.50(br，2H)，7.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(t，1H，J＝5.2Hz)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(s，1H)，7.13(d，1H，J＝5.0Hz)，7.07～7.01(m，2H)，6.77(t，1H，J＝8.0Hz)，3.51(s，3H)，2.33(s，6H)
实施例3
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对-甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
第一步
1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
采用公知的方法[Bulletin de la Societe Chimique de France(1968)，(3)，1090-1.]，将1，3-二氢吲哚-2-酮1c(13.3g，100mmol)，对溴甲苯(20.5g，120mmol)，碘化亚铜(3.8g，20mmol)和碳酸钾(30.36g，220mmol)溶解于150mL乙腈中，搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(2.67g，30mmol)，加热回流2小时。TLC跟踪反应至原料消失，加入500mL水，用1N盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3a(16.0g，淡黄色固体)。产率：71.7％。
MS m/z(ESI)：224[M+1]
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3a(2.23mg，10mmol)溶解于40mL氯仿中，搅拌下加入(1，1-二甲氧基乙基)-二甲胺(2.0mg，15mmol)，缓慢升温至80℃回流2小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(1-二甲氨基业乙基)-1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3b(2.1g，淡黄色固体)。产率：72.4％。
MS m/z(ESI)：293[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ7.40-7.30(m，5H)，7.04-6.99(m，2H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，3.37-3.24(m，6H)，2.67(s，3H)，2.48-2.45(m，3H)
第三步
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3b(200mg，0.68mmol)溶解于25mL无水乙醇中，加入3-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯1b(123mg，0.55mmol)和1mL乙酸，加热回流1.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到标题产物(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯3c(128mg，黄色固体)。产率：87.2％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
第四步
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯3c(250mg，0.53mmol)溶解于12mL无水甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，1.59mL)，加热回流反应2.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对-甲苯基吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸3(118mg，淡黄色固体)。产率：48.6％。
MS m/z(ESI)：459[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ13.11(br，1H)，11.34(br，1H)，10.28(br，2H)，8.01(s，1H)，7.84(m，3H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，6.80(m，2H)，6.68(m，3H)，6.54(d，1H，J＝7.0Hz)，3.40(s，3H)，2.39(s，3H)
实施例4
(Z)-4-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000171
第一步
(Z)-4-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3b(320mg，1.1mmol)溶解于25mL无水乙醇中，加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2e(287mg，1.2mmol)和1mL乙酸，加热回流1.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到(Z)-4-(2-(1-(2-氧代-1-对-甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯4a(444mg，黄色油状液体)。产率：82.8％。
MS m/z(ESI)：487[M+1]
第二步
(Z)-4-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯4a(400mg，0.82mmol)溶解于20mL无水甲醇中，加入氢氧化钠溶液(1N，0.82mL)，加热回流反应3.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，收集固体，得到(Z)-4-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸4(72mg，淡黄色固体)。产率：19.1％。
MS m/z(ESI)：457[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ13.21(br，1H)，11.30(br，1H)，10.27(br，2H)，8.10(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(m，5H)，7.50(d，2H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝7.2Hz)，6.50(dd，2H，J1＝8.4Hz，J2＝4.0Hz)，3.40(s，3H)，2.38(s，3H)
实施例5
(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲 酸
Figure GPCT139763713150141000D000172
Figure GPCT139763713150141000D000181
第一步
(Z)-3-(1-肼基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2c(1.12g，3.66mmol)溶解于50mL乙醇中，加入50％一水合肼溶液(7.3mL，7.32mmol)，室温反应1.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，加入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，减压下浓缩，干燥，得到(Z)-3-(1-肼基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮5a(751mg，棕黄色固体)。产率：70.1％。
MS m/z(ESI)：294[M+1]
1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.31(br，1H)，7.42(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16(s，1H)，7.09(t，1H，J＝6.8Hz)，6.97(t，1H，J＝7.6Hz)，6.90(t，1H，J＝7.6Hz)，6.76(d，1H，J＝7.6Hz)，3.42(s，3H)，2.29(s，6H)
第二步
(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-肼基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮5a(670mg，2.3mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，加入3-异氰酸酯基苯甲酸甲酯(451mg，2.5mmol)，室温反应0.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯5b(370mg，黄色固体)。产率：34.2％。
MS m/z(ESI)：471[M+1]
第三步
(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯5b(190mg，0.4mmol)溶解于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠溶液(1N，1mL)，加热回流反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸5(70mg，白色固体)。产率：38.5％。
MS m/z(ESI)：455[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.93-7.76(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.25-7.14(m，3H)，6.95-6.79(m，2H)，6.73-6.71(m，2H)，2.08-2.15(m，9H)
实施例6
(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲 酸乙酯
第一步
5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮6a(5.0g，33mmol)，对溴甲苯(6.79g，40mmol)，碘化亚铜(1.26g，6.6mmol)和碳酸钾(10.06g，73mmol)溶解于220mL乙腈中，搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.87g，9.9mmol)，加热回流5小时。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，用1N盐酸调节pH＝7，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6b(1.11g，棕色固体)。产率：13.7％。
MS m/z(ESI)：242[M+1]
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6b(909mg，3.77mmol)溶解于25mL氯仿中，搅拌下加入(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲胺(1.1mL，7.54mmol)，室温反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6c(744mg，棕色固体)。产率：63.6％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.34-7.37(4H，m)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，6.78(s，1H)，6.69(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz)，3.42(s，6H)，2.60(s，3H)，2.44(s，3H)
