CN101679286B - 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种通式(I)所示的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物，其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、以及作为治疗剂特别是作为血小板生成素(TPO)模拟物和它们作为血小板生成素受体激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)所示新的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是血小板生成素(TPO)模拟物和它们用作血小板生成素受体激动剂的用途。
背景技术
血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，血小板生成刺激因子(thrombocytopoiesis stimulating factor，TSF)，c-Mpl配体(c-myeloproliferativeleukemia ligand，c-Mpl)，mpl配体，megapoietin是一种与产生血小板有关的糖蛋白(Wendling，F.，et.al.，Biotherapy 10(4)：269-77(1998)；Kuter D.l.et al.，The Oncologist；1：98-106(1996)；Metcalf，Nature 369：519-520(1994))。
在某些情况下，TPO的活性源自TPO与TPO受体(也称MPL)的结合。TPO受体已经被成功克隆，也进行了氨基酸序列的测序(Vigon et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，89：5640-5644(1992))。
TPO是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用(Kuter et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91：11104-11108(1994)；Barley et al.，Cell 77：1117-1124(1994)；Kaushansky et al.，Nature369：568-571(1994)；Wendling et al.，Nature 369：571-574(1994)；and Sauvage et al.，Nature 369：533-538(1994))。TPO产生于肝脏但主要作用于骨髓，刺激干细胞分化成为巨核细胞以及巨核细胞的增殖，多倍体化，最重要的是进入血小板身体循环分裂。TPO在血小板减少症和大量关于增加血小板数量、大小、增加实验动物同位素参入血小板的研究中是一种主要的调节剂(Metcalf Nature 369：519-520(1994))。TPO被认为主要通过几个途径影响巨核细胞生成：(1)引起巨核细胞大小和数量的增加；(2)增加DNA内含物，多倍体的形式，巨核细胞；(3)增加巨核细胞的核内有丝分裂；(4)增加成熟的巨核细胞；(5)增加前体细胞的百分比，小乙酰胆碱酶-阳性形式的细胞，骨髓细胞。
血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于诊断和治疗多种血液疾病，如主要由血小板缺陷引起的疾病。同时，TPO可以用于治疗血小板减少症，尤其是为治疗癌症和淋巴瘤而进行的化疗、放疗和骨髓移植。
患者因血小板减少症而导致血小板水平恢复过慢是一个严重的问题，因此希望可以找到一种治疗血小板减少症的活性TPO类似物。几年前，多肽类TPO类似物 的发展被报导。(WO96/40750，WO98/25965)这些多肽可以结合并活化TPO受体，但是不具备天然TPO的序列同源性。最近几年，一些小分子的活性TPO类似物被报导。包括1，4-苯并二氮杂卓-2-酮类(JP11001477)，由希夫碱配体得到的金属络合物(WO 99/11262)，环多胺衍生物(WO00/28987)，噻唑-2-基-苯酰胺类(WO01/07423，WO01/53267)，偶氮-芳基衍生物(WO00/35446，WO1/17349)，2-芳基-萘唑类(WO01/39773，WO01/53267)和缩氨基脲衍生物(WO01/34585)。在基于细胞的体系内，所有这些分子都能活化细胞膜上的TPO受体的信号转导途径，一些类型能直接作用于TPO受体本身。据介绍，取代缩氨硫脲居然是非常有效的TPO受体激动剂。这一系列中一些最优先的化合物被发现可以刺激TPO-responsive人类细胞系和低于100nM的人类骨髓培养液中的TPO的增殖和分化。
GSK公司在专利(WO-00189457/WO-01089457/WO-2006064957)中报道血小板生成素类似物eltrombopag，并表现出了相当的活性。
本发明公开了一系列化合物且更有效地用作TPO受体激动剂，是有效的TPO模拟物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
A选自碳原子或氧原子；
R选自氢原子或烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、二氢咪唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或烷基；且
n是0，1或2。
本发明优选的实施方案中，
A选自碳原子或氧原子；
R选自氢原子或烷基；
R1选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、二氢咪唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或烷基；且
n是0，1或2。
本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：
或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物。
进一步，本发明包括通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
其中：
A选自碳原子或氧原子；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或烷基；且
n是0，1或2。
本发明通式(IA)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：
在本发明的另一个方面是制备中间体(IA)所示化合物的方法，包括以下步骤：
氨基取代的苯并多元环(V)与亚硝酸钠在酸性溶液中发生重氮化反应，再通过氯化亚锡还原得到肼，肼与亲电的羰基化合物如乙酰乙酸乙酯、在适宜的溶剂中(如乙酸、乙醇等)加热下缩合得到通式(IA)化合物，其中，A、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n的定义如通式(I)中所定义。
进一步，本发明的另一方面是提供通式化合物(I)的制备方法，该方法包括：
通过将取代的苯胺类化合物(VI)与亚硝酸钠在适宜的酸性溶液(如硝酸、硫酸、盐酸)中进行重氮化反应，再与通式(IA)化合物在碱性溶液(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)中发生偶联反应得到通式(I)化合物，其中，A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n的定义如通式(I)中所定义。
本发明涉及通式(I)和(IA)化合物在制备TPO受体激动剂中的用途，本发明涉及通式(I)和(IA)化合物在制备治疗血小板减少症药物中的用途。包括联合使用治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂或拮抗剂抗体或与一个或多个所述药物具有相同的机理而起作用的肽或小分子类。
本发明涉及一种药用组合物，其包括药物有效剂量的通式(I)和(IA)化合物及其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物及药学上可接受的盐。该组合物可以进一步含有联合使用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。该药物组合物在制备治疗血小板减少症药物的用途。
所述的联合使用包括同时使用或者先后依次使用本发明所述的化合物。
本发明涉及一种制备含有药用载体或稀释剂和有效量的通式(I)和(IA)化合物及其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物的药物组合物的方法，该方法包括将通式(I)和(IA)化合物与药用载体和稀释剂相结合。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“烷氧基”指-O-(烷基)。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
流程图I
氨基取代的苯并多环与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再通过氯化亚锡还原得到肼，肼与亲电的羰基化合物如乙酰乙酸乙酯、在适宜的溶剂中(如乙酸、 乙醇等)加热下缩合得到通式(IA)化合物。
流程图II
取代的邻溴苯酚经硝酸钠硝化得到硝基苯酚，硝基苯酚在适宜的温度下与卤代烷基，如碘甲烷发生烷基化反应得到羟基被保护的硝基苯酚；羟基被保护的硝基苯酚与取代的芳基硼酸在四(三苯基膦)钯催化下发生Suzuki偶联，或者与硼酸类化合物反应，得到的芳基硼酸类化合物与卤代化合物R1X发生Suzuki偶联，得到R1取代的芳基化合物；R1取代的芳基化合物在氢气氛下，钯/碳还原得到芳基苯胺，芳基苯胺在溴化氢中去掉烷基得到去保护的苯胺。或者，取代的芳基化合物在溴化氢中去掉烷基得到去保护的硝基化合物，硝基化合物在氢气氛下，钯/碳还原得到去保护的芳基苯胺。
将取代的苯胺类化合物与亚硝酸钠在适宜的酸性溶液(如硝酸、硫酸、盐酸)中重氮化，再与通式(IA)化合物在碱性溶液(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)中发生偶联反应得到通式(I)化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX；
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
硅胶柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
HPLC测试使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)
加压氢化反应使用Pau 3916EKX型氢化仪和清蓝QL型氢气发生器；微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器；
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液；
TLC是指薄层色谱。
实施例1
2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸
第一步
2-溴-6-硝基苯酚
将60mL浓硫酸稀释到186mL水中，冷却至室温后加入硝酸钠(79.2g，0.932mol)，保持25℃以下，滴加邻溴苯酚1a(60mL，0.516mol)，室温反应2小时。TLC 跟踪至原料消失，加入320mL乙酸乙酯溶解析出的固体，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-6-硝基苯酚1b(48.2g，黄色固体)。产率：42.8％。
MS m/z(ESI)：218[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88-7.02(m，1H)，7.89-7.91(d，J＝8Hz，1H)，8.12-8.15(m，1H)，11.18(s，1H)
第二步
1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯
将2-溴-6-硝基苯酚1b(46.55g，0.214mol)溶解于500mL丙酮中，加入碳酸钾(35.36g，0.256mol)和碘甲烷(20.1mL，0.32mol)，70℃加热回流40小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，加入1300mL乙酸乙酯和500mL水，水相用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，分别用4N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯1c(44.59g，棕色固体)。产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：234[M+1]
第三步
2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸
将1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯1c(23.25g，0.10mol)、3-羧基苯基硼酸(19.5g，0.117mol)和四(三苯基膦)钯(8.86g，7.7mol)溶解于100mL 2N碳酸钠溶液和500mL1，4-二氧六环的混和溶剂中，105℃加热回流43小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，加入300mL 6N盐酸溶液和400mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸1d(53.93g，浅黄色固体)。
MS m/z(ESI)：272[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.44-3.46(d，J＝8Hz，3H)，7.42-7.46(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.21-7.75(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，8.01-8.03(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)
第四步
2′-甲氧基-3′-氨基联苯基-3-羧酸
将2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸1d(0.48g，1.74mmol)溶解于60mL乙醇中，加入0.5g钯-碳和甲酸铵(1.1g，17.4mmol)，80℃加热回流20分钟。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到标题产物2′-甲氧基-3′-氨基联苯基-3-羧酸1e(0.42g，白色固体)。产率：93.3％。
MS m/z(ESI)：242[M-1]
第五步
3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐
将2′-甲氧基-3′-氨基联苯基-3-羧酸1e(2.5g，10.3mmol)溶解于100mL氢溴酸溶液(40％)中，120℃加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(2.4g，土黄色固体)，产率：88.8％。
MS m/z(ESI)：230[M+1]
[注：参考文献：WO0189457]
第六步
5-肼基茚满
冰浴下将5-氨基茚满1g(3.59g，27.0mmol)溶解于20mL浓盐酸中，搅拌10分钟。滴加入10mL亚硝酸钠溶液(1.86g，27.0mmol)，冰浴下继续搅拌15分钟备用。
冰盐浴下将二水合氯化亚锡(24.4g，108.0mmol)溶解于10mL浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，升至室温反应1.5小时。冰浴下用40％氢氧化钠溶液调pH至9，加入400mL乙酸乙酯萃取，减压浓缩，干燥，得到标题产物5-肼基茚满1h(2.05g，红棕色固体)。产率：51.3％。
MS m/z(ESI)：149[M+1]
第七步
2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将5-肼基茚满1h(2.05g，13.8mmol)溶解于50mL乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯(1.76mL，13.8mmol)，加热至100℃过夜。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(1.84g，黄色固体)。产率：62.3％。
MS m/z(ESI)：215[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.90-2.97(m，4H)，3.21(s，3H)，2.07-2.14(m，2H)。
第八步
2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(267mg，1.16mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入10mL亚硝酸钠溶液(88mg，1.28mmol)的，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(249mg，1.16mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过 滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸1(60mg，黄色固体)。产率：11.4％。
MS m/z(ESI)：453[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.03-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.86-2.93(m，4H)，7.13-7.17(m，2H)，7.28-7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.82(m，5H)，7.96-7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，9.66(s，1H)，13.03(s，1H)，13.76(s，1H)。
实施例2
5′-氟-2′-羟基-3′[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸
第一步
2-溴-4-氟-6-硝基苯酚
冰盐浴下将2-溴-4-氟-苯酚2a(8.0g，41.9mmol)溶解于10mL硫酸溶液(50％)中，滴加入硝酸钠(7.1g，83.5mmol)的24mL硫酸溶液(25％)，室温反应1.5小时。TLC跟踪至原料消失，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，乙酸乙酯层分别用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-溴-4-氟-6-硝基苯酚2b(8.0g，红色固体)，直接用于下一步反应，产率：80.8％。
第二步
1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯
将2-溴-4-氟-6-硝基苯酚2b(24.7g，104.7mmol)和碳酸钾(17.34g，125.6mmol)溶解于300mL丙酮中，快速加入碘甲烷(9.8mL，157.1mmol)，80℃加热回流22 小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，分别用4N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯2c(16.18g，白色固体)。产率：61.8％。
MS m/z(ESI)：252[M+1]
1HNMR(CDCl3)：δ3.99(s，3H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(q，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)，7.89(q，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)。
第三步
5′-氟-2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸
将1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯2c(16.18g，64.7mmol)、3-羧基苯基硼酸(13.88g，77.7mmol)和四(三苯基膦)钯(3.73g，3.2mmol)溶解于65mL碳酸钠溶液(2N)和300mL1，4-二氧六环的混和溶剂中，120℃加热回流24小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，加入150mL盐酸溶液(6N)和200mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5′-氟-2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸2d(7.86g，黄色固体)。产率：41.7％。
MS m/z(ESI)：290[M-1]
第四步
3′-硝基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸
将5′-氟-2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸2d(2.91g，10.0mmol)溶解于10mL氢溴酸溶液(40％)中，120℃加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3′-硝基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸2e(2.38g，黄色固体)，直接用于下一步反应。产率：85.7％。
MS m/z(ESI)：277[M-1]
第五步
3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸
将3′-硝基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐2e(417mg，1.5mmol)溶解于60mL乙醇中，加入0.5g钯-碳和甲酸铵(0.95g，1.5mmol)，80℃加热回流20分钟。TLC跟踪至原料消失，过滤，减压浓缩，干燥，得到标题产物3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸2f(339mg，紫红色固体)。产率：91.5％。
MS m/z(ESI)：246[M-1]
第六步
5′-氟-2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸2f(296mg，1.20mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入10mL亚硝酸钠溶液(91mg，1.32mmol)，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(257mg，1.20mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物5′-氟-2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基1-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸2(87mg，红色固体)。产率：14.1％。
MS m/z(ESI)：471[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.02(m，2H)，2.34(s，3H)，2.87(m，4H)，7.03(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.61(m，2H)，7.76(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，9.59(s，1H)，13.03(s，1H)，13.62(s，1H)
实施例3
2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
第一步
2-肼基-5，6，7，8-四氢萘
冰浴下将2-氨基-5，6，7，8-四氢萘3g(3.68g，25.0mmol)溶解于20mL浓盐酸中，搅拌10分钟。滴加入10mL亚硝酸钠溶液(1.72g，25.0mmol)，冰浴下继续搅拌15分钟备用。
冰盐浴下将二水合氯化亚锡(22.6g，100mmol)溶解于10mL浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，升至室温反应1.5小时。冰浴下用40％氢氧化钠溶液调pH至9，加入400mL乙酸乙酯萃取，减压浓缩，干燥，得到标题产物2-肼基-5，6，7，8-四氢萘3h(2.19g，黄色油状液体)。产率：53.7％。
MS m/z(ESI)：163[M+1]
第二步
5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
将2-肼基-5，6，7，8-四氢萘3h(2.0g，12.3mmol)溶解于50mL乙酸中，再加入乙酰乙酸乙酯(1.57mL，12.3mmol)，加热至100℃过夜。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(1.58g，无色油状液体)。产率：56.2％。
MS m/z(ESI)：457[2M+1]
1HNMR(CDCl3)：δ7.54-7.58(m，2H)，7.08-7.10(d，J＝8Hz，1H)，3.43(s，2H)，δ2.77-2.81(m，4H)，2.21(s，3H)，1.80-1.83(m，4H).