第三步
(Z)-5-氟-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6c(456mg，1.47mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，搅拌下加入50％水合肼溶液(0.588mL，5.88mmol)，加热回流0.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-5-氟-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6d(333mg，灰色固体)。产率：76.2％。
MS m/z(ESI)：298[M+1]
第四步
(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将(Z)-5-氟-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6d(330mg，1.1mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，搅拌下加入4-异硫氰酸酯基苯甲酸乙酯2d(274mg，1.32mmol)，室温反应4小时。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯6(430mg，黄色固体)。产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：505[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.29(br，1H)，10.27(br，2H)，8.21(s，1H)，7.82(dd，2H，J1＝8.4Hz，J2＝6.0Hz)，7.51(d，2H，J＝7.6Hz)，7.53(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19(m，3H)，6.85(d，2H，J＝8.0Hz)，3.42(s，3H)，3.28(m，2H)，2.36(m，6H)
实施例7
(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000211
将(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯6(300mg，0.60mmol)溶解于15mL无水甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2.4mL)，加热回流反应4小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸7(180mg，淡黄色固体)，产率：63.2％。
MS m/z(ESI)：475[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ13.31(br，1H)，11.32(br，1H)，10.36(br，1H)，10.286(br，1H)，8.20(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(d，2H，J＝4.8Hz)，7.14(m，3H)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝4.8Hz)，6.40(s，1H)，3.40(s，3H)，2.38(s，3H)
实施例8
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲 酸
Figure GPCT139763713150141000D000212
第一步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-5-氟-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮5a(260mg，0.88mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，搅拌下加入4-异氰酸酯基苯甲酸甲酯(186mg，0.97mmol)，室温反应10分钟。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯8a(250mg，黄色固体)。产率：58.6％。
MS m/z(ESI)：485[M+1]
第二步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯8a(250mg，0.5mmol)溶解于10mL无水甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，0.8mL)，加热回流反应40分钟。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸8(200mg，黄色固体)。产率：85.1％。
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.76(br，1H)，8.00(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，7.24-7.18(m，3H)，6.96-6.88(m，2H)，6.88-6.72(m，2H)，3.86(br，3H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)
实施例9
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对-甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000221
第一步
(Z)-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3b(1..g，3.4mmol)溶解于50mL乙腈中，搅拌下加入50％水合肼溶液(1.1mL，11mmol)，室温反应0.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，加入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，减压下浓缩，干燥，得到(Z)-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮9a(1.27g，白色固体)。产率：94.9％。
MS m/z(ESI)：280[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.52-7.50(m，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.10-7.01(m，2H)，6.88-6.86(m，1H)，2.10(s，3H)，2.03(s，3H)
第二步
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-肼基亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮9a(367mg，1.3mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，搅拌下加入3-异氰酸酯基苯甲酸甲酯(233mg，1.3mmol)，室温反应20分钟。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯9b(593mg，白色固体)。产率：100％。
MS m/z(ESI)：457[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.23(br，1H)，9.44(br，1H)，8.81(br，1H)，8.20(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.52(d，1H，J＝7Hz)，7.49-7.37(m，3H)，7.31(d，2H，J＝8Hz)，7.05-7.02(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，3.85(s，3H)，2.40(s，6H)
第三步
(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯9b(295mg，0.6mmol)溶解于15mL无水甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，1mL)，加热回流反应40分钟。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼在真空下干燥，得到标题产物(Z)-3-(2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸9(156mg，白色固体)。产率：58.9％。
MS m/z(ESI)：441[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ13.09(br，1H)，11.64(br，1H)，8.23(s，1H)，7.87-7.74(m，2H)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.42-7.22(m，2H)，7.10-6.93(m，2H)，6.75(d，2H，J＝2Hz)，4.08-3.71(br，3H)，2.04-1.89(m，6H)
实施例10
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫 酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000231
Figure GPCT139763713150141000D000241
第一步
1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮
将5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮6a(27.2g，180mmol)，3，4-二甲基溴苯(40g，216mmol)，碘化亚铜(6.9g，36mmol)，碳酸钾(54.6g，396mmol)和N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(4.8g，54mmol)搅拌下溶解于600mL乙腈中，加热回流过夜。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，倒入500mL乙酸乙酯和盐酸(1N，400mL)的混和溶剂中，减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼在真空下干燥，得到1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮10a(10g，黄色固体)。产率：21.8％。
MS m/z(ESI)：256[M+1]
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮10a(8g，31.3mmol)溶解于100mL氯仿中，搅拌下加入(1，1-二甲氧基乙基)-二甲胺(9.2g，69mmol)，加热回流4.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，在减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮10b(9.52g，绿色固体)。产率：93.6％。
MS m/z(ESI)：325[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ7.257(d，1H，J＝8.0Hz)，7.163(d，1H，J＝7.6Hz)，7.158(s，1H)，6.926(s，1H)，6.77(s，1H)，6.639(d，1H，J＝7.2Hz)，2.950(s，3H)，2.793(s，3H)，2.281(s，6H)，1.965(s，3H)