第三步
2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(250mg，1.09mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入10mL亚硝酸钠溶液(82mg，1.2mmol)，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(249mg，1.09mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸3(59mg，黄色固体)。产率：11.6％。
MS m/z(ESI)：467[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，4H)，2.33(s，3H)，2.70(m，4H)，7.13(m，3H)，7.36(m，1H)，7.60(m，2H)，7.71(m，1H)，7.75(m，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.66(s，1H)，13.03(br，1H)，13.76(s，1H)
实施例4
5′-氟-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸2f(250mg，1.01mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入10mL亚硝酸钠溶液(77mg，1.12mmol)，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮4i(230mg，1.01mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物5′氟-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-4-羧酸4(64mg，红色固体)。产率：13.1％。
MS m/z(ESI)：485[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.74(m，4H)，2.33(s，1H)，2.73(m，4H)，7.02(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.11(d，d＝8.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.63(m，3H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，9.58(s，1H)，13.05(s，1H)，13.62(s，1H)
实施例5
3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2′-羟基联苯基-3-羧酸
第一步
3-溴-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯
室温下，将双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯5a(7.9g，76mmol)溶解于80mL水中，冰浴冷却后缓慢滴加3.9mL溴，加毕撤去冰浴，反应混合物缓慢升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应至原料反应完全，停止反应。向反应液中加入50mL正己烷和Na2SO3(3g，23.8mmol)，加毕于室温下搅拌30分钟。反应混合物分液后取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相减压浓缩得到标题产物3-溴-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯5b(13.53g，无色油状液体)，直接投入下步反应。
MS m/z(ESI)：181.8[M-1]
第二步
(N-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-N′-叔丁氧羰基-肼基)-碳酸叔丁酯
将3-溴-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯5b(13.5g，73.8mmol)溶解于100mL四氢呋喃(干燥)中，用干冰-乙醇浴冷却至-78℃后加入正丁基锂(66mL，165mmol)，加毕继续低温搅拌。将偶氮二甲酸二叔丁酯(20.1g，87.4mmol)溶解于80mL四氢呋喃(干燥)中，缓慢加入到上述反应液中，加毕撤去干冰-乙醇浴，反应体系温度缓慢升至室温后搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后停止反应。向反应体系中加入100mL水淬灭反应，反应液分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(150mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液经柱层析得到标题产物(N-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-N′-叔丁氧羰基-肼基)-碳酸叔丁酯5c(4.07g，黄色油状液体)，产率：16.5％。
第三步
2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将(N-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-N′-叔丁氧羰基-肼基)-碳酸叔丁酯5c(4.0g，12mmol)溶解于30mL乙酸中，加入30mL三氟乙酸，室温搅拌30分钟，向反应体系中加入3-氧代-丁酸甲酯(1.6mL，15mmol)于100℃油浴中搅拌1.5小时，TLC表明原料反应完全，停止反应。反应液减压蒸除溶剂，分批加入100mL水，60mL乙酸乙酯和碳酸钠(3g)，加毕反应液分液，水相用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(910mg，黄色固体)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI)：201.2[M+1]
第四步
3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2′-羟基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸1f(258mg，0.83mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入10mL亚硝酸钠溶液(63mg，0.92mmol)，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(150mg，0.75mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温搅拌过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤。所得固体溶于30mL水中，用浓盐酸调节pH至3-4左右，继续过滤所得固体用二氯甲烷洗涤(8mL)，干燥后得到标题产物3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2′-羟基联苯基-3-羧酸5(198mg，红色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：439.5[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.33(s，3H)，3.16(m，4H)，7.14(m，3H)，7.64(m，2H)，7.79(m，2H)，7.80(m，1H)，7.98(m，1H)，8.18(s，1H)，9.61(s，1H)，12.93(br，1H)，13.75(br，1H)
实施例6
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步
2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯
将1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯1c(67g，0.289mol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联-1，3，2-硼酸乙二醇酯(110g，0.433mol)、四(三苯基膦)钯(11.80g，14.44mmol)和乙酸钾(71g，0.724mol)溶解于600mL乙二酸二甲醚中，加热回流17小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(50.5g，黄色晶体)。产率：61.9％。
第二步
3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸4-乙酯
冰浴下，将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯6b(5.34g，20mmol)溶解于三氟醋酸中(7.4mL，100mmol)，搅拌2小时，TLC监测反应至原料反应完全，向反应液中加入40mL水，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤后干燥，得到 标题产物3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸4-乙酯6c(3.65g，粉色固体)，产率：86.5％。
MS m/z(ESI)：209.8[M-1]
第三步
5-碘-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸4-乙酯6c(3.65g，17.3mmol)加入到100mL二氯甲烷和10mL水的混合溶剂中，再加入碘化钾(11.5g，69.2mmol)和碘(4.39g，17.3mmol)，加毕加热回流2小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液冷却至室温，加入20mL水和10mL硫代硫酸钠溶液(2M)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物5-碘-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6d(4.1g，橙色固体)，产率：80.8％。
第四步
5-碘-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将5-碘-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6d(4.1g，13.99mmol)溶解于80mL四氢呋喃中，加入4-甲基苯磺酸甲酯(2.73g，14.69mmol)和叔丁醇钠(2.02g，20.99mmol)，加毕室温搅拌0.5小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-碘-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6e(3.8g，灰色固体)，产率：88.6％。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.287～4.340(q，2H)，3.561(s，3H)，2.618(s，3H)，2.888(s，3H)，1.369～1.405(t，3H)
第五步
5-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将5-碘-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6e(2.88g，9.38mmol)溶解于25mL1，4-二氧六环中，加入2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(3.6g，10.3mmol)、四(三苯基膦)钯(270mg，0.234mmol)、碳酸钠(1.99g，18.77mmol)和10mL水，加毕加热回流3小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物5-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6f(1.25g，黄色油状液体)，产率：40.4％。
MS m/z(ESI)：333.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.817～7.841(m，1H)，7.457～7.476(m，1H)， 7.284～7.324(m，1H)，4.322～4.375(q，2H)，3.521(s，3H)，3.316(s，3H)，2.625(s，3H)，2.177(s，3H)，1.398～1.434(t，3H)
第六步
5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将5-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6f(300mg，0.9mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入甲酰胺(227mg，1.61mmol)和60mg钯/碳，加热回流1小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得到标题产物5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6g(234mg，白色固体)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：303.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.968～7.006(m，1H)，6.817～6.840(m，1H)，6.595～6.618(m，1H)，4.311～4.364(q，2H)，3.381(s，3H)，3.315(s，3H)，2.615(s，3H)，2.181(s，3H)，1.391～1.426(t，3H)
第七步
5-(3-氨基-2-羟基苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯氢溴酸盐
将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6g(210mg，0.69mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入溴化硼(1.39mL，2.78mmol)，室温反应0.5小时，TLC监测反应至原料反应完全，用甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩后加入50mL乙酸乙酯和15mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌均匀后分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物5-(3-氨基-2-羟基苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯氢溴酸盐6h(165mg，白色固体)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI)：289.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.313～7.396(m，1H)，7.098～7.117(m，1H)，6.993～7.032(m，1H)，4.173～4.227(q，2H)，3.221(s，3H)，1.979(s，3H)，1.242～1.295(t，3H)
第八步
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯氢溴酸盐6h(140mg，0.51mmol)溶解于1.76mL盐酸(1N)中，滴加入1mL亚硝酸钠溶液(39mg，0.56mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(105mg，0.46mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入1mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤饼干燥后用二氯甲烷溶解， 用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩后柱层析，得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6(120mg，红色固体)。产率：50.8％。
MS m/z(ESI)：514.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.84(m，4H)，2.14(s，3H)，2.41(s，3H)，2.57(s，3H)，2.80(m，4H)，3.34(s，3H)，3.87(s，3H)，6.51(m，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.71(m，2H)，13.82(br，1H)
实施例7
3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯基-3-羧酸
第一步
1-(2，3-二氢苯并呋喃基)肼基-1，2-二羧酸二(2，2，2-三氯乙酯)
将2，3-二氢苯并呋喃7a(0.6mL，5.32mmol)、二(2，2，2-三氯乙基)偶氮二碳酸酯(1.96g，5.15mmol)和氯化锌(920mg，6.76mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，用硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物1-(2，3-二氢苯并呋喃基)肼基-1，2-二羧酸二(2，2，2-三氯乙酯)7b(2.5g，白色固体)。产率：96.6％。
第二步
2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将1-(2，3-二氢苯并呋喃基)肼基-1，2-二羧酸二(2，2，2-三氯乙酯)7b(2.9g，5.8mmol)溶解于50mL乙醇和5mL甲醇的混合溶剂中，再加入锌粉(10.8g，166mmol)和乙酸铵溶液(15mL，1mol/L)室温反应1小时，滴加乙酰乙酸乙酯(0.75mL，5.9mmol)，加热回流2小时。TLC跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5- 甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮7c(706mg，黄色固体)。产率：56.5％。
MS m/z(ESI)：217[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(s，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(t，J＝8.8Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.22(t，J＝8.4Hz，2H)，2.16(s，3H)。
第三步
3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(155mg，0.5mmol)溶解于1.7mL盐酸(1N)中，滴加入0.6mL亚硝酸钠溶液(36mg，0.53mmol)，搅拌10分钟，再加入2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮7c(97mg，0.45mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(630mg，7.5mmol)将pH调至7，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，用浓盐酸调pH至＜5，过滤，干燥，得到标题产物3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯基-3-羧酸7(131mg，棕色固体)。产率：63.9％。
MS m/z(ESI)：455[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.33(s，3H)，3.24(t，J＝8.4Hz，2H)，4.56(t，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.61(m，2H)，7.72(m，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，9.64(s，1H)，13.01(s，1H)，13.75(s，1H)
实施例8
2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-3-基]-肼基}-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
第一步
5-(3-溴-苯基)-1H-四唑
氩气氛下将3-溴-苯甲腈8a(18.2g，0.1mol)和氯化铵(5.9g，0.11mol)溶解于80mLN，N’-二甲基甲酰胺中，再加入叠氮化钠(7.16g，0.11mol)，加热至100℃反应过夜。冷却至60℃，减压浓缩除去N，N’-二甲基甲酰胺，加入100mL水和4mL浓盐酸，搅拌1小时，过滤，干燥，得到标题产物5-(3-溴-苯基)-1H-四唑8b(23g，白色固体)。
第二步
5-(2′-甲氧基-联苯基-3-基)-1H-四唑
氩气氛下将5-(3-溴-苯基)-1H-四唑8b(20g，89mmol)和邻甲氧基苯硼酸(14.2g，93.3mmol)溶解于530mL 1，4-二氧六环中，加入四(三苯基膦)钯(1.84g)和碳酸钠(18.9g，178mmol)，加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩除去1，4-二氧六环，加入盐酸(200mL，6mol/L)，冷却2小时，弃去水层，残余物溶解于500mL乙酸乙酯中，用250mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物溶解于25mL乙酸乙酯中，静置过夜，过滤，得到标题产物5-(2′-甲氧基-联苯基-3-基)-1H-四唑8c(15g，淡黄色固体)。产率：68.2％。
第三步
3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇
氩气氛下将5-(2′-甲氧基-联苯基-3-基)-1H-四唑8c(15.5g，61.5mol)溶解于195mL乙酸中，加入195mL氢溴酸，加热回流5小时。TLC跟踪至原料消失，冷却过夜，过滤，固体溶解于500mL乙酸乙酯中，用水洗涤(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯重结晶，得到标题产物3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇8d(12g，白色固体)。产率：82.8％。
第四步
3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇
氩气氛下将3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇8d(3.5g，14.7mmol)溶解于145mL乙醇中，35℃下滴加发烟硝酸(0.565mL，13.2mmol)，室温反应1小时，加入150mL水，静置过夜，过滤，固体用100mL水洗涤，溶解于500mL乙酸乙酯和250mL水中，萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，用硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇8e(1g，黄色固体)。产率：27.0％。
MS m/z(ESI)：282[M-1]
第五步
3-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇盐酸盐
将3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇8e(2.5g，8.83mmol)溶解于118mL乙 醇和78.6mL水中，再加入氢氧化钠溶液(2.95mL，3mol/L)和313mg钯-碳，于氢化仪中在3个大气压下用氢气氢化，室温反应3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液中加入盐酸(60mL，3mol/L)，减压浓缩，向残余物中加入少量水，过滤，固体用少量水和正己烷洗涤，干燥，得到标题产物3-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇盐酸盐8f(2.33g，红棕色固体)。
MS m/z(ESI)：252[M+1]
第六步
1-(3，3-二甲基茚满-5-基)肼基-1，2-二羧酸二(叔丁酯)
将6-溴-1，1-二甲基茚满(WO2005066115)8g(4.32g，19.27mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，-78℃下滴加丁基锂(15.67mL，1.6mol/L，25.05mmol)，反应40分钟，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(5.32g，23.12mmol)的30mL四氢呋喃溶液，-78℃下继续反应3小时。TLC跟踪至原料消失，加入5mL甲醇，反应液升至室温，用硅胶过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物1-(3，3-二甲基茚满-5-基)肼基-1，2-二羧酸二(叔丁酯)8h(2.70g，黄色固体)。产率：37.2％。
第七步
2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将1-(3，3-二甲基茚满-5-基)肼基-1，2-二羧酸二(叔丁酯)8h(2.70g，7.18mmol)溶解于100mL乙酸中，加入20mL三氟乙酸，室温反应2小时，加入乙酰乙酸乙酯(0.98g，7.54mmol)，加热至100℃反应2小时。TLC跟踪至原料消失，冷却至室温，减压浓缩除去乙酸，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液中的酸，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(1.0g，淡褐色固体)。产率：47.7％。
MS m/z(ESI)：243[M+1]
第八步
2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-3-基]-肼基}-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
冰浴下将3-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇盐酸盐8f(290mg，1.0mmol)溶解于盐酸(3.4mL，1mol/L)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(73mg，1.05mmol)，反应10分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(218mg，0.9mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和4.4mL乙醇，室温反应10小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH＜5，过滤，干燥，得到标题产物2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-3-基]-肼基}-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8(336mg，黄 色固体)。产率：73.8％。
MS m/z(ESI)：505[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24(m，6H)，1.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，7.21(m，3H)，7.73(m，5H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.77(s，1H)，13.80(s，1H)
实施例9
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯基}-呋喃-2-羧酸
第一步
5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-呋喃-2-羧酸
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(10g，35.85mmol)、5-溴-呋喃-2-羧酸(5.47g，28.66mmol)、四(三苯基膦)钯(2.07g，1.79mmol)和碳酸钠(7.60g，71.66mmol)溶解于200mL 1，4-二氧六环和30mL水的混合溶剂中，加热回流2.5小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入150mL水，用1N盐酸酸化至pH～3，过滤，固体用50mL正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(1/1)洗涤，干燥，得到标题产物5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-呋喃-2-羧酸9a(4.23g，灰白色固体)。产率：56.1％。
MS m/z(ESI)：262[M-1]
第二步
5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸
将5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-呋喃-2-羧酸9a(4.23g，16.09mmol)溶解于125mL乙酸乙酯中，再加入423mg钯-碳和甲酸铵(4.054g，64.35mmol)，加热回流3.5小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸9b(2.79g，淡绿色固体)，产率：74.4％。
MS m/z(ESI)：232[M-1]
第三步
5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐
将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸9b(2.79g，11.97mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，滴加入三溴化硼(23.9mL，2.0mol/L)，室温反应1小时。TLC跟踪至原料消失，加入5mL甲醇，减压浓缩，向残余物中加入100mL乙酸乙酯，搅拌1小时，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(1.24g，黄色固体)。产率：47.2％。
MS m/z(ESI)：218[M-1]
第四步
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(300mg，1.0mmol)溶解于盐酸(3.4mL，1mol/L)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(73mg，1.05mmol)，反应10分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(193mg，0.9mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和4.4mL乙醇，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH＜5，过滤，干燥，得到标题产物5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯基}-呋喃-2-羧酸9(287mg，黄色固体)。产率：71.8％。
MS m/z(ESI)：443[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.03(m，2H)，2.32(s，3H)，2.89)m，4H)，7.15(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.70(m，2H)，7.78(s，1H)，9.97(s，1H)，13.73(s，1H)
实施例10
4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-3-基]-亚肼基}-5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
冰浴下将3-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇盐酸盐8f(340mg，1.34mmol)溶解于3mL 1N盐酸中，滴加入3mL亚硝酸钠溶液(98mg，1.41mmol)，反应10分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(276mg，1.21mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.69g，20mmol)和3mL乙醇，室温反应18小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，干燥，得到标题产物4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-3-基]-亚肼基}-5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮10(208mg，黄色固体)。产率：31.6％。
MS m/z(ESI)：491[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.19(1H，s)，7.99(1H，s)，7.69(2H，t，J＝8.8)，7.49(2H，d，J＝7.6)，7.15(3H，m)，2.75(4H，m)，2.39(3H，s)，1.75(4H，m)
实施例11
2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
第一步
2-溴-4-甲基-6-硝基苯酚
-5℃下将硝酸钠(28g，0.33mmol)溶解于70mL浓硫酸和210mL水的混合溶剂中，缓慢滴加2-溴-4-甲基苯酚11a(30.8g，0.165mol)，冰浴反应2小时，升至室温反应1小时。TLC跟踪至原料消失，加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤(100mL×5)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物2-溴-4-甲基-6-硝基苯酚11b(22.24g，黄色固体)。产率：58.1％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，7.81(m，2H)，10.76(s，1H)
第二步
1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯
将2-溴-4-甲基-6-硝基苯酚11b(22.24g，95.9mmol)溶解于150mL丙酮中，加入碳酸钾(15.9g，115mmol)和碘甲烷(13.7mL，220.6mmol)，加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入100mL乙酸乙酯，再次过滤，减压浓缩，得到标题产物1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯11c(23.1g，橙色固体)。产率：97.9％。
第三步
2′-甲氧基-5′-甲基-3′-硝基联苯基-3-羧酸
将1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯11c(15.0g，61mmol)和间羧基苯硼酸(11.6g，70.1mmol)溶解于200mL1，4-二氧六环中，再加入四(三苯基膦)钯(2.8g，2.44mmol)和61mL碳酸钠溶液(12.9g，122mmol)，加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，向残余物中加入500mL水，用150mL正己烷和150mL乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，再用乙酸乙酯洗涤(300mL×2)，水相用浓盐酸调节pH至1～2，过滤，收集固体干燥，得到标题产物2′-甲氧基-5′-甲基-3′-硝基联苯基-3-羧酸11d(15.4g，黄色固体)，产率：88.1％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.40(s，3H)，3.42(s，3H)，7.58(s，1H)，7.58-7.75(m，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82-7.84(m，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，13.12(s，1H)
第四步
2′-羟基-5′-甲基-3′-硝基联苯基-3-羧酸
将2′-甲氧基-5′-甲基-3′-硝基联苯基-3-羧酸11d(11.2g，39.0mmol)溶解于氢溴酸溶液(250mL，40％)中，加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，过滤，固体用少量水和正己烷洗涤，干燥，得到标题产物2′-羟基-5′-甲基-3′-硝基联苯基-3-羧酸11e(9.15g，黄色固体)。产率：85.9％。
MS m/z(ESI)：272[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，7.60(m，2H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)，10.44(s，1H)，13.06(s，1H)
第五步
3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐
将2′-羟基-5′-甲基-3′-硝基联苯基-3-羧酸11e(9.15g，33.5mmol)溶解于200mL乙酸乙酯，加入2g钯-碳和甲酸铵(8.45g，134mmol)，加热回流30分钟。TLC跟踪至原料消失，将反应液，过滤，滤液用盐酸酸化，过滤，干燥，得到标题产物3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(6.65g，白色固体)。产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：242[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，7.74(dd，J1＝6.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.94(dd，J1＝6.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.07(s，1H)
第六步
2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(272mg，0.97mmol)溶解于盐酸(3.3mL，1mol/L)中，滴加入1.3mL亚硝酸钠溶液(74mg，1.07mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(200mg，0.88mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.22g，14.6mmol)和2.1mL乙醇，室温反应4小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH＜5，过滤，干燥，得到标题产物2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸11(170mg，红色固体)。产率：40.2％。
MS m/z(ESI)：481[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，2.74(m，4H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.62(m，3H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.39(s，1H)，13.03(s，1H)，13.77(s，1H)
实施例12
5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸
第一步
5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-噻吩-2-羧酸
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(10g，35.85mmol)、5-溴-噻吩-2-羧酸(6.68g，32.2mmol)、四(三苯基膦)钯(2.07g，1.79mmol)和碳酸钠(7.59g，71.6mmol)溶解于200mL 1，4-二氧六环和30mL水的混合溶剂中，加热回流1小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入150mL水，用1N盐酸酸化至pH＝3，过滤，固体用50mL正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1/1)洗涤，干燥，得到标题产物5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-噻吩-2-羧酸12a(7.7g，淡黄色固体)。产率：77％。
MS m/z(ESI)：277.9[M-1]
第二步
5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸
将5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-噻吩-2-羧酸12a(7.7g，27.6mmol)溶解于300mL乙酸乙酯中，再加入500mg钯-碳和甲酸铵(6.96g，110mmol)，加热回流4小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸12b(6.2g，灰色固体)，产率：90.1％。
MS m/z(ESI)：248[M-1]
第三步
5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐
将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸12b(2.2g，8.83mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加入三溴化硼(35mL，35.32mmol/L)，室温反应1.5小时。TLC跟踪至原料消失，加入5mL甲醇，减压浓缩，向残余物中加入100mL乙酸乙酯，搅拌1.5小时，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(1.2g，灰色固体)。产率：57.1％。
MS m/z(ESI)：234[M-1]
第四步
5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(171mg，0.62mmol)溶解于3mL盐酸(1N)中，滴加入1mL亚硝酸钠溶液(47mg，0.68mmol)，搅拌20分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(150mg，0.62mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(781mg，9.3mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体用20mL水溶解，浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸12(48mg，橙色固体)。产率：15.9％。
MS m/z(ESI)：487[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24(t，J＝8.6，6H)，1.93(t，J＝7.0，2H)，2.87(t，J＝7.0，2H)，7.16(m，J＝6.0，1H)，7.27(d，J＝4.2，2H)，7.57(d，J＝8.0，1H)，7.64(d，J＝4.0，1H)，7.70(t，J＝8.4，2H)，7.75(d，J＝4.0，1H)
实施例13
3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(287mg，1.03mmol)溶解于3.5mL盐酸(1N)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(78mg，1.13mmol)，搅拌20分钟，再加入2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮7c(200mg，0.93mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(1.298g，15.45mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，固体用10mL二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V∶V＝1∶1)洗涤，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟 基-5′-甲基联苯基-3-羧酸13(100mg，红色固体)。产率：23.0％。
MS m/z(ESI)：469[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)，4.57(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.54(s，1H)，7.61(m，2H)，7.74(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，9.38(s，1H)，13.02(s，1H)，13.76(s，1H)
实施例14
3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸盐酸盐2f(219mg，0.772mmol)溶解于3mL盐酸(1N)中，滴加入1mL亚硝酸钠溶液(59mg，0.85mmol)，搅拌20分钟，再加入2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮7c(150mg，0.69mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(1.007g，11.57mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用15mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物3′-{N′-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸14(65mg，红色固体)。产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：473[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.33(s，3H)，3.23(t，J＝8.8Hz，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，9.57(s，1H)，13.07(s，1H)，13.62(s，1H)
实施例15
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(292mg，0.975mmol)溶解于3.3mL盐酸(1N)中，滴加入1.3mL亚硝酸钠溶液(74mg，1.07mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(200mg，0.88mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(1.226g，14.6mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸15(160mg，红色固体)。产率：39.8％。
MS m/z(ESI)：457[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.76(m，4H)，2.33(s，3H)，2.75(m，4H)，7.13(m，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)
实施例16
3′-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(257mg，0.92mmol) 溶解于3.1mL盐酸(1N)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(70mg，1.01mmol)，搅拌20分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(200mg，0.83mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(1.157g，13.8mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用30mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物3′-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸16(160mg，橙色固体)。产率：39.0％。
MS m/z(ESI)：495[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(s，6H)，1.92(t＝7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.41(s，1H)，13.05(br，1H)，13.77(s，1H)
实施例17
3′-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸盐酸盐2f(200mg，0.71mmol)溶解于2.4mL盐酸(1N)中，滴加入1mL亚硝酸钠溶液(54mg，0.78mmol)，搅拌20分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(153mg，0.64mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(889mg，10.6mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物3′-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸17(120mg，暗红色固体)。产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：499[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(s，6H)，1.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，7.03(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.63(m，3H)，7.83(d， J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，9.60(s，1H)，13.07(br，1H)，13.64(s，1H)
实施例18
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯基}-噻吩-2-羧酸
冰浴下，将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(380mg，1.2mmol)溶解于3.9mL盐酸(1N)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(90mg，1.32mmol)，搅拌20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(210mg，1mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(1.51g，18mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL 5％氢氧化钠溶液溶解，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，水相用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯基}-噻吩-2-羧酸18(15mg，橙色固体)。产率：3.3％。