第三步
4-[(咪唑-1-硫羰基)-甲氨基]-苯甲酸甲酯
将4-甲氨基苯甲酸甲酯10c(100mg，0.605mmol)和N，N’-硫羰基二咪唑(162mg，0.908mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，室温反应4天。TLC跟踪反应至原料消失，用硅胶色谱法纯化，得到4-[(咪唑-1-硫羰基)-甲氨基]-苯甲酸甲酯10d(130mg，黄色油状液体)。产率：77.8％。
MS m/z(ESI)：276[M+1]
1H NMR(400M Hz，CD3OD)：δ7.998(d，2H，J＝8.8Hz)，7.854(s，1H)，7.334(d，2H，J＝8.8Hz)，7.171(s，1H)，6.774(s，1H)，3.903(s，3H)，3.867(s，3H)
第四步
4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将50％水合肼溶液(27μL，0.27mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，搅拌下滴加4-[(咪唑-1-硫羰基)-甲氨基]-苯甲酸甲酯10d(100mg，0.363mmol)的10mL四氢呋喃溶液，室温反应1小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶色谱法纯化所得残余物，得到4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(69mg，白色固体)。产率：79.3％。
MS m/z(ESI)：240[M+1]
1H NMR(400M Hz，CD3OD)：δ8.102(d，2H，J＝6.8Hz)，7.370(d，2H，J＝6.4Hz)，3.936(s，3H)，3.577(s，3H)
第五步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮10b(373mg，1.15mmol)和4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(250mg，1.05mmol)溶解于5mL乙酸的乙醇溶液(5g乙酸溶解于50mL乙醇)中，室温反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用乙醇洗涤(5mL×2)，干燥，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10f(389mg，灰色固体)。产率：71.6％。
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，9.81(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(m，2H)，7.17(s，1H)，7.11(m，1H)，6.80(m，1H)，6.72(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)
第六步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10f(370mg，0.714mmol)溶解于2mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2mL)，加热回流反应5小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，加入5mL水和5mL乙醚，水相用盐酸(1N，5mL)调节pH＝2～3，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，用硅胶色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸10(140mg，灰黄色固体)。产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：503[M-1]
1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，11.58(s，1H)，9.75(s，1H)，8.05(s，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10(m，1H)，6.81(m，1H)，6.72(m，1H)，3.60(s，3H)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)
实施例11
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨 基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000261
第一步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2c(320mg，1.04mmol)和4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(225mg，0.95mmol)溶解于4mL乙酸的乙醇溶液(5g乙酸溶解于50mL乙醇)中，室温反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用乙醇洗涤(5mL×2)，干燥，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯11a(277mg，黄色固体)。产率：53.1％。
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.44(s，1H)，9.70(s，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(m，1H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz)，7.18(s，1H)，7.11(m，1H)，7.01(m，2H)，6.78(m，1H)，3.88(s，3H)，3.60(s，3H)，2.40(s，3H)，2，30(s，3H)，2.29(s，3H)
第二步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯11a(277mg，0.55mmol)溶解于3mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，3mL)，加热50℃反应3小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，加入5mL水和5mL乙醚，水相用盐酸(1N，5mL)调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，用乙酸乙酯和正己烷重结晶纯化，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸11(100mg，黄色固体)。产率：37.3％。
MS m/z(ESI)：486[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.44(s，1H)，9.70(s，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(m，1H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz)，7.18(s，1H)，7.11(m，1H)，7.01(m，2H)，6.78(m，1H)，3.60(s，3H)，2.40(s，3H)，2，30(s，3H)，2.29(s，3H)
实施例12
(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨 基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000271
第一步
(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮6c(350mg，1.13mmol)和4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(256mg，1.07mmol)溶解于0.13mL乙酸和4mL甲醇的混合溶液中，室温反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用甲醇洗涤(5mL×2)，干燥，得到(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯12a(400mg，灰色固体)。产率：74.2％。
MS m/z(ESI)：505[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，9.81(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，3H，J＝8.4Hz)，6.78(m，2H)，3.88(s，3H)，3.60(s，3H)，2.40(s，6H)
第二步
(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯12a(400mg，0.79mmol)溶解于3mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，3mL)，室温反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，用盐酸(1N，5mL)调节pH＝2～3，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，用乙酸乙酯和正己烷重结晶纯化，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(5-氟-2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸12(200mg，浅黄色固体)。产率：40.8％。
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，9.76(s，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(m，3H)，6.75(m，2H)，3.60(s，3H)，2.40(s，6H)
实施例13
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨 基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000281
第一步
5-碘-2，3-二氢-1H-茚
将2，3-二氢-1H-茚-5-胺13a(11.73g，88.2mmol)溶解于50mL乙腈中，搅拌下加入盐酸(2N，100mL)，冰水浴冷却后加入亚硝酸钠(6.87g，99.6mmol)，20分钟后加入碘化钾(31.3g，188.6mmol)，冰水浴下冷却，搅拌反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液用正己烷萃取(150mL×2)，合并的有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液洗涤(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，合并的有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-碘-2，3-二氢-1H-茚13b(18.57g，浅粉色油状液体)。
产率：86.3％。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，2.93(m，4H)，2.11(m，2H)
第二步
1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1，3-二氢吲哚-2-酮1c(480mg，3.60mmol)和5-碘-2，3-二氢-1H-茚13b(800mg，3.28mmol)溶解于10mL乙腈中，搅拌下加入碳酸钾(997mg，7.21mmol)，碘化亚铜(62.5mg，0.33mmol)和N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(58mg，0.65mmol)，于80℃下搅拌反应4小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，过滤，减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮13c(500mg，黄色油状液体)。
产率：61.2％。
MS m/z(ESI)：250.2[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.39(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(s，1H)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，3.74(s，2H)，3.00(m，4H)，2.17(m，2H)
第三步
(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮13c(500mg，2.01mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(535mg，4.02mmol)溶解于10mL氯仿中，于70℃下回流反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮13d(420mg，黄色固体)。
产率：65.6％。
MS m/z(ESI)：319.4[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.35(m，3H)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，7.00(m，2H)，6.90(s，1H)，3.37(s，4H)，3.25(s，2H)，3.01(m，4H)，2.87(s，1H)，2.68(s，2H)，2.18(m，2H)
第四步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮13d(450mg，1.42mmol)溶解于10mL异丙醇中，搅拌下加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2e(339mg，1.42mmol)和1.5mL乙酸，于85℃下加热回流反应20分钟，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯13e(320mg，黄色固体)。产率：41.9％。
MS m/z(ESI)：513.1[M+1]
第五步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯13e(285mg，0.56mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2mL)，于90℃下搅拌回流反应4小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，滴加浓盐酸调pH＝2～3，析出大量黄色固体，过滤，依次用水洗涤(2mL)，甲醇洗涤(2mL)，固体在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸13(60mg，淡黄色固体)。产率：22.3％。
MS m/z(ESI)：483.4[M-1]
1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.37(br，1H)，10.38(br，1H)，10.28(br，1H)，7.91(d，2H，J＝4Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.54(s，1H)，7.40(d，1H，J＝4Hz)，7.25(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8Hz)7.02(s，2H)6.78(d，1H，J＝8Hz)2.95(m，4H)2.51(s，3H)2.10(m，2H)
实施例14
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫 酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000301
第一步
5-氟-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮6a(790mg，5.22mmol)和5-碘-2，3-二氢-1H-茚13b(1.4mg，5.74mmol)溶解于20mL乙腈中，搅拌下依次加入碳酸钾(1.58g，11.45mmol)，碘化亚铜(220mg，1.15mmol)和N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(200mg，2.3mmol)，于85℃下搅拌回流反应2.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，用2N盐酸调pH＝5～6，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，过滤，萃取滤液，合并的有机相依次用水洗涤(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到5-氟-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮14a(1g，淡黄色固体)。
产率：71.4％。
MS m/z(ESI)：268.5[M+1]
第二步
(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
将5-氟-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮14a(1g，3.75mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(996mg，7.49mmol)溶解于15mL氯仿中，于90℃下回流搅拌反应2.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮14b(1g，浅黄绿色固体)。
产率：79.4％。
MS m/z(ESI)：337.4[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.37(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.02(s，1H)，6.71(s，1H)，6.68(d，1H，J＝7.8Hz)，3.38(s，3H)，2.98(m，4H)，2.55(s，3H)，2.19(m，2H)，1.71(s，3H)
第三步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮14b(467mg，1.39mmol)溶解于20mL异丙醇中，搅拌下加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2e(332mg，1.39mmol)和1.5mL乙酸，于75℃下搅拌反应45分钟。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯14c(365mg，黄色固体)。产率：53.2％。
MS m/z(ESI)：531.0[M+1]
第四步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯14c(360mg，0.68mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2.8mL)，于85℃下搅拌回流反应3小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，滴加浓盐酸调pH＝2～3，析出大量固体，过滤，用甲醇洗涤(2mL×2)，固体在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸14(200mg，黄色粉末)。产率：58.7％。
MS m/z(ESI)：501.1[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.53(br，1H)，10.44(br，1H)，10.36(br，1H)，7.91(d，2H，J＝8.0Hz)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(m，2H)，7.24(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，6.84(t，1H，J＝8.4Hz)，6.74(d，1H，J＝8.0Hz)，2.93(m，4H)，2.71(s，3H)，2.10(m，2H)
实施例15
(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲 酸
第一步
(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮2c(250mg，0.82mmol)溶解于20mL无水乙醇中，搅拌下加入3-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯1b(147mg，0.65mmol)和1mL乙酸，加热搅拌回流反应1小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯15a(128mg，黄褐色油状液体)。产率：32.1％。
MS m/z(ESI)：487.0[M+1]
1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.40(br，1H)，10.35(br，1H)，10.23(br，1H)，8.16(s，1H)7.89(d，1H，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.61(m，2H)，7.40(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(s，1H)7.13(m，3H)，6.85(m，1H)，3.42(s，3H)，2.57(s，3H)，2.38(s，6H)，2.37(s，6H)
第二步
(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基苯甲酸甲酯15a(128mg，0.26mmol)溶解于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠溶液(1N，0.79mL)，室温下搅拌反应0.5小时后，加热回流反应。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷至室温，加入浓盐酸调节pH＝2～3，有大量固体析出，过滤，滤饼用甲醇洗涤(2mL×3)，固体在真空下干燥，得到标题产物(Z)-3-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸15(38mg，淡黄色固体)。产率：31.1％。
MS m/z(ESI)：472.9[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ113.08(br，1H)，1.40(br，1H)，10.35(br，1H)，10.25(br，1H)，8.16(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56(m，2H)，7.40(d，1H，J＝7.6Hz)，7.19(m，1H)，7.12(t，2H，J＝7.6Hz)，6.95(m，2H)，3.42(s，3H)，2.38(s，6H)
实施例16