MS m/z(ESI)：459[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36-1.78(m，2H)，2.33(s，3H)，2.86-2.94(m，4H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.56(dd，J1＝8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝4Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.75(d，J＝4Hz，1H)，7.79(s，1H)
实施例19
2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
第一步
5-溴-3，3-二甲基茚满-1-酮
将6-溴-1，1-二甲基茚满8g(4g，17.8mmol)溶解于40mL重蒸的二氯甲烷中，加入氧化铬(280mg，1.8mmol)，缓慢滴加过氧化叔丁醇(19mL，190mmol)，反应液呈深红色，有气体放出，密闭反应，室温下搅拌过夜。TLC跟踪至原料消失，将反应液中加入50mL水稀释，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到标题产物5-溴-3，3-二甲基茚满-1-酮19a(3.5g，白色固体)，产率：82.3％。
MS m/z(ESI)：238[M-1]
第二步
5-溴-1，1，3，3-四甲基茚满
将40mL二氯甲烷用乙腈-干冰冷却至-40℃，注射器加入四氯化钛(2.7mL，24.6mmol)，冷却下搅拌20分钟后加入二甲基锌(29.3mL，35.1mmol)甲苯溶液，控制反应在-30℃下，滴加完毕后低温反应30分钟，加入5-溴-3，3-二甲基茚满-1-酮19a(2.8g，11.7mmol)的10mL二氯甲烷溶液，反应缓慢升至室温，反应过夜。TLC跟踪至原料消失，将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物5-溴-1，1，3，3-四甲基茚满19b(1.55g，无色油状液体)，产率：52.3％。
MS m/z(ESI)：252[M-1]
第三步
1-(1，1，3，3-四甲基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)肼基-1，2-二甲酸二叔丁酯
将5-溴-1，1，3，3-四甲基茚满19b(1.4g，5.53mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，滴加叔丁基锂(4.4mL，11.1mmol)，搅拌40分钟，恒压漏斗滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.59g，6.92mmol)的10mL四氢呋喃溶液，-78℃ 下继续反应3小时。TLC跟踪至原料消失，加入5mL甲醇，反应液升至室温，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)反应液，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物1-(1，1，3，3-四甲基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)肼基-1，2-二甲酸二叔丁酯19c(1.326g，黄色油状液体)。产率：59.3％。
MS m/z(ESI)：403[M+1]
第四步
5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
将1-(1，1，3，3-四甲基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)肼基-1，2-二甲酸二叔丁酯19c(2.70g，7.18mmol)溶解于10mL乙酸中，加入13mL三氟乙酸，室温反应30分钟，加入乙酰乙酸乙酯(502mg，3.86mmol)，加热至100℃反应2小时。TLC跟踪至原料消失，冷却至室温，减压浓缩除去乙酸，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液中的酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5基)-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(130mg，淡黄色油状液体)。产率：13.6％。
MS m/z(ESI)：269[M+1]
第五步
2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(172mg，0.56mmol)溶解于1.9mL 1N盐酸中，滴加入的0.7mL亚硝酸钠溶液(42mg，0.61mmol)，再加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5基)-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(135mg，0.5mmol)，分批加入碳酸氢钠(700mg，8.33mmol)，将反应液pH调至8～9，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸19(75mg，红色固体)。产率：29.4％。
MS m/z(ESI)：509[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(m，12H)，1.92(s，2H)，2.35(s，3H)，7.14(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.72(m，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.68(s，1H)，13.10(br，1H)，13.78(s，1H)
实施例20
2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(155mg，0.56mmol)溶解于1.9mL盐酸(1N)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(42mg，0.61mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(135mg，0.5mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(700mg，8.33mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用30mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸20(50mg，红色固体)。产率：19.1％。
MS m/z(ESI)：523[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(m，12H)，1.92(s，2H)，2.35(m，6H)，7.00(m，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.65(m，2H)，7.74(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.41(s，1H)，13.05(br，1H)，13.78(s，1H)
实施例21
3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(311mg，1.11mmol)溶解于3.7mL1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(84mg，1.22mmo])，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(200mg，1mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.4g，16.7mmol)，将反应液pH调至8～9，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸21(330mg，橙色固体)。产率：72.7％。
MS m/z(ESI)：453[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.34(m，6H)，3.16(m，4H)，7.00(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.62(m，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，9.40(s，1H)，13.02(s，1H)，13.75(s，1H)
实施例22
5-{3-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2-羟基苯基}-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(333mg，1.11mmol)溶解于3.7mL1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(84mg，1.22mmol)，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(200mg，1mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.4g，16.7mmol)，将反应液pH调至8～9，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物5-{3-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2-羟基苯基}-呋喃-2-羧酸22(275mg，暗红色固体)。产率：63.9％。
MS m/z(ESI)：429[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.31(s，3H)，3.15(m，4H)，7.15(m，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.68(m，1H)，7.72(m，2H)，9.97(s，1H)，13.71(s，1H)
实施例23
2-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基]-亚肼基}-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
冰浴下将3-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇盐酸盐8f(321mg，1.11mmol)溶解于3.7mL 1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(200mg，1mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.69g，20mmol)和3mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，干燥，得到标题产物2-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基]-亚肼基}-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮23(150mg，红色固体)。产率：32.3％。
MS m/z(ESI)：463[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.34(s，3H)，3.16(m，4H)，7.18(m，3H)，7.68(s，1H)，7.73(m，4H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝10Hz，1H)，9.71(br，1H)，13.77(br，1H)
实施例24
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5-甲基苯基}-噻吩-2-羧酸
第一步
2-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环
将3-溴-2-甲氧基-5-甲基-硝基苯11c(20g，81.3mmol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联-1，3，2-硼酸乙二醇酯(30.9g，112mmol)溶解于400mL二甲醚中，加入1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(3.3g，4.06mmol)和醋酸钾(19.9g，203mmol)，加毕加热回流3小时，反应液过滤除去1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，滤液减压浓缩后经硅胶柱色谱法纯化得到标题产物3-(4，5-二甲基-[1，3，2]硼酸频那醇酯-2-基)-2-甲氧基-5-甲基-硝基苯24a(13.1g，黄色油状液体)，产率57.1％。
MS m/z(ESI)：293.09[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(s，12H)，2.39(s，3H)，3.5(s，3H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)
第二步
5-(3-硝基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸
将3-(4，5-二甲基-[1，3，2]硼酸频那醇酯-2-基)-2-甲氧基-5-甲基-硝基苯24a(4.0g，14.5mmol)、5-溴-噻吩-2-羧酸(1.0g，4.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0.276g，0.24mmol)和碳酸钠(1.01g，9.6mmol)溶解于30mL1，4-二氧六环和10mL水中，反应体系加热回流1小时，TLC跟踪至原料消失，反应液减压浓缩后加水溶解，过滤除去四(三苯基膦)钯，滤液用乙酸乙酯萃取，水相经酸化后有固体析出，固体用乙酸乙酯溶解，经无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到标题产物5-(3-硝基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸24b(1.03g，黄色固体)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI)：291.7[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)，3.73(s，3H)，7.73-7.79(m，3H)，8.00(m，1H)，13.20(Br，1H)
第三步
5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸
将5-(3-硝基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸24b(0.29g，1mmol)溶解于 30mL乙酸乙酯中，加入0.06g钯-碳和甲酸铵(0.25g，4mmol)，加毕加热回流45分钟。TLC跟踪至原料消失，过滤除去钯-碳，滤液减压浓缩，干燥，得到标题产物5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸24c(0.26g，绿色固体)。产率：99％。
MS m/z(ESI)：261.7[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.18(s，3H)，3.58(s，3H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝4Hz，1H)，7.68(d，J＝4Hz，1H)
第四步
5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐
将5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸24c(0.26g，1mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加入三溴化硼(5mL，35.32mmol/L)，室温反应1小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，向残余物中加入30mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到标题产物5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐24d(0.15g，灰色固体)。产率：45.5％。
MS m/z(ESI)：247.8[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.59(d，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)
第五步
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5-甲基苯基}-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐24d(138mg，0.42mmol)溶解于1.5mL 1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(81mg，0.38mmol)，分批加入碳酸氢钠(527mg，6.27mmol)和2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于10mL水中，冰浴下用浓盐酸调节Ph＝3～4，过滤，干燥，得到标题产物5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5-甲基苯基}-噻吩-2-羧酸24(30mg，红色固体)。产率：16.7％。
MS m/z(ESI)：473[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.03(m，2H)，2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(m，4H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.50(s，1H)，7.63(d，J＝4.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，9.78(s，1H)，13.72(br，1H)
实施例25
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，13，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(124mg，0.41mmol)溶解于1.4mL盐酸(1N)中，滴加入0.5mL亚硝酸钠溶液(32mg，0.45mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5基)-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(100mg，0.37mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体中加入10mL水，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体后经柱层析后干燥得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸25(22mg，红色固体)。产率：11.9％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(m，12H)，1.92(s，2H)，2.34(s，3H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(m，2H)
实施例26
3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
第一步
3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐
将实施例2第五步所得中间体3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸2f(500mg，1.92mmol)滴加20mL氢溴酸，有白色浑浊物生成，加热回流反应过夜，反应澄清，变为黄褐色溶液。TLC跟踪至原料消失，减压下浓缩溶液，得到的棕黄色固体用20mL乙酸乙酯溶解，搅拌20分钟，过滤，得到标题产物3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐26a(344mg，灰白色固体)。产率：54.8％。
MS m/z(ESI)：248[M+1]
第二步
3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5′-氟-2′-羟基-二苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐26a(328mg，1.11mmol)溶解于3.7mL 1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(84mg，1.22mmol)，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(200mg，1mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.4g，16.7mmol)，将反应液pH调至8～9，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用20mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物3′-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸26(335mg，红色固体)。产率：73.1％。
MS m/z(ESI)：457[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.32(s，3H)，3.22(m，4H)，7.02(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.61(m，2H)，7.69(m，1H)，7.82(d，J＝7，6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，9.58(s，1H)，13.07(s，1H)，13.60(s，1H)
实施例27
4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基]-肼叉}-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
冰浴下将3-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-2-醇盐酸盐8f(188mg，0.74mmol)溶解于4mL 2N盐酸中，滴加入1mL亚硝酸钠溶液(57mg，0.82mmol)，反应30分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(159mg，0.74mmol)，用饱和碳酸氢钠调节pH值至8，加入0.5mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用氢氧化钠溶液(3N)溶解后用二氯甲烷洗涤3次，水相用2N盐酸调节pH值至3，有大量固体析出，过滤，所得固体经柱层析得到标题产物4-{[2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基]-肼叉}-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮27(67mg，橙色固体)，产率：18.8％。
MS m/z(ESI)：477.2[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.03(m，2H)，2.33(s，3H)，2.89(m，4H)，7.17(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(m，5H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.73(br，1H)，13.77(s，1H)
实施例28
4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸
第一步
4-溴-呋喃-2-羧酸
室温下，将4，5-二溴-呋喃-2-羧酸28a(5.5g，20.3mmol)和18mL氨水加入到63mL水中，加入锌粉(1.46g，22.33mmol)，加毕室温搅拌6小时，TLC监测至原料反应完全，停止反应。用盐酸(1N)调节反应液pH至3，有大量固体析出，过滤，滤饼用正己烷洗涤(15mL×4)后干燥，得到标题产物4-溴-呋喃-2-羧酸28b(3.2g，白色固体)，产率：83.1％。
MS m/z(ESI)：188.7[M-1]
第二步
4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(4g，14.34mmol)、4-溴-呋喃-2-羧酸28b(2.18g，11.47mmol)、四(三苯基膦)钯(829mg，0.717mmol)和碳酸钾(3.96g，28.68mmol)溶解于80mL 1，4-二氧六环和30mL水的混合溶剂中，加热回流2.5小时。TLC跟踪至原料消失，反应液用1N盐酸酸化至pH～3，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩后柱层析得到标题产物4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸28c(3.42g，棕色油状液体)。产率：90.7％。
MS m/z(ESI)：261.8[M-1]
第三步
4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸
将4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸28c(500mg，1.9mmol)溶解于15mL乙酸乙酯中，再加入100mg钯-碳和甲酸铵(429mg，7.6mmol)，加热回流3小时。TLC跟踪至原料消失，反应液过滤除去钯/碳，减压浓缩得到标题产物4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸28d(325mg，黄色油状液体)，产率：73.4％。
MS m/z(ESI)：231.8[M-1]
第四步
4-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐
将4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸28d(325mg，1.4mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加入三溴化硼(2.8mL，5.6mmol)，室温反应4.5小时。TLC跟踪至原料消失，加入5mL甲醇，减压浓缩，向残余物中加入10mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物4-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐28e(174mg，灰色固体)。产率：57.1％。
MS m/z(ESI)：217.7[M-1]
第五步
4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐28e(170mg，0.57mmol)溶解于盐酸(1.9mL，1mol/L)中，滴加入0.7mL亚硝酸钠溶液(43mg，0.63mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(116mg，0.51mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，加入2mL乙醇，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体中加入15mL水，冰浴下用浓盐酸调节pH至2～3，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题产物4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸28(13mg，红色固体)。产率：5.5％。
MS m/z(ESI)：456.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，4H)，2.31(s，3H)，2.78(m，4H)，3.86(s，3H)，7.13(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.78(s，1H)，8.43(s，1H)，9.68(br，1H)，13.73(br，1H)
实施例29
2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5′-甲基-联苯-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(346mg，1.07mmol) 溶解于盐酸(5mL，2mol/L)中，滴加入2mL亚硝酸钠溶液(81mg，1.17mmol)，反应30分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(229mg，1.07mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，加入5mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用乙醇洗涤，滤液倒入冰水中，用1N盐酸调节pH值至4，有固体析出，过滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤3次，干燥后得到标题产物2′-羟基-3′-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5′-甲基-联苯-3-羧酸29(75mg，红色固体)。产率：15％。
MS m/z(ESI)：467.2[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.01(m，2H)，2.35(m，6H)，2.88(m，4H)，6.97(s，1H)，7.30(s，1H)，7.70(m，5H)，8.02(s，1H)，8.15(s，1H)，9.42(br，1H)，13.03(br，1H)，13.77(s，1H)
实施例30
3′-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(310mg，1.0mmol)溶解于盐酸(3.4mL，1mol/L)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(73mg，1.05mmol)，反应10分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(218mg，0.9mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和4.4mL乙醇，室温反应10小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体用20mL水洗涤，再溶解于20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH＜5，过滤，干燥，得到标题产物3′-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸30(500mg，黄色固体)。产率：94％。
MS m/z(ESI)：509.1[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24(m，6H)，1.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(m，3H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.68(s，1H)
实施例31
4-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-呋喃-2-羧酸
冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐28e(170mg，0.57mmol)溶解于盐酸(1.9mL，1mol/L)中，滴加入0.7mL亚硝酸钠溶液(43mg，0.63mmol)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(109mg，0.51mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，加入2mL乙醇，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体中加入15mL水，冰浴下用浓盐酸调节pH至2～3，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题产物4-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-呋喃-2-羧酸31(83mg，黑色固体)。产率：36.7％。
MS m/z(ESI)：442.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.08(m，2H)，2.32(s，3H)，2.89(m，4H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.75(m，1H)，8.37(s，1H)，9.68(s，1H)，13.22(br，1H)，13.74(s，1H)
实施例32
4-{[4′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-羟基联苯-3-基]-肼叉}-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
第一步
3′-硝基-2′-甲氧基-联苯-4-甲醛
室温下，将4-甲酰基苯硼酸(3.0g，0.02mol)、1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯1c(4.64g，0.02mol)、四(三苯基膦)钯(1.15g，1mmol)和碳酸钠(4.24g，0.04mol)加入到60mL1，4-二氧六环和10mL水中，加毕加热回流5小时，TLC监测至原料反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物3′-硝基-2′-甲氧基-联苯-4-甲醛32a(4.1g，黄色固体)，产率：80.4％。
第二步
2-(2′-甲氧基-3′-硝基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
冰浴下，将3′-硝基-2′-甲氧基-联苯-4-甲醛32a(4.0g，15.5mmol)加入到40mL二氯甲烷中，搅拌至溶解后加入1，2-二氨基乙烷(981mg，16.3mmol)，继续搅拌0.5小时，加入1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(2.91g，16.33mmol)，加毕撤去冰浴，室温搅拌过夜，TLC监测至原料反应完全，反应液减压浓缩后经柱层析得到标题产物2-(2′-甲氧基-3′-硝基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑32b(4.0g，黄色固体)，产率：86.9％。
MS m/z(ESI)：298.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(2H，d，J＝8.4)，7.89(1H，dd，J1＝8.0，J2＝1.6)，7.87(2H，d，J＝8.4)，7.79(1H，m)，7.49(1H，t，J＝8.0)，4.04(4H，m)，3.47(3H，s)
第三步
2-(2′-甲氧基-3′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
室温下，将2-(2′-甲氧基-3′-硝基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑32b(1.5g，5.05mmol)加入到30mL甲醇中，搅拌溶解后加入甲酸胺(1.28g，20.2mmol)和钯-碳(200mg)，加毕加热回流1小时，TLC监测至原料反应完全，反应液自然冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(2′-甲氧基-3′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑32c(1.1g，黄色固体)，产率：81.5％。
MS m/z(ESI)：268.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(2H，s)，7.96(2H，d，J＝8.0)，6.89(1H，t，J＝7.6)， 6.75(1H，m)，6.54(1H，dd，J1＝8.0，J2＝1.6)，3.80(4H，m)，3.47(3H，s)
第四步
2-(2′-羟基-3′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
室温下，将2-(2′-甲氧基-3′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑32c(1.1g，4.1mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入溴化硼的二氯甲烷溶液(1N，16.5mL)，继续室温搅拌4小时，TLC监测至原料反应完全，用甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，所得固体加入10mL乙酸乙酯溶解后搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×2)，干燥后得到标题产物2-(2′-羟基-3′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑32d(900mg，灰色固体)，产率：89.6％。
MS m/z(ESI)：254.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23(2H，m)，7.01(2H，t，J＝6.8)，6.65(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.0，J2＝1.6)，6.36(1H，t，J＝7.6)，4.03(4H，m)
第五步
4-{[4′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-羟基联苯-3-基]-肼叉}-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
冰浴下将2-(2′-羟基-3′-氨基-联苯-4-基)-4，5-二氢-1H-咪唑32d(334mg，1.11mmol)溶解于盐酸(3.7mL，1mol/L)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(214mg，1mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，加入5mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，所得固体加入到30mL水中，搅拌均匀用浓盐酸调节pH值至4，有固体析出，过滤，所得固体经柱层析得到标题产物4-{[4′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-羟基联苯-3-基]-肼叉}-2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮32(145mg，红色固体)。产率：30.3％。
MS m/z(ESI)：476.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.02(m，2H)，2.34(s，3H)，2.87(m，4H)，4.00(s，4H)，6.88(m，1H)，7.18(m，2H)，7.49(m，1H)，7.90(m，5H)，8.18(s，1H)
实施例33
5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐24d(366mg，1.11mmol)溶解于3.7mL 1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(228mg，1mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.4g，16.67mmol)和2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到30mL水中，再用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸33(88mg，红色固体)。产率：18.09％。
MS m/z(ESI)：486.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，4H)，2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，2.73(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.56(s，1H)，7.63(m，3H)，7.74(d，J＝3.6Hz，1H)，9.77(s，1H)，13.07(br，1H)，13.70(s，1H)
实施例34
5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-5-甲基苯)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐24d(366mg，1.11mmol)溶解于3.7mL 1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(242mg，1mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，加入2mL乙醇，撤去冰浴，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到30mL水中，再用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，固体干燥后得到标题产物5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基 茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-5-甲基苯)-噻吩-2-羧酸34(308mg，红色固体)。产率：61.4％。
MS m/z(ESI)：500.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(s，6H)，1.93(m，2H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.71(m，2H)，7.74(d，J＝4.0Hz，1H)，9.82(br，1H)，13.06(s，1H)，13.71(br，1H)
实施例35
5-{3-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2-羟基-5-甲基苯}-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐24d(366mg，1.11mmol)溶解于3.7mL 1N盐酸中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(200mg，1mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，加入2mL乙醇，撤去冰浴，室温反应5小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到30mL水中，再用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，滤饼用6mL二氯甲烷洗涤后干燥得到标题产物5-{3-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2-羟基-5-甲基苯}-噻吩-2-羧酸35(306mg，红色固体)。产率：66.5％。
MS m/z(ESI)：459.2[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，3.16(m，4H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.49(s，1H)，7.62(m，2H)，7.73(m，2H)
实施例36
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氢代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(351mg，1.11mmol)溶解于3.7mL盐酸(1N)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(228mg，1mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体中加入30mL水，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸36(30mg，红色固体)。产率：6.3％。
MS m/z(ESI)：472.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.74(m，4H)，2.30(s，3H)，2.73(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝4.0Hz，1H)
实施例37
5-{3-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2-羟基苯}-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(298mg，0.94mmol)溶解于3.1mL盐酸(1N)中，滴加入1.3mL亚硝酸钠溶液(72mg，1.04mmol)，搅拌20分钟，再加入2-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮5d(170mg，0.85mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用2mL乙醇淬灭气泡， 升至室温反应3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体中加入30mL水，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-{3-[N′-(1-双环[4.2.0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-2-羟基苯}-噻吩-2-羧酸37(57mg，红色固体)。产率：15.01％。
MS m/z(ESI)：444.5[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.31(s，3H)，3.15(m，4H)，7.15(m，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(m，2H)
实施例38
2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸
第一步
6-溴-茚满-1-酮
将3-(4-溴苯基)-丙酸38a(20.6g，90mmol，ABCR)加入250mL单口烧瓶中，真空干燥20分钟后加入110mL重蒸过的二氯甲烷，氮气保护，搅拌下加入氯化亚砜(20mL，276mmol)，加热回流过夜。减压下除去大部分溶剂，加入100mL二氯甲烷，搅拌下分批加入氯化铝(24.5g，25.8mmol)，有大量气体放出，升温回流反应过夜。将反应液倒入200g碎冰中，析出大量固体，用硅胶过滤，分液，水相用30mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题产物6-溴-茚满-1-酮38b(18.34g，黄色固体)。产率：96.6％。
MS m/z(ESI)：210[M-1]
第二步
6-溴-1-亚甲基-茚满
将甲基三苯基溴化膦(4.56g，12.76mmol)溶解于25mL四氢呋喃中，一次性加入叔丁醇钾(1.5g，13.4mmol)，加入完毕后室温下搅拌35分钟备用。
将6-溴-茚满-1-酮38b(898mg，4.25mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，搅拌下滴加入上述的溶液中，所得溶液在室温下搅拌1小时，加入25mL水淬灭反应。用二氯甲烷萃取(25mL×4)反应液，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物6-溴-1-亚甲基-茚满38c(830mg，黄色油状液体)。产率：93.4％。
MS m/z(ESI)：208[M-1]
第三步
6-溴-1-甲基茚满
将6-溴-1-亚甲基茚满38c(4.91g，23.5mmol)溶解于乙酸乙酯中，加入钯-碳(0.98g)，在氢气氛下室温反应4小时，TLC跟踪至原料消失，反应液过滤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物6-溴-1-甲基茚满38d(3.11g，无色油状液体)，产率：62.7％。
MS m/z(ESI)：209.8[M-1]
第四步
1-(3-甲基茚满-5-基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯
氩气氛下，将正丁基锂(8.6mL，13.76mmol)加入到三口烧瓶中，在干冰-丙酮浴冷却下加入8mL四氢呋喃中，搅拌下加入6-溴-1-甲基茚满38d(1.32g，6.26mmol)，所得溶液在干冰-丙酮浴下反应2小时，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.87g，8.14mmol)的10mL四氢呋喃溶液，继续搅拌30分钟，撤去冰浴，升温至室温，搅拌20小时反应完毕。将反应液中加入20mL饱和氯化胺淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)反应液，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析得到标题产物1-(3-甲基茚满-5-基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯38e(1.05g，黄色油状液体)。产率：46.7％。
MS m/z(ESI)：362.6[M+1]
第五步
5-甲基-2-(3-甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
将1-(3-甲基茚满-5-基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯38e(1.05g，2.9mmol)溶解于16mL乙醇和水混合溶剂(V∶V＝5∶3)中，搅拌下依次加入乙酰乙酸乙酯(0.377mL，2.9mmol)和1.45mL 6N盐酸，氮气保护下，加热回流反应1.5小时反应完毕。冷却至 室温，将反应液在减压下浓缩，除去乙醇，水相用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析得到标题产物5-甲基-2-(3-甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮38f(103mg，黄色油状液体)。产率：15.6％。
MS m/z(ESI)：229.3[M+1]
第六步
2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(344mg，1.11mmol)溶解于3.7mL盐酸(1N)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，再加入5-甲基-2-(3-甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮38f(228mg，1mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体中加入30mL水，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体干燥后加入10mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V∶V＝50∶1)，加毕搅拌1小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(2mL×3)，干燥后得到标题产物2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸38(300mg，黄色固体)。产率：64.1％。