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基) 苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000331
Figure GPCT139763713150141000D000341
第一步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮10b(550mg，1.7mmol)溶解于20mL无水乙醇中，搅拌下加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯2e(406mg，1.7mmol)和1mL乙酸，回流反应2.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷至室温，有固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤(5mL×3)，固体在真空下干燥，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯16a(300mg，淡黄色固体)。产率：34.1％。
MS m/z(ESI)：519.1[M+1]
第二步
(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸乙酯16a(200mg，0.39mmol)溶解于10mL无水甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，1.5mL)，搅拌回流反应4小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入浓盐酸调节pH＝6，析出大量固体，过滤，用二氯甲烷洗涤(5mL×4)，固体在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(3，4-二甲苯基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸16(90mg，淡黄色固体)。产率：47.1％。
MS m/z(ESI)：489.3[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.52(br，1H)，10.43(br，1H)，10.39(br，1H)，7.92(t，2H，J＝8.4Hz)，7.73(m，2H)，7.33(m，2H)，7.18(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，6.84(t，1H，J＝7.6Hz)，6.37(m，1H)，2.50(s，3H)，3.32(s，6H)
实施例17
(Z)-4-(N-甲基-2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯 甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000351
第一步
(Z)-4-(N-甲基-2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-3-(1-二甲氨基亚乙基)-1-(4-甲苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮3b(250mg，0.856mmol)溶解于2mL乙醇中，搅拌下加入4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(186mg，0.78mmol)和0.15mL乙酸，升温至60℃搅拌反应3小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却反应液至室温，减压下浓缩反应液，向残余物中加入5mL乙酸乙酯和5mL水，分液，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，合并的有机相依次用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(Z)-4-(N-甲基-2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯17a(300mg，黄色固体)。产率：79.2％。
第二步
(Z)-4-(N-甲基-2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(N-甲基-2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯17a(300mg，0.62mmol)溶解于2mL甲醇中，加入氢氧化钠溶液(1N，2mL)，于50℃下反应3小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下蒸掉甲醇，加入2mL水，用乙醚萃取(5mL×2)，水相用1N盐酸调节pH＝6，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤(2mL×2)，粗品用甲醇-水重结晶，固体在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-(N-甲基-2-(1-(2-氧代-1-对甲苯基-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)肼硫酰氨基)苯甲酸17(70mg，黄色粉末)。产率：24.1％。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]
1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ12.78(br，1H)，11.50(br，1H)，9.71(br，1H)，8.01(d，2H，J＝7.2Hz)，7.50(m，3H)，7.42(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.00(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.0Hz)，3.63(s，3H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)
实施例18
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼 硫酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000361
第一步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮13d(295mg，0.93mmol)溶解于3mL甲醇中，搅拌下加入4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(210mg，0.88mmol)和0.16mL乙酸，室温下搅拌反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤(5mL×3)，固体在真空下干燥，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯18a(230mg，灰色固体)。产率：48.2％。
MS m/z(ESI)：510.9[M-1]
第二步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯18a(230mg，0.45mmol)溶解于2mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2mL)，室温下搅拌反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，用1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用正己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸18(100mg，灰色固体)。产率：44.6％。
MS m/z(ESI)：497.0[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.44(s，1H)，9.71(s，1H)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(m，1H)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(s，1H)，7.13(d，1H，J＝7.6Hz)，7.01(m，2H)，6.77(m，1H)，3.60(s，3H)，2.94(t，4H，J＝5.6Hz)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)
实施例19
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲 基肼硫酰氨基)苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000371
第一步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯
将(Z)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-3-(1-(二甲氨基)亚乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮14b(270mg，0.74mmol)溶解于3mL甲醇中，搅拌下加入4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(167mg，0.70mmol)和0.09mL乙酸，室温下搅拌反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤(5mL×3)，固体在真空下干燥，得到(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯19a(240mg，黄色固体)。产率：64.7％。
MS m/z(ESI)：528.8[M-1]
第二步
(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸
将(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯19a(240mg，0.45mmol)溶解于3mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，3mL)，室温下搅拌反应过夜。TLC跟踪反应至原料消失，用1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用正己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题产物(Z)-4-(2-(1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-氟-2-氧代-1，3-二氢吲哚-3-亚基)乙基)-N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸19(120mg，黄色固体)。产率：51.6％。
MS m/z(ESI)：514.9[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.75(s，1H)，8.04(d，2H，J＝7.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(m，1H)，7.24(s，1H)，7.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.73(m，1H)，3.60(s，3H)，2，93(t，4H，J＝7.6Hz)，2.39(s，3H)，2.10(m，2H)
实施例20
(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰 氨基)-苯甲酸
第一步
2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