MS m/z(ESI)：466.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(m，3H)，1.58(m，1H)，2.30(m，1H)，2.33(s，3H)，2.80(m，2H)，3.19(m，1H)，7.13(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(m，3H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.69(br，1H)，13.06(s，1H)，13.76(s，1H)
实施例39
2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(360mg，1.11mmol) 溶解于3.7mL盐酸(1N)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(3-甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮38f(228mg，1.0mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入2mL乙醇，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，用30mL水溶解，搅拌均匀，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体干燥后加入10mL二氯甲烷搅拌1小时，过滤出固体，固体干燥后得到标题产物2′-羟基-5′-甲基-3′-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸39(240mg，红色固体)。产率：49.8％。
MS m/z(ESI)：480.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(m，3H)，1.56(m，1H)，2.28(m，1H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.80(m，2H)，3.18(m，1H)，7.00(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝4.4Hz，1H)，9.40(br，1H)，13.03(s，1H)，13.76(s，1H)
实施例40
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(351mg，1.11mmol)溶解于3.7mL盐酸(1N)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(3-甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮38f(228mg，1mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体中加入30mL水，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸40(90mg，红色固体)。产率：19.0％。
MS m/z(ESI)：472.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.26(m，3H)，1.58(m，1H)，2.30(m，1H)，2.32(s，3H)，2.82(m，2H)，3.18(m，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(m，5H)，10.09(br，1H)，13.71(br，1H)
实施例41
3′-{N′-[1-(3-乙基-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
第一步
6-溴-1-亚乙基-茚满
室温下，将乙基三苯基溴化膦(14.5g，39.1mmol)溶解于75mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(5.29g，47.3mmol)，加毕室温搅拌1小时。将6-溴-茚满-1-酮38b(3.39g，18.6mmol)溶解于25mL四氢呋喃中，搅拌下滴加入上述的溶液中，加毕继续于室温下搅拌1小时。TLC监测至原料反应完全，向反应液中加入150mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取反应液(50mL×4)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(45mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物6-溴-1-亚乙基-茚满41a(3.07g，黄色油状液体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：221.8[M-1]
第二步
6-溴-1-乙基-茚满
室温下，将6-溴-1-亚乙基-茚满41a(3.07g，13.7mmol)溶解于80mL乙酸乙酯中，加入钯-碳(0.61g)，于氢化仪中在3个大气压下用氢气氢化，室温反应5小时后，TLC监测原料反应完全，反应液过滤除去钯-碳，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，滤液减压浓缩后柱层析，得到标题产物6-溴-1-乙基-茚满41b(2.75g，浅黄色液体)，产率：88.7％。
MS m/z(ESI)：224[M-1]
第三步
1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)-1-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-肼
氩气氛下，将6-溴-1-乙基-茚满41b(2.52g，11.2mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，滴加到干冰-丙酮浴浴冷却的叔丁基锂的环己烷溶液中(18.1mL，1.3N)，加毕继续于干冰-丙酮浴中搅拌2小时。将偶氮二甲酸二叔丁酯溶解于15mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕继续于干冰-丙酮浴中搅拌0.5小时，撤去干冰-丙酮浴，反应液自然升至室温后搅拌18小时，TLC监测原料反应完全，向反应液中加入25mL氯化氨饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取反应液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)-1-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-肼41c(3.43g，棕黄色油状液体)，产率：81.5％。
第四步
2-(3-乙基-茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
室温下，将1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)-1-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-肼41c(3.43g，9.1mmol)溶解于50mL乙醇和水的混合溶剂中(V∶V＝3∶2)，加入3-氧代-丁酸乙酯(1.18g，9.1mmol)和4.55mL盐酸(6N)，加毕，反应液回流1小时，TLC监测原料反应完全，反应液减压除去乙醇，再用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物2-(3-乙基-茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮41d(0.712g，黄色油状液体)，产率：39.8％。
MS m/z(ESI)：243.2[M+1]
第五步
3′-{N′-[1-(3-乙基-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(285mg，0.92mmol)溶解于3.1mL盐酸(1N)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(70mg，1.01mmol)，继续搅拌20分钟，加入2-(3-乙基-茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮41d(200mg，0.83mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入20mL水，用浓盐酸调节pH值至3～4，过滤出固体，固体干燥后得到标题产物3′-{N′-[1-(3-乙基-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸41(145mg，红色固体)，产率：36.4％。
MS m/z(ESI)：480.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.95(m，3H)，1.43(m，1H)，1.65(m，1H)，1.83(m，1H)，2.23(m，1H)，2.34(s，3H)，2.92(m，2H)，3.05(m，1H)，7.15(s，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s， 1H)，9.66(s，1H)，13.04(s，1H)，13.76(s，1H)
实施例42
3′-{N′-[1-(3-乙基-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-5′-甲基-联苯-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯基-3-羧酸盐酸盐11f(298mg，0.92mmol)溶解于3.1mL盐酸(1N)中，滴加入1.2mL亚硝酸钠溶液(70mg，1.01mmol)，继续搅拌20分钟，加入2-(3-乙基-茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮41d(200mg，0.83mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入2mL乙醇，升至室温过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入20mL水，用浓盐酸调节pH值至3～4，过滤出固体，固体干燥后得到标题产物3′-{N′-[1-(3-乙基-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-5′-甲基-联苯-3-羧酸42(290mg，红色固体)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI)：494.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.95(m，3H)，1.43(m，1H)，1.65(m，1H)，1.83(m，1H)，2.23(m，1H)，2.34(s，3H)，2.92(m，2H)，3.05(m，1H)，6.99(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.75(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.39(s，1H)，13.03(s，1H)，13.76(s，1H)
实施例43
5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(333mg，1.1mmol)溶解于盐酸(3.7mL，1mol/L)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入2-(3，3-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮8i(242mg，1.0mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.4g，16.67mmol)和3mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入20mL水，用浓盐酸调节pH值至3～4，过滤出固体，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯)-呋喃-2-羧酸43(190mg，红色固体)，产率：40.3％。
MS m/z(ESI)：470.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，6H)，1.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.20(m，2H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，7.71(m，3H)，9.99(br，1H)，13.15(br，1H)，13.74(br，1H)
实施例44
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(333mg，1.1mmol)溶解于盐酸(3.7mL，1mol/L)中，滴加入1.5mL亚硝酸钠溶液(85mg，1.22mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(3-甲基茚满-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮38c(228mg，1.0mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.4g，16.67mmol)和3mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入20mL水，用浓盐酸调节pH值至3～4，过滤出固体，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-1-(3-甲基茚满-5-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-呋喃-2-羧酸44(110mg，红色固体)， 产率：24.0％。
MS m/z(ESI)：457.0[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.25(m，3H)，1.59(m，1H)，2.29(m，1H)，2.33(s，3H)，2.84(m，2H)，3.17(m，1H)，7.14(d，J＝3.2Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(m，3H)9.96(br，1H)13.75(br，1H)
实施例45
5-(3-{N′-[1-(2，2-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯)-呋喃-2-羧酸
第一步
6-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮
将6-溴-茚满-1-酮38b(6.02g，28.5mmol)和碘甲烷(4.4mL，70mmol)溶解于200mL四氢呋喃(干燥)中，室温搅拌15分钟，加入氢化钠(2.73g，68.2mmol)，继续搅拌2小时，TLC监测至原料反应完全，反应液中加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物6-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮45a(5.36g，棕色固体)，产率：78.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.918(d，J＝1.6Hz，1H)，7.725(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.352(d，J＝8Hz，1H)，2.979(s，2H)，1.273(s，6H)
第二步
5-溴-2，2-二甲基茚满
将6-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮45a(7.23g，30.3mmol)溶解于150mL三氟醋酸中，加入三乙基硅烷(12.1mL，75.6mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应至原料反应完全，加水淬灭反应，反应液减压浓缩除去三氟醋酸，加入饱和碳酸钠调节pH值至碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物5-溴-2，2-二甲基茚满45b(14g，无色油状液体)，直接投下一步反应。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.335(s，1H)，7.281(d，J＝8Hz，1H)，7.063(s，J＝8Hz，1H)，2.749(s，2H)，2.702(s，2H)，1.188(s，6H)
第三步
1-(2，2-二甲基茚满-5-基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯
将5-溴-2，2-二甲基茚满45b(2.4g，10.7mmol)溶解于20mL四氢呋喃(干燥)中，用干冰/乙醇浴冷却至-78℃，滴加正丁基锂(12.1mL，30.2mmol)，加毕搅拌2小时，将偶氮二甲酸二叔丁酯(3.27g，14.2mmol)溶解于20mL四氢呋喃(干燥)，加入到上述反应液中，继续低温反应3小时，TLC监测至原料反应完全，用50mL水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物1-(2，2-二甲基茚满-5-基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯45c(2.68g，黄色油状液体)，产率：66.8％。
第四步
2-(2，2-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
将1-(2，2-二甲基茚满-5-基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯45c(3.3g，8.78mmol)溶解于12mL乙酸中，加入6mL三氟乙酸和3-氧代-丁酸甲酯(1.5mL，13.8mmol)，加毕于90℃下搅拌2小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液减压浓缩，向残余物中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，搅拌均匀后分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物2-(2，2-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮45d(464mg，黄色油状液体)，产率：22.1％。
MS m/z(ESI)：243.3[M+1]
第五步
5-(3-{N′-[1-(2，2-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐9c(150mg，0.5mmol)溶解于盐酸(1.7mL，1mol/L)中，滴加入0.6mL亚硝酸钠溶液(38mg，0.55mmol)，反应20分钟，再加入2-(2，2-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮45d(109mg，0.45mmol)，分批加入碳酸氢钠(630mg，7.5mmol)和1mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入15mL水，用浓盐酸调节pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(1mL×3)后干燥得到标题产物5-(3-{N′-[1-(2，2-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基苯)-呋喃-2-羧酸45(67 mg，黄色固体)，产率：31.6％。
MS m/z(ESI)：470.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，2.32(s，3H)，2.70(m，4H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.62(m，1H)，7.69(m，2H)
实施例46
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5-甲基苯}-呋喃-2-羧酸
第一步
5-(3-硝基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸
将3-(4，5-二甲基-[1，3，2]硼酸频那醇酯-2-基)-2-甲氧基-5-甲基-硝基苯24a(3.1g，7.5mmol)、5-溴-呋喃-2-羧酸(1.3g，6.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0.43g，0.4mmol)和碳酸钠(1.6g，15.1mmol)加入到30mL1，4-二氧六环和15mL水的混合溶剂中，反应体系加热回流1小时，TLC跟踪至原料消失，反应液冷却后过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤后减压浓缩，所得固体中加入50mL水，用浓盐水调节pH值至3，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后干燥得到标题产物5-(3-硝基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸46a(522mg，黄色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：275.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.31(1H，br)，7.90(1H，s)，7.78(1H，s)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.16(1H，d，J＝3.6Hz)，
3.80(3H，s)，2.42(3H，s)
第二步
5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸
将5-(3-硝基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸46a(410mg，1.48mmol)溶解于28mL乙酸乙酯中，加入61mg钯-碳和甲酸铵(658mg，10.44mmol)，加毕加热回流3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤除去钯-碳，滤液减压浓缩，干燥，得到标题产物5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸46b(356mg，白色固体)。产率：97.3％。
MS m/z(ESI)：246.0[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.18(1H，s)，6.98(1H，m)，6.80(1H，s)，6.56(1H，s)，3.62(3H，s)，2.20(3H，s)
第三步
5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐
将5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸46b(248mg，1mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL，1mmol/L)，室温反应2小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)，干燥后得到标题产物5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐46c(172mg，白色固体)。产率：54.7％。
MS m/z(ESI)：231.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46(1H，m)，7.34(1H，m)，7.10(2H，m)，2.31(3H，s)
第四步
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5-甲基苯}-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐46c(219mg，0.70mmol)溶解于2.3mL 1N盐酸中，滴加入1.0mL亚硝酸钠溶液(53mg，0.77mmol)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(134mg，0.63mmol)，分批加入碳酸氢钠(878mg，10.45mmol)和2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到20mL水中，冰浴下用浓盐酸调节Ph＝3～4，过滤，滤饼用6mL二氯甲烷洗涤后干燥，得到标题产物5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-5-甲基苯}-呋喃-2-羧酸46(170mg，红色固体)。产率：59.2％。
MS m/z(ESI)：456.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.05(m，2H)，2.32(s，3H)，2.37(s，3H)，2.88(m，4H)，7.13(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.51(s，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)
实施例47
2-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-5-甲基-噻唑-4-羧酸
第一步
2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(1.7g，6.08mmol)、2-溴-5-甲基-噻唑-4-羧酸(900mg，4.05mmol)、四(三苯基膦)钯(233mg，0.2mmol)和碳酸钠(1.29g，12.16mmol)溶解于30mL 1，4-二氧六环中，加热回流4小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入20mL盐酸(1N)和30mL乙酸乙酯，搅拌后静置分液，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，所得固体干燥后得到标题产物2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸47a(310mg，黄色固体)。产率：26％。
MS m/z(ESI)：292.6[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.45(br，1H)，8.58(dd，J＝8.0，1H)，8.14(dd，J＝8.0，1H)，7.52(t，J＝8.0，1H)，3.93(s，3H)，2.71(s，3H)
第二步
2-(2-甲氧基-3-氨基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸47a(300mg，1.02mmol)溶解于15mL甲醇中，加入30mg钯-碳，于氢气氛下搅拌24小时。TLC跟踪至原料消失，反应液过滤除去钯-碳，滤液减压浓缩得到标题产物2-(2-甲氧基-3-氨基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸47b(250mg，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：262.8[M-1]
第三步
2-(2-羟基-3-氨基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸氢溴酸盐
将2-(2-甲氧基-3-氨基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸47b(280mg，0.94mmol)溶解于5mL溴化氢中，于80℃下搅拌过夜。TLC跟踪至原料消失，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到标题产物2-(2-羟基-3-氨基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸氢溴酸盐47c(200mg，黄色固体)。产率：64％。
MS m/z(ESI)：262.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，J＝8.0，1H)，7.51(d，J＝8.0，1H)，7.09(t，J＝8.0，1H)，2.73(s，3H)
第四步
2-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-5-甲基-噻唑-4-羧酸
冰浴下将2-(2-羟基-3-氨基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-羧酸氢溴酸盐47c(200mg，0.60mmol)溶解于2mL盐酸(1N)中，滴加入0.82mL亚硝酸钠溶液(46mg，0.66mmol)，搅拌20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(116mg，0.544mmol)，分批加入饱和碳酸氢钠溶液(781mg，9.3mmol)将pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体用20mL水溶解，浓盐酸调pH＝3～4，过滤，干燥，粗品用HPLC分离纯化，得到标题产物2-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-5-甲基-噻唑-4-羧酸47(195mg，红色固体)。产率：75.9％。
MS m/z(ESI)：473.7[M-1]
1HNMR(400MHz，D2O)：δ1.97(m，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H)，2.80(m，4H)，6.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)
实施例48
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
冰浴下，将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯氢溴酸盐6h(180mg，0.66mmol)溶解于2.2mL盐酸(1N)中，滴加入0.8mL亚硝酸钠溶液(50mg，0.72mmol)，搅拌20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(126mg，0.59mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液pH调至8～9，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，加入20mL二氯甲烷和20mL水，搅拌均匀后用浓盐酸调剂pH＝3～4，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯48(80mg，红色固体)。产率：25.8％。
MS m/z(ESI)：514.0[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(m，3H)，2.01(m，2H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，2.95(m，4H)，3.32(s，3H)，4.33(m，2H)，6.63(m，1H)，7.00(m，1H)，7.12(m，1H)，7.28(m，1H)，7.73(m，2H)，13.91(br，1H)
实施例49
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐12c(260mg，0.823mmol)溶解于2.7mL盐酸(1N)中，滴加入1.1mL亚硝酸钠溶液(62mg，0.91mmol)，搅拌20分钟，再加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基茚满-5基)-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(200mg，0.74mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用2mL乙醇淬灭气泡，升至室温反应3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤出固体，固体中加入20mL水，用浓盐酸调pH＝3～4，过滤，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3- 甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基茚满-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸49(216mg，红色固体)。产率：56.5％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(m，12H)，1.93(s，2H)，2.34(s，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(m，2H)，10.10(s，1H)，13.06(br，1H)，13.72(b r，1H)
实施例50
5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-呋喃-2-羧酸
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐46c(120mg，0.38mmol)溶解于1.3mL 1N盐酸中，滴加入0.5mL亚硝酸钠溶液(29mg，0.42mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(78mg，0.34mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到20mL水中，再用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，固体干燥后经柱层析得到标题产物5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-呋喃-2-羧酸50(56mg，红色固体)。产率：34.8％。
MS m/z(ESI)：470.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，4H)，2.31(s，3H)，2.37(s，3H)，2.73(m，4H)，7.13(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(s，1H)，7.62(m，2H)
实施例51
4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸
第一步
4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(0.81g，2.9mmol)、4-溴-噻吩-2-羧酸(0.3g，1.45mmol)、四(三苯基膦)钯(80mg，0.073mmol)和碳酸钠(0.31g，2.9mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环和10mL水的混合溶剂中，加热回流0.5小时。TLC跟踪至原料消失，反应液用1N盐酸酸化至pH～3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩后柱层析得到标题产物4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸51a(0.54g，棕色油状液体)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：277.6[M-1]
第二步
4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸
将4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸51a(400mg，1.45mmol)溶解于30mL乙酸乙酯中，再加入100mg钯-碳和甲酸胺(360mg，5.8mmol)，加热回流3小时。TLC跟踪至原料消失，反应液过滤除去钯/碳，减压浓缩得到标题产物4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸51b(410mg，棕色油状液体)，直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：247.8[M-1]
第三步
4-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐
将4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸51b(360mg，1.45mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加入三溴化硼(2.8mL，5.6mmol)，室温反应4.5小时。TLC跟踪至原料消失，加入5mL甲醇，减压浓缩，向残余物中加入10mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物4-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐51c(80mg，灰色固体)。产率：17.5％。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
第四步
4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸
冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐51c(80mg，0.25mmol)溶解于1mL 1N盐酸中，滴加入0.3mL亚硝酸钠溶液(19mg，0.28mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(52mg，0.23 mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到20mL水中，再用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，固体中加入4mL乙酸乙酯搅拌2小时，过滤，所得固体干燥后得到标题产物4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-噻吩-2-羧酸51(11mg，黑色固体)。产率：10.2％。
MS m/z(ESI)：472.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.76(m，4H)，2.33(s，3H)，2.74(m，4H)，7.13(m，2H)，7.33(m，1H)，7.65(m，3H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，9.68(s，1H)，13.75(s，1H)
实施例52
4-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-噻吩-2-羧酸
冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐51c(120mg，0.38mmol)溶解于2.7mL 1N盐酸中，滴加入0.45mL亚硝酸钠溶液(29mg，0.42mmo1)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(73mg，0.34mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到20mL水中，再用浓盐酸调节pH＝3～4，过滤，固体中加入5mL乙酸乙酯搅拌1小时，过滤，所得固体干燥后得到标题产物4-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-噻吩-2-羧酸52(45mg，黄色固体)。产率：28.7％。
MS m/z(ESI)：458.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.05(m，2H)，2.32(s，3H)，2.87(m，4H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.67(m，2H)，7.78(s，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，9.68(s，1H)，13.79(s，1H)
实施例53
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑1-4-亚基]-肼基}-苯)-2-甲基呋喃-3-羧酸
第一步
5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯
将2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(2.0g，14.3mmol)溶解于苯中，加入偶氮二异丁腈(10mg，0.06mmol)，冰浴冷却至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.8g，15.7mmol)，加毕撤去冰浴，反应液于室温下搅拌过夜，TLC跟踪至原料消失，反应液过滤，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯53a(1.9g，无色油状液体)，产率：61％。
第二步
5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯
将5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯53a(0.65g，3.0mmol)和2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(1.0g，3.58mmol)溶解于1，4-二氧六环(15mL)中，加入四(三苯基膦)钯(173mg，0.15mmol)和碳酸钠(636mg，6.0mmol)，加毕于100℃下回流3小时，TLC跟踪至原料消失，反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析得到标题产物5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯53b(659mg，白色固体)。产率：75％。
第三步
5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸
将5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯53b(650mg，2.23mmol)溶解于甲醇中，加入氢氧化钠(268mg，6.7mmol)，加毕于50℃下搅拌3小时，TLC跟踪至原料消失，反应液减压浓缩后用1N的盐酸调节pH至3～4，有大量固体析 出，过滤，所得固体用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝5∶1)重结晶，得到标题产物5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸53c(450mg，白色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：275.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.80(s，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1H)，7.87(dd，J＝8.0，1H)，7.44(t，J＝8.0，1H)，7.13(s，1H)，3.83(s，3H)，2.64(s，3H)
第四步
5-(2-甲氧基-3-氨基-苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸
将5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸53c(450mg，1.62mmol)溶解于甲醇中，加入45mg钯/碳，在氢气氛下回流搅拌4小时，TLC跟踪至原料消失，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-(2-甲氧基-3-氨基-苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸53d(370mg，白色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：245.8[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.87(m，2H)，6.68(m，1H)，5.06(br，2H)，3.63(s，3H)，2.59(s，3H)
第五步
5-(2-羟基-3-氨基-苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸氢溴酸盐
将5-(2-甲氧基-3-氨基-苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸53d(370mg，1.5mmol)溶解于二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1N，3.6mL)，加毕室温反应2小时，TLC跟踪至原料消失，反应液中加入0.5mL甲醇淬灭反应，反应液搅拌30分钟后浓缩，所得固体中加入10mL乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，所得固体干燥后得到标题产物5-(2-羟基-3-氨基-苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸氢溴酸盐53e(240mg，灰色固体)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：231.7[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(dd，J＝8.0，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1H)，7.05(t，J＝8.0，1H)，2.61(s，3H)
第六步
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑1-4-亚基]-肼基}-苯)-2-甲基呋喃-3-羧酸
冰浴下将5-(2-羟基-3-氨基-苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸氢溴酸盐53e(200mg，0.64mmol)溶解于2.2mL 1N盐酸中，滴加入0.9mL亚硝酸钠溶液(48mg，0.7mmol)，反应20分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(131mg，0.57mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入2mL乙醇，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入到20mL水中，再用浓盐酸调节 pH＝3～4，过滤，固体中加入8mL乙酸乙酯搅拌1小时，过滤，所得固体干燥后得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑1-4-亚基]-肼基}-苯)-2-甲基呋喃-3-羧酸53(200mg，红色固体)。产率：73.8％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，4H)，2.31(s，3H)，2.62(s，3H)，2.77(m，4H)，7.14(m，3H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(m，3H)，9.79(s，1H)，12.73(br，1H)，13.76(br，1H)
实施例54
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯
第一步
5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(3.6g，12mmol)、5-溴-呋喃-2-羧酸甲酯(2.05g，10mmol)、四(三苯基膦)钯(1.55g，0.5mmol)和碳酸钠(2.12g，20mmol)溶解于1，4-二氧六环中，加热回流3小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入30mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌均匀后静置，有机相浓缩后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到标题产物5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54a(500mg，黄色固体)。产率：18％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(dd，J＝7.6，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1H)，7.35(m，2H)，7.16(d，J＝4.0，1H)，3.98(s，3H)，3.94(s，3H)
第二步
5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯
将5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54a(500mg，1.8mmol)溶解于甲醇中，再加入50mg钯-碳，于氢气氛下加热回流4小时。TLC跟踪至原料消失，减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶(V∶V＝1∶5)后干燥，得到标题产物5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54b(370mg，白色固体)，产率：83％。
第三步
5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯
将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54b(350mg，1.42mmol)溶解于二氯甲烷中，滴加入三溴化硼(3.3mL，2.0mol/L)，室温反应2小时。TLC跟踪至原料消失，用甲醇淬灭反应，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至5～6，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到标题产物5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54c(170mg，灰色固体)。产率：451％。
MS m/z(ESI)：232.0[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.32(d，J＝7.6，1H)，7.05(d，J＝7.6，1H)，6.82(m，3H)，3.96(s，3H)
第四步
5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54c(110mg，0.47mmol)溶解于盐酸(1.6mL，1mol/L)中，滴加入0.6mL亚硝酸钠溶液(36mg，0.52mmol)，反应10分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(97mg，0.43mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体溶解于15mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH至3～4，过滤，固体经柱层析后干燥，得到标题产物5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54(48mg，红色固体)。产率：23.9％。