采用公知的方法[Redox Report，8(3)，151-155；2003]，将(3，4-二甲苯基)-肼盐酸盐20a(10.36g，60mmol)溶解于150mL乙醇中，加热反应液至95℃，搅拌下加入乙酰乙酸乙酯(8.58g，66mmol)的50mL乙醇溶液，在90℃下反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，减压下浓缩，用硅胶色谱法纯化所得残余物，得到2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮20b(6.04g，淡黄色固体)。产率：49.8％。
MS m/z(ESI)：203[M+1]
第二步
(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将(1，1-二甲氧基乙基)-二甲胺(2.37g，17.8mmol)溶解于40mL氯仿中，搅拌下加入2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮20b(1.8g，8.9mmol)，加热回流0.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶色谱法纯化所得残留物，得到(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮20c(2.0g，黄色固体)。产率：83.3％。
MS m/z(ESI)：272[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ11.39(br，1H)，10.35(b r，1H)，10.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63(m，2H)，7.57(m，2H)，7.53(d，1H，J＝7.6Hz)，7.13(m，3H)，6.68(t，1H，J＝4.8Hz)，3.42(s，3H)，2.38(s，6H)
第三步
4-肼硫酰氨基-苯甲酸甲酯
将4-异硫氰酸酯基苯甲酸甲酯20d(4g，19.3mmol)溶解于50mL乙醇中，加入50％水合肼溶液(3.86mL，38.6mmol)，80℃反应30分钟。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤(5mL)，真空下干燥，得到4-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯20e(4.0g，白色固体)。产率：86.9％。
MS m/z(ESI)：240[M+1]
1H NMR(400M Hz，CD3OD)：δ8.10(d，2H，J＝6.8Hz)，7.37(d，2H，J＝6.4Hz)，3.577(s，3H)
第四步
(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰氨基)-苯甲酸甲酯
将(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮20c(210mg，0.77mmol)溶解于15mL无水乙醇中，搅拌下加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯20e(220mg，0.92mmol)和1mL乙酸，加热回流45分钟。TLC跟踪反应至原料消失，趁热过滤，固体在真空下干燥，得到(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰氨基)-苯甲酸甲酯20f(300mg，黄色固体)。产率：85.5％。
MS m/z(ESI)：466[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ110.38(br，2H)，7.90(d，2H，J＝7.6Hz)，7.81(t，3H，J＝8.0Hz)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，4.35(q，2H)，2.55(s，3H)，2.41(s，3H)2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，1.31(q，3H)
第五步
(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰氨基)-苯甲酸
将(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰氨基)-苯甲酸甲酯20f(280mg，0.6mmol)溶解于15mL乙醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2.4mL)，加热回流3小时。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，滤液用盐酸(1N，3mL)调节pH＝3，搅拌30分钟，静置，过滤，固体依次用二氯甲烷洗涤(10mL×3)，正己烷洗涤(15mL×3)，干燥，得到(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰氨基)-苯甲酸20(100mg，黄色固体)。产率：38.2％。
MS m/z(ESI)：438[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ10.63(br，2H)，7.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(m，3H)，7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，2.54(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21(s，6H)
实施例21
(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰氨 基}-苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000401
第一步
5-肼基茚满盐酸盐
冰水浴下将5-氨基茚满21a(6g，45mmol)溶解于盐酸(2N，50mL)中，搅拌下滴加15mL亚硝酸钠溶液(3.4g，50mmol)，搅拌30分钟。冰盐浴下将二水合氯化亚锡(30.6g，135mmol)溶解于20mL浓盐酸中，加入到上述溶液中，室温反应1小时。用氢氧化钠溶液(3N，30mL)调节pH＝10，加入30mL乙酸乙酯，用硅胶过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩溶液至400mL，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(6.6N，7mL)，析出固体，过滤，固体在真空下干燥，得到5-肼基茚满盐酸盐21b(1.24g，灰色固体)。产率：14.9％。
第二步
2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将5-肼基茚满盐酸盐21b(1.5g，8.2mmol)溶解于25mL乙酸中，在70℃下滴加乙酰乙酸乙酯(1.06g，8.2mmol)的8mL乙酸溶液，反应30分钟。TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，减压下浓缩，用硅胶色谱法纯化所得残留物，得到2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮21c(0.35g，褐色固体)。产率：20.1％。
MS m/z(ESI)：215[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.59-7.61(d，1H，J＝8Hz)，7.24-7.26(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.90-2.97(m，4H)，2.21(s，3H)，2.07-2.14(m，2H)
第三步
(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮21c(300mg，1.4mmol)溶解于20mL氯仿中，搅拌下加入(1，1-二甲氧基乙基)-二甲胺(373mg，2.8mmol)，加热回流45分钟。TLC跟踪反应至原料消失，减压下浓缩反应液，用硅胶色谱法纯化所得残留物，得到(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮21d(308mg，黄色固体)。产率：77.8％。
MS m/z(ESI)：284[M+1]
1H NMR(400M Hz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.77(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)，7.23(d，1H，J＝8.4Hz)，3.43(s，6H)，2.93(m，4H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(m，2H)
第四步
(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰氨基}-苯甲酸甲酯
将(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮21d(300mg，1.06mmol)溶解于20mL无水乙醇中，搅拌下加入4-(肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯20e(253mg，1.06mmol)和1mL乙酸，加热回流1小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤(5mL×3)，真空下干燥，得到(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰氨基}-苯甲酸甲酯21e(324mg，淡黄色固体)。产率：64.0％。
MS m/z(ESI)：476[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ10.38(br，1H)，10.34(br，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.78(m，3H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，12.87(m，4H)，2.46(s，3H)2.38(s，3H)2.06(m，2H)1.34(s，3H)
第五步
(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰氨基}-苯甲酸
将(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰氨基}-苯甲酸甲酯21e(300mg，0.63mmol)溶解于15mL乙醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，2.5mL)，加热回流1.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，滤液用盐酸(1N，4mL)调节pH＝3，过滤，固体倒入15mL二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混和溶剂中，过滤，固体在真空下干燥，得到标题产物(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰氨基}-苯甲酸21(107mg，淡黄色固体)。产率：37.8％。
MS m/z(ESI)：450[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ12.63(br，2H)，10.37(br，2H)，8.19(d，2H，J＝8.8Hz)7.80(s，H)，7.73(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8.4Hz)，2.87(m，4H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.04(m，2H)
实施例22
(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰 甲氨基)-苯甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000421
第一步
(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰甲氨基)-苯甲酸甲酯
将(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-(3，4-二甲苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮20c(300mg，1.1mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(265mg，1.1mmol)和1mL乙酸，加热回流反应1.5小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤(5mL×2)，真空下干燥，得到(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰甲氨基)-苯甲酸甲酯22a(381mg，黄色固体)。产率：74.4％。
MS m/z(ESI)：466[M+1]
第二步
(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰甲氨基)-苯甲酸
将(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰甲氨基)-苯甲酸甲酯22a(300mg，0.64mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1N，3.5mL)，加热回流反应2小时。TLC跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，过滤，滤液在冰浴下用盐酸(1N，5mL)调节pH＝3，过滤，滤饼倒入20mL二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混和溶剂中，搅拌，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(2mL×3)，干燥，得到标题产物(Z)-4-(N′-{1-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-乙基}-肼硫酰甲氨基)-苯甲酸22(120mg，淡黄色固体)。产率：19.1％。
MS m/z(ESI)：450[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，δ7.74(s，1H)，δ7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，δ7.54(d，2H，J＝8.0Hz)，δ7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，δ3.59(s，3H)δ2.32(s，6H)δ2.22(s，6H)
实施例23
(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰甲氨基}-苯 甲酸
Figure GPCT139763713150141000D000431
第一步
(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰甲氨基}-苯甲酸甲酯
将(Z)-4-(1-二甲氨基亚乙基)-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮21d(418mg，1.153mmol)和4-(N-甲基肼硫酰氨基)苯甲酸甲酯10e(281mg，1.048mmol)溶解于10mL无水乙醇中，室温反应3小时。TLC跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗涤，正己烷洗涤(5mL×2)，干燥，得到(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰甲氨基}-苯甲酸甲酯23a(468mg，黄色固体)。产率：93.6％。
MS m/z(ESI)：476[M-1]
第二步
(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰甲氨基}-苯甲酸
将(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰甲氨基}-苯甲酸甲酯23a(388mg，0.81mmol)溶解于3.5mL甲醇中，加入氢氧化钠溶液(1N，3.5mL)，室温反应3小时。TLC跟踪反应至原料消失，用1N盐酸调节pH＝5，过滤，滤饼用正己烷洗涤(5mL×2)，干燥，得到标题产物(Z)-4-{N′-[1-(1-茚满-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-乙基]-肼硫酰甲氨基}-苯甲酸23(120mg，黄色固体)。产率：31.8％。
MS m/z(ESI)：462[M-1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ12.41(br，1H)，9.88(br，1H)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，3.59(s，3H，)，2.90～2.82(m，4H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07～2.00(m，2H)
测试例：
生物学评价
测试例1
TPO系列化合物对32D-Mpl细胞中STAT3的激活作用
1.摘要
观察TPO系列化合物(实施例7)对体外培养的已转染TPO受体Mpl的32D-Mpl小鼠前淋巴B细胞中STAT3的激活作用。用不同浓度的实施例7化合物以及TPO-EoA处理细胞后，用Western blot方法评价并比较其作用大小。实验发现实施例7的活性与TPO-EoA相当。
2.试验目的：
评价TPO系列化合物实施例7对32D-Mpl细胞中STAT3的激活作用大小。
3.试验试剂、药物及仪器：
RPMI-1640购自Gibco BRL公司；胎牛血清购自Hyclone公司；抗STAT3磷酸化抗体购自Cell signaling公司；抗兔lgG二抗，硝酸纤维素膜，以及ECL检测试剂盒购自Amershan公司；其他试剂购自Sigma公司
4.试验方法：
32D-Mpl细胞用实施例7化合物处理，然后，收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量。蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)杂交，最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光。根据相应蛋白条带的大小及密度，评价实施例7化合物对STAT3的激活程度。
5.结果：
化合物TPO活性EC50值
 实施例   EC50值(nM)
 Eltrombopag   140
 7   60
测试例2
TPO系列化合物对BAF3-TPOR细胞的增殖作用
1.材料和方法：
a.RPM1 Medium 1640，Powder，10*1L，含HEPES(Gibco Catalog no.23400021)
b.FBS胎牛血清(Gibco Catalog no.10099-141)
c.PENICILLIN STREPTOMYCIN SOL(Gibco Catalog no.15140-122)
d.Geneticin(G418)(Gibco Catalog no.11811-098)
e.recombinant mouse IL-3(chemicon Catalog no.IL015)
f.Human Thrombopoietin R Mab(TPO)(R&D Catalog no.MAB1016)
g.DMSO(AppliChem Catalog no.A3672)
h.Quik
Figure GPCT139763713150141000D000451
Multi Site Directed Mutagenesis Kit，10Runs(Stratagene ST200515)
i，Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所Catalog no.CK04-13)
J，Ba/F3细胞(协和细胞库Catalog no.0095)
k.EX-EGFP-M02(FulenGen Catalog no.EX-EGFP-M02 Control)
l.EX-B0010-M02(FulenGen Catalog no.EX-B0010-M02)
2.操作步骤：
(1)质粒构建：根据Entrez Gene ID：4325，Refseq：NM_005373提供的TPOR基因序列，对购买的EX-B0010-M02质粒(FulenGen)利用Quik
Figure GPCT139763713150141000D000452
Multi Site DirectedMutagenesis Kit(Stratagene)试剂盒进行2点突变。多点突变引物序列分别为：g491a：5′-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3′，g491a_antisense：5′-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3′；c965t：5′-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3′，c965t_antisense：5′-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3’。突变后质粒转化大肠杆菌DH5α，经Amp筛选出阳性克隆，测序鉴定突变结果正确。
(2)BAF3-TPOR细胞株构建：构建稳定高表达功能性TPO受体的BaF3细胞株。将经2点突变后的表达人TPO受体和筛选基因neomycin的EX-B0010-M02质粒25μg转染野生型BaF3细胞(1×107)，转染所用仪器为Electro Square PoratorECM830(BTX Division ofGenetronic，Inc.US)，转染条件为：250V，18ms。通过G418(Gibco，US)筛选获得BAF3-TPOR稳定细胞株。BAF3-TPOR在RPMI1640(Gibco，US)培养基，10％FB(Gibco，US)S，800ng/mL G418，5ng/mL，rmIL-3(Chemicon，US)中培养。
3.化合物筛选：
(1)离心清洗细胞：取适量细胞悬液1000rpm，离心5分钟，弃去上清，再用10mL不含IL3的细胞培养液将细胞重新悬起，1000rpm，离心5分钟，弃去上清；
(2)加入1mL不含IL3的细胞培养液将细胞吹打均匀，取适量细胞悬液稀释后计数；
(3)根据细胞计数结果制备密度为100000个/mL的细胞悬液；
(4)于96-well平板中每孔加入100μL细胞悬液，设置3个复孔，并设置空白对照组(B)，阴性对照组(N)，TPO阳性对照组(P)和待测化合物组(S)；
(5)用DMSO将待测化合物粉末配成10mM的储存液，再用RPM11640稀释成不同浓度：30μM，10μM，3μM，1μM，0.3μM，0.1μM，0.03μM，0.01μM，0.003μM，0.001μM；
(6)每孔加入10μL相应浓度的药液，阳性对照孔中加入1μL rhTPO(10μg/mL)；
(7)置于5％CO2，37℃细胞培养箱中培养24小时；
(8)每孔加入10μLCCK-8，于细胞培养箱中培养4小时；
(9)利用VICTOR3(Perkin Elmer 1420-120)仪器在450nm检测OD值。
4.结果分析计算：
(1)增值率定义：[(S-B)/(P-B)]*100％
S：样品；B：空白对照；P：阳性对照
(2)通过Origin 7.0计算EC50.