MS m/z(ESI)：470.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.76(m，4H)，2.31(s，3H)，2.73(m，4H)，3.86(s，3H)，7.12(m，1H)，7.17(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H)，7.65(m，2H)，7.72(m，1H)，10.02(s，1H)，13.72(br，1H)
实施例55
5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯基}-呋喃-2-羧酸甲酯
冰浴下将5-(3-氨基-2-羟基苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯54c(110mg，0.47mmol)溶解于盐酸(1.6mL，1mol/L)中，滴加入0.6mL亚硝酸钠溶液(36mg，0.52mmol)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(91mg，0.43mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，用乙醇淬灭反应，过滤，固体溶解于15mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH至3～4，过滤，固体经柱层析后干燥，得到标题产物5-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯基}-呋喃-2-羧酸甲酯55(137mg，红色固体)。产率：70.3％。
MS m/z(ESI)：456.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.05(m，2H)，2.33(s，3H)，2.89(m，4H)，3.86(s，3H)，7.18(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.71(m，2H)，7.78(s，1H)
实施例56
3′-{N′-[1-(2，2-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
冰浴下将2′-羟基-3′-氨基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐1f(150mg，0.5mmol)溶解于盐酸(1.7mL，1mol/L)中，滴加入0.6mL亚硝酸钠溶液(38mg，0.55mmol)，反应20分钟，再加入2-(2，2-二甲基茚满-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮45d(109mg，0.45mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，用乙醇淬灭气泡，室温反应过夜。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体加入15mL水，用浓盐酸调节pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(1mL×3)后干燥得到标题产物3′-{N′-[1-(2，2-二甲基茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸56(16mg，黄色固体)，产率：7.6％。
MS m/z(ESI)：480.7[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13(s，6H)，2.32(s，3H)，2.70(m，4H)，7.14(m，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)
实施例57
4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-1H-吡咯-2-羧酸
第一步
2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酰
将三氯乙酰氯(45g，247mmol)溶解于100mL乙醚中，将吡咯(15.4g，230mmol)溶解于100mL中，滴加到上述溶液中，加入200mL碳酸钾溶液(20g，145mmol)，加毕室温搅拌1小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酰57b(38g，白色固体)，产率：77.8％。
MS m/z(ESI)：210.3[M-1]
第二步
2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酰
将2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酰57b(32g，151.8mmol)溶解于250mL二氯甲烷中，将氯化碘(25g，153mmol)溶解于125mL二氯甲烷中，滴加到上述溶液中，加毕室温搅拌2小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液依次用饱和碳酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液(2M)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酰57c(47g，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：336.4[M-1]
第三步
4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酰57c(47g，136mmol)溶解于265mL甲醇中，将甲醇钠(17.23g，163mmol)溶解于200mL甲醇中，滴加到上述溶液中，室温搅拌1小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应液减压浓缩，残余物中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯57d(32.2g，灰色固体)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI)：250.1[M-1]
第四步
4-碘-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯57d(25.1g，100mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，加入三乙胺(30.6mL，220mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.22g，10mmol)和对甲苯磺酸(21g，110mmol)，于20℃下反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全，加入30mL盐酸(1N)淬灭反应。反应液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物4-碘-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯57e(32.5g，白色固体)，产率：80.2％。
MS m/z(ESI)：405.8[M+1]
第五步
4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]硼酸乙二醇酯6a(2.05g，5.5mmol)、4-碘-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯57e(2.03g，5mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)和四(苯基膦)钯(144mg，0.125mmol)加入到15mL1，4-二氧六环和5mL水的混合溶剂中，加毕于80℃微波反应30分钟，TLC监测反应原料反应完全，反应液减压浓缩，加入20mL水，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯57f(1.04g，灰色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：431.0[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.225～8.231(m，1H)，7.979～8.00(m，2H)，7.710～7.765(m，1H)，7.452～7.457(m，1H)，7.389～7.409(m，2H)，7.271～7.311(m，2H)，3.839(s，3H)，3.829(s，2H)，2.488(s，3H)
第六步
4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
将4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯57f(1.04g，2.42mmol)和一水合氢氧化锂(1.01g，24.19mmol)加入到10mLN，N-二甲基甲酰胺和5mL水的混合溶剂中，于100℃微波反应30分钟，TLC监测反应原料反应完全，反应液用盐酸(1N)调节pH至3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥后得到标题产物4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57g(350mg，黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：260.8[M-1]
第七步
4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
将4-(3-硝基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57g(633mg，2.41mmol)溶解于15mL乙酸乙酯中，加入127mg钯/碳和甲酸胺(609mg，9.66mmol)，加毕加热回流2小时，TLC监测反应至原料反应完全，反应过滤除去钯/碳，滤液减压浓缩后柱层析得到标题产物4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57h(130mg，灰色固体)，产率：23.2％。
MS m/z(ESI)：230.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.631(s，1H)，7.305(s，1H)，7.025(s，1H)，6.712～6.798(m，2H)，6.524～6.543(m，1H)，3.514(s，3H)
第八步
4-(3-氨基-2-羟基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
将4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57h(130mg，0.56mmol)加入2mL二氯甲烷中，加入溴化硼(1.12mL，2.24mmol)，室温搅拌6小时，TLC监测反应至原料反应完全，用甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩后柱层析得到标题产物4-(3-氨基-2-羟基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57i(140mg，灰色固体)，产率：99％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.312(s，1H)，7.178(s，1H)，7.006～7.028(m，1H)，6.822～6.837(m，2H)
第九步
4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-1H-吡咯-2-羧酸
冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57i(130mg，0.43mmol)溶解于盐酸(1.5mL，1mol/L)中，滴加入0.6mL亚硝酸钠溶液(33mg，0.47mmol)，反应10分钟，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮3i(89mg，0.3mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，过滤，固体溶解于15mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH至3～4，过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到标题产物4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘亚甲基-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯)-1H-吡咯-2-羧酸57(38mg，灰色固体)。产率：21.3％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.74(1H，br)，11.64(1H，br)，7.60(1H，d J＝8.2)，7.49(1H，d J＝8.0)，7.32(3H，m)，7.05(3H，m)，2.67(4H，m)，1.95(3H，s)，1.13(4H，m)
实施例58
4-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-1H-吡咯-2-羧酸
冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸57i(240mg，0.8mmol)溶解于盐酸(3mL，1mol/L)中，滴加入1.1mL亚硝酸钠溶液(61mg，0.88mmol)，反应20分钟，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮1i(154mg，0.72mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，室温反应24小时。TLC跟踪至原料消失，用乙醇淬灭反应，过滤，固体溶解于15mL水中，冰浴下用浓盐酸调节pH至3～4，过滤，固体经柱层析后干燥，得到标题产物4-{2-羟基-3-[N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)-肼基]-苯}-1H-吡咯-2-羧酸58(101mg，红色固体)，产率：28.4％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.83(1H，br)，11.77(1H，br)，7.57(1H，d，J＝7.2)，7.50(1H，s)，7.37(4H，m)，7.26(1H，m)，7.10(1H，m)，2.87(4H，m)，2.32(3H，s)，2.04(2H，m)
测试例：
生物学评价
测试例1 TPO系列化合物对BAF3-TPOR细胞的增殖作用
1.材料和方法：
a.RPM 1Medium 1640，Powder，10*1L，含HEPES(Gibco Catalog no.23400021)
b.FBS胎牛血清(Gibco Catalog no.10099-141)
c.PENICILLIN STREPTOMYCIN SOL(Gibco Catalog no.15140-122)
d.Geneticin(G418)(Gibco Catalog no.11811-098)
e.recombinant mouse IL-3(chemicon Catalog no.IL015)
f.Human Thrombopoietin R Mab(TPO)(R&D Catalog no.MAB1016)
g.DMSO(AppliChem Catalog no.A3672)
h.Quik 
Multi Site Directed Mutagenesis Kit，10Runs(Stratagene ST200515)
i，Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所Catalog no.CK04-13)
j，Ba/F3细胞(协和细胞库Catalog no.0095)
k.EX-EGFP-M02(FulenGen Catalog no.EX-EGFP-M02 Control)
l.EX-B0010-M02(FulenGen Catalog no.EX-B0010-M02)
2.操作步骤：
(1)质粒构建：根据Entrez Gene ID：4325，Refseq：NM_005373提供的TPOR基因序列，对购买的EX-B0010-M02质粒(FulenGen)利用Quik 
Multi Site DirectedMutagenesis Kit(Stratagene)试剂盒进行2点突变。多点突变引物序列分别为：g491a：5′-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3′，g491a_antisense：5′-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3′；c965t：5′-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3′，c965t_antisense：5′-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3’。突变后质粒转化大肠杆菌DH5α，经Amp筛选出阳性克隆，测序鉴定突变结果正确。
(2)BAF3-TPOR细胞株构建：构建稳定高表达功能性TPO受体的BaF3细胞株。将经2点突变后的表达人TPO受体和筛选基因neomycin的EX-B0010-M02质粒25μg转染野生型BaF3细胞(1X107)，转染所用仪器为Electro Square PoratorECM830(BTX Division of Genetronic，Inc.US)，转染条件为：250V，18ms。通过G418(Gibco，US)筛选获得BAF3-TPOR稳定细胞株。BAF3-TPOR在RPMI1640(Gibco，US)培养基，10％FB(Gibco，US)S，800ng/ml G418，5ng/ml，rmIL-3(Chemicon，US)中培养。
3.化合物筛选：
(1)离心清洗细胞：取适量细胞悬液1000rpm，离心5分钟，弃去上清，再用10ml不含IL3的细胞培养液将细胞重新悬起，1000rpm，离心5分钟，弃去上清；
(2)加入1ml不含IL3的细胞培养液将细胞吹打均匀，取适量细胞悬液稀释后计数；
(3)根据细胞计数结果制备密度为100000个/ml的细胞悬液；
(4)于96-well平板中每孔加入100μl细胞悬液，设置3个复孔，并设置空白对照组(B)，阴性对照组(N)，TPO阳性对照组(P)和待测化合物组(S)；
(5)用DMSO将待测化合物粉末配成10mM的储存液，再用RPM11640稀释成不同浓度：30μM，10μM，3μM，1μM，0.3μM，0.1μM，0.03μM，0.01μM，0.003μM，0.001μM；
(6)每孔加入10μl相应浓度的药液，阳性对照孔中加入1μl rhTPO(10μg/mL)；
(7)置于5％CO2，37℃细胞培养箱中培养24小时；
(8)每孔加入10μlCCK-8，于细胞培养箱中培养4小时；
(9)利用VICTOR3(Perkin Elmer 1420-120)仪器在450nm检测OD值。
4.结果分析计算：
(1)增值率定义：[(S-B)/(P-B)]*100％
S：样品；B：空白对照；P：阳性对照
(2)通过Origin 7.0计算EC50.
5.结果：
化合物TPO活性EC50值
| 实施例 | EC50值(nM) |
| Eltrombopag | 299 |
| 1 | 200 |
| 3 | 310 |
| 4 | 283 |
| 5 | 354 |
| 7 | 265 |
| 9 | 100 |
| 11 | 257 |
| 13 | 141 |
| 15 | 21 |
| 16 | 160 |
| 20 | 89 |
| 22 | 15 |
| 25 | 60 |
| 28 | 42 |
| 29 | 124 |
| 31 | 27 |
| 37 | 90 |
| 43 | 32 |
| 44 | 50 |
| 45 | 130 |
| 46 | 56 |
| 50 | 126 |
| 51 | 55 |
| 52 | 43 |
| 54 | 133 |
| 55 | 71 |
| 56 | 60 |
药物动力学测试
测试例1本发明化合的药代动力学测试
1、试验目的
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别灌胃给予实施例1、实施例15和实施例29后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1、试验药品
实施例1、实施例15和实施例29
2.2、试验动物
健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。
2.3、仪器设备
TSQ Quantum Ultra AM三重四极杆质谱仪，美国Thermo Finnigan公司；
Agilent 1200高效液相色谱系统，美国Agilent公司。
2.4、药物配制
称取适量样品加1％羧甲基纤维素钠制成0.5mg/ml(以原形计)混悬液，临用时配制。
2.5、给药
健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，平均分成5组，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为5.0mg/kg(以原形计)，给药体积10ml/kg。
2.6、样品采集
SD大鼠24只，雌雄各半，禁食一夜后灌胃给药，剂量为5mg/kg。于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，8.0，11.0，14.0，24.0，36.0，48.0h由眼眶采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于20℃保存。
2.7、分析方法
取给药后各时刻的大鼠血浆50μl，加入内标溶液20μl，甲醇∶水(80∶20，v/v)20μl，混匀后加入甲醇150μl沉淀蛋白，涡流混合1min，13000rpm离心10min，取20μl进行LC/MS/MS分析。
2.8、标准曲线制备
取大鼠空白血浆50μl，分别加入标准系列溶液，使血药浓度为1.0，5.0，25.0，50.0，100.0，250.0，500.0ng/ml，加入内标溶液20μl，按“血浆样品预处理”项下进行操作。以血药浓度为横坐标，样品与内标色谱峰面积比为纵坐标，以加权最小二乘法(w＝1/x2)进行线性回归，获得典型标准曲线方程。
2.9、药代动力学参数计算
对受试化合物的药代动力学行为进行房室模型拟合，并计算主要药代动力学参数，其中Cmax、tmax采用实测值。
3、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
试验结果表明，大鼠分别灌胃给予上述本发明化合物后，各化合物均吸收较好。
Claims (13)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐：
其中：
A选自碳原子或氧原子；
R选自氢原子或C1-10烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、二氢咪唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或C1-10烷基；且
n是0，1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A选自碳原子或氧原子；
R选自氢原子或C1-10烷基；
R1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、二氢咪唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基或卤素；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或C1-10烷基；且
n是0，1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
4.通式(IA)所示的化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体：
其中：
A选自碳原子或氧原子；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或C1-10烷基；且
n是0或1。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述的化合物选自：
6.制备根据权利要求4所述的通式(IA)化合物的方法，该方法包括：
将氨基取代的苯并多元环(V)与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再通过氯化亚锡还原得到肼，将肼与羰基化合物在溶剂中加热下缩合得到通式(IA)化合物，其中，A、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n的定义如权利要求1所定义。
7.制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
将取代的苯胺类化合物(VI)与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再与通式(IA)化合物在碱性溶液中发生偶联反应从而得到通式(I)化合物，其中，A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n的定义如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其盐在制备血小板生成素(TPO)受体激动剂中的用途。
9.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其盐在制备治疗血小板减少症药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述药物进一步与选自下列的药物联合使用：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂或拮抗剂抗体或与一个或多个与所述药物具有相同的作用机理的肽或小分子类物质。
11.一种药物组合物，所述组合物包括有效剂量的如权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可以接受的盐，及药学上可以接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物进一步含有联合使用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗血小板减少症药物的用途。
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