5.结果：
化合物TPO活性EC50值
  实施例   EC50值(nM)
  Eltrombopag   299
  4   187
  12   105
  20   17
  21   18
  22   55
  23   27

Claims (15)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure FSB00000988848400011
其中：
R1、R2或R3各自独立地选自氢原子或C1-4烷基，或者
R2与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；
R4选自卤素、C1-4烷基、四唑基、羧基或-C(＝O)OC1-4烷基；
R5选自氢原子或C1-4烷基；
X选自氧原子或硫原子；且
Y选自
Figure FSB00000988848400012
R6选自氢原子、卤素或C1-4烷基；且
R7选自氢原子或C1-4烷基。
2.通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000988848400013
其中：
R1、R2或R3各自独立地选自氢原子或C1-4烷基，或者
R2与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；
R4选自卤素、C1-4烷基、四唑基、羧基或-C(＝O)OC1-4烷基；
R5选自氢原子或C1-4烷基；
R6选自氢原子、卤素或C1-4烷基；且
X选自氧原子或硫原子。
3.通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000988848400021
其中：
R1、R2或R3各自独立地选自氢原子或C1-4烷基，或者
R2与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；
R4选自卤素、C1-4烷基、四唑基、羧基或-C(＝O)OC1-4烷基；
R5或R7各自独立地选自氢原子或C1-4烷基；且
X选自氧原子或硫原子。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述的化合物选自：
Figure FSB00000988848400022
Figure FSB00000988848400031
5.通式(IA)所示化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式(I)化合物合成的中间体：
Figure FSB00000988848400032
其中：
R4选自四唑基、羧基或-C(＝O)OC1-4烷基；
R5选自氢原子或C1-4烷基；且
X选自氧原子或硫原子。
6.通式(IB)所示化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式(I)化合物合成的中间体：
Figure FSB00000988848400033
其中：
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或C1-4烷基，或者
R2与R1或R3和其相连接的原子形成一个4～6元环；且
Y如权利要求1所定义。
7.根据权利要求6所述的通式(I B)所示化合物，
其中Y选自
Figure FSB00000988848400041
R6选自氢原子、卤素或C1-4烷基；且
R7选自氢原子或C1-4烷基。
8.制备根据权利要求5所述的通式(IA)化合物的方法，该方法包括：
Figure FSB00000988848400042
取代苯胺与N，N’-X代羰基二咪唑反应，得到的化合物与水合肼溶液在室温下反应，得到通式(IA)化合物，其中R4、R5和X如权利要求5中所定义。
9.制备根据权利要求6所述的通式(IB)化合物的方法，该方法包括：
Figure FSB00000988848400043
将二甲氨基亚乙基化合物与水合肼溶液在室温下反应，得到通式(IB)化合物，其中R1、R2、R3和Y如权利要求6中所定义。
10.制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
Figure FSB00000988848400044
将二甲氨基亚乙基化合物和通式(IA)化合物在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如权利要求1中所定义。
11.制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
Figure FSB00000988848400051
将通式(IB)化合物和X取代异氰酸苯酯在酸性条件下加热缩合，得到通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐在制备血小板生成素(TPO)受体激动剂中的用途。
13.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗血小板减少症药物中的用途。
14.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如权利要求1～4任一项所述的化合物及其药学上可以接受的盐及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗血小板减少症药物的用途。
CN2009800002470A 2008-02-21 2009-02-06 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Active CN101679242B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009800002470A CN101679242B (zh) 2008-02-21 2009-02-06 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810006179.6 2008-02-21
CNA2008100061796A CN101514179A (zh) 2008-02-21 2008-02-21 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用
PCT/CN2009/000136 WO2009103218A1 (zh) 2008-02-21 2009-02-06 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN2009800002470A CN101679242B (zh) 2008-02-21 2009-02-06 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101679242A CN101679242A (zh) 2010-03-24
CN101679242B true CN101679242B (zh) 2013-07-10

Family

ID=40985060

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008100061796A Pending CN101514179A (zh) 2008-02-21 2008-02-21 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN2009800002470A Active CN101679242B (zh) 2008-02-21 2009-02-06 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008100061796A Pending CN101514179A (zh) 2008-02-21 2008-02-21 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN101514179A (zh)
WO (1) WO2009103218A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2492262B1 (en) 2009-10-23 2016-04-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compound and thrombopoietin receptor activator
CN109293551A (zh) * 2011-11-14 2019-02-01 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
WO2014150252A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032916A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Structural Bioinformatics Inc. Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases
WO2006028970A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US20060069140A1 (en) * 2002-10-09 2006-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
WO2006064957A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062078A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032916A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Structural Bioinformatics Inc. Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases
US20060069140A1 (en) * 2002-10-09 2006-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
WO2006028970A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
WO2006064957A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
钟蒙等.N_4_取代缩氨基硫脲衍生物的合成.《合成化学》.1997,第5卷(第3期),305-308. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101514179A (zh) 2009-08-26
WO2009103218A1 (zh) 2009-08-27
WO2009103218A8 (zh) 2009-12-03
CN101679242A (zh) 2010-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101679286B (zh) 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101636397B (zh) 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
DE60015927T2 (de) Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
ES2502941T3 (es) Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas
TW593278B (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR101738181B1 (ko) 바이사이클로-치환된 피라졸론 아조 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 용도
CA2199845C (en) Quinoxalinedione nmda receptor antagonists
CN105001208A (zh) 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
CA2992317A1 (en) Aniline pyrimidine derivatives and uses thereof
JP7036939B2 (ja) 癌細胞の成長抑制効果を示す新規なピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物
CN101679242B (zh) 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117088876A (zh) 一种高活性Wnt通路抑制剂化合物
TW200538103A (en) New beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA3089092A1 (en) Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof
CN105980377A (zh) 作为egfr-t790m激酶抑制剂的取代的嘧啶类化合物
WO2016041472A1 (zh) 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
CN101928281A (zh) 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108047207A (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
JP2016539993A (ja) Ｎ−置換ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途
CN108299255A (zh) 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用
US11306100B2 (en) Spirooxindole compounds as GSK3B inhibitors and process for preparation thereof
CN108101889A (zh) 氘代n-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
CN107428682A (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JP2013503170A (ja) 化合物および方法
CN114292243B (zh) 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201127

Address after: 222047 No. 7, Kunlun mountain road, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee after: JIANGSU HENGRUI MEDICINE Co.,Ltd.

Patentee after: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 200245 No. 279, Wen Jing Road, Shanghai, Minhang District

Patentee before: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